Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo- P,2-a]pirymidynonu-5 o gólnym wzorze 1, w któ¬ rym — R oznacza rodnik fenyIowy, alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla ewentualnie podsta¬ wiony 1—3 atomami chlorowca, alkenylowy za¬ wierajacy 2—4 atomów wegla lub cykloalkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla a Ri oznacza atom wodoru, lub tez kazdy R i Ri, które sa jednako¬ we lub rózne, oznacza rodnik fenylowy lub alki¬ lowy zawierajacy 1—4 atomów wegla niepodsta- wiony, lub tez R i Ri tworza razem rodnik alki- lenowy zawierajacy 4 lub 5 atomów wegla, zas R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla — lub kazdy R i Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, lub tez oba R i Ri oznaczaja taki rodnik alkilowy.Rodniki alkilowe wymienione powyzej oraz te, które £eda przytoczone ponizej, maja lancuch pro¬ sty lub rozgaleziony.Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, moga byc otrzymane dzialaniem 1,2-dwubromo- *etanu na 4,5-dihydro-2-tiouracyl o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R, Ri i R2 maja znaczenie po¬ ddane powyzej, w rozpuszczalniku organicznym bezwodnym takim jak dwumetyloformamid w tem¬ peraturze zawartej pomiedzy okolo —10°C i mak¬ simum 15°C, w obecnosci wodorku alkalicznego 15 2« 30 4,5-dihydro-2-tiouracyle o wzorze 2 moga byc otrzymane metoda opisana przez L. S. Sandakh- cheieva i V. P. Mamaeva, Izvest. Sibir. Otdel.Akad. Nauk S.S.S.R. (1961) nr 7, str. 72—76; C. A. 56, 24482.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie zwyklymi metodami, takimi jak krystalizacja i chromatografia.Z belgijskiego opisu patentowego nr 778 911 zna¬ ne sa 2,3-dihydrotiazolo[3,2-a]pirymidynony-5. Pro¬ dukty te sa opisane jako wykazujace dzialanie przeciwbólowe.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 wykazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne, dzieki któ¬ rym moga byc stosowane w leczeniu choroby reu¬ matycznej a takze jako leki przeciwalergiczne.Ponadto posiadaja one dzialanie przeciwbólowe.Zwlaszcza sa one aktywne w dawkach 10—100 mg/kg droga doustna dla szczura przy obrzeku lapy spowodowanym odwrócona reakcja Arthusa (obrzek spowodowany przez wstrzykniecie pod po¬ deszwe 50 \ig surowicy z antyowalbuminy króli¬ czej a nastepnie natychmiastowe wstrzykniecie do¬ zylne owalbuliny wedlug techniki D. K. Gemella i wspólprac, Agents et Actions 9, 107, (1979).Zwiazki te sa równiez aktywne dla szczura w dawkach wynoszacych zazwyczaj 5—10 mg/kg na dzien w ciagu 7 dni droga doustna przy obrzeku lapy spowodowanym wstrzyknieciem pod podesz- 129 612129 612 we Bordetclla pertussis (Hemophilus pertussis) u szczura uczulonego na ten antygen, wedlug tech¬ niki P. A. Dieppe'go i wspólprac, Agents et Ac- tions, 6, 618 (1976).Niektóre z tych zwiazków okazaly sie aktywne w dawkach 20—80 mg/kg na dzien w ciagu 16 dni, przy podawaniu droga doustna w metodzie ekspe¬ rymentalnego goscca stawowego u szczura spowo¬ dowanego przez wstrzykniecie pod podeszwe lapy tylnej uzupelniajacego srodka pomocniczego F.Del- barre'a i Wspólprac. C. R. Soc. Biol. 162, 58 (1968).Dzialanie przeciwbólowe wyraza sie u myszy w dawkach miedzy 1 a 100 .mg/kg przy podaniu do^ , ustnym technika E. Siegmurid^ i in. Proc. Soc.¦ Exp. Biol. Med. tó,* 279 (1957).Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja j nisjca toksycznosc. Toksycznosc ostra dla myszy, ; LD50,' wynosi zazwyczaj 300—90Ó mg/kg lub powy* zej 900 mg/kg drOga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym i, w którym' R oznacza rodnik alkilowy nie podstawiony, fenylowy lub cykloalkilowy a Ri oznacza atom wodoru lub tez R i Ri tworza razem rodnik alkilowy a Rg oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla, fenylowy lub cykloheksylowy a Ri oznacza atom wodoru lub tez R i Ri tworza razem rodnik pi^Ciometylenowy, a Rt oznacza atom wodoru.Szczególnie interesujace sa zwlaszcza: 7-metylo- -5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo-a[3,2-a]piry- midyna; 7-etylo-5-keto-2,3,6,7-tetrahydró-5H-tiazo- lot3£-a}pirymidyna; ?-cykloheksyl-5-keto-2,3,6,T-te- trahydro-5ti-tiazolbIS,2-a]pifymidyna; 5-keto-Z,3,6,7- -tetrahydro-7-spiro(5H-tiazólót3,2-alpirymidynó)- -7,1-cykloheksan; 3,7-dwumetylo-5-keto-2,3,6,7-te- tfahydro--5H-tlazoio(3,2-liipirymidyiia, ^*fetiylo-5- -k€to^Z,3,7^tetrahydro-§H-tia»olot3,fi*&]pitymidyna.Ponizsze przyklady ilustruja sposób Wedlug wy* nalazku.Przyklad 1. 51,7 g Wodorku sOdu w zawiesi* nie o fetefceniu 64,Wo w oleju dodano w ciagu 25 minut do oziebionego do temperatury S°G roz¬ tworu 110 g **fenFlc*4*5*ilihydrt«-&-tiouraeylu w 1200 ml bezwodnego dwumetyloformanudu, utr*y* mujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 15°C» Po 28 minutach po zakonczeniu dodawania, do mieifcaniny reakcyjnej wkroplono w ciagu 30 minut 91,7 ml 1,2-dwubromostanu, utrzymujac przez caly czas temperature ponizej 156C» Mieszanie kontynuowano jeszcze przez Z godzi¬ ny, po czym pozwolono na wzrost temperatury mieszaniny do okolo 2Ó6C, Mieszanine reakcyjna doprowadzono nastepnie do ptf 5 przez dodanie wodnego i n roztworu kwasu sqine#o, po czym zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem do 0,13 kPa w temperaturze ponizej 5ÓdC. pozo¬ stalosc rozpuszczono w 50t) ml wody destylowa¬ nej, doprowadzono do PH 9 za pomoca wodnego 10 n roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano 3 razy lacznie 1400 ml chlorku metylenu. Tak otrzymana faze organiczna przemyto 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, przesaczono i zat^zono do sucha pód zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 4ÓbCL Otrzymana pozostalosc 111 g rozpuszczono w 1100 ml chlorku metylenu i chromatografowano na 5 kolumnie o srednicy 6,8 cm zawierajacej 1100 za¬ sadowego tlenku glinowego (0,05—0,16 mm).Eluowano chlorkiem metylenu, zbierajac frakcje po 250 ml. Pierwsze trzy frakcje usunieto; dalsze- trzy frakcje polaczono i zatezohodo sucha pod 10 zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Otrzymana pozostalosc (32,5 g) rozpuszczono we: wrzacej mieszaninie 70 ml etanolu i 70 ml tlenku izopropylu.Wytracone po oziebieniu krysztaly odsaczono- 15 i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze okolo 20°C. Otrzymano 13,6 g surowego produktu topiacego sie w temperaturze U0pC, który polaczono z 1,4 g produktu sporza¬ dzonego w taki sam sposób w innej operacji 20 i rozpuszczono w 60 ml wrzacego etanolu.Roztwór przesaczono na goraco i przesacz ozie¬ biono w temperaturze 4°C w ciagu 1 godziny. Wy¬ tracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie,, przemyto 5 ml etanolu, nastepnie 5 ml tlenku izo- 25 propylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obec¬ nosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzy¬ mano 13 g 5-keto-7-fenylo-2,3,6,7-tetrahydro-5H- *tiazolo[3,2-a]pirymidyny w postaci bialych krysz- ao talów o temperaturze topnienia 112°C.Przyklad II. Roztwór 2,8 g 4-metylo-4,5-dihy- dro-2-tiouracylu w 25 ml bezwodnego dwumetylo- formamidu wkroplono w trakcie mieszania do za¬ wiesiny w 20 ml bezwodnego dwumetylóformami- 35 du 2,1 g wodorku sódu w 50*/o dyspersji w oleju wazelinowym uwazajac, aby temperatura miesza¬ niny reakcyjnej pozostawala ponizej 15°C.Po zakonczeniu dodawania kontynuowano mie¬ szanie przez 1 godzine, po czym W trakcie 30 mi- 40 nut wkroplono 3,8 ml 1,2-dWubrómoetanu W mie¬ szaninie reakcyjnej utrzymujac stale temperature ponizej 1S*C. Mieszanine kontynuowano jeszcze- przez 2 godziny, po czym stopniowo ogrzano mie¬ szanine az do temperatury iÓ0®c utrzymujac ja w 45 tej temperaturze przez d godzin.Po Ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zatezono^ do sUCha pod Obnizonym Cisnieniem dO 5,7 kPa.Otrzymana pozostalosc rozprowadzono w $0 ml wodnego, nasyconego roztworu chlorku sotty i wy- si ekstrahowana 6 razy w sumie 306 mi octahu etylu.Fazy organiczne polaczono, przemyto Z-fcfótnie W sumie 50 ml wodnego roztworu nasyconego roz¬ tworu Chlorku sodu i zatezottó do SUcfta pod Obni¬ zonym cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze * 50*0. 55 Otrzymana pozostalosc chromatOgrafówano na ko-=- luninie o srednicy 3 cm wypelnionej 65 g krze¬ mionki (0,o4fr—o,W& mm) eiuujac octanem etyiu pod cisnieniem 51 k£a i zbiefajac fr&fccje o obj tosci idó mi. . w Po odrzuceniu pierwszych 7 frakcji i zawezeniu pod obnizonym cisnieniem 2,7 k^a 5 nastepnych frakcji wyizolowano 0,15 g produktu, który chro- matografowano od nów& na kolumnie o srednicy 0,5 cm zawierajacej 1,5 g obojetnego tlenku glinu: 65 (0,12—0,15 mm). Eluowano mieszanina chlorku me-129 613 tylenu i cykloheksanu w stosunku objetosciowym 50:50, zbierajac frakcje o objetosci po 5 ml.Dwie pierwsze frakcje usunieto, osiem nastep¬ nych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 40 mg 7-metylo- -5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo[3,2-a] pirymidy¬ ny w postaci bialych krysztalków o temperaturze topnienia 95°C. 4-metylo-4,5-dihydro-2-tiouracyl mozna sporza¬ dzic sposobem opisanym przez D. BillefA i C.Mentzer'a w C. R. Acad. Sci. Paris 224, 1164 (1947).Postepujac tak jak w przykladzie I, ale wycho¬ dzac z odpowiednich 2-tiouracylów mozna sporza¬ dzic nastepujace produkty: Przyklad nr III IV „ V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Produkt 7-etylo-5-keto-2,3,6$7-tetra- hydro-5H-tiazolo [3,2-a] pirymidyna 7-izopropylo-5-keto-2,3,6,7- tetrahydro-5H-tiazolo [3,2- -a] pirymidyna 5-keto-7-propylo-2,3,6,7- 7-tetrahydro-5H-tiazolo [2,2-a] pirymidyna 7-t-butylo-5-keto-2,3,6,7- -tetrahydro-5H-tiazolo [3,2-a] pirymidyna 7-izobutyl-5-keto-2,3,6,7- -tetrahydro-5H-tiazolo- [3,2-a] pirymidyna 5-keto-7-(l -propenylo)- -2,3,6,7-tetrahydro-5H-tia- -zolo[3,2-a]-pirymidyna 7-cyklopeopylo-5-keto-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-tiazolo- [3,2-a]pirymidyna 7-cykloheksylo-5-keto-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidyna 6-metylo-5-keto-2,3,6,7- tetrahydro-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidyna 7,7-dimetyIo-5-keto-2,3,6,7- -telxahydro-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidyna 5-keto-2,3,6,7^tetrahydro- spiro (5H-tiazolo[3,2-a] pirymidyno-7,l,-cyjkohek- san) 5-keto-7-trifluorometylo- -2,3,6,7-tetrahydro-5H- -tiazolo[3,2-a]pirymidyna | Wlasnosci fizykoche¬ micznej .Temperatura topnienia °C 60 50,6 47 112 w postaci oleju o ws¬ pólczynniku refraktacji n3 = 1,545 olej o tem¬ peraturze wrzenia pod cisnie¬ niem 0,47 kPa 60 90 76 90 110 120 | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o wzo- 5 rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik feny- lowy lub alkilowy o 1^4 atomach wegla a Ri i R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 1,2-dibromoetan z 4,5-dihydro- -2-tiouracylem o wzorze ogólnym 2, w którym R, 10 Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym izoluje sie otrzymany produkt. 2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 2,3,6,7- -tetrahydrotiazolo[3,2-a]pirymidonu-5 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 15 1—4 atomach wegla podstawiony 1—3 atomami chlorowca, rodnik alkenylowy o 2—4 atomach we¬ gla lub cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub kazdy R i Ri które sa jednakowe lub rózne oznaczaja rodnik fenylowy 20 lub, alkilowy o 1—4 atomach wegla niepodstawiony lub tworza razem rodnik alkilenowy o 4—5 ato¬ mach wegla a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy lub alkilowy o 1—4 25 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub druga grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub kazdy oznacza grupe alkilowa, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 1,2-dwuibromoetan z 4;5-dihydro-2-tiouracylem o 3o wzorze ogólnym 2, w kórym R, Ri, R2 maja zna¬ czenie podane powyzej, po czym wydziela sie otrzymany produkt.R\ N S o wzór 1 wzór 2 PL PL