PL129612B1 - Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL129612B1 PL129612B1 PL1981235882A PL23588281A PL129612B1 PL 129612 B1 PL129612 B1 PL 129612B1 PL 1981235882 A PL1981235882 A PL 1981235882A PL 23588281 A PL23588281 A PL 23588281A PL 129612 B1 PL129612 B1 PL 129612B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen atom
- phenyl
- general formula
- alkyl radical
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 5h-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidine Chemical class C1C=CN=C2SC=CN12 CDUYCVWBLGEWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract 1
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940036565 thiouracil antithyroid preparations Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSVJVIMGWYZHJI-UHFFFAOYSA-N 7-(trifluoromethyl)-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound FC(F)(F)C1CC(=O)N2CCSC2=N1 WSVJVIMGWYZHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRKFKTUSAUZMI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound CC1CC(=O)N2CCSC2=N1 SFRKFKTUSAUZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZDBCUMONUNIE-UHFFFAOYSA-N 7-phenyl-2,3,6,7-tetrahydro-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N1=C2SCCN2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 UXZDBCUMONUNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193789 Gemella Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011882 arthroplasty Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N methylenecyclohexane Natural products C1CCCC2CC21 WPHGSKGZRAQSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo- P,2-a]pirymidynonu-5 o gólnym wzorze 1, w któ¬ rym — R oznacza rodnik fenyIowy, alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla ewentualnie podsta¬ wiony 1—3 atomami chlorowca, alkenylowy za¬ wierajacy 2—4 atomów wegla lub cykloalkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla a Ri oznacza atom wodoru, lub tez kazdy R i Ri, które sa jednako¬ we lub rózne, oznacza rodnik fenylowy lub alki¬ lowy zawierajacy 1—4 atomów wegla niepodsta- wiony, lub tez R i Ri tworza razem rodnik alki- lenowy zawierajacy 4 lub 5 atomów wegla, zas R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy za¬ wierajacy 1—4 atomów wegla — lub kazdy R i Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 ato¬ mów wegla, lub tez oba R i Ri oznaczaja taki rodnik alkilowy.Rodniki alkilowe wymienione powyzej oraz te, które £eda przytoczone ponizej, maja lancuch pro¬ sty lub rozgaleziony.Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, moga byc otrzymane dzialaniem 1,2-dwubromo- *etanu na 4,5-dihydro-2-tiouracyl o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R, Ri i R2 maja znaczenie po¬ ddane powyzej, w rozpuszczalniku organicznym bezwodnym takim jak dwumetyloformamid w tem¬ peraturze zawartej pomiedzy okolo —10°C i mak¬ simum 15°C, w obecnosci wodorku alkalicznego 15 2« 30 4,5-dihydro-2-tiouracyle o wzorze 2 moga byc otrzymane metoda opisana przez L. S. Sandakh- cheieva i V. P. Mamaeva, Izvest. Sibir. Otdel.Akad. Nauk S.S.S.R. (1961) nr 7, str. 72—76; C. A. 56, 24482.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie zwyklymi metodami, takimi jak krystalizacja i chromatografia.Z belgijskiego opisu patentowego nr 778 911 zna¬ ne sa 2,3-dihydrotiazolo[3,2-a]pirymidynony-5. Pro¬ dukty te sa opisane jako wykazujace dzialanie przeciwbólowe.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 wykazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne, dzieki któ¬ rym moga byc stosowane w leczeniu choroby reu¬ matycznej a takze jako leki przeciwalergiczne.Ponadto posiadaja one dzialanie przeciwbólowe.Zwlaszcza sa one aktywne w dawkach 10—100 mg/kg droga doustna dla szczura przy obrzeku lapy spowodowanym odwrócona reakcja Arthusa (obrzek spowodowany przez wstrzykniecie pod po¬ deszwe 50 \ig surowicy z antyowalbuminy króli¬ czej a nastepnie natychmiastowe wstrzykniecie do¬ zylne owalbuliny wedlug techniki D. K. Gemella i wspólprac, Agents et Actions 9, 107, (1979).Zwiazki te sa równiez aktywne dla szczura w dawkach wynoszacych zazwyczaj 5—10 mg/kg na dzien w ciagu 7 dni droga doustna przy obrzeku lapy spowodowanym wstrzyknieciem pod podesz- 129 612129 612 we Bordetclla pertussis (Hemophilus pertussis) u szczura uczulonego na ten antygen, wedlug tech¬ niki P. A. Dieppe'go i wspólprac, Agents et Ac- tions, 6, 618 (1976).Niektóre z tych zwiazków okazaly sie aktywne w dawkach 20—80 mg/kg na dzien w ciagu 16 dni, przy podawaniu droga doustna w metodzie ekspe¬ rymentalnego goscca stawowego u szczura spowo¬ dowanego przez wstrzykniecie pod podeszwe lapy tylnej uzupelniajacego srodka pomocniczego F.Del- barre'a i Wspólprac. C. R. Soc. Biol. 162, 58 (1968).Dzialanie przeciwbólowe wyraza sie u myszy w dawkach miedzy 1 a 100 .mg/kg przy podaniu do^ , ustnym technika E. Siegmurid^ i in. Proc. Soc.¦ Exp. Biol. Med. tó,* 279 (1957).Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja j nisjca toksycznosc. Toksycznosc ostra dla myszy, ; LD50,' wynosi zazwyczaj 300—90Ó mg/kg lub powy* zej 900 mg/kg drOga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym i, w którym' R oznacza rodnik alkilowy nie podstawiony, fenylowy lub cykloalkilowy a Ri oznacza atom wodoru lub tez R i Ri tworza razem rodnik alkilowy a Rg oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla, fenylowy lub cykloheksylowy a Ri oznacza atom wodoru lub tez R i Ri tworza razem rodnik pi^Ciometylenowy, a Rt oznacza atom wodoru.Szczególnie interesujace sa zwlaszcza: 7-metylo- -5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo-a[3,2-a]piry- midyna; 7-etylo-5-keto-2,3,6,7-tetrahydró-5H-tiazo- lot3£-a}pirymidyna; ?-cykloheksyl-5-keto-2,3,6,T-te- trahydro-5ti-tiazolbIS,2-a]pifymidyna; 5-keto-Z,3,6,7- -tetrahydro-7-spiro(5H-tiazólót3,2-alpirymidynó)- -7,1-cykloheksan; 3,7-dwumetylo-5-keto-2,3,6,7-te- tfahydro--5H-tlazoio(3,2-liipirymidyiia, ^*fetiylo-5- -k€to^Z,3,7^tetrahydro-§H-tia»olot3,fi*&]pitymidyna.Ponizsze przyklady ilustruja sposób Wedlug wy* nalazku.Przyklad 1. 51,7 g Wodorku sOdu w zawiesi* nie o fetefceniu 64,Wo w oleju dodano w ciagu 25 minut do oziebionego do temperatury S°G roz¬ tworu 110 g **fenFlc*4*5*ilihydrt«-&-tiouraeylu w 1200 ml bezwodnego dwumetyloformanudu, utr*y* mujac temperature mieszaniny reakcyjnej ponizej 15°C» Po 28 minutach po zakonczeniu dodawania, do mieifcaniny reakcyjnej wkroplono w ciagu 30 minut 91,7 ml 1,2-dwubromostanu, utrzymujac przez caly czas temperature ponizej 156C» Mieszanie kontynuowano jeszcze przez Z godzi¬ ny, po czym pozwolono na wzrost temperatury mieszaniny do okolo 2Ó6C, Mieszanine reakcyjna doprowadzono nastepnie do ptf 5 przez dodanie wodnego i n roztworu kwasu sqine#o, po czym zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem do 0,13 kPa w temperaturze ponizej 5ÓdC. pozo¬ stalosc rozpuszczono w 50t) ml wody destylowa¬ nej, doprowadzono do PH 9 za pomoca wodnego 10 n roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano 3 razy lacznie 1400 ml chlorku metylenu. Tak otrzymana faze organiczna przemyto 300 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu, przesaczono i zat^zono do sucha pód zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 4ÓbCL Otrzymana pozostalosc 111 g rozpuszczono w 1100 ml chlorku metylenu i chromatografowano na 5 kolumnie o srednicy 6,8 cm zawierajacej 1100 za¬ sadowego tlenku glinowego (0,05—0,16 mm).Eluowano chlorkiem metylenu, zbierajac frakcje po 250 ml. Pierwsze trzy frakcje usunieto; dalsze- trzy frakcje polaczono i zatezohodo sucha pod 10 zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Otrzymana pozostalosc (32,5 g) rozpuszczono we: wrzacej mieszaninie 70 ml etanolu i 70 ml tlenku izopropylu.Wytracone po oziebieniu krysztaly odsaczono- 15 i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze okolo 20°C. Otrzymano 13,6 g surowego produktu topiacego sie w temperaturze U0pC, który polaczono z 1,4 g produktu sporza¬ dzonego w taki sam sposób w innej operacji 20 i rozpuszczono w 60 ml wrzacego etanolu.Roztwór przesaczono na goraco i przesacz ozie¬ biono w temperaturze 4°C w ciagu 1 godziny. Wy¬ tracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie,, przemyto 5 ml etanolu, nastepnie 5 ml tlenku izo- 25 propylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obec¬ nosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzy¬ mano 13 g 5-keto-7-fenylo-2,3,6,7-tetrahydro-5H- *tiazolo[3,2-a]pirymidyny w postaci bialych krysz- ao talów o temperaturze topnienia 112°C.Przyklad II. Roztwór 2,8 g 4-metylo-4,5-dihy- dro-2-tiouracylu w 25 ml bezwodnego dwumetylo- formamidu wkroplono w trakcie mieszania do za¬ wiesiny w 20 ml bezwodnego dwumetylóformami- 35 du 2,1 g wodorku sódu w 50*/o dyspersji w oleju wazelinowym uwazajac, aby temperatura miesza¬ niny reakcyjnej pozostawala ponizej 15°C.Po zakonczeniu dodawania kontynuowano mie¬ szanie przez 1 godzine, po czym W trakcie 30 mi- 40 nut wkroplono 3,8 ml 1,2-dWubrómoetanu W mie¬ szaninie reakcyjnej utrzymujac stale temperature ponizej 1S*C. Mieszanine kontynuowano jeszcze- przez 2 godziny, po czym stopniowo ogrzano mie¬ szanine az do temperatury iÓ0®c utrzymujac ja w 45 tej temperaturze przez d godzin.Po Ochlodzeniu mieszanine reakcyjna zatezono^ do sUCha pod Obnizonym Cisnieniem dO 5,7 kPa.Otrzymana pozostalosc rozprowadzono w $0 ml wodnego, nasyconego roztworu chlorku sotty i wy- si ekstrahowana 6 razy w sumie 306 mi octahu etylu.Fazy organiczne polaczono, przemyto Z-fcfótnie W sumie 50 ml wodnego roztworu nasyconego roz¬ tworu Chlorku sodu i zatezottó do SUcfta pod Obni¬ zonym cisnieniem 2,7 kPa w temperaturze * 50*0. 55 Otrzymana pozostalosc chromatOgrafówano na ko-=- luninie o srednicy 3 cm wypelnionej 65 g krze¬ mionki (0,o4fr—o,W& mm) eiuujac octanem etyiu pod cisnieniem 51 k£a i zbiefajac fr&fccje o obj tosci idó mi. . w Po odrzuceniu pierwszych 7 frakcji i zawezeniu pod obnizonym cisnieniem 2,7 k^a 5 nastepnych frakcji wyizolowano 0,15 g produktu, który chro- matografowano od nów& na kolumnie o srednicy 0,5 cm zawierajacej 1,5 g obojetnego tlenku glinu: 65 (0,12—0,15 mm). Eluowano mieszanina chlorku me-129 613 tylenu i cykloheksanu w stosunku objetosciowym 50:50, zbierajac frakcje o objetosci po 5 ml.Dwie pierwsze frakcje usunieto, osiem nastep¬ nych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod obnizonym cisnieniem 2,7 kPa, w temperaturze 40°C. W ten sposób otrzymano 40 mg 7-metylo- -5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo[3,2-a] pirymidy¬ ny w postaci bialych krysztalków o temperaturze topnienia 95°C. 4-metylo-4,5-dihydro-2-tiouracyl mozna sporza¬ dzic sposobem opisanym przez D. BillefA i C.Mentzer'a w C. R. Acad. Sci. Paris 224, 1164 (1947).Postepujac tak jak w przykladzie I, ale wycho¬ dzac z odpowiednich 2-tiouracylów mozna sporza¬ dzic nastepujace produkty: Przyklad nr III IV „ V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV Produkt 7-etylo-5-keto-2,3,6$7-tetra- hydro-5H-tiazolo [3,2-a] pirymidyna 7-izopropylo-5-keto-2,3,6,7- tetrahydro-5H-tiazolo [3,2- -a] pirymidyna 5-keto-7-propylo-2,3,6,7- 7-tetrahydro-5H-tiazolo [2,2-a] pirymidyna 7-t-butylo-5-keto-2,3,6,7- -tetrahydro-5H-tiazolo [3,2-a] pirymidyna 7-izobutyl-5-keto-2,3,6,7- -tetrahydro-5H-tiazolo- [3,2-a] pirymidyna 5-keto-7-(l -propenylo)- -2,3,6,7-tetrahydro-5H-tia- -zolo[3,2-a]-pirymidyna 7-cyklopeopylo-5-keto-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-tiazolo- [3,2-a]pirymidyna 7-cykloheksylo-5-keto-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidyna 6-metylo-5-keto-2,3,6,7- tetrahydro-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidyna 7,7-dimetyIo-5-keto-2,3,6,7- -telxahydro-5H-tiazolo [3,2-a]pirymidyna 5-keto-2,3,6,7^tetrahydro- spiro (5H-tiazolo[3,2-a] pirymidyno-7,l,-cyjkohek- san) 5-keto-7-trifluorometylo- -2,3,6,7-tetrahydro-5H- -tiazolo[3,2-a]pirymidyna | Wlasnosci fizykoche¬ micznej .Temperatura topnienia °C 60 50,6 47 112 w postaci oleju o ws¬ pólczynniku refraktacji n3 = 1,545 olej o tem¬ peraturze wrzenia pod cisnie¬ niem 0,47 kPa 60 90 76 90 110 120 | Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o wzo- 5 rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik feny- lowy lub alkilowy o 1^4 atomach wegla a Ri i R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 1,2-dibromoetan z 4,5-dihydro- -2-tiouracylem o wzorze ogólnym 2, w którym R, 10 Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym izoluje sie otrzymany produkt. 2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 2,3,6,7- -tetrahydrotiazolo[3,2-a]pirymidonu-5 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 15 1—4 atomach wegla podstawiony 1—3 atomami chlorowca, rodnik alkenylowy o 2—4 atomach we¬ gla lub cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub kazdy R i Ri które sa jednakowe lub rózne oznaczaja rodnik fenylowy 20 lub, alkilowy o 1—4 atomach wegla niepodstawiony lub tworza razem rodnik alkilenowy o 4—5 ato¬ mach wegla a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy lub alkilowy o 1—4 25 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub druga grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub kazdy oznacza grupe alkilowa, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 1,2-dwuibromoetan z 4;5-dihydro-2-tiouracylem o 3o wzorze ogólnym 2, w kórym R, Ri, R2 maja zna¬ czenie podane powyzej, po czym wydziela sie otrzymany produkt.R\ N S o wzór 1 wzór 2 PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo[3,2-a]pirymidynonu-5 o wzo- 5 rze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik feny- lowy lub alkilowy o 1^4 atomach wegla a Ri i R2 oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 1,2-dibromoetan z 4,5-dihydro- -2-tiouracylem o wzorze ogólnym 2, w którym R, 10 Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym izoluje sie otrzymany produkt.
2. Sposób wytwarzania nowej pochodnej 2,3,6,7- -tetrahydrotiazolo[3,2-a]pirymidonu-5 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 15 1—4 atomach wegla podstawiony 1—3 atomami chlorowca, rodnik alkenylowy o 2—4 atomach we¬ gla lub cykloalkilowy o 3—6 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru lub kazdy R i Ri które sa jednakowe lub rózne oznaczaja rodnik fenylowy 20 lub, alkilowy o 1—4 atomach wegla niepodstawiony lub tworza razem rodnik alkilenowy o 4—5 ato¬ mach wegla a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, lub R oznacza atom wodoru, rodnik fenylowy lub alkilowy o 1—4 25 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru, a R2 oznacza atom wodoru lub druga grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub kazdy oznacza grupe alkilowa, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie 1,2-dwuibromoetan z 4;5-dihydro-2-tiouracylem o 3o wzorze ogólnym 2, w kórym R, Ri, R2 maja zna¬ czenie podane powyzej, po czym wydziela sie otrzymany produkt. R\ N S o wzór 1 wzór 2 PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8016319A FR2487355A1 (fr) | 1980-07-24 | 1980-07-24 | Nouveaux derives de la thiazolo (3,2-a) pyrimidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8109724A FR2505842A1 (fr) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Nouveaux derives de la tetrahydro-2,3,6,7 thiazolo (3,2-a) pyrimidinone-5, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL235882A1 PL235882A1 (pl) | 1982-12-20 |
| PL129612B1 true PL129612B1 (en) | 1984-05-31 |
Family
ID=26221908
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981235882A PL129612B1 (en) | 1980-07-24 | 1981-07-21 | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one |
| PL1981232302A PL129375B1 (en) | 1980-07-24 | 1981-07-21 | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1981232302A PL129375B1 (en) | 1980-07-24 | 1981-07-21 | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydro-thiazole-/3,2-a/-pyrimidin-5-one |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4419356A (pl) |
| EP (1) | EP0045251B1 (pl) |
| KR (1) | KR850000013B1 (pl) |
| AT (1) | ATE5480T1 (pl) |
| AU (1) | AU542548B2 (pl) |
| CA (1) | CA1162923A (pl) |
| DE (1) | DE3161553D1 (pl) |
| DK (1) | DK329081A (pl) |
| ES (3) | ES8206537A1 (pl) |
| GR (1) | GR74920B (pl) |
| HU (1) | HU181814B (pl) |
| IE (1) | IE51420B1 (pl) |
| NO (1) | NO812527L (pl) |
| NZ (1) | NZ197800A (pl) |
| PH (1) | PH16523A (pl) |
| PL (2) | PL129612B1 (pl) |
| SU (2) | SU1091859A3 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2530636A1 (fr) * | 1982-07-23 | 1984-01-27 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives de la tetrahydro-2,3,6,7 5h-thiazolo (3,2-a) pyrimidine, leur preparation et leur utilisation comme herbicides |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| FR2574408B1 (fr) * | 1984-12-12 | 1987-01-30 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation d'isomeres optiques de thiazolo(3,2-a) pyrimidines, les nouveaux isomeres ainsi obtenus, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermediaires pour mettre en oeuvre ce procede |
| NO941135L (no) * | 1993-04-01 | 1994-10-03 | Daiichi Seiyaku Co | Tiazolpyrimidin derivater |
| DOP2002000334A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-30 | Warner Lambert Co | Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1306558A (en) * | 1970-08-14 | 1973-02-14 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-5-ones their preparation and applications |
| US3888983A (en) * | 1970-08-14 | 1975-06-10 | Seperic | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia |
| BE778911R (en) * | 1972-02-03 | 1972-05-30 | Seperic | 7-substd-2,3-dihydrothiazolo(3,2,a) pyrimidin-5-ones - - analgesics |
| HU178910B (en) * | 1977-08-19 | 1982-07-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 2,3-disubstituted-4-oxo-4h-pyrido/1,2-a/-pyrimidines |
-
1981
- 1981-07-21 PL PL1981235882A patent/PL129612B1/pl unknown
- 1981-07-21 PL PL1981232302A patent/PL129375B1/pl unknown
- 1981-07-22 US US06/285,845 patent/US4419356A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-22 KR KR1019810002652A patent/KR850000013B1/ko not_active Expired
- 1981-07-22 AU AU73181/81A patent/AU542548B2/en not_active Ceased
- 1981-07-22 IE IE1653/81A patent/IE51420B1/en unknown
- 1981-07-22 NZ NZ197800A patent/NZ197800A/xx unknown
- 1981-07-22 PH PH25954A patent/PH16523A/en unknown
- 1981-07-23 DK DK329081A patent/DK329081A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-23 HU HU812162A patent/HU181814B/hu unknown
- 1981-07-23 NO NO812527A patent/NO812527L/no unknown
- 1981-07-23 GR GR65600A patent/GR74920B/el unknown
- 1981-07-23 SU SU813317055A patent/SU1091859A3/ru active
- 1981-07-23 CA CA000382430A patent/CA1162923A/fr not_active Expired
- 1981-07-23 EP EP81401178A patent/EP0045251B1/fr not_active Expired
- 1981-07-23 AT AT81401178T patent/ATE5480T1/de active
- 1981-07-23 DE DE8181401178T patent/DE3161553D1/de not_active Expired
- 1981-07-24 ES ES504259A patent/ES8206537A1/es not_active Expired
- 1981-09-30 ES ES505897A patent/ES505897A0/es active Granted
- 1981-09-30 ES ES505896A patent/ES8300116A1/es not_active Expired
-
1982
- 1982-05-05 SU SU823430886A patent/SU1145932A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8300776A1 (es) | 1982-11-01 |
| PH16523A (en) | 1983-11-10 |
| IE811653L (en) | 1982-01-24 |
| ES504259A0 (es) | 1982-08-16 |
| ES505896A0 (es) | 1982-10-01 |
| ATE5480T1 (de) | 1983-12-15 |
| EP0045251A1 (fr) | 1982-02-03 |
| EP0045251B1 (fr) | 1983-11-30 |
| KR850000013B1 (ko) | 1985-02-08 |
| GR74920B (pl) | 1984-07-12 |
| PL235882A1 (pl) | 1982-12-20 |
| AU542548B2 (en) | 1985-02-28 |
| CA1162923A (fr) | 1984-02-28 |
| PL129375B1 (en) | 1984-05-31 |
| KR830006316A (ko) | 1983-09-20 |
| HU181814B (en) | 1983-11-28 |
| ES8206537A1 (es) | 1982-08-16 |
| ES505897A0 (es) | 1982-11-01 |
| SU1091859A3 (ru) | 1984-05-07 |
| PL232302A1 (pl) | 1982-08-16 |
| NZ197800A (en) | 1983-05-31 |
| US4419356A (en) | 1983-12-06 |
| NO812527L (no) | 1982-01-25 |
| DK329081A (da) | 1982-01-25 |
| SU1145932A3 (ru) | 1985-03-15 |
| IE51420B1 (en) | 1986-12-24 |
| ES8300116A1 (es) | 1982-10-01 |
| DE3161553D1 (en) | 1984-01-05 |
| AU7318181A (en) | 1982-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0251315B1 (en) | Naphthalene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| JPH02177A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 | |
| KR20020093974A (ko) | 아자비시클릭 카르밤산염 및 알파-７ 니코틴작용아세틸콜린 수용체 아고니스트로서의 이의 용도 | |
| EP0559893B1 (en) | Xanthine derivative | |
| AU2001262257A1 (en) | Azabicyclic carbamates and their use as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
| DE2848912C2 (pl) | ||
| JPS5927357B2 (ja) | 新規チアゾ−ル誘導体 | |
| EP1572698B1 (de) | 3-substituierte 3,4-dihydro-thieno¬2,3-d pyrimidin-4-one-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| KR870001144B1 (ko) | 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법 | |
| PL129612B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 2,3,6,7-tetrahydrothiazole/3,2-a/pirymidin-5-one | |
| CN100400540C (zh) | 作为抗抑郁药的异唑啉衍生物 | |
| US4213984A (en) | 11-(Piperazino-acetyl)-5,11-dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-ones and salts thereof | |
| US3843663A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JPS59205381A (ja) | 治療用化合物 | |
| CA2061544A1 (en) | Xanthine compounds | |
| DE69127010T2 (de) | Selektive Adenosinreceptoren | |
| EP0268242A1 (en) | PAF-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| FR2496666A1 (fr) | Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant | |
| US5236926A (en) | 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions | |
| IE893332L (en) | Prodrugs of antiinflammatory¹3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| RU2036924C1 (ru) | Способ получения производных имидазо (1,2-b)пиридазина или их солей и производные имидазо (1,2-b)пиридазина или их соли | |
| EP0133534B1 (en) | Pyridyl compounds | |
| US4690933A (en) | Pyridylvinyl-1H tetrazole having antihistamine activity |