KR850000013B1 - 2, 3, 6, 7-테트라하이드로티아졸로[3, 2-a] 피리미딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

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Description

2,3,6,7-테트라하이드로티아졸로[3,2-a] 피리미딘 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 치료적으로 유용한 신규 2,3,6,7-테트라하이드로티아졸로 [3,2-a] 피리미딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서 R은 페닐 라디칼, 할로겐원자(불소가 바람직함) 1-3개로 치환되지 않았거나 또는 치환된 탄소원자 1-4개를 함유하는 알킬라디칼, 탄소수 2-4인 알케닐 라디칼 또는 탄소수 3-6인 시클로알킬 라디칼이며 R1은 수소원자를 나타내거나, 또는 같거나 서로 다른 R과 R1각각이 탄소수 1-4인 치환되지 않은 알킬라디칼, 또는 R과 R1모두 같이 탄소수 4 또는 5개를 갖는 알킬렌 라디칼을 나타내며, 같거나 서로 다를 수 있는 R2와 R3각각은 수소원자 또는 탄소수 1-4인 치환되지 않은 알킬라디칼을 나타내거나, 또는 R과 R1각각은 수소원자를 나타내며, R2와 R3중 하나가 수소원자를 나타내며, 다른 하나는 탄소수 1-4인 치환되지 않은 알킬을 나타내거나, 또는 R2와 R3모두가 탄소수 1-4인 치환되지 않은 알킬라디칼을 나타낸다.
상기 또는 하기에 명시한 알킬라디칼은 직쇄 또는 측쇄이다.
본 발명에 따라, 구조식(Ⅰ)의 화합물은 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅲ)의 2-아미노-2-티아졸린(그의 이민 형태와 평형을 이룸)과 반응시킴으로써 제조된다.
Figure kpo00002
상기 구조식에서, R,R1,R2및 R3는 상기 규정한 바와 같고 A와 X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자이고, B는 수소원자이고, 또는 R1이 4 또는 5개의 탄소원자를 함유하는 다른 알킬렌 라디칼이 아닐때, A와 B는 단일결합을 나타내고, X는 할로겐 또는 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시를 나타낸다.
A와 X가 모두 할로겐일때 방향족 유기용매(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 염소화용매(예, 클로로포름, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄), 에테르(예, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 또는 디메틸포름 아마이드를 무기염기(예, 중탄산 알카리금속) 또는 유기염기(예, 트리에틸아민)와 같은 산-결합제 존재하에서 약 20℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서 반응시킨다.
A와 X가 모두 할로겐인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 염화티오닐과 같은 할로겐화제를 관련 β-하이드록시산과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
구조식(Ⅲ)의 2-아미노-2-티아졸린은 에스·가브리엘이 지은 Ber. 22, 1141(1889)에 기술된 방법 또는 에스·가브리엘과 에취, 올레가 지은 Ber. 50, 804(1917)에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
A와 B가 모두 단일결합을 이루고 X가 할로겐일때 이 반응은, 무기염기(예, 알카리금속 중탄산염) 또는 유기염기(예, 트리에틸아민)와 같은 산-결합제 존재하에 약 20℃ 내지 반응혼합물의 환류온도에서, 방향족 유기용매(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 염소화용매(예, 클로로포름, 사염화탄소 또는 1,2-디클로로에탄), 에테르(예, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란) 또는 디메틸포름아마이드에서 실시된다.
A와 B가 모두 단일결합을 이루고 X가 할로겐인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 나머지 분자에 영향을 미치지 않고 공지인 어떠한 방법에 의해 관련 산으로부터 제조될 수 있다.
A와 B가 모두 단일결합을 이루고 X가 알콕시일때 이 반응은 용매없이 실시되거나, 하이드로퀴논과 같은 황 산화제 존재하에서, 약 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 유기용매에서도 실시된다.
A와 B가 모두 단일결합을 이루고 X가 알콕시인 구조식(Ⅱ)의 화합물은 아크릴산 에스테르를 제조하는 공지방법에 의해서 관련 산으로부터 얻어질 수 있다.
상기 방법에 따라 얻어진 구조식(Ⅰ)의 신규 생성물은 결정화 및 크로마토그라피와 같은 보통 방법에 의해 정제될 수 있다.
2,3-디하이드로티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-5-ones는 벨기에 특허 778911에 알려져 있고 ; 여기 기술된 생성물은 진통작용을 갖는 것으로 기록되어 있다.
구조식(Ⅰ)의 신규화합물들은 항 알레르기성 약품과 진통제로서 류머티스 질환의 기본적인 치료에 유용한 중요한 약리적 작용을 갖는다.
특히, 상기 화합물들은, 체중당 10-100mg/kg으로 쥐에 경구투여될때 역 아서스(ARTHUS) 작용에 의한 발의 수종에 효과가 있다[항오발부민 토끼 혈청 50㎍을 발바닥에 주사한 후 즉시, 디·케이·제멜 일행의 약품과 작용 9, 107(1979)의 기술에 따라 오발부민을 정맥주사한 후에 발생하는 수종].
또한, 상기 화합물들은 매일 5-100mg/kg의 양으로 7일동안 쥐에게 경구투여될때, 피·에이·디 피 일행의 약품과 작용, 6, 618(1976)의 기술에 따라, 보드렐라 퍼투시스(헤모필리스 퍼투시스)를 이 항원에 민감한 쥐의 발바닥에 주사함으로써 발생되는 발의 수종에 대하여 효과가 있다.
상기 화합물들중 몇몇은 에프·델바르 일행이 지은 C.R. Soc. Biol. 162,58(1968)에 따라 프로인드(FREUND)의 완전보조제를 뒷발에 subplantar 주사함으로서 발생되는 쥐의 실험적 관절염의 기술을 이용하여 매일 20-80mg/kg으로 18일동안 경구투여될때 효과가 있는 것으로 밝혀졌다.
그 생성물들의 진통작용은 이. 시그먼드 일행의 Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729(1957)의 기술에 따라, 1-100mg/kg의 양으로 쥐에게 경구투여될 때 나타난다. 더우기, 본 발명에 따른 화합물은 독성이 적다. 생쥐에 있어서, 급성적으로 독성(LD50)을 갖는 것은 300-900mg/kg 또는 900mg/kg 이상으로 경구투여될 때이다.
특히 중요한 화합물들은 R이 탄소수 1-4인 치환되지 않은 알킬라디칼, 페닐라디칼 또는 탄소수 3-6인 시클로알킬 라디칼이고 R1이 수소원자이거나 그렇지 않으면, 또는 R 및 R1모두가 탄소수 4-5인 알킬렌라디칼을 나타내고 같거나 서로 다른 R2및 R3가 각각 수소원자 또는 메틸 라디칼을 나타내는 구조식(Ⅰ)의 화합물이다.
또 다른 중요한 화합물들은 R이 메틸, 에틸, 페닐 또는 시클로헥실 라디칼이고 R1이 수소원자이거나 그렇지 않으면 R 및 R1모두가 펜타메틸렌 라디칼이고, R2가 수소원자이며 R3가 수소원자 또는 메틸라디칼인 구조식(Ⅰ)의 화합물이다.
다음 화합물들은 확실히 중요하다. 7-메틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로-[3,2-a] 피리미딘, 7-에틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로-[3,2-a] 피리미딘, 7-시클로헥실-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘, 5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-스피로{5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘-7,1'-시클로헥산}, 3,7-디메틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘과 5-옥소-7-페닐-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘.
다음 실시예에서는 본 발명의 티아졸로 [3,2-a] 피리미딘 유도체의 제조를 나타내고 있다.
[실시예 1]
염화 신나모일(3.33g)과 클로로포름(1.7cc)의 용액을, 약 20℃에서 3분동안 2-아미노-2-티아졸린(2.04g), 트리에틸아민(2.8cc)와 클로로포름(7.2cc)의 용액에 몇방울씩 첨가한다. 이때 30℃인 반응혼합물을 1시간 40분동안 환류하에 계속 가열한 다음 얼음중탕에서 4℃로 냉각한다. 얻어진 결정질을 여과분리하여 클로로포름(총 5cc)으로 2번 세척해낸다. 유기 여과액을 혼합한 다음 증류수(총 5cc)로 2번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 탈색숯9(0.2g)으로 처리한 후 여과하고 그 여액을 9cc까지 농축한다. 농축액을 중성 알루미나(0.12-0.15mm ; 28g)를 함유하는 직경 1.5cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 클로로포름/시클로헥산 혼합물(부피비 40/60)로 용리시킨 다음 50cc를 얻는다. 첫번 4부분을 혼합하고 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게하여 얻은 생성물(1.1g)을 끓는 에탄올(1.35cc)에 용해시킨다. 4℃에서 1시간 동안 냉각한 후 얻어진 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 에탄올로 2번 세척하고(총 0.4cc) 수산화칼륨 존재하에서 약 20℃ 및 감압(20mmHg; 2.7kPa)하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 115℃인 백색 고체형태로서 5-옥소-7-페닐-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로-[3,2-a] 피리미딘(0.6g)을 얻는다.
[실시예 2]
에틸 신나메이트(299.5g), 2-아미노-2-티아졸린(173.4g)과 하이드로퀴논(2g)의 혼합물을 110℃에서 24시간동안 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후 염화메틸렌(800cc)을 첨가하고 그 혼합물을 염화수소 2N 수용액(총 2500cc)으로 5번 추출한다. 혼합 수용액에 10N수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 8로 만든 다음, 염화메틸렌(총 2000cc)으로 4번 추출한다. 유기 추출액을 혼합한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하고 그 여액을 40℃ 및 감압(20mmg ; 2.7kPa)하에서 농축 건조시킨다. 생성된 잔류물(113g)을 실리카(0.06-0.2mm ; 1100g)를 함유하는 직경 7.5cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 염화메틸렌으로 용리시킨 다음 1000cc를 얻는다. 첫번째 두부분은 버리고 다음 14부분을 혼합하고 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물(26g)을 끓는 에탄올(75cc)에 용해시킨 후 탈색숯(1g)을 첨가한다. 뜨거운 상태에서 여과한 후, 여액을 4℃에서 12시간동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여과분리하고 약 5℃로 냉각된 에탄올(총 20cc)로 2번 세척한 다음 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 113℃인 백색 결정질 형태로서 5-옥소-7-페닐-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로-[3,2-a] 피리미딘(21.6g)을 얻는다.
[실시예 3]
염화 크로토노일(440g)과 클로로포름(1200cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(504g), 트리에틸아민 590cc)과 클로로포름 (1200cc)의 혼합용액에 47분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 63℃인 반응혼합물을 16시간 동안 환류하에 연속 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과 분리하여 클로로포름(총 100cc)으로 두번 세척한 다음 버린다. 유기 여액을 혼합하고 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 농축 건조시킨 다음 잔류물은 에틸아세테이트(700cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 여과 분리하고 에틸아세테이트와 메탄올(부피비 90/10 ; 200cc)의 혼합액으로 세척한다. 유기 여액을 혼합하고 실리카(0.06-0.2mm)(3.5kg)를 함유하는 직경 9cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 에틸아세테이트로 용리시켜 1000cc를 취한다. 첫번째 5부분은 버리고 그 다음 6부분을 혼합한 후 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 융점이 91℃인 생성물(124g)을 3부분으로 똑같이 나누어 실리카(0.040-0.063mm ; 480g)을 함유하는 직경 6cm의 컬럼에 각각 별도로 크로마토그라피한다. 0.5바(51kPa)에서 에틸 아세테이트로 용리시킨 다음 200cc를 취한다. 첫번 8부분은 버리고 다음 10부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kPa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 93℃인 백색 결정질 형태로서 얻어진 생성물(109g)을 끓는 에틸 아세테이트(160cc)에 용해시킨 후 탈색숯(1g)을 첨가하였다. 뜨겁게 여과한 후, 여액을 4℃에서 2시간동안 냉각하고 ; 얻어진 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필 에테르(총 100cc)로 3번 세척한 다음 수산화 칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(200mmHg ; 2.7kPa)하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 96℃인 백색 결정질 형태로서 7-메틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘(96.8g)을 얻는다.
[실시예 4]
펜트-2-에노일 클로라이드(50g)와 클로로포름(300cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(50.6g), 트리에틸아민(59cc)와 클로로포름(350cc)의 혼합용액에 30분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 49℃인 반응혼합물을 환류하에서 16시간동안 연속 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과 분리한 다음 버린다. 유기 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 아세톤(250cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 여과 분리하여 아세톤(총 60cc)으로 두번 세척한후 버린다. 유기 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 실리카(0.06-0.2mm ; 820g)를 함유하는 직경 7cm의 컬럼에 크로마토그라피하고 에틸아세테이트로 용리하여 1000cc를 취한다. 첫번째 부분은 버리고 그 다음 4부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 기름형태로서 얻어진 생성물(31g)을 또다른 똑같은 방법으로 제조된 생성물(6g)에 첨가하고 그 혼합된 생성물을 실리카(0.040-0.063mm ; 480g)를함유하는 직경 6cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 0.5바(51kpa)의 압력하에서 에틸아세테이트/시클로헥산 혼합물(부피비 70/30)로 용리시킨 후 200cc를 취한다. 첫번 6부분은 버리고 그 다음 6부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게하여 얻어진 생성물(21.7g)을 끓는 디이소프로필 에테르(50cc)에 용해시킨 후 다시 탈색숯(0.2g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한 후, 여액을 4℃에서 1시간 반 동안 냉각하고 ; 생성된 결정질은 여과 분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필 에테르(총 20cc)로 두번 세척한 다음 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다.
이렇게 하여 융점이 60℃인 백색 결정질 형태로서 7-에틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a]-피리미딘(18.6g)을 얻는다.
[실시예 5]
4-메틸펜트-2-에노일클로라이드(35.5g)과 클로로포름(200cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(32.2g), 트리에틸아민(37.7cc)와 클로로포름(200cc)의 혼합액에 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 53℃인 반응혼합물을 16시간동안 환류하에 계속 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과 분리한다. 유기 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 아세톤(200cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 여과 분리하고 아세톤(총 60cc)으로 두번 세척한다. 유기 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 중성 알루미나(0.12-0.15mm ; 550g)을 함유하는 직경 4cm의 컬럼에 크로마로그라피한다. 에틸아세테이트로 용리한 후 500cc를 취한다. 첫번째 부분은 버리고 그 다음 2부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 기름형태로서 얻어진 생성물(25g)은 실리카(0.040-0.063mm ; 480g)를 함유하는 직경 6cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 0.5바(51kpa)의 압력하에서 에틸아세테이트/시클로헥산 혼합물(부피비 60/40)로 용리시켜 250cc를 취한다. 첫번 7부분은 버리고 그 다음 9부분은 혼합한 다음 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물(15g)을 끓는 디이소프로필 에테르(50cc)에 용해시킨 다음 다시 탈색숯(0.2g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한 후, 여액을 4℃에서 1시간동안 냉각하고 ; 생성된 결정질은 여과 분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필 에테르(총 20cc)로 2번 세척한 후 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게하여 융점이 50.6℃인 백색 결정질 형태로서 7-이소프로필-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘(11.8g)을 얻는다.
[실시예 6]
헥스-2-에노일 클로라이드(79.5g)과 클로로포름(750cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(61.2g), 트리에틸아민(84.2cc)와 클로로포름(600cc)의 혼합액에 75분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 40℃인 반응 혼합물을 45분동안 환류하여 연속 가열하고, 약 20℃로 냉각한 후 증류수(총 1200cc)로 4번 세척한다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 탈색숯(10g)으로 처리한 다음 여과한 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 기름질 잔류물(110g)을 알루미나(0.12-0.15mm ; 1.1g)를 함유하는 직경 5.1cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 염화메틸렌으로 용리시킨 다음 용리액 1000cc를 취한다. 용리액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 생성물(25g)을 시클로헥산 존재하에 알루미나(0.12-0.15mm ; 250g)를 함유하는 직경 3.2cm의 컬럼에 다시 크로마토그라피한다. 클로로포름/시클로헥산 혼합물로 용리시키고 용리액 200cc를 취한다. 첫번째 3부분(용리용매 : 클로로포름/시클로헥산, 부비피 20/80)은 버리고 그 다음 4부분(용리용매 : 클로로포름/시클로헥산, 부비피 30/70)과 마지막 3부분(용리용매 : 클로로포름/시클로헥산, 부비피 40/60)은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kga)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 잔류물(14.7g)을 디에틸 에테르(50cc)에 첨가하고 그 용액을 여과한다. 여과후 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 그 잔류물은 알루미나(0.12-0.15mm ; 100g)를 함유하는 직경 2.4cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 100cc 부분을 다음 조건하에서 용리한다 :
부분 1 : (순수 시클로헥산); 부분 2 : (순수 시클로헥산) ; 부분 3 및 4 : (시클로헥산/클로로포름 : 부피비 90/10) ; 부분 5 및 6 : (시클로헥산/클로로포름 : 부피비 80/20) ; 부분 7 및 8 : (시클로헥산/클로로포름 : 부피비 70/30).
부분 1은 버리고 ; 2-8부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 생성물을 끓는 석유 에테르(비점 40-65℃ ; 20cc)에 용해시킨다. 4℃에서 16시간동안 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 석유에테르(비점 40-65℃)(5cc)로 세척한 다음 수산화칼륨 존재하 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 47℃인 백색 결정질 형태로서 5-옥소-7-프로필-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘(2.5g)을 얻는다.
[실시예 7]
3-t-부틸아크릴로일 클로라이드(13.1g)과 클로로포름(60cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(10.25g), 트리에틸아민(12.6cc)와 클로로포름(60cc)의 혼합액에 25분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 51℃인 반응혼합물을 환류하에서 16시간동안 계속 가열한다. 약 20℃로 냉각한후, 생성된 결정질을 여과분리한다. 유기여액을 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 아세톤(110cc)에 첨가시킨다. 생성된 결정질을 여과 분리하여 아세톤(총 50cc)으로 2번 세척한다. 유기 여액들을 혼합하고 30℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 잔류물은 실리카(0.063-0.2mm ; 200g)를 함유하는 직경 3.5cm의 컬럼에 크로마토그라프 되고 에틸아세테이트와 시클로헥산(부피비 50/50)의 혼합물로 용리시킨 다음 용리액 50cc를 얻는다. 첫번째 3부분은 버리고 그 다음 6부분은 혼합하여 30℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물(4g)을 또 다른 같은 방법으로 제조된 생성물(2g)에 첨가하고 혼합된 생성물을 끓는 디이소프로필 에테르(24cc)에 용해시킨후 다시 탈색숯(0.1g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한후, 여액을 4℃에서 2시간동안 냉각하고 ; 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필 에테르(총 10cc)로 2번 세척한 다음 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 112℃인 백색 결정질 형태로서 7-t-부틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로-[3,2-a]피리미딘(4.3g)을 얻는다.
[실시예 8]
5-메틸헥스-2-에노일클로라이드 (142.5g)과 클로로포름(600cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(106g), 트리에틸아민(124cc)와 클로로포름(700cc)의 혼합액에 35분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 63℃인 반응 혼합물을 환류하여 16시간동안 계속 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과분리한다. 유기 여액을 45℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 아세톤(1000cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 여과 분리한다. 유기 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 실리카(0.06-0.2mm ; 1250g)를 함유하는 직경 7cm의 컬럼에 크로마토그라프하고 에틸아세테이트로 용리시킨 다음 용리엑 500cc를 취한다. 첫번째 8부분은 버리고 그 다음 9부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물(107g)을 135℃ 내지 142℃와 감압(0.7mmHg ; 0.09kpa)하에서 증류시킨다. 얻어진 생성물(33g)을 실리카(0.040-0.063mm ; 480g)를 함유하는 직경 6cm의 컬럼에 크로마토그라프한다. 0.5바(51kpa)의 압력하에서 에틸 아세테이트/시클로헥산혼합물(부피비 50/50)로 용리하고 용리액 250cc를 취한다. 첫번째 7부분은 버리고 그 다음 10부분은 혼합하여 60℃ 및 감압(1mmHg ; 0.13kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 황색 기름 형태로서 7-이소부틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘(27.8g)을 얻는다(굴절지수 :
Figure kpo00003
=1.545).
[실시예 9]
염화 소르보일(342g)과 클로로포름(1600cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(294g), 트리에틸아민(368cc)와 클로로포름(1600cc)의 혼합용액에 75분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 52℃인 반응 혼합물을 환류하에 16시간동안 계속 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과 제거한다. 유기 여액을 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 아세톤(1200cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 다시 여과 제거한다. 유기 여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 중성 알루미나(0.12-0.15mm ; 1620g)를 함유하는 직경 6.5cm의 컬럼에 크로마토그라프한다. 염화 메틸렌으로 용리시켜 용리액 300cc를 취한다. 첫번째 2부분은 버리고 그 다음 5부분은 혼합하여 40℃및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조한다. 이렇게 하여 기름질 형태로서 얻어진 생성물(56g)을 실리카(0.063-0.2mm ; 56g)를 함유하는 직경 5cm의 컬럼에 크로마토그라프하고 에틸아세테이트로 용리시키고 용리액 200cc를 취한다. 첫번째 4부분은 버리고 그 다음 8부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 생성물(33.7g)을 또다른 같은 방법으로 제조된 생성물(5.2g)에 첨가한다. 감압(0.8mmHg; 0.11kpa)하에서 증류하여 비점이 165℃인 생성물(14.8g)을 얻는다. 하이드로퀴논(5mg) 첨가후, 질소 분위기의 감압(3.5mmHg ; 0.47kpa)하에서 다시 증류한다. 이렇게 하여 비점이 202℃인 엷은 황색 기름형태로서 5-옥소-7-(프로프-1-에닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a] 피리미딘(9.5g)을 얻는다(굴절지수 :
Figure kpo00004
=1.581).
[실시예 10]
3-시클로프로필아크릴로일클로라이드(24g)과 클로로포름(90cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(21g), 트리에틸아민(25.9cc)와 클로로포름(90cc)의 혼합액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 63℃인 반응 혼합물을 환류하여 18시간동안 계속 가열한다. 약 20℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과 제거한다. 유기여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 아세톤(260cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 다시 여과분리하여 아세톤(총 100cc)으로 2번 세척한다. 혼합된 유기 여액들을 30℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 실리카(0.063mm-0.2mm ; 400g)를 함유하는 직경 4.7cm의 컬럼에 크로마토그라프 한다. 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물(부피비 50/50)로 용리시킨 후 용리액 300cc를 취한다. 첫번째 8부분은 버리고 그 다음 5부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물(6g)을 감압(2.5mmHg ; 0.34kpa)하에서 증류한다. 이렇게 하여 비점이 172℃인 생성물(4.4g)을 얻는다. 디이소프로필 에테르(15cc)를 첨가하고 약 5℃로 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과 분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필 에테르(총 (5cc)로 2번 세척한 다음 수산화 칼륨 존재하에 약 20℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 60℃인 백색 결정질 형태로서 7-시클로프로필-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로 [3,2-a]-피리미딘(3.5g)을 얻는다.
[실시예 11]
3-시클로헥실아크릴로일 클로라이드(83.4g)와 클로로포름(340cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(55.4g), 트리에틸아민(68cc)과 클로로포름(340cc)의 혼합액에 30분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 51℃인 반응혼합물을 환류하에 15시간동안 계속 가열한다.약 20℃로 냉각한후, 생성된 결정질을 여과제거한다. 유기여액을 45℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시키고 그 잔류물은 아세톤(700cc)에 첨가한다. 생성된 결정질은 다시 여과 제거한다. 유기여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시키고 그 잔류물은 실리카(0.06-0.2mm ; 1kg)를 함유하는 직경 6.4cm의 컬럼에 크로마토그라프 한다. 에틸아세테이트로 용리시키고 그 용리액 1000cc를 취한다. 첫번째 부분은 버리고 그 다음 3부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨다. 이렇게 해서 얻어진 생성물(72g)을, 중성 알루미나(0.12-0.15mm ; 616g)를 함유하는 직경 4.2cm의 컬럼에 크로마토그라프한다. 클로로포름/시클로헥산 혼합물(부피비 50/00)로 용리시킨 다음 그 용리액 250cc를 취한다. 첫번째 부분은 버리고 그 다음 9부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 얻어진 생성물 (50.7g)을 끊는 디이소프로필에테르(250cc)에 용해시킨 다음 다시 탈색 숯(0.5g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한후, 여액을 4℃에서 3시간동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필에테르(총 30cc)로 2번 세척한후 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조시킨다. 이렇게 하여 융점이 90℃인 백색결정질 형태로서 7-시클로헥실-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘(40.7g)을 얻는다.
[실시예 12]
염화메타크릴로일(72.2g)과 클로로포름(480cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(82.8g), 트리에틸아민(97cc)와 클로로포름(400cc)의 혼합액에 50분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 54℃인 반응혼합물을 환류하에 1시간동안 계속 가열한다. 약 20℃까지 냉각한후, 생성된 결정질을 여과제거한다. 유기여액을 45℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트(400cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 다시 여과분리하여 에틸아세테이트(총 100cc)로 2번 세척하여 버린다. 혼합된 유기용액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7pa)하에서 농축건조하고 잔류물은 실리카(0.06-0.2mm ; 1kg)를 함유하는 직경 6.2cm의 컬럼에 크로마토그라프하고 에틸아세테이트/시클로헥산 혼합물로 용리시키고 용리액 500cc를 취한다. 20/80 부피비의 혼합물로 용리시켜 얻어지는 첫번째 8부분과 25/75 부피비의 혼합물로 용리시켜 얻어지는 그 다음 7부분을 버린다. 30/70 부피비의 혼합물로 용리하여 얻어지는 그 다음 8부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg; 2.7kpa)하에서 농축건조한다. 이렇게 하여 얻은 생성물(27.9g)을 똑같은 양으로 이등분하여 실리카(0.040-0.063mm ; 300g)를 함유하는 직경 5cm의 컬럼에 각각 별도로 크로마토그라프한다. 0.5바(51kpa)의 압력하에서 용리시키고 그 용리액 75cc를 취한다. 첫번째 7부분은 버리고 그 다음 6부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 생성물(8g)을 에틸아세테이트와 헥산의 끊는 혼합물(부피비 40/60 ; 30cc)에 용해시키고 다시 탈색 숯(0.5g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한후, 여액을 4℃에서 4시간동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여과분리하여 에틸아세테이트/헥산 혼합물(부피비 40/60 ; 10cc)로 세척한 다음 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 76℃인 백색결정질 형태로서 6-메틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘(3.9g)을 얻는다.
[실시예 13]
3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(48.5g)과 클로로포를(300cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(46.6g), 트리에틸아민(54.5cc)와 클로로포름(300cc)의 혼합액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 51℃인 반응 혼합물을 환류하에 17시간동안 계속 가열한다. 약 20℃까지 냉각한후, 생성된 결정질을 여과 제거한다. 유기여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트(250cc)에 혼합한다. 생성된 결정질을 다시 여과분리하여 에틸아세테이트(총 100cc)로 2번 세척한 다음 버린다. 유기 여액들을 혼합하고 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시킨 다음 잔류물은 실리카(0.063-0.2mm ; 1.25kg)를 함유하는 직경 7.5cm의 컬럼에 크로마토그라프하고 에틸아세테이트로 용리시킨 다음 그 용리액 500cc를 취한다. 첫번째 9부분은 버리고 그 다음 8부분은 혼합하고 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 밝은 밤색 고체형태로서 얻어진 생성물(37g)을 끊는 에틸아세테이트(190cc)에 용해시킨 다음 탈색 숯(0.3g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한후, 여액을 4℃에서 2시간동안 냉각 한다. 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 에틸아세테이트(총 20cc)로 2번 세척한 다음 버린다. 유기여액들을 혼합하여 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시키고 그 잔류물은 끓는 디이소프로필에테르(140cc)로 용해시킨 다음 탈색 숯(1g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한후, 여액을 4℃에서 2시간동안 냉각하고 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필에테르(총 20cc)로 2번 세척한 다음 수산화칼륨 존재하에 약 20℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에 건조한다. 융점이 92℃인 생성물(13.8g)을 얻는다. 물(150cc)에 용해하고 불용성 잔류물질을 여과제거한후 여액을 연마한다. 이렇게 하여 얻어진 생성물(12.2g)을 끓는 디이소프로필에테르(110cc)에 용해시킨다. 4℃에서 90분동안 냉각한 후에, 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필에테르(총 20cc)로 두번 세척하고 수산화칼륨 존재하에 약 20℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 90℃인 크림색 결정질 형태로서 7,7-디메틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘(11.1g)을 얻는다.
[실시예 14]
염화크로토노일(23.6g)과 클로로포름(100cc)의 용액을 2-아미노-4-메틸-2-티아졸린(27.1g), 트리에틸아민(31.8cc)과 클로로포름(300cc)의 혼합액에 20분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 38℃인 반응혼합물을 환류하에 3시간동안 계속 가열한다. 약 40℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조한 다음 그 잔류물을 아세톤(200cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 여과분리하여 아세톤(총 20cc)으로 두번 세척한후 버린다. 유기여액들을 혼합하고 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축 건조시키고 잔류물은 실리카(0.063-0.2mm ; 320g)를 함유하는 직경 4.2cm의 컬럼에 크로마토그라프 한다. 에틸아세테이트로 용리시켜 250cc를 취한다. 첫번째 6부분은 버리고 그 다음 4부분은 혼합하여 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에 농축건조한다. 이렇게 하여 기름형태로서 얻어진 생성물(11.1g)을 또 다른 같은 방법으로 제조된 생성물(4g)에 첨가한고, 혼합된 생성물을 똑같은 양 3부분으로 나누어 실리카(0.040-0.063mm ; 150g)를 함유하는 직경 4cm의 컬럼에 각각 별도로 크로마토그라프 한다. 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물(부피비 90/10)로 0.5바(51kpa)의 감압하에서 용리시켜 그 용리액 50cc를 취한다. 첫번째 9부분은 버리고 그 다음 9부분은 혼합하여 40℃와 감압(20mmHg; 2.7kpa)하에서 농축 건조한다. 이렇게 하여 얻어진 생성물(8g)을 끓는 디이소프로필에테르(40cc)에 용해시킨다. 4℃에서 1시간동안 냉각한 후, 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필에테르(10cc)로 세척한 후 수산화칼륨 존재하에 약 20℃와 감압(20mmHg ; 2.7kqa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 76℃인 백색결정질 형태로서 3,7-디메틸-5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘(6.2g)을 얻는다.
[실시예 15]
(1-클로로시클로헥산) 아세틸 클로라이드(80g)과 클로로포름(350cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(52.7g), 트리에틸아민(130cc)과 클로로포름(350cc)의 혼합액에 35분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 42℃인 반응혼합물을 환류하에 16시간동안 계속 가열한다. 약 20℃로 냉각한후, 생성된 결정질을 여과분리한 후 제거한다. 유기여액을 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨 다음 그 잔류물을 아세톤(400cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 다시 여과분리하여 아세톤(총 50cc)으로 두번 세척한다. 유기여액을 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조하여 그 잔류물을 중성알루미나(0.12-0.15mm ; 880g)를 함유하는 직경 5cm의 컬럼에 크로마토그라프한다. 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물(부피비 50/50)로 용리시킨 다음 그 용리액 250cc를 취한다. 첫번째 2부분은 버리고 그 다음 3부분은 혼합하여 40℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 생성물(35.6g)을 얻는다. 이 생성물을, 중성알루미나(0.12-0.15mm ; 360g)를 함유하는 직경 3.7cm의 컬럼에 두번째 크로마토그라프한다. 시클로헥산으로 용리시킨 다음 그 용리액 100cc를 취한다. 첫번째 6부분은 버리고 그 다음 9부분은 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축한후, 생성물(15g)을 얻는다. 실리카(0.040-0.063mm ; 500g)를 함유하는 직경 6cm의 컬럼에 3번째 크로마토그라프한다. 0.5바(51kpa)의 압력하에서 시클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(45/55 부피비)로 용리시키고 그 용리액 100cc를 취한다. 첫번째 12부분은 버리고 그 다음 10부분은 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축시켜 황색고체(5.4g)가 분리되는데 이것은 디이소프로필에테르(60cc)와 아세트로니트릴(2cc)의 끓는 혼합물에 용해시켜 탈색 숯(0.05g)을 첨가한다. 뜨겁게 여과한후, 여액을 4℃에서 16시간동한 냉각한후 생성된 결정질을 여과분리하여 약 5℃로 냉각된 디이소프로필에테르(총 20cc)로 두번 세척한 다음 수산화칼륨의 존재하에 약 20℃와 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 최종적으로 융점이 110℃인 백색결정질 형태로서 5-옥소-2,3,6,7-테트라하이드로스피로{5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘-7,1'-시클로헥산} (4.4g)을 얻는다.
(1-클로로시클로헥산) 아세틸 클로라이드는 다음 방법으로 제조될 수 있다.
염화티오닐(14.5cc)을 시클로헥산-1-올-초산(14g), 클로로포름(100cc)와 디메틸포름아마이드(1cc)의 혼합액에 15분에 걸쳐 몇방울씩 첨가하고 그 혼합물을 가스발산이 멈출때까지 환류온도까지 서서히 가열한다. 반융혼합물을 대기압(약 760mmHg ; 101kpa)하에서 과량의 티오닐클로라이드와 클로로포름을 증류하여 농축한다. 잔류물을 시클로헥산(50cc)에 첨가하여 그 용액을 다시 대기압하에서 농축시킨후 밤색 기름 형태로서 (1-클로로시클로헥산) 아세틸 클로라이드(17.1g)을 얻는다.
[실시예 16]
3-클로로-4,4,4-트리플루오로부티릴 클로라이드(48g)과 클로로포름(150cc)의 용액을 2-아미노-2-티아졸린(27.8g), 트리에틸아민(70cc)과 클로로포름(400cc)의 혼합액에 30분에 걸쳐 몇방울씩 첨가한다. 60℃인 반응혼합물을 환류하에 1시간동안 계속 가열한다. 약 20℃까지 냉각한후, 생성된 결정질을 여과분리하여 클로로포름(총 40cc)으로 두번 세척한 다음 버린다. 유기여액들을 혼합하여 아세톤(400cc)에 첨가한다. 생성된 결정질을 다시 여과분리하여 아세톤(총 100cc)으로 두번 세척한 다음 버린다. 유기여액들을 혼합하여 35℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조하고 그 잔류물은 실리카(0.063-0.2mm ; 700g)를 함유하는 직경 5cm의 컬럼에 크로마토그라피한다. 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물(40/60 부피비)로 용리시킨후 용리액 500cc를 취한다. 첫번째 부분은 버리고 그 다음 4부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조한다. 이렇게 하여 얻은 생성물(8g)을 실리카(0.040-0.063mm ; 150g)를 함유하는 직경 4cm의 컬럼에 크로마토그라프한다. 에틸아세테이트와 시클로헥산의 혼합물(부피비 45/55)로 0.5바(51kpa)의 압력하에서 용리시킨 다음 용리액 10cc를 취한다. 첫번째 16부분은 버리고 그 다음 8부분은 혼합하여 40℃ 및 감압(20mmHg ; 2.7kpa)하에서 농축건조시킨다. 이렇게 하여 생성물(2g)을 얻는다. 또 다른 같은 방법으로 제조된 생성물(0.6g)을 첨가한후, 끓는 디이소프로필에테르(30cc)에 용해시킨 다음 탈색 숯(0.05g)을 첨가하여 뜨겁게 여과한 여액을 5℃에서 16시간동안 냉각한다. 생성된 결정질을 여과분리하고 약 5℃로 냉각된 디이소프로필(총 10cc)로 두번 세척한후 수산화칼륨 존재하에 약 20℃와 감압(20mmHg; 2.7kpa)하에서 건조한다. 이렇게 하여 융점이 120℃인 백색결정질 형태로서 5-옥소-7-트리플루오로메틸-2,3,6,7-테트라하이드로-5H-티아졸로[3,2-a] 피리미딘(1.7g)을 얻는다.

Claims (1)

  1. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식(Ⅲ)의 2-아미노-2-티아졸린(그의 이민형태와 평형)과 반응시켜서 하기 구조식(Ⅰ)의 2,3,6,7-테트라하이드로티아졸로[3,2-a] 피리미딘 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    상기 식에서 R은 페닐라디칼, 1-3개의 할로겐원자로 치환 또는 치환되지 않은 탄소수 1-4개의 알킬라디칼, 탄소수 2-4인 알케닐라디칼 또는 탄소수 3-6개의 시클로알킬라디칼이며, R1은 수소원자를 나타내거나 또는 R과 R1은 탄소수 1-4개인 치환되지 않은 알킬라디칼이거나, R과 R1은 함께 탄소수 4 또는 5개의 알킬렌라디칼을 나타내며, R2와 R3는 수소원자 또는 탄소수 1-4개인 치환되지 않은 알킬라디칼을 나타내거나, R과 R1은 수소원자를 나타내며, R2와 R3중 하나가 수소원자를 나타내고 다른 하나는 탄소수 1-4개인 치환되지 않은 알킬라디칼을 나타내거나, R2와 R3는 모두 같이 탄소수 1-4개인 치환되지 않은 알킬라디칼을 나타내고, A와 X는 할로겐원자를 나타내고, B는 수소이거나, 또는 R과 R1이 4개 내지 5개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌라디칼이 아닌 경우, A와 B는 단일결합이고, X는 할로겐 또는 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알콕시를 나타낸다.
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