Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 2,3,6,7-tetrahydrotiazolo ,[3,2-a]pirymddynonu-5 o ogólnym wzorae 1, w któ¬ rym — badz R oznacza rodnik fenylowy, alkilo¬ wy zawierajacy 1—4 atomów wegla ewentualnie podstawiony 1—3 atomami chlorowca, rodnik al- kenylowy zawierajacy 2—4 atomów wegla lub cy- kloalkilowy zawierajacy 3—6 atomów wegla a Rj oznacza atom wodoru, lub tez kazdy R i Ri, któ¬ re sa jednakowe lub rózne, oznaczaja rodnik fe¬ nylowy lub alkilowy zawierajacy 1—4 atomów we¬ gla nie podstawiony, lub tez R i Ri tworza razem rodnik alkilenowy zawierajacy 4 lub 5 atomów wegla, zas R* i R3, jednakowe lub rózne, oznacza¬ ja atom wodoru lub rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla — badz R oznacza atom wo¬ doru, rodnik fenylowy, alkilowy o 1—4 atomach wegla, Ri oznacza atom wodoru a jeden z A lub R3 oznacza atom wodoru zas drugi oznacza rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, badz tez oba R« i R3 oznaczaja taki rodnik alkilowy.Rodniki alkilowe wyrmienione powyzej oraz te, które beda przytoczone ponizej, maja lancuch pro¬ sty lub rozgaleziony.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze Ogólnym 1, w którym R, R2 R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie wytwarza sie przez poddanie reakcji zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, X ozna¬ cza atom chlorowca lub grupe o wzorze OR', w 10 15 20 29 30 którym R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla a A i B razem tworza wiazanie walencyj- ne z wyjatkiem przypadku gdy R i Ra tworza pierscien cykloalkilowy badz A oznacza atom chlo¬ rowca a B oznacza atom wodoru z 2-amino-2-tia- zolina (w równowadze z jej forma imiinowa) o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ma podane zna¬ czenie.Korzystnie produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc otrzymane dzialaniem halogenku o wzorze ogólnym 2 na 2-amino-2^tiazoline (w równowadze z jej forma imdnowa) o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rych to wzorach R, Rt, Ri i R^ maja znaczenie jak wyzej a A i X oznaczaja atom chlorowca taki jak atom chloru lub bromu, a B oznacza atom wodoru.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w rozpuszczalni¬ ku organicznym aromatycznym na przyklad: ben¬ zenie, toluenie, ksylenach, rozpuszczalniku chloro¬ wanym na przyklad: chloroformie, czterochlorku wegla 1,2-dwuehloroetanie, eterze na przyklad: dio~ ksanie, tetrahydroiuranie, lub w dwmnetyloforma- midzie, w temperaturze zawartej pomiedzy 20° i temperatura wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, W obecnosci srodka wiazacego kwas /takiego jak zasada mineralna na przyklad: kwasny weglan alkaliczny lub organiczna na przy¬ klad trójetyloamina.Halogenki o wzorze ogólnym 2 moga byc otrzy¬ mane, na przyklad dzialaniem czynnika chlorów- 129 375129 375 3 cujacego, takiego jak chloriek tionylu, na odpo¬ wiedni (l-hydroksykwas. 2^aimdno-2-tiazoliny o wzorze ogólnym 3 moga byc otrzymane metoda opisana przez S. Gabriela, Ber. 22 1141 (1889) lub przez S. Gabriela i H.Ohle'go, Ber. 50, 804 (1917).Wedlug wynalazku, produkty o wzorze ogólnym 1, z wyjatkiem tych, w których R i Ri tworza ra¬ zem rodnik alkilenowy, moga byc jeszcze otrzy¬ mane dzialaniem halogenku kwasowego o wzorze ogólnym 2 na 2-amino-2-tiazoline o wzorze ogól¬ nym 3, w których to wzorach R, Rlt R2 i R3 maja znaczenie podane powyzej, X oznacza atom chlo¬ rowca taki jak atom chloru lub bromu a A i B tworza razem wiazanie walencyjne.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym aromatycznym na przyklad: w benzenie, toluenie, ksylenach, rozpuszczalniku chlo¬ rowanym na przyklad: chloroformie, czterochlorku wegla, 1,2-dwuchloroetanie, eterze na przyklad: dioksanie, tetrahydrofuranie lub w dwumetylofor- tmamidzie, w temperaturze zawartej pomiedzy oko¬ lo 20° a temperatura wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna, w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego Jak zasada mineralna np. kwasny weglan alkaliczny lub organiczna np. trój- etyloamina.Halogenki o wzorze ogólnym 2 moga byc spo¬ rzadzone z odpowiednich kwasów dowolnym zna¬ nym sposobem nie powodujacym naruszenia reszty czasteczki. Dalej zwiazki o wzorze 1 mozna wy¬ twarzac przez dzialanie estru o wzorze ogólnym 2 na 2-amino-2-tiazoline ó wzorze 3, w których to wzorach R, Ri, R2 i R3 maja znaczenie podane poprzednio, X oznacza rodnik alkoksylowy zawie¬ rajacy 1—4 atomów wegla, a A i B razem tworza wiazanie walencyjne.Zazwyczaj reakcje prowadzi sie bez rozpuszczal¬ nika lub w rozpuszczalniku organicznym aromaty¬ cznym takim jak benzen, toluen lub ksyleny, w temperaturze zawartej pomiedzy 50° i tempera¬ tura wrzenia mieszany reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w obecnosci antyutleniacza takiego jak hydrochinon.Estry o wzorze ogólnym 2, takie jak zdefinio¬ wane powyzej moga byc otrzymane z odpowied¬ nich kwasów dowolnym znanym sposobem stoso¬ wanym do otrzymywania estru akrylowego.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oczyszcza sie zwyklymi metodami, takimi jak krystalizacja i chromatografia.Z belgijskiego opisu patentowego nr 778 911 zna¬ ne sa 2,3-dihydrotiazolQ[3,2-a]pirymidynony-5. Pro¬ dukty te sa opisane jako wykazujace dzialanie przeciwbólowe.Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 wykazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne, dzieki któ¬ rym moga byc stosowane w leczeniu tla choroby reumatycznej a takze jako leki przeciwalergenne.Ponadto posiadaja one dzialanie przeciwbólowe.Zwlaszcza sa one aktywne w dawkach 10—100 mg/kg droga doustna dla szczura przy obrzeku la¬ py spowodowanym odwrócona reakcja Arthusa (obrzek spowodowany przez wstrzykniecie pod podeszwe 50 |ig surowicy z antyowalbuminy kró- 25 30 liczej a nastepnie natychmiastowe wstrzykniecie dozylne owalbuminy wedlug techniki D. K. Gem- mella i wspólprac, Agents et Actions 9, 107, (1979).Zwiazki te równiez aktywne u szczura w daw- 5 kach wynoszacych zazwyczaj 5—100 mg/kg na dzien w ciagu 7 dni droga doustna przy obrzeku lapy spowodowanym wstrzyknieciem pod podeszwe JBor- detella pertussis (Hemophilus pertussis) u szczura uczulonego na ten antygen, wedlug techniki P. A. 10 Diepoe'go i wspólprac, Agents et Actions, 6, 618 (1976).Niektóre z tych zwiazków okazaly sie aktywne w dawkach 20—80 mg^kg na dzien w ciagu 18 dni, przy podawaniu droga doustna w metodzie 15 eksperymentalnego goscca stawowego u szczura, spowodowanego przez wstrzykniecie pod podeszwe lapy tylnej uzupelniajacego srodka pomocniczego Freunda wedlug F. Delbarre'a i wspólprac. C. R.Soc. Biel. 162, 58 (1968). 20 Dzialanie przeciwbólowe wyraza sie u myszy w dawkach miedzy 1 a 100 mg/kg przy podawaniu doustnym technika B. S:sgmund'a i in. Proc. Soc.Exp. BioL Med. 95, 729 (1957).Ponadto, zwiazki wedlug wynalazku wykazuja niska toksycznosc. Toksycznosc ostra dla myszy, LDM, wynosi zazwyczaj 300—900 mg/kg lub po¬ wyzej 900 mg/kg droga doustna.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy n'e podstawiony, fenylowy lub cykloalkilowy a Rt oznacza atom wodoru lub tez R i Ri tworza razem rodnik alkilenowy a Re i R3 oznaczaja atom wo¬ doru lub rodnik metylowy.Szczególnie interesujace sa produkty o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1 lub 2 atomy wegla, fenylowy lub cykloheksylowy a Ri oznacza atom wodoru lub tez R i R4 tworza razem rodnik pieciometylowy, Rj oznacza atom wodoru a Rs oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik metylowy.Szczególnie interesujace sa zwlaszcza: 7-metylo- -5Hketo-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo-a[3,2-a]piry- midyna; 7-etylo-5^keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazo- lo[3,2-a]pdrymidyna; 7-cykloheksylo-5Hketo-2,3,6,7~ -tetrahydro-5H^iazolq[3,2-a]pirymidyna; 5nketo- -2,3,6,7-tetrahydro-7Hspiro-/5H-tiazolo[3,2-a]pirymi- dyno/-l'-cykloheksan; 3,7-dwumetylo-5-keto-2,3,6,7- -tetrahydro-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyna; 7-fenylo- -5-keto-2,3,6,7^tetrahydro-5H-taazolo[3,2-a]pirymi- dyna, których wlasnosci fizykochemiczne podane sa ponizej w przykladach.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Roztwór 3,33 g chlorku cynamoi- 55 lu w 1,7 ml chloroformu wkroplono w ciagu 3 mi¬ nut w temperaturze okolo 20°C do roztworu 2,04 g 2-amino-2Htiaalony i 2,8 ml trójetyloaminy w 7,2 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna, której temperatura osiagnela 90°C, ogrzewano nastepnie M w temperaiturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny 40 minut, po czyni oziebiono do temperatury 4°C w lazni z lodem. Wytracone kry¬ sztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 ra¬ zy lacznie 5 ml chloroformu d usunieto. Przesacze 9 organiczne polaczono, przemyto 2 razy lacznie 5 35 40 5012*175 3 ml wody destylowanej, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, dodano 0,2 g wegla odbarwiaja¬ cego, przesaczono i zatezono do objetosci 9 mJ.Koncentrat cforomatografowano na kolumnie o srednicy 1,5 cm zawierajacej 28 g obojetnego tlen¬ ku felinowego (0,1J—0,15 mm). Eluowano miesza¬ nine chloroform-cykloheksan (40—60 objetosciowo), zbierajac frakcje po 50 ml. Cztery pierwsze frak¬ cje polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C» Otrzymano 1,1 g surowego produktu, który rozpu¬ szczono w 1,35 ml wrzacego etanolu. Po oziebie¬ niu w temperaturze 4°C w ciagu 1 godziny, wy¬ tracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 0,4 ml etanolu oziebione¬ go do okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze okolo 2a°C w obecnosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 6,6 g 5-keto-7^fenylo-2,3A7-tetrahydro-tiazolo[3,2-a] pirymidyny w postaci bialego ciala stalego o tem- fjeraturze topnienia 115°C.Przyklad II. Mieszanine 299,5 g cynamonia- nu etylu, 173,4 g 2-amino-2-tiazoliny i 2 g hydro- chinonu ogrzewano w temperaturze 110°C w ciagu 4 godzin. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C dodano 800 ml chlorku metylenu i ekstrahowano 5 razy lacznie 2500 ml wodnego 2 n roztworu kwa¬ su solnego. Polaczone roztwory wodne doprowa¬ dzono do pH 8 przez dodanie wodnego 10 n roz¬ tworu wodorotlenku sodu, po czym ekstrahowano 4 razy lacznie 2000 ml chlorku metylenu. Ekstrak¬ ty organiczne polaczono i wysuszono nad bezwod¬ nym siarczanem sodu, przesaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 40°C. Otrzymana pozostalosc (113 g) chromato- grafowano na kolumnie o srednicy 7,5 cm zawie¬ rajacej 1100 g krzemionki (0,06—0,2 mm). Eluowa¬ no chlorkiem metylenu, zbierajac frakcje po 1000 ml. Dwie pierwsze frakcje usunieto a nastepnych czternascie frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Otrzymano 26 g produktu surowego, który rozpu¬ szczono w 75 ml wrzacego etanolu z dodatkiem 1 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu na go¬ raco oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 12 gcdzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszcnym cisnieniem w tem¬ peraturze okolo 20°C w obecnosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 21,6 g 5-keto-7- -fenylo-2p3,6,7-tietrahydro-5H,-tiaziolo[3,2-a]p:rymi- dyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnien a, 113°C.Przyklad III. Roztwór 440 g chlorku kroto- nnjiu w 1200 ml chloroformu wkroplono w ciagu 47 minut do roztworu 504 g 2-amino-2rtiazoliny i 590 ml teójetyloaminy w 1200 ml chloroformu.Mieszanine reakcyjna, której temperatura wynio¬ sla 6.3ÓC,S utrzymywano w temperaturze wrzenia jK*d„ chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po ozie- laieniu do ternperatury okolo £0°C wytracone kry¬ sztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 ra¬ zy laczn;e, 100 ml chloroformu i usunieto. Przesa¬ cze organiczne polaczono, zatezono do sucha pod lf X5 30 35 40 45 50 55 60 zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 40°C i zmieszano z 700 ml octanu etyltt.Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie^ przemyto 200 ml mieszaniny octami etylu i meta-* nolu (90—10 objetosciowo) i usunieto. Przesacz organiczne polaczono i chromatografowaitfD ha ko- lumnie o srednicy 9 cm, zawierajacej 3,5 kg krze¬ mionki (0,06—0,2 mwi), eluujac octanem etylt* i zbie* rajac frakcje po 1000 ml. Pie.6 pierwszych frakcji usunieto; szesc frakcji dalszych polaczono f »* tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzyiriano 124 g surowego produktu topniejacego w temperaturze 91°C, który podzielono na 3 równe porcje w celu oddzielnego ich chromatografowania. Kazda porcje; chromaitografowano na kolumnie o srednicy • c», zawierajacej 480 g krzemionki (0,040—0963 mmfc Eluowano octanem etylu pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 200 mi. Osiem pierwszych frakcji usunieto; dziesiec frakcji dalszych polaczo*- no i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano) 109 g produktu w postaci bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 93aC. Produkt ten rozpuszczo¬ no w 160 ml wrzacego octanu etylu z dodatkiem 1 g wegla odbarwiajacego. Pb przesaczeniu na go¬ raco oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 3 razy lacznie 100 ml tlenku izopropylu oziebionego do temperatury oko¬ lo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w otoecraosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 96,8 g 7Kmetylo-5^ketO"2,3,C,7-tetrahydro-5H-tiazicto [3,2-a],pirymidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 96°C.Przyklad IV. Roztwór 50 g chlorku penten- -2-oilu w 390 ml chloroformu wkroplono w cia¬ gu 30 minut do roztworu 50,6 g 2-amino-2-tiaZoli- ny i 59 ml trójetyloaminy w 350 ml chloroformu.Mieszanine reakcyjna, której temperatura wynio¬ sla 49°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po oziebie¬ niu do temperatury okolo 20°C wytracone kryszta¬ ly oddzielono przez odsaczenie i usunieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C, po czym zmieszano z 250 ml acetonu. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczen e, przemyto 2 razy lacze¬ nie 60 ml acetonu i usunieto. Przesacze zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C i chromatografowano na Ikh lumnie o srednicy 7 cm, zawierajacej 820 g krze^ mionki (0,06^0,2 mm), eluujac octanem etylu i zbierajac frakcje po 1000 ml. Pierwsza frakcja usunieto; dalsze cztery frakcje polaczono i zatCio- no do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2;7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 31' g suro¬ wego produktu w postaci oleju, który dodano d& 6 g_ produktu sporzadzonego w taki sam sptiftób w innej operacji. Calosc chTomatografówano nar kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 4W g krzemionki (0,040—0;063 mm). Eluowano miesia- nina octanu etylu i cykloheksanu (70^3$ db&tfeK sciówo) pod cisnieniem 51' kf*a; zbierajac fraikdjfc7 132 534 8 po 200 mL Szesc pierwszych frakcji usunieto; szesc dalszych frakcji polaczono i zatezano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 21,7 g produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzacego tlenku izo¬ propylu z dodatkiem 0,2 g wegla odbarwiajacego.Po przesaczeniu na goraco oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 1,5 godziny. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu oziebionego do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze oko¬ lo 20°C w obecnosci pastylkowanego wodorotlen¬ ku potasu. Otrzymano 18,6 g 7-etylo-5-keto-2,3,6,7- 7tetrahydro-5H-tiazolOi[3,2-a]pirymidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 60°C.Przyklad V. Roztwór 35,5 g chlorku 4-me- tylopentan-2-oilu w 200 ml chloroformu wkroplo- no w ciagu 20 minut do roztworu 32,2 g 2-amino- -2-tiazoliny i 37,7 rnl trójetyloaminy w 200 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna, której tempe¬ ratura wyniosla 53°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C wytra¬ cone krysztaly oddzielono przez odsaczenie i usu¬ nieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 40°C a pozostalosc zmieszano z 200 ml aceto¬ nu. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsacze¬ nie, przemyto 2 razy lacznie 60 ml acetonu i usu¬ nieto. Przesacze organiczne zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 40°C i chromatografowano na kolumnie o srednicy 4 cm, zawierajacej 550 g obojetnego tlen¬ ku glinu (0,12—0,15 mm). Eluowano octanem ety¬ lu, zbierajac frakcje po 500 ml. Pierwsza frakcje usunieto; dwie dalsze frakcje polaczono i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 25 g su¬ rowego produktu w postaci oleju, który chroma¬ tografowano ponownie na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki (0,040—0,063 mm). Eluowano mieszanine octanu etylu i cyklo¬ heksanu {60—40 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 250 ml. Siedem pierwszych frakcji usunieto; dziewiec frakcji dal¬ szych polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.Otrzymano 15 g produktu, który rozpuszczono w 50 ml wrzacego tlenku izopropylu z dodatkiem 0,2 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu na goraco oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 1 godziny; wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu oziebionego do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obec¬ nosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzy¬ mano 11,8 g 7-izoixropylo-5-keto-2,3,67-tetrahydro- -5H-tiazolo(3,2-a]piryimidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 50,6°C.- Przyklad VL Roztwór 79,5 g chlorku hek- sen-2-oilu w 750 ml chloroformu wkroplono w cia¬ gu 75 minut do roztworu 61,2 g 2^amino-2-tiazoli- ny.i 84,2 ml trójetyloaminy w 600 ml chloroformu.Mieszanine reakcyjna, której temperatura wynio¬ sla 40°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwirotna w ciagu 45 minut, po czym, po oziebieniu do temperatury okolo 20°C, prze- 5 myto 4 razy lacznie 1200 ml wody destylowanej.Faze organiczna wysuszono nad bezwodnym siar¬ czanem magnezu, dodano 10 g wegla odbarwiaja¬ cego, przesaczano i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.M Otrzymano oleista pozostalosc (110 g), która chro¬ matografowano na kolumnie o srednicy 5,1 cm, zawierajacej 1,1 kg tlenku glinowego (0,12—0,15).Eluowano chlorkiem metylenu zbierajac 1000 rnl eluatu, który zatezono do sucha pod zrnniejszo- 15 nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.Otrzymano 25 g produktu, który chromatografo¬ wano ponownie na kolumnie o srednicy 3,2 cm, zawierajacej 250 g tlenku glinowego (0,12—0,15 mm) w obecnosci cykloheksanu. Eluowano mieszanina- 20 mi chloroformu i cykloheksanu, zbierajac frakcje po 200 ml. Trzy pierwsze frakcje (rozpuszczalnik elucji: chloroform-cykloheksan 20—80 objetoscio¬ wo) usunieto; cztery dalsze frakcje (rozpuszczal¬ nik elucji: chloroform^cykloheksan 30—70 objeto- 25 sciowo) i trzy ostatnie frakcje (rozpuszczalnik elu¬ cji: chloroforrn^cykloheksan 40—60 objetosciowo) polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano pozostalosc (14,7 g), która zmieszano z 50 ml 30 eteru etylowego i przesaczono. Przesacz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C i chromatografowano na ko¬ lumnie o srednicy 2,4 cm, zawierajacej 100 g tlen¬ ku glinowego (0,12—0,15 mm). Eluowano frakcja- 25 mi po 100 ml w nastepujacych warunkach: — frakcja 1 : cykloheksan czysty — frakcja 2 : cykloheksan czysty — frakcje 3 i 4 : cykloheksan — chloroform (90— 10 objetosciowo), 49 — frakcje 5 i 6 : cykloheksan — chloroform (80— 20 objetosciowo), — frakcje 7 i 8 : cykloheksan — chloroform (70— 30 objetosciowo).Erakcje 1 usunieto; frakcje 2—8 polaczono i za- 45 tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 4,3 g produktu, który rozpuszczono w 20 rnl wrzacego eteru naftowego (temperatura wrzenia 40—65°C).Po oziebieniu w temperaturze 4°C w ciagu 16 go- 50 dzin, wytracone krysztaly oddzielono przez odsa¬ czenie, przemyto 5 ml eteru naftowego (tempera¬ tura wrzenia 40—65°C) oziebionego do temperatu¬ ry okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w 55 obecnosci pastylkowanego wodorotlenku potasu.Otrzymano 2,5 g 5-keto-7^propylo-2,3,6,7-tetrahydro- -5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 47°C.Przyklad VII. Roztwór 13,1 g chlorku 3- 50 -(tert-butylo)akryloilu w 60 ml chloroformu wkrop¬ lono w ciagu 25 minut do roztworu 10,25 g 2-ami- no-2-tiazoliny i 12,6 ml trójetyloaminy w 60 rnl chloroformu. Mieszanine reakcyjna, której tempe¬ ratura wyniosla 51°C, ogrzewano w temperaturze 05 wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 go-129 375 9 10 dzin. Po oziebianiu w temperaturze okolo 20°C •Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie i usunieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonymi cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze 35°C, po czym wymieszano z 110 ml ace¬ tonu. Wytracone krysztaly oddzielono przez od¬ saczenie, przemyto 2 razy lacznie 50 ml acetonu i usunieto. Przesacze organiczne polaczono i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 30°C. Pozostalosc chro¬ matografowano na kolumnie o srednicy 3,5 cm, zawierajacej 200 g krzemionki (0,083—0,2 mm), elu- ntjac mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (50— 50 objetosciowo) i zbierajac frakcje po 50 mi.Trzy pierwsze fratkcje usunieto; szesc frakcji dal¬ szyeh polaczono i zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem <2,7 kPa) w temperaturze 30°C.Otrzymano 4 g surowego produktu, który dodano do 2 g produktu sporzadzonego w taki sam spo¬ sób w innej operacji i rozpuszczono w 24 ml wrza¬ cego tlenku izopropylu z dodatkiem 0,1 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu na goraco, ozie¬ biano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 2 go¬ dzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsa¬ czenie, przemyto 2 razy lacznie 10 ml tlenku izo¬ propylu oziebionego do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylko- wanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 4,3 g 7-(tert-butylo)-5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo- [3,2^a]pirymidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 112°C.Przyklad VIII. Roztwór 142,5 g chlorku 5- -metyloheksen-2-oilu w 600 ml chloroformu wkrop- lono w ciagu 35 minut do roztworu 106 g 2-amino- -2-tiazoliny i 124 ml trójetyloaminy w 700 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna, której tempe¬ ratura wyniosla 63°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin.Po oziebieniu do temperatury oko*o 20°C wytra¬ cone krysztaly oddzielono przez odsaczenie i usu¬ nieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 45°C, po czym wymieszano z 1000 ml aceto¬ nu. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsacze¬ nie i usunieto. Przesacz organiczny zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C a pozostalosc chromatografo- wanó na kolumnie o srednicy 7 cm, zawierajacej 1250 g krzemionki (0,06—0,2 mm), eluujac octanem etylu i zbierajac frakcje po 500 ml. Osiem pierw¬ szych frakcji usunieto; dziewiec dalszych pola¬ czono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzyma¬ no 107 g surowego produktu, który przedestylowa¬ no pod zmniejszonym cisnieniem (0,09 kPa) w tem¬ peraturze 135—142°e. Otrzymany produkt (33 g) chromatografowano na kolumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 480 g krzemionki (0,040—0,063 mm).Eluowano mieszanina octanu etylu i cykloheksa¬ nu (50^h50 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac foakcje po 250 ml. Siedem pierwszych fcrafccji usunaeto; dziesiec frakcji dalszych polaczo¬ no i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (0,13 kPa) w temperaturze 60°C. Otrzymano 10 20 30 35 50 60 27,8 g 7-izobutylo-5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tian zoio(3,2-a]pirymidyny w postaci jasnozóltego ole¬ ju (nDa 1,545).Przyklad IX. Roztwór 342 g chlorku sorboi- lu w 1600 ml chloroformu wkroplono w ciagu 75 minut do roztworu 294 g 2-amono-2-tiazoliiiy i 368 ml trójetyloaminy w 1600 chloroformu. Miesza¬ nine reakcyjna, której temperatura wyniosla 52°C ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po oziebieniu do tem¬ peratury oko'o 20°C oddzielono wytracone krysz¬ taly przez odsaczenie i usunieto. Frzesacz orga¬ niczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C, po czym zmieszano z 1200 ml acetonu. Wytracone ponow¬ nie krysztaly oddzielono przez odsaczenie i usu¬ nieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze 40°C a pozostalosc chromatografowano na kolumnie o srednicy 6,5 cm, zawierajacej 1620 g obojetnego tlenku glinowego (0,12—0,15 mm), elu¬ ujac chlorkiem metylenu i zbierajac frakcje po 300 ml. Dwie pierwsze frakcje usunieto; piec dal¬ szych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 40°C. Otrzymano 56 g surowego produktu w postaci oleju, który chromatografowano ponownie na kolumnie o srednicy 5 cm, zawierajacej 560 g krzemionki (0,063—0,2 mm), eluujac octanem ety¬ lu i zbierajac frakcje po 200 ml. Cztery pierwsze frakcje usunieto; osiem dalszych frakcji polaczo¬ no i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 33,7 g produktu, który dodano do 5,2 g produktu sporzadzonego w taki sam sposób w innej operacji.Przez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem (0,11 kPa) otrzymano 14,8 g produktu wrzacego w temperaturze 165°C. Po dodaniu 5 mg hydrochi¬ nonu produkt przedestylowano ponownie pod zmniejszonym cisnieniem (0,47 kPa) w atmosferze azotu. Otrzymano 9,5 g 5-keto-7-Cpropen-l-ylo)-2,3, 6,7-tetrahydro-5H-tiazolo[3-2-a]pirymidyny w po¬ staci jasnozóltego oleju wrzacego w temperaturze 202°C (nD2» 1,581).Przyklad X. Roztwór 24 g chlorku 3-cyklo- propyloakryloilu w 50 ml chloroformu wkroplono w ciagu 15 minut do roztworu 21 g 2-amino-2-tia- zoliny i 25,9 ml trójetyloaminy w 90 ml chloro¬ formu. Mieszanine reakcyjna, której temperatura wyniosla 63°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Po ozie¬ bieniu do temperatury okolo 20°C wytracone kry¬ sztaly oddzielono przez odsaczenie i usunieto. I^ze- saez organiczny zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C, po czym wymieszano z 260 ml acetonu. Wytracone po¬ nownie krysztaly oddzielono przez odsaczenie, prze¬ myto 2 razy lacznie 100 ml acetonu i usunieto.Polaczone przesacze organiczne zatezono do sucha pcd zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze 30°C a pozostalosc chromatografowano? na kolumnie o srednicy 4,7 cm, zawierajacej 400 g krzemionki (0,063—0,2 mm), eluujac mieszanine octanu etylu i cykloheksanu (50^5G objetosciowo). i zbierajac frakcje po 300 ml. Osiem pierwszych129 375 u 12 frakcji usunieto a piec dalszych frakcji polaczo¬ no i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze 4G°C. Otrzymano 6 g surowego produktu, który przedestylowano pod zmniejszonym cisnieniem (0,34 kPa). Otrzyma¬ no 4,4 g produktu wrzacego w temperaturze 172UC.Po dodaniu 15 ml tlenku izopropylu i oziebieniu do temperatury okolo 5°C wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacz¬ nie 5 ml tlenku izopropylu oziebionego do tempe¬ ratury okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylkowanego wodorotlenku potasu.Otrzymano 3,5 g 7-cyklopropylo-54ceto-2,3,6,7-tetra- hydro-5H^tiazolo{3,2-a]pirymidyny w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 60°C.Przyklad XI. Roztwór 83,4 g chlorku 3-cyklo- heksyloakryloilu w 340 ml chloroformu wkroplo- no w ciagu 30 minut do roztworu 55,4 g 2-amino- -2^tiazoliny i 68 ml trójetyloaminy w 340 ml chlo¬ roformu. Mieszanine reakcyjna, której temperatu¬ ra wyniosla 51°C, ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie i usunieto.Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 45°C, po czym wymieszano z 700. ml acetonu. Wytraco¬ ne ponownie krysztaly oddzielono przez odsacze¬ nie i usunieto. Przesacz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze 40°C a pozostalosc chromatografowano na ko¬ lumnie o srednicy 6,4 cm, zawierajacej 1 kg krze¬ mionki (0,06—0,2 mm), eluujac octanem etylu i zbierajac frakcje po 1000 ml. Pierwsza frakcje usunieto; trzy.dalsze frakcje polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 72 g surowego produktu, który ponownie chromatografowano na kolumnie o srednicy 4,2 cm, zawierajacej 610 g obojetnego tlenku glinowego (0,12—0,15 mm). Elu- owano mieszanina chloroformu i cykloheksanu (50—50 objetosciowo), zbierajac frakcje po 250 ml.Pierwsza frakcje usunieto; dziewiec dalszych frak¬ cji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym^ cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.Otrzymano 50,7 g produktu, który rozpuszczono w 250 ml wrzacego tlenku izopropylu z dodatkiem p,5 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu na goraco, oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez, odsaczanie, przemyto 2 razy lacznie 30 ml tjenku izopropylu oziebionego do temperatury oko¬ lo 5°C A wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2?7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzymano 40,7 g 7-cykloheksylq/5-keto-2,3,6,7^tetrahydro-5H- -tiazolo[32-a]pirymidyny w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 90°C.Przyklad XII. Roztwór 72,2 g chlorku meta- kryloilu w 480 ml chloroformu wkroplono w cia¬ gu 5I minut do roztworu 82,8 g 2-amkio-2-tiazoli- riy d 97 ml trójetyloaminy w 400 ml chloroformu. 10 15 20 30 40 BO 56 §0 Mieszanine reakcyjna, której temperatura wynio¬ sla 54CC, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po oziebie^. niu do temperatury okolo 20°C oddzielono wytra¬ cone krysztaly przez odsaczanie i usunieto. Prze¬ sacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszo- nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 45°C, po czym wymieszano z 400 ml octanu etylu. Wytra¬ cone ponownie krysztaly oddzielono przez odsacze¬ nie, przemyto 2 razy lacznie 100 ml octanu etylu i usunieto. Polaczone przesacze organiczne zate- zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C a pozostalosc chro¬ matografowano na kolumnie o srednicy 6,2 cm, zawierajacej 1 kg krzemionki (0,06—0,2 mm), elu¬ ujac mieszaninami octanu etylu i cykloheksanu i zbierajac frakcje po 500 ml. Usunieto osiem pierw¬ szych frakcji pochodzacych z eluowania mieszani¬ na o skladzie objetosciowym 20—80 a takze siedem dalszych frakcji pochodzacych z eluowania mie¬ szanina o skladzie objetosciowym 25—75. Osiem na¬ stepnych frakcji pochodzacych z eluowania mieszani¬ na o skladzie objetosciowym 30—70 polaczono i za¬ tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzymano 27,9 g produktu, który podzielono na dwie równe' czesci celem oddzielnego ich chromatografowania, kazda w kolumnie o srednicy 5 cm, zawierajacej 300 g krzemionki (0,040—0,063 mm). Eluowano octanem etylu pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 75 ml. Siedem pierwszych frakcji usunieto; szesc dalszych frakcji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze 40°C. Otrzymano 8 g produktu, który roz¬ puszczono w 30 ml wrzacej mieszaniny octanu ety¬ lu i heksanu (40—60 objetosciowo) z dodatkiem 0,5 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu na goraco oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 4 godzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczanie, przemyto 10 ml mieszaniny octa¬ nu etylu i heksanu (40—60 objetosciowo) i wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze Okolo 20°C w obecnosci pastylkowa¬ nego wodorotlenku potasu. Otrzymano 3,9 g 6-me- tylo-5-keto-2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo(3,2-a]piry- midyny w postaci bialych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 76°C.Przyklad XIII. Roztwór 48,5 g chlorku 3,3- -dwumetyloakryloilu w 300 ml chloroformu wkrop¬ lono w ciagu 15 minut do roztworu 45,6 g 2-ami- no-2-tiazoMny i 54,5 g trójetyloaminy w 300 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna, której tempe¬ ratura wyniosla 51°C, ogrzewano w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 17 go¬ dzin. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C oddzielono wytracone krysztaly przez odsaczenie i usunieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze 40°C, po czym wymieszano z 250 ml octa¬ nu etylu. Wytracone ponownie krysztaly oddzielo¬ no przez odsaczenie, przemyto Z razy lacznie 100 ml octami etylu i usunieto. Przesacze. organiczne PQ-r laczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cis- nieniem (2,7 kPa) a pozostalosc chromatografowa-129 375 13 li mo na kolumnie o srednicy 7,5 cm, zawierajacej 1,25 kg krzemionki (0,063—0,2 mm), eluujac octa¬ nem etylu i zbierajac frakcje po 500 ml. Dziewiec ;pierwszych frakcji usunieto; osiem dalszych frak-« cji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C.Otrzymano 37 g produktu w postaci ciala stalego fcarwy jasnokasztanowej, który rozpuszczono w 190 ml wrzacego octanu etylu z dodatkiem 0,3 g wegla odbarwiajacego. Po przesaczeniu na gora¬ co oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w cia¬ gu 2 godzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml octanu etylu oziebionego do temperatury okolo 5°C i usu¬ nieto. Przesacze organiczne polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa).Pozostalosc rozpuszczono w 140 ml wrzacego tlenku izopropylu z dodatkiem 1 g wegla odbarwiajace¬ go. Po przesaczeniu na goraco oziebiano przesacz w temperaturze 4°C w cia^a 2 godzin. Wytraco¬ ne krysztaly oddzielono przez-odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu oziebione¬ go do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod ^zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu- xze okolo 20°C w obecnosci pastylkowanego wo¬ dorotlenku potasu. Otrzymano 13,8 g surowego (produktu o temperaturze topnienia 92°C. Po roz¬ puszczeniu w 150 ml wody i usunieciu resztkowe¬ go osadu przez odsaczenie, liofilizowano przesacz.Otrzymano 12,2 g produktu, który rozpuszczono w 110 ml wrzacego tlenku izopropylu. Po oziebieniu w temperaturze 4°C w ciagu 90 minut, wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu oziebionego do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze oko¬ lo 20°C, w obecnosci pastylkowanego wodorotlen¬ ku potasu. Otrzymano 11,1 g 7,7-dwumetylo-5-keto- -2,3,6,7-tetrahydro-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyny w po¬ staci kremowych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 90°C.Przyklad XIV. Roztwór 23,6 g chlorku kro- tonoilu w 100 ml chloroformu wkroplono w ciagu .20 minut do roztworu 27,1 g 2-amino-4-metylo-2- -tiazoliny i 31,8 g trójetyloaminy w 300 ml chlo¬ roformu. Mieszanine reakcyjna, której temperatu¬ ra wyniosla 38°C, ogrzewano w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciajgu 3 godzin.Po oziebieniu do temperatury okolo 40°C miesza¬ nine reakcyjna zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C, po czym rozprowadzono w 200 ml acetonu. Wy¬ tracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, prze¬ myto 2 razy lacznie 20 ml acetonu i usunieto.Przesacze organiczne polaczono i zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem {2,7 kPa) w tem¬ peraturze 40°C. Pozostalosc chromatografowano na kolumnie o srednicy 4£ cm, zawierajacej 320 g krzemionki {0,063—0,2 mm). Eluowano octanem ety¬ lu, zbierajac frakcje po 250 ml. Czesc pierwszych frakcji usunieto; dalsze frakcje polaczono i zate¬ zono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). Otrzymano 11,1 g surowego produktu w postaci oleju, który polaczono z 4 g produktu sporzadzonego w taka sam sposób w innej opera¬ cji, po czym podzielono na trzy równe porcje w celu oddzielnego ich chromato^afowania. Kazda porcje chromatografowano w kolumnie o srednicy 5 4 cm, zawierajacej 150 g kr^emipnki (0,040— 0,063 mm. Eluowano mieszanina octanu etylu i cy¬ kloheksanu (90—10 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 50 ml. Dziewiec pierw¬ szych frakcji usunieto; dziewiec dalszych frakcji 10 polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Otrzy¬ mano 8 g produktu, który rozpuszczono w 40 ml wrzacego tlenku izopropylu. Po oziebieniu w tem¬ peraturze 4°C w ciagu 1 godziny, wytracone kry- 15 sztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 10 ml tlenku izopropylu oziebionego do temperatury oko¬ lo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecno¬ sci pastylkowanego wodorotlenku potasu. Otrzy- M mano 6,2 g 3,7-dwumetylo-5nketo-2,3,6,7-tetrahydro- -5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyny w postaci bialych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 76°C.Przyklad XV. Roztwór 89 g chlorku (1-chlo- rocykloheksano)acetylu w 350 ml chloroformu 25 wkroplono w ciagu 35 minut do roztworu 52,7 g 2-amino-2-tiazoliny i 130 ml trójetyloaminy w 350 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna, której temperatura wyniosla 42°C, ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 16 godzin. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C wytracone krysztaly oddzielono przez odsa¬ czenie i usunieto. Przesacz organiczny zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C, po czym wymieszano z 400 ml 33 acetonu. Wytracone ponownie krysztaly oddzielo¬ no przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 50 ml acetonu i usunieto. Przesacze organiczne polaczo¬ no i zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze 40°C. Pozostalosc 40 chromatografowano na kolumnie o srednicy 5 cm, zawierajacej 880 g obojetnego tlenku glinowego (0,12—0,15 mm), eluujac mieszanine octanu ety¬ lu i cykloheksanu (50—50 objetosciowo) i zbierajac frakcje po 250 ml. Dwie pierwsze frakcje usunie- 45 to; trzy frakcje dalsze polaczono i zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze 40°C. Otrzymano 35,6 g produktu su¬ rowego, który chromatografowano ponownie na kolumnie o srednicy 3,7 cm, zawierajacej 360 g 50 obojetnego tlenku glinowego (0,12—0,15 mm), elu¬ ujac cykloheksanem i zbierajac frakcje po 100 mL Po usunieciu szesciu pierwszych frakcji i zateze- niu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) dzie¬ wieciu dalszych frakcji, otrzymano 15 g produk- ss tu. Przeprowadzono trzecia chromatografie na ko¬ lumnie o srednicy 6 cm, zawierajacej 500 g krze¬ mionki (0,040—0,063 mm), eluujac mieszanina cy¬ kloheksanu i octanu etylu {45—55 objetosciowo) pod cisnieniem 5il kPa i zbierajac frakcje po eo 100 ml Po usunieciu dwunastu pierwszych frak¬ cji i zatezeniu pod zmniejszonym cisnieniem {2,7 kPa) dziesieciu frakcji dalszych, wydzielono 5,4 g ciala stalego barwy zóltej, które rozpuszczo¬ no we wrzacej mieszaninie 60 ml tlenku izopro- 65 pylu i 2 ml acetonitrylu z dodatkiem 0,05 g weg-12* 375 15 16 la odbarwiajacego. Po przesaczeniu na goraco, oziebiono przesacz w temperaturze 4°C w ciagu 16 godzin, wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacznie 20 ml tlenku izopropylu oziebionego do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa w temperaturze okolo 20°C w obecnosci pastylko- wanego wodorotlenku potasu. Ostatecznie otrzy¬ mano 4,4 g 5^keto-2,a,6,7-tetrahydro-7-spiro-(5H)- -tiazolo[^2-a]piryn1idyrwV-l/-cykloheksanu w po¬ staci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 110°C.Chlorek (l-chlorocykloheksano)-acetylu sporza¬ dzono w sposób nastepujacy.Do 14 g kwasu cykloheksanolo-1-octowego w roz¬ tworze w 100 ml chloroformu i 1 ml dwumetylo- formamidu wkroplono w ciagu 15 minut 145 ml chlorku tionylu, po czym ogrzewano stopniowo do Wrzenia az do zakonczenia wydzielania sie gazów.Mieszanine reakcyjna zatezono przez oddestylowa¬ nie chloroformu i nadmiaru chlorku tionylu pod cisnieniem atmosferycznym (101 kPa). Po rozpur szczeniu w 50 mj cykloheksanu i ponownym zate- zeniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano 17,1 chlorku (l-chlorocykloheksano)-acetylu w po¬ staci oleju barwy kasztanowej.Przyklad XVI, Roztwór 48 g chlorku 3-chlo- ro-4,4,4-trójfluorobutyrylu w 150 ml chloroformu wkroplono w ciagu 30 minut do roztworu 27,8 g 2^amino-2^tiazoliny i 70 ml trójetyloaminy w 400 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna^ której tempe¬ ratura wyniosla 60°C, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godzi¬ ny. Po oziebieniu do temperatury okolo 20°C wy¬ tracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, prze¬ myto 2 razy lacznie 40 ml chloroformu i usunie¬ to, Frzesaqze organiczne polaczono i wymieszano z 400- ml acetonu. Wytracone ponownie krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto 2 razy lacz¬ nie 100 ml acetonu i usunieto. Przesacze organicz¬ ne polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 35°C a pozostalosc chromatografowano na kolumnie o srednicy 5 cm, zawierajacej 700 g krzemionki (0,063—0,2 mm), eluujac mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (40—60 objetosciowo) i zbierajac frakcje po 500 ml. Pierwsza frakcje usunieto; cztery dalsze frakcje polaczono i zatezono do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze 40°C. Otrzymano 8 g surowego produk¬ tu, który chromatografowano na kolumnie o sred¬ nicy 4 cm, zawierajacej 150 g krzemionki (0,040— 0,063 mm). Eluowano .mieszanina octanu etylu i cykloheksanu (45^55 objetosciowo) pod cisnieniem 51 kPa, zbierajac frakcje po 10 ml. Szesnascie pierwszych frakcji usunieto; osiem dalszych frak¬ cji polaczono i zatezono do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem {2,7 kPa) w temperaturze 40qC, otrzymujac 2 g produktu. Po dodaniu 0,6 produk¬ tu sporzadzonego w taki sam sposób w innej ope¬ racji, rozpuszczeniu w 30 ml wrzacego tlenku izo¬ propylu z dodatkiem 0,05 g wegla odbarwiajace^ go i przesaczeniu na goraco, oziebiano przesacz wr temperaturze 5°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsaczenie, przemyto % 5 razy lacznie 10 ml tlenku izopropylu oziebionego^ do temperatury okolo 5°C i wysuszono pod zmniej-. szpnym cisnieniem {2,7 kPa) w temperaturze okcn lo 20PC w obecnosci pastylkowanego wodorotlen-* ku potasu. Otrzymano 1,7 g 5^to-7-tró-}Quororae^- 10 tylo^^^^-tetrahydro-SH-tiazplop^-a^irymddyiay w postaci bialych krysztalów o temperaturze top-* nienia 120°C. u Zastrzezenia patentowe 1. Sposób, wytwarzania nowej pochodnej 2,3^6,7-? -tetrahydrotiazolo{3,2-a]pirymidynonu-5 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe fenylowa lub alkilowa o 1—4 atomach wegla, a Hlt R2 i R$ 2Q oznaczaja atomy wodoru* znamienny tym* ze zwia-p- zek o wzorze ogólnyrn 2, w którym R, Ri i R2 ma-r ja wyzej podane znaczenie, X oznacza atom chlo^ rowca lub grupe OR', w której R' oznacza grujpe alkilowa o 1—4 atomach wegla a A i B razem 25 tworza wiazanie walencyjne, poddaje sie reakcji z 2-amino-2-tiazolina, w równowadze z jej forma iminowa, o wzorze ogólnym 3, w którym R3 ozna-* cza atom wodoru, po czym izoluje sie otrzymany produkt. 30 2. Spgspb wytwarzania nowej pochqdnej 2,3,6,7^ tetrahydrotiazolo[3,2-a]pdrymidynonu-5 o wzorze ogólnym 1, w którym R badz oznacza rodnik alkir Iowy zawierajacy 1—4 atomów wegla podstawio^ ny 1—3 atomami chlorowca, alkenylowy zawiera^ 35 jacy 2—4 atomów wegla lub cykloalkilowy zawie¬ rajacy 3—6 atomów wegla, a Rx oznacza atom wor doru, lub tez kazdy R i Rb które sa jednakowe lub rózne, oznacza rodnik fenylowy lub; alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla nie podstawiony,, 4,0 lub R i Rj tworza razem rodnik alkilenowy za-, wierajacy 4 lub 5 atomów wegla a R2 i R$, jedna¬ kowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, badz R oznacza atom wodoru, rcdnik fenylowy lub 45 alkilowy o 1—4 atomach wegla, RA oznacza atom wodoru a jeden z Rz i R3 oznacza atom wodoru zas drugi oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, lub kazdy oznacza rodnik, alkilowy, znamienny tym-, ze zwiazek o wzorze 50 ogólnym 2, w którym R, Ra i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, X oznacza atom chlorowca lub^ grupe o wzorze OR', w której R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, A oznacza atom chlorowca a B oznacza atom wodoru lub A i B 55 razem tworza wiazanie - walencyjne, z wyjatkiem przypadku, gdy R i Ri tworza pierscien cykloalki¬ lowy, X oznacza grupe OR' zdefiniowana powyzej a A i B tworza razem wiazanie walencyjne, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3,- w któ*- rym R3 ma wyzej podane znaczenie, po czym wy¬ dziela sie otrzymany produkt. 60129 375 R- -,N,A wzór 1 1 1 R-C—C-COX I I A B wzór 2 HzNY N-L-R3 _ HNY HN—Lr3 u^ór 5 PL PL