SU1145932A3 - Способ получени производных 2,3,6,7-тетрагидротиазоло /3,2- @ / пиримидин-5-она - Google Patents

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,6,7-ТЕТРАГИДРОтаАЗОЛО

Description

I Изобретение относитс  к способу получени  ковьга производных 2,3565 тетрагидротиазоло .(Зу2-а} пиримидии 5-она общей формулы 1 Кг N g tj 5 ,-- Kl с, С, -алкил где R,, - атом водорода, или фени.л: R, - атом водорода, С,. С :-алкнл Cj-Сг -цкклоалкил., или про пен 1--ил;„ и R вместе С;,С,5- алкилен; или R-i атом водорода или Iкоторые обладают противоревматической и гфи этом лишены проконвульси ной йк гивпости si могут найти приме нение t; мецкцике.,; йзвестегг способ получени  253-д гидротиазоло (3,2-а) пкримидин-5-о формулы III .-.x itoTopbrii заключаетс  в том что /э-ка бонилсодеркзищй сложный эфир формул CHjCOCHj-COOC- Hfr подвергают взаимодействшо с 2-аминотиоазолином форму лы 1у rV« . в среде этанола при температуре кииени  реакционной смеси Cl Соединение формулы III обладает анальгетической активностью, Цель изобретенрт  получение новых производных тиазоло (3,2-а) пи ркмидин-З-она,; обладающих новым ви дом действи , Цель достигаетс  способомполучени  соединений общей формулы 1, который заключаетс  в том, что 1,2 дибромэтан подвергаю/г взаимодействию с 455--дигидро- 2-тиоурацилом об щей формулы II - . 32 ,I где , RJ имеют указанные значени , в среде органического растворител  при комнатной температуре. Пример 1. 5,57,-ную дисперсию 5157 г гидрида натри  в маеле добавл ют в течение 25 минут к охпаж;денному до 8С раствору 110 г 4-фенил,,5-дигидро-2-т оурацила в 1200 см безводного диметилформамида след  за тем, чтобы температура реакционной смеси оставалась 15°С. Через 25 мин после окончани  добавлени  приливают к реакционной смеси по капл м в течение 30 мин 91,7 см 1,2-дибромэтана, поддержива  все врем  температуру ниже 15С. Продолжают перемешивать еще 2ч, затем дают температуре смеси повыситьс  приблизительно до . Петом рН реакционной смеси довод т до 5 путем добавлени  1 и. водного раствора сол ной кислоты, выпаривают реакционную смесь досуха при пониженном дав- лении (1 мм рт,ст., 0,13 кПа) и температуре ниже . Остаток раствор ют в 500 см дистиллированной воды, довод т рН до 9 путем добавлени  10 н водного раствора едкого натра и экстрагируют 3 раза 1400 см (общее количество) метиленхлорида. Полученную таким образом органическую . фазу промывают 300 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и выпаривают досуха лри пониженном давлении (20 мм рт.ст«5 2,7 кПа) и температуре , Полученный остаток (Шг) раствор ют в 1100 см метиленхлорида и хроматографируют на колонке диаметром 6,8 см, содержащей 1100 г основного глинозема (0,05-0,16 мм), Элюируют метиленхлоридом, собира  фракции 250 см-. Первые три фракцииотбрасывают; следующие три фракции соедин ют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40С. Полученный остаток (32,5 г) раствор ют в кип щей смеси 70 см этанола и 70 см изопропилоксида. После охлаждени  образовавшиес  кристаллы отдел ют фильтрованием и сушат при пониженном давлений (20мм рт.ст., 2,7 аПа) и температуре около 20°С. Получшот таким образом 15,6 г неочищенного продукта с т,пл. 1 , который соедин ют с 1,4 г продукта. .3 полученного таким же способом при другой операции и растворенного в 60 см кип щего этанола. Раствор фнльтрзгют в гор чем состо нии и фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образовавшиес  кристаллы отдел ют фильтрованием, промывают 5 см этанола, потом 5 см изопропипоксида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре около 20 С в присутствии таблеток едкого кали . Таким образом получают 13 г 5-оксо-7-феннл-2,3,6, 7-тетрагйД1ю-5Н-тиазол (3,2-а) пиримидина в виде белых кристаллов с Т.Ш1. . Пример 2. Раствор 2,8 г 4-метил-4j5-днгидро-2-тиоурац|«1а в 25 см безводного диметилформамида добавл ют по капл м при перемешиваики к суспензии в 20 см безводного диметилфррмамида 2,t г гишайида натри  в виде 50%-ной дисперсии в вазелиновом масле след  за тем чтобы температура реакционной смеси оставалась ниже . По ( сончз ин добавлени  продолжают перемеюшание 1 ч, затем в реакщюнн (ееь прйли вают по капл м в течение 30 мин 3,8 см 1,2-дибромэтй а, все врем  поддержива  температуру  №ке . Продолжают перемешивание еце 2 ч, затем смесь постепенно нагревают до ивьщерживают ее при этой температуре 5 ч. После охпажде ки  реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении (20мм рт.ст,, 2,7 кПа) и темпер атуре , Полученньй остаток раствор ют в 50 сн насыщенного водного раствора хлорцда натри  и экстрагирует 6 раз 3€0 см (общее количество) : этилацетата 4 Органические фазы соедин ют промывают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Оста .ток хроматографйруют на колонке диаметром 3 см, содержащей 65 г кремнезема (0,040-0,063 мм), элюиру  этилацетатом при давлении 0,5 бар (51 кПа) и отбира  фракций по 100 см . После удалени  первых семи фракций и выпаривани  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) сле -дзпощих п ти фракций выдел ют 0,15 г продукта, который снова хроматографйруют на колонке диаметром OJ5 см, содержащей 1,5 г нейтрального глико32 . зема (0,12-0,15 мм). Элюируют смесью метиленхлорида и циклогексана (50;50 по объему), собира  фракции по 5 см . Первые две фракции отбрасывают , следуюЕр е восемь фракций соедин ют и выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Получают таким образст 40 мг 7-метил-5оксо-2 ,3,6,7-тетрагидр6-5Н-тиазол ( 3,2-а) пир1шидина в виде белых кристаллов с т.пл. 95 С. По методике примера t, но исход  из соответствующих 2-тноурацш1ов, . получают следуюаще продукты. Примерз. 7-Этил-5-оксо-2, 3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол(3,2-а) пиримидин с т.цл. . П р им е р4. 7-Изопропил-5-оксо-2 ,3,6,7-тетрагндро-5Н-тиазол ; - (3,2-а)пиримидин с т.пл. 50,. Пример 5. 5-Оксо-7-пропил2 ,3,6,7-тетрагидро-5 -тиазол(2,3-а) пирга1идии с т.пл. . Примере. 7-fpet -Бутил-5оксо-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пп. . Пример 7i 7-й9 -Бутш1-5оксо-2 ,3,6,7-тетрагидро- 5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин в виде масла с п|Ч,546. Пример8. 5-Оксо-7-пропен1-ил-2 j 3,6,7-тетраг1адро-5Н-тиазол (3:2-а)пиримидин в виде масла с т.кип, при давлении / . 3,5 мм рт.ст.. П р им ер 9. 7-Циклопропил-5оксо-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пир1В4идин с т.пл. . Пример 10. 7-Циклогексил 5-оксо-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. . Пример 1. 6-Метип-5-оксо2 ,3,6,7-:тетрагидро-5Н-тиазол 3,2-а) пиримидин с т.пл. . Пример -12. 7,7-Диметш1-5оксо-2 ,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. . П р и м е р 13. б-Оксо-2,3,6,7етрагидро-спиро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин-7 ,1-циклогексан с т.пл. , Пример 14. 5-Оксо-7-трифтрр- метил-2,3,6,7-тетрагидро-5Н-тиазол (3,2-а)пиримидин с т.пл. 120С. Противоревматическа  активность соединений общей формулы I. Описание используемого теста (отек лапы за счет противоположной пассивной реа ции Arthus) . Используют крыс-самцов C.O.B.S. (Caesarian Originated Barrier Sustained ) происхождени  СД, вз тых в фирме Char les RIVER FPANCt, весом по 16-0-200 г и выдерживаемы ;; натощ без пищи в течение 24-х часов. Исследуемой продукт ввод т во врем  Tg-l перорально в виде раств ра или суспензии в водном 10%-ном растворе гуммиарабика или в арахисовом масле по 5 см/кг. Спуст  ча ( во врем  TO) инъекцируют 0,1 см сыворотки антибелкового вещества (антиовальбуминной сыворотки) кролика (раствор с 0; 5 мг/см) в под ву задней лапы, затем инъекцируют внутривенно 1 см раствора овальбу мина (раствор 0,5 мг/см). Спуст  2 ч после этой последней инъекции (во врем  То+2) измер ют толщину лап, в которые была сделана инъекци , с помощью микрометра Z1V и сравнивают результаты с тако вымн, наблюдаемыми во врем  Тд - 1. Дл  каждой лапы величина опухоли (измеренна  в мм) равна разности между измеренными, осуществленными во врем  TO -I- 2 и Tj, - 1 Использ ют 8 животных на дозу и результаты выражают как среднее наблюдений с поправкой на среднюю стандартную погрешность (E,S,M), затем определ ют величину tode Student. Различи  в толщине, наблюдаемые дл  обработанных и контрольных животных , статистически показательны с веро тностью ошибки ниже 0,01, в то врем  как tode Student выше 3. Результаты представлены в табЛо 1. Проконвульсивна  активность. Сп сание используемого теста. Инъекци  внутривенно с посто нн скоростью (0,3 см/мин) водного ра вора пентетразола дает у мыши посл довательно три типа конвульсий: Тип 1 - twitch или единственное со тр сение всего тела мьпии. Тип 2 - псевдо-конвульси  или н чало серии клонических движений, обычно сопровождающихс  криком, чередующиес  с фазами отдыха. Тип 3 - конечна  длительна  конвульси , тоническа  у контрольный мьпией. Исследуемый продукт раствор ют или суспензируют в водном 10%-ном растворе гуммиарабика или в арахисовом масле. Полученную суспензию или раствор ввод т мьш1ам в дозе 100 мг/кг перорально за 1,5 ч до инъекции пёи- тетразола. Используют по 10-15 животных на дозу продукта; 10-15 контрольных животных получают один растворитель (без испытуемого продукта) в тех же услови х. Уменьшение объема пентетразола, инъекцируемого обработанным мьппам, по сравнению с объемом, инъекцируемым контрольным мыщам, рассчитанное дл  каждой конвульсивной фазы, дает понижение конвульсивногопорога этого агента. Статистический анализ осуществл етс  при использовании метода MANNWHITNEY . Если наблюдаемые различи  статистически незначительны, то продукт рассматриваетс  как не проконвульсивный; если они статистически значительны (с веро тностью ошибки ниже 0,05), то продукт рассматриваетс  как .проконвульсивный (проконвульсирующий ). в табл. 2 даны полученные результаты. Как видно из табл. 2, дл  стандартного продукта формулы III объемы пентетразола, которые можно вводить животным дл  получени  конвульсий типа 1,2 и 3, статистически меньше вводимых контрольным животным дл  . получени  соответственно трех типов конвульсий, т.е. статистически установлено , что при используемой методике стандартньй продукт  вл етс  проконвульсивным (проконвульсирзпо- щим) . Дл  предложенных продуктов объемы пентетразола, необходимые дл  получеи  конвульсий, не ниже тех, которые ввод т контрольным мышам. Только продукт примера 10 требует.более высоких объемов пентетразола, однако эти отклонени  статистически незначительны .

Т а б л и ц -а 1 00 D « . | (M О О О О О ооооо л Г 8mm - -шNо WСЧ Ч«чМ «в О Л «п 4 «ч м м о о о о о о Г) П rt «м « м л сч о Ш м

Г § § S § чг О С С о г о tn fM «о f S § § § § о «-о о о о 41+1« N е 22,§ о о 1Л g о о

(

g{i

Claims (1)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2,3,6,7-ТЕТРАГИДРОТИАЗОЛО (3,’2-а) ПИРИМИДИН-5-ОНА общей формулы I где - атом водорода, С^-С₄-алкил или фенил;

   Rj - атом водорода, С^-С₄-алкил, . Сj-C^-циклоалкил или-пропен1 -ил или R ) и Rj. вместе С₄-С_?-алкилен;

   - атом водорода или С^-С₄-алкил , отличающийся тем, что

   1,2-диброметан подвергают взаимодействию с 4,5-дигидро-2-тиоурацилом общей формулы II где R-t, R₂ и Rj имеют указанные значения, в среде органического растворителя при комнатной температуре ..

   Приоритет по признакам.

   24.07.80 при R₃ - атом водорода, Су-С^-алкил или фенил и R_z и R₃ атом водорода

   15.05.81 при R₄ - атом водорода, С₄-С₄-алкил или фенил; .

   И^-С^-С^-аЛкил, C_a-C_t-циклоалкйл или пропен-1-ил или

   R, и Rj вместе C₄-C_s-алкилен и Rj - атом водорода или С₄-С₄-алкил.

   1 11