PL110937B1 - Process for the preparation of novel n-methylene derivatives of thienamycin - Google Patents

Process for the preparation of novel n-methylene derivatives of thienamycin Download PDF

Info

Publication number
PL110937B1
PL110937B1 PL1976193809A PL19380976A PL110937B1 PL 110937 B1 PL110937 B1 PL 110937B1 PL 1976193809 A PL1976193809 A PL 1976193809A PL 19380976 A PL19380976 A PL 19380976A PL 110937 B1 PL110937 B1 PL 110937B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
preparation
thienamycin
solution
Prior art date
Application number
PL1976193809A
Other languages
English (en)
Other versions
PL193809A1 (pl
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of PL193809A1 publication Critical patent/PL193809A1/pl
Publication of PL110937B1 publication Critical patent/PL110937B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-metylenowych pochodnych tiena¬ mycyny ewentualnie w postaci ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli.Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi tienamycy¬ ny, opisanej i zastrzezonej w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 950 357. Budowa chemiczna tienamycyny, która moze byc stosowana w spo¬ sobie wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy, jest przedstawiona wzorem 2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik aninoalkilowy -o 1—6 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksyal- kilowy, aminowy, jedno- lub dwualkiloaminoal- kilowy, aminoalkilowy, aminonadfluoroalkilowy, alkilotioalkilowy, 3-pirydylowy, 4-tiazolilowy, fe- nylowy, benzylowy lub fenetylowy, przy czym lan¬ cuchy alkilowe w powyzszych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla. Zwiazki o wzorze 1 mozna przedstawic jako sole wewnetrzne o wzorze 4, o strukturze rezonansowej. Wzór 1 mozna przed¬ stawic w postaci uproszczonej o wzorze 5, gdzie Th oznacza dwupierscieniowy rdzen tienamycyny, a R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia.Istnieje stale zapotrzebowanie na nowe antybio- 19 20 tyki, poniewaz skutecznosc antybiotyków znanych nie jest trwala. Szerokie ich stosowanie powo¬ duje selektywny rozwój opornych szczepów orga¬ nizmów chorobotwórczych. Ponadto wada zna¬ nych antybiotyków jest ich skutecznosc wobec je¬ dynie pewnych typów mikroorganizmów. Poszu¬ kiwanie nowych antybiotyków jest stale kontynu¬ owane.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku maja sze¬ rokie spektrum antybiotyczne, co czyni je uzy¬ tecznymi w leczeniu zwierzat i ludzi oraz w ukla¬ dach nie ozywionych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja czynnosc antybiotyczna w sto¬ sunku do takich bakterii gram dodatnich jak S. aureus, Strept, pyogenes iiv B. subtilis i takich bakterii gram ujemnych jak E. coli, Proteus mor¬ gami, Klebsiella, Serratia i Pseudomonas. Zwiaz¬ ki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku na¬ leza do klasy amidyn. Reprezentatywnymi przy¬ kladami zwiazków tej klasy sa nastepujace /struk¬ ture amidynowa tworzy podstawnik i grupa ami¬ nowa tienamycyny/: benzamidyna: R1, R2=H, R= -C6H5, fermamidyna: R1, R2=H, R=H, acetamidyna: R1, R2=H, R=CHS, 4-pirydylokarboksyamidyna: R1, R2=H, R=4-pi- rydyl, 110 937110 937 N-izopropyloformamidyna: R1=H, R2=-CH/CH,/2, R=H, N-metyloformamidyna: R1=H, Rf=CH8, R=H, N,N-dwumetyloformamidyna: R1, Rf=CH8, R=H.W sposobie wedlug wynalazku podstawowym substratem jest tienamycyna, zwiazek o wzorze 2, o absolutnej konfiguracji 5R6S8R. Substratami moga byc równiez inne izomery; niektóre z nich otrzymuje sie z naturalnych produktów fermen¬ tacji. Totalna synteza tienamycyny prowadzi do wszystkich izomerów, w postaci czterech diastereo- izomerów /2 cis, 2 trans/, wykazujacych czynnosc przeciwbakteryjna i dajacych sie rozdzielic kon¬ wencjonalnymi sposobami, w drodze chromato¬ grafii danej pary, d, 1 addycyjnych soli z optycz¬ nie czynnym kwasem lub zasada.Sposobem wedlug wynalazku, ogólnie mówiac otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 dzialajac na tienamycyne /wzór 2/ lub jej pochodna /zwiazek o wzorze 6, 7 lub 8, gdzie R8 oznacza konwencjo¬ nalna grupe ochronna lub blokujaca a X' oznacza atom t^enu, siarki lub grupe NR', w której R' oznacza atom wodoru lub rodnik Rs. Najkorzyst¬ niejsza grupe blokujaca przedstawia wzór 9, w którym n oznacza liczbe 0—2, przy czym gdy n=0, to R' oznacza nizszy alkoksyl lub grupe nitrowa lub na odpowiednio chroniona postac tie¬ namycyny, jak jej pochodna sililowana, imido- estrem lub podstawionym imidohalogenkiem. Alter¬ natywnie, zwiazki tej klasy mozna otrzymywac przez dzialanie na odpowiednie imddoetery lub imidotioetery pierwszo- lub drugorzedowa amina, tak dobrana, by otrzymac odpowiedni zwiazek ami- dynowy.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiednia 0- i/lub karboksylowa pochodna poddaje sie reakcji z imi- doestrem o wzorze 3 lub 3a, w którym -X°R" oznacza grupe ochronna, w której R" oznacza ko¬ rzystnie grupe alkilowa, a X° oznacza atom tlenu lub siarki, zas symbole R1, R2 i R maja znacze¬ nie jak we wzorze 1.Drugi wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego od¬ powiednia 0- i/lub karboksylowa pochodna pod¬ daje sie reakcji z imidohalogenkiem o wzorze 12, w którym 3C' oznacza atom chlorowca, a symbole R1, Rf i R maja znaczenie jak we wzorze 1.Trzeci wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 10 lub jego odpo¬ wiednia 0- i/lub karboksylowa pochodna poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRW, przy czym w wymienionych wzorach X' oznacza grupe och¬ ronna -OR" lub -SR", gdzie R" oznacza korzystnie grupe alkilowa, zas symbole R1, Rf i R maja zna¬ czenie jak we wzorze 1.W reakcji wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug dwóch pierwszych wariantów sposobu wedlug wynalazku, zaleznie od substratu tienamy- cynowego i odczynnika stosuje sie takie rozpusz¬ czalniki jak woda, dioksan, czterowodorofuran /THF/, dwumetyloformamid /DMF/, chloroform, aceton, acetonitryl i ich mieszaniny. Reakcje prze¬ prowadza sie w temperaturze od 0°C do okolo 25°C, w ciagu 1—6 godzin. Rodzaj rozpuszczalnika i parametry reakcji nie sa krytyczne, pod warun¬ kiem, ze mieszcza sie w podanych granicach, a rozpuszczalnik jest obojetny lub prawie obojetny ^ w warunkach reakcji. 5 Odpowiednimi odczynnikami w reakcji w pierw¬ szym wariancie sa imidoestry o wzorze 3 lub 3a, gdzie X° oznacza atom tlenu lub siarki. Przykla¬ dami takich imidoestrów sa imidomrówczan me¬ tylu, imidomrówczan etylu, imidooctan metylu, 10 imidooctan etylu, imidobenzoesan metylu, ester etylowy kwasu pirydynoimidokarboksylowego-4, ester metylowy kwasu fenyloimidooctowego, ester metylowy kwasu tienoimidokarboksyowego-4, ester metylowy kwasu azydoimidooctowego, ester mety- 15 Iowy kwasu cykloheksyloimiidokarbeksylowego,* es¬ ter metylowy kwasu furyloimidokarbóksylowego-2, ester metylowy kwasu p-nitrobezenotmidokarbo- ksylowego-1, ester metylowy kwasu 2,4-dwumeto- ksybenzenoimidokarboksylowego-1, N-metyloimido- 2t mrówczan etylu, N-metyloimidomrówczan metylu, N-izopropyloimidomrówczan metylu i podobne.Imidoestry dogodnie otrzymuje sie jakimkolwiek -znanym sposobem, jak: dzialajac na nitryl RCN nizszym alkanolem w 25 obecnosci HC1, wedlug zasad, znanej syntezy Pin- nera, dzialajac na nitryl RCN nizszym alkanolem w obecnosci zasady; typowo reakcje prowadzi sie w 0—40°C w obecnosci alkoholu, z katalityczna 3b iloscia alkoholanu metalu alkalicznego, w ciagu 15 minut do 4 godzin, dzialajac na amid RCONHR1 chloromrówczanem alkilu, jak chloroimrówczan metylu, w 25—45°C w ciagu 1—4 godzin, 35 dzialajac na N-podstawiony amid RCONHR1 lub RCONR1R* równowaznikowa iloscia czynnika al¬ kilujacego, jak fluoroboran trójetylooksoniowy, w obojetnym rozpuszczalniku, jak eter, chloroform lub podobne, w 0—23°C, w ciagu 10 minut do 2 godzin, 40 —40°C, w ciagu 1—5 godzin.. konwertujac latwo dostepny imidoester RC/OR"/ /NR'/R' moze byc atomem wodoru/ do pozada¬ nego imidoestru RC/OR^/NR1, dzialajac na ten pierwszy, alkiloamina R1NH2 w mieszaninie wody 45 i nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, jak eter lub chloroform; reakcje prowadzi sie w 0—23°C w ciagu 5 minut do godziny.Odpowiednimi imidohalogenkanii w drugim wa¬ riancie sposobu wedlug wynalazku sa chlorek 50 choropiperydynometyliowy, chlorek chlorodwume- tyloforminiowy, chlorek chlorodwuetylofonniniowy i podobne. Takie zwiazki latwo otrzymuje sie zna¬ nymi sposobami, np. dzialajac na N,N-dwmpodsta- wdony amid RCONR1Rf czynnikiem chlorowcuja- 55 cym, jak chlorek tionylu, fosgen, pieciochlorek fos¬ foru i podobne, w obojetnym rozpuszczalniku, jak chloroform, ichlorek metylenu i podobne, w 0— —40°C, w ciagu 1—5 godzin.Odpowiednimi pierwszo- i drugorzedowymi a- 60 minami w trzecim wariancie sposobu wedlug wy¬ nalazku sa metyloamina, etyloamina, 2-aminopi- rymidyna, dwumetyioannna, metylobenzyloamina, 3-amincmetylopirydyna, 2-aminometylotiofen, eta- noloamina, dwumetyloammoetyloaniina, N-2-/ami- 65 noetylo/pirolidyna, cykloheksyloamina, n-heptylo-110 937 amina, izopropyloamina, 2-metyloalliloamina, 3-fe- nylo-1-propyloaniina, 2-aniino-4-pikolina, 2-aniino- pirydyna, 3-amino-4-karboetOksypirazol, 2-amino- tiazol, 5-amino-3-metyloizotiazol i 3-amiino-l,2,4- -triazol.Pierwszy wariant sposobu mozna przedstawic schematem l, gdzie QR" jest grupe odszczepial- na odczynnika imidoestrowego, a R, R', R8', R* i X' maja wyzej podane znaczenia. Reakcja nadaje sie szczególnie do wytwarzania zwiazków, w któ¬ rych R* i R8' sa atomami wodoru, a X' jest ato¬ mem tlenu.Drugi wariant sposobu mozna przedstawic sche¬ matem 2, gdzie poszczególne symbole maja wy¬ zej podane znaczenia, Odpowiednimi rodnikami R* i R* sa rodniki trójmetylosilrilowe, a odpowied¬ nim atomem X' jest atom tlenu.Trzeci wariant sposobu mozna przedstawic sche¬ matem 3, gdzie poszczególnie symbole maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza grupe -OR lub -SR, przy czym R jest korzystnie nizszym rodni¬ kiem alkilowym, Jfck meblowy lub etylowy. Rf i R8' sa latwo odszczepialnymi grupami ochronny¬ mi - i znanymi - sposobami mozna je odszczepiac, otrzymujac odpowiednio zwiazek o .wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w rozliczne dopuszczalne w farmacji sole, jak addy¬ cyjne sole z kwasami, np. chlorowodorki, bromo- wodorki, siarczany, azotany, p-toluenosulfoniany i metanosulfoniany. Sole te nie sa toksyczne i mozna je stosowac jako skladniki czynne odpo¬ wiednich jednostkowych dawek farmaceutycznych.Mozna je równiez mieszac z innymi lekami w pre¬ paraty o szerokim spektrum czynnosci.Jako szczególnie korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna wymienic: zwiazki o wzorach 13, 14, 15, w którym R ozna¬ cza grupe 3-pirydylowa lub grupe 4-tiazolilowa, o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21 i 22.Zwiazki o wzorze 1 sa cennymi antybiotykami, czynnymi wobec rozmaitych gram-dodatndch i grarn-ujemnych bakterii, jak np. Staphyloccocus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serrata Salmonella, typhosa, Pseudomonas i Bac- terium proteus. Mozna je stosowac równiez jako dodatki paszowe, jako srodki konserwujace zyw¬ nosc i jako czynniki dezynfekujace. Przykladowo mozna je stosowac w wodnych kompozycjach w stezeniu 0,1—100 czesci antybiotyku na milion czesci roztworu, w celu zniszczenia lub zahamo¬ wania wzrostu szkodliwych bakterii ma sprzecie medycznym i dentystycznym jako srodki bakterio¬ bójcze w zastosowaniach przemyslowych, np. w celu zahamowania wzrostu szkodliwych bakterii w farbach na bazie wody lub w pulpie celulo¬ zowej.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac same lub w polaczeniu z innymi skladnikami czynnymi, w postaci równorodnych preparatów farmaceutycz¬ nych. Antybiotyki te i ich odpowiednie sole moz¬ na stosowac w postaci kapsulek, tabletek, prosz¬ ków, roztworów, zawiesin lub eliksirów, do wpro¬ wadzania doustnego, dozylnego lub domiesniowego.Korzystnymi postaciami kompozycji sa absor¬ bowanie z przewodu pokarmowego. Tabeletki i kapsulki do podawania doustnego moga miec po¬ stac dawek jednostkowych i zawierac konwen¬ cjonalne dodatki, jak czynniki wazace, np. syrop, guma akacjowa, zelatyna, sorbit, tragant lub po- liwinylopirolidon, wypelniacze, rap. laktoze, sacha- 5 roze, skrobie kukurydziana, fosforan wapnia, sorbit lub glicyne, czynniki smarne, np. stearynian mag¬ nezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionke, czynniki dezintegrujace, np. skrobie ziemniaczana lub dopuszczalne czynniki zwilzajace, Jak laury- 10 losiarczan sodu. Tabletki moga byc znanymi spo¬ sobami powlekane. Preparaty doustne moga miec postac wodnych lub olejowych zawiesin, roztwo¬ rów, emulsji, syropów, eliksirów itp. lub produk¬ tów suchych, przed uzyciem mieszanych z woda 15 lub innymi odpowiednimi nosnikami. Takie ciekle preparaty moga zawierac konwencjonalne dodatki, jak czynniki utrwalajace zawiesine, np. syrop sor- bitowy, metyloceluloza, syrop glukozowo-sacharo- zowy, zelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksy- 20 metyloceluloza, zel stearynianu glinu lub uwodor¬ nione oleje jadalne, jak olej migdalowy, frakcjo¬ nowany olej kokosowy, estry "kwasów olejowych, glikol propylenowy lub) alkohol etylowy, r*srodki konserwujace, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub 25 propylu lub kwas sorbowy. Skladnikami czopków sa konwencjonalne materialy podstawowe, jak ma¬ slo kakowe lub inne glicerydy.Kompozycje injekcyjne moga miec postac dawek jednostkowych w ampulkach lub pojemników wie- 30 lodawkowych, zawierajacych srodki konserwujace.Kompozycjom mozna nadawac postac zawiesin, roz¬ tworów lub emulsji, w nosnikach olejowych lub wodnych i dodawac do nich czynników formulu¬ jacych, jak czynniki zawieszajace, utrwalajace 35 i/lub rozpraszajace. Alternatywnie skladnik czyn¬ ny moze miec postac proszku, przed 'uzyciem mie¬ szanego z odpowiednim nosnikiem, jak stearyna woda pozbawiona substancji pdrogennych.Kompozycje mozna sporzadzac równiez w po- 40 staoi absorbowalnej przez blone sluzowa nosa, gardla lub tkanki Oskrzelowej, jak proszki' ciecze do rozpylania^-preparaty inhalacyjne,-pastylki, pre¬ paraty do pedzlowaoia gardla itp. Preparaty prze¬ znaczone do leczenia oczu i uszu moga miec po- 45 stac indywidualnych kapsulek, postac ciekla lub pólstala lub postac kropli. Preparaty do stosowa¬ nia miejscowego moga byc sporzadzane ha bazie hydrofobowej lub hydrofilowej i miec postac masci, kremów, plynów, pudrów itp. 50 Oprócz nosnika, kompozycje mOga zawierac rów¬ niez inne skladniki, jak czynniki utrwalajace lub wiazace, przeciwutleniacze, czynniki konserwuja¬ ce, czynniki smarne, utrwalacze zawiesiny, czyn¬ niki zwiekszajace lepkosc, czynniki zapachowo- 55 -smakowe itp. Ponadto do kompozycji mozna do¬ dawac innych skladników czynnych, w celu po¬ szerzenia spektrum czynnosci antybiotycznej.Kompozycje stosowane w medycynie1 weteryna¬ ryjnej moga miec postac np. preparatów wprowa- oo dzanych do gruczolu mlecznego, o szybkim lub powolnym wydzielaniu Skladnika czynnego.Wprowadzana dawka zalezy w znacznym stop¬ niu od kondycji i wagi pacjenta, drogi i czestotli¬ wosci podawania, z tym, ze wprowadzanie poza- 65 otrzewnowe jest korzystne przy zakazeniach ogól-110 937 nych, a doustne -przy zakazeniach jelitowych. Z reguly dobowa dawka doustna wynosi 2—600 mg skladnika czynnego na kg wagi ciala, a podaje sie ja jednorazowo lub w kilku porcjach. Kom¬ pozycje stale lub ciekle moga zawierac 0,1—99§/o 5 skladnika czynnego, a dawki jednostkowe 15—1500 mg skladnika czynnego. Jednostka dawkowa do wprowadzania pozajelitowego ma zwykle postac czystego zwiazku w lekko zakwaszonym roztworze wodnym lub postac rozpuszczalnego proszku, przed 10 uzyciem przeprowadzanego w roztwór.Korzystne Jest np. sporzadzanie nastepujacych postaci leków: roztworów do wstrzykiwan, do- ocznych, dousznych, masci, kapsulek, tabletek.Preparaty farmaceutyczne moga oprócz mody- 15 fikowamej tienamycyny zawierac równiez inne an¬ tybiotyki, jak linkomycyna, penicylina, strepto¬ mycyna, nowobiocyna, gentamycyna, kolistyna i kanamycyna lub inne skladniki lecznicze, jak pro- benocid. 20 Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu. Tienamy- cyme przedstawia sie w nich uproszczonym wzorem 23, a produkty koncowe uproszczonym wzorem 5.Przyklad I. Wytwarzanie N^benzimidoilotie- 25 namycyny /schemat 4/. 50 mg /212 pmoli/ tienamycyny rozpuszcza sie w 33Vo roztworze N,N-Hdwumetyloformamidu w 0,05 N buforze fosforanowym o pH 7 /4,5 ml/ i za pomoca 2,5 N NaOH doprowadza roztwór do pH 30 9,5, stosujac w tym celu automatyczna biurete.Roztwór miesza sie magnetycznie w 25°C i do¬ daje do niego w jednej porcji 340 mg /1981 pmoli/ chlorowodorku estru metylowego kwasu imidobenzenoesowego. Po 30 minutach roztwór 35 dwukrotnie ekstrahuje sie taka sama objetoscia chloroformu i rozcienczonym roztworem wodnym kwasu iósforowego doprowadza do pH 7,0. Zbu- forowany roztwór poddaje sie chromatografii na zywicy XAD-2 /65 ml/. Kolumne eluuje sie wpierw 40 woda, a nastepnie 10% wodnym roztworem cztero- wodorofuranu, który eluuje produkt. Te frakcje zateza sie do polowy objetosci i liofilizuje, otrzy¬ mujac 50 mg -produktu. Ruchliwosc elektroforetycz- na /50 V/cm, 20 minut, pH 7, 0,1 N bufor fosfora- 45 nowy/ wynosi 1,5 cm w kierunku anody. Ab¬ sorpcja w nadfiolecie: *max 300 /£ 6960/ w 0,1 N buforze fosforanowym pH 7,0.Przyklad II. Wytwarzanie N-forimidoilotiena- mycyny /wzór24/» 50 517 mg tinemycyny rozpuszcza sie w 25 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i magnetycz¬ nie mieszajac oziebia w lazni lodowej. Za po¬ moca 2,5 N roztworu wodorotlenku sodu z auto¬ matycznej biurety doprowadza sie roztwór do pH 55 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, w ciagu 2—3 mi¬ nut dodaje sie porcjami 711 mg chlorowodorku imidomrówczanu metylu. Po dalszych 10 minutach za pomoca 2,5 N kwasu solnego doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na 60 kolumnie z zywica XAD-2 /150 ml/, stosujac jako czynnik eluujacy wode. N-formimidoilotienamycy- na eluuje sie w 1,5—2,0 objetosci kolumny /200— —300 ml/. Liofilizuje sia ja do ciala stalego barwy bialej /217 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N 65 bufor fosforanowy/: Xma* 297 nm /e 8590/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1767 cm-1 /P-laktam/, Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego D2/: 8 1,37 /d, J=6 Hz, CH8-CH/, 3,0—33,75 /m, -CH,/, 4,2^1,8 /m, C5H, C6h C7h/, 7,86 /s, -CH=NH-/ ppm Przyklad III. Wytwarzanie N-guanylotiena- mycyny /schemat 5/. 11 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 1 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 0,1 N wodorotlenku sodu z automatycznej biurety do¬ prowadza sie pH 8,3. Do magnetycznie miesza¬ nego roztworu porcjami dodaje sie 76 mg chloro¬ wodorku 0-2,4,5-trójchlorofenyloizomocznika, utrzy¬ mujac za pomoca autobiurety prawie stala wartosc pH. Reakcje prowadzi sie w ciagu 4 godzin w 22°C, a nastepnie ponownie doprowadza mieszanine do pH 7,0 dodatkiem rozcienczonego kwasu. Próbke roztworu zawierajacego tienamycyne i N-guanylo- tienamycyne poddaje sie elektroforezie /50 V/cm, 25 minut, 0,1 N bufor fosforanowy o pH 7/ uzys¬ kujac w odleglosci 2,0 cm w kierunku anody stre¬ fe Sakaguchi dodatnia i w tym samym kierunku w odleglosci 1,5 cm strefe reagujaca dodatnio z ninhydryna.Przyklad IV. Wytwarzanie N-dwumetyloami- nometylenotienamycyny /schemat 6/. 16,5 mg tienamycyny sililuje sie w zwykly spo- spób 200 ul szesciometylodwusilazainu i 60 ul trój- metylochlorosilanu. Przy magnetycznym mieszaniu w atmosferze azotu sporzadza sie zawiesine sililo- wanej tienamycyny w 1 ml wolnego od etanolu chloroformu. Mieszanine oziebia sie do —45°C i dodaje do niej kolejno roztwór 2,1 pi trójetylo- aminy w 21 pi chloroformu i roztwór 11,5 mg chlorku /chlorometyleno/-dwumetyloamoniowego w 50 pi i chloroformu. W ciagu godziny doprowa¬ dza sie mieszanine do —25°C i dodaje 5 ml 0,1 N buforo fosforanowego o pH 7. Calosc miesza sie energicznie w ciagu 15 minut. Oddziela sie faze wodna, która zawiera N-dwumetyloaminometyleno- tienamycyne o ruchliwosci elektroforetycznej /50 V/cm, l godzina, bufor o pH 7/ 2,6 cm w kierun¬ ku katody.Przyklad V. Wytwarzanie N-acetimidoilotie- namycyny /wzór 25/. 190 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 13 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i magnetycznie mie¬ szajac oziebia roztwór w lazni lodowej. Z automa¬ tycznej biurety 2,5 N roztworem wodorotlenku sodu doprowadza sie roztwór do pH 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, w ciagu kilku minut dodaje sie porc¬ jami 400 mg chlorowodorku estru etylowego kwasu imidooctowego. Po dalszych 40 minutach 2,5 N kwasem solnym doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywcy Dowex 50-X8 /250 ml, cykl Na+ 100—200 mesh/, prowadzac elu- cje woda. Pochodna N-acetimidoilowa eluuje w 1—2 objetosciach kolumny /240—520 ml/. Po lio¬ filizacji otrzymuje sie 88 mg ciala stalego barwy bialej. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xmax 297 non /e 7620/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1775 cm-1 /p-laktam/. Wid¬ mo magnetycznego rezonasu jadrowego: 6 1,27 /d, J=6 Hz, CHj-CH/, 2,24 /s, -C/=NH/-CH,/,110 937 10 3,2^3,5 m, -CH2/, 3,5—3,9 /m, -CH2-/, 4,2^,6 /m, C5H, CfiH, C7h/ ppm.Przyklad VI. Wytwarzanie N-//-3^pirydylo/- -imiino/-metylo/tienamycyny. 80 mg /0,294 mmola/ tienamycyny rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodu /24,7 mg, 0,2194 mmola w 2 ml/, w 25°C. Do roztworu dodaje sie 80 mg /0,588 mmola/ estru metylowego kwasu imidonikotynowego. Postep reakcji sledzi sie za pomoca wysokosprawnej chromatografii cie¬ czowej, stosujac przyrzad Waters z kolumna z od¬ wrócona faza 0,2X61 cm C18 Bondapak, elucja 10% wodnym roztworem THF z szybkoscia 1,5 ml/min.Po uplywie 40 minut reakcja jest prawie calkowi¬ cie zakonczona. Roztwór reakcyjny poddaje sie bezposrednio chromatografii na kolumnie 18,4X270 mm z zywica XAD, eluujac wpierw zdejonizo- wana, destylowana woda, a nastepnie 10% THF.Eluat kontroluje sie spektrometria w nadfiolecie, a dla umiejscowienia czystego produktu stosuje sie chromatografie cieczowa. Odpowiednie frakcje la¬ czy sie i liofilizuje, otrzymujac N-//3npxrydylo/- -/imino/metylotienamycyne /77 mg, 70%/. Widmo w nadfiolecie /H20/: Xmax 364, 2i99 nm /e 570, 6120/. Widmo w podczerwieni /Nujol/. 1766 cm-1 /(3-laktam/. Widmo magnetycznego rezonansu jad¬ rowego /60 MHz, D20/: 8 1,24, 3H /d, J=7 Hz, CH^CH/OH//, 7,6, 8,2, 8,9 4H /m, m, m, 3-pdrydyl/ ppm. Chromatografia cieczowa: retencja 1.57 tie¬ namycyny.Przyklad VII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI, zastepujac ester metylowy kwasu imi¬ donikotynowego estrem metylowym kwasu tiazo- loimidokarboksylowego-4, otrzymuje sie N-f[/4-tia- zolilo-imino/metylo]tienamycyne /99 mg, 89%/. Wid¬ mo w nadfiolecie /H20/ A.ma3C 300 nm /e 7530/.Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1764 cm-1 /P-lak- tam/. .Widmo magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go /60 MHz, DgO/: 8 1,23, 3H /d, J=7 Hz, CH8 • •CH/OH/, 8,60, 9,17, 2H /d, d, J= 2 Hz, 4-tia- zolil/. Chromatografia cieczowa: retencja 1,8 tina¬ mycyny.Przyklad VIII. Wytwarzanie ,N72-metylotio- etylo/-N-formimidoilotienamycyny /wzór 26/. 105 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 5 ml 0,1 N buforu fosforanowe o pH 7, a do- roztworu dodaje roztwór 300 ul formimidomrówczanu N-2-metylo- tioetylu w 2 ml czterowodorofuranu. Roztwór do¬ prowadza sie do.pH 8,5 i za pomoca .1 N NaOH z autobiurety utrzymuje te wartosc pH. Po 30 minutach 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na kolumnie z plaszczem wodnym, w temperaturze okolo 0°C, wypelnionej zywica Dowex 50-X4 /53 ml, cykl Na+, 200^400 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejoni¬ zowana woda. N72-metylotioetylo/N-formimidoilo- wa pochodna tienamycyny eluuje sie w 2—4 ob- jetosciach kolumny. Po liofilizacji roztworu otrzy¬ muje sie produkt w postaci ciala stalego bialej barwy. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/; A.max 298 nm /e 7760/. Widmo w podczerwieni /Nujol;: 1760 cm"1 /P-laktam/.Przyklad IX. Wytwarzanie N'-IIIrz.butylo- -N-formimidoilotienamycyny /wzór 27/. 105 mg tinamycyny rozpuszcza sie w 5 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7, a do roztworu do¬ daje 290 mg N-IIIrz.butylo-imidomrówczanu etylu w 1 ml czterowodorofuranu. Roztwór doprowadza sie do pH 8,5 i za pomoca 1 N NaOH z auto- 5 biurety utrzymuje te wartosc pH. Po 30 minutach 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na kolumnie z plaszczem wodnym, o temperaturze okolo 0°C, wypelnionej zywica Dowex 50-X4 /53 ml, cykl Na+, 200—400 10 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda.Frakcje zawierajace produkt tytulowy laczy sie i liofilizuje.Przyklad X. Wytwarzanie N'/l-metylo-2-pro- penylo/-N-formimidoilotienamycyny /wzór 28/. 15 126 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 6 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7. Roztwór doprowa¬ dza sie do pM 8,5 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety utrzymuje te wartosc pH.Do mieszanego roztworu dodaje sie 300 fil chloro- 20 wodorku N-l-metylo-2-propenyloimidomrówczanu etylu. Po 30 minutach za pomoca 2,5 N HCl do¬ prowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chro¬ matografii na kolumnie z plaszczem wodnym, o temperaturze okolo P°C, wypelnionej zywica Do- 25 wex 50-X4 /40 ml, cykl Na+, 200-^400 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda. N7l-metylo-2- -propenylo/ N-formimkioilowa pochodna tienamy¬ cyny eluuje sie w 2—4 objetosciach kolumny. Po liofilizacji roztworem otrzymuje sie produkt w 30 postaci ciala stalego bialej barwy /59 mg/. Wid¬ mo w nadfiolecie /pH 7,0, 0,1 N bufor fosfora¬ nowy/: Xmax 299 nm widmo w podczerwieni /Nu¬ jol/: 1760 cm-1 /P-laktam/. /e 7820/.Przyklad XI. Wytwarzanie N'-dwumetylo- 35 amino-N-formimidoiiotienamycyny /wzór 29/. 115 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 7 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roz¬ twór do pH 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, do- 40 daje sie, przy mieszaniu, 284 mg chlorowodorku N-dwumetyloaminoimidomrówczanu metylu. Po 20 minusach za pomoca 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Dowex 50-X4 /53 ml, cykl Na+, 200—400 mesh/ prowadzac elucje zdejonizowana woda. Chro¬ matografie prowadzi sie w kolumnie z plaszczem wodnym w 3°C. N'-dwumetyloamino-N-formimido- ilowa pochodna, tienamycyny eluuje sie w 2 obje- tosciach kolumny i liofilizuje na cialo stale bialej 50 barwy /40 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xmax 298 nm /e 6910/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1760 cm-1 /P-laktam/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /D20/: 8 1,29 /d, J=6 Hz, CH8-OH/, 2,59 /s. N/CHa/a/, 55 7,76 /s, NCH/ppm.Przyklad XII. Wytwarzanie Nnpropionimidó- ilotienacyny /wzór 30/. 114 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 10 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N TO NaOH z automatycznej biurety doprowadza roz¬ twór do pH 8,5. Mozliwie jak najszybciej dodaje sie porcjami 231 mg chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu inndopropionowego /stalego/, tak by utrzymac pH roztworu blisko wartosci 8,5. Po 30 65 minutach 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do 4511 110 937 12 pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Do- wex 50-X4 /72 ml, cykl Na+, 200^400 mesh/. Po¬ chodna N-propionimidoilowa ,eluowana zdejonizo¬ wana woda w 2 objetosciach kolumny, jest po liofilizacji uzyskiwana w postaci ciala stalego bia¬ lej barwy /76 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xm&x 298 nm /e 7830/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /D20/: 5 1,28 /d, J = 6 Hz, CH,CH/OH//, 1,23 /t, J = 8 Hz, -CH2-CH8/, 2,50 /q, J = 8 Hz, CH2CH8/ ppm.Przyklad XIII. Wytwarzanie N'-metylo-N- -formimidoilotienamycyny /wzór 31/. 140 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 10 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roztwór do pH 8,5. Utrzymujac pH 8,5 dodaje sie do roztworu 200 ml chlorowodorku N-metylu- imidomrówczanu metylu. Po 40 minutach 2,5 N HC1 doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Dowex 50-X4 /72 ml, cykl Na+, 200i—400 mesh/. Elucje prowadzi sie zde- jonizowana woda. Pochodna N'-metylo-N-formi- midoilowa eluuje w 2 objetosciach kolumny. Lio¬ filizacja roztworu daje produkt w postaci ciala stalego bialej barwy /43 mg/. Widmo w nadfio¬ lecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Amax 298 nm /e 7B50/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1765 cm-1 /p-laktam/. Widmo magnetycznego rezonansu jad¬ rowego /Df0/: 6 1,29 /d, J=6 Hz, CHa-CH/, 2,92 /s, N-CH,/, 7,80 /s, N-CH/.Przyklad XIV. Wytwarzanie N^benzylo-N- -formimidoilotienamycyny /wzór 32/. 110 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 7 ml bu¬ foru fosforanowego o pH 7 /0,1 N/ i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roztwór do pH 8,5. Do zbuforowanego roztworu dodaje sie, utrzymujac pH 8,5, roztwór 572 mg fluoroboranu imidomrówczanu N-bezylu w 2 ml p-dioksanu. Po 20 minutach 2,5 N HC1 doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Dowex 50-Xa /53 ml, cykl Na+. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda, a chromatogra¬ fie przeprowadza w kolumnie z plaszczem wod¬ nym w 3°C, N'-benzyIo-N-formimidoilowa pochod¬ na eluuje sie z 2 objetosciach kolumny. Po lio¬ filizacji roztworu uzyskuje sie produkt w postaci ciala stalego barwy bialej /5 mg/. Widmo w nad¬ fiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xmax 295 nm /z 3980/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1765 cm-1 /p-laktam/. Widmo magnetycznego re¬ zonansu jadrowego /D*0/: 8 1,29 /d, J=6 Hz, CH,CH/, 4,44 /s, CHf-Ar/, 7,37 /s, aryl/, 8,14 /s, NpH/.Przyklad XV. Wytwarzanie N'-izopropylo-N- -formimidoilotienamycyny /wzór 33/. 110 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 7 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roztwór do pH 8,5. Utrzymuje te wartosc pH, przy magnetycznym mieszaniu dodaje sie roztwór 300 mg chlorowodorku N-izopropyloimidomrówcza- nu metylu w 1 ml p-dioksanu. Po 25 minutach za pomoca 2,5 N HC1 doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Do- wex 50-X4 /53 ml, cykl Na*, 200-^100 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda, a chromato¬ grafie w kolumnie z plaszczem wodnym w 3°C, NMzopropylo-N-formimidoilowa pochodna eluuje sie w 2 objetosciach kolumny. Po liofilizacji roz- s tworu otrzymuje sie produkt w postaci ciala sta¬ lego bialej barwy /12 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: ^max 299 nm /£ 8130/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1760 cm-1 /P-laktam/. Widmo magnetycznego rezonansu jad- io rowego /D20/: 8 1,26 /d, J=6 Hz, CHsCH/OH//, 1,29 /d, J=6 Hz, CH/CHj/2/, 7,89 /s, NHCH/, 7,96 /s, NHCH/.Przyklad XVI. Wytwarzanie N/N'-allilofor- mimidoilo/tienamycyny /wzór 34/. 15 Do oziebionej próbki tienamycyny /l23 mg, 0,452 mmoli/ dodaje sie 13 ml zimnego 0,1 N buforu fcsfcranowego. Za pomoca 1 N wodorotlenku so¬ du doprowadza sie roztwór do pH 9. Do zasado¬ wego roztworu w 2°C dodaje sie w jednej porcji 20 0,3 g chlorowodorku N-alliloimidomrówczanu ety¬ lu. Po spadku pH do 7,3 wodorotlenkiem sodu do¬ prowadza sie je ponownie do 8,5. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w 2°C w ciagu dalszych 30 minut, po czym zimnym 0,1 N kwasem siarkowym 25 doprowadza sie pH 7. Poddanie mieszaniny reak¬ cyjnej wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej na kolumnie C18 porosil, rozwijanie IG0/* wod¬ nym roztworem czterowodorofuranu, wykazuje obecnosc jedynie sladów tienamycyny /czas retencji 30 5 minut/ i prawie czystego produktu /czas re¬ tencji 10,5. minut/. Mieszanine reakcyjna poddaje sie chromatografii na kolumnie z zywica Dowex 50X4 /60 ml, cykl Na+, 200—400 mesh/, eluujac woda, przy szybkosci przeplywu przez zloze zy- 35 wicy 0,5 ml/min/cm1. Po odrzuceniu pierwszych 400 ml eluatu, nastepne 150 ml poddaje sie lio¬ filizacji, uzyskujac produkt. Wydajnosc 96 mg /63°/o/. Widmo w nadfiolecie: Xmlx 301 nm. Widmo w podczerwieni /Nujol/: pasmo C=0 przy 5,67 40 i 5,90 \vm. Widmo magnetycznego rezonansu jad¬ rowego /100 MHz, D20/, wykazuje, ze produkt jest mieszanina 1:1 syn- i anti- N-/N'-alliloformi- midoilo/tienamycyny.Przyklad XVII, Wytwarzanie N-izobutyrylo- imidoilotieffiamycyny.Sposobem opisanym w przykladzie V, zastepu¬ jac chlorowodorek imidooctanu etylu chlorowodor¬ kiem imidomaslanu i prowadzac reakcje w 20°C ^ przy pH 8,2, otrzymuje sie N-izobutyryloimidoilo- tienamycyne /14°/o/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforatnowy/: ;max 298 nm (e 8290/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /DtO/: 8 1,27 /d, J=7 Hz, CH/CH8/f/, 1,29 /d, J=6 Hz, 55 CH8CH/OH/, 2,79 /heptet, J=Hz, CH/CHj/2/.Przyklad XVIII. Wytwarzanie N'-metylo-N- -acetimidoilotienamycyny.Sposobem opisanym w przykladzie V, zastepujac chlorowodorek imidooctanu etylu N-metylomido- M octanem metylu, otrzymuje sie N-metylo-N'-ace- timidoilotienamycyne /10%/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: ^mxa 298 nm /z 6700/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1750 cm-1 /P-laktam/, 1660 cm-1 /C-NCHt/. Widmo magne- 65 tycznego rezonansu jadrowego /DjO/: 8 1,27 /d,110 937 13 14 J = 8 Hz, CH3CH/OH//, 2,22 i 2,25 /s. N-C= NH/, I CH, 2,97 /s, NCHS/.Przyklad XIX. Wytwarzanie N'-metylo-N- -formimidoilotienamycyny.Sposobem opisanym w przykladzie V, zastepu¬ jac chlorowodorek imidooctanu etylu chlorowodor¬ kiem N-Hmetyloimidomrówczanu etylu otrzymuje sie N'-metylo-N-formimidoilotienamycyne /10%/.Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosfora¬ nowy/: Xmax 298 nm. Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego /D20/: 8 1,30 /d, J= 6 Hz, CHjCH/OH/, 2,92 /s, N-CH,/, 7,78 /s, -CH/.I N Przyklad XX. Postepujac sposobem opisa¬ nym w przykladzie V, lecz zastepujac odczynnik ?o 15 równowazna iloscia metoksyimidooctanu metylu, otrzymuje sie N-/metoksyacetimidoilo/-tienamycy- ne /34°/o/. Widmo w nadfiolecie /H20/: Jtmax 198, 301 nm /e 16180, 8700/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1760 cm"1 /p-laktam/. Widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego /60 MHz, D20/: 8 1,28, 3H /d, J = 6 Hz, CH3 . CH/OH//, 3,50, 3H /s, CH, • . O • CH2, 4,35, 2H /s, CH3 • O • CH2/. Wysoko¬ cisnieniowa chromatografia cieczowa: 1,50 X czas retencji tiemanycyny.Przyklad XXI. Sposobami przedstawionymi w powyzszym opisie i przykladach ,otrzymuje sie nizej zestawione w tablicy I zwiazki o wzorze 1. Odczynniki, imidoetery i imidohalogenki, sto¬ sowane w reakcji z tienamycyna lub jej pochodna sa zwiazkami znanymi lub moga byc otrzymywa¬ ne w wyzej opisany sposób.Tablica I Zwiazek I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1.3 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 2o 26 27 28 29 30 ai 32 33 31 35 36 37 38 39 40 41 R 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H -CH, -CH, -CH, Rl 3 -CH2CH2CH2CH, -CH2-CH/CH,/2 -CH/CHj/CHaCH, -CH2CH2CH2CH2CH, -CH/CH3/^H2CHgCH3 -CHsCH/CHs/CHaCH, -CH/CH,/CH/CH,/2 -C/CH3/2-CH2CH3 -CH2-C/CH,/, -CH2CHjaJHjCH2CHgCHj -CH/CH,/CH2CH/CH,/2 -CH2-C/CH,/=CH2 -CH,-CH=CH-CH, -CH/CH,/CH=CH2 -CH2CH2CH=CH2 -,CH2CH2CH=CHCHg -CH2/CH,/CH2OH=CH2 -CH2CH/CHS/CH=CH2 -CH/CH,/C/CH8/=CH1 ^CH/C2H5/CH=CH2 -CH2^CH=CH-CH2CH2CH, ^CH2CH2CH=CHCH2CH, -CH/CH8/CH=CHCH2CH, -CH2/CH,/CH2CH=CH2CH, ^CH/CHS/CHZCH2CH=CH2 -C2H5 -CH/CH,/2 -CH21CH2CH3 -CH, -CH, -CH, -CH2CH =CH2 -C/CH,/, -CH, -C2H5 -CH, -CH3 -CH, JC2H5 —CH21CH=CH2 -CH/€H,/2 R2 4 H H H H H H H H H H H H : .H 1 H H H H ' * . H | H H H H H H H -C2H5 -CH/CH.A -CH2CH2CH, -C2H5 -CH/CH,/2 -CH2CH=CH2 —CH2\-'H ^CH2 -CH, -CH/CH,/C2H5 -CH/CH,/2 -CH/CH,/CH=CH2 —CHjj—CH/CH,/2 -CH2CH2CH, H H .H 1110 937 15 16 Tablica /ciag dalszy/ 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Za -CH=CH2 -CH=CH2 -CH=CH2 -CH8 -CH8 -CH8 -CH8 -CH=CH2 -CHS -CH, | -CH8 -CH8 -CH8 -CH8 wzór 35 benzyl wzór 36 NHj NH2 NHCH8 N/CH8/2 NH2 NH2 NH2 NHCH8 NHGH8 NHj NH2 OCH, OCH8 OCH8 OCH8 | OCH8 OCH8 -CH2N/CH8/S -C/CHs/8 -CH/CH8/2 -CH/CH8/2* -CH/CH8/8 strzezenia patentom -CH8 -C2H5 -CH/CH8/2 -C/CH3/8 -CH/CH3/CH=CH2 -CH2-C/CH3/=CH2 -CH2/CH8/CH2CH8 H -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2H5 -CH3 H H H CH3 CH8 CH8 CH3 C2H5 -CH/CH8/2 -CHCH=CH2 -CH/CH8/2 CH8 N/CH8/2 NHCH2 H CH8 CH8 C2H5 CH/CH8/2 H H H CH8 -CH/CH8/2 | . -C/GHs/8 i e tlenu lub siarki, ! 1 i a II H H H H H H H •CH3 -C2H5 -CH/CHs/2 -¦' •H2CH=CrI2 ' -2H5 -CH2/CH8/CH=CH2 H H H H CH8 CH8 CH8 H H H H H H H H H CH8 H H H H -C/CH8/8 -CH/CH,/2 -CH/CH8/2 -C/OH,/, 1. Sposób wytwarzania nowych N-imetylenowych pochodnych tienamycyny o ogólnym wzorze 1, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, przy czym we wzorze 1 R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alke- nylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik amino- alkilowy o 1—6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, aminowy, jed¬ no- lub dwualkiloaminoalkilowy, aminoalkilowy, aminonadfluoroalkilowy, alkilotioalkilowy, 3-piry- dylowy, 4-tiazolilowy, fenylowy, benzylowy lub fe- nylowy, przy czym lancuchy alkilowe w powyzszych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiednia O- i/lub karboksylowa pochodna poddaje sie re¬ akcji z imidoestrem o wzorze 3 lub 3a, w którym -X°R" oznacza grupe ochronna, w której R" ozna¬ cza korzystnie rodnik alkilowy, a X° oznacza atom 60 65 zej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 13, stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe fenylowa, a R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. .1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 14, stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oz¬ nacz agrupe aminowa, R oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15, stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza 3-pirydyl, R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w za¬ strz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze17 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza 4-tiazolil, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 16 stosuje sie zwiazek o wzorze 16 stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R oznacza R i R1 ozna¬ czaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 17 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oz¬ nacza atom wodoru, a R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 18 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym, R, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie jak w zastrz. i. 9. Sposób wedlug zastrz, l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 19 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metylowa, a R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znacze¬ nia jak w zastrz. 1. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R i Rj oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH2CH=CH2, a pozostale symbole maja znacze¬ nie jak w zastrz. 1. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH/CH8/2, zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 22 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe ety¬ lowa. 13. Sposób wytwarzania nowych N-metylenowych pochodnych tienamycyny o ogólnym wzorze 1, e- wentualn-e w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, przy czym we wzorze 1 R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alke- nylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik amino- alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, amino¬ wych, jedno- lub dwualikloaminoalkilowy, amino- alkilowy, aminonadiluoroalkilowy, alkilotioalkilo- wy, 3^pirydylowy, 4-tiazolilowy, ienylowy, benzy¬ lowy lub fenetylowy, przy czym lancuchy alkilo¬ we w powyzszych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiednia O- i/lub karboksylowa po¬ chodna poddaje sie reakcji z imidohalogenkiem o wzorze lft, w którym X' oznacza atom chlorowca, a symboJe R1, R2 i R maja wyzej podane zna¬ czenie. 937 18 14. Spt sób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 13, stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oz¬ nacza grupe fenylowa, a R1 i R2 oznaczaja atomy 5 wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 14, stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oz- 10 nacza grupe aminowa, R oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzor/e 15 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oz¬ nacza 3-pirydyl, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w za¬ strz. 13. 17. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza 4-tiazolil, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 25 18. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 16 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 ozna¬ cza grupe metylowa, a pozostale symbole maja m znaczenie jak w zastrz. 13. 19. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 17 stosuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym R oz¬ nacza atom wodoru, a R1 i R2 oznaczaja grupy 35 metylowe. 20. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 18 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale sym- 40 bole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 21. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 19 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza grupe metylowa, a R1 i R2 oznaczaja ato- 4l my wodoru, a pozostale symbole maja znaczenia jak w zastrz. 13. 22. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R i Rj 50 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH2CH=CH2, a pozostale symbole maja znacze¬ nie jak w zastrz. 13. 23. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 55 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH/CH8/2, zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 24. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze oo w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 22 stasuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, a R2 ognacza grupe etylowa. 25. Sposób wytwarzania nowych N-metylenowych 65 pochodnych tienamycyny o ogólnym wzorze 1,110 937 19 20 ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, przy czym we wzorze 1 R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alke- nylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik amino- ^ alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksylalkilowy, aminowy, jedno- lub dwualkiloaminoalkilowy, aminoalkilowy, ami- nonadfluoroalkilowy, alkilotioalkilowy, 3-pirydylo- 10 wy, 4-tiazolilowy, fenylowy, benzylowy lub fene- tylowy, przy czym lancuchy alkilowe w powyz¬ szych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 lub jego od¬ powiednia O- i/lub karboksylowa pochodna pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze NH R1 R2, przy czym X' oznacza grupe ochronna OR" lub -SR", gdzie R" oznacza korzystnie rodnik alkilowy a symbole R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie. 26. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 13, stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe fenylowa, a R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 27. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 14, stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe aminowa, R oznaczaja atomy wo¬ doru a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 28. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oz¬ nacza 3r*pirydyl, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 29. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oz- 4Q nacza 4-tiazolil, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, 30 a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 30. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 16 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 31. Sposób wedlug zastrz. 25. znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 17 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru a R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe. 32. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 18 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R, Ri i Rf oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 33. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 19 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe metylowa, a R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 34. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i Ri oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH*CH=CH2, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 35. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH/CH8/2, zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. . 36. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 22 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe etylowa.110 937 )H „ SCH-CH.N^-N^R2 l| 2 z i COOH R O^N "^-COO6 R WZÓR 1 WZÓR 4 OH SCH2CH2NH2 O' N ^—COOH WZÓR 2 R'R" ®N II R-C-X°R" WZÓR 3 r OH R1 N 11 R- C -X R WZÓR 3a Th j—N =C - R L COOH WZÓR 5 Th1 V r- OR3 -NH2.- COOH VZOR 6 NR]R2110 937 Th rOH NH2 L-COX'R3, Th- WZOR 7 3 -OR -NH2 LCOX'R WZOR 8 CH2- !R')n SCH2CH2NH2 -d3' COX'R WZÓR 11 R' i i N II R-C -OR" CT!-,' r- .?CH2N = C-NHR COX'R:; R SCHEMA" WZCR 9110 937 R l 2 * ¦' .R'R N = CX" W20R 12 X' 0 OR- O N- _SCH2CH2N=C-NR1R2 XOX,R3' R X Pogodno hydrolizu » pH 3-6 )H -N- SCH2CH2N = C-NR^2 COCH R SCHEMAT 2 OR* O' N- © SCH2CH2NH = C - X :OX'R 3' R A © NHR1R2 OR- O N- © .SCH2CH2NH=C -NR1R2 TOX'R3' R © SCHEMAT 3110 937 t;, ¦z namycyna NH H3C-O- C -0 Th •OH H N-r + NH0 // 2 LCO, 0 SCHEMAT 4 Tienamycyna \ NH s Cl—(O)—0-C ¦ HCl NH, 'Cl ^ Th r OH NH / ¦NHC.Lco2h\Hi SCHEMAT 5 Th(TM S)3 0 Cl © (CH ) N =CHCL r OH CH3 H i N-CH.Thf-M ,- C LC0 © h SCHEMAT 6110 937 OH O' N SCH2CH2N = C -X' "COOH R OH O N- -SCH2CH2N=C.-COOH /NH2 ^R WZÓR 10 OH NH. sch2ch2n = c; O N —"—COOH WZÓR 15 OH O _sch2ch2n =c; ^N—'—COOH H *H WZÓR 13 WZÓR 16 OH SCH2CH2N = CN O N ^^CCOH WZÓR \k NK NH.OH O SCH2CH2N = Cs' N —^-COOH WZÓR 17 N, H CH- CH,110 937 NH, H / OH NCH(CH 3'2 0 SCH9CH9N=C l| 2 2 \ N-^COOH XH OH O N WZÓR 21 CH2N = CS H NH, XCH- OH H /NCH2CH3 SCH9CH0N = C |i Z Z \ O N COOH \ H OH O N H N-CH£H=aL / Z 2 CH2N=C H Th - WZÓR 22 r OH — NH2 - COOH WZCR 2: Th +- L110 937 r OH NH ThJ—NHC L COOH 2 3 WZÓR 30 r- OH ii 32 NHC •H '- COOH WZÓR 33 r OH Th NHC N-CHr H H L- COOH OH - 2 2 Ih^NH—Cv L COOH ^H WZÓR 31 WZÓR 34 rOH ff ICH 2 \= Th 4-NHC *H LCOOH I—OCHo CH2^=/N WZÓR 32 WZÓR 35 WZÓR 36 Bltk 915/81 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL
PL1976193809A 1975-11-21 1976-11-20 Process for the preparation of novel n-methylene derivatives of thienamycin PL110937B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63429675A 1975-11-21 1975-11-21
US67626176A 1976-04-12 1976-04-12
US73365476A 1976-10-18 1976-10-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL193809A1 PL193809A1 (pl) 1978-01-16
PL110937B1 true PL110937B1 (en) 1980-08-30

Family

ID=27417545

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193809A PL110937B1 (en) 1975-11-21 1976-11-20 Process for the preparation of novel n-methylene derivatives of thienamycin

Country Status (27)

Country Link
AT (1) AT358168B (pl)
AU (1) AU512383B2 (pl)
BG (1) BG34037A3 (pl)
CA (1) CA1083577A (pl)
CH (2) CH632510A5 (pl)
DD (1) DD127742A5 (pl)
DE (1) DE2652679A1 (pl)
DK (1) DK157401C (pl)
EG (1) EG12261A (pl)
ES (1) ES453501A1 (pl)
FI (1) FI62306C (pl)
FR (1) FR2332012A1 (pl)
GB (1) GB1570990A (pl)
GR (1) GR62072B (pl)
HK (1) HK29683A (pl)
HU (1) HU180865B (pl)
IE (1) IE44433B1 (pl)
IL (1) IL50911A (pl)
KE (1) KE3286A (pl)
NL (1) NL189297C (pl)
NO (1) NO153298C (pl)
NZ (1) NZ182630A (pl)
PH (1) PH16714A (pl)
PL (1) PL110937B1 (pl)
PT (1) PT65865B (pl)
SE (1) SE427841B (pl)
SG (1) SG10983G (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1593524A (en) * 1976-11-19 1981-07-15 Merck & Co Inc 1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
DK170778A (da) * 1977-05-05 1979-01-15 Merck & Co Inc Fremgangsmaade til fremstilling af n-alkyl-n-iminomethyl-derivater af thienamycin
US4232030A (en) * 1977-09-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Substituted N-methylene derivatives of thienamycin sulfoxide and sulfone
DK153486C (da) * 1978-07-03 1988-11-28 Merck & Co Inc Analogifremgangsmaade til fremstilling af krystallinsk n-formimidoyl-thienamycin-monohydrat
EP0044170A1 (en) * 1980-07-11 1982-01-20 Beecham Group Plc Beta-lactam antibiotics, their preparation and use
CA2089261A1 (en) * 1990-08-30 1992-03-01 John F.W. Keana Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1004670A (en) * 1963-04-23 1965-09-15 Beecham Res Lab Penicillins
GB1348985A (en) * 1970-06-16 1974-03-27 Merck & Co Inc Esters of cephalosporin compounds
US3950357A (en) * 1974-11-25 1976-04-13 Merck & Co., Inc. Antibiotics

Also Published As

Publication number Publication date
FI62306B (fi) 1982-08-31
IL50911A (en) 1981-01-30
GR62072B (en) 1979-02-20
IE44433L (en) 1977-05-21
HU180865B (en) 1983-04-29
FR2332012B1 (pl) 1978-11-17
AU1964776A (en) 1978-05-25
KE3286A (en) 1983-06-17
DE2652679A1 (de) 1977-06-02
NO153298B (no) 1985-11-11
PT65865B (en) 1978-10-12
DD127742A5 (de) 1977-10-12
NZ182630A (en) 1979-07-11
GB1570990A (en) 1980-07-09
SE7612963L (sv) 1977-05-22
DK157401C (da) 1990-05-21
DK523576A (da) 1977-05-22
SG10983G (en) 1983-12-16
AT358168B (de) 1980-08-25
DE2652679C2 (pl) 1990-03-01
BG34037A3 (en) 1983-06-15
FI62306C (fi) 1982-12-10
NO763958L (pl) 1977-05-24
PL193809A1 (pl) 1978-01-16
EG12261A (en) 1978-12-31
DK157401B (da) 1990-01-02
FI763308A (pl) 1977-05-22
HK29683A (en) 1983-08-26
IE44433B1 (en) 1981-12-02
NL189297B (nl) 1992-10-01
NL189297C (nl) 1993-03-01
NO153298C (no) 1986-02-19
PH16714A (en) 1984-01-25
CA1083577A (en) 1980-08-12
CH633800A5 (en) 1982-12-31
SE427841B (sv) 1983-05-09
ATA863476A (de) 1980-01-15
IL50911A0 (en) 1977-01-31
FR2332012A1 (fr) 1977-06-17
NL7612939A (nl) 1977-05-24
AU512383B2 (en) 1980-10-09
ES453501A1 (es) 1978-03-01
CH632510A5 (en) 1982-10-15
PT65865A (en) 1976-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84826C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6 -(1-hydroxietyl-2-substituerad-2-karbapenem-3-karboxylsyror anvaendbara som laekemedel.
GB2091724A (en) Sulpho-oxoazetidines
SK280890B6 (sk) Karbapenémové zlúčeniny s 2-(3-karboxyfenylkarbamoyl)pyrolidín- -4-yltioskupinou v polohe 2, spôsob ich prípravy, medziprodukty na tento spôsob a farmaceutická kompozícia s ich obsahom
PT93639A (pt) Processo para a preparacao de acidos 5-alquilquinolonocarboxilicos
US4189493A (en) N-heterocyclic derivatives of thienamycin
EP4286001A2 (en) Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
CA2108356A1 (en) Antibiotic compounds
PL110937B1 (en) Process for the preparation of novel n-methylene derivatives of thienamycin
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
JPS60233078A (ja) 6‐〔1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐sr↑8‐1‐メチル‐1‐カルバデチアペン‐2‐エム‐3‐カルボン酸
PT1538150E (pt) Novos derivados de pleuromutilina
DE69132580T2 (de) 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung
WO2003082864A3 (en) Antiinfectve compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT64309A (en) Process for production pharmaceutical preparations having benzazepine compounds as effective substance and the new effective substance
CS226166B2 (cs) Způsob přípravy derivátů thienamycinu
US4078067A (en) 3-(.beta.-Aminoethylidene)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof
OHI et al. SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. EFFECT ON ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF UREIDO NSUBSTITUENTS IN THE 6-[(R)-2-[3-(3, 4-DIHYDROXYBENZOYL)-1-UREIDO]-2-PHENYLACETAMIDO] PENICILLANIC ACIDS
DE2629926A1 (de) Clavulansaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
JPS60132985A (ja) 環式アミジニル及び環式グアニジニルチオカルバペネム
FR2590574A1 (fr) Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise
US3562267A (en) Derivatives of 3-(5-nitrofur-2-yl)-5-aminoisoxazoles
CN114423766B (zh) 用于治疗细菌感染的青霉烷衍生物
FI63030B (fi) Foerfarande foer framstaellning av som antibioter anvaendbara substituerade n-metylenderivat av tienamycin
US4078068A (en) 3-(β-Aminoethylidene)-6-(α-hydroxyethyl)-7-oxo-4-oxaazabicyclo[3.]heptane-2-carboxylic acid and derivatives thereof
FI88040C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-diazabicycloalkyl-9-fluor-7-oxo-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylsyraderivat

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070417