Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych N-metylenowych pochodnych tiena¬ mycyny ewentualnie w postaci ich farmaceutycz¬ nie dopuszczalnych soli.Zwiazki o wzorze 1 sa pochodnymi tienamycy¬ ny, opisanej i zastrzezonej w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 950 357. Budowa chemiczna tienamycyny, która moze byc stosowana w spo¬ sobie wedlug wynalazku jako produkt wyjsciowy, jest przedstawiona wzorem 2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik aninoalkilowy -o 1—6 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksyal- kilowy, aminowy, jedno- lub dwualkiloaminoal- kilowy, aminoalkilowy, aminonadfluoroalkilowy, alkilotioalkilowy, 3-pirydylowy, 4-tiazolilowy, fe- nylowy, benzylowy lub fenetylowy, przy czym lan¬ cuchy alkilowe w powyzszych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla. Zwiazki o wzorze 1 mozna przedstawic jako sole wewnetrzne o wzorze 4, o strukturze rezonansowej. Wzór 1 mozna przed¬ stawic w postaci uproszczonej o wzorze 5, gdzie Th oznacza dwupierscieniowy rdzen tienamycyny, a R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia.Istnieje stale zapotrzebowanie na nowe antybio- 19 20 tyki, poniewaz skutecznosc antybiotyków znanych nie jest trwala. Szerokie ich stosowanie powo¬ duje selektywny rozwój opornych szczepów orga¬ nizmów chorobotwórczych. Ponadto wada zna¬ nych antybiotyków jest ich skutecznosc wobec je¬ dynie pewnych typów mikroorganizmów. Poszu¬ kiwanie nowych antybiotyków jest stale kontynu¬ owane.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku maja sze¬ rokie spektrum antybiotyczne, co czyni je uzy¬ tecznymi w leczeniu zwierzat i ludzi oraz w ukla¬ dach nie ozywionych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuja czynnosc antybiotyczna w sto¬ sunku do takich bakterii gram dodatnich jak S. aureus, Strept, pyogenes iiv B. subtilis i takich bakterii gram ujemnych jak E. coli, Proteus mor¬ gami, Klebsiella, Serratia i Pseudomonas. Zwiaz¬ ki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku na¬ leza do klasy amidyn. Reprezentatywnymi przy¬ kladami zwiazków tej klasy sa nastepujace /struk¬ ture amidynowa tworzy podstawnik i grupa ami¬ nowa tienamycyny/: benzamidyna: R1, R2=H, R= -C6H5, fermamidyna: R1, R2=H, R=H, acetamidyna: R1, R2=H, R=CHS, 4-pirydylokarboksyamidyna: R1, R2=H, R=4-pi- rydyl, 110 937110 937 N-izopropyloformamidyna: R1=H, R2=-CH/CH,/2, R=H, N-metyloformamidyna: R1=H, Rf=CH8, R=H, N,N-dwumetyloformamidyna: R1, Rf=CH8, R=H.W sposobie wedlug wynalazku podstawowym substratem jest tienamycyna, zwiazek o wzorze 2, o absolutnej konfiguracji 5R6S8R. Substratami moga byc równiez inne izomery; niektóre z nich otrzymuje sie z naturalnych produktów fermen¬ tacji. Totalna synteza tienamycyny prowadzi do wszystkich izomerów, w postaci czterech diastereo- izomerów /2 cis, 2 trans/, wykazujacych czynnosc przeciwbakteryjna i dajacych sie rozdzielic kon¬ wencjonalnymi sposobami, w drodze chromato¬ grafii danej pary, d, 1 addycyjnych soli z optycz¬ nie czynnym kwasem lub zasada.Sposobem wedlug wynalazku, ogólnie mówiac otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1 dzialajac na tienamycyne /wzór 2/ lub jej pochodna /zwiazek o wzorze 6, 7 lub 8, gdzie R8 oznacza konwencjo¬ nalna grupe ochronna lub blokujaca a X' oznacza atom t^enu, siarki lub grupe NR', w której R' oznacza atom wodoru lub rodnik Rs. Najkorzyst¬ niejsza grupe blokujaca przedstawia wzór 9, w którym n oznacza liczbe 0—2, przy czym gdy n=0, to R' oznacza nizszy alkoksyl lub grupe nitrowa lub na odpowiednio chroniona postac tie¬ namycyny, jak jej pochodna sililowana, imido- estrem lub podstawionym imidohalogenkiem. Alter¬ natywnie, zwiazki tej klasy mozna otrzymywac przez dzialanie na odpowiednie imddoetery lub imidotioetery pierwszo- lub drugorzedowa amina, tak dobrana, by otrzymac odpowiedni zwiazek ami- dynowy.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiednia 0- i/lub karboksylowa pochodna poddaje sie reakcji z imi- doestrem o wzorze 3 lub 3a, w którym -X°R" oznacza grupe ochronna, w której R" oznacza ko¬ rzystnie grupe alkilowa, a X° oznacza atom tlenu lub siarki, zas symbole R1, R2 i R maja znacze¬ nie jak we wzorze 1.Drugi wariant sposobu wedlug wynalazku po¬ lega na tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego od¬ powiednia 0- i/lub karboksylowa pochodna pod¬ daje sie reakcji z imidohalogenkiem o wzorze 12, w którym 3C' oznacza atom chlorowca, a symbole R1, Rf i R maja znaczenie jak we wzorze 1.Trzeci wariant sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 10 lub jego odpo¬ wiednia 0- i/lub karboksylowa pochodna poddaje sie reakcji z amina o wzorze NHRW, przy czym w wymienionych wzorach X' oznacza grupe och¬ ronna -OR" lub -SR", gdzie R" oznacza korzystnie grupe alkilowa, zas symbole R1, Rf i R maja zna¬ czenie jak we wzorze 1.W reakcji wytwarzania zwiazków o wzorze 1 wedlug dwóch pierwszych wariantów sposobu wedlug wynalazku, zaleznie od substratu tienamy- cynowego i odczynnika stosuje sie takie rozpusz¬ czalniki jak woda, dioksan, czterowodorofuran /THF/, dwumetyloformamid /DMF/, chloroform, aceton, acetonitryl i ich mieszaniny. Reakcje prze¬ prowadza sie w temperaturze od 0°C do okolo 25°C, w ciagu 1—6 godzin. Rodzaj rozpuszczalnika i parametry reakcji nie sa krytyczne, pod warun¬ kiem, ze mieszcza sie w podanych granicach, a rozpuszczalnik jest obojetny lub prawie obojetny ^ w warunkach reakcji. 5 Odpowiednimi odczynnikami w reakcji w pierw¬ szym wariancie sa imidoestry o wzorze 3 lub 3a, gdzie X° oznacza atom tlenu lub siarki. Przykla¬ dami takich imidoestrów sa imidomrówczan me¬ tylu, imidomrówczan etylu, imidooctan metylu, 10 imidooctan etylu, imidobenzoesan metylu, ester etylowy kwasu pirydynoimidokarboksylowego-4, ester metylowy kwasu fenyloimidooctowego, ester metylowy kwasu tienoimidokarboksyowego-4, ester metylowy kwasu azydoimidooctowego, ester mety- 15 Iowy kwasu cykloheksyloimiidokarbeksylowego,* es¬ ter metylowy kwasu furyloimidokarbóksylowego-2, ester metylowy kwasu p-nitrobezenotmidokarbo- ksylowego-1, ester metylowy kwasu 2,4-dwumeto- ksybenzenoimidokarboksylowego-1, N-metyloimido- 2t mrówczan etylu, N-metyloimidomrówczan metylu, N-izopropyloimidomrówczan metylu i podobne.Imidoestry dogodnie otrzymuje sie jakimkolwiek -znanym sposobem, jak: dzialajac na nitryl RCN nizszym alkanolem w 25 obecnosci HC1, wedlug zasad, znanej syntezy Pin- nera, dzialajac na nitryl RCN nizszym alkanolem w obecnosci zasady; typowo reakcje prowadzi sie w 0—40°C w obecnosci alkoholu, z katalityczna 3b iloscia alkoholanu metalu alkalicznego, w ciagu 15 minut do 4 godzin, dzialajac na amid RCONHR1 chloromrówczanem alkilu, jak chloroimrówczan metylu, w 25—45°C w ciagu 1—4 godzin, 35 dzialajac na N-podstawiony amid RCONHR1 lub RCONR1R* równowaznikowa iloscia czynnika al¬ kilujacego, jak fluoroboran trójetylooksoniowy, w obojetnym rozpuszczalniku, jak eter, chloroform lub podobne, w 0—23°C, w ciagu 10 minut do 2 godzin, 40 —40°C, w ciagu 1—5 godzin.. konwertujac latwo dostepny imidoester RC/OR"/ /NR'/R' moze byc atomem wodoru/ do pozada¬ nego imidoestru RC/OR^/NR1, dzialajac na ten pierwszy, alkiloamina R1NH2 w mieszaninie wody 45 i nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika, jak eter lub chloroform; reakcje prowadzi sie w 0—23°C w ciagu 5 minut do godziny.Odpowiednimi imidohalogenkanii w drugim wa¬ riancie sposobu wedlug wynalazku sa chlorek 50 choropiperydynometyliowy, chlorek chlorodwume- tyloforminiowy, chlorek chlorodwuetylofonniniowy i podobne. Takie zwiazki latwo otrzymuje sie zna¬ nymi sposobami, np. dzialajac na N,N-dwmpodsta- wdony amid RCONR1Rf czynnikiem chlorowcuja- 55 cym, jak chlorek tionylu, fosgen, pieciochlorek fos¬ foru i podobne, w obojetnym rozpuszczalniku, jak chloroform, ichlorek metylenu i podobne, w 0— —40°C, w ciagu 1—5 godzin.Odpowiednimi pierwszo- i drugorzedowymi a- 60 minami w trzecim wariancie sposobu wedlug wy¬ nalazku sa metyloamina, etyloamina, 2-aminopi- rymidyna, dwumetyioannna, metylobenzyloamina, 3-amincmetylopirydyna, 2-aminometylotiofen, eta- noloamina, dwumetyloammoetyloaniina, N-2-/ami- 65 noetylo/pirolidyna, cykloheksyloamina, n-heptylo-110 937 amina, izopropyloamina, 2-metyloalliloamina, 3-fe- nylo-1-propyloaniina, 2-aniino-4-pikolina, 2-aniino- pirydyna, 3-amino-4-karboetOksypirazol, 2-amino- tiazol, 5-amino-3-metyloizotiazol i 3-amiino-l,2,4- -triazol.Pierwszy wariant sposobu mozna przedstawic schematem l, gdzie QR" jest grupe odszczepial- na odczynnika imidoestrowego, a R, R', R8', R* i X' maja wyzej podane znaczenia. Reakcja nadaje sie szczególnie do wytwarzania zwiazków, w któ¬ rych R* i R8' sa atomami wodoru, a X' jest ato¬ mem tlenu.Drugi wariant sposobu mozna przedstawic sche¬ matem 2, gdzie poszczególne symbole maja wy¬ zej podane znaczenia, Odpowiednimi rodnikami R* i R* sa rodniki trójmetylosilrilowe, a odpowied¬ nim atomem X' jest atom tlenu.Trzeci wariant sposobu mozna przedstawic sche¬ matem 3, gdzie poszczególnie symbole maja wyzej podane znaczenia, a X oznacza grupe -OR lub -SR, przy czym R jest korzystnie nizszym rodni¬ kiem alkilowym, Jfck meblowy lub etylowy. Rf i R8' sa latwo odszczepialnymi grupami ochronny¬ mi - i znanymi - sposobami mozna je odszczepiac, otrzymujac odpowiednio zwiazek o .wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 mozna przeprowadzac w rozliczne dopuszczalne w farmacji sole, jak addy¬ cyjne sole z kwasami, np. chlorowodorki, bromo- wodorki, siarczany, azotany, p-toluenosulfoniany i metanosulfoniany. Sole te nie sa toksyczne i mozna je stosowac jako skladniki czynne odpo¬ wiednich jednostkowych dawek farmaceutycznych.Mozna je równiez mieszac z innymi lekami w pre¬ paraty o szerokim spektrum czynnosci.Jako szczególnie korzystne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna wymienic: zwiazki o wzorach 13, 14, 15, w którym R ozna¬ cza grupe 3-pirydylowa lub grupe 4-tiazolilowa, o wzorze 16, 17, 18, 19, 20, 21 i 22.Zwiazki o wzorze 1 sa cennymi antybiotykami, czynnymi wobec rozmaitych gram-dodatndch i grarn-ujemnych bakterii, jak np. Staphyloccocus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serrata Salmonella, typhosa, Pseudomonas i Bac- terium proteus. Mozna je stosowac równiez jako dodatki paszowe, jako srodki konserwujace zyw¬ nosc i jako czynniki dezynfekujace. Przykladowo mozna je stosowac w wodnych kompozycjach w stezeniu 0,1—100 czesci antybiotyku na milion czesci roztworu, w celu zniszczenia lub zahamo¬ wania wzrostu szkodliwych bakterii ma sprzecie medycznym i dentystycznym jako srodki bakterio¬ bójcze w zastosowaniach przemyslowych, np. w celu zahamowania wzrostu szkodliwych bakterii w farbach na bazie wody lub w pulpie celulo¬ zowej.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac same lub w polaczeniu z innymi skladnikami czynnymi, w postaci równorodnych preparatów farmaceutycz¬ nych. Antybiotyki te i ich odpowiednie sole moz¬ na stosowac w postaci kapsulek, tabletek, prosz¬ ków, roztworów, zawiesin lub eliksirów, do wpro¬ wadzania doustnego, dozylnego lub domiesniowego.Korzystnymi postaciami kompozycji sa absor¬ bowanie z przewodu pokarmowego. Tabeletki i kapsulki do podawania doustnego moga miec po¬ stac dawek jednostkowych i zawierac konwen¬ cjonalne dodatki, jak czynniki wazace, np. syrop, guma akacjowa, zelatyna, sorbit, tragant lub po- liwinylopirolidon, wypelniacze, rap. laktoze, sacha- 5 roze, skrobie kukurydziana, fosforan wapnia, sorbit lub glicyne, czynniki smarne, np. stearynian mag¬ nezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionke, czynniki dezintegrujace, np. skrobie ziemniaczana lub dopuszczalne czynniki zwilzajace, Jak laury- 10 losiarczan sodu. Tabletki moga byc znanymi spo¬ sobami powlekane. Preparaty doustne moga miec postac wodnych lub olejowych zawiesin, roztwo¬ rów, emulsji, syropów, eliksirów itp. lub produk¬ tów suchych, przed uzyciem mieszanych z woda 15 lub innymi odpowiednimi nosnikami. Takie ciekle preparaty moga zawierac konwencjonalne dodatki, jak czynniki utrwalajace zawiesine, np. syrop sor- bitowy, metyloceluloza, syrop glukozowo-sacharo- zowy, zelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksy- 20 metyloceluloza, zel stearynianu glinu lub uwodor¬ nione oleje jadalne, jak olej migdalowy, frakcjo¬ nowany olej kokosowy, estry "kwasów olejowych, glikol propylenowy lub) alkohol etylowy, r*srodki konserwujace, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub 25 propylu lub kwas sorbowy. Skladnikami czopków sa konwencjonalne materialy podstawowe, jak ma¬ slo kakowe lub inne glicerydy.Kompozycje injekcyjne moga miec postac dawek jednostkowych w ampulkach lub pojemników wie- 30 lodawkowych, zawierajacych srodki konserwujace.Kompozycjom mozna nadawac postac zawiesin, roz¬ tworów lub emulsji, w nosnikach olejowych lub wodnych i dodawac do nich czynników formulu¬ jacych, jak czynniki zawieszajace, utrwalajace 35 i/lub rozpraszajace. Alternatywnie skladnik czyn¬ ny moze miec postac proszku, przed 'uzyciem mie¬ szanego z odpowiednim nosnikiem, jak stearyna woda pozbawiona substancji pdrogennych.Kompozycje mozna sporzadzac równiez w po- 40 staoi absorbowalnej przez blone sluzowa nosa, gardla lub tkanki Oskrzelowej, jak proszki' ciecze do rozpylania^-preparaty inhalacyjne,-pastylki, pre¬ paraty do pedzlowaoia gardla itp. Preparaty prze¬ znaczone do leczenia oczu i uszu moga miec po- 45 stac indywidualnych kapsulek, postac ciekla lub pólstala lub postac kropli. Preparaty do stosowa¬ nia miejscowego moga byc sporzadzane ha bazie hydrofobowej lub hydrofilowej i miec postac masci, kremów, plynów, pudrów itp. 50 Oprócz nosnika, kompozycje mOga zawierac rów¬ niez inne skladniki, jak czynniki utrwalajace lub wiazace, przeciwutleniacze, czynniki konserwuja¬ ce, czynniki smarne, utrwalacze zawiesiny, czyn¬ niki zwiekszajace lepkosc, czynniki zapachowo- 55 -smakowe itp. Ponadto do kompozycji mozna do¬ dawac innych skladników czynnych, w celu po¬ szerzenia spektrum czynnosci antybiotycznej.Kompozycje stosowane w medycynie1 weteryna¬ ryjnej moga miec postac np. preparatów wprowa- oo dzanych do gruczolu mlecznego, o szybkim lub powolnym wydzielaniu Skladnika czynnego.Wprowadzana dawka zalezy w znacznym stop¬ niu od kondycji i wagi pacjenta, drogi i czestotli¬ wosci podawania, z tym, ze wprowadzanie poza- 65 otrzewnowe jest korzystne przy zakazeniach ogól-110 937 nych, a doustne -przy zakazeniach jelitowych. Z reguly dobowa dawka doustna wynosi 2—600 mg skladnika czynnego na kg wagi ciala, a podaje sie ja jednorazowo lub w kilku porcjach. Kom¬ pozycje stale lub ciekle moga zawierac 0,1—99§/o 5 skladnika czynnego, a dawki jednostkowe 15—1500 mg skladnika czynnego. Jednostka dawkowa do wprowadzania pozajelitowego ma zwykle postac czystego zwiazku w lekko zakwaszonym roztworze wodnym lub postac rozpuszczalnego proszku, przed 10 uzyciem przeprowadzanego w roztwór.Korzystne Jest np. sporzadzanie nastepujacych postaci leków: roztworów do wstrzykiwan, do- ocznych, dousznych, masci, kapsulek, tabletek.Preparaty farmaceutyczne moga oprócz mody- 15 fikowamej tienamycyny zawierac równiez inne an¬ tybiotyki, jak linkomycyna, penicylina, strepto¬ mycyna, nowobiocyna, gentamycyna, kolistyna i kanamycyna lub inne skladniki lecznicze, jak pro- benocid. 20 Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, nie ograniczajacymi jego zakresu. Tienamy- cyme przedstawia sie w nich uproszczonym wzorem 23, a produkty koncowe uproszczonym wzorem 5.Przyklad I. Wytwarzanie N^benzimidoilotie- 25 namycyny /schemat 4/. 50 mg /212 pmoli/ tienamycyny rozpuszcza sie w 33Vo roztworze N,N-Hdwumetyloformamidu w 0,05 N buforze fosforanowym o pH 7 /4,5 ml/ i za pomoca 2,5 N NaOH doprowadza roztwór do pH 30 9,5, stosujac w tym celu automatyczna biurete.Roztwór miesza sie magnetycznie w 25°C i do¬ daje do niego w jednej porcji 340 mg /1981 pmoli/ chlorowodorku estru metylowego kwasu imidobenzenoesowego. Po 30 minutach roztwór 35 dwukrotnie ekstrahuje sie taka sama objetoscia chloroformu i rozcienczonym roztworem wodnym kwasu iósforowego doprowadza do pH 7,0. Zbu- forowany roztwór poddaje sie chromatografii na zywicy XAD-2 /65 ml/. Kolumne eluuje sie wpierw 40 woda, a nastepnie 10% wodnym roztworem cztero- wodorofuranu, który eluuje produkt. Te frakcje zateza sie do polowy objetosci i liofilizuje, otrzy¬ mujac 50 mg -produktu. Ruchliwosc elektroforetycz- na /50 V/cm, 20 minut, pH 7, 0,1 N bufor fosfora- 45 nowy/ wynosi 1,5 cm w kierunku anody. Ab¬ sorpcja w nadfiolecie: *max 300 /£ 6960/ w 0,1 N buforze fosforanowym pH 7,0.Przyklad II. Wytwarzanie N-forimidoilotiena- mycyny /wzór24/» 50 517 mg tinemycyny rozpuszcza sie w 25 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i magnetycz¬ nie mieszajac oziebia w lazni lodowej. Za po¬ moca 2,5 N roztworu wodorotlenku sodu z auto¬ matycznej biurety doprowadza sie roztwór do pH 55 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, w ciagu 2—3 mi¬ nut dodaje sie porcjami 711 mg chlorowodorku imidomrówczanu metylu. Po dalszych 10 minutach za pomoca 2,5 N kwasu solnego doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na 60 kolumnie z zywica XAD-2 /150 ml/, stosujac jako czynnik eluujacy wode. N-formimidoilotienamycy- na eluuje sie w 1,5—2,0 objetosci kolumny /200— —300 ml/. Liofilizuje sia ja do ciala stalego barwy bialej /217 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N 65 bufor fosforanowy/: Xma* 297 nm /e 8590/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1767 cm-1 /P-laktam/, Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego D2/: 8 1,37 /d, J=6 Hz, CH8-CH/, 3,0—33,75 /m, -CH,/, 4,2^1,8 /m, C5H, C6h C7h/, 7,86 /s, -CH=NH-/ ppm Przyklad III. Wytwarzanie N-guanylotiena- mycyny /schemat 5/. 11 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 1 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 0,1 N wodorotlenku sodu z automatycznej biurety do¬ prowadza sie pH 8,3. Do magnetycznie miesza¬ nego roztworu porcjami dodaje sie 76 mg chloro¬ wodorku 0-2,4,5-trójchlorofenyloizomocznika, utrzy¬ mujac za pomoca autobiurety prawie stala wartosc pH. Reakcje prowadzi sie w ciagu 4 godzin w 22°C, a nastepnie ponownie doprowadza mieszanine do pH 7,0 dodatkiem rozcienczonego kwasu. Próbke roztworu zawierajacego tienamycyne i N-guanylo- tienamycyne poddaje sie elektroforezie /50 V/cm, 25 minut, 0,1 N bufor fosforanowy o pH 7/ uzys¬ kujac w odleglosci 2,0 cm w kierunku anody stre¬ fe Sakaguchi dodatnia i w tym samym kierunku w odleglosci 1,5 cm strefe reagujaca dodatnio z ninhydryna.Przyklad IV. Wytwarzanie N-dwumetyloami- nometylenotienamycyny /schemat 6/. 16,5 mg tienamycyny sililuje sie w zwykly spo- spób 200 ul szesciometylodwusilazainu i 60 ul trój- metylochlorosilanu. Przy magnetycznym mieszaniu w atmosferze azotu sporzadza sie zawiesine sililo- wanej tienamycyny w 1 ml wolnego od etanolu chloroformu. Mieszanine oziebia sie do —45°C i dodaje do niej kolejno roztwór 2,1 pi trójetylo- aminy w 21 pi chloroformu i roztwór 11,5 mg chlorku /chlorometyleno/-dwumetyloamoniowego w 50 pi i chloroformu. W ciagu godziny doprowa¬ dza sie mieszanine do —25°C i dodaje 5 ml 0,1 N buforo fosforanowego o pH 7. Calosc miesza sie energicznie w ciagu 15 minut. Oddziela sie faze wodna, która zawiera N-dwumetyloaminometyleno- tienamycyne o ruchliwosci elektroforetycznej /50 V/cm, l godzina, bufor o pH 7/ 2,6 cm w kierun¬ ku katody.Przyklad V. Wytwarzanie N-acetimidoilotie- namycyny /wzór 25/. 190 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 13 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i magnetycznie mie¬ szajac oziebia roztwór w lazni lodowej. Z automa¬ tycznej biurety 2,5 N roztworem wodorotlenku sodu doprowadza sie roztwór do pH 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, w ciagu kilku minut dodaje sie porc¬ jami 400 mg chlorowodorku estru etylowego kwasu imidooctowego. Po dalszych 40 minutach 2,5 N kwasem solnym doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywcy Dowex 50-X8 /250 ml, cykl Na+ 100—200 mesh/, prowadzac elu- cje woda. Pochodna N-acetimidoilowa eluuje w 1—2 objetosciach kolumny /240—520 ml/. Po lio¬ filizacji otrzymuje sie 88 mg ciala stalego barwy bialej. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xmax 297 non /e 7620/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1775 cm-1 /p-laktam/. Wid¬ mo magnetycznego rezonasu jadrowego: 6 1,27 /d, J=6 Hz, CHj-CH/, 2,24 /s, -C/=NH/-CH,/,110 937 10 3,2^3,5 m, -CH2/, 3,5—3,9 /m, -CH2-/, 4,2^,6 /m, C5H, CfiH, C7h/ ppm.Przyklad VI. Wytwarzanie N-//-3^pirydylo/- -imiino/-metylo/tienamycyny. 80 mg /0,294 mmola/ tienamycyny rozpuszcza sie w wodnym roztworze wodoroweglanu sodu /24,7 mg, 0,2194 mmola w 2 ml/, w 25°C. Do roztworu dodaje sie 80 mg /0,588 mmola/ estru metylowego kwasu imidonikotynowego. Postep reakcji sledzi sie za pomoca wysokosprawnej chromatografii cie¬ czowej, stosujac przyrzad Waters z kolumna z od¬ wrócona faza 0,2X61 cm C18 Bondapak, elucja 10% wodnym roztworem THF z szybkoscia 1,5 ml/min.Po uplywie 40 minut reakcja jest prawie calkowi¬ cie zakonczona. Roztwór reakcyjny poddaje sie bezposrednio chromatografii na kolumnie 18,4X270 mm z zywica XAD, eluujac wpierw zdejonizo- wana, destylowana woda, a nastepnie 10% THF.Eluat kontroluje sie spektrometria w nadfiolecie, a dla umiejscowienia czystego produktu stosuje sie chromatografie cieczowa. Odpowiednie frakcje la¬ czy sie i liofilizuje, otrzymujac N-//3npxrydylo/- -/imino/metylotienamycyne /77 mg, 70%/. Widmo w nadfiolecie /H20/: Xmax 364, 2i99 nm /e 570, 6120/. Widmo w podczerwieni /Nujol/. 1766 cm-1 /(3-laktam/. Widmo magnetycznego rezonansu jad¬ rowego /60 MHz, D20/: 8 1,24, 3H /d, J=7 Hz, CH^CH/OH//, 7,6, 8,2, 8,9 4H /m, m, m, 3-pdrydyl/ ppm. Chromatografia cieczowa: retencja 1.57 tie¬ namycyny.Przyklad VII. Sposobem opisanym w przy¬ kladzie VI, zastepujac ester metylowy kwasu imi¬ donikotynowego estrem metylowym kwasu tiazo- loimidokarboksylowego-4, otrzymuje sie N-f[/4-tia- zolilo-imino/metylo]tienamycyne /99 mg, 89%/. Wid¬ mo w nadfiolecie /H20/ A.ma3C 300 nm /e 7530/.Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1764 cm-1 /P-lak- tam/. .Widmo magnetycznego rezonansu jadrowe¬ go /60 MHz, DgO/: 8 1,23, 3H /d, J=7 Hz, CH8 • •CH/OH/, 8,60, 9,17, 2H /d, d, J= 2 Hz, 4-tia- zolil/. Chromatografia cieczowa: retencja 1,8 tina¬ mycyny.Przyklad VIII. Wytwarzanie ,N72-metylotio- etylo/-N-formimidoilotienamycyny /wzór 26/. 105 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 5 ml 0,1 N buforu fosforanowe o pH 7, a do- roztworu dodaje roztwór 300 ul formimidomrówczanu N-2-metylo- tioetylu w 2 ml czterowodorofuranu. Roztwór do¬ prowadza sie do.pH 8,5 i za pomoca .1 N NaOH z autobiurety utrzymuje te wartosc pH. Po 30 minutach 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na kolumnie z plaszczem wodnym, w temperaturze okolo 0°C, wypelnionej zywica Dowex 50-X4 /53 ml, cykl Na+, 200^400 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejoni¬ zowana woda. N72-metylotioetylo/N-formimidoilo- wa pochodna tienamycyny eluuje sie w 2—4 ob- jetosciach kolumny. Po liofilizacji roztworu otrzy¬ muje sie produkt w postaci ciala stalego bialej barwy. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/; A.max 298 nm /e 7760/. Widmo w podczerwieni /Nujol;: 1760 cm"1 /P-laktam/.Przyklad IX. Wytwarzanie N'-IIIrz.butylo- -N-formimidoilotienamycyny /wzór 27/. 105 mg tinamycyny rozpuszcza sie w 5 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7, a do roztworu do¬ daje 290 mg N-IIIrz.butylo-imidomrówczanu etylu w 1 ml czterowodorofuranu. Roztwór doprowadza sie do pH 8,5 i za pomoca 1 N NaOH z auto- 5 biurety utrzymuje te wartosc pH. Po 30 minutach 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na kolumnie z plaszczem wodnym, o temperaturze okolo 0°C, wypelnionej zywica Dowex 50-X4 /53 ml, cykl Na+, 200—400 10 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda.Frakcje zawierajace produkt tytulowy laczy sie i liofilizuje.Przyklad X. Wytwarzanie N'/l-metylo-2-pro- penylo/-N-formimidoilotienamycyny /wzór 28/. 15 126 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 6 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7. Roztwór doprowa¬ dza sie do pM 8,5 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety utrzymuje te wartosc pH.Do mieszanego roztworu dodaje sie 300 fil chloro- 20 wodorku N-l-metylo-2-propenyloimidomrówczanu etylu. Po 30 minutach za pomoca 2,5 N HCl do¬ prowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chro¬ matografii na kolumnie z plaszczem wodnym, o temperaturze okolo P°C, wypelnionej zywica Do- 25 wex 50-X4 /40 ml, cykl Na+, 200-^400 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda. N7l-metylo-2- -propenylo/ N-formimkioilowa pochodna tienamy¬ cyny eluuje sie w 2—4 objetosciach kolumny. Po liofilizacji roztworem otrzymuje sie produkt w 30 postaci ciala stalego bialej barwy /59 mg/. Wid¬ mo w nadfiolecie /pH 7,0, 0,1 N bufor fosfora¬ nowy/: Xmax 299 nm widmo w podczerwieni /Nu¬ jol/: 1760 cm-1 /P-laktam/. /e 7820/.Przyklad XI. Wytwarzanie N'-dwumetylo- 35 amino-N-formimidoiiotienamycyny /wzór 29/. 115 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 7 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roz¬ twór do pH 8,5. Utrzymujac te wartosc pH, do- 40 daje sie, przy mieszaniu, 284 mg chlorowodorku N-dwumetyloaminoimidomrówczanu metylu. Po 20 minusach za pomoca 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Dowex 50-X4 /53 ml, cykl Na+, 200—400 mesh/ prowadzac elucje zdejonizowana woda. Chro¬ matografie prowadzi sie w kolumnie z plaszczem wodnym w 3°C. N'-dwumetyloamino-N-formimido- ilowa pochodna, tienamycyny eluuje sie w 2 obje- tosciach kolumny i liofilizuje na cialo stale bialej 50 barwy /40 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xmax 298 nm /e 6910/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1760 cm-1 /P-laktam/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /D20/: 8 1,29 /d, J=6 Hz, CH8-OH/, 2,59 /s. N/CHa/a/, 55 7,76 /s, NCH/ppm.Przyklad XII. Wytwarzanie Nnpropionimidó- ilotienacyny /wzór 30/. 114 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 10 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N TO NaOH z automatycznej biurety doprowadza roz¬ twór do pH 8,5. Mozliwie jak najszybciej dodaje sie porcjami 231 mg chlorowodorku estru etylo¬ wego kwasu inndopropionowego /stalego/, tak by utrzymac pH roztworu blisko wartosci 8,5. Po 30 65 minutach 2,5 N HCl doprowadza sie roztwór do 4511 110 937 12 pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Do- wex 50-X4 /72 ml, cykl Na+, 200^400 mesh/. Po¬ chodna N-propionimidoilowa ,eluowana zdejonizo¬ wana woda w 2 objetosciach kolumny, jest po liofilizacji uzyskiwana w postaci ciala stalego bia¬ lej barwy /76 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xm&x 298 nm /e 7830/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /D20/: 5 1,28 /d, J = 6 Hz, CH,CH/OH//, 1,23 /t, J = 8 Hz, -CH2-CH8/, 2,50 /q, J = 8 Hz, CH2CH8/ ppm.Przyklad XIII. Wytwarzanie N'-metylo-N- -formimidoilotienamycyny /wzór 31/. 140 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 10 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roztwór do pH 8,5. Utrzymujac pH 8,5 dodaje sie do roztworu 200 ml chlorowodorku N-metylu- imidomrówczanu metylu. Po 40 minutach 2,5 N HC1 doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Dowex 50-X4 /72 ml, cykl Na+, 200i—400 mesh/. Elucje prowadzi sie zde- jonizowana woda. Pochodna N'-metylo-N-formi- midoilowa eluuje w 2 objetosciach kolumny. Lio¬ filizacja roztworu daje produkt w postaci ciala stalego bialej barwy /43 mg/. Widmo w nadfio¬ lecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Amax 298 nm /e 7B50/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1765 cm-1 /p-laktam/. Widmo magnetycznego rezonansu jad¬ rowego /Df0/: 6 1,29 /d, J=6 Hz, CHa-CH/, 2,92 /s, N-CH,/, 7,80 /s, N-CH/.Przyklad XIV. Wytwarzanie N^benzylo-N- -formimidoilotienamycyny /wzór 32/. 110 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 7 ml bu¬ foru fosforanowego o pH 7 /0,1 N/ i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roztwór do pH 8,5. Do zbuforowanego roztworu dodaje sie, utrzymujac pH 8,5, roztwór 572 mg fluoroboranu imidomrówczanu N-bezylu w 2 ml p-dioksanu. Po 20 minutach 2,5 N HC1 doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Dowex 50-Xa /53 ml, cykl Na+. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda, a chromatogra¬ fie przeprowadza w kolumnie z plaszczem wod¬ nym w 3°C, N'-benzyIo-N-formimidoilowa pochod¬ na eluuje sie z 2 objetosciach kolumny. Po lio¬ filizacji roztworu uzyskuje sie produkt w postaci ciala stalego barwy bialej /5 mg/. Widmo w nad¬ fiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: Xmax 295 nm /z 3980/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1765 cm-1 /p-laktam/. Widmo magnetycznego re¬ zonansu jadrowego /D*0/: 8 1,29 /d, J=6 Hz, CH,CH/, 4,44 /s, CHf-Ar/, 7,37 /s, aryl/, 8,14 /s, NpH/.Przyklad XV. Wytwarzanie N'-izopropylo-N- -formimidoilotienamycyny /wzór 33/. 110 mg tienamycyny rozpuszcza sie w 7 ml 0,1 N buforu fosforanowego o pH 7 i za pomoca 1 N NaOH z automatycznej biurety doprowadza roztwór do pH 8,5. Utrzymuje te wartosc pH, przy magnetycznym mieszaniu dodaje sie roztwór 300 mg chlorowodorku N-izopropyloimidomrówcza- nu metylu w 1 ml p-dioksanu. Po 25 minutach za pomoca 2,5 N HC1 doprowadza sie roztwór do pH 7,0 i poddaje chromatografii na zywicy Do- wex 50-X4 /53 ml, cykl Na*, 200-^100 mesh/. Elucje prowadzi sie zdejonizowana woda, a chromato¬ grafie w kolumnie z plaszczem wodnym w 3°C, NMzopropylo-N-formimidoilowa pochodna eluuje sie w 2 objetosciach kolumny. Po liofilizacji roz- s tworu otrzymuje sie produkt w postaci ciala sta¬ lego bialej barwy /12 mg/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: ^max 299 nm /£ 8130/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1760 cm-1 /P-laktam/. Widmo magnetycznego rezonansu jad- io rowego /D20/: 8 1,26 /d, J=6 Hz, CHsCH/OH//, 1,29 /d, J=6 Hz, CH/CHj/2/, 7,89 /s, NHCH/, 7,96 /s, NHCH/.Przyklad XVI. Wytwarzanie N/N'-allilofor- mimidoilo/tienamycyny /wzór 34/. 15 Do oziebionej próbki tienamycyny /l23 mg, 0,452 mmoli/ dodaje sie 13 ml zimnego 0,1 N buforu fcsfcranowego. Za pomoca 1 N wodorotlenku so¬ du doprowadza sie roztwór do pH 9. Do zasado¬ wego roztworu w 2°C dodaje sie w jednej porcji 20 0,3 g chlorowodorku N-alliloimidomrówczanu ety¬ lu. Po spadku pH do 7,3 wodorotlenkiem sodu do¬ prowadza sie je ponownie do 8,5. Mieszanine re¬ akcyjna miesza sie w 2°C w ciagu dalszych 30 minut, po czym zimnym 0,1 N kwasem siarkowym 25 doprowadza sie pH 7. Poddanie mieszaniny reak¬ cyjnej wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej na kolumnie C18 porosil, rozwijanie IG0/* wod¬ nym roztworem czterowodorofuranu, wykazuje obecnosc jedynie sladów tienamycyny /czas retencji 30 5 minut/ i prawie czystego produktu /czas re¬ tencji 10,5. minut/. Mieszanine reakcyjna poddaje sie chromatografii na kolumnie z zywica Dowex 50X4 /60 ml, cykl Na+, 200—400 mesh/, eluujac woda, przy szybkosci przeplywu przez zloze zy- 35 wicy 0,5 ml/min/cm1. Po odrzuceniu pierwszych 400 ml eluatu, nastepne 150 ml poddaje sie lio¬ filizacji, uzyskujac produkt. Wydajnosc 96 mg /63°/o/. Widmo w nadfiolecie: Xmlx 301 nm. Widmo w podczerwieni /Nujol/: pasmo C=0 przy 5,67 40 i 5,90 \vm. Widmo magnetycznego rezonansu jad¬ rowego /100 MHz, D20/, wykazuje, ze produkt jest mieszanina 1:1 syn- i anti- N-/N'-alliloformi- midoilo/tienamycyny.Przyklad XVII, Wytwarzanie N-izobutyrylo- imidoilotieffiamycyny.Sposobem opisanym w przykladzie V, zastepu¬ jac chlorowodorek imidooctanu etylu chlorowodor¬ kiem imidomaslanu i prowadzac reakcje w 20°C ^ przy pH 8,2, otrzymuje sie N-izobutyryloimidoilo- tienamycyne /14°/o/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforatnowy/: ;max 298 nm (e 8290/.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego /DtO/: 8 1,27 /d, J=7 Hz, CH/CH8/f/, 1,29 /d, J=6 Hz, 55 CH8CH/OH/, 2,79 /heptet, J=Hz, CH/CHj/2/.Przyklad XVIII. Wytwarzanie N'-metylo-N- -acetimidoilotienamycyny.Sposobem opisanym w przykladzie V, zastepujac chlorowodorek imidooctanu etylu N-metylomido- M octanem metylu, otrzymuje sie N-metylo-N'-ace- timidoilotienamycyne /10%/. Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosforanowy/: ^mxa 298 nm /z 6700/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1750 cm-1 /P-laktam/, 1660 cm-1 /C-NCHt/. Widmo magne- 65 tycznego rezonansu jadrowego /DjO/: 8 1,27 /d,110 937 13 14 J = 8 Hz, CH3CH/OH//, 2,22 i 2,25 /s. N-C= NH/, I CH, 2,97 /s, NCHS/.Przyklad XIX. Wytwarzanie N'-metylo-N- -formimidoilotienamycyny.Sposobem opisanym w przykladzie V, zastepu¬ jac chlorowodorek imidooctanu etylu chlorowodor¬ kiem N-Hmetyloimidomrówczanu etylu otrzymuje sie N'-metylo-N-formimidoilotienamycyne /10%/.Widmo w nadfiolecie /pH 7, 0,1 N bufor fosfora¬ nowy/: Xmax 298 nm. Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego /D20/: 8 1,30 /d, J= 6 Hz, CHjCH/OH/, 2,92 /s, N-CH,/, 7,78 /s, -CH/.I N Przyklad XX. Postepujac sposobem opisa¬ nym w przykladzie V, lecz zastepujac odczynnik ?o 15 równowazna iloscia metoksyimidooctanu metylu, otrzymuje sie N-/metoksyacetimidoilo/-tienamycy- ne /34°/o/. Widmo w nadfiolecie /H20/: Jtmax 198, 301 nm /e 16180, 8700/. Widmo w podczerwieni /Nujol/: 1760 cm"1 /p-laktam/. Widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego /60 MHz, D20/: 8 1,28, 3H /d, J = 6 Hz, CH3 . CH/OH//, 3,50, 3H /s, CH, • . O • CH2, 4,35, 2H /s, CH3 • O • CH2/. Wysoko¬ cisnieniowa chromatografia cieczowa: 1,50 X czas retencji tiemanycyny.Przyklad XXI. Sposobami przedstawionymi w powyzszym opisie i przykladach ,otrzymuje sie nizej zestawione w tablicy I zwiazki o wzorze 1. Odczynniki, imidoetery i imidohalogenki, sto¬ sowane w reakcji z tienamycyna lub jej pochodna sa zwiazkami znanymi lub moga byc otrzymywa¬ ne w wyzej opisany sposób.Tablica I Zwiazek I 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1.3 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 2o 26 27 28 29 30 ai 32 33 31 35 36 37 38 39 40 41 R 2 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H H -CH, -CH, -CH, Rl 3 -CH2CH2CH2CH, -CH2-CH/CH,/2 -CH/CHj/CHaCH, -CH2CH2CH2CH2CH, -CH/CH3/^H2CHgCH3 -CHsCH/CHs/CHaCH, -CH/CH,/CH/CH,/2 -C/CH3/2-CH2CH3 -CH2-C/CH,/, -CH2CHjaJHjCH2CHgCHj -CH/CH,/CH2CH/CH,/2 -CH2-C/CH,/=CH2 -CH,-CH=CH-CH, -CH/CH,/CH=CH2 -CH2CH2CH=CH2 -,CH2CH2CH=CHCHg -CH2/CH,/CH2OH=CH2 -CH2CH/CHS/CH=CH2 -CH/CH,/C/CH8/=CH1 ^CH/C2H5/CH=CH2 -CH2^CH=CH-CH2CH2CH, ^CH2CH2CH=CHCH2CH, -CH/CH8/CH=CHCH2CH, -CH2/CH,/CH2CH=CH2CH, ^CH/CHS/CHZCH2CH=CH2 -C2H5 -CH/CH,/2 -CH21CH2CH3 -CH, -CH, -CH, -CH2CH =CH2 -C/CH,/, -CH, -C2H5 -CH, -CH3 -CH, JC2H5 —CH21CH=CH2 -CH/€H,/2 R2 4 H H H H H H H H H H H H : .H 1 H H H H ' * . H | H H H H H H H -C2H5 -CH/CH.A -CH2CH2CH, -C2H5 -CH/CH,/2 -CH2CH=CH2 —CH2\-'H ^CH2 -CH, -CH/CH,/C2H5 -CH/CH,/2 -CH/CH,/CH=CH2 —CHjj—CH/CH,/2 -CH2CH2CH, H H .H 1110 937 15 16 Tablica /ciag dalszy/ 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 Za -CH=CH2 -CH=CH2 -CH=CH2 -CH8 -CH8 -CH8 -CH8 -CH=CH2 -CHS -CH, | -CH8 -CH8 -CH8 -CH8 wzór 35 benzyl wzór 36 NHj NH2 NHCH8 N/CH8/2 NH2 NH2 NH2 NHCH8 NHGH8 NHj NH2 OCH, OCH8 OCH8 OCH8 | OCH8 OCH8 -CH2N/CH8/S -C/CHs/8 -CH/CH8/2 -CH/CH8/2* -CH/CH8/8 strzezenia patentom -CH8 -C2H5 -CH/CH8/2 -C/CH3/8 -CH/CH3/CH=CH2 -CH2-C/CH3/=CH2 -CH2/CH8/CH2CH8 H -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 -C2H5 -CH3 H H H CH3 CH8 CH8 CH3 C2H5 -CH/CH8/2 -CHCH=CH2 -CH/CH8/2 CH8 N/CH8/2 NHCH2 H CH8 CH8 C2H5 CH/CH8/2 H H H CH8 -CH/CH8/2 | . -C/GHs/8 i e tlenu lub siarki, ! 1 i a II H H H H H H H •CH3 -C2H5 -CH/CHs/2 -¦' •H2CH=CrI2 ' -2H5 -CH2/CH8/CH=CH2 H H H H CH8 CH8 CH8 H H H H H H H H H CH8 H H H H -C/CH8/8 -CH/CH,/2 -CH/CH8/2 -C/OH,/, 1. Sposób wytwarzania nowych N-imetylenowych pochodnych tienamycyny o ogólnym wzorze 1, ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, przy czym we wzorze 1 R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alke- nylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik amino- alkilowy o 1—6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, aminowy, jed¬ no- lub dwualkiloaminoalkilowy, aminoalkilowy, aminonadfluoroalkilowy, alkilotioalkilowy, 3-piry- dylowy, 4-tiazolilowy, fenylowy, benzylowy lub fe- nylowy, przy czym lancuchy alkilowe w powyzszych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiednia O- i/lub karboksylowa pochodna poddaje sie re¬ akcji z imidoestrem o wzorze 3 lub 3a, w którym -X°R" oznacza grupe ochronna, w której R" ozna¬ cza korzystnie rodnik alkilowy, a X° oznacza atom 60 65 zej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 13, stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza grupe fenylowa, a R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. .1. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 14, stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oz¬ nacz agrupe aminowa, R oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15, stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza 3-pirydyl, R1 i Rf oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w za¬ strz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze17 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R ozna¬ cza 4-tiazolil, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 16 stosuje sie zwiazek o wzorze 16 stosuje sie zwia¬ zek o wzorze 3, w którym R oznacza R i R1 ozna¬ czaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 17 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oz¬ nacza atom wodoru, a R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 18 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym, R, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie jak w zastrz. i. 9. Sposób wedlug zastrz, l, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 19 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza grupe metylowa, a R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znacze¬ nia jak w zastrz. 1. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R i Rj oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH2CH=CH2, a pozostale symbole maja znacze¬ nie jak w zastrz. 1. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH/CH8/2, zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 1. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 22 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe ety¬ lowa. 13. Sposób wytwarzania nowych N-metylenowych pochodnych tienamycyny o ogólnym wzorze 1, e- wentualn-e w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, przy czym we wzorze 1 R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alke- nylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik amino- alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy, amino¬ wych, jedno- lub dwualikloaminoalkilowy, amino- alkilowy, aminonadiluoroalkilowy, alkilotioalkilo- wy, 3^pirydylowy, 4-tiazolilowy, ienylowy, benzy¬ lowy lub fenetylowy, przy czym lancuchy alkilo¬ we w powyzszych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego odpowiednia O- i/lub karboksylowa po¬ chodna poddaje sie reakcji z imidohalogenkiem o wzorze lft, w którym X' oznacza atom chlorowca, a symboJe R1, R2 i R maja wyzej podane zna¬ czenie. 937 18 14. Spt sób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 13, stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oz¬ nacza grupe fenylowa, a R1 i R2 oznaczaja atomy 5 wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 15. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 14, stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oz- 10 nacza grupe aminowa, R oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzor/e 15 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oz¬ nacza 3-pirydyl, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w za¬ strz. 13. 17. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze 20 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza 4-tiazolil, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 25 18. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 16 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 ozna¬ cza grupe metylowa, a pozostale symbole maja m znaczenie jak w zastrz. 13. 19. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 17 stosuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym R oz¬ nacza atom wodoru, a R1 i R2 oznaczaja grupy 35 metylowe. 20. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 18 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R, Ri i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale sym- 40 bole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 21. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 19 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza grupe metylowa, a R1 i R2 oznaczaja ato- 4l my wodoru, a pozostale symbole maja znaczenia jak w zastrz. 13. 22. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R i Rj 50 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH2CH=CH2, a pozostale symbole maja znacze¬ nie jak w zastrz. 13. 23. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 55 stosuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH/CH8/2, zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 13. 24. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze oo w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 22 stasuje sie zwiazek o wzorze 12, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, a R2 ognacza grupe etylowa. 25. Sposób wytwarzania nowych N-metylenowych 65 pochodnych tienamycyny o ogólnym wzorze 1,110 937 19 20 ewentualnie w postaci ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli, przy czym we wzorze 1 R1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o 1—6 atomach wegla, rodnik alke- nylowy o 2—6 atomach wegla lub rodnik amino- ^ alkilowy o 1—6 atomach wegla, a R oznacza atom wodoru, rodnik alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik alkilowy, alkoksylalkilowy, aminowy, jedno- lub dwualkiloaminoalkilowy, aminoalkilowy, ami- nonadfluoroalkilowy, alkilotioalkilowy, 3-pirydylo- 10 wy, 4-tiazolilowy, fenylowy, benzylowy lub fene- tylowy, przy czym lancuchy alkilowe w powyz¬ szych grupach zawieraja 1—6 atomów wegla, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 10 lub jego od¬ powiednia O- i/lub karboksylowa pochodna pod¬ daje sie reakcji z amina o wzorze NH R1 R2, przy czym X' oznacza grupe ochronna OR" lub -SR", gdzie R" oznacza korzystnie rodnik alkilowy a symbole R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie. 26. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 13, stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe fenylowa, a R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 27. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 14, stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe aminowa, R oznaczaja atomy wo¬ doru a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 28. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oz¬ nacza 3r*pirydyl, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 29. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 15 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oz- 4Q nacza 4-tiazolil, R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, 30 a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 30. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 16 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe metylowa, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 31. Sposób wedlug zastrz. 25. znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 17 stosuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru a R1 i R2 oznaczaja grupy metylowe. 32. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 18 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R, Ri i Rf oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 33. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 19 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R oznacza grupe metylowa, a R1 i R2 oznaczaja ato¬ my wodoru, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 34. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 20 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i Ri oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH*CH=CH2, a pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. 35. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 21 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, R2 oznacza grupe -CH/CH8/2, zas pozostale symbole maja znaczenie jak w zastrz. 25. . 36. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o wzorze 22 stosuje sie zwiazek o wzorze 10, w którym R i R1 oznaczaja atomy wodoru, a R2 oznacza grupe etylowa.110 937 )H „ SCH-CH.N^-N^R2 l| 2 z i COOH R O^N "^-COO6 R WZÓR 1 WZÓR 4 OH SCH2CH2NH2 O' N ^—COOH WZÓR 2 R'R" ®N II R-C-X°R" WZÓR 3 r OH R1 N 11 R- C -X R WZÓR 3a Th j—N =C - R L COOH WZÓR 5 Th1 V r- OR3 -NH2.- COOH VZOR 6 NR]R2110 937 Th rOH NH2 L-COX'R3, Th- WZOR 7 3 -OR -NH2 LCOX'R WZOR 8 CH2- !R')n SCH2CH2NH2 -d3' COX'R WZÓR 11 R' i i N II R-C -OR" CT!-,' r- .?CH2N = C-NHR COX'R:; R SCHEMA" WZCR 9110 937 R l 2 * ¦' .R'R N = CX" W20R 12 X' 0 OR- O N- _SCH2CH2N=C-NR1R2 XOX,R3' R X Pogodno hydrolizu » pH 3-6 )H -N- SCH2CH2N = C-NR^2 COCH R SCHEMAT 2 OR* O' N- © SCH2CH2NH = C - X :OX'R 3' R A © NHR1R2 OR- O N- © .SCH2CH2NH=C -NR1R2 TOX'R3' R © SCHEMAT 3110 937 t;, ¦z namycyna NH H3C-O- C -0 Th •OH H N-r + NH0 // 2 LCO, 0 SCHEMAT 4 Tienamycyna \ NH s Cl—(O)—0-C ¦ HCl NH, 'Cl ^ Th r OH NH / ¦NHC.Lco2h\Hi SCHEMAT 5 Th(TM S)3 0 Cl © (CH ) N =CHCL r OH CH3 H i N-CH.Thf-M ,- C LC0 © h SCHEMAT 6110 937 OH O' N SCH2CH2N = C -X' "COOH R OH O N- -SCH2CH2N=C.-COOH /NH2 ^R WZÓR 10 OH NH. sch2ch2n = c; O N —"—COOH WZÓR 15 OH O _sch2ch2n =c; ^N—'—COOH H *H WZÓR 13 WZÓR 16 OH SCH2CH2N = CN O N ^^CCOH WZÓR \k NK NH.OH O SCH2CH2N = Cs' N —^-COOH WZÓR 17 N, H CH- CH,110 937 NH, H / OH NCH(CH 3'2 0 SCH9CH9N=C l| 2 2 \ N-^COOH XH OH O N WZÓR 21 CH2N = CS H NH, XCH- OH H /NCH2CH3 SCH9CH0N = C |i Z Z \ O N COOH \ H OH O N H N-CH£H=aL / Z 2 CH2N=C H Th - WZÓR 22 r OH — NH2 - COOH WZCR 2: Th +- L110 937 r OH NH ThJ—NHC L COOH 2 3 WZÓR 30 r- OH ii 32 NHC •H '- COOH WZÓR 33 r OH Th NHC N-CHr H H L- COOH OH - 2 2 Ih^NH—Cv L COOH ^H WZÓR 31 WZÓR 34 rOH ff ICH 2 \= Th 4-NHC *H LCOOH I—OCHo CH2^=/N WZÓR 32 WZÓR 35 WZÓR 36 Bltk 915/81 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL PL