NO844957L

NO844957L - Benzo(b)tiofener

Info

Publication number: NO844957L
Application number: NO844957A
Authority: NO
Inventors: Helen Hu Ong; James Arthur Profitt
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1980-10-20
Filing date: 1984-12-11
Publication date: 1982-04-21
Also published as: ES8301961A1; PT73845A; NO844042L; JPS57122080A; ES506228A0; ES8502987A1; DE3173647D1; ES8406467A1; EP0050326A3; NO813526L; ES524980A0; EP0050326A2; DK460681A; ES515436A0; EP0050326B1; PT73845B; IL64080A0; EP0155981A2; GR74692B; AU7654781A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye benzo/b7tiofener.

Mer spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse benzo-^b7tiofener med formelen

hvori R 1 er laverealkanoyl, formyl, hydroksymetyl eller en gruppe med formel hvori g og R2Qhver er uavhengig fra hverandre hydrogen eller laverealkyl; R^og R2 er hver uavhengig fra hverandre hydrogen, laverealkyl, laverecykloalkyl eller en gruppe med formelen hvori Y er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy og p er 1 eller 2;R^og R2danner tilsammen en gruppe med formelen

hvori q er 3, 4 eller 5; R^er hydrogen eller Z hvori Z er

laverealkyl eller en gruppe med formelen

hvori R. og R^er hydrogen eller laverealkyl, Rg er karboksy, hydroksymetyl, laverealkoksykarbonyl eller hydroksy-aminokarbonyl, X er hydrogen, halogen eller laverealkyl; n er 1 eller 2 og m er 0, 1 eller 2 eller et farmasøytisk godtagbart basisk addisjonssalt derav når Rg er karboksy, som er egnet som blodtrykkreduserende eller diuresefremkallende midler, alene eller i kombinasjon med inerte blodtrykkreduserende eller diuresefremkallende hjelpemidler. Foretrukne anti-hypertensive og urindrivende benzo-^b7tiofener i henhold til foreliggende oppfinnelse er slike hvor Z er en gruppe med formelen

hvori R^ og R,, er hydrogen; Rg er karboksy eller laverealkoksykarbonyl; X er halogen; m er 0 eller 2; n er 2 og O-Rg-substituenten er bundet til 5-stillingen i benzo/b7~tiofenkjernen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også, mer spesielt, 2,3-dihydrobenzo/b7tiofener med formelen

hvori R^ er laverealkyl, Rg er hydrogen, laverealkyl, laverecykloalkyl eller en gruppe med formelen hvori Y er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy og p er 1 eller 2; W er karbonyl eller en gruppe med formelen hvori Rg er hydrogen, laverealkyl, laverecykloalkyl eller en gruppe med formelen hvori Y og p er som ovenfor angitt; X er hydrogen, halogen eller laverealkyl; og n er 1 eller 2, og til sulfider med formelen hvori R^q er laverealkyl; R^ er hydrogen eller en gruppe med formelen hvori 2 er hydrogen, laverealkyl, laverecykloalkyl eller en gruppe med formelen hvori Y er hydrogen; halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy og p er 1 eller 2; R^^er karboksy, lavere-alkoksykarbony1 eller en gruppe med formelen hvori R^ er hydrogen, laverealkyl, laverecykloalkyl eller en gruppe med formelen hvori Y og p er som ovenfor angitt, R^ ^°9R-] 4 danner tilsammen en gruppe med formelen

hvori q er 3, 4 eller 5; X er hydrogen, halogen eller laverealkyl; og n er 1 eller 2, som er egnet som mellomprodukter for syntese av nedenfor angitte benzo/b/tiofener.

Som anvendt gjennom beskrivelsen og tilhørende krav refererer betegnelsen "alkyl" til et rettkjedet eller for-grenet hydrokarbonradikal inneholdende ingen dobbeltbindinger og har 1-10 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, tert.-butyl, heksyl, oktyl, dekyl og lignende, betegnelsen "cykloalkyl" refererer seg til en mettet hydro-karbongryppe som har i det minste en karbocyklisk ring, ringen inneholder fra 3 til 10 karbonatomer slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklooktyl, 1-adamantyl og lignende, betegnelsen "alkoksy" refererer seg til en monovalent substituent som består av en alkylgruppe bundet til et eteroksygenåtom og har dets frie'vaiensbinding fra eteroksygenatomet slik som metoksy, etoksy, isopropoksy, tert.-butoksy, heksoksy, oktoksy, dekoksy og lignende; betegnelsen "alkanol" refererer seg til en forbindelse dannet ved kombinasjon av en alkylgruppe og et hydroksyradikal. Eksempler på alkanoler er metanol, etanol, n- og 2-propanol, 2,2-dimetyletanol, heksanol, oktanol, dekanol og lignende. Betegnelsen "alkansyre" refererer seg til en forbindelse dannet ved kombinasjon av en karboksylgruppe med et hydrogen-atom eller alkylgruppe. Eksempler på alkansyrer er maursyre, eddiksyre, propansyre, 2,2-dimetyleddiksyre, heksansyre, oktansyre, dekansyre og lignende; betegnelsen "alkanoyl" refererer seg til et radikal dannet ved fjernelse av hydroksylgruppen fra en alkansyre. Eksempler på alkanoylradikaler er acetyl, propionyl, 2,2-dimetylacetyl, heksanoyl, oktanoyl, dekanoyl og lignende; betegnelsen "alkanoyloksy" refererer seg til et radikal dannet ved fjernelse av hydrogenatomet fra hydroksylgruppen av en alkansyre. Eksempler på alkanoyl-oksyradikaler er acetoksy, propionyloksy, 2,2-dimetylacet-oksy, heksanoyloksy, oktanoyloksy, dekanoyloksy og lignende; betegnelsen "halogen" refererer seg til et medlem av familien fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen "lavere" som anvendt for hvilken som helst av de foran nevnte grupper refererer seg til en gruppe som har et karbonskjelett inneholdende opp-til og medregnet 6 karbonatomer.

I formlene som ér vist her for å forklare strukturene av 2,3-dihydrobenzo/b/tiofener, kan substituentene som er bundet til det heterocykliske ringsystem, være anordnet enten i de geometriske cis- eller trans-konfigurasjoner, dvs. substituentene kan være anordnet henhv. på samme side eller på motsatt av det gjennomsnittlige plan for ringsystemet.F.eks. kan substituenten betegnet Rg være i enten cis- eller trans-konfigurasjonen med hensyn til den romlige konfigura-sjon av substituenten betenget Rg eller hydroksygruppen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som mangler et symmetrielement forefinnes som optiske antipoder og som rasemiske former derav. Den optiske antipode kan fremstilles fra de tilsvarende rasemiske former ved standard optiske spaltningsteknikker, omfattende f.eks. separasjon av diastereomere salter av sådanne forbindelser kjennetegnet ved nærvær av en karboksygruppe og en optisk aktiv base eller ved syntese fra optisk aktive forstadier.

Foreliggende oppfinnelse omfatter alle geometriske isomerer, optiske isomerer og rasemiske former derav av forbindelsene som er beskrevet og angitt i de etterfølgende patentkrav og formlene av de angitte forbindelser er tenkt å omfatte alle mulige geometriske og optiske isomerer av forbindelsene som er beskrevet.

De nye forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige anisoler med formel 1_ ved reaksjonstrinnene som er illustrert i reaksjons-skjemaer I og II.

I de første trinn omdannes anisolen 1_ til benzensul-fonylhalogenid 2_ som reduseres til tiofenolen 3_. Halogen-sulfoneringen utføres vanligvis ved anvendelse av fluor-

eller klorsulfonsyre, fortrinnsvis klorsulfonsyre, i overskudd, enten alene eller i nærvær av et halogenkarbonoppløsnings-middel slik som f.eks., metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid. Forskjellige reduseringssystemer kan anvendes for å omdanne 2_ til 3_. Blant disse kan det nevnes metaller slik som, f.eks., zink eller tinn, i mineralsyrer som f.eks. svovelsyre eller hydroklorsyre, alkalimetallaluminiumhydrider slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid og natriumaluminium-hydrid og fosfor, kaliumjodid-fosforsyrereagens. Zink og svovelsyre er det foretrukne reduseringssystem.

Tiofenolen 3_ kan også fremstilles ved en alternativ prosess omfattende konversjon av fenol 1 A til tiokarbamat 2A, den termiske omleiring av 2A til karbamat 2B_ og hydrolysen av 2B til 3_. Dannelsen av tiokarbamat 2A utføres ved påvirkning av fenoksydet av 1_A med en sterk base slik som, f.eks., natrium eller kaliumhydrid, i et hensiktsmessig eterisk oppløsningsmiddel slik som dietyleter, dimetoksyetan, dimetoksyetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan og behandling av det således dannede anion med et dilaverealkyl-tiokarbamoylhalogenid med formelen

hvori R er laverealkyl og X' er klor eller brom. Natriumhydrid og dimetoksyetoksyetan er det foretrukne anionfrem-bringende system og dimetyltiokarbamoylklorid er det foretrukne karbamoylhalogenid.

Omleiringen av 2A til 2B utføres vanligvis i smeltet tilstand ved oppheting av tiokarbamat 2A til en temperatur innen området fra ca. 225°C til ca. 275°C, en temperatur av ca. 250°C er foretrukket. For å forhindre uønskede bireaksjoner utføres fortrinnsvis termolysen under en inert atmosfære av f.eks. nitrogen, helium eller argon.

Hydrolyse av karbamat 2B_ til tiofenol 3_ utføres under basiske betingelser ved anvendelse av et alkalimetallhydroksyd slik som litium, natrium eller kaliumhydroksyd i et alkoholisk oppløsningsmiddel slik som metanol, etanol, i-propanol og lignende eller i en glykol slik som etylenglykol, propylenglykol og lignende. Natrium eller kaliumhydroksyd i etylenglykol er det foretrukne hydrolysemedium. Hydrolysen utføres foretrukket ved koketemperatur av oppløsningsmiddelet ved hvilket den skjer ved en rimelig hastighet.

I mellomprodukttrinnene i prosessen for fremstilling av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse omdannes tiofenol 3_ til benzo/b/tiofenet £ via oksotioeteren _5 eller gjennom mellomproduktet av karboksy- eller alkoksykarbonyltioeterne- 6_ og dihydrobenzo^b/tiofenene 1_ og £3. Syn-tesen av _5 utføres ved behandling av tiofenolen 3_ med et alkyleringsmiddel med formelen

hvori R.j og R2er som tidligere angitt, og X" er klor, brom eller jod i nærvær av et alkalimetallhydrid og et polart aprotisk oppløsningsmiddel. Egnede alkalimetallhydrider omfatter natriumhydrid, kaliumhydrid og lignende, natriumhydrid er foretrukket. Egnet polart aprotisk oppløsningsmiddel omfatter dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid, dimetylformamid, heksametylfosforamid og lignende, dimetylformamid er foretrukket . Ved en alternativ prosess for fremstilling av oksotioeter 5^hvori R^ er en gruppe med formelen hvori Y er hydrogen, halogen, laverealkyl eller alkoksy og p er 1 eller 2, alkyleres tiofenol 3_ til tioeter A_ som acyl-eres til 5_. Alkyleringen fullføres ved behandling 3_ med en forbindelse med formelen hvori R^er en gruppe med formelen og X", Y og p er som definert ovenfor under slike betingelser som anvendt for transformeringen av 3_ til 5_. Acyleringen ut-føres ved først å behandle £ med en sterk base slik som f.eks. metyl- eller n-butyllitium i et eterisk oppløsningsmiddel som f.eks. dietyleter, dimetoksyetan, dioksan eller tetrahydrofuran, for dannelse av karbanionet derav og deretter å bringe karbanionet i kontakt med en forbindelse med formel

hvori R2er som tidligere definert og R^^ er laverealkyl for

å innføre acylfunksjonen. n-butyllitium og tetrahydrofuran er henhv. den foretrukne sterke base og det eteriske oppløs-ningsmiddel. Mens reaksjonstemperaturen ikke ligger innen snevre kritiske grenser, er det foretrukket å utføre acyleringen ved en redusert temperatur på ca. -50°C til -70°C.

Cyklodehydreringen av oksotioeter 5_ til benzo/b/tio-fenet 9_ utføres direkte ved anvendelse av en sterk syre slik som f.eks. "super" polyfosforsyre, dvs. en blanding av fosforpentoksyd og fosforsyre i et forhold av 1 vektdel (g) av den førstnevnte til ca. 4 til 7 volumdeler (ml) av den sistnevnte ved en forhøyet temperatur innen området fra ca. 130°C til ca. 170°C. Forholdet av oksotioeter 5_ til "super" polyfosforsyre ligger ikke innen snevre kritiske grenser. Det er imidlertid ønskelig å anvende ca. 6 til ca. 10 volumdeler (ml) av polyfosforsyre til 1 vektdel (g) av _5.

Å fremstille karboksy- og alkoksykarbonyltioeterne 6_ alkylerer tiofenolen 3_ med en forbindelse med formelen

hvori R.JJ. er hydrogen eller laverealkyl og og X" er som tidligere angitt. Alkyleringen utføres under reaksjonsbeting-elser som i det vesentlige er lik de som anvendes for om-dannelse av 3_ til _5, dvs. i nærvær av et alkalimetallhydrid suspendert i et polart aprotisk oppløsningsmiddel. Syre-gjøring er krevet i tilfeller hvor R^ er hydrogen for å nøytralisere det resulterende salt dannet ved anvendelse av hydrid i overskudd. Alkoksykarbonyltioeterne §_ dannet når R.ji- av alkyleringsmiddelet 1_6 er laverealkyl hydrolyseres til tilsvarende karboksylsyrer ved metoder som er kjent i arten slik som f.eks. ved hjelp av kaliumhydroksyd i etanol.

I det neste trinn ved mellomproduktproduksjon omdannes karboksytioeteren 6_ til tilsvarende acylhalogenid (bromid eller klorid) og cykliseres ved hjelp av et Friedel-Crafts reagens til benzo/b/tiofen 1_. Acylhalogenidet dannet ved behandling 6_ (hvori R^ 5 er hydrogen) med et tionylhalogenid (bromid eller klorid) i et inert halogenkarbonoppløsnings-middel slik som f.eks. metylenklorid eller kloroform. Mens acylhalogenidet kan isoleres fra reaksjonsblandingen før cykliseringen, er det foretrukket å utføre omdannelsen av 6 til 1_ uten isolering. Cykliseringen utføres vanligvis i det før nevnte halogenkarbonoppløsningsmiddel med en vanlig kjent Friedel-Crafts katalysator slik som f.eks. aluminiumklorid, zinkbromid eller tinnklorid. Aluminiumklorid og metylenklorid foretrekkes.

Benzo/b/tiofenene 7 er i tautomerisk likevekt med 3-hydroksybenzo/b/tiofenene TA. Karbonyltautomeret 1_ kan direkte omdannes til dihydroksybenzo/b/tiofen 8, den dynam-iske likevekt forskyves kontinuerlig i retning av karbonyl-tautomer som reaksjonen fremskrider.

Ved fremstilling av dihydroksybenzo/b/tiofenene 8 hvori R2 er hydrogen, reduseres den tautomere forbindelse (7-y_7A) med et alkalimetallborhydrid slik som f.eks. natrium eller kaliumborhydrid i et laverealkanol slik som f.eks. etanol eller i-propanol. Natriumborhydrid i etanol er det foretrukne reduseringssystem. Å fremstille dihydroksybenzo/b/tiofenene 8 hvori R2 er en gruppe som tidligere definert foruten hydrogen behandles den tautomere forbindelse (7~^_.7A) med Grignard-reagens med formel

hvori R2er en gruppe som tidligere definert foruten hydrogen ved prosedyrer som tidligere er kjente. Se M. S. Kharasch, "Grignard Reactions of Nonmetallic Substances, Prentice Hall, New York, N.Y., 1954, kapitel 6.

Det siste trinn ved mellomproduktfremstillingen omfatter dehydrering av alkohol £5 til benzo/b7tiofen 9_. Denne omdanning utføres passende ved behandling 8 med en Lewis-syre slik som f.eks. bortrifluorideterat i et passende opp-løsningsmiddel som f.eks. iseddiksyre ved en temperatur fra

ca. 25°C til ca. 100°C.

De siste trinn av prosessen for syntese av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter ut-bygning av de fenoliske sidekjeder av benzo/b/tiofen 10, fremstilt ved avspaltning av alkoksydelen av 9^og oksydasjon av tiofunks jonen av 1J_ til sulfonet Yl_ og sulfoksydet 13. Alkoksyspaltningen utføres ved oppvarming av 9_ med et pyridin-hydrohalogenid eller pikolinhydrobromid ved en forhøyet temperatur innen området fra ca. 160°C til 2'10°C. Konstruksjonen av side-kjeden utføres ved alkylering av fenolen 1_0 med en forbindelse med formelen

hvori R^, R^og X" er som tidligere definert og Rg er laverealkoksykarbonyl ved anvendelse av et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat slik som kaliumkarbonat eller natriumbikarbonat i et egnet oppløsningsmiddel. Slike egnede oppløs-ningsmidler er aceton, 2-propanon, 2-butanon og lignende og kombinasjoner derav. Kombinasjonen av kaliumkarbonat og 2-butanon-dimetylformamid er spesielt virkningsfull ved denne prosess. Alkyleringstemperaturen er ikke kritisk. Men for å fremskaffe en passende reaksjonshastighet er det foretrukket å utføre reaksjonen ved en temperatur fra ca. 50°C til 100°C. Karboksylsyreestrene 1J_ (hvori Rg er laverealkoksykarbonyl), som fremstilt slik, hydrolyseres til tilsvarende syrer Y\_

(hvori Rb, er karboksy) ved konvensjonelle metoder slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i vandig etanol. Hydroksaminsyren Y\_ (hvori Rg er hydroamino) kan også fremstilles ved konvensjonelle metoder fra karboksylsyreestrene

11 ved anvendelse av hydroksylamin eller dets hydrohalogenid-salt i et egnet alkoholisk oppløsningsmiddel slik som metanol eller etanol. Se f.eks. "Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 2nd Ed. S. Coffey, Ed., Vol. I, part C, American Elsevier

Publishing Co., Inc., New York, N.Y. 1965, p. 189.

For å fremstille benzo/b/tiofenet 1J_ med hydroksymetyl side-kjede, dvs. forbindelse 11 hvori RD,, er hydroksymetyl,

kan karboksylsyreestergruppen av 1_1_ reduseres med et komplekst metallhydrid slik som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller di-isobutylaluminiumhydrid i et egnet oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter etere slik som dietyleter, dimetoksyetan, tetrahydrofuran og dioksan. Karboksylsyregruppen av 11, dvs. forbindelsen hvori R^ er karboksyl, kan også reduseres med diboran i et aromatisk oppløsningsmiddel som f.eks. benzen eller toluen, eller ved hjelp av borankomplekser slik som f.eks. boran-pyridin eller boran-tetrahydrofuran.

Oksydasjon av benzo/b/tiofen V\_ til 1 ,1-dioksydet 1_2 utføres ved å kontakte V\_ med hydrogenperoksyd eller en per-syre slik som f.eks. per-eddiksyre, perbenzosyre, meta-klorperbenzosyre eller perftalsyre i egnet organisk oppløsnings-middel. Blant egnede organiske oppløsningsmidler for persyrer kan det nevnes halogenkarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform og lignende og estere av alifatiske karboksylsyrer, f.eks. metylformat, etylacetat og lignende. Blant egnede organiske oppløsningsmidler for hydrogenperoksyd kan nevnes karboksylsyrer slik som f.eks. eddiksyre, og alkanoner, f.eks., aceton, 2-butanon og lignende. Oksydasjonen fremskrider lett ved værelsestemperatur. Oksydasjonen av 1_1_ til V2 kan også utføres trinnvis, dvs. ved først å oksydere Y\_ til 1-oksydet 1_3 fulgt av ytterligere oksydasjon av 1_3 til 1 ,1 -dioksydet 1_2. Den første oksydasjon utføres ved hjelp av et alkalimetailper-jodat slik som natrium eller kaliumperjodat i et hensiktsmessig oppløsningsmiddelsystem. Slike systemer omfatter vandige alkoholer slik som vandig etanol og i-propanol og vandige ketoner slik som aceton og 2-butanon. 1-oksydene, som fremstilt slik, kan oksyderes til tilsvarende 1,1-dioksyd ved den tidligere beskrevne persyremetode.

I slike tilfeller hvor benzo/b/tiofenet Y\_ bærer en hydroksyalkoksyside-kjede, dvs. i slike tilfeller hvor R^ er hydroksymetyl, er det ønskelig å beskytte hydroksyfunksjonen med en konvensjonell hydroksybeskyttelsesgruppe, slik som ester av en laverealkansyre utvalgt fra gruppen bestående av formater, acetater, propionater og lignende, eller etere av dihydrofuran, dihydropyran og lignende, før oksydasjon av tiogruppen. Estrene og etrene kan dannes ved kjente metoder og kan spaltes under milde sure betingelser.

Fremgangsmåten omfattende trinnene 3-5 og 5-9 foretrekkes for fremstilling av slike forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse hvori er laverealkyl eller en gruppe med formel

hvori Y og p er som tidligere angitt og R2er hydrogen; hvori R.j er laverealkyl og R2er den ovenfor nevnte fenyldel; og hvori R^og R2tilsammen danner en gruppe med formelen hvori q er 3, 4 eller 5, mens prosessen omfattende trinn 4-5 og 5-9 foretrekkes for fremstilling av disse forbindelser i henhold til oppfinnelsen hvori R1er en gruppe med formelen

hvori Y og p er som ovenfor og R2er hydrogen. Når R^ er laverealkyl eller laverecykloalkyl og R2er hydrogen, foretrekkes prosessen for fremstilling av benzo/b7tiofener ifølge oppfinnelsen omfattende trinn 3-6.

De nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen hvori R^er laverealkanoyl, formyl, hydroksymetyl eller en gruppe med formelen

hvori g og R^ q er hver uavhengige fra hverandre hydrogen eller laverealkyl, fremstilles fra tiofener 1_4 og 1_5 ved prosesser illustrert i reaksjonsskjema III. I det første trinn av denne rekkefølge omdannes benzo/b/tiofen V5 til litioderivatet som kondenseres med en karbonylforbindelse med formelen hvori R2-j er hydrogen eller laverealkyl og R22er laverealkyl, laverealkoksy, dilaverealkylamino eller laverealkanoyloksy, til benzo/b7tiofen W hvori R1 er laverealkanoyl, formyl eller en gruppe med formelen

hvoriR.Qog R~„ er som tidligere beskrevet. Innføring av

i y z(j

litium utføres konvensjonelt ved anvendelse av alkyllitium slik som n-butyllitium i heksan eller t-butyllitium i pentan eller et aryllitium slik som fenyllitium i benzen ved en redusert temperatur fra ca. -40°C til 0°C. n-butyllitium i heksan er det foretrukne middel for innføring av litium.

Kondensasjon utføres vanligvis ved å kontakte litiumderivatet, fremstilt på denne måte, med karbonylforbindelsen i et eterisk ko-oppløsningsmiddel ved en lav temperatur innen det foran nevnte område. Blant eteriske ko-oppløsningsmidler kan det nevnes dietyleter, dioksan og tetrahydrofuran, tetrahydrofuran er foretrukket. Blant karbonylforbindelser kan det nevnes aldehyder slik som formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd og lignende, ketoner slik som aceton, 2-butanon og lignende, estere slik som etylacetat, metylpropionat og lignende, amider slik som dimetylacetamid, dimetylformamid og lignende og syreanhydrider slik som eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og lignende.

Alternativt overføres benzo/b/tiofen V4 til dets litiumforbindelse og litiumderivatet kondenseres med en karbonylforbindelse _1_6 ved prosesser som tidligere er beskrevet, for fremstilling av benzo/b7tiofen _9 som dealkyleres til J_0 ved prosedyrer som angitt ovenfor.

Når et aldehyd eller keton, dvs. en karbonylforbindelse med formel 1_6 hvor 'er hydrogen eller laverealkyl og R~jer laverealkyl, anvendes som kondenseringsmiddel, dannes benzo/h>7tiofener 9_ og _1jO. hvor R., er en hydroksymetylgruppe med formel

hvori R^ g og R2Qer uavhengige fra hverandre hydrogen eller laverealkyl. Når en ester, amid eller syreanhydrid, dvs. en karbonylf orbindelse med formel 1_6 hvor R21er hydrogen eller laverealkyl og R22er laverealkoksy, dilaverealkylamino eller laverealkanoyloksy, anvendes som kondenseringsmiddel, oppnås benzo/57tiof ener 9 og j_0 hvori R^ er laverealkanoyl.

Benzo/b7tiofener 9_ og J_0 hvori R^er laverealkanoyl, reduseres til benzo/b7tiofener 9_ og j_0 hvori R^ er hydroksymetyl eller en gruppe med formelen hvori g og R^ q er hver uavhengig fra hverandre hydrogen eller laverealkyl, av alkalimetallborhydrider slik som natriumborhydrid eller kaliumborhydrid i en alkohol slik som vandig etanol eller 2-propanol. Natriumborhydrid og vandig etanol er foretrukket.

Slutt-trinnet, oppbyggingen av den fenoliske side-kjede av benzo/b7tiofen J<_>0, utføres ved teknikker som er beskrevet ovenfor, spesielt de på sidene 11 og 12.

Benzo/b/tiofen JM_ hvori R^er en gruppe med formelen

hvori R^g er hydrogen og R^ q er laverealkyl, oksyderes til benzo/b7tiofen Vl_ hvori R^ er laverealkanoyl. Oksydasjonen utføres generelt ved hjelp av en kromforbindelse slik som kromsyre eller natrium- eller kaliumdikromat i et egnet organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin eller iseddiksyre. Kaliumdikromat i iseddiksyre er det foretrukne oksyda-sjonsmiddel. Temperaturen ved hvilken oksydasjonen utføres, ligger ikke innen snevre kritiske grenser. Imidlertid foretrekkes vanligvis lave temperaturer innen området fra ca. 0°C til ca. 40°C for å gjøre bireaksjoner til et minimum.

Benzo/b7tiofenene i henhold til foreliggende oppfinnelse er egnet henholdsvis som anti-hypertensive og urin-utskillende midler på grunn av deres evne til å redusere blodtrykk og å fremkalle urinutskillelse hos pattedyr. Anti-hypertensiv virksomhet måles hos den spontane hypertensive rotte ved den indirekte halemansjettmetode beskrevet av A. Schwartz, Ed., "Methods in Pharmacology," Vol. 1, Appleton-Centry-Crofts, New York, N.Y., 1971, side 135.

I henhold til denne prosedyre administreres testforbindelsen oralt til en gruppe av 5 rotter i 3 dager i forhold til en kontrollgruppe av samme antall. Senkningen i blodtrykk måles på den tredje dag av administreringen. Den antihypertensive virksomhet uttrykt som minskning i gjennomsnittlig arteriell blodtrykk (mm kvikksølv) ved denne prosedyre av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen vises i tabell I.

Blodtrykksenkning oppnås når benzo/b/tiofenene i henhold til oppfinnelsen administreres til ét subjekt som krever slik behandling, som en virkningsfull oral, parenteral eller intravenøs dose av fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket virkningsfull dose innen dette område er fra ca. 10 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

En spesielt foretrukket virkningsfull mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det må imidlertid forstås at for et hvilket som helst subjekt kan det oppsettes særlige doseringskurer i henhold til det individuelle behov og i henhold til den faglige bedømmelse av personen som administrerer eller overvåker administreringen av de foran nevnte forbindelser. Det må videre forstås at de doseringer som beskrives her, er kun eksempler og at disse ikke på noen måte begrenser opp-finnelsens ramme eller utøvelse.

Urindrivende virkning bestemmes hos rotter ved en metode lignende den som er beskrevet av C. M. Kazawa og M. J. Kalm, Arch. Intern. Pharmacodyn., 137, 241 (1962). Forbindelsen administreres oralt til en gruppe av rotter og det gjennomsnittlige volum av urin som utskilles, måles.

Et gram pr. kilogram kroppsvekt av urea, et kjent urindrivende middel, administreres oralt til en positiv kontrollgruppe av rotter og det gjennomsnittlige volum av urin som utskilles, måles. Urindrivende virkning uttrykkes som forholdet av gjennomsnittlig volum av urin som ble utskilt hos test-gruppen, til det gjennomsnittlige volum av urin som ble utskilt i kontrollgruppen (et forhold større enn 1 angir urindrivende virkning) om noen av benzo/b/tiofenene i henhold til oppfinnelsen såvel som standard urindrivende midler presenteres i tabell II.

Urinproduksjon oppnås når benzo/b/tiofenene i henhold til oppfinnelsen administreres til et subjekt som krever slik behandling, som en virkningsfull oral, parenteral eller intra-venøs dose av fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En foretrukket virkningsfull dose innen dette område er fra ca. 10 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. En spesielt foretrukket virkningsfull mengde er ca. 25 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det må imidlertid forstås at for et hvilket som helst spesielt subjekt kan det oppsettes særlige doseringskurer i henhold til det individuelle behov og i henhold til den faglige be-dømmelse av personen som administrerer eller overvåker administreringen av de foran nevnte forbindelser. Det må videre forstås at de doseringer som beskrives her, er kun eksempler og at disse ikke på noen måte begrenser oppfinn-elsens ramme eller utøvelse.

Andre eksempler på forbindelser i henhold til oppfinnelsen omfatter: 6,7-dikloro-3-cyklopentyl-5-metoksybenzo/b7tiofen etyl/6,7-dikloro-3-cykloheksylbenzo/b7tien-5-yl) oksy_7acetat £j6,7-dikloro-2-(4-metoksyfenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7-eddiksyre

6,7-dikloro-5-metoksy-3-(4-tolyl)benzo/E7tiofen , 7-dikloro-2- (4-hydroksyfenyl) benzo/b7tien-5-yl) oksy7-eddiksyre

[ Z,7-dikloro-3-(2-tolyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy/eddiksyre 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(2-tolyl)benzo/b/tiofen l_~( 6,7-dikloro-3-(4-tolyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(4-tolyl)benzo/b7tiofen (\ 6,7-dikloro-3-(4-tolyl)benzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre [ 6,7-dikloro-2-(2-fluoro-4-hydroksyfeny1)benzo/b7tien-5-yl)-oksy7eddiksyre

{/6-kloro-3-(2,4-difluorofenyl)benzo/b7tien-6-yl7oksy}-eddiksyre

etyl/76, 7-dikloro-2-(2,4-difluorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)-oksy7acetat

5.6- dikloro-2,3-dihydro-7-metoksy-1H-benzo/b7cyklopental/d7-tiofen

etyl/~3, 4-dikloro-7,8,9,10-tetrahydro-6H-benzo/b7cyklohepta-/d7tien-2-y1)oksy7acetat

/6,7-dikloro-3-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7-2-metyleddiksyre /6,7-dikloro-3-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7etanol [ 6, 7-dikloro-3-f enylbenzo/b7tien-5-y 1) oksy7aceton 5-metoksy-3-fenylbenzo/b7tiofen

/T7-metyl-3-fenylbenzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre [ 6,7-dikloro-3-fenylbenzo/57tien-5-yl)oksy)-N-hydroksyacet-amid

6.7- dikloro-5-metoksy-2-(2-tolyl)benzo/b/tiofen-3-(2H)-on 2-(2-klorofenyl)-6,7-dikloro-5-metoksy-benzo/b7tiofen-3(2H)-on 6,7-dikloro-2-(2,4-diklorofeny1)-5-metoksybenzo/b7tiofen-3-(2H)-on

2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/B7tiofen 2.3- dihydro-3-hydroksy-7-metyl-5-metoksybenzo/E7tiofen a -( 2 ,3-dikloro-4-metoksyfenyltio)-4-metylacetofenon 3.4- dikloro-2-/~2,3-dikloro-4-metoksy)feny1tio7acetofenon a-cykloheksyl-2-/2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltioaceton a-cykloheptyl- a-/2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltioaceton etyl-a - (4-metoksy f eny tio) - a - f eny lacetat

a -(4-metoksy-2-metylfenyltio)-4-fluoroacetofenon 2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-metoksyfeny1)benzo/b7tiofen 2,3-dihydro-3-hydroksy-2-(4-hydroksyfeny1)benzo/b7tiofen 2-(4-metoksyfenyl)benzo/b7tiofen-3-(2H)-on

2-(4-hydroksyfenyl)benzo/b7tiofen-3-(2H)-on

4-metoksy- a-/~2,3-dikloro)fenyltio/acetofenon

a -(2,3-diklorofenyl)tio-4-hydroksyacetofenon

Virksomme mengder av benzo/b/tiofenene i henhold til oppfinnelsen kan administreres til et subjekt ved hvilken som helst metode, f.eks. oralt i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløs-ninger. De benzo/b/tiofenene som bærer en karboksylgruppe som er virkningsfull selv, kan formuleres og administreres i form av deres farmasøytiske godtagbare addisjonssalter på grunn av stabilitet, bedre krystalliseringsevne, øket oppløselighet og lignende.

Foretrukne farmasøytiske godtagbare syreaddisjons-salter omfatter alkalimetallsalter, f.eks. natrium eller kaliumsalter, jordalkalimetallsalter, f.eks. kalsiumsalter,

og komplekse salter slik som f.eks. ammonium og substituerte ammoniumsalter. Blant de substituerte ammoniumsalter kan det nevnes mono-, di- eller trialkylammoniumsalter og mono-, di-eller trihydroksyalkylammoniumsalter.

Benzo/b/tiofenene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks., med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan omsluttes i gelatinkapsler eller presses til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan de foran nevnte forbindelser være innarbeidet med ekspiens og anvendt i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, tynne kjeks, tyggegummi og lignende. Disse preparater skal inneholde i det minste 0,5% av benzo/b/tiofenene i henhold til foreliggende oppfinnelse, men kan også varieres avhengig av den spesielle form og kan vanligvis være mellom 4% til ca. 70%

av vekten av enheten. Mengden av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen i slike sammensetninger er slik at en egnet dose kan oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater i henhold til oppfinnelsen fremstilles slik at en oral doseenhet inneholder mellom 1,0 - 300 mg av benzo/b/tiofenene.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og lignende kan også inneholde følgende ingredienser: Et bindemiddel slik som mikrokrystallin cellulosé, tragantgummi eller gelatin;

en ekspiens slik som stivelse eller laktose, et oppløsende middel slik som alginsyre, Primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel slik som magnesiumstearat eller "Sterotex";

et glidemiddel slik som kolloidal silisiumdioksyd og et søt-ningsmiddel slik som sakkarose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksstoff slik som peppermynte, metylsalicylat eller appelsin-smaksstoff. Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den inneholde i tillegg til materialer av den ovenfor nevnte art, en væskeformet bærer slik som en fett-olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre materialer som kan modifisere den fysikalske form av doserings-enheten, f.eks. som belegninger. Tablettene eller pillene kan således være belagt med sukker, skjellakk eller andre tarmbelegningsmidler. En sirup kan inneholde i tillegg til foreliggende benzo/b/tiofen sakkarose som et søtningsmiddel og bestemte konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer som anvendes til fremstilling av disse forskjellige komposisjoner skal være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i den anvendte mengde.

For parenteral terapeutisk administrasjon kan benzo/b/tiofenene i henhold til foreliggende oppfinnelse inn-arbeides i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparater skal inneholde i det minste 0,1% av de foran nevnte forbindelser, men kan variere å være mellom 0,5 og ca. 30% av vekten av disse. Mengden av foreliggende forbindelse i slike sammensetninger er slik at en egnet dosering vil oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater i henhold til foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 til 100 mg benzo/b7tiofen.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også inneholde følgende komponenter: Et sterilt fortynningsmiddel slik som vann for injisering, saltoppløsning, ikke-flyktige oljer, polyetylenglykoler, glycerin, propylenglykol eller andre syn-tetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler slik som benzylalkohol eller metylparabensyrer; antioksydasjonsmiddel slik som askorbinsyre eller natriumbisulfitt, gelaterings-midler slik som etylendiamintetraeddiksyre; buffere slik som acetater, sitrater eller fosfater og midler for justering av tonisitet slik som natriumklorid eller dekstrose. Det paren-terale preparat kan også innesluttes i ampuller, engangs-sprøyter eller medisinflasker av glass eller plast som inneholder et flertall doser.

Dihydrobenzo/b/tiofenene og tiofenolene i henhold til foreliggende oppfinnelse er egnet som mellomprodukter for fremstilling av anti-hypertensive og vanndrivende benzo/b7~tiofener.

Foreliggende oppfinnelse illustreres av følgende eksempler som ikke må anses som en begrensning av den beskrevne oppfinnelse. Alle temperaturer angis i °C.

Eksempel 1

En suspensjon av 2,0 g a -/~2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltio7~acetofenon, 3 g fosforpentoksyd og 20 ml polyfosforsyre omrøres ved 130° i 1 time. Etter kjølning bråkjøles blandingen med isvann og produktet ekstraheres i eter. Vasking, fulgt av tørking og konsentrering, ga en gyllenbrun olje som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (opp-løsningsmiddel for eluering: eter-heksan 1:1). Det rensede produkt overgikk til fast form og ga 1,33 g av 6,7-dikloro-5-metoksy-3-fenylbenzo/b7tiofen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 117-119°.

Analyse:

Eksempel 2

En blanding.av 1,6 mmol av 6,7-dikloro-5-metoksy-3-fenylbenzo/b7tiofen og 5 g av pyridinhydrokiorid oppvarmes ved 195° under 30 minutter under omrøring. Blandingen kjøles og findeles med 50 ml vann. Det faste materiale oppsamles på et filter, lufttørkes og rekrystalliseres fra aceton-heksan og ga 0,4 g av 6,7-dikloro-5-hydroksy-3-fenylbenzo/b/- tiofen som hvite prismaer, smeltepunkt 157-159°. Analyse:

Eksempel 3

En blanding av 2,7 g av 6,7-dikloro-5-hydroksy-3-fenylbenzo/b7tiofen, 1,6 g etylbromacetat, 1,3 g kaliumkarbonat og 30 ml dimetylformamid omrøres ved 60-70° i 30 minutter. Blandingen filtreres for å fjerne uorganiske salter og filtratet konsentreres i vakuum til et oljeaktig residuum. Residuet tilsettes 10 ml av 40% natriumhydroksyd og 30 ml

vann og blandingen oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Etter syregjøring av blandingen til pH 2, ble det faste produkt ekstrahert i eter, vasket og tørket. Konsentrering i vakuum ga 2,6 g ^76,7-dikloro-3-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7-eddiksyre som krystaller som har smeltepunkt 152-154° etter rekrystallisering fra aceton-heksan.

Analyse:

Beregnet for C, ,H ni„0-.So: 54,40%C 2,85%H 20,08%C1 9,08%S

lb IU2.6 Z

Funnet: 54,58%C 3,04%H 19,70%C1 8,89%S

Eksempel 4

En blanding av 0,7 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-benzo/b7tiofen, 1 ml bortrifluorideterat og 4 ml iseddiksyre oppvarmes ved 100° i 5 minutter. Is tilsettes og blandingen gjøres basisk med fortynnet natriumhydroksydopp-løsning. Det utfelte hvite, faste stoff oppsamles på et filter, lufttørkes og rekrystalliseres fra eter-heksan og ga 0,65 g 6,7-dikloro-5-metoksybenzo/b7tiofen som prismaer, smeltepunkt 103-104,5°.

Analyse:

Eksempel 5

En blanding av 45 g 6,7-dikloro-5-metoksybenzo/b7-tiofen og 5 g pyridinhydroklorid omrøres ved 180° i 1 time. Blandingen kjøles, findeles med vann og ekstraheres tre ganger med eter. Eteroppløsningen vaskes med vann, tørkes og konsentreres og ga 0,42 g 6,7-dikloro-5-hydroksybenzo/b7tiofen som et gyllenbrunt fast stoff. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir prismaer, smeltepunkt 97-98°.

Analyse:

Eksempel 6

En oppløsning av 3,0 g 4-kloro- a~/T2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio/acetofenon, 27,1 ml polyfosforsyre og 5,4 g fosforpentoksyd omrøres og oppvarmes ved 130° i 11 timer. Oppløsningen kjøles med isvannbad og 30 ml isvann tilsettes til reaksjonsoppløsningen. Den resulterende "slurry" ekstraheres med diklormetan og fraksjonene forenes. Diklormetan-oppløsningen vaskes med vann, fortynnes med natriumbikarbonat-oppløsning, vann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen filtreres og fordampes til et brunt fast stoff. Det faste stoff kolonnekromatograferes på en silikagel/heksan-kolonne (eluering med 1:1 eter/heksan). De ønskede fraksjoner fordampes og det faste stoff rekrystalliseres fra aceton og ga 1,11 g 3-(4-klorofenyl)-6,7-dikloro-5-metoksybenzo/b7~tiofen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 190-191°. Analyse:

Eksempel 7

En blanding av 3,6 g 6 ,7-dikloro-5-hydroksybenzo/b7tiofen,

3,0 g etylbromacetat, 1,5 g kaliumkarbonat og 40 ml vannfritt dimetylformamid omrøres ved 70-80° i 16 timer. Den kjølte blanding fortynnes med isvann (200 g) og det faste stoff oppsamles ved filtrering. Rekrystallisering av det rå produkt fra aceton-heksan gir 3,2 g etyl/~6,7-diklorobenzo/b7tien-5-yl)-

oksy_7acetat som gulfargede nåler, smeltepunkt 92-93°.

■ Analyse:

Eksempel 8

En blanding av 2,7 g 6,7-dikloro-2-etyl-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-benzo/b7tiofen i 10 ml iseddiksyre inneholdende 3 ml bortrifluorideterat oppvarmes på et dampbad inntil en klar oppløsning dannes. Blandingen tillates å stå ved værelsetemperatur i 1 time og helles i en avkjølt oppløs-ning av fortynnet natriumhydroksyd. Ekstraksjon med eter, fulgt av tørking over vannfritt magnesiumhydroksyd og konsentrering i vakuum, gir 2,4 g 6,7-dikloro-2-etyl-5-metoksybenzo-/b7tiofen som gule nåler, smeltepunkt 73-74,5°.

Analyse:

Eksempel 9

En blanding av 2,15 g 6,7-dikloro-2-ety1-5-metoksy-benzo/b/tiofen og 15 g pyridinhydroklorid omrøres ved 170-180° i 90 minutter. Blandingen kjøles, findeles med vann og ekstraheres tre ganger med diklormetan. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum til et oljeaktig residuum. Rensning ved kolonnekromatografi (silikagel-eter-pentan 50:50) gir 1,5 g 6,7-dikloro-2-etyl-5-hydroksybenzo/b7tiofen som hvite krystaller, smeltepunkt 69-70°.

Analyse:

Eksempel 10

En blanding av 1,15 g 6,7-dikloro-2-ety1-5-hydroksy-benzo/b7tiofen, 0,87 g etylbromacetat, 0,4 g kaliumkarbonat og 12 ml dimetylformamid omrøres ved 90° i 20 minutter. Den kjølte blandingen fortynnes med 100 g isvann og faststoffet oppsamles ved filtrering. Rekrystallisering av det rå produkt fra pentan gir 1,3 g etyl/~6,7-dikloro-2-etylbenzo/57tien-5-yl)oksy7acetat som fargeløse prismaer, smeltepunkt 67-68°. Analyse:

Eksempel 11

En blanding av 7,5 g etyl/"(6 ,7-diklorobenzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat, 15 g kaliumhydroksydpellets, 125 ml etanol og 125 ml vann kokes under tilbakeløp i 1 time. Etanol fjernes under redusert trykk ved 60° og den vandige suspensjon syre-gjøres med konsentrert hydroklorsyre. "Slurryen" omrøres ved værelsetemperatur 30 minutter og ekstraheres med eter

(3 x 250 ml-porsjoner). De forenede eterekstrakter vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres _i vakuum for å gi en hvit krystallin masse. Rekrystallisering av det rå produkt fra aceton-cykloheksan gir 6,5 g /"(6,7-di-klorobenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre som et hvitt pulver, smeltepunkt 166-167°.

Analyse:

Eksempel 12

En blanding av 200 mg 3-(4-klorofenyl)-6,7-dikloro-5-metoksybenzo/b7tiofen og 1,77 g pyridinhydroklorid omrøres og oppvarmes ved 195-205° i 2\ time. Reaksjonen avkjøles og 20 ml vann tilsettes. Det resulterende faste stoff oppsamles på et filter og vaskes med 1N saltsyre. Produktet kromatograferes i en silikagel-heksan-kolonne ved anvendelse av 3:1 heksan/eter som elueringsmiddel. Produktet isoleres og rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 150 mg 6,7-dikloro-3-(4-klorofenyl)-5-hydroksybenzo/b7tiofen som et hvitt pulver, smeltepunkt 174-176°.

Analyse:

Eksempel 13

En blanding av 1,17 g etyl/76,7-diklorobenzo/b7tien-5-yl)oksy/acetat, 2,03 g m-klorofenbenzosyre og 50 ml diklormetan omrøres ved væreIsetemperatur i 7 timer. Blandingen brå-kjøles med isvann, ekstraheres med eter og de organiske ekstrakter vaskes i rekkefølge med natriumbisulfittoppløsning, natriumbikarbonatoppløsning og vann. Tørking over vannfritt magnesiumsulfat fulgt av konsentrering i vakuum gir en farge-løs olje som krystalliseres ved kjølning. Rekrystallisasjon av det rå produkt fra aceton-heksan gir 950 mg etyl/76,7-di-klorobenzo/b7tien-5-yl)oksy/acetat 1,1-dioksyd som hvite prismaer, smeltepunkt 14 9-151°.

Analyse:

Eksempel 14

En blanding av 5,0 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-2-fenylbenzo/b7tiofen, 10 ml bortrifluorideterat og 20 ml iseddiksyre kokes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen kjøles, fortynnes med vann og gjøres basisk med fortynnet natriumhydroksydoppløsning. Ekstrahering med diklormetan fulgt av kolonnekromatografi over silika (50% diklormetan i heksan) gir 1,45 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-fenylbenzo/b7-tiofen, smeltepunkt 144-145°. Analyse:

Eksempel 15

En blanding av 1,2 g etyl/76,7-dikloro-2-etylbenzo/b/- tien-5-yl)oksy7acetat, 2,0 g 85% kaliumhydroksydpellets og 15 ml etanol kokes under tilbakeløp i 1 time. Blandingen kon sentreres under redusert trykk til et fast residuum. Syre-gjøring med konsentrert saltsyre, fulgt av eterekstrahering og tørking, gir 0,95 g av et amorft fast stoff. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir /~6,7-dikloro-2-etylbenzo/b7-tien-5-yl)eddiksyre som lange nåler, smeltepunkt 179-181°.

Analyse:

Beregnet for C. 2H qCI^S : 47,22%C 3,30%H 23,24%C1 10,51%S Funnet: 47,21%C 3,24%H 23,39%C1 10,64%S

Eksempel 16

En oppløsning av 5,0 g 3-(4-klorofenyl)-6,7-dikloro-5-hydroksybenzo/b7tiofen, 2,89 g etylbromacetat, 2,1 g kaliumkarbonat og 64 ml dimetylformamid omrøres ved 80-90° i 30 minutter. Reaksjonsblandingen opparbeides ved tilsetning av is og 125 ml vann til oppløsningen. Et gyllenbrunt bunnfall oppnås. Bunnfallet vaskes med vann, oppløses i diklormetan og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen filtreres og fordampes. Det faste stoff oppløses i kloroform og kromatograferes i en aluminiumkolonne eluert med dietyleter. Det isolerte produkt vaskes med pentan og det hvite faste stoff tørkes for å gi 3,86 g etyl/76,7-dikloro-3-(4-klorofenylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 120-122°. En analytisk prøve fremstilles ved rekrystallisering fra absolutt etanol. Analyse:

Eksempel 17

En oppløsning av 3,65 g etyl/6,7-dikloro-3-(4-kloro-fenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat, 76 ml vann, 25 ml 1 ON natriumhydroksydoppløsning og 150 ml 95% etanol oppvarmes på et dampbad i 30 minutter. Oppløsningen fordampes til et fuktig fast stoff som fortynnes med 250 ml vann og syregjøres med konsentrert saltsyre. Den sure oppløsning fordampes og ekstraheres med eter. Eterfraksjonene forenes, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og fordampes til et hvitt fast stoff. Faststoffet findeles med 5% aceton- heksanoppløsning og tørkes og gir 3,2 g /T6,7-dikloro-3-(4-klorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 206-208°. En analytisk prøve rekrystalliseres fra aceton-heksan.

Analyse:

Eksempel 18

En blanding av 5,5 g /(6,7-diklorobenzo/b7tien-5-yl)-oksy7eddiksyre og 10,1 g 85% m-klorperbenzosyre i 500 ml kloroform oppvarmes på et dampbad og omrøres ved værelsetemperatur over natten. Blandingen fordampes til tørrhet og til residuet tilsettes 100 ml diklormetan. Etter henstilling i kulden i noen få timer, oppsamles det krystalline material på et filter og rekrystalliseres fra etylacetat for å gi 4,9 g /76 ,7-diklorobenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre-1 ,1 -dioksyd som rombiske krystaller, smeltepunkt 227-228°.

Analyse:

Eksempel 19

En 300 mg prøve av etyl/76,7-dikloro-3-(4-klorofenyl)-benzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat oppløses i 20 ml diklormetan og 0,42 g av m-klorperbenzosyre tilsettes i porsjoner. Reaksjonen omrøres ved 25° i 72 timer. Reaksjonen opparbeides ved brå-kjøling av denne med vann, separering av diklormetansjiktet fra vannsjiktet og vasking av diklormetanekstraktet med fortynnet natriumbikarbonatoppløsning og tørking av dette over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen filtreres, fordampes og kolonnekromatograferes i en silikagel/heksan-kolonne med en 10-50% metanol/1:1 eter-heksanoppløsning som elueringsmiddel. Produktet isoleres ved fordampning og rekrystallisering fra aceton-heksan og gir 0,22 g ety1/76,7-dikloro-3-(4-klorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7-acetat-1,1-dioksyd som hvite nåler, smeltepunkt 170-172°.

Analyse;

Eksempel 2 0

En oppløsning av 3,7 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-2-metylbenzo/b7tiofen i 20 ml iseddiksyre inneholdende 5 ml bortrifluorideterat oppvarmes på et dampbad i 5 minutter for å danne en klar oppløsning. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 1 time helles oppløsningen i en is-kjøleoppløsning av 10% natriumhydroksyd. De organiske materialer ekstraheres 3 ganger med eter, tørkes og konsentreres under vakuum. Det rødbrune residuum renses ved oppløsning av dette i eter og ledning av dette gjennom en kolonne pakket med aluminiumoksyd med eter. Eluering med eter gir 2,1 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-metylbenzo/b7tiofen som hvite krystaller, smeltepunkt 113-114°.

Analyse:

Eksempel 21

En dehydrerende blanding av "super" polyfosforsyre fremstilles ved blanding av 45 g polyfosforsyre med 10 g fosforpentoksyd. Til denne hurtig omrørte blanding, ved 170°, tilsettes 7,5 g .a -[ 1. 2 , 3-dikloro-4-metoksy) f eny ltio7aceton i små porsjoner. Etter tilsetningen omrøres reaksjonsblandingen ved 170-180° i ytterligere 30 minutter. Blandingen kjøles, bråkjøles med vann og ekstraheres 3 ganger med eter. Eter-oppløsningen vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres i vakuum hvorved dannes et gyllenbrunt farget residuum. Rekrystallisering av det rå produkt fra kokende heksan gir 6,0 g 6,7-dikloro-5-metoksy-3-metylbenzo/b7tiofen som gule prismaer, smeltepunkt 122-124°.

Analyse:

Eksempel 22

En blanding av 5,6 g 6,7-dikloro-5-metoksy-3-metyl-benzo/b7tiofen og 50 g pyridinhydroklorid omrøres ved 190-195° i 2 timer. Den kjølte reaksjonsblanding fortynnes med vann og ekstraheres med tre 300 ml-porsjoner med eter. De forenede eterekstrakter vaskes, tørkes og konsentreres hvorved dannes et gyllenbrunt farget fast stoff, smeltepunkt 137-139°. Rekrystallisering fra heksan gir 3,8 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-3-metylbenzo/b7tiofen som silkelignende nåler.

Analyse:

Eksempel 23

En blanding av 3,7 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-3-metyl-benzo/b7tiofen, 4,3 g etylbromacetat og 20 ml 2-butanon inneholdende 5 ml dimetylformamid omrøres ved 60-70° i 2 timer. Den kjølte blanding fortynnes med isvann og ekstraheres 3 ganger med eter. Den forenede eterekstrakt tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres under vakuum til en brunfarget olje. Rensning av det rå produkt utføres ved kolonnekromatografi (aluminiumoksyd/eter). Den rensede ester rekrystalliseres fra eter-pentan og gir 4,3 g etyl/76,7-di-kloro-3-metylbenzo/b7tien-5-yl)oksy/acetat som fnuggaktige nåler, smeltepunkt 115-117°.

Analyse:

Eksempel 2 4

En blanding av 4,0 g etyl/76,7-dikloro-3-metylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat, 6,8 g kaliumhydroksyd i 25 ml etanol og 25 ml vann oppvarmes på et dampbad i noen få minutter inntil en klar oppløsning dannes. Blandingen kjøles (fast stoff dannes), syregjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter, fulgt av vasking og tørking og gir 3,2 g /6 ,7-dikloro-3-metylbenzo/b7tien-5-yl) oksy_7eddiksyre som fnuggaktige nåler, smeltepunkt 205-206°.

Analyse:

Eksempel 25

Til en godt omrørt blanding av "super" polyfosforsyre fremstilt ved blanding av 5 g fosforpentoksyd og 25 g polyfosforsyre ved 160° tilsettes 4,0 ga -/"(2 ,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio7~a -fenylaceton i små porsjoner. Fulgt av tilsetningen, omrøres blandingen ved 160° i 30 minutter og tillates å kjøle. Findeling med vann fulgt av eterekstrahering og tørking gir et brunfarget fast stoff som renses ved kolonnekromatografi over silikagel. Eluering med en 50:50 blanding av diklormetan-heksan gir 2,8 g 6,7-dikloro-5-metoksy-3-metyl-2-fenylbenzo/b7tiofen som gyllenbrunfargede krystaller, smeltepunkt 137,5-138°. For analyse rekrystalliseres prøven to ganger fra eter-heksan og tørkes ved 100°. Analyse:

Eksempel 26

En blanding av 2,5 g 6,7-dikloro-5-metoksy-3-metyl-2-fenylbenzo/57tiofen og 20 g pyridinhydrokiorid omrøres ved 185-190° i 3 timer. Den kjølte blanding findeles med vann og ekstraheres 3 ganger med eter. De forenede eterekstrakter vaskes med fortynnet saltsyre, vann og tørkes. Fjerning av oppløsningsmiddelet gir et brunfarget fast stoff som renses ved ledning av dette gjennom en kolonne fulgt av silikagel i heksan. Eluering med 50:50 eter-heksan ga 1,8 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-3-metyl-2-fenylbenzo/b7tiofen som fargeløse krystaller, smeltepunkt 146-147°. For analyse ble en prøve rekrystallisert to ganger fra eter-heksan (10% eter) og tørket ved 100°.

Analyse:

Eksempel 27

En blanding av 1,5 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-3-metyl-2-fenylbenzo/b7tiofen og 1,1 g etylbromacetat, 1,0 g kaliumkarbonat i 15 ml 2-butanon inneholdende 2 ml dimetylformamid kokes under tilbakeløp i 16 timer. Den kjølte blanding fortynnes med vann, ekstraheres 3 ganger med eter og tørkes. Fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk gir

1,8 g hvitfarget fast stoff som rekrystalliseres fra eter-heksan og gir 1,6 g etyl/6,7-dikloro-3-metyl-2-fenylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat som nåler, smeltepunkt 137-138°. Analyse:

Eksempel 28

En blanding av 1,5 g etyl/16,7-dikloro-3-mety1-2-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat i 50 ml 95% etanol og 50 ml 15%-ig vandig natriumhydroksyd omrøres under tilbakeløp i 1 time. Blandingen konsentreres under vakuum til tørrhet. Residuet findeles med vann, kjøles til 0° og syregjøres med konsentrert saltsyre. Faststoffproduktet ekstraheres grundig med en blanding av etyleter-etylacetat (1:1) og eterekstraktene vaskes og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidlene under redusert trykk gir et gyllenbrunt farget residuum som rekrystalliseres fra aceton og gir 1,24 g /T6,7-dikloro-3-metyl-2-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre som glinsende små plater, smeltepunkt 232-233°.

Analyse:

Eksempel 2 9

En blanding av 52 ml polyfosforsyre og 10,3 g fosfor pentoksyd oppvarmes til 155°. a -/2,3-dikloro-4-metoksyfenyl-tien7~4-fluoroacetofenon, (5,47 g) dusjes på oppløsningen og den resulterende oppløsning omrøres ved 145-155° i 2 timer. Reaksjonen opparbeides ved omrøring av denne med 150 ml isvann og ekstrahering av den vandige oppløsning med diklormetan. Diklormetanfraksjonene forenes, vaskes med vann, fortynnes med natriumbikarbonatoppløsning og vann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen filtreres, fordampes og gjenværende fast stoff kromatograferes i en aluminiumoksyd/ dietyleterkolonne med eter anvendt som elueringsmiddel hvorved fås 2,72 g 6,7-dikloro-3-(4-fluorofenyl)-5-metoksybenzo/b7-tiofen. En analytisk prøve rekrystalliseres fra aceton og gir et produkt med et smeltepunkt 141-143°.

Analyse:

Eksempel 30

En blanding av "super" polyfosforsyre ny fremstilles ved blanding av 7,0 g fosforpentoksyd og 40 g polyfosforsyre. Blandingen oppvarmes til 135-140° og, med effektiv omrøring, tilsettes 5,5 g av fint pulverisert 2-/2,3-dikloro-4-metoksy-fenyltio/cykloheksan. Omrøring fortsettes ved 140° i 2 timer og blandingen kjøles, fortynnes med vann og filtreres. Det rå produkt filtreres, lufttørkes og renses ved gjennomledning gjennom en silikakolonne. Eluering med eter-heksan (50:50) gir 4,3 g 3,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksy-dibenzo-tiofen som hvite krystaller, smeltepunkt 123-125°.

Analyse:

Eksempel ' 31

En blanding av 4,2 g 3,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydro-2-metoksy-dibenzotiofen og 40 g pyridinhydroklorid omrøres ved 190-195° under nitrogen i 2 timer. Den kjølte blanding findeles med vann og det faste produkt oppsamles. Rekrystalli sering fra eter-pentan etter avfargning med trekull ga 3,6 g 3,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydro-2-hydroksydibenzotiofen som hvite krystaller, smeltepunkt 103-105°.'

Analyse:

Eksempel 32

En blanding av 3,5 g 3,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydro-2-hydroksy-dibenzotiofen, 2,6 g etylbromacetat og 2,2 g kaliumkarbonat i 20 ml 2-butanon inneholdende 2 ml dimetylformamid kokes over natten under tilbakeløp. Blandingen fortynnes med 200 ml kloroform, vaskes med vann, tørkes og konsentreres og ga 3,8 g av et fast residuum. Rekrystallisering av det rå -produkt fra aceton ga 3,2 g etyl/T3,4-dikloro-6,7,8,9-tetra-hydrodibenzotien-2-yl)oksy7acetat som fargeløse prismaer, smeltepunkt 157-159°.

Analyse:

Eksempel 33

En suspensjon av 3,2 g etyl/73,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydro-dibenzotien-2-yl)oksy/acetat i 30 ml 95%-ig etanol og 300 ml 20%-ig natriumhydroksydoppløsning omrøres under koking under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen kjøles, syre-gjøres med konsentrert saltsyre og den resulterende suspensjon omrøres kjøling i 30 minutter før filtrering. Det lufttørkede produkt rekrystalliseres fra 70 eller 95% etanol og ga 2,41 g /I3,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydrodibenzotien-2-yl)oksy7eddiksyre som fine nåler, smeltepunkt 257-259°.

Analyse:

Eksempel 34

En suspensjon av 3,6 g /T3 , 4-dikloro-6,7,8,9-tetra-hydrodibenzotien-2-yl)oksy7eddiksyre, 5,74 g 85% m-klorpen- benzosyre og 120 ml etylacetat omrøres under koking under tilbakeløp i 16 timer. Den kjølte blanding konsentreres til tørrhet og residuet findeles med 20 ml diklormetan og filtreres. Det rå produkt rekrystalliseres to ganger fra etanol og oppvarmes ved 100° i vakuum og ga 2,5 g /73,4-dikloro-6,7,8,9-tetrahydrodibenzotien-2-yl)oksy/eddiksyre 5,5-dioksyd som hvite krystaller, smeltepunkt 264-265°.

Analyse:

Eksempel 35

Til 28,4 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-iso-propyl-5-metoksybenzo/b7tiofen i 139 ml iseddiksyre tilsettes 35 ml bortrifluorideterat. Reaksjonen oppvarmes på et dampbad i 10 minutter og tillates å omrøre ved værelsetemperatur i 90 minutter. Reaksjonen helles i en blanding av 250 ml to%-ig natriumhydroksydoppløsning og 150 ml is. Blandingen gjøres basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning, fortynnet med 600 ml vann og ekstraheres med fire 300 ml-porsjoner eter. De forenede eterekstrakter vaskes med en 350 ml-porsjon vann, en 150 ml-porsjon av mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat og gir 26,4 g av en klar, brun olje av høy renhet ved tynnsjiktskromatografi. En 10 g-porsjon av oljen kromatograferes på 500 ml silikagel med eter:heksan (1:2) og ga 9,55 g 6,7-dikloro-2-isopropyl-5-metoksybenzo/b7tiofen som en klar, fargeløs olje som størknet til et lavt smeltende fast stoff, smeltepunkt <37°, ren ved tynnsjiktskromatografi (silikagel, 1:1, eter-heksan eller karbontetraklorid). Analyse:

Eksempel 36

En blanding av 6,00 g 6,7-dikloro-2-isopropyl-5-metoksybenzo/57tiofen og 50 g pyridinhydroklorid, varmes under nitrogen under omrøring i et 185°'s bad i 4£ timer og ved 200° i 1 time. Reaksjonen kjøles, findeles med 500 ml vann og ekstraheres med tre 150 ml-porsjoner eter. De forenede eterekstrakter vaskes med en 150 .ml-porsjon'2N saltsyre, to 150 ml-porsjoner vann og en 50 ml-porsjon mettet natriumklorid-oppløsning og tørkes over magnesiumsulfat og ga 5,61 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-isopropylbenzo/b7tiofen som en gul olje som krystalliserte ved henståing til et produkt som her et smeltepunkt 44,5-46,5. En prøve rekrystalliseres to ganger fra heksan og smelter ved 44,5-46,5°.

Analyse:

Eksempel 3 7

Til 16,3 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-isopropylbenzo-/b7tiofen og 12,53 g etylbromacetat i 150 ml 2-butanon i 15 ml dimetylformamid tilsettes 11 g kaliumkarbonat. Reaksjonen oppvarmes i et 80-90°'s bad i 18 timer. Reaksjonen filtreres og volumet reduseres til 75 ml. Oppløsningen fortynnes med 750 ml vann og ekstraheres med 200 ml eter. Det vandige sjikt ekstraheres ytterligere med to 200 ml-porsjoner eter og de forenede eteriske ekstrakter vaskes med to 300 ml-porsjoner vann, en 50 ml-porsjon mettet natriumkloridoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat og ga 22,54 g gule-gyllenbrune nåler. Krystallene blandes med 50 ml kokende pentan, kjølt til 0°, filtreres og vaskes og ga 20,48 g ety1/76,7-dikloro-2-isopropyl-benzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat som gyllenbrune nåler, smeltepunkt 74-77°. En prøve rekrystalliseres to ganger fra eter-pentan smeltet ved 76-77,5°.

Analyse:

Eksempel 38

En blanding av 4,8 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-mety1-benzo/b7tiofen og 40 g pyridinhydroklorid omrøres ved 190° i 3 timer. Den kjølte blanding fortynnes med 500 ml vann. Fast stoffet oppsamles og lufttørkes. Rekrystallisasjon fra eter-heksanblanding gir 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-metylbenzo/b7-tiofen som hvite krystaller, smeltepunkt 93-95°.

Analyse:

Eksempel 39

En blanding av 2,1 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-metyl-benzo/S7tiofen, 1,88 g etylbromacetat, 20 ml 2-butanon, 2 ml dimetylformamid og 4,0 g natriumbikarbonat kokes under tilbake-løp i 16 timer. Den kjølte blanding fortynnes med is, ekstraheres 3 ganger med eter og eteroppløsningen vaskes, tørkes og konsentreres. Den rå olje etter fjerning av oppløsningsmiddel renses ved å lede denne gjennom en aluminiumoksydkolonne. Eluering med eter gir 2,7 g etyl/76,7-dikloro-2-metylbenzo-/b7-tien-5-yl)oksy/acetat som hvite krystaller, smeltepunkt 91-92°. En analytisk prøve rekrystalliseres to ganger fra heksan og tørkes ved 80°.

Analyse:

Eksempel 40

En blanding av 2,6 g etyl/76,7-dikloro-2-metylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat i 20 ml 20%-ig natriumhydroksydopp-løsning og 2 0 ml etanol oppvarmes på et dampbad i 1 time. Den kjølte blanding konsentreres i vakuum for fjerning av etanolen og den vandige blanding syregjøres med konsentrert saltsyre til pH 2. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 2 timer, oppsamles faststoffet på et filter, tørkes og rekrystalliseres fra aceton-heksan og ga 2,0 g /76,7-dikloro-2-metylbenzo/b7~tien-5-yl)oksy7eddiksyre som hvite nåler, smeltepunkt 215-216°. Analyse:

Eksempel 41

Til 6,94'g etyl/M6 , 7-dikloro-2-isopropylbenzo/57tien-5-yl)oksy/acetat i 102 ml varm etanol tilsettes langsomt 102 ml vann, fulgt av 12,2 g 85%-ig kaliumhydroksydpellets. Suspensjonen kokes under tilbakeløp i 1 time. Oppløsnings-midlene fordampes og residuet fortynnes med 175 ml vann. Omtrent 35 ml 6N saltsyre tilsettes og ga en pH på 1. Blandingen fortynnes videre med 100 ml vann. Ekstraheringer med eter og toluen ved dette trinn gir bare 1,14 g av den ønskede syre: Hoveddelen av materialet (åpenbart kaliumsaltet av produktet) forblir i ekstraksjonsgrenseflaten som et sjikt av krystaller. Krystallene filtreres, vaskes med vann og eter og tørkes og ga 5,71 g av salt med smeltepunkt 316-317° ved spaltning. Saltet omdannes til det ønskede produkt ved om-røring i en blanding av 200 ml 2N saltsyre og 150 ml etylacetat i 30 minutter. Sjiktene separeres og det vandige sjikt ekstraheres med ytterligere 75 ml etylacetat. De forenede etylacetatekstraktene vaskes med to 75 ml-porsjoner og en 50 ml-porsjon vann, en 30 ml-porsjon saltoppløsning og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og ga 4,95 g av et hvitt fast stoff. 4,95 g-prøven og 1,14 g-prøven isolert ved den første ekstraksjon ble rekrystallisert fra aceton-pentan og ga 4,5 g /~6,7-dikloro-2-isopropylbenzo/b7tien-5-yl)oksy/eddiksyre som hvitt pulver, smeltepunkt 168-170°. Gjenvinning av det som flyter oppå gir ytterligere 1,01 g, smeltepunkt 167-169°, hvorved fås totalt utbytte av 5,51 g.

Analyse:

Eksempel 42

En blanding av 2,5 g 6 , 7-dikloro-2-cyklopentyl-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b/tiofen og 10 ml iseddiksyre inneholdende 5 ml bortrifluoridetefat oppvarmes på et dampbad i 15 minutter og tillates å stå over natten. Blandingen helles i en kjølt oppløsning av fortynnet natriumhydroksyd og det organiske materiale ekstraheres i eter. Vasking med vann, fulgt av tørking over vannfritt magnesium sulfat og fordampning i vakuum gir 2,0 g av vokslignende krystaller. Rekrystallisering fra eter-heksan gir 1,8 g 6,7-dikloro-2-cyklopentyl-5-metoksybenz6/b7tiofen som fine nåler, smeltepunkt 59,5-60°.

Analyse:

Eksempel 43

En blanding av 6,0 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-fenyl-benzo/b/tiofen og 42 g pyridinhydroklorid omrøres ved 190-195° i 4 timer. Den langsomt kjølte reaksjonsblanding helles i en blanding av 800 g is og 10 ml konsentrert saltsyre. Ekstraksjon med eter, fulgt av vasking og tørking, gir 5,23 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-fenylbenzo/b7tiofen som et hvitt fast stoff, smeltepunkt 122-124°. Rekrystallisering fra eter-heksan gir prismaer, smeltepunkt 124-126°.

Analyse:

Eksempel 44

En blanding av 6,1 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-fenylbenzo/b7~tiofen, 3,5 g etylbromacetat og 5 g natriumbikarbonat i 100 ml 2-butanon inneholdende 10 ml dimetylformamid omrøres ved 85-90° i 16 timer. Blandingen konsentreres ved et redusert trykk for fjerning av oppløsningsmidlene og residuet findeles med 50 g isvann. Etter 30 minutter filtreres faststoffet og luft-tørkes. Rekrystallisering fra eter-heksan gir 4,7 g etyl/~6,7-dikloro-2-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7~acetat som fine nåler, smeltepunkt 116,5-117°.

Analyse:

Eksempel 45

En blanding av 4,47 g etyl/76,7-dikloro-2-fenylbenzo/b7-tien-5-yl)oksy7acetat og 150 ml 95%-ig etanol ble behandlet med 150 ml 20%-ig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen kokes under tilbakeløp i 3 timer og konsentreres i vakuum for fjerning av etanol. Syregjøring ved 0°-10°, fulgt av eter-ekstraksjon, gir 3,9 g /T6,7-dikloro-2-fenylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre som hvite nåler, smeltepunkt 209-211°. Analyse:

Eksempel 46

En blanding av 1,0 g 6 ,7-dikloro-5-metoksybenzo/b7-tiofen-3(2H)-on og 0,5 g natriumborhydrid i 15 ml absolutt etanol omrøres ved værelsetemperatur i 1 time. Blandingen helles på is, ekstraheres med eter og tørkes. Fordampning av oppløsningsmiddelet i vakuum gir 0,91 g 6,7-dikloro-2,3-di-hydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b7tiofen som et gråfarget fast stoff som rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir rhombiske krystallerm smeltepunkt 122-124°.

Analyse:

Eksempel 47

Natriumborhydrid (2,5 g) tilsettes, i små porsjoner, til en omrørt oppløsning av 5,0 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-metylbenzo/b7tiofen-3(2H)-on (5,0 g), i 120 ml etanol. Om-røring fortsettes ved værelsetemperatur i 1 time og overskytende oppløsningsmiddel fjernes under redusert trykk. Residuet findeles med fortynnet natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres 3 ganger med eter. Den forenede eteroppløsning vaskes grundig med vann, tørkes og konsentreres. Fjerning av eter gir et oljeaktig residuum som krystalliserte ved kjølning. For analyse ble en liten prøve vasket med pentan og tørket ved 60° og ga 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-2-metylbenzo/b7tiofen.

Analyse:

Eksempel 4 8

Til 6,0 g a -(2,3-dikloro-4-metoksyfenyltio)isovalerin-syre i 27 ml tørr diklormetan tilsettes"5,5 ml tionylklorid. Reaksjonen oppvarmes under koking under tilbakeløp i 1 time og overskytende reagens fjernes under aspiratortrykk. Residuet fortynnes med 70 ml diklormetan og den resulterende "slurry" tilsettes under mindre enn 1 minutt til en "slurry" av 2,79 g aluminiumklorid i 8 ml diklormetan ved -60°. Kjøle-badet fjernes og reaksjonen tillates å oppvarmes til værelsetemperatur under 1 time. Omrøring fortsettes for ytterligere 1 time og reaksjonen undertrykkes med 250 ml vann. Blandingen ekstraheres med tre 125 ml-porsjoner eter og de forenede eterekstraktene vaskes med to 150 ml-porsjoner og en 60 ml-porsjon mettet natriumbikarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og ga 2,54 g oljeaktig 6,7-dikloro-5-metoksy-2-isopropylbenzo/b/tiofen-3(2H)-on.

En blanding av 2,00 g av den ovenfor angitte keton og 0,9 g av 98% natriumborhydrid i 44 ml absolutt etanol omrøres ved værelsetemperatur i 1 time. Blandingen fordampes for fjerning av oppløsningsmiddel, kjøles og behandles med 150 ml isvann. Den vandige oppløsning ekstraheres med tre 50 ml-porsjoner eter. De forenede eterekstrakter vaskes med en 100 ml-porsjon vann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og ga 1,74 g av en gulfarget olje. Oljen krystalliserte når oppløst i eter og findelt med pentan og ga 0,68 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-isopropyl-5-metoksybenzo/b/tiofen som rhombiske krystaller, smeltepunkt 119-123°. Det overflytende ble fordampet og kromatografert på 5 0 ml aluminiumoksyd med eter og 10% metanol-eter og ga 0,34 g ytterligere produkt.

En prøve av tre ganger rekrystallisert materiale smeltet ved 125,5-127°.

Analyse;

Eksempel 49

En blanding av a -(2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio- a - cyklopentyleddiksyre (4,3 g), 10 ml tionylklorid og 50 ml di-

—k-l-ormetan-~k"okes under tilbakeløp i 30 minutter inntil en homogen oppløsning dannes. Den kjølte oppløsning konsentreres til tørrhet ved 50°, hvorved fås et krystallinsk syreklorid. Residuet oppløses i 100 ml diklormetan, kjøles til -50° (med et tørris-acetonbad) og behandles med 1,90 g aluminiumklorid i små porsjoner. Kjølebadet fjernes etter at tilsetningen er utført og reaksjonsblandingen tillates å stige gradvis til værelsetemperatur. Etter omrøring i 2 timer, spaltes blandingen med vann, og den vandige oppløsning ekstraheres 3 ganger med ytterligere porsjoner diklormetan. Den forenede organiske oppløsning, etter kort tørking over vannfritt magnesiumsulfat, konsentreres under redusert trykk til et mørkt krystallinsk residuum. Til den rå keton tilsettes 200 ml absolutt etanol og, med god omrøring, 2,5 g natriumborhydrid tilsettes i små porsjoner under 5-10 minutter. Blandingen ble homogen etter noen få minutter og omrøring fortsettes ved omgivelsestemperatur i ytterligere 1 time. Spaltning med is, fulgt av den van-lige opparbeidelse, gir 2,41 g 6,7-dikloro-2-cyklopentyl-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b/tiofen som en epimerisk blanding av de ønskede alkoholer. Rekrystallisering fra eter-heksan gir hoveddelen av isomeren som smeltet ved 129-132°. Analyse:

Eksempel 50

Til en suspensjon av 1,35 g a-/T2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltig7eddiksyre (1,35 g) i 20 ml dikloretan tilsettes 0,8 ml tionylklorid og oppløsningen kokes under tilbakeløp i 1 time hvoretter den ble klar. Til den kjølte oppløsning tilsettes, porsjonsvis, 800 mg aluminiumklorid og den mørknede blanding omrøres ved værelsetemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen spaltes med vann og det organiske materiale ekstraheres i eter og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløs-ningsmiddel under redusert trykk gir et gulfarget fast stoff som rekrystalliseres fra eter og ga 0,8 g 6,7-dikloro-5-metoksybenzo/b/tiofen-3(2H)-on, smeltepunkt 178-180°.

Analyse:

Eksempel 51

En oppløsning av 1,17 g a -(2,3-dikloro-4-metoksy-fenyltio)-a -fenyleddiksyre i 25 ml karbondisulfid kokes under tilbakeløp med 0,5 g tionylklorid inntil oppløsningen ble klar. Oppløsningen kjøles til 5° og til denne tilsettes,

1 små porsjoner, 340 mg aluminiumklorid. Blandingen omrøres under koking under tilbakeløp i ytterligere 3 timer. Isvann

(20 g) tilsettes for å undertrykke reaksjonsblandingen, og produktet ekstraheres i diklormetan. Diklormetanekstraktet vaskes med natriumbikarbonatoppløsning, vann, tørkes og konsentreres og ga en sirup. Det oljeaktige residuum findeles med 2 ml aceton og tillates å stå ved værelsestemperatur. Krystaller bunnfelles langsomt og oppsamles etter 2 dager. Rekrystallisering fra kloroform gir 6,7-dikloro-5-metoksy-2-fenyl-benzo/57tiofen-3(2H)-on som et gulfarget fast stoff, smeltepunkt 228-229°.

Analyse:

Eksempel 52

En blanding av 9,37 g 2,3-dikloro-4-metoksybenzen-sulfonylklorid, 72 g knust is, 24 g konsentrert svovelsyre og 12 g zinkstøv omrøres under koking under tilbakeløp i 16 timer. Blandingen fortynnes med diklormetan, kjøles og omrøres ved værelsestemperatur i 2 timer. Filtrering fjerner ureagert zink og de organiske ekstrakter vaskes med vann, natriumbi-karbonatoppløsning og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddel i vakuum gir et hvitt fast stoff som krystalliseres fra eter-pentan og gir 5,5 g 2,3-dikloro-4-metoksy-tiofenol som fargeløse nåler, smeltepunkt 81,5-83°. Analyse:

Eksempel 53

En oppløsning av 6,23 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 60 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid tilsettes til 0,75 g natriumhydrid under en periode av 2-3 minutter. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 20 minutter, behandles den gulfargede oppløsning med 5,10 g benzylbromid ved en slik hastighet at temperaturen ikke stiger over 40°. Omrøring fortsettes for ytterligere 30 minutter. Den grumsete blanding helles på 200 g knust is med forsiktighet og det hvite bunnfall oppsamles på et filter etter 1 time ved 10°C. Det luft-tørkede produkt rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 7,8 g 4-benzyltio-2,3-dikloranisol som hvite nåler, smeltepunkt 116-117°.

Analyse:

Eksempel 54

En oppløsning av 2,2 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol

i 25 ml dimetylformamid tilsettes til 250 mg natriumhydrid under omrøring. Etter at gassutviklingen har stilnet tilsettes dråpevis en oppløsning av 1,99 g fenacylbromid i 5 ml dimetylformamid og omrøringen fortsettes ved værelsetemperatur i 1 time. Vann (150 ml) tilsettes. Blandingen ekstraheres 3 ganger med eter og eteroppløsningen vaskes med vann. Etter tørking konsentreres den organiske oppløsning i vakuum til et fast residuum. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 3,0 g a-/T2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltio7acetofenon som fine nåler, smeltepunkt 109-111°.

Analyse:

Eksempel 55

En 0,55 g porsjon av natriumhydrid (1,1 g av 50% natriumhydrid i olje) plasseres i en kolbe og 5,0 g 2,3-di-kloro-4-metoksytiofenol i 55 ml dimetylformamid tilsettes. Oppløsningen omrøres inntil skumming slutter og 5,4 g p-klor- fenacylbromid i 11 ml dimetylformamid tilsettes hurtig. Reaksjonen undertrykkes etter 40 minutter med 100 ml isvann og faststoffet oppsamles på et filter og vaskes med vann to ganger. Produktet oppløses i diklormetan og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningen filtreres og filtratet fordampes. Faststoffet rekrystalliseres fra aceton og gir 5,9 g 4-kloro- a -/_~( 2 , 3-dikloro-4-metoksy) f eny ltio7~aceto-fenon som.at hvitt fast stoff, smeltepunkt 165-167°. Analyse:

Eksempel 56

En oppløsning av 11,25 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 100 ml dimetylformamid tilsettes under 5 minutter til 1,25 g natriumhydrid (99%) med omrøring. Omrøring fortsettes i 20 minutter etter tilsetningen er fullført og til den klare oppløsning tilsettes 4,6 g (85%; praktisk renhet) kloraceton med en hastighet slik at reaksjonstemperaturen ikke heves over 50°. Blandingen omrøres ved omgivelsestemperatur i 1 time og kjøles med vann. Ekstraksjon med diklormetan, fulgt av vasking og tørking, gir en gyllenbrun farget olje. Det rå produkt renses ved kolonnekromatografi over aluminiumoksyd. Eluering med eter gir 9,8 g a-/"(2 , 3-dikloro-4-metoksy) f eny ltio/aceton som et fargeløst fast stoff, smeltepunkt 64-66°.

Analyse:

Eksempel 57

Til en 0,58 g prøve av natriumhydrid som har blitt vasket to ganger med pentan, tilsettes en oppløsning av 5,0 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol oppløst i 55 ml dimetylformamid og den resulterende oppløsning omrøres inntil skummingen stilner, p-fluorfenacylbromid (5,21 g) i 11 ml dimetylformamid tilsettes til oppløsningen og blandingen omrøres ved 25° i 3 timer. Til reaksjonen tilsettes 150 ml isvann, og det gule faststoffet oppsamles på et filter, vaskes med vann, oppløses i diklormetan og tørkes over vannfritt magnesium-sulf at, filtreres og fordampes. Residuet rekrystalliseres fra aceton og gir 6,77 g a-/2,3-dikloro-4-metoksyfenyltio?-4-fluoracetofenon som et hvitt fast stoff. En analytisk prøve rekrystalliseres to ganger fra aceton og gir et produkt med et smeltepunkt 145-147°.

Analyse:

Eksempel 58

a-brom- a-fenylaceton fremstilles ved tilsetning av 3,5 g brom til en oppløsning av 27 g av a-fenylaceton i 100 ml diklormetan. Etter fullført tilsetning omrøres den mørkebrune oppløsning ved værelsetemperatur i 3 timer og konsentreres til tørrhet.

En oppløsning av 1,7 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol

i 200 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes til 2,7 g natriumhydrid. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 10 minutter tilsettes en oppløsning av 17,5 g nylig fremstilt a-brom-a - fenylaceton i løpet av 5 minutter og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 1 time. Is tilsettes. Blandingen ekstraheres 3 ganger med diklormetan og de forenede organiske ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres til et oljeaktig residuum. Findeling med eter utfeller et krystallinsk biprodukt som fjernes ved filtrering. Filtratet konsentreres og kromatograferes over silika. Eluering med eter-heksan (50:50) gir 10,5 g a~/T2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltioj-a -fenylaceton som et vokslignende semi-faststoff.

Analyse:

Eksempel 5 9

En oppløsning av 6,27 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 35 ml dimetylformamid (4Å molekylsikt-tørket) tilsettes til natriumhydrid, fremstilt fra 1,7 g av 50% oljedispersjon ved vasking med pentan, med mekanisk omrøring. Omrøring fortsettes ved værelsetemperatur i 30 minutter etter fullført tilsetning. En oppløsning av 3,58 g a-klorcyklopentanon i 15 ml dimetylformamid tilsettes med isbadkjølning for å holde temperaturen under 5°. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen i et isbad i 1 time og kjøles med 5 ml vann. Blandingen helles til 400 ml vann og ekstraheres med eter ((3 x 300 ml). De

organiske materialer vaskes med vann (2 x 150 ml) og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Filtrering og fordampning gir 8 g av et gult fast stoff som rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 5,8 g 2-/72,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio/- cyklopentanon som et lett gulfarget faststoff, smeltepunkt 91-93°.

Analyse:

Eksempel 60

En oppløsning av 6,27 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol

i 35 ml dimetylformamid tilsettes hurtig til 0,85 g 99% natriumhydrid under omrøring. Etter 10 minutter kjøles opp-løsningen til værelsetemperatur og det tilsettes en oppløs-ning av 4,0 g 2-klorcykloheksanon i 15 ml dimetylformamid. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ved værelsetemperatur i 30 minutter. Isvann (200 g) tilsettes. Bunnfallet oppsamles på et filter, vaskes og lufttørres. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 6,2 g 2-/72,3-dikloro-4-metoksy-fenyltio/cykloheksanon som hvite prismaer, smeltepunkt 132-134°.

Analyse:

Eksempel 61

Til en oppløsning av 2,09 g 2,3-diklortiofenol og 2,2 g etylbromfenylacetat i 30 ml dimetylformamid tilsettes 300 mg natriumhydrid i små porsjoner. Reaksjonen er mildt eksotermisk og etter omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time kjøles blandingen med vann. De organiske materialer ekstraheres i eter, vaskes og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk ga 3,2 g rå-produkt som rekrystalliseres fra eter-pentan og gir 2,6 g etyl- a-/~2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltio/fenylacetat som fargeløse prismaer, smeltepunkt 82-83°.

Analyse:

Eksempel 6 2

En oppløsning av 2,25 g etyl- a -/~2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio/fenylacetat i 25 ml etanol inneholdende 5,0 g kaliumhydroksyd omrøres under koking under tilbakeløp over natten. Den klare oppløsning konsentreres i vakuum til tørrhet og residuet oppløses i vann. Syregjøring med kold, konsentrert saltsyre frigjør en olje som overgår i fast.form ved henstilling. Det rå produkt lufttørkes og rekrystalliseres fra eter-heksan og gir 1,7 g a -(2,3-dikloro-4-metoksyfenyltio)feny1-eddiksyre som prismaer, smeltepunkt 180-182°.

Analyse:

Eksempel 63

Til en oppløsning av 4,4 g 2,3-dikloro-4-metoksytio-fenol i 30 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes 1,2 g natriumhydrid i små porsjoner. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur inntil gassutvikling stilner (20-30 minutter) og 3,34 g a-brombutyrsyre i 10 ml dimetylformamid tilsettes. Etter omrøring ved værelsetemperatur i 1 time fortynnes blandingen med vann og syregjøres med konsentrert saltsyre. Det hvite krystallinske faststoff filtreres, lufttørres og rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 5,32 g a-(2,3-dikloro-4-metoksyfenyltio)butyrsyre som granulære krystaller, smelte punkt 143-145°.

Analyse:

Eksempel 64

En oppløsning av 6,5 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol

i 50 ml dimetylformamid tilsettes til 1,7 g natriumhydrid (99%) under omrøring. Etter 10 minutter behandles den nesten klare oppløsning med 5,20 g a-brompropionsyre i 10 ml dimetylformamid. Den svake eksotermiske blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, fortynnes med 200 ml vann og filtreres. Syregjøring med konsentrert saltsyre utfeller et hvitt fast stoff som filtreres og lufttørkes. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 6,8 g a-[ 1, 2 , 3-dikloro-4-metoksy) - fenyltio/propionsyre som fargeløse prismaer, smeltepunkt 119-120°.

Analyse:

Eksempel 6 5

En oppløsning av 7,0 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol

i 85 ml dimetylformamid tilsettes til 2,0 g natriumhydrid under omrøring. Etter 15 minutter behandles den nesten klare ufargede oppløsning med nylig fremstilt a-bromcyklopentyl-eddiksyre i 60 ml vannfritt dimetylformamid. Den svake ekso-terme blanding omrøres ved omgivelsestemperatur i 90 minutter, fortynnes med 600 g isvann og filtreres. Syregjøring med konsentrert saltsyre utfeller et hvitt krystallinsk fast stoff som filtreres og lufttørkes. Rekrystallisering av det rå produkt fra aceton-heksan gir 7,5 g a-(2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltio-a-cyklopentyleddiksyre som hvite prismaer, smeltepunkt 177-180°.

Analyse:

Eksempel 66

Til 3,13 g 99% natriumhydrid under nitrogen ved værelsetemperatur tilsettes en oppløsning av 12,26 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 100 ml av molekylsikt-tørket dimetylformamid i løpet av 2 minutter. Reaksjonen omrøres i 12 minutter. En oppløsning av 9,56 g a-bromisovalerinsyre i 85 ml dimetylformamid tilsettes i løpet av 4 minutter. Reaksjonen omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer, kjøles i is, fortynnes med 500 ml vann og filtreres. Oppløsningen kjøles og syregjøres med 3N saltsyre og gir produktet. Bunnfallet filtreres, vaskes med en mindre mengde vann, tørkes og rekrystalliseres fra aceton-pentan og gir 13,14 g a-(2,3-di-kloro-4-metoksyfenyltio)isovalerinsyre som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt 176,5-178,5°.

Analyse:

Eksempel 67

Til 0,82 g 99% natriumhydrid tilsettes en oppløsning av 2,00 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol og 0,81 g kloreddik-syre i 30 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid under 5 minutter. Reaksjonen omrøres 30 minutter og 50 ml vann fulgt av 20 ml 20% natriumhydroksydoppløsning tilsettes. Et fast stoff dannes. Vann (250 ml) tilsettes. Blandingen filtreres og 60-70 ml 4N saltsyre tilsettes til pH 1. Produktet filtreres, vaskes med mindre mengde vann og tørkes og gir 2,29 g (2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltioeddiksyre som et hvitt pulver, smeltepunkt 155-157°.

A nalyse:

Eksempel 68

Til 5,31 g 2,3-dikloranisol tilsettes langsomt 10 ml klorsulfonsyre over en periode av 30 minutter. Reaksjonen er mildt eksotermisk og ved slutten av tilsetningen dannes en klar oppløsning. Den gulfargede oppløsning omrøres ved værelsetemperatur for ytterligere 1 time og kjøles med 200 g knust is. Faststoffet filtreres, lufttørkes og rekrystalliseres fra eter-pentan og gir 6,9 g 2,3-dikloro-4-metoksy-benzensulfonylklorid som hvite prismaer, smeltepunkt 93-95°. Analyse:

Eksempel 69

Til en blanding av 40 g polyfosforsyre og 2,0 g fosforpentoksyd tilsettes i små porsjoner i løpet av 5 til 10 minutter 2,9 g fint pulverisert a-/T2-kloro-3-metoksy)fenyltio?-2-fluoroacetofenon ved 130° under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved 130° i 1 time, tillates å kjøle, og findeles med 200 ml vann og ekstraheres med 3 130 ml-porsjoner metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes og tørkes over vannfritt mangesiumsulfat og filtreres. Fordampning av filtratet under redusert trykk gir et oljeaktig residuum som bunnfeller 2,5 g krystallinsk materiale ved kjølning. Rekrystallisering fra eter-heksan gir 2,2 g 7-kloro-3-(2-fluorofenyl)-6-metoksybenzo/b7tiofen som nåler, smeltepunkt 136-137°.

Analyse:

Eksempel 70

En blanding av 7,2 g etyl{/7-kloro-3-(2-fluorofenyl)-benzo/B7tien-6-yl7oksy}acetat, 150 ml 20% natriumhydroksyd-oppløsning og 150' ml 95% etanol omrøres under koking under tilbakeløp i 90 minutter. Reaksjonsblandingen fordampes under et redusert trykk, 200 ml vann tilsettes og oppløsningen syre-gjøres med konsentrert saltsyre. Blandingen ekstraheres med fire 200 ml-porsjoner eter. De forenede organiske ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres og gir et krystallinsk materiale. Rekrystallisering fra aceton-heksan fremskaffer {/7-kloro-3-(2-fluorofenyl)-benzo/b7tien-6-yl/oksyleddiksyre som nåler, smeltepunkt 163-164°.

Analyse:

Eksempel 71

En blanding av 9,5 g 7-kloro-3-(2-fluorofenyl)-6-metoksybenzo/b7tiofen og 80 g pyridinhydroklorid opphetes ved 190° i 7 timer, med omrøring. Vann (500 ml) tilsettes til den kjølte reaksjonsblanding og den resulterende suspensjon ekstraheres med eter (3 ganger). De forenede eterekstrakter kjøles med fortynnet saltsyre, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og fordampes og fremskaffer 8,9 g 7-kloro-6-hydroksy-3-(2-fluorofenyl)benzo/b/tiofen.

En blanding av 8,3 g 7-kloro-6-hydroksy-3-(2-fluoro-fenyl) benzo/b /tiofen, 6,0 g etylbromacetat, 60 ml 2-butanon, 5 ml dimetylformamid og 4 g kaliumkarbonat oppvarmes under koking under tilbakeløp inntil materialet oppløses fullstendig. Metylenklorid tilsettes til den kjølte reaksjonsblanding og det resulterende bunnfall oppsamles. Fordampning av filtratet gir 8,5 g etylf/7-kloro-3-(2-fluorofenyl)benzo/b7tien-6-yl7~oksy}acetat.

Eksempel 72

Til en oppløsning av 7,76 g 2-fluoracetofenon i 50 ml eter tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter en oppløsning av 3,2 g brom i 10 ml kloroform. Fordampning av reaksjonsblandingen under redusert trykk gir a-brom-2-fluoracetofenon.

Til en oppløsning av 3,5 g 2-klor-3-metoksytiofenol i

50 ml dimetylformamid tilsettes langsomt 0,7 g natriumhydrid under effektiv omrøring. Etter 20 minutter tilsettes en opp-løsning av a-brom-2-fluoracetofenon i 10 ml vannfritt dimetylformamid under en periode av 2-3 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 60 minutter. Reaksjonsblandingen fortynnes med 800 ml isvann og den resulterende bunnfelning oppsamles på et filter, vaskes og lufttørkes. Rekrystallisering av filterkaken fra aceton-heksan gir 4,1 g a-/72-kloro-3-metoksy )-fenyltio/-2-fluoroacetofenon som prismaer, smeltepunkt 116-117°. Analyse:

Eksempel 73

Til en suspensjon av 1,2 g natriumhydrid (50% i mineral-olje omrørt med heksan før anvendelse) i 50 ml dimetylformamid tilsettes en oppløsning av 3,18 g 2-klor-3-metoksyfenol i 50 ml dimetylformamid fulgt av 3,5 g dimetyltiokarbamylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 1 time, oppvarmes gradvis til 75° og holdes ved 75° i 3 timer. Blandingen kjøles, fortynnes med vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes under redusert trykk og gir et semi-krystallinsk materiale. Ved krystallisering fra eter-heksan gir 3,4 g 2-klor-3-O-N,N-dimetyltiokarbamylanisol, smeltepunkt 96,5-97,5°. Analyse:

Eksempel 7 4

3 g av 2-klor-3-0-N,N-dimetyltiokarbamylanisol opphetes ved 240-250° under en atmosfære av nitrogen i 5 timer. Smeiten kjøles, fortynnes med eter og oppløsningen avfarges med trekull, filtreres og fordampes. Rekrystallisering av residuet fra eter-heksan gir 2,4 g 2-klor-3-S-N,N-dimetyltio-karbamylanisol som prismaer, smeltepunkt 91-93°.

Analyse:

Eksempel 7 5

En blanding av 2.45 g 2-klor-3-S-N,N-dimetyltio-karbamylanisol, 10 ml metanol og 20 ml 20%-ig natriumhydroks-ydoppløsning oppvarmes under tilbakeløp under en atmosfære av nitrogen i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres til omtrent halvdelen av det opprinnelige volum og den resulterende oppløsning syregjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og fordampes under redusert trykk. Residuet kromatograferes i en kolonne pakket av silikagel med heksan og elueres med heksan-metylenklorid (50:50) for å fremskaffe 2-klor-3-metoksytiofenol som en olje.

Reaksjonsproduktet er homogent ved tynnsjiktskromatografi på silikagel.

Eksempel 76

En blanding av 3,5 g /"(6,7-dikloro-2-metylbenzo/b7~tien-5-y1)oksy/eddiksyre i 20 ml iseddiksyre inneholdende 5 ml 30% hydrogen peroksyd kokes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding fortynnes med vann og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den forenede etylacetatoppløsning vaskes med vann, tørkes og konsentreres til et krystallinsk residuum. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 3,1 g /(6,7-dikloro-2-metylbenzo/b/tien-5-yl)oksy/eddiksyre 1,1-dioksyd som gulfargede prismaer, smeltepunkt 232-234°. Analyse:

Eksempel 7 7

Til en under tilbakeløp værende oppløsning av 2,4 g lJ. 6 ,7-dikloro-3-mety1-2-fenylbenzo/b/tien-5-yl)oksy/eddiksyre 1 20 ml iseddiksyre tilsettes dråpevis 4 ml 30% hydrogenperoksyd og blandingen oppvarmes under tilbakeløp for ytterligere 2 timer. Den kjølte blanding fortynnes med 150 ml vann, ekstraheres 3 ganger med 100 ml-porsjoner av etylacetat og den forenede organiske oppløsning tørkes over vannfritt magnesium-sulf at. Fjerning av oppløsningsmiddel i vakuum ved 50° gir et krystallinsk residuum som rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 2,2 g /~6,7-dikloro-3-metyl-2-fenylbenzo/b/- tien-5-yl)oksy/eddiksyre 1,1-dioksyd som gule prismaer, smeltepunkt 263-265°.

Analyse:

Eksempel 78

En blanding av 2,7 g 6,7-dikloro-5-metoksy-3-metyl-2-fenylbenzo/E7tiofen i 20 ml iseddiksyre inneholdende 5 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding fortynnes med is, ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den forenede etylacetatoppløsning vaskes med natriumbikarbonatoppløsning, vann og tørkes. Fjerning av opp-løsningsmiddel under redusert trykk gir et krystallinsk fast stoff som rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 2,5 g 6,7-dikloro-5-metoksy-3-metyl-2-fenylbenzo/b/tiofen 1,1-dioksyd gule nåler, smeltepunkt 197-199°.

Analyse:

Eksempel 79

En blanding av 4,5 g {/6,7-dikloro-2-(21 fluorofenyl)-benzo/b7tien-5-yl7oksyleddiksyre i 40 ml iseddiksyre inneholdende 8 ml hydrogenperoksyd oppvarmes under tilbakeløp i 1 time. Den kjølte blanding fortynnes med 100 ml vann og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og konsentreres. Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir 3,2 g {[ 6,7-dikloro-2-(2'-fluorofenyl)-benzo/b7tien-5-yl7oksyleddiksyre 1,1-dioksyd som gule prismaer, smeltepunkt 220-221°.

Analyse:

Eksempel 80

Til 1,00 g /~6,7-dikloro-2-isopropylbenzo/b7tien-5-yl)oksy/eddiksyre i 35 ml etylacetat tilsettes 1,65 g 85% m-klorperbenzosyre. Reaksjonen omrøres under tilbakeløp i 16 timer og konsentreres til tørrhet. Findeling med diklormetan gir 1,33 g av et hvitt fast stoff-. Ytterligere 0,09 g når ved redusering av volumet av gjenværende og oppsamling av bunnfallet. Rekrystallisering fra karbontetraklorid fulgt av karbontetraklorid-pentan gir 0,46 g /76,7-dikloro-2-isopropyl-benzo/b/tien-5-y1)oksy/eddiksyre 1,1-dioksyd som et rent, hvitt pulver, smeltepunkt 203,5-204,5°.

Analyse:

Eksempel 81

En blanding av 12,0 g 6,7-dikloro-2-(2-fluorofenyl)-5-hydroksybenzo/b/tiofen, 7,4 g etylbromacetat og 7 g kaliumkarbonat i 300 ml vannfritt 2-butanon omrøres under tilbake-løp i 16 timer. Den kjølte blanding filtreres og filtratet konsentreres i vakuum og gir en semi-krystallinsk masse. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 13,6 g ety1/76,7-di-kloro-2-(2'-fluorofenyl)benzo/b/tien-5-y1)oksy/acetat som hvite krystaller. Smeltepunkt 118-119°.

Analyse:

Eksempel 82

En blanding av 10g etyl/76,7-dikloro-2-(2'-fluoro-fenyl) benzo/b/tien-5-yl)oksy/acetat i 300 ml 20% natriumhydroksyd og 300 ml etanol (95%) omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under redusert trykk og den kjølte blanding fortynnes med 500 ml vann. Oppløsningen syregjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med tre 300 ml-porsjoner etylacetat og eter (1:1). De forenede organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og konsentreres.Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir 8,2 g /76,7-dikloro-2-(2'-fluorofenyl)-benzo/b/tien-5-yl)oksy/eddiksyre eller hvite prismaer, smeltepunkt 210-212°.

Analyse:

Eksempel 83

En oppløsning av 14 g 2,3-dikloro-4-metoksytio-fenol i 100 ml dimetylformamid tilsettes til 2,5 g 95% natriumhydrid under omrøring. Blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 10 minutter og behandles varsomt med 9,0 g o-fluor-benzylklorid i 50 ml dimetylformamid. Omrøring fortsettes i ytterligere 1 time etter fullført tilsetning og blandingen helles på 500 g isvann. Det krystallinske bunnfall filtreres, lufttørkes og rekrystalliseres fra eter og gir 15,1 g 2,3-dikloro-4-metoksyfenyl-2'-fluorobenzylsulfid som rhombiske krystaller, smeltepunkt 92-94°.

Analyse:

Eksempel 84

Til en oppløsning av 5 ml 2,4M n-butyllitium i tetrahydrofuran, under en atmosfære av nitrogen, tilsettes en opp-løsning av 3,17 g 2,3-dikloro-4-metoksyfenyl-2<1->fluorobenzy1-sulfid i 30 ml molekylsikt-tørket tetrahydrofuran i løpet av 5 minutter mens reaksjonstemperaturen holdes under -45°. Opp-løsningsblandingen omrøres ved -50° til -60° i 1 time og deretter tilsettes 2 ml molekylsikt-tørket metylformat. Etter om-røring i 5 minutter ved -50° til -60° helles reaksjonsblandingen på 100 ml 10% saltsyre og ekstraheres med eter. De forenede eterekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til en olje. Til oljen tilsettes 50 g polyfosforsyre og blandingen oppvarmes under nitrogen ved 150 til 160° i 30 minutter. Reaksjonsblandingen tillates å kjøle og helles på isvann og ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter tørkes, filtreres og fordampes under redusert trykk. Findeling av residuet med heksan gir 1,8 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(2-fluorofenyl)benzo/b/tiofen eller

hvite krystaller, smeltepunkt 143-144°.

En prøve rekrystalliseres fra eter-heks an for analyse. Analyse;

Eksempel 85

En blanding av 16,0 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(2<1->fluorofenyl)benzo/b/tiofen og 150 g pyridinhydroklorid hetes ved 200-250° i 1 time med omrøring under et atmosfære av nitrogen. Blandingen tillates å kjøle, fortynnes med vann og bunnfallet oppsamles. Bunnfallet oppløses i diklormetan og oppløsningen vaskes med vann, tørkes og filtreres. Fordampning av oppløsningsmiddelet fulgt av behandling av blandingen med eter-heksan gir 13,2 g 6,7-dikloro-2-(2<1->fluorofenyl)-5-hydroksybenzo/b7tiofen som et amorft fast stoff.

Analyse:

Eksempel 86

En blanding av 13,5 g 6,7-dikloro-2-cyklopentyl-5-metoksybenzo/b/tiofen og 100 g pyridinhydroklorid varmes ved 190-195° i 3 timer. Den kjølte blanding findeles med vann (500 ml) og ekstraheres med 300 ml-porsjoner diklormetan. De forenede ekstrakter tørkes, konsentreres og renses ved kolonnekromatografi over silikagel. Eluering med 50% diklormetan i heksan ga 10,0 g av en fargeløs olje som størkner ved kjølning. Rekrystallisering fra eter-heksan gir 6,7-di-kloro-2-cyklopentyl-5-hydroksybenzo/b7tiofen eller fine nåler, smeltepunkt 62,0-63,5°.

Analyse:

Eksempel 87

En blanding av 9,0 g 6,7-dikloro-2-cyklopentyl-5-hydroksybenzo/b7tiofen, 6,35 g etylbromacetat, 4,0 g kalium karbonat og 10 ml dimetylformamid i 200 ml 2-butanon oppvarmes under tilbakeløp i 16 timer. Den kjølte blanding fortynnes med vann (200 ml), ekstraheres med 3 x 300 ml-porsjoner av diklormetan og den forenede organiske oppløsning tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmidler gir en fargeløs olje som krystalliserer ved kjølning og gir 8,9 g etyl/T6,7-dikloro-2-cyklopentylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7-acetat eller prismaer, smeltepunkt 65-67°.

Analyse:

Eksempel 88

En blanding av 6,2 g etyl/6,7-dikloro-2-cyklopenty1-benzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat i 150 ml 95% etanol og 150 ml 20% natriumhydroksyd oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding konsentreres i vakuum til halvdelen av dens volum, kjøles og syregjøres med konsentrert saltsyre. Det ostemasselignende bunnfall ekstraheres i en større kvanti-tet eter (500 ml), vaskes med vann og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat. Fjerning av oppløsningsmiddel under redusert trykk gir et fast residuum som rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 5,31 g fl 6,7-dikloro-2-cyklopentylbenzo/b7-tien-5-yl)oksy7eddiksyre eller prismaer, smeltepunkt 173-174°. Analyse:

Eksempel 89

Til en omrørt suspensjon av 5,28 g natriumhydroksyd i 100 ml dimetylformamid under en nitrogenatmosfære ved værelsetemperatur tilsettes langsomt en oppløsning av 20,9 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofen i 100 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 1 time og 19,5 g 2-bromheksansyre i 100 ml dimetylformamid tilsettes under en periode av 5-10 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur, helles på 1 kg isvann og gjøres basisk til pH 10 med 50% natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende oppløsning ekstraheres med en 100 ml-porsjon kloroform. Det vandige sjikt filtreres gjennom celitt. Filtratet syregjøres til pH 2-3 med konsentrert saltsyre. Den vandige oppløsning ekstraheres med 3 x 150 ml-porsjoner diklormetan. De organiske sjikt vaskes med 2 x 100 ml-porsjoner vann og en 100 ml-porsjon mettet natriumkloridoppløsning. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt magnesium, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og gir 19,5 g a-/ j2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltig/heksansyre som et hvitt pulver. Pulveret rekrystalliseres fra heksan-aceton og gir hvite krystaller.

Analyse:

Eksempel 90

En blanding av 1,62 g a-/ j2,3-dikloro-4-metoksy)-fenylti<g>/heksansyre og 8 ml tionylklorid i 50 ml diklormetan oppvarmes under tilbakeløp i 30 minutter. Den kjølte oppløs-ning konsentreres i vakuum til tørrhet ved 60° og etterlater i syrekloridet som et gult fast stoff. Residuet oppløses i

100 ml diklormetan, kjøles til -70° og oppløsningen behandles med 0,73 g aluminiumklorid i små porsjoner. Kjølebadet fjernes etter fullført tilsetning og reaksjonsblandingen omrøres i 1 i — 2 timer. Blandingen spaltes med vann og den vandige opp-løsning ekstraheres med 3 x 100 ml-porsjoner diklormetan. De organiske sjikt forenes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk og gir en mørk olje. Oljen oppløses i 100 ml 100% etanol og omrøres under en nitrogenatmosfære. Til denne blanding tilsettes langsomt 1,0 g natriumborhydrid. Omrøring fortsettes inntil ketonmellomproduktet forsvinner, 2-n-buty1-6,7-di-kloro-5-metoksybenzo/b7tiofen-3(2H)-on, vises ved tynnsjiktskromatografi. Reaksjonsblandingen kjøles med 100 g isvann og ekstraheres med 3 x 100 ml-porsjoner dietyleter. De organiske sjikt forenes og vaskes med 1 x 100 ml-porsjoner vann. Det

organiske sjikt tørkes, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Residuet kromatograferes på 60 g silikagel

ved anvendelse av diklormetan som eluant og gir 0,76 g 2-n-butyl-6,7-dikloro-2, 3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b7_ tiofen som en oljeaktig epimerisk blanding. Ved henståing dannes krystaller fra den isolerte olje. Rekrystallisering fra eter-heksan gir et isomer som smelter ved 95-96°. Analyse:

Eksempel 91

Til en oppløsning av 5,0 g 2-n-butyl-6,7-dikloro-2,3-dikloro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b/tiofen i 25 ml iseddiksyre tilsettes 6,5 ml bortrifluorideterat under omrøring. Blandingen oppvarmes på et dampbad inntil oppløsning skjer

og omrøres ved værelsetemperatur i 1 time. En blanding av 20 ml 10%-ig natriumhydroksydoppløsning og 50 mg is tilsettes, fulgt av 50%-ig natriumhydroksydoppløsning til pH 7. Blandingen ekstraheres med 3 x 100 ml-porsjoner eter. Eterekstraktene vaskes med vann, tørkes og konsentreres og gir en olje. Oljen kromatograferes på 100 g silikagelkolonne ved anvendelse av et 9:1 heksandiklormetansystem som eluant. Fordampning av eluanten gir 2,3 g 6,7-dikloro-2-n-buty1-5-metoksy-benzo/b/tiofen eller en olje.

Analyse:

Eksempel 92

En oppløsning av 1,63 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol

i 50 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid tilsettes til 0,36 g natriumhydrid under omrøring under en nitrogenatmosfære. Etter omtrent 30 minutter, 1,72 g a-bromcykloheksy1-eddiksyre i 50 ml dimetylformamid tilsettes, og den resulterende blanding omrøres ved værelsetemperatur i omtrent 30 minutter. Reaksjonsblandingen kjøles med 100 g is, 50 ml vann og filtreres. Filtratet syregjøres med konsentrert saltsyre og ekstraheres med 3 x 100 ml-porsjoner diklormetan. Ekstrakt-

ene vaskes med vann og konsentreres i vakuum og gir et fast stoff. Rekrystallisering fra eter-pentan gir 1,7 g a-/~2,3-dikloro-4-metoksy) f enyltio7-ct-cykloheksyleddiksyre som hvite krystaller, smeltepunkt 144,145°.

Analyse;

Eksempel 93

Til 40 g a-/~{ 2 , 3-dikloro-4-metoksy) f enyltio-oc-cyklo-heksyleddiksyre i 500 ml diklormetan tilsettes 60 ml tionylklorid og 4 dråper av molekylsikt-tørket dimetylformamid. Blandingen omrøres under tilbakeløp i 2 timer under en atmosfære av nitrogen og fordampes under redusert trykk og gir syrekloridet som et pulver. Pulveret oppløses i 350 ml diklormetan, oppløsningen kjøles til -72° og 16,1 g aluminiumklorid tilsettes i porsjoner. Ved fullførelse av tilsetningen tillates reaksjonstemperaturen å stige til -7°, og etter 5 til 10 minutter, tilsettes isvann, blandingen ekstraheres grundig med eter. De forenede eterekstrakter tørkes og fordampes. Residuet oppløses i 800 ml absolutt etanol og 6,66 g natriumborhydrid tilsettes porsjonsvis ved omrøring ved værelsetemperatur. Etter fullført tilsetning, tilsettes 800 ml isvann og oppløsningen ekstraheres med tre 400 ml-porsjoner dietyleter. De organiske ekstrakter vaskes med vann, natrium-bikarbonatoppløsning, metter natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og fordampes. Rekrystallisering av residuet fra eter-pentan gir 22 g 6,7-di-kloro-2-cykloheksyl-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b7~tiofen som krystaller, smeltepunkt 166,5-167,0°.

Analyse:

Eksempel 94

Til 1 g natriumhydrid i 20 ml tørr dimetylformamid tilsettes 4 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 20 ml tørr dimetylformamid. Etter at reaksjonsblandingen ble homogen tilsettes langsomt 3,44 g 2-bromvalerinsyre i 10 ml tørr dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time, gjøres basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning og filtreres. Filtratet gjøres surt med konsentrert saltsyre og tillates å

stå over natten. Det faste bunnfall oppsamles, lufttørkes og rekrystalliseres fra eter-pentan og gir 5,0 g a-(2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio-n-valerinsyre som hvite krystaller, smeltepunkt 120°.

Analyse:

Eksempel 95

En blanding av 14,7 g 2-cykloheksyl-6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksybenzo/b7tiofen, 90 ml iseddiksyre og 21 ml bortrifluorideterat oppvarmes på et dampbad inntil det blir homogent og omrøres deretter i 1 time. Til reaksjonsblandingen tilsettes 100 ml kold 10% natriumhydroksydoppløs-ning. Blandingen gjøres videre basisk med 50% natriumhydroks-ydoppløsning og ekstraheres med tre 230 ml-porsjoner eter. De organiske ekstrakter tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og fordampes.Rekrystallisering av residuet fra eter-heksan gir 9,0 g 6,7-dikloro-2-cykloheksy1-5-metoksy-benzo/b7tiofen som hvite krystaller, smeltepunkt 60°. Analyse:

Eksempel 96

Til en oppløsning av 5,0 g 6,7-dikloro-5-metoksybenzo-/57tiofen i 30 ml tørrtetrahydrofuran og 10 ml tørr etyleter under nitrogen ved -20°tilsettes 11,7 ml 2,2M n-butyllitium mens temperaturen holdes ved -20°. Etter omrøring i 2 timer ved denne temperatur tilsettes reaksjonsblandingen dråpevis gjennom en overføringsnål til en omrørt oppløsning av 22 ml nylig destillert eddiksyreanhydrid i 40 ml tørr tetrahydro furan ved -20°. 5 minutter etter tilsetningen helles reaksjonsblandingen på 100 ml 10% saltsyre. Blandingen ekstraheres 2 ganger med diklormetan, de organiske sjikt oppsamles og tørkes og oppløsningsmiddelet fjernes og gir et fast stoff. Faststoffet vaskes med etyleter og gir 1,5 g 2-acetyl-6,7-di-kloro-5-metoksybenzo/b/tiofen som et fnugget fast stoff. Rekrystallisering av residuet oppnådd ved fordampning av filtratet fra etyleter-heksan gir ytterligere 0,6 g 2-acetyl-6,7-dikloro-5-metoksybenzo/£7tiofen.

Analyse:

Eksempel 97

En blanding av 9,5 g 2-acety1-6,7-dikloro-5-metoksy-benzo/b/tiofen og 95 g pyridinhydroklorid oppvarmes ved 185-200° i 4i time og tillates å kjøle. Mens ennå flytende i natur helles reaksjonsblandingen på is, og den resulterende vandige blanding ekstraheres tre ganger med etylacetat. De organiske fraksjoner forenes, vaskes en gang med vann, to ganger med 2N saltsyre, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og fordampes. Residuet rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 5,1 g 2-acetyl-6,7-dikloro-5-hydroksybenzo/b7tiofen, smeltepunkt 199-201°.

Analyse:

Eksempel 98

En oppløsning av 8,7 g 6,7-dikloro-5-hydroksybenzo-/b7tiofen i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran plasseres i en 250 ml 3-halset kolbe og kjøles til -25°. Til oppløsningen under nitrogen tilsettes dråpevis 42 ml av en oppløsning av 2,5 M n-butyllitium ved en hastighet slik at temperaturen ikke heves over -10°. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen ved 0-5° i 3 timer. Til blandingen tilsettes 14 ml vannfritt dimetylformamid over en periode av 20 minutter. Reak sjonsblandingen tillates å oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres i 1 time. Kjølning med 400 ml 2N saltsyre, fulgt av ekstraksjon med etylacetat gir et bunnfall. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 6,5 g 6,7-dikloro-2-formyl-5-hydroksybenzo/b/tiofen, smeltepunkt 197-198°.

Analyse;

Eksempel 99

Til en oppløsning av 9,0 g 2-acety1-6,7-dikloro-5-hydroksybenzo/B7tiofen og 200 ml 2-butanon tilsettes en opp-løsning av 6,62 g etylbromacetat i 50 ml 2-butanon, 5,2 g kaliumkarbonat og 2,2 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer, tillates å kjøle og filtreres. Filtratet ekstraheres med eter (3 ganger). Sjiktene separeres og den organiske fase vaskes med vann, mettet natriumkloridoppløsning, tørkes og filtreres. Filtratet fordampes. Residuet oppløses i diklormetan og kromatograferes på aluminiumoksyd, ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel. Fordampning av elueringsmiddelet gir 5,1 g etyl-[_ (6 , 7-dikloro-2-acetylbenzo/b7tien-5-yl) oksy7acetat.

Eksempel 100

Til en oppløsning av 6,0 g 6,7-dikloro-2-formyl-5-hydroksybenzo/b7tiofen og 300 ml 90% etanol tilsettes porsjonsvis 1,5 g natriumborhydrid. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsetemperatur i 20 minutter. Mettet natriumklorid-oppløsning tilsettes og blandingen ekstraheres tre ganger med etylacetat:eter (1:1). De forenede organiske ekstrakter vaskes med mettet natriumkloridoppløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og fordampes og gir 4,5 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-hydroksymetylbenzo/B7tiofen, smeltepunkt 167-169°. Analyse:

Eksempel 101

En oppløsning av 1,24 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-hydroksymetylbenzo/b7tiofen, 0,9 g etylbromacetat, 0,6 g kaliumkarbonat, 25 ml 2-butanon og 0,5 ml dimetylformamid omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Det vandige sjikt ekstraheres to ganger med 50 ml-porsjoner av diklormetan. De forenede organiske ekstrakter vaskes med saltoppløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres og gir en klar olje som krystalliseres ved henståing. Rekrystallisering av det rå produkt fra aceton-heksan gir 1,8 g etyl-l_ (6 , 7-dikloro-2-hydroksymetylbenzo/b7tien-5-yl) oksy7acetat, smeltepunkt 117-118,5°.

Analyse:

Eksempel 102

En suspensjon av 6,05 g ety l/_ (6 , 7-dikloro-2-hydroksy-metylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat i 40 ml 95% etanol og 56 ml 3N saltsyre omrøres under tilbakeløp i 1 time. Den kjølte blanding fortynnes med 200 ml vann og gjøres sur med konsentrert saltsyre inntil pH = 2. Bunnfallet ekstraheres i acetat (3 x 200 ml) og de forenede organiske ekstrakter vaskes med saltoppløsning, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir 0,5 g /~6,7-dikloro-2-hydroksymetylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 187,5-188,5°. Analyse:

Eksempel 103

Til 5,1 g etyl/T6,7-dikloro-2-acetylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat i 200 ml 95% etanol tilsettes 150 ml av en 6N natriumhydroksydoppløsning og blandingen oppvarmes under tilbakeløp ved 100° i 45 minutter. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og gir en hvit "slurry" til hvilken tilsettes 250 ml av en 6N saltsyre og 200 ml etyleter.Blandingen omrøres i 2 timer, filtreres og filterkaken fordeles mellom 6N saltsyre og etyleter. De organiske sjikt separeres og de vandige sjikt ekstraheres med etyleter. De forenede organiske ekstrakter vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddeletfordampes hvorved fås et fast stoff. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 2,2 g /~2-acety1-6,7-diklorobenzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 203-205°. Analyse:

Eksempel 104

Til en oppløsning av 6,7-dikloro-5-hydroksybenzo/b7-tiofen i 28 ml tørr tetrahydrofuran ved -28° tilsettes 21 ml 2,5 M n-butyllitium, hvorved temperaturen holdes under -18°. Fulgt av tilsetningen erstattes karbontetraklorid-tørrisbadet med et isvannbad og blandingen omrøres ved 0-5° ca. 4 timer. En oppløsning av 3,3 ml aceton i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Etter omrøring i 1 time helles oppløsningen på 100 ml vann og gjøres sur til pH = 5-6 med iseddiksyre. Den sure oppløsning ekstraheres med etylacetat, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsnings-middelet fjernes og gir 3,84 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-a,a-dimetylbenzo/b7tiofen-2-metanol, smeltepunkt 171-173°. Analyse:

Eksempel 105

Til en blanding av 6,7-dikloro-5-hydroksy-a,a-dimety1-benzo/b/tiofen-2-metanol i 250 ml 2-butanon tilsettes en opp-løsning av 7,7 g t-butylbromacetat i 50 ml 2-butanon og den resulterende blanding plasseres i et forvarmet olje-bad ved 95°. Til blandingen tilsettes 6,7 g kaliumkarbonat og 3 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen oppvarmes under til-bakeløp ved 95° i 2\time. Den kjølte blanding filtreres og 100 ml vann tilsettes. Sjiktene separeres og den vandige fase ekstraheres to ganger med etyleter. De organiske ekstrakter vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres og gir et fast stoff. Rekrystallisering fra etyleter og pentan gir 11,5 g t-buty1//6,7-dikloro-2-(1 - hydroksy-1-metyletyl)benzo/b7tien-5-yl/oksy/acetat, smeltepunkt 137-138°.

Analyse:

Eksempel 106

Til 8,5 g t-butyl/~/6,7-dikloro-2-(1-hydroksy-1-metyl-etyl) benzo/b7tien-5-yl7oksy7acetat i 200 ml etanol tilsettes 150 ml av en 6N natriumhydroksydoppløsning og blandingen oppvarmes under tilbakeløp ved 100° i 30 minutter. Den kjølte blanding konsentreres i vakuum til en hvit "slurry" som fortynnes med 200 ml isvann og 200 ml etyleter. Under omrøring og effektiv kjølning gjøres blandingen sur med 6N saltsyre. Den sure blanding ekstraheres med etyleter og eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelt fjernes. Rekrystallisering av residuet fra aceton og pentan gir 6,8 g (_ / 6,7-dikloro-2-(1-hydroksy-1-metyletyl)benzo/b7tien-5-yl7oksy7eddiksyre, smeltepunkt 194-196°.

Analyse:

Eksempel 107

En oppløsning av 7,0 g 6,7-dikloro-5-hydroksybenzo-/b7tiofen i 50 ml tørr tetrahydrofuran kjøles til -30°, ved anvendelse av et tørris-karbontetrakloridbad og til blandingen tilsettes dråpevis 35 ml 2,2 M n-butyllitium i heksan mens temperaturen holdes under -20°. Etterfulgt av tilsetningen erstattes badet med et isvannbad og reaksjonen omrøres i 4 timer ved en temperatur av 0-5°. Til blandingen tilsettes dråpevis oppløsning av 3 ml nylig destillert propionaldehyd i 5 ml tetrahydrofuran. Badet fjernes. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter og helles på kold 10% saltsyre. Blandingen ekstraheres 3 ganger med etyleter. De forenede eterekstrakter vaskes, tørkes og oppløsningsmiddelt fjernes og gir et fast stoff. Rekrystallisering fra etyleter og heksan gir 5,9 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-cc-etylbenzo/b7tiofen-2-metanol, smeltepunkt 145-145,5°.

Analyse:

Eksempel 108

Til en blanding av 6,7-dikloro-5-hydroksy-a-etylbenzo-/b7tiofen-2-metanol og 200 ml 2-butanon tilsettes en blanding av 7,35 g etylbromacetat i 100 ml 2-butanon, fulgt av 7,4 g kaliumkarbonat og 3,3 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres véd 95-100° i 3 timer, tillates

å kjøle og filtreres. Til filtratet tilsettes 100 ml vann og blandingen ekstraheres med etyleter. Det organiske sjikt vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås en olje som størkner ved kjølning. Rekrystallisering fra etyleter og heksan gir 10 g etyl/(6,7-dikloro-2-(1-hydroksypropyl7~benzo/b7tien-5-yl7~oksy7acetat, smeltepunkt 69-70°.

Analyse:

Eksempel 109

Til 9,5 g etyl/~/6,7-dikloro-2-(11-hydroksypropyl)-benzo/b7tien-5-yl7oksy7acetat i 210 ml etanol tilsettes 180 ml 6N natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrøres ved 100° i 30 minutter. Den kjølte blandingen konsentreres _i vakuum og gir en hvit "slurry" som fortynnes med 400 ml isvann og 300 ml etyleter. Ved omrøring og effektiv kjølning sur-gjøres blandingen med 6N saltsyre. Den sure blanding ekstra heres med etyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og fordampes til tørrhet. Rekrystallisering av residuet fra etyleter og heksan gir 7,5 g (_ /6,7-dikloro-2-(1-hydroksypropyl)-benzo/57tien-5-yl7oksy7eddiksyre, smeltepunkt 156-158°.

Analyse;

Eksempel 11 0

En blanding av 5,0 g 6,7-dikloro-2-n-butyl-5-metoksy-benzo/b7tiofen og 50 g pyridinhydroklorid, under nitrogen, oppvarmes med omrøring i et 195°'s olje-bad i 5 timer. Etter at reaksjonsblandingen har kjølt, tilsettes 1000 ml vann og den vandige blanding ekstraheres med tre 250 ml-porsjoner eter. De organiske sjikt forenes, vaskes med en 200 ml-porsjon 2N saltsyre, to 250 ml-porsjoner vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås en olje.Rekrystallisering med pentan og kjølning gir 3,3 g 2-n-butyl-6,7-dikloro-5-hydroksybenzo/b7tiofen, smeltepunkt 35°.

Analyse:

Eksempel 111

En blanding av 2-n-butyl-6,7-dikloro-5-hydroksybenzo-/b7tiofen, 3,6 g etylbromacetat, 3,2 g kaliumkarbonat og 4 ml dimetylformamid i 50 ml 2-butanon oppvarmes under tilbakeløp i 20 timer. Den kjølte blanding helles i 100 ml vann og 100 ml eter. Sjiktene separeres og det vandige sjikt ekstraheres med to 100 ml-porsjoner eter. De organiske sjikt forenes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløs-ningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering fra eter-heksan gir 4,1 g etyl/T2-n-butyl-6,7-diklorobenzo/b7tien-5-yl)oksy7~acetat, smeltepunkt 72-73°.

Analyse:

Eksempel 112

En blanding av etyl/~(2-n-butyl-6 , 7-dikloro-5-hydroksy-benzo/b/tiofen, 75 ml 20% natriumhydroksydoppløsning og 75 ml 95% etanol omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Etter kjøling fjernes oppløsningsmiddelet. Residuet gjøres surt med 100 ml 6N saltsyre (pH=2) og omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer. Faststoffet oppsamles, lufttørkes over natt og oppløses i eter. Eteroppløsningen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir 2,2 g /2-n-butyl-(6,7-di-klorobenzo/57tien-5-yl)oksy/eddiksyre, smeltepunkt 152-153°. Analyse;

Eksempel 113

En blanding av 4,0 g /72-n-butyl-6,7-diklorobenzo/b7~

i tien-5-y1)oksy7eddiksyre i 20 ml iseddiksyre inneholdende 5 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding filtreres og det krystallinske produkt lufttørkes. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 4,0 g

/"(2-n-butyl-6 , 7-diklorobenzo/57tien-5-yl) oksy7eddiksyre 1,1-

I dioksyd, smeltepunkt 246-248°.

Analyse:

i Eksempel 114

En blanding av 5,0 g 6,7-dikloro-2-cykloheksyl-5-metoksybenzo/b7tiofen og 50 g pyridinhydroklorid omrøres ved 195° i 5 timer. Den kjølte blanding fortynnes med 250 ml vann

og den resulterende vandige blanding ekstraheres med 3 x 250 i ml eter. De organiske sjikt forenes, vaskes med 150 ml 2N

saltsyre, 2 x 100 ml vann, tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og filtreres. Oppløsningsmiddelet fjernes og residuet

kromatograferes i en silikagelkolonne ved anvendelse av heksan og deretter 1:1 eter-heksan som elueringsmidler. Fordampning av elueringsmiddelet gir 3,2 g ' 6 , 7-dikloro-2-cykloheksyl-5-hydroksybenzo/b7tiofen. Krystallisering fra pentan gir den analytiske prøve, smeltepunkt 59-60°.

Analyse:

Eksempel 115

Til en blanding av 6,7-dikloro-2-cykloheksyl-5-hydroksy-benzo/b7tiofen og 110 ml 2-butanon tilsettes 11,5 g etylbromacetat i 60 ml 2-butanon, fulgt av 10 ml dimetylformamid og 9,5 g kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen omrøres under nitrogen ved 90-95° i 3 timer, tillates å kjøle og filtreres. Filtratet helles i en blanding av 100 ml vann og 100 ml eter. Sjiktene separeres og det vandige sjikt ekstraheres med 200 ml eter. De organiske sjikt forenes, tørkes over vannfritt

magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes, hvorved fås et fast stoff som rekrystalliseres i eter-heksan og gir 14,8 g etyl/76,7-dikloro-2-cykloheksylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 73-75°.

Analyse:

Eksempel 116

En blanding av 11,8 g etyl/76,7-dikloro-2-cykloheksyl-benzo/57tien-5-yl)oksy7acetat, 250 ml 20% natriumhydroksyd og 250 ml 95% etanol oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og tillates å kjøle. Oppløsningsmiddelet fjernes. Residuet omrøres i 350 ml 6N saltsyre i 2 timer. Blandingen filtreres og faststoffet lufttørkes, tas opp i eter og retørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir9,0g /76,7-dikloro-2-cykloheksylbenzo-/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 167-167,5°.

Analyse:

Eksempel 117

Til en blanding av 4,0 g fl 6,7-dikloro-2-cykloheksy1-benzo/b7tien-5-yl)oksy/eddiksyre og 20 ml iseddiksyre tilsettes 5 ml hydrogenperoksyd. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding filtreres og faststoffet tas opp i 100 ml eter. Eteroppløsningen vaskes, tørkes og oppløs-ningsmiddelet fjernes. Residuet rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 3,1 g f( 6 ,7-dikloro-2-cykloheksy lbenzo/S7tien-5-yl)oksy/eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 35-236°.

Analyse:

Eksempel 118

En blanding av fl 6,7-dikloro-2-cyklopentylbenzo/b7~tien-5-yl)oksy7eddiksyre i 30 ml iseddiksyre inneholdende 7 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte reaksjonsblanding fortynnes med 200 ml vann og ekstraheres 3 ganger med etylacetat. Den forenede organiske oppløsning vaskes med vann (3 x 100 ml), tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir 2,1 g f( 6,7-dikloro-2-cyklo-pentylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 239-240°.

Analyse:

Eksempel 119

En suspensjon av 13,0 g fl 6,7-dikloro-2-fenylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre i 125 ml iseddiksyre inneholdende 20 ml hydrogenperoksyd oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding fortynnes med vann og filtreres. Faststoffet vaskes med vann, lufttørkes og rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 10,6 g /~6,7-dikloro-2-fenylbenzo/b/- tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 262-263°. Analyse:

Eksempel 120

Til 4,2 g natriumhydrid (99%) i 100 ml dimetylformamid (tørket) tilsettes dråpevis, i en nitrogenatmosfære, 35 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 100 ml dimetylformamid (tørket). Etter 30 minutter tilsettes dråpevis 23,5 g a-kloro-o-xylen i 50 ml dimetylformamid (tørket). Reaksjonsblandingen omrøres for ytterligere 1 time, 1000 ml isvann tilsettes og blandingen filtreres. Filterkaken tas opp i 200 ml diklormetan og 50 ml vann og sjiktene separeres. Det organiske sjikt vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og opp-løsningsmiddelet fjernes hvorved fås et fast stoff. Rekrystallisering fra varm diklormetan gir 34,5 g 2,3-dikloro-4-metoksy-2<1->metylbenzylsulfid, smeltepunkt 126-127°.

Analyse:

Eksempel 121

Til en oppløsning av 15 g 2,3-dikloro-4-metoksy-2'-metylbenzylsulfid i 140 ml 99% vannfritt tetrahydrofuran ved

-72°, under nitrogen, tilsettes dråpevis 22,1 ml 2,6 M n-butyllitium i heksan hvorved temperaturen holdes under -60°. Etter at tilsetning er fullført omrøres blandingen i 1 time ved -60° og 9,6 ml molekylsikt-tørket metylformat tilsettes. Etter 5-10 minutter helles reaksjonsblandingen på 400 ml 10% saltsyre. Den vandige oppløsning ekstraheres med to 200 ml-porsjoner etyleter. Eterekstraktene tørkes, filtreres og konsentreres til en olje. Oljen blandes med 240 g polyfosforsyre, blandingen nedsenkes i en foroppvarmet olje og omrøres ved 125-135° i 30 minutter. Oppløsningen helles i 400 ml vann, ekstraheres med tre 250 ml-porsjoner diklormetan og de organiske ekstrakter vaskes, tørkes, filtreres og oppløsnings-

middelet fjernes. Rekrystallisering av residuet fra diklormetan-heksan gir 4,8 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(2'-metylfenyl) - benzo/b/tiofen, smeltepunkt 156-157°.

Analyse:

Eksempel 122

En blanding av 4,0 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(2'-metylfenyl)benzo/b7tiofen og 40 g pyridinhydroklorid opphetes ved 200-205° i 3 timer. Til den kjølte blanding tilsettes 250 ml vann og den vandige blanding ekstraheres med tre 200 ml-porsjoner etyleter. De organiske sjikt forenes, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsnings-middelet fjernes. Rekrystallisering av residuet fra eter-pentan gir 2,8 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-(2'-metylfenyl)-benzo/b7tiofen, smeltepunkt 106-107°.

Analyse:

Eksempel 123

Til en blanding av 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-(2<1->metylfenyl)benzo/57tiofen og 110 ml 2-butanon tilsettes en blanding av 11,5 g etylbromacetat i 60 ml 2-butanon fulgt av 9,4 g kaliumkarbonat og 5 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 90-95° i 4 timer, tillates å kjøle og filtreres. Til filtratet tilsettes 100 ml vann og blandingen ekstraheres med to 200 ml-porsjoner etyleter. De forenede organiske sjikt vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering fra eter-heksan gir 15,5 g etyl/76,7-dikloro-2-(2'-metylfenyl)benzo/57tien-5-yl)oksy/acetat, smeltepunkt 93-95°.

Analyse:

Eksempel 124

En blanding av ety1/T6,7-dikloro-2-(2<1->metylfenyl)benzo-/b/tien-5-yl)oksy/acetat, 280 ml natriumhydroksydoppløsning og 280 ml 95% etanol omrøres under tilbakeløp i 2 timer. Etter kjølning fjernes oppløsningsmiddelet. Til residuet tilsettes 300 ml 6N saltsyre og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2,5 timer. Faststoffet oppsamles, tas opp i eter og eteroppløsningen tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering fra eter-pentan gir 12,2 g / J6,7-dikloro-2-(21-metylfenyl)benzo-/b7~tiofen-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 189-190°. Analyse:

Eksempel 125

Til 6,2 g l~( 6 , 7-dikloro-2-(2 ' -metylfenyl) benzo/57-tien-5-y1)oksy7eddiksyre tilsettes 50 ml iseddiksyre, fulgt av langsom tilsetning av 8 ml 30% hydrogenperoksyd. Blandingen hetes under tilbakeløp i 2 timer og tillates å kjøle. Til reaksjonsblandingen tilsettes 200 ml diklormetan og 100 ml vann. Sjiktene separeres og det vandige sjikt ekstraheres med diklormetan. De organiske sjikt forenes, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsnings-middelet fjernes. Rekrystallisering av residuet fra varm diklormetan-heksan gir 5,9 g /T6,7-dikloro-2-(2'-metylfenyl)-benzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 198-200°.

Analyse:

Eksempel 126

En blanding av 7,5 g /~6,7-dikloro-2-etylbenzo/b/- tien-5-yl)oksy7eddiksyre i 50 ml iseddiksyre oppvarmes under tilbakeløp og 10 ml 30% hydrogenperoksyd tilsettes dråpevis. Etter 60 minutter fortynnes blandingen med 300 g isvann. Bunn fallet oppsamles, lufttørkes og rekrystalliseres og gir 7,3 g/l6,7-dikloro-2-etylbenzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 232-233°.

Analyse:

Eksempel 127

En blanding av /~6,7-dikloro-2-(2'-fluorofenyl)benzo-/b7tien-5-yl)oksy/eddiksyre i 25 ml iseddiksyre oppvarmes under tilbakeløp og 30 g 30% hydrogenperoksyd tilsettes dråpevis. Etter 30 minutter fortynnes den kjølte blanding med 200 ml isvann og bunnfallet oppsamles. Det lufttørkede rå produkt rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 1,2 g 7-kloro-3-(2'-fluorofenyl)benzo/b7tien-6-yl)oksyZeddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 210-212°.

Analyse:

Eksempel 128

Til 1,27 g 99% natriumhydrid i 20 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid under en nitrogenatmosfære tilsettes dråpevis en blanding av 10 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time og en blanding av a,2-diklortoluen i 10 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis.Blandingen omrøres inntil utgangsmateri-alet er konsumert som godtgjort ved tynnsjiktskromatografi. Reaksjonen undertrykkes med 200 g is fulgt av 400 ml vann. Den vandige blanding ekstraheres med tre 100 ml-porsjoner diklormetan og de organiske ekstrakter vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 11 g (2,3-dikloro-4-metoksyfenyl)2'-klorobenzylsulfid, smeltepunkt 117-118°. Analyse:

Eksempel 129

Til en oppløsning av (2 ,3-dikloro-4-metoksyfenyl)-2<1->klorobenzylsulfid og 100 ml 99% vannfritt tetrahydrofuran ved -70°, under nitrogen, tilsettes dråpevis 18 ml 2,2 M n-butyllitium i heksan, hvorved temperaturen holdes under

-60°. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen i 1 time og 9,6 ml molekylsikt-tørket metylformat tilsettes ved -60°. Blandingen omrøres for omtrent 25 minutter, helles i 400 ml kjølt 10% saltsyre og ekstraheres med etyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes, hvorved fås et gyllenbrunt fast stoff. Faststoffet blandes med 150 g polyfosforsyre og varmes ved 125-130°. Blandingen helles på 500 g is. Den vandige blanding ekstraheres med tre 250 ml-porsjoner diklormetan. De organiske ekstrakter vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløs-ningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering av residuet fra aceton-heksan gir 4,1 g 6,7-dikloro-2-(2'-klorofenyl)-5-metoksybenzo/b7tiofen, smeltepunkt 170-171°. Analyse;

Eksempel 130

En blanding av 26,8 g 6,7-dikloro-2-(2<1->klorofenyl)-5-metoksybenzo/b7tiofen og 260 g pyridinhydroklorid hetes ved 190-200° i 4,5 timer. Til den kjølte blanding tilsettes 800 ml vann og den vandige blanding ekstraheres med tre 400 ml-porsjoner etyleter. De organiske sjikt oppsamles, vaskes med 400 ml 2N saltsyre og med 200 ml vann. Det organiske sjikt tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, avfarges (trekull) over natt og oppløsningsmiddelet fjernes. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 18,6 g 6,7-dikloro-2-(2'-klorofenyl)-5-hydroksybenzo/b/tiofen, smeltepunkt 174-175°.

Analyse:

Eksempel 131

Til en blanding av 6,7-dikloro-2-(2'-klorofenyl)-5-hydroksybenzo/bjtiofen i 100 ml 2-butanon tilsettes en blanding av 10 g etylbromacetat i 40 ml 2-butanon, 10 ml dimetylformamid og 8,3 g kaliumkarbonat. Blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding filtreres og 100 ml vann tilsettes til filtratet. Den vandige blanding ekstraheres med to 200 ml-porsjoner eter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres. Rekrystallisering av de rå produkt fra diklormetan-heksan gir 16,7 g etyl/76,7-dikloro-2-(2'-klorofenyl)benzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 108-109°.

Analyse:

Eksempel 132

Til 14,6 g etyl/76,7-dikloro-2-(2'-klorofenyl)benzo/57tien-5-yl)oksy/acetat i 300 ml 95% etanol tilsettes 300 ml natriumhydroksydoppløsning. Blandingen omrøres under tilbake-løp i 2 timer og tillates å kjøle. Volumet av oppløsnings-middelet reduseres i vakuum. Blandingen gjøres sur med 600 ml 6N saltsyre. (Tilsetning av 250 ml etylacetat øket oppløselig-heten) og ekstraheres med etylacetat/etyleter. De organiske ekstrakter vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Fjerning av oppløsningsmiddelet gir et fast stoff. Rekrystallisering av faststoffet fra aceton-heksan gir 10,1 g 6,7-dikloro-2-(2<1->klorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 205-207°.

Analyse:

Eksempel 133

Til 7,1 g /76,7-dikloro-2-(2'-klorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre tilsettes 100 ml iseddiksyre og, under omrøring, 12,2 ml 30%hydrogenperoksyd tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres under tilbakeløp i 2 timer og kjøles. Opp-løsningen helles i 150 ml vann og ekstraheres med tre 200 ml-porsjoner etylacetat-eter. De organiske'ekstrakter vaskes, tørkes, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås en olje. Oljen opptas med diklormetan og heksan tilsettes for frembringelse av krystallisasjon. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 5,1 g /76,7-dikloro-2-(2<1->klorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 227-229°. Analyse:

Eksempel 134

Til en blanding av 3,15 g 99% natriumhydrid i 100 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis en oppløsning av 25 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 minutter etter tilsetningen. En oppløsning av 36 g 3-brom-2-butanon i 50 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis og omrøring fortsettes i 10 minutter. Reaksjonsblandingen helles i 200 g is og tillates å stå over natt. Det faste bunnfall oppsamles ved filtrering og reoppløses i diklormetan. Diklormetanoppløsningen vaskes og tørkes. Oppløs-ningsmiddelet fjernes for frembringelse av en olje som krystalliserer ved tilsetning av heksan. Faststoffet kromatograferes i en aluminiumoksydkolonne med 1:1 diklormetan-heksan som elueringsmiddel, hvorved fås 22,2 g 3-/(2,3-dikloro-4-metoksy)-fenyltig7butan-2-on, smeltepunkt 70-71°.

Analyse:

Eksempel 135

Til en omrørt blanding av 40 g polyfosforsyre og 8 g fosforpentoksyd ved 140° tilsettes 6,0 g fint pulverisert 3-/72,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio7butan-2-on. Reaksjonsblandingen omrøres i 20 minutter ved 140° og tillates å kjøle. Mens ennå varm helles blandingen i 500 g is og ekstraheres deretter med tre 250 ml-porsjoner diklormetan. De organiske sjikt forenes, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og behandles med et avfargningsmiddel (trekull) over natt og filtreres. Oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås 4,5 g fast stoff. Rekrystallisering fra diklormetan-heksan gir 4,1 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2,3-dimetylbenzo/b/tiofen, smeltepunkt 159-160°.

Analyse:

Eksempel 136

En blanding av 31 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2,3-dimety1-fenylbenzo/b/tiofen og 310 g pyridinhydroklorid oppvarmes ved 190-210° i 5 timer og tillates å kjøle. Blandingen, mens ennå varm, helles på 500 ml isvann og ekstraheres med etyleter. De organiske sjikt forenes, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff. Findeling med heksan gir 26,7 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2,3-dimetylbenzo/b7tiofen, smeltepunkt 143-144°. Analyse:

Eksempel 137

Til en blanding av 22,4 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2,3-dimetylbenzo/b/tiofen tilsettes en blanding av 18,23 g etylacetat i 100 ml 2-butanon, fulgt av 15 g kaliumkarbonat og 7,5 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 95-100° i 2,5 timer, tillates å kjøle og filtreres. Til filtratet tilsettes 100 ml vann og blandingen ekstraheres med etyleter. De organiske sjikt separeres, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsnings-middelet fjernes, hvorved fås et fast stoff. Faststoffet rekrystalliseres fra aceton-heksan og gir 25,8 g etyl/~6,7-di-kloro-2,3-dimetylbenzo/b/tien-5-yl)oksy/acetat, smeltepunkt 102-104°.

Analyse:

Eksempel 138

Til en blanding av 22,0 g etyl/76,7-dikloro-2,3-dimetylbenzo/b7tien-5-yl)oksy/acetat og 600 ml 95% etanol tilsettes 600 ml 20% natriumhydroksydoppløsning og blandingen føres under tilbakeløp i 2 timer. Størstedelen av oppløsnings-middelet fjernes i vakuum hvorved fås en hvit "slurry" til hvilken tilsettes 600 ml av en 6N saltsyre. Etter omrøring i omtrent 3 timer filtreres blandingen. Faststoffet opptas i 1:1 etylacetat-etyleter. De organiske sjikt vaskes, tørkes og filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås et fast stoff. Rekrystallisering fra aceton-heksan gir 17,1 g /(6,7-dikloro-2,3-dimetylbenzo/b7tien-5-y1)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 218-219°.

Analyse:

Eksempel 139

En blanding av 12,1 g /76,7-dikloro-2,3-dimetylbenzo-/b7tien-5-yl)eddiksyre, 120 ml iseddiksyre og 19 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes under tilbakeløp ved 95-100° i 2\ time. Til den kjølte blanding tilsettes 200 ml vann og blandingen ekstraheres med etylacetat. De organiske sjikt separeres, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås et fast stoff. Rekrystallisering fra etylacetat-heksan gir 8,1 g /76,7-dikloro-2,3-dimetylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 245-246°.

Analyse:

Eksempel 140

Til 4,8 g 99% natriumhydroksyd i 100 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis en oppløsning av 38 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 100 ml dimetylformamid og blandingen omrøres i j time. Til blandingen tilsettes dråpevis en oppløsning av 29,5 g 2,6-difluorbenzylklorid i 50 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. Reaksjonsblandingen helles i 1 liter isvann. Etter henståing i 1 time oppsamles bunnfallet og tas opp i eter. Eteroppløsningen vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås et fast stoff. Faststoffet kromatograferes i en heksanpakket aluminiumoksydkolonne med 1:1-diklormetanrheksan-som elueringsmiddel. Oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås 37 g (2,3-dikloro-4-metoksyfenyl)-2',6'-difluorofenylsulfid, smeltepunkt 101-103°.

Analyse:

Eksempel 141

Til 15 g (2,3-dikloro-4-metoksyfenyl)-2<1>,6<1->difluor-benzylsulfid i 140 ml tørr tetrahydrofuran ved -75° tilsettes dråpevis 25 ml 2,2M n-butyllitium over en periode av 20 minutter, hvorved temperaturen holdes under 65°. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time tilsettes 10 ml tørket metylformat dråpevis, hvorved temperaturen holdes under -60°. Reaksjonsblandingen helles i 100 ml 10N saltsyre. Blandingen ekstraheres med etyleter. Eterekstraktet vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Til oljen tilsettes 200 g polyfosforsyre og blandingen oppvarmes ved 130-135° under omrøring i 30 minutter. Blandingen tillates å kjøle og til blandingen tilsettes 400 ml isvann. Den vandige oppløsning ekstraheres med etyleter. Eterekstraktet vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Krystallisering skjer ved tilsetning av heksan. Rekrystallisering av det rå produkt fra aceton-heksan gir 1,8 g 6,7-dikloro-2-(2'-6'-difluorofenyl)-5-metoksybenzo/b7tiofen, smeltepunkt 173-174°.

Analyse:

Eksempel 141A

Til 15 g (2,3-dikloro-4-metoksyfenyl)-(2',6'-difluoro-benzyl)sulfid i 140 ml tørr tetrahydrofuran ved -75° tilsettes dråpevis 25 ml 2,2 M n-butyllitium over en periode av 20 minutter, hvorved temperaturen holdes under -65°. Etter omrøring ved denne temperatur i 1 time tilsettes dråpevis 10 ml tørr metylformat, hvorved temperaturen holdes under -60°. Reaksjonsblandingen helles på 100 ml 10N saltsyre. Blandingen ekstraheres med etyleter. Eterekstraktet tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Oljen oppvarmes til 120° og 240 g varm polyfosforsyre tilsettes. Reaksjonsblandingen varmes ved 130° i 20 minutter. Blandingen tillates å kjøle, og til blandingen tilsettes 400 ml isvann. Den vandige oppløsning ekstraheres med etyleter. Eterekstraktet vaskes, tørkes over vannfritt magne-siumsulf at, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Krystallisasjon fra heksan, fulgt av rekrystallisasjon fra aceton-heksan, gir 7 g 6,7-dikloro-2-(2<1>,6<1->difluoro-fenyl) -5-metoksybenzo/b7tiofen.

Eksempel 142

En blanding av 4,5 g 6,7-dikloro-2-(2'-6<1->difluoro-fenyl) -5-metoksybenzo/b7tiofen og 45 g pyridinhydroklorid omrøres ved 190-195° i 5 timer og tillates å kjøle. Mens den ennå er flytende helles reaksjonsblandingen på 200 g is og blandes inntil grundig blandet. Den vandige blanding ekstraheres med tre 200 ml-porsjoner av diklormetan, og de organiske sjikt forenes, vaskes, tørkes over vannfritt magnesium-sulf at og filtreres. Oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff. Faststoffet rekrystalliseres fra etyleter-heksan og gir 3,1 g 6,7-dikloro-2-(2<1>,6'-difluorofenyl)-5-hydroksy-benzo/b/tiofen, smeltepunkt 161-162°.

Analyse;

Eksempel 143

Til en blanding av 3,41 g 6,7-dikloro-2-(2' ,6 *-di-fluorofenyl)-5-hydroksybenzo/B7tiofen og 50 ml 2-butanon tilsettes en blanding av 2,07 g etylbromacetat og 10 ml 2-butanon, fulgt av 1,8 g kaliumkarbonat og 2 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 95-100° i 2\ time, tillates å kjøle og filtreres. Til filtratet tilsettes 100 ml vann og oppløsningen ekstraheres med etyleter. De organiske sjikt vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff. Rekrystallisering fra etyleter-heksan gir 3,2 g ety1/76,7-dikloro-2-(2',6<1->difluorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 140-142°.

Analyse;

Eksempel 144

En blanding av 12 g etyl/76,7-dikloro-2-(2',6'-di-fluorofenyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy/acetat, 300 ml natrium-hydroksydoppløsning og 300 ml absolutt etanol oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer og tillates deretter å kjøle. Største-delen av oppløsningsmiddelet fjernes, hvorved fås en hvit "slurry" som omrøres i 500 ml saltsyre i 2\ rime. Deretter tilsettes en oppløsning av 200 ml 1:1 etylacetat:etyleter,

og når intet faststoff forefinnes, ekstraheres reaksjonsblandingen tre ganger med 1:1 etylacetat:etyleter. Det organiske ekstrakt vaskes, tørkes, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff.Rekrystallisering fra etylacetat-heksan gir 10,5 g /76 , 7-dikloro-2-(2 ' , 6 1 -dif luorof enyl)-benzo/57tien-5-yl)oksy/eddiksyre, smeltepunkt 204-206°. Analyse:

Eksempel 145

Til en suspensjon av 7,0 g /~6,7-dikloro-2-(2',6'-difluorofenyl)benzo/b/tien-5-yl)oksy/eddiksyre og 100 ml iseddiksyre tilsettes dråpevis 14 ml 30% hydrogenperoksyd og blandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Til den kjølte blanding tilsettes 250 ml vann, og den vandige blanding ekstraheres med 1:1 etylacetat:etyleter. De organiske ekstrakter vaskes, tørkes, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Krystallisering fra aceton-heksan gir 3,7 g [ 1, 6 , 7-dikloro-2-(2 1 , 6 ' -dif luorofenyl) benzo/b/tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 225-227°. Analyse:

Eksempel 146

Til 1,26 g natriumhydrid i 25 ml dimetylformamid (molekylsikt-tørket) tilsettes dråpevis en oppløsning av 10 g 2,3-dikloro-4-metoksytiofenol i 25 ml dimetylformamid. Etter fullført tilsetning omrøres reaksjonsblandingen i 25 minutter og en oppløsning av 10 g 2,4-difluorbenzylbromid i 25 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis. Etter fullført tilsetning omrøres blandingen i 20 minutter og helles forsiktig i isvann. Den vandige blanding ekstraheres med etyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes, hvorved fås en olje som krystalliserer ved kjølning og findeling med heksan. To rekrystallisasjoner med etylacetat-heksan gir 5,1 g (2,3-dikloro-4-metoksyfenyl)-2,4-difluorobenzylsulfid, smeltepunkt 86-88°.

Analyse:

Eksempel 147

En blanding av 3,27 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-(2'-(fluorofenyl)benzo/57tiofen i 30 ml iseddiksyre inneholdende 5,5 ml 30% hydrogenperoksyd oppvarmes ved tilbakeløp i 2 timer. Blandingen fortynnes med 200 g isvann og filtreres. Det lufttørkede faststoff rekrystalliseres fra aceton og gir 2,8 g 6,7-dikloro-2-(2'-fluorofenyl)-5-metoksybenzo/b7tiofen-1,1-dioksyd, smeltepunkt 267-268°.

Analyse:

Eksempel 148

Til 1 g natriumhydrid (99%) i 22 ml tørr dimetylformamid tilsettes 4 g 2,3-dikloro-4-metoksy-tiofenol i 20 ml dimetylformamid. Når reaksjonsblandingen blir klar tilsettes langsomt 3,44 g 2-brom-n-valerinsyre i 10 ml dimetylformamid. Blandingen omrøres i 1 time, gjøres basisk med 50% natriumhydroksyd, filtreres og filtratet gjøres surt med konsentrert saltsyre. Den resulterende grumsete blanding tillates å stå over natt og produktet kjøles og lufttørkes. Rekrystallisering fra eter-pentan gir 5,0 g a-(2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio-n-valerinsyre, smeltepunkt 120°.

Analyse:

Eksempel 149

En blanding av 96 g a-(2,3-dikloro-4-metoksy)fenyltio-n-valerinsyre i 500 ml diklormetan, 90 ml tionylklorid og 6 dråper dimetylformamid omrøres ved 50-60° i 2 timer. Oppløs-ningen tas opp i 1 liter diklormetan og kjøles til -70° med tørris/aceton. Til oppløsningen tilsettes langsomt 44,58 g aluminiumklorid og tørris-acetonbadet fjernes og erstattes med et saltvann-isbad hvoretter reaksjonstemperaturen heves til

-10°. Etter at reaksjonstemperaturen heves til 0° fjernes badet, og reaksjonsblandingen kjøles med 800 ml isvann.Blandingen ekstraheres med tre 500 ml-porsjoner etyleter. De organiske sjikt samles, vaskes, tørkes over vannfritt magne-siumsulf at, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi

en olje. Oljen tas opp i 1300 ml etanol og omrøres mens 20 g natriumborhydrid tilsettes langsomt i små porsjoner. Etter omtrent 15 minutter kjøles reaksjonsblandingen med 400 ml av en 10%-ig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres deretter med fire 400 ml-porsjoner etyleter. (Anvendelsen av en mettet saltvannoppløsning hjelper ved fremstillingen). De organiske sjikt oppsamles, vaskes, tørkes over vannfritt

magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Høytrykkvæskekromatografi av oljen, ved anvendelse av et 70% diklormetan:30% heksan-oppløsningsmiddelsystem gir 48 g av en blanding av epimerisk 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-2-n-propylbenzo/b7tiofen som en gummi. Krystallisering av gummien med eter-heksan gir 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-2-n-propylbenzo/b7tiofen, smeltepunkt 119-120°.

Analyse;

Eksempel 150

Til en blanding av 44 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-5-metoksy-2-n-propylbenzo/b7tiofen i 275 ml iseddiksyre tilsettes 65 ml bortrifluorideterat og blandingen oppvarmes på et dampbad inntil den blir klar. Oppløsningen om-røres i 10 minutter og kjøles deretter med en blanding av 500 g is og 200 ml av en 10%-ig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen nøytraliseres med 50%-ig natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres deretter med to 300 ml-porsjoner etyleter. De organiske sjikt forenes, vaskes med 100 ml av en mettet nat-riumbikarbonatoppløsning, 100 ml vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje. Kromatografi av oljen på en aluminiumoksydkolonne ved anvendelse av 9:1 heksan:etyleter som elueringsmiddel gir 31 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-n-propylbenzo/b/- tiofen som en olje.

Analyse:

Eksempel 151

En blanding av 29 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-n-propyl-benzo/57tiofen og 280 g pyridinhydroklorid oppvarmes ved 190° i 5 timer og tillates å kjøle. Reaksjonsblandingen helles i 300 ml vann og ekstraheres med tre 33 ml-porsjoner eter. Eterekstraktene vaskes med 500 ml 2N saltsyre, vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat-trekull, filtreres og fordampes for å gi en olje. Krystallisering av oljen med heksan fulgt av rekrystallisering fra heksan gir 15,5 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-n-propylbenzo/b7tiofen, smeltepunkt 50-51°. Analyse:

Eksempel 152

En blanding av 11,5 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-n-propylbenzo/57tiofen, 8,82 g etylbromacetat, 7,52 g kaliumkarbonat, 135 ml 2-butanon og 9 ml dimetylformamid omrøres i 3 dager. Reaksjonsblandingen filtreres og 100 ml vann 100 ml eter tilsettes. Sjiktene separeres og det vandige sjikt ekstraheres 2 ganger med 100 ml-porsjoner eter. De forenede organiske sjikt tørkes, filtreres og filtratet fordampes for å gi en olje som krystalliserer fra heksan. Rekrystallisasjon fra eter-heksan gir 9 g etyl/~6,7-dikloro-2-n-propylbenzo/b7~tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 62-63°.

Analyse:

Eksempel 153

Til 8,0 g etyl/T6,7-dikloro-2-n-propylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7acetat tilsettes 175 ml 95% etanol og 175 ml 20%-ig natriumhydroksydoppløsning og blandingen omrøres i 2 timer under tilbakeløp.Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum, hvorved fås et hvitt residuum som gjøres surt med 300 ml 6N saltsyre og omrøres ved værelsetemperatur i 2\ time. Faststoffet samles, lufttørkes over natt, opptas i diklormetan, retørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsnings-middelet fjernes for å gi 7,0 g av et fast stoff. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 6,8 g /~6,7-dikloro-2-n-propylbenzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 165-166°. Analyse:

Eksempel 154

Til en blanding av 3,7 g f{ 6,7-dikloro-2-n-propyl-benzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre og 35 ml iseddiksyre tilsettes dråpevis 5,5 ml 30% hydrogenperoksyd. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Den kjølte blanding filtreres og faststoffet lufttørkes over natt, opptas i etylacetat, retørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 2,5 g /T6,7-dikloro-2-n-propylbenzo/57tien-5-yl)oksy7eddiksyre 1,1-dioksyd, smeltepunkt 225-226°.

Analyse:

Eksempel 155

Til en oppløsning av 25 g 6,7-dikloro-5-hydroksybenzo-/57tiofen i 145 ml tørr tetrahydrofuran ved -25 til -30° tilsettes 110 ml 2,5 M n-butyllitium ved opprettholdelse av en temperatur under -21°. Etter tilsetningen erstattes karbontetraklorid-tørrisbadet med et isvannbad og blandingen omrøres ved 0-5° i 4 timer. En oppløsning av 7,5 ml av nylig destillert acetaldehyd i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis. Og ytterligere 2 ml acetaldehyd tilsettes og oppløsningen omrøres i 1 time. Oppløsningen helles på 500 ml av en kold 5% saltsyre-oppløsning og blandingen ekstraheres med etyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff. Rekrystallisasjon fra etylacetat og heksan gir 20 g 6,7-dikloro- 5-hydroksy-a-metylbenzo/b7tiofen-2-metanol, smeltepunkt 173-174°.

Analyse:

Eksempel 156

Til en oppløsning av 17 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-a-metylbenzo/b7tiofen-2-metanol i 250 ml 2-butanon tilsettes en oppløsning av 11,8 g etylbromacetat i 50 ml 2-butanon og blandingen oppvarmes ved 95°. Til blandingen tilsettes 12 g kaliumkarbonat og 5,3 ml dimetylformamid og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp ved 100° i 2\ time. Den kjølte blanding filtreres og 100 ml vann tilsettes. Den vandige fase ekstraheres to ganger med etyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og konsentreres til et fast stoff. Rekrystallisasjon fra aceton og heksan gir 19,5 g etyl/76,7-dikloro-2-(1-hydroksyety1)-benzo/ b7tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 101-103°. Analyse:

Eksempel 157

Til 16 g etyl/76,7-dikloro-2-(1-hydroksyety1)-benzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat i 300 ml 95% etanol tilsettes 300 ml av en 6N natriumhydroksydoppløsning og blandingen oppvarmes under tilbakeløp ved 100° i 30 minutter. Den kjølte blanding konsentreres til en hvit 'slurry" som fortynnes med 200 ml isvann og 200 ml etyleter. Under omrøring og effektiv kjøling gjøres blandingen sur med 6N saltsyre. Den sure blanding ekstraheres med etyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes. Rekrystallisasjon av det rå produkt fra aceton og heksan gir 11,4 g /76,7-dikloro-2-(1-hydroksyety1)benzo/S7~tien-5-yl)oksy7eddiksyre, smeltepunkt 173-175°.

Analyse:

Eksempel 158

En oppløsning av 3,4 g l~( 6 , 7-dikloro-2-(1 -hydroksy-propyl)benzo/b7tien-5-yl)oksy/eddiksyre i 50 ml iseddiksyre oppvarmes forsiktig til 45°. Den varme oppløsning tillates å kjøle til 35° og en oppløsning av 2,1 g kaliumdikromat, 8 ml vann og 3,2 ml konsentrert svovelsyre tilsettes dråpevis. Et isbad anvendes under tilsetningen for å holde temperaturen under 38°. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved værelsetemperatur og helles i 200 ml vann. Reaksjonsblandingen ekstraheres med etylacetat (tre ganger) og de organiske ekstrakter vaskes og tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og filtreres. Oppløsningsmiddelet fjernes for å gi et fast stoff som findeles med etyleter for fremstilling av et pulver. Rekrystalli-sas jon fra etylacetat og heksan gir 2,51 g 6,7-dikloro-/2-(1-oksopropyl)benzo/b/tien-5-yl)oksy/eddiksyre, smeltepunkt 223-224°.

Analyse:

Eksempel 159

Til 30,25 g 50% natriumhydrid i 100 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid tilsettes 60 g 2,3-dikloro-4-metoksy-tiofenol i 150 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter, og en oppløsning av 56 g a-brom-y-metylvalerin-syre i 100 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis. Blandingen omrøres 1 time. Blandingen helles i is og 2 liter vann og filtreres. Filtratet gjøres surt og ekstraheres 3 ganger med eter. Eterekstraktene vaskes, tørkes, og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås et oljeaktig residuum som krystalliserer ved henståing. Rekrystallisasjon fra aceton og pentan gir 44 g a-(2,3-dikloro-4-metoksyfenyltio)-y-metyl-n-valerinsyre, smeltepunkt 120-121°.

Analyse:

Eksempel 160

Til 47 g a-{2,3-dikloro-4-metoksyfenyltio)-y-mety1-n-valerinsyre i 500 ml diklormetan tilsettes 15,4 ml tionylklorid og 1 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 40 minutter og konsentreres deretter under redusert trykk til en olje. Oljen oppløses i diklormetan og pentan tilsettes til grumse-punktet. Blandingen kjøles i et tørris-acetonbad. Bunnfallet samles og vaskes med pentan og gir 40 g av syrekloridet. Ytterligere 6 g av syrekloridet gjenvinnes fra filtratet.

Til 40 g av syrekloridet i 500 ml diklormetan kjølt

til -70° ved hjelp av et tørris-acetonbad tilsettes 21,2 g aluminiumklorid. Tørris-acetonbadet erstattes av et tørris-karbontetrakloridbad. Etter 1 time helles reaksjonsblandingen på is og "slurryen" ekstraheres med diklormetan. De organiske ekstrakter vaskes, tørkes, filtreres og filtratet fordampes og gir 41 g 6,7-dikloro-2-isobutyl-5-metoksybenzo/b7tiofen-3(2H)-on som et oljeaktig faststoff.

Tiofen-3(2H)-onet oppløses delvis i 500 ml etanol og

5 g natriumborhydrid tilsettes under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 minutter, helles på 1 liter isvann og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, natri-umbikarbonatoppløsning, natriumkloridoppløsning, tørkes og filtreres. Filtratet fordampes til en olje som krystalliserer med eter-heksan og gir 25 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-3-hydroksy-2-isobutyl-5-metoksybenzo/b7tiofen.

Eksempel 161

En blanding av 18 g 6,7-dikloro-2,3-dihydro-2-iso-butyl-5-metoksybenzo/b7tiofen, 90 ml iseddiksyre og 25 ml bortrifluorideterat oppvarmes på et dampbad inntil oppløsning skjer og deretter ytterligere 30 minutter under omrøring. Reaksjonsblandingen helles på is, og blandingen gjøres basisk med 25% natriumhydroksydoppløsning og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med vann, natriumbikarbonatoppløsning, vann, tørkes og filtreres. Fordampning av filtratet gir en olje som krystalliserer ved kjølning i et tørris-acetonbad. Kromatografi av det krystalline materiale på aluminiumoksyd ved anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel gir 14,5 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-isobutylbenzo/b7tiofen, smeltepunkt 40-41°.

Analyse:

Eksempel 162

En blanding av 12 g 6,7-dikloro-5-metoksy-2-isobutyl-benzo/b/tiofen og 130 g pyridinhydroklorid oppvarmes ved 19 0— 200° i 4 timer. Den kjølte blanding helles på is og ekstraheres med eter. Eterekstraktene vaskes med 10% saltsyre, vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat-trekull og filtreres. Fordampning av filtratet gir en olje. Kromatografi av oljen på silikagel gir 8,0 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-isobutylbenzo-/b7tiofen, smeltepunkt 58-59°.

Analyse:

Eksempel 163

Til en blanding av 10 g 6,7-dikloro-5-hydroksy-2-iso-butylbenzo/b/tiofen og200 ml 2-butanon tilsettes en blanding av 6,9 g etylbromacetat i 50 ml 2-butanon og av 6,6 g kaliumkarbonat og 3,4 ml molekylsikt-tørket dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres ved 95-100° i 2 timer, tillates å kjøle og filtreres. Til filtratet tilsettes 100 ml vann og 100 ml eter. De organiske sjikt forenes, vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes hvorved fås et fast stoff. Rekrystallisasjon fra etyleter og heksan gir 12getyl/76,7-dikloro-2-isobutylbenzo-/b7tien-5-yl)oksy7acetat, smeltepunkt 75-76°.

Analyse:

Eksempel 164

Til 9,6 g etyl/76,7-dikloro-2-isobutylbenzo/b7tien-5-yl)oksy/acetat i 75 ml 95% etanol tilsettes 175 ml av en 6N natriumhydroksydoppløsning og blandingen oppvarmes under til-bakeløp ved 100° i 30 minutter. Den kjølte blanding konsentreres i vakuum for fremstilling av en "slurry" som fortynnes med 500 ml vann og 500 ml dietyleter. Under omrøring og kjøl-ning gjøres blandingen sur med 6N saltsyre. Den sure blanding ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsnings-middelet fjernes. Rekrystallisasjon av faststoffet fra dietyleter og heksan gir 8,3 g /76,7-dikloro-2-isobutylbenzo-/b7tien-5-yl)) oksy/eddiksyre , 1 64-1 65°.

Analyse:

Eksempel 165

Til 5 g /76,7-dikloro-2-isobutylbenzo/b7tien-5-yl)-oksy7eddiksyre og 100 ml iseddiksyre tilsettes 14 ml 30% hydrogenperoksyd under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres ved 90° i 1 time og tillates å kjøle. Oppløsningen helles i 500 ml vann og blandingen ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktene vaskes, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningskonsentratet fjernes for å gi et fast stoff. Rekrystallisasjon fra aceton-heksan gir 4,6 g /76,7-dikloro-2-isobutylbenzo/b7tien-5-yl)oksy7eddiksyre-1,1-dioksyd, smeltepunkt 233-235°.

Analyse:

Claims

Forbindelse til bruk ved fremstilling a <y> benzo/b/tiofener, karakterisert ved at den har formel

hvori R7 er laverealkyl, Rg er hydrogen, laverealkyl, lavere- cykloalkyl eller en gruppe med formel

hvori Y er hydrogen, halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller hydroksy og p er 1 eller 2, W er karbonyl eller en gruppe med formel

hvori Rg er hydrogen, laverealkyl, laverecykloalkyl eller en gruppe med formel

hvori Y og p er som angitt ovenfor, X er hydrogen,halogen eller laverealkyl, og n er 1 eller 2, eller den tautomere derav når W er karbonyl og den geometriske isomer derav når det er annet enn karbonyl.