Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tiaprostaglandyn.Nowe tiaprostaglandyny przedstawia ogólny wzór 1, w którym R oznacza wodór, równowaznik zasady, lub reszte alkilowa zawierajaca najwyzej 12 atomów C, cykloalkilowa -CmH2m, w której pierscien za¬ wiera 3 do 7 atomów wegla, a m oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, lub Ph-CnH2n, gdzie Ph ozna-. cza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, kazda z reszt Ri i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa zawierajaca najwyzej 4 ato¬ my C, R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca naj¬ wyzej 12 atomów C, grupe cykloalkilowa -CmH2m, której pierscien zawiera 3 do 7 atomów C, a m oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, lub grupe Ph-CnH2n» w której Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a X oznacza liczbe cal¬ kowita od 0 do 2.Reszta R lub R3 oznacza, zwlaszcza nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl, butyl, pemtyl, heksyl lub heptyl; podczas gdy sym¬ bole Ri i R2 oznaczaja takie reszty, które zawie¬ raja najwyzej 4 atomy C.Wyrazenie „nizszy" w wymienionych wyzej i w dalszym tekscie resztach lub zwiazkach organicz«- nych oznacza takie reszty lub zwiazki, które za¬ wieraja co najwyzej 7, a zwlaszcza 4 atomy wegla.Symbol R3 oznacza takie wyzsze reszty alkilowe, zwlaszcza zawierajace 8 do 12 atomów wegla, na przyklad n- lub izooktyl, -nonyl, -decyl, -udecyl lub -dodecyl. Wymienione cykloalifatyczne reszty -CmH2m, R i Rs sa zwlaszcza cyklopropylem, cy- klobutylem, cyklopentylem lub cykloheksylem.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci prostaglaindynopodobne, a zwlaszcza dzialanie powodujace skurcz miesni gladkich oraz dzialanie przeciwastmatyczne. Te wlasciwosci far¬ makologiczne mozna wykryc in vitro lub in vivo w doswiadczeniach na zwierzetach jiako obiektach doswiadczalnych, zwlaszcza na ssakach takich jak myszy, szczury, swinki morskie lub psy, albo nia ich oddzielnych organach. Próby ki vitro przepro¬ wadza sie z jelitem kretym swinek morskich w standaryzowanej kapieli organu, na przyklad w fizjologicznym roztworze soli. Zwiazki wedlug wy¬ nalazku -powoduja w wymienionych roztworach skurcz wyizolowanego jelita kretego az do stezen ponizej 10'8-molowych. Jako pozytywne substan¬ cje porównawcze stosuje sie chlorowodorek hista¬ miny i prostaglandyne Ri. Zwykle doswiadczenia obejmuja takze badania kontrolne na efekty osrod¬ ka i efekty buforowe.Dzialanie przeciwastmatyczne ustala sie na psach, które z natury sa wrazliwe na antygeny Ascaris.Zmetnione antygeny wywoluja po inhalacji objaw podobny do astmy. Zwiazki wedlug wynalazku zazywa sie dozylnie 30 — 60 minut po podzialaniu antygenu, a skutecznosc ustala sie przez zmiane czestosci oddychania oraz oporu przeplywu przez drogi oddechowe. 98130•8 3 Ponadto na szczurach lub chomikach kontroluje sie dzialanie przeciwrozrodcze. Zwiazki wedlug wy¬ nalazku podaje sie podskórnie na przyklad brze¬ miennym chomikom np. w dawce od 2,5 do 10 mg, jeden raz na piaty dzien brzemiennosci, a nastep¬ nie nai jedynasty dzien bada ich macice wedlug miejsc inplantacji i przezytych embrionów. Mozna takze stosowac mniejsze dawki do zuzywania do¬ zylnego lub domaciczinego, albo wieksze ilosci do zazywania doustnego, na przyklad ma samoistnie nadcisnieniowych szczurach. Cisnienie krwi tych ostatnich kontroluje sie za pomoca zwyklych przy¬ rzadów i obniza sie ono pod dzialaniem nowych zwiazków.Wobec tego zwiazki wedlug wynalazku mozna zazywac dojelitowo lub pozajelitowo, na przyklad przez inhalacje zmetnionych roztworów wodnych, albo doustnie, podskórnie, dozylnie, domiesniowo lub domacicznie, w zakresie dawek znanych dla prostagJandyn naturalnych. Zgodnie z uzyskanymi wynikami doswiadczen nowe zwiazki sa cennymi srodkami przeciwastmatycznymi, obnizajacymi cis¬ nienie i luteolitycznymi, jak równiez srodkami po¬ wodujacymi poronienie i mozna je zatem wyko¬ rzystywac przy leczeniu lub kontroli nadcisnienia, a zwlaszcza plodnosci. Produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna ponadto wyko¬ rzystac jako produkty posrednie przy wytwarza¬ niu innych cennych, a zwlaszcza farmakologicz¬ nych czynnych zwiazków.Wsród soli zwiazków o wzorze 1, na szczególna uwage zasluguja te, w których R oznacza metal ualkaliczny lub równowaznik metalu ziem alkalicz¬ nych, grupe amoniowa, nizsza grupe jedno-, dwu- lub trójalkiloamoniowa albo nizsza grupe jedno-, dwu- lub trójhydroksyalkiloamoniowa.Przedmiotem wynalazku sa zwlaszcza te zwiazki 3a4a — oraz 3p4|3-dwuhydroksylowe o wzorze 1, w którym R jest wodorem, sodem, potasem, niz¬ szym alkilem lub ugrupowaniem Ph-CnH2n, gdzie n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a Ph jest fenylem. A^ oznacza ugrupowanie etylenowe lub cis-etenylenowe, kazda z reszt Ri i R2 oznacza wo¬ dór lub nizszy alkil zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, Rs jest nizszym alkilem albo CmH2m-cy- kloalkilem, w którym pierscien zawiera 3 do 6 atomów wegla, a mi, oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, albo ugrupowaniem Ph-CnH2n, a jest liczba calkowita od 0 do 2.Z nowych zwiazków w szczególnosci nalezy wy¬ mienic te zwiazki o wzorze 2, w którym R4.ozna¬ cza wodór, sód, potas lub nikiel o co najwyzej i4 atomach wegla, A oznacza ugrupowanie etyle¬ nowe lub cis-etenylenowe, Rs jest wodorem lub metylem, Re jest n-butylem, n-pentylem, n-heksy- lem, n-heptylem lub n-oktlem albo 2-metylo-2-n- (pentylem, hekslem lub heptlem), 2-, 3- lub 4-(cy- klopropylo- cyklopentylo lub fenylo)etylem, -pro¬ pylem lub -butyleem a x oznacza liczbe calkowita od 0 do 2.Cenne sa zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza wodór, sód lub potas, A jest etenylenowym ugrupowaniem etylenowym lub cis- etenylenowym R5 jest wodorem lub metylem x oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, a R6 jest n-pen- 4 tylem, n-heksylem, 2-metylo-2-n-heksylem, 2-mety- lo-2-n-heksylem lub 3-fenylopropylem.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni nowy aldehyd o wzorze ogólnym 3, * albo jego funkcyjna hydroksypochodna, albo sul- fotlenek lub sulfon, utlenia sie do odpowiedniego kwasu, o otrzymana hydroksypochodna hydrolizuje w srodowiskach zasadowych lub kwasowych i ewentualnie otrzymane kwasy przeprowadza sie w ich estry lub sole.Funkcyjna hydroksypochodna jest albo estrem, albo eterem, na przyklad estrem nizszego kwasu alkanokarboksylowego, jak octanem lub propionia- nem, zwlaszcza jednak eterem 2-czterdwodoropira- 11 nylowym lub acetonidem diolu.Utlenianie wedlug powyzszego sposobu przepro¬ wadza sie metodami stosowanymi przy utlenianiu aldehydów, na przyklad za pomoca tlenu kata¬ litycznie zaktywowanego lub tlenu in statu nas cendi, przy czym ten ostatni wytwarza sie z kon¬ wencjonalnych srodków utleniajacych.Do takich srodków naleza utleniajace kwasy albo ich odpowiednie sole lub bezwodniki na przyklad kwas nadjodowy, podchloryn sodowy, halogenki lub » siarczany chromu (III), zelaza (III) lub miedzi tlenek manganu (IV), chromu (VI), wanadu (V), rteci .(II) lub srebra i stosuje sie je w srodowiskach kwasnych lub alkalicznych. Wymienione srodki stosuje sie w równowaznych ilosciach i/lub ostroz¬ no nie, w lagodnych warunkach, aby zapobiec utle¬ nianiu czasteczki w innych miejscach. Jesli trzeba lub jest konieczne, otrzymane kwasy przeksztal¬ caja sie dalej, lub otrzymane hydroksypochodne hydrolizuje sie w znany sposób. W ten sposób otrzymuje sie na przyklad estry nizszych kwasów karboksylowych ze zwiazków 3-hydroksylowych za pomoca zasady, na przyklad wodnymi roztwora¬ mi wodorotlenków lub weglanów metali alkalicz¬ nych, a eter 3-hydrozwiazku — za pomoca kwasu, 40 na przyklad kwasu mineralnego, jak kwasu chlo- rowcowodorowego lub siarkowego. Otrzymane kwasy mozna przeprowadzic w znany sposób w estry lub sole, a zwlaszcza za pomoca dwuazoal- kanów, wzglednie za pomoca odpowiednich zasad 45 lub wymieniaczy jonowych.Nowe produkty wyjsciowe mozna otrzymac we- lug nastepujacych schematów 1—7, których szcze¬ góly zilustrowano w przykladach, i w których R4 oznacza grupe przeprowadzana w grupe -A-(CH2)3- M -CHO, X oznacza nizszy alkil lub fenyl, V jest wodorem, atomem metalu alkalicznego lub reszta amoniowa, pochodzaca od trzeciorzedowej zasady, na przyklad trójalkiloaminy lub pirydyny, a p jest liczba calkowita równa 0 lub 1. w Nastepnie, jesli zwiazek o wzorze 10 redukuje sie za pomoca wodorków prostych, albo za pomoca kompleksowych wodorków metali lekkich, jak bo¬ rowodorków albo borowodorków metali alkalicz¬ nych lub cynku albo glinowodorków metali alka- •0 licznych albo nizszych alkoksyglinowodorków me¬ tali alkalicznych, na przyklad glinowodorku lito¬ wego, borowodorku sodowego lub cynkowego, trój- -Ill-rzed.-butoksy-glinowodorku litowego lub trój- etoksy-glinowodorku litowego, albo wedlug meto- •5 dy Meerweina-Povindorfa-Verleya za pomoca niz-08130 szych alkoksydów glinowych, na przyklad etoksy- du lub korzystnie izopropoksydu, zwlaszcza w obec¬ nosci nizszego alkanolu, jak izopropanolu, i/lub nizszego alkoksydu dwuchlorowcoglinowego, jak izopropoksydu dwuchloroglinowego i nastepnie * uwalnia w kwasnym srodowisku -CHO, otrzymuje sie produkty wyjsciowe dla sposobu wedlug wy¬ nalazku.Inna metoda, przydatna do wytwarzania produk¬ tów wyjsciowych przedstawiana jest schematami i* 8—12, w których R« oznacza grupe przeprowadzal- na w grupe CHO, a inne symbole posiadaja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymane ketony re¬ dukuje sie w sposób wyzej opisany a nastepnie uwalnia sie grupe -CHO w-srodowisku kwasnym. 1B Wreszcie pewne wybname zwiazki wedlug wyna¬ lazku lub produkty wyjsciowe mozna otrzymac wedlug schematów 13 i 14.Wyzej wymienione etapy przedstawione sche¬ matami 1, 7, 8 i 10 przeprowadza sie analogicznie *° do reakcji Wittiga. Kondensacje wedlug schematu 2 przeprowadza sie zwlaszcza z nizszymi sulfotlen- kami dwualkilowymi, na przyklad sulfotlenkiem dwumetylowym, a nastepnie traktuje kwasem. Re¬ dukcje wedlug schematu 3 lub 5 mozna przepro- * wadzic z prostym wodorkiem lub kompleksowymi wodorkami metali lekkich, takimi jak wodorki boru lub glinowodorki metali alkalicznych na przy¬ klad wodorek litowoglinowy lub sodowoborowy.Eteryfikacje, ketalizacje lub transketalizacje we- 30 dlug schematu 4 lub 11 mozna przeprowadzic zwlaszcza w obecnosci organicznego kwasu, na przyklad kwasu pikrynowego lub p-toluenosulfo- nowego, i w obojetnym rozcienczalniku, na przy¬ klad w chlorowcoalkanie, jak chlorek metylenu. 35 Utlenianie wedlug schematu 6 przeprowadza sie jak opisano powyzej przewaznie za pomoca tlen¬ ków metali ciezkich, na przyklad tlenku srebra lub chromu i(VI), a zwlaszcza w obojetnych roz¬ puszczalnikach, np. chlorowcoalkanach i/lub piry- ^ dynie.Zamkniecie pierscienia wedlug schematu 12 prze¬ biega samorzutnie po hydrolizie kwasowej bis-ke- talu. Wymienione produkty przejsciowe, na przy¬ klad produkty o wzorze 8, mozna utleniac takze tt do sulfotlenków lub sulfonów za pomoca nadjo- danów metali alkalicznych jak nadjodan sodu wzglednie kwasem nadoctowym lub m-chloro-mad- benzoesowym.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie- ^ lic na poszczególne izomery wedlug znanych spo¬ sobów, na przyklad przez destylacje frakcyjna, krystalizacje iAub chromatografie. Produkty race-' miczne mozna rozdzielic na antypody optyczne na przyklad przez rozdzielenie ich estrów lub soli 5i diastereomerycznych, na przyklad przez krystali¬ zacje frakcyjna ich estrów z kwasem d- lub L-2- pirolidyno-karboksylowym-3, -30-acetoksy-A5-etie- nowym, -a-(2,4,5,7-czteronitro-9-fluoronilideno-ami- noksy)-propionowym lub a-metoksy-fenylo-octo- M wym, albo ich soli z d- lub L-a-fenylo-etyoamina, l-fenylo-2-propyloamina lub dwuwodoroabietylo- amina.Wyzej wymienione reakcje prowadzi sie wedlug znanych sposobów, w obecnosci lub nieobecnosci ¦* rozcienczalników, przewaznie w takich, które sa obojetne wzgledem reagentów i rozpuszczaja je, w obecnosci lub nieobecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych lub zobojetniajacych i/lub obojet¬ nej atmosferze, z chlodzeniem, w temperaturze po¬ kojowej lub w temperaturach podwyzszonych oraz przy normalnym lub podwyzszonym cisnieniu. Za¬ tem utworzone na przyklad w reakcji kwasy mi¬ neralne lub sulfonowe mozna zobojetnic za pomoca zasad nieorganicznych lub organicznych, na przy¬ klad wodorotlenkami, weglanami lub wodorowegla¬ nami metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, albo za pomoca zasad azotowych, na przyklad niz¬ szych trójalkiloamin lub pirydyny.W sposobie wedlug niniejszego wynalazku ko¬ rzystnie jest stosowac takie produkty wyjsciowe, które prowadza do zwiazków opisanych na wste¬ pie jako szczególnie cenne.Farmakologicznie przydatne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wykorzystac do wytwarzania takich preparatów farmaceutycz¬ nych, które skuteczna ilosc substancji czynnej za¬ wieraja razem, albo w mieszaninie z nieorganicz¬ nym lub organicznym, stalym lub cieklym, farma¬ ceutycznie przydatnym nosnikiem, i które nadaja sie do zazywania dojelitowego lub pozajelitowego.Stosuje sie przewaznie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, które obok substancji czynnej zawieraja srodki rozcienczajace, takie jak laktoza, dekstroza, cukier trzcinowy, mannit, sorbit, celuloza i/lub gli¬ cyna, oraz srodki zwiekszajace smarownosc, na przyklad ziemia okrzemkowa, talk, kwas steary¬ nowy lub jego sole, jak stearynian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol polietylenowy.Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad glinokrzemian magnezowy, skrobia, jak skrobie kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ko¬ rzenie strzalki, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwiny- lopirolidon, oraz ewentualnie srodki speczniajace, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak alginian sodowy, enzymy, srodków wia¬ zacych iAub mieszaniny pieniace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i srod¬ ki slodzace, srodki powlekajace, na przyklad ste¬ zone wodne roztwory cukru z guma arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo roztwory lakierowe.Te ostatnie stosuje sie w latwo lotnych rozpusz¬ czalnikach organicznych, aby otrzymac produkty normalne albo z opóznionym dodawaniem substan^ eji czynnej. Preparaty do zastrzyków sa zwlaszcza wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesi¬ nami, a czopki — przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczowymi, na przyklad w masle kakaowym. Preparaty farmakologiczne moga byc wyjalowione i/lub zawierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki konserwujacer stabilizujace zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole do regulowania cisnienia osmotycznego iAub bufory. Przedstawione tu pre¬ paraty farmaceutyczne, zawierajace, ewentualnie, dalsze farmakologiczne cenne substancje, wytwa¬ rza sie w znany sposób, np. za pomoca konwen¬ cjonalnych operacji mieszania, granulowania lub drazetkowania, i zawieraja one od okolo 0,00lVt do7 •8180 8 okolo 75*/t, a zwlaszcza od okolo l°/o do okolo 50°/# substancji czynnej.Temperatury podaje sia w stopniach Celsjusza.Odparowanie rozpuszczalników, jesli nie podano inaczej, przeprowadza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Widmo w podczerwieni wykonano w przy¬ blizeniu 1—5°/o roztworach w chloroformie nato¬ miast widma NMR-owskie w przyblizeniu w 10*/o- owych roztworach w chloroformie deuterowianym przy czestotliwosci 60 MHz z czterometylosilanem jako wzorcem.Wymieniony dla R równowaznik zasady jest zwlaszcza pochodna zasady terapeutycznie przy¬ datnej. Zatem R oznacza równowaznik metalu alka¬ licznego lub ziem alkalicznych, grupy amoniowej, nizszej grupy jedno-, dwu- lub trójalkiloamoniowej, albo nizszej hydroksyalkilowej na przyklad: sód lub potas, magnez lub wapn, jedno- dwu- lub trój/metylo lub etylo/amon lub jedno, dwu lub trój/2-hydroksyetylo/jamon lub tris-/hydroksyme- tylo)-metyloamon. przyklad I. Mieszanine 0,36 g 6-/l,l-dwu- keto-3o/3^-hydroksy-4,4-dwumetylo-l-trans-oketny- lo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo/-heptanolu, 0,75 g tlenku srebra, 9 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej do 0° mieszajac zadaje sie ja 10 ml 2-nor- malnego kwasu siarkowego. Po 10 minutach odsa¬ cza sie staly produkt i przemywa pieciokrotnie ml czterowodorofuranu. Polaczone przesacze ekstrahuje sie dwa razy 50 ml eteru etylowego, wyciag przemywa 10*/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc ekstrahuje eterem etylowym.Wyciag przemywa sie woda i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje.W ten sposób otrzymuje sie kwas 6-/l,l-dwuketo- -3a/3P-hydroksy-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/- 4p-hydroksy-czterowodoro-2f3-tienylo/-heksanokar- boksylowy, o wzorze 18, który po przekrystalizo- waniu z mieszaniny chlorek metylenu-eter etylowy topi sie w temperaturze 102—103°C.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 13,9 g 6-cyjanoheptanalu, 6,2 g glikolu etylenowego, 100 ml benzenu i 50 mg kwa¬ su p-toluensoulfanowego gotuje sie przez 2-godziny pod chlodnica zwrotna przy uzyciu nasadki odwad¬ niajacej. Z kolei mieszanine reakcyjna przemywa sie 10f/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego, suszy, filtruje i odparowuje. Otrzymu¬ je sie acetal etylenowy 6-cyjanoheptanalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 2,3, 3,85 i 4,8 ppm.Roztwór 40 g acetalu etylenowego 6-cyjanohep¬ tanalu w 500 ml benzenu ochladza sie do 15°C i mieszajac, w atmosferze azotu, skrapla sie do niego 150 ml 24,8%-owy glinowodorek dwu-izobu- tylowy w heksanie, przy czym temperatura utrzy¬ muje sie ponizej 20°C. Z kolei mieszanine miesza sie dalej przez 30 minut w temperaturze 15°C, ochladza ja do 0°, zadaje 20 g lodu i miesza jeszcze przez 5 minut. Wtedy pH mieszaniny nastawia sie ma 3 przez dodanie 2-normalnego wodnego roz¬ tworu kwasu siarkowego i miesza dalej przez minut w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu warstwy organicznej przemywa sie ja 10^/i-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, a nastepnie suszy i odparowuje. Pozo- stalosc destyluje sie zbierajac frakcje wrzaca w 185°/0,2 mm Hg. W ten sposób otrzymuje sie ace¬ tal jednoetylenowy heksano-diolu-1,6.Mieszanina 25,7 g acetalu jednoetylenowego he- ksanodialu-1.6, 45 g trójfenylo-fosforanylideno-ace- tonitrylu i 400 ml benzenu gotuje sie przez 15 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje. Pozosta¬ losc rozciera sie z eterem etylowym, saczy i odpa¬ rowuje przesacz. Otrzymana pozostalosc pozostawia sie na noc w lodówce, rozciera z minimalna iloscia eteru i filtruje. Przesacz odparowuje sie, a pozo¬ stalosc destyluje zbierajac frakcje przechodzaca przy 139—141°/0,1 mm Hg. W ten sposób otrzy¬ muje sie acetal etylenowy 8-cyjano-nonenalu-7.Po oziebionej do 10°C mieszaniny otrzymanej z 1,15 g rozdrobnionego sodu, 90 ml etanolu i 6,16 estru etylowego kwasu tiogligolowego mieszajac dodaje sie na raz 10,51 g acetalu etylenowego 8-cyjano-nonenalu-7, calosc miesza sie przez 15 mi¬ nut, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpusz- cza sie w 15 ml sulfotlenku dwumetylowego i mie¬ sza przez pól godziny w temperaturze 0° oraz dwie godziny w temperaturze pokojowej. Z kolei mie¬ szanine wlewa sie do 100 ml zimnego 2-n kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje eterem etylowym.Tak uzyskany wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac acetal etylenowy 6-/3-cy- jano-4-keto-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu, któ¬ ry w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 2250, 2221, 1743 i 1732 cm"1.Roztwór 14,15 g acetalu etylenowego 6-/3-cyjano- -4-keto-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu w 140 ml etanolu, mieszajac, w temperaturze —6°C, zadaje sie w ciagu 5 minut 0,95 g borowodorku sodowego.Po 15 minutach mieszanine wlewa sie do wody 40 z lodem i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag przemywa sie woda i nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy i od¬ parowuje. Kazdy gram pozostalosci chromatogra- fuje sie na 50 g zelu krzemionkowego, a kolumne 45 eluuje sie za pomoca ukladu octan etylu-chlorek metylenu (1 :2). Otrzymuje sie acetal etylenowy 6-/3-cyjano-4-hydroksy-czterowodoro-2-tienylo/-hep- tamalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 1,65, 3,91 i 4,26 ppm. 50 Mieszanine 2,034 g acetalu etylenowego 6-/3-cy- jano-4-hydroksy-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu, 1,19 g dwuwodoropiranu, 0,1 g kwasu pikrynowego i 50 ml chlorku metylenu pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna 55 rozciencza sie 100 ml eteru etylowego, roztwór przemywa trzykrotnie 10*/o-owym wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu potasowego i jeden raz woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, a nastepnie suszy i odparowuje. Otrzymuje w sie acetal etylenowy 6-/3-cyjano-4-/2-czterowodoro- piranyloksy/-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu, któ¬ ry w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 2930, 2855 i 2254 cm"1.Mieszanine 1,035 g acetalu etylenowego 6-/3-cy- <5 jano-4/2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-2-981?0 tienylo/-heptanalu, 40 ml benzenu i 10 ml eteru etylowego mieszajac, w atmosferze azotu, w tempe¬ raturze —5°C, przez wkraplanie zadiaje sie 2 ml 24,8*/o glinowodorku i dwu-izobutylowego w heksa¬ nie. Po godzinie mieszanina reakcyjna zadaje sie g lodu oraz 1 ml kwasu octowego i mieszia przez 15 minut w temperaturze 0°C. Po oddzieleniu warstwy organicznej przemywa sie ja lOtyo-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, a nastepnie suszy i odparowuje. Kazdy gram pozostalosci chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego i eluuje kolumne przy po¬ mocy ukladu octan etylu — chlorek metylenu (1 :19). Otrzymuje sie lacetal etylenowy 6-/3-for- mylo-4-/2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-2- tienylo/-heptanalu, który w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 2731, 1726, 1468 i 1452 cm-1.Mieszanine 0,8 g acetalu etylenowego 6-/3-formy- lo/-4-/2-czterowodoropinanyloksy/-czterowodoro-2- tienylo/-heptanalu, 1,02 g 1-trój-n-butylu-fosforany- lideno-3,3-dwumetylo-heptanonu-2 i 50 ml eteru etylowego miesza sie w atmosferze azotu przez noc w temperaturze pokojowej, ia nastepnie odparowuje.Kazdy gram pozostalosci chromatografuje sie na g zelu krzemionkowego i kolumne eluuje przy pomocy ukladu octan etylu — chlorek metylenu (1 :19). Otrzymuje sie acetal etylenowy 6-/3a-/3- keto-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/-4P-/2-cztero- wodoropiranyloksy/-czterowodoro-2P-tienylo-hepta- nalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 0,86, 6,0, 6,26 i 6,65 ppm., Mieszanine 490 mg acetalu etylenowego 6-/3a- /3-keto-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/-4|3-/2-czte- rowodoropiwanyloksy/-czterowodoro-2P-tienylo/-he- ptanalu, 350 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego i 5 ml chlorku metylenu miesza sie przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu osadu 50 przesacz rozciencza sie 20 ml eteru etylowego, prze¬ mywa 10°/o-owym wodnym roztworem siarczynu sodowego, woda, 106/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, suszy i od¬ parowuje. Otrzymuje sie acetal etylenowy 6-/1,1- dwuketo-3a-/3-keto-4,4-dwumetylo-l-trains-oktenylo/ 4|3-/2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-20-tie- nylo/-heptanalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 0,86, 1,30 i 1,57 ppm.Roztwór 450 mg acetalu etylenowego 6-/l,l-dwu- okso-3a-/3-keto-4,4-dwumetylo-l-traris-oktenylo/-40- /2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-2|3-tieriy- lo/-heptanalu w 20 ml etanolu zadaje sie 100 mg borowodorku sodowego i miesza przez 30 minut w temperaturze 0°C. Po rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej 20 ml eteru etylowego, przemywa sie ja woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml 60f/»-owego wodnego kwasu octowego i miesza przez 24 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozciera sie z eterem etylowym, roztwór przemywa l°/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego, suszy i odparowuje, otrzymuje sie 6-/l,l-dwuketo-3a-/30-hydroksy-4,4- dwumetylo-l-trans-oktenylo/4|3-hydroksy-czterówb- do-2-tienylo/heptanal, który w widmie NMR-ow¬ skim wykazuje sygnaly przy 0,9, 5,7 i 9,8 ppm.Przyklad II. Analogicznie do sposobów zilu¬ strowanych w poprzednim przykladzie, wychodzac z równowaznych ilosci odpowiednich materialów wyjsciowych, mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzorze 2, w którym grupa 3-hydroksy- lowa lancucha zajmuje polozenie a lub 0, R5 ozna¬ cza wodór zajmujac polozenie a lub p, reszta A* oznacza ugrupowanie - 1 N 1 Nr 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 1 14 1 15 1 16 17 18 19 3—OH 1 2 ~~ a ' ? a 1 ' p a p a p a p a p a p a p a p a p \ Tablica 1 R. 1 ~ (CH^-CH, »» (CH2)e—CH3 „ (CHt),-CHs » (CH,),-CH, „ (CH,),-CH, (CH,),-CH, (C^CH^-tCH^-CH, „ (CH,),- " (CH,),- " (CH&- " CHj—CeH6 " 1 1 Rf lub temperatura topnienia R4 = CH, 1 * • 0,375A* (1:1) 0,22A (1:1) 0,38A (1 :1) 0,225A (1 :1) 0.385A (4 :1) 0,250A (4:1) 0,36A (13:7) 0,27A (13 : 7) 0,44A 0,30A (13 : 7) 0,43A 0,28A 0,35A 0,235A 0.46A (7:3) 0,31 0.39A 0,27A 0,466A (13:7) 0,334A 1 R4 = N "I"" ~ ~~\ 121—122°fi+ 100—102°B 123—125°C 114^116°C 79—81°B 101—104°B 0,23 B r 0,17 E 0,36 D 0,35 D 90—95°B 102—103QB 83—87°B 0,44 D NMR : 3083 IR : 3650, 1713 0,37 E 0,29 E 0,432 D 0,352 D 111 98 130 ciag dalszy tablicy 1 12 .... t 21 22 23 ¦ 24 2 a /» a /» 3 (CH,)a—C,H6 „ (CH2)8—C6H5 » 4 0,59A 0,445A 0,31A (4 : 1) 0,29A | 115—120°B 120—123°B 0,61 D 122—124°B | * Uklady rozpuszczalników: 10 A = octan etylu — chlorek metylenu B =-= eter etylowy —. chlorek metylenu C = eter etylowy — metanol — heksan D = benzen — dioksan — kwas octowy (2:2:0,1) E = octanetylu. 15 Tablica 1 obejmuje nastepujace zwiazki: 1. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- -nonenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]- -heksanokarboksylowego i jego ester metylowy, 20 2. Kwias 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans- -nonenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]- -heksanokarboksylowego i jego ester metylowy, 3. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- decemylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]-he- 25 ksamokarboksylowy i jego ester metylowy, 4. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 decemylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tiemylo]-hfj- ksamokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- 30 undecenylo/4|3-hydroksy-4-wodoro-2p-tienylo]- -heksanokarboksyIowy i jego ester metylowy, 6. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3«-hydroksy-l-trans- undecenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]- ksamokarboksylowy i jego ester metylowy, 35 7. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-l-traois- heksenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]- heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 8. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-fcydroksy-l-trans- heksenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]- *o heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 9. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 heptenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]- heksianokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-l-trans- « heptenylo/-4P-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]- heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 11. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-4,4-dwu- metylo-l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro- 2P-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester me- 50 tylowy, 12. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-4,4-dwu- metylo-l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro- 2P-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester me¬ tylowy, 55 13. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 -cyklopropylopentenylo/-4P-hydroksy-czterowodo- ro-2|3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy, 14. Kwas 6-[l,l-dwuketo-30-/3|3-hydroksy-l-trans- 60 -cyklopropylopentemylo/-4|3-hydroksy-czterowodo- ro-2|3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trams- 6-cyklopropyloheksenylo/-4j3-hydroksy-czterowodo- «« ro-2(3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy. 16. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans- 6-cyklopropyloheksemylo/-4|3-hydroksy-czterowodo- ro-2J3-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy. 17. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3 -cyklopentylopentenylo/-4j3-hydroksy-czterowodo- ro-2p-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego, ester metylowy, 18. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trams- -cyklopentylopentenylo/-4p-hydroksy-czterowodo- ro-2P-tienylo]-heksajnokarboksylowy i jego ester metylowy, 19. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- 4-fenylobutenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-20-tie- mylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/30-hydroksy-l-trans- 4-fenylobutenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2fl-tie- nylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 21. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3 -fenylopentenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-20- tienyloj-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, 22. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans- -fenylopentenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2P- tianylo]-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, 23. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- 6-fenyloheksenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2p- tien.ylo]-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, 24. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-l-trains- 6-fenyloheksenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2P- tienyloj-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, Ponadto sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas 6-[3a-/3|3-hydroksy-l-trans-oktemylo/-40-hy- droksy-czterowodoro-2g-tienylo]-heksenokarboksylo- wy, o temperaturze topnienia 88—90°C, kwas 6-[3a-/3a-hydroksy-l-traris-oktenylo/-4a-hy- dróksy-czterowodoro-2|3-tiemylo]-heksenokarboksylo- wy, o temperaturze topnienia 103—104°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]- heksanokarboksylowy, o temperaturze topnienia 87—89°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/30-hydroksy-3a-metylo- l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2p-tie- nylo]-heksanokarboksylowy, o temperaturze topnie¬ nia 122—123°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans-6- fenyloheksenylo/-4(3-hydroksy-czterowodoro-2^-tie- nylo]-heksanokarboksylowy, o temperaturze topnie¬ nia 122—124°C,98130 13 14 kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3p-hydroksy-4,4-dwume- tylo-l-trans-oktenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro- 2p-tienylo]-4-cis-heksanokarboksylowy, którego ester metylowy posiada widmo IR o pasmach 2930, 2860 i 1725 cm"1.Sposobem opisanym w tym przykladzie otrzy¬ muje sie takze zwiazki o wzorze 1, w którym A=cis-etenylyn, R=R2=H, Ri stanowi wodór o konfiguracji trans. Wartosci Rf dla tych zwiazkow zostaly oznaczane na zelu krzemionkowym przez elucje mieszanina benzen — dioksan — octan etylu (20:20:1).Zwiazkami tymi sa: kwas 6-[l,l-dwuketo-3«-/3(3-hydroksy-4n-butylo- l-trans-oktenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-4-cis-heksenowy; Rf = 0,55, temperatura top¬ nienia 78—80°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-4n-butylo- l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-4-cis-heptenokarboksylowy; Rf = 0,605, • kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3 l-trans-oktenylo/-4a-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- mylo]-4-cis-heksenokarboksylowy; Rf = 0,525, kwas 6-[l,l-dwuketo-3 l-trans-oktenylo/-4a-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-4-cis-heksenowy; Rf = 0,565.Przyklad III. Mieszanine 39 mg kwasu 6-[ll- dwuketo-3cc-/3P-hydroksy-l-trans-oktenylo/4|3-hydro- ksy-czterowodoro-2|3-tienylo]-heksanokarboksylowe- go (z przykladu 2) i 5 ml acetonitrylu mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 60°C i zadaje przez wkraplanie 20 ml roztworu 121 mg tris-/hydroksy- metylo/-aminometanu w 0,2 ml wody. Mieszanine reakcyjna mieszajac ochladza sie do temperatury pokojowej, a otrzymany osad oddziela sie. W ten sposób otrzymuje sie odpowiednia sól amoniowa, która topi sie w temperaturze 135—137°C.Przyklad IV. Roztwór 100 mg kwasu 6-[l,l- dwuketo-3a-/3(3-hydroksy-l-trans-oktenylo/-40-hy- droksy-czterowodoro-2p-tienylo]-heksanokarboksylo- wego w 5 ml eteru etylowego traktuje sie w tem¬ peraturze 0°C przez pól godziny nadmiarem ete¬ rowego roztworu dwuazometanu, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. O- trzymuje sie ester metylowy kwasu 6-[l,l-dwuke- to-3a-/3|3- hydroksy 1 trans-oktenylo/4|3-hydroksy -czterowodorowo-2p-tienylo]-heksanokarboksylowe- go, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny oc¬ tanu etylu — chlorek metylenu (odpowiednio w stosunku 3 :2) topi sie w temperaturze 88—90°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie takze estry metylowe kwasów wymienionych w poprzednich przykladach.Przyklad V. Do roztworu 0,129 g kwasu 6-[l,l-dwuketo-3a-/3fl-hydroksy-4,4-dwumetylo-l- trans-okteai)ylo/-4)|3-hydroksy-czterowodoro-2j3-tie- nylo]-heksanokarboksylowego w 20 ml acetonitry¬ lu energicznie mieszajac wkrapla sie w tempera¬ turze 80°C 0,3 ml normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine pozostawia sie do powolnego schlodzenia do temperatury pokojo¬ wej, odsacza wydzielony drobny bialy osad i kry¬ stalizuje go z mieszaniny etanol-octan etylu. O- trzymuje sie odpowiednia sól sodowa o tempera¬ turze topnienia 164^167°C.W analogiczny sposób wytwarza sie sól amonio¬ wa wymienionego kwasu i tris-/hydroksymetylo/- aminometanu, która jest materialem gumoodpor- nym. PL PL PL PL PL PL PL PL