PL98130B1 - Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn Download PDF

Info

Publication number
PL98130B1
PL98130B1 PL1974183448A PL18344874A PL98130B1 PL 98130 B1 PL98130 B1 PL 98130B1 PL 1974183448 A PL1974183448 A PL 1974183448A PL 18344874 A PL18344874 A PL 18344874A PL 98130 B1 PL98130 B1 PL 98130B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
integer
atoms
acid
tetrahydro
Prior art date
Application number
PL1974183448A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Corporation filed Critical Cibageigy Corporation
Publication of PL98130B1 publication Critical patent/PL98130B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tiaprostaglandyn.Nowe tiaprostaglandyny przedstawia ogólny wzór 1, w którym R oznacza wodór, równowaznik zasady, lub reszte alkilowa zawierajaca najwyzej 12 atomów C, cykloalkilowa -CmH2m, w której pierscien za¬ wiera 3 do 7 atomów wegla, a m oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, lub Ph-CnH2n, gdzie Ph ozna-. cza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, kazda z reszt Ri i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa zawierajaca najwyzej 4 ato¬ my C, R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca naj¬ wyzej 12 atomów C, grupe cykloalkilowa -CmH2m, której pierscien zawiera 3 do 7 atomów C, a m oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, lub grupe Ph-CnH2n» w której Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a X oznacza liczbe cal¬ kowita od 0 do 2.Reszta R lub R3 oznacza, zwlaszcza nizszy alkil, na przyklad metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl, butyl, pemtyl, heksyl lub heptyl; podczas gdy sym¬ bole Ri i R2 oznaczaja takie reszty, które zawie¬ raja najwyzej 4 atomy C.Wyrazenie „nizszy" w wymienionych wyzej i w dalszym tekscie resztach lub zwiazkach organicz«- nych oznacza takie reszty lub zwiazki, które za¬ wieraja co najwyzej 7, a zwlaszcza 4 atomy wegla.Symbol R3 oznacza takie wyzsze reszty alkilowe, zwlaszcza zawierajace 8 do 12 atomów wegla, na przyklad n- lub izooktyl, -nonyl, -decyl, -udecyl lub -dodecyl. Wymienione cykloalifatyczne reszty -CmH2m, R i Rs sa zwlaszcza cyklopropylem, cy- klobutylem, cyklopentylem lub cykloheksylem.Zwiazki wedlug wynalazku wykazuja cenne wlasciwosci prostaglaindynopodobne, a zwlaszcza dzialanie powodujace skurcz miesni gladkich oraz dzialanie przeciwastmatyczne. Te wlasciwosci far¬ makologiczne mozna wykryc in vitro lub in vivo w doswiadczeniach na zwierzetach jiako obiektach doswiadczalnych, zwlaszcza na ssakach takich jak myszy, szczury, swinki morskie lub psy, albo nia ich oddzielnych organach. Próby ki vitro przepro¬ wadza sie z jelitem kretym swinek morskich w standaryzowanej kapieli organu, na przyklad w fizjologicznym roztworze soli. Zwiazki wedlug wy¬ nalazku -powoduja w wymienionych roztworach skurcz wyizolowanego jelita kretego az do stezen ponizej 10'8-molowych. Jako pozytywne substan¬ cje porównawcze stosuje sie chlorowodorek hista¬ miny i prostaglandyne Ri. Zwykle doswiadczenia obejmuja takze badania kontrolne na efekty osrod¬ ka i efekty buforowe.Dzialanie przeciwastmatyczne ustala sie na psach, które z natury sa wrazliwe na antygeny Ascaris.Zmetnione antygeny wywoluja po inhalacji objaw podobny do astmy. Zwiazki wedlug wynalazku zazywa sie dozylnie 30 — 60 minut po podzialaniu antygenu, a skutecznosc ustala sie przez zmiane czestosci oddychania oraz oporu przeplywu przez drogi oddechowe. 98130•8 3 Ponadto na szczurach lub chomikach kontroluje sie dzialanie przeciwrozrodcze. Zwiazki wedlug wy¬ nalazku podaje sie podskórnie na przyklad brze¬ miennym chomikom np. w dawce od 2,5 do 10 mg, jeden raz na piaty dzien brzemiennosci, a nastep¬ nie nai jedynasty dzien bada ich macice wedlug miejsc inplantacji i przezytych embrionów. Mozna takze stosowac mniejsze dawki do zuzywania do¬ zylnego lub domaciczinego, albo wieksze ilosci do zazywania doustnego, na przyklad ma samoistnie nadcisnieniowych szczurach. Cisnienie krwi tych ostatnich kontroluje sie za pomoca zwyklych przy¬ rzadów i obniza sie ono pod dzialaniem nowych zwiazków.Wobec tego zwiazki wedlug wynalazku mozna zazywac dojelitowo lub pozajelitowo, na przyklad przez inhalacje zmetnionych roztworów wodnych, albo doustnie, podskórnie, dozylnie, domiesniowo lub domacicznie, w zakresie dawek znanych dla prostagJandyn naturalnych. Zgodnie z uzyskanymi wynikami doswiadczen nowe zwiazki sa cennymi srodkami przeciwastmatycznymi, obnizajacymi cis¬ nienie i luteolitycznymi, jak równiez srodkami po¬ wodujacymi poronienie i mozna je zatem wyko¬ rzystywac przy leczeniu lub kontroli nadcisnienia, a zwlaszcza plodnosci. Produkty otrzymane spo¬ sobem wedlug wynalazku mozna ponadto wyko¬ rzystac jako produkty posrednie przy wytwarza¬ niu innych cennych, a zwlaszcza farmakologicz¬ nych czynnych zwiazków.Wsród soli zwiazków o wzorze 1, na szczególna uwage zasluguja te, w których R oznacza metal ualkaliczny lub równowaznik metalu ziem alkalicz¬ nych, grupe amoniowa, nizsza grupe jedno-, dwu- lub trójalkiloamoniowa albo nizsza grupe jedno-, dwu- lub trójhydroksyalkiloamoniowa.Przedmiotem wynalazku sa zwlaszcza te zwiazki 3a4a — oraz 3p4|3-dwuhydroksylowe o wzorze 1, w którym R jest wodorem, sodem, potasem, niz¬ szym alkilem lub ugrupowaniem Ph-CnH2n, gdzie n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a Ph jest fenylem. A^ oznacza ugrupowanie etylenowe lub cis-etenylenowe, kazda z reszt Ri i R2 oznacza wo¬ dór lub nizszy alkil zawierajacy najwyzej 4 atomy wegla, Rs jest nizszym alkilem albo CmH2m-cy- kloalkilem, w którym pierscien zawiera 3 do 6 atomów wegla, a mi, oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, albo ugrupowaniem Ph-CnH2n, a jest liczba calkowita od 0 do 2.Z nowych zwiazków w szczególnosci nalezy wy¬ mienic te zwiazki o wzorze 2, w którym R4.ozna¬ cza wodór, sód, potas lub nikiel o co najwyzej i4 atomach wegla, A oznacza ugrupowanie etyle¬ nowe lub cis-etenylenowe, Rs jest wodorem lub metylem, Re jest n-butylem, n-pentylem, n-heksy- lem, n-heptylem lub n-oktlem albo 2-metylo-2-n- (pentylem, hekslem lub heptlem), 2-, 3- lub 4-(cy- klopropylo- cyklopentylo lub fenylo)etylem, -pro¬ pylem lub -butyleem a x oznacza liczbe calkowita od 0 do 2.Cenne sa zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza wodór, sód lub potas, A jest etenylenowym ugrupowaniem etylenowym lub cis- etenylenowym R5 jest wodorem lub metylem x oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, a R6 jest n-pen- 4 tylem, n-heksylem, 2-metylo-2-n-heksylem, 2-mety- lo-2-n-heksylem lub 3-fenylopropylem.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze odpowiedni nowy aldehyd o wzorze ogólnym 3, * albo jego funkcyjna hydroksypochodna, albo sul- fotlenek lub sulfon, utlenia sie do odpowiedniego kwasu, o otrzymana hydroksypochodna hydrolizuje w srodowiskach zasadowych lub kwasowych i ewentualnie otrzymane kwasy przeprowadza sie w ich estry lub sole.Funkcyjna hydroksypochodna jest albo estrem, albo eterem, na przyklad estrem nizszego kwasu alkanokarboksylowego, jak octanem lub propionia- nem, zwlaszcza jednak eterem 2-czterdwodoropira- 11 nylowym lub acetonidem diolu.Utlenianie wedlug powyzszego sposobu przepro¬ wadza sie metodami stosowanymi przy utlenianiu aldehydów, na przyklad za pomoca tlenu kata¬ litycznie zaktywowanego lub tlenu in statu nas cendi, przy czym ten ostatni wytwarza sie z kon¬ wencjonalnych srodków utleniajacych.Do takich srodków naleza utleniajace kwasy albo ich odpowiednie sole lub bezwodniki na przyklad kwas nadjodowy, podchloryn sodowy, halogenki lub » siarczany chromu (III), zelaza (III) lub miedzi tlenek manganu (IV), chromu (VI), wanadu (V), rteci .(II) lub srebra i stosuje sie je w srodowiskach kwasnych lub alkalicznych. Wymienione srodki stosuje sie w równowaznych ilosciach i/lub ostroz¬ no nie, w lagodnych warunkach, aby zapobiec utle¬ nianiu czasteczki w innych miejscach. Jesli trzeba lub jest konieczne, otrzymane kwasy przeksztal¬ caja sie dalej, lub otrzymane hydroksypochodne hydrolizuje sie w znany sposób. W ten sposób otrzymuje sie na przyklad estry nizszych kwasów karboksylowych ze zwiazków 3-hydroksylowych za pomoca zasady, na przyklad wodnymi roztwora¬ mi wodorotlenków lub weglanów metali alkalicz¬ nych, a eter 3-hydrozwiazku — za pomoca kwasu, 40 na przyklad kwasu mineralnego, jak kwasu chlo- rowcowodorowego lub siarkowego. Otrzymane kwasy mozna przeprowadzic w znany sposób w estry lub sole, a zwlaszcza za pomoca dwuazoal- kanów, wzglednie za pomoca odpowiednich zasad 45 lub wymieniaczy jonowych.Nowe produkty wyjsciowe mozna otrzymac we- lug nastepujacych schematów 1—7, których szcze¬ góly zilustrowano w przykladach, i w których R4 oznacza grupe przeprowadzana w grupe -A-(CH2)3- M -CHO, X oznacza nizszy alkil lub fenyl, V jest wodorem, atomem metalu alkalicznego lub reszta amoniowa, pochodzaca od trzeciorzedowej zasady, na przyklad trójalkiloaminy lub pirydyny, a p jest liczba calkowita równa 0 lub 1. w Nastepnie, jesli zwiazek o wzorze 10 redukuje sie za pomoca wodorków prostych, albo za pomoca kompleksowych wodorków metali lekkich, jak bo¬ rowodorków albo borowodorków metali alkalicz¬ nych lub cynku albo glinowodorków metali alka- •0 licznych albo nizszych alkoksyglinowodorków me¬ tali alkalicznych, na przyklad glinowodorku lito¬ wego, borowodorku sodowego lub cynkowego, trój- -Ill-rzed.-butoksy-glinowodorku litowego lub trój- etoksy-glinowodorku litowego, albo wedlug meto- •5 dy Meerweina-Povindorfa-Verleya za pomoca niz-08130 szych alkoksydów glinowych, na przyklad etoksy- du lub korzystnie izopropoksydu, zwlaszcza w obec¬ nosci nizszego alkanolu, jak izopropanolu, i/lub nizszego alkoksydu dwuchlorowcoglinowego, jak izopropoksydu dwuchloroglinowego i nastepnie * uwalnia w kwasnym srodowisku -CHO, otrzymuje sie produkty wyjsciowe dla sposobu wedlug wy¬ nalazku.Inna metoda, przydatna do wytwarzania produk¬ tów wyjsciowych przedstawiana jest schematami i* 8—12, w których R« oznacza grupe przeprowadzal- na w grupe CHO, a inne symbole posiadaja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymane ketony re¬ dukuje sie w sposób wyzej opisany a nastepnie uwalnia sie grupe -CHO w-srodowisku kwasnym. 1B Wreszcie pewne wybname zwiazki wedlug wyna¬ lazku lub produkty wyjsciowe mozna otrzymac wedlug schematów 13 i 14.Wyzej wymienione etapy przedstawione sche¬ matami 1, 7, 8 i 10 przeprowadza sie analogicznie *° do reakcji Wittiga. Kondensacje wedlug schematu 2 przeprowadza sie zwlaszcza z nizszymi sulfotlen- kami dwualkilowymi, na przyklad sulfotlenkiem dwumetylowym, a nastepnie traktuje kwasem. Re¬ dukcje wedlug schematu 3 lub 5 mozna przepro- * wadzic z prostym wodorkiem lub kompleksowymi wodorkami metali lekkich, takimi jak wodorki boru lub glinowodorki metali alkalicznych na przy¬ klad wodorek litowoglinowy lub sodowoborowy.Eteryfikacje, ketalizacje lub transketalizacje we- 30 dlug schematu 4 lub 11 mozna przeprowadzic zwlaszcza w obecnosci organicznego kwasu, na przyklad kwasu pikrynowego lub p-toluenosulfo- nowego, i w obojetnym rozcienczalniku, na przy¬ klad w chlorowcoalkanie, jak chlorek metylenu. 35 Utlenianie wedlug schematu 6 przeprowadza sie jak opisano powyzej przewaznie za pomoca tlen¬ ków metali ciezkich, na przyklad tlenku srebra lub chromu i(VI), a zwlaszcza w obojetnych roz¬ puszczalnikach, np. chlorowcoalkanach i/lub piry- ^ dynie.Zamkniecie pierscienia wedlug schematu 12 prze¬ biega samorzutnie po hydrolizie kwasowej bis-ke- talu. Wymienione produkty przejsciowe, na przy¬ klad produkty o wzorze 8, mozna utleniac takze tt do sulfotlenków lub sulfonów za pomoca nadjo- danów metali alkalicznych jak nadjodan sodu wzglednie kwasem nadoctowym lub m-chloro-mad- benzoesowym.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie- ^ lic na poszczególne izomery wedlug znanych spo¬ sobów, na przyklad przez destylacje frakcyjna, krystalizacje iAub chromatografie. Produkty race-' miczne mozna rozdzielic na antypody optyczne na przyklad przez rozdzielenie ich estrów lub soli 5i diastereomerycznych, na przyklad przez krystali¬ zacje frakcyjna ich estrów z kwasem d- lub L-2- pirolidyno-karboksylowym-3, -30-acetoksy-A5-etie- nowym, -a-(2,4,5,7-czteronitro-9-fluoronilideno-ami- noksy)-propionowym lub a-metoksy-fenylo-octo- M wym, albo ich soli z d- lub L-a-fenylo-etyoamina, l-fenylo-2-propyloamina lub dwuwodoroabietylo- amina.Wyzej wymienione reakcje prowadzi sie wedlug znanych sposobów, w obecnosci lub nieobecnosci ¦* rozcienczalników, przewaznie w takich, które sa obojetne wzgledem reagentów i rozpuszczaja je, w obecnosci lub nieobecnosci katalizatorów, srodków kondensujacych lub zobojetniajacych i/lub obojet¬ nej atmosferze, z chlodzeniem, w temperaturze po¬ kojowej lub w temperaturach podwyzszonych oraz przy normalnym lub podwyzszonym cisnieniu. Za¬ tem utworzone na przyklad w reakcji kwasy mi¬ neralne lub sulfonowe mozna zobojetnic za pomoca zasad nieorganicznych lub organicznych, na przy¬ klad wodorotlenkami, weglanami lub wodorowegla¬ nami metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, albo za pomoca zasad azotowych, na przyklad niz¬ szych trójalkiloamin lub pirydyny.W sposobie wedlug niniejszego wynalazku ko¬ rzystnie jest stosowac takie produkty wyjsciowe, które prowadza do zwiazków opisanych na wste¬ pie jako szczególnie cenne.Farmakologicznie przydatne zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna wykorzystac do wytwarzania takich preparatów farmaceutycz¬ nych, które skuteczna ilosc substancji czynnej za¬ wieraja razem, albo w mieszaninie z nieorganicz¬ nym lub organicznym, stalym lub cieklym, farma¬ ceutycznie przydatnym nosnikiem, i które nadaja sie do zazywania dojelitowego lub pozajelitowego.Stosuje sie przewaznie tabletki lub kapsulki zela¬ tynowe, które obok substancji czynnej zawieraja srodki rozcienczajace, takie jak laktoza, dekstroza, cukier trzcinowy, mannit, sorbit, celuloza i/lub gli¬ cyna, oraz srodki zwiekszajace smarownosc, na przyklad ziemia okrzemkowa, talk, kwas steary¬ nowy lub jego sole, jak stearynian magnezowy lub wapniowy i/lub glikol polietylenowy.Tabletki zawieraja równiez srodki wiazace, na przyklad glinokrzemian magnezowy, skrobia, jak skrobie kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub ko¬ rzenie strzalki, zelatyne, tragant, metyloceluloze, sól sodowa karboksymetylocelulozy i/lub poliwiny- lopirolidon, oraz ewentualnie srodki speczniajace, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak alginian sodowy, enzymy, srodków wia¬ zacych iAub mieszaniny pieniace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, substancje smakowe i srod¬ ki slodzace, srodki powlekajace, na przyklad ste¬ zone wodne roztwory cukru z guma arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo roztwory lakierowe.Te ostatnie stosuje sie w latwo lotnych rozpusz¬ czalnikach organicznych, aby otrzymac produkty normalne albo z opóznionym dodawaniem substan^ eji czynnej. Preparaty do zastrzyków sa zwlaszcza wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesi¬ nami, a czopki — przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczowymi, na przyklad w masle kakaowym. Preparaty farmakologiczne moga byc wyjalowione i/lub zawierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki konserwujacer stabilizujace zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole do regulowania cisnienia osmotycznego iAub bufory. Przedstawione tu pre¬ paraty farmaceutyczne, zawierajace, ewentualnie, dalsze farmakologiczne cenne substancje, wytwa¬ rza sie w znany sposób, np. za pomoca konwen¬ cjonalnych operacji mieszania, granulowania lub drazetkowania, i zawieraja one od okolo 0,00lVt do7 •8180 8 okolo 75*/t, a zwlaszcza od okolo l°/o do okolo 50°/# substancji czynnej.Temperatury podaje sia w stopniach Celsjusza.Odparowanie rozpuszczalników, jesli nie podano inaczej, przeprowadza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Widmo w podczerwieni wykonano w przy¬ blizeniu 1—5°/o roztworach w chloroformie nato¬ miast widma NMR-owskie w przyblizeniu w 10*/o- owych roztworach w chloroformie deuterowianym przy czestotliwosci 60 MHz z czterometylosilanem jako wzorcem.Wymieniony dla R równowaznik zasady jest zwlaszcza pochodna zasady terapeutycznie przy¬ datnej. Zatem R oznacza równowaznik metalu alka¬ licznego lub ziem alkalicznych, grupy amoniowej, nizszej grupy jedno-, dwu- lub trójalkiloamoniowej, albo nizszej hydroksyalkilowej na przyklad: sód lub potas, magnez lub wapn, jedno- dwu- lub trój/metylo lub etylo/amon lub jedno, dwu lub trój/2-hydroksyetylo/jamon lub tris-/hydroksyme- tylo)-metyloamon. przyklad I. Mieszanine 0,36 g 6-/l,l-dwu- keto-3o/3^-hydroksy-4,4-dwumetylo-l-trans-oketny- lo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo/-heptanolu, 0,75 g tlenku srebra, 9 ml czterowodorofuranu i 1 ml wody miesza sie w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po ochlodzeniu mieszaniny reak¬ cyjnej do 0° mieszajac zadaje sie ja 10 ml 2-nor- malnego kwasu siarkowego. Po 10 minutach odsa¬ cza sie staly produkt i przemywa pieciokrotnie ml czterowodorofuranu. Polaczone przesacze ekstrahuje sie dwa razy 50 ml eteru etylowego, wyciag przemywa 10*/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, suszy i od¬ parowuje. Pozostalosc ekstrahuje eterem etylowym.Wyciag przemywa sie woda i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje.W ten sposób otrzymuje sie kwas 6-/l,l-dwuketo- -3a/3P-hydroksy-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/- 4p-hydroksy-czterowodoro-2f3-tienylo/-heksanokar- boksylowy, o wzorze 18, który po przekrystalizo- waniu z mieszaniny chlorek metylenu-eter etylowy topi sie w temperaturze 102—103°C.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepujacy sposób: Mieszanine 13,9 g 6-cyjanoheptanalu, 6,2 g glikolu etylenowego, 100 ml benzenu i 50 mg kwa¬ su p-toluensoulfanowego gotuje sie przez 2-godziny pod chlodnica zwrotna przy uzyciu nasadki odwad¬ niajacej. Z kolei mieszanine reakcyjna przemywa sie 10f/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego, suszy, filtruje i odparowuje. Otrzymu¬ je sie acetal etylenowy 6-cyjanoheptanalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 2,3, 3,85 i 4,8 ppm.Roztwór 40 g acetalu etylenowego 6-cyjanohep¬ tanalu w 500 ml benzenu ochladza sie do 15°C i mieszajac, w atmosferze azotu, skrapla sie do niego 150 ml 24,8%-owy glinowodorek dwu-izobu- tylowy w heksanie, przy czym temperatura utrzy¬ muje sie ponizej 20°C. Z kolei mieszanine miesza sie dalej przez 30 minut w temperaturze 15°C, ochladza ja do 0°, zadaje 20 g lodu i miesza jeszcze przez 5 minut. Wtedy pH mieszaniny nastawia sie ma 3 przez dodanie 2-normalnego wodnego roz¬ tworu kwasu siarkowego i miesza dalej przez minut w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu warstwy organicznej przemywa sie ja 10^/i-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, a nastepnie suszy i odparowuje. Pozo- stalosc destyluje sie zbierajac frakcje wrzaca w 185°/0,2 mm Hg. W ten sposób otrzymuje sie ace¬ tal jednoetylenowy heksano-diolu-1,6.Mieszanina 25,7 g acetalu jednoetylenowego he- ksanodialu-1.6, 45 g trójfenylo-fosforanylideno-ace- tonitrylu i 400 ml benzenu gotuje sie przez 15 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna i odparowuje. Pozosta¬ losc rozciera sie z eterem etylowym, saczy i odpa¬ rowuje przesacz. Otrzymana pozostalosc pozostawia sie na noc w lodówce, rozciera z minimalna iloscia eteru i filtruje. Przesacz odparowuje sie, a pozo¬ stalosc destyluje zbierajac frakcje przechodzaca przy 139—141°/0,1 mm Hg. W ten sposób otrzy¬ muje sie acetal etylenowy 8-cyjano-nonenalu-7.Po oziebionej do 10°C mieszaniny otrzymanej z 1,15 g rozdrobnionego sodu, 90 ml etanolu i 6,16 estru etylowego kwasu tiogligolowego mieszajac dodaje sie na raz 10,51 g acetalu etylenowego 8-cyjano-nonenalu-7, calosc miesza sie przez 15 mi¬ nut, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpusz- cza sie w 15 ml sulfotlenku dwumetylowego i mie¬ sza przez pól godziny w temperaturze 0° oraz dwie godziny w temperaturze pokojowej. Z kolei mie¬ szanine wlewa sie do 100 ml zimnego 2-n kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje eterem etylowym.Tak uzyskany wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac acetal etylenowy 6-/3-cy- jano-4-keto-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu, któ¬ ry w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 2250, 2221, 1743 i 1732 cm"1.Roztwór 14,15 g acetalu etylenowego 6-/3-cyjano- -4-keto-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu w 140 ml etanolu, mieszajac, w temperaturze —6°C, zadaje sie w ciagu 5 minut 0,95 g borowodorku sodowego.Po 15 minutach mieszanine wlewa sie do wody 40 z lodem i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag przemywa sie woda i nasyconym wodnym roz¬ tworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy i od¬ parowuje. Kazdy gram pozostalosci chromatogra- fuje sie na 50 g zelu krzemionkowego, a kolumne 45 eluuje sie za pomoca ukladu octan etylu-chlorek metylenu (1 :2). Otrzymuje sie acetal etylenowy 6-/3-cyjano-4-hydroksy-czterowodoro-2-tienylo/-hep- tamalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 1,65, 3,91 i 4,26 ppm. 50 Mieszanine 2,034 g acetalu etylenowego 6-/3-cy- jano-4-hydroksy-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu, 1,19 g dwuwodoropiranu, 0,1 g kwasu pikrynowego i 50 ml chlorku metylenu pozostawia sie na noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna 55 rozciencza sie 100 ml eteru etylowego, roztwór przemywa trzykrotnie 10*/o-owym wodnym roztwo¬ rem wodoroweglanu potasowego i jeden raz woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodo¬ wego, a nastepnie suszy i odparowuje. Otrzymuje w sie acetal etylenowy 6-/3-cyjano-4-/2-czterowodoro- piranyloksy/-czterowodoro-2-tienylo/-heptanalu, któ¬ ry w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 2930, 2855 i 2254 cm"1.Mieszanine 1,035 g acetalu etylenowego 6-/3-cy- <5 jano-4/2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-2-981?0 tienylo/-heptanalu, 40 ml benzenu i 10 ml eteru etylowego mieszajac, w atmosferze azotu, w tempe¬ raturze —5°C, przez wkraplanie zadiaje sie 2 ml 24,8*/o glinowodorku i dwu-izobutylowego w heksa¬ nie. Po godzinie mieszanina reakcyjna zadaje sie g lodu oraz 1 ml kwasu octowego i mieszia przez 15 minut w temperaturze 0°C. Po oddzieleniu warstwy organicznej przemywa sie ja lOtyo-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, a nastepnie suszy i odparowuje. Kazdy gram pozostalosci chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego i eluuje kolumne przy po¬ mocy ukladu octan etylu — chlorek metylenu (1 :19). Otrzymuje sie lacetal etylenowy 6-/3-for- mylo-4-/2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-2- tienylo/-heptanalu, który w widmie w podczerwieni wykazuje pasma przy 2731, 1726, 1468 i 1452 cm-1.Mieszanine 0,8 g acetalu etylenowego 6-/3-formy- lo/-4-/2-czterowodoropinanyloksy/-czterowodoro-2- tienylo/-heptanalu, 1,02 g 1-trój-n-butylu-fosforany- lideno-3,3-dwumetylo-heptanonu-2 i 50 ml eteru etylowego miesza sie w atmosferze azotu przez noc w temperaturze pokojowej, ia nastepnie odparowuje.Kazdy gram pozostalosci chromatografuje sie na g zelu krzemionkowego i kolumne eluuje przy pomocy ukladu octan etylu — chlorek metylenu (1 :19). Otrzymuje sie acetal etylenowy 6-/3a-/3- keto-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/-4P-/2-cztero- wodoropiranyloksy/-czterowodoro-2P-tienylo-hepta- nalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 0,86, 6,0, 6,26 i 6,65 ppm., Mieszanine 490 mg acetalu etylenowego 6-/3a- /3-keto-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/-4|3-/2-czte- rowodoropiwanyloksy/-czterowodoro-2P-tienylo/-he- ptanalu, 350 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego i 5 ml chlorku metylenu miesza sie przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po oddzieleniu osadu 50 przesacz rozciencza sie 20 ml eteru etylowego, prze¬ mywa 10°/o-owym wodnym roztworem siarczynu sodowego, woda, 106/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego oraz woda, suszy i od¬ parowuje. Otrzymuje sie acetal etylenowy 6-/1,1- dwuketo-3a-/3-keto-4,4-dwumetylo-l-trains-oktenylo/ 4|3-/2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-20-tie- nylo/-heptanalu, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 0,86, 1,30 i 1,57 ppm.Roztwór 450 mg acetalu etylenowego 6-/l,l-dwu- okso-3a-/3-keto-4,4-dwumetylo-l-traris-oktenylo/-40- /2-czterowodoropiranyloksy/-czterowodoro-2|3-tieriy- lo/-heptanalu w 20 ml etanolu zadaje sie 100 mg borowodorku sodowego i miesza przez 30 minut w temperaturze 0°C. Po rozcienczeniu mieszaniny reakcyjnej 20 ml eteru etylowego, przemywa sie ja woda oraz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, a nastepnie suszy i odparowuje.Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml 60f/»-owego wodnego kwasu octowego i miesza przez 24 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnie¬ niem, pozostalosc rozciera sie z eterem etylowym, roztwór przemywa l°/o-owym wodnym roztworem wodoroweglanu potasowego, suszy i odparowuje, otrzymuje sie 6-/l,l-dwuketo-3a-/30-hydroksy-4,4- dwumetylo-l-trans-oktenylo/4|3-hydroksy-czterówb- do-2-tienylo/heptanal, który w widmie NMR-ow¬ skim wykazuje sygnaly przy 0,9, 5,7 i 9,8 ppm.Przyklad II. Analogicznie do sposobów zilu¬ strowanych w poprzednim przykladzie, wychodzac z równowaznych ilosci odpowiednich materialów wyjsciowych, mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzorze 2, w którym grupa 3-hydroksy- lowa lancucha zajmuje polozenie a lub 0, R5 ozna¬ cza wodór zajmujac polozenie a lub p, reszta A* oznacza ugrupowanie - 1 N 1 Nr 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 1 14 1 15 1 16 17 18 19 3—OH 1 2 ~~ a ' ? a 1 ' p a p a p a p a p a p a p a p a p \ Tablica 1 R. 1 ~ (CH^-CH, »» (CH2)e—CH3 „ (CHt),-CHs » (CH,),-CH, „ (CH,),-CH, (CH,),-CH, (C^CH^-tCH^-CH, „ (CH,),- " (CH,),- " (CH&- " CHj—CeH6 " 1 1 Rf lub temperatura topnienia R4 = CH, 1 * • 0,375A* (1:1) 0,22A (1:1) 0,38A (1 :1) 0,225A (1 :1) 0.385A (4 :1) 0,250A (4:1) 0,36A (13:7) 0,27A (13 : 7) 0,44A 0,30A (13 : 7) 0,43A 0,28A 0,35A 0,235A 0.46A (7:3) 0,31 0.39A 0,27A 0,466A (13:7) 0,334A 1 R4 = N "I"" ~ ~~\ 121—122°fi+ 100—102°B 123—125°C 114^116°C 79—81°B 101—104°B 0,23 B r 0,17 E 0,36 D 0,35 D 90—95°B 102—103QB 83—87°B 0,44 D NMR : 3083 IR : 3650, 1713 0,37 E 0,29 E 0,432 D 0,352 D 111 98 130 ciag dalszy tablicy 1 12 .... t 21 22 23 ¦ 24 2 a /» a /» 3 (CH,)a—C,H6 „ (CH2)8—C6H5 » 4 0,59A 0,445A 0,31A (4 : 1) 0,29A | 115—120°B 120—123°B 0,61 D 122—124°B | * Uklady rozpuszczalników: 10 A = octan etylu — chlorek metylenu B =-= eter etylowy —. chlorek metylenu C = eter etylowy — metanol — heksan D = benzen — dioksan — kwas octowy (2:2:0,1) E = octanetylu. 15 Tablica 1 obejmuje nastepujace zwiazki: 1. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- -nonenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]- -heksanokarboksylowego i jego ester metylowy, 20 2. Kwias 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans- -nonenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]- -heksanokarboksylowego i jego ester metylowy, 3. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- decemylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]-he- 25 ksamokarboksylowy i jego ester metylowy, 4. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 decemylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tiemylo]-hfj- ksamokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- 30 undecenylo/4|3-hydroksy-4-wodoro-2p-tienylo]- -heksanokarboksyIowy i jego ester metylowy, 6. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3«-hydroksy-l-trans- undecenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]- ksamokarboksylowy i jego ester metylowy, 35 7. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-l-traois- heksenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]- heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 8. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-fcydroksy-l-trans- heksenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]- *o heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 9. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 heptenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]- heksianokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-l-trans- « heptenylo/-4P-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]- heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 11. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-4,4-dwu- metylo-l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro- 2P-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester me- 50 tylowy, 12. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-4,4-dwu- metylo-l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro- 2P-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester me¬ tylowy, 55 13. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 -cyklopropylopentenylo/-4P-hydroksy-czterowodo- ro-2|3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy, 14. Kwas 6-[l,l-dwuketo-30-/3|3-hydroksy-l-trans- 60 -cyklopropylopentemylo/-4|3-hydroksy-czterowodo- ro-2|3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trams- 6-cyklopropyloheksenylo/-4j3-hydroksy-czterowodo- «« ro-2(3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy. 16. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans- 6-cyklopropyloheksemylo/-4|3-hydroksy-czterowodo- ro-2J3-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy. 17. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3 -cyklopentylopentenylo/-4j3-hydroksy-czterowodo- ro-2p-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego, ester metylowy, 18. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trams- -cyklopentylopentenylo/-4p-hydroksy-czterowodo- ro-2P-tienylo]-heksajnokarboksylowy i jego ester metylowy, 19. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- 4-fenylobutenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-20-tie- mylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, . Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/30-hydroksy-l-trans- 4-fenylobutenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2fl-tie- nylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy, 21. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3 -fenylopentenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-20- tienyloj-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, 22. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans- -fenylopentenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2P- tianylo]-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, 23. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-l-trans- 6-fenyloheksenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2p- tien.ylo]-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, 24. Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3P-hydroksy-l-trains- 6-fenyloheksenylo/-40-hydroksy-czterowodoro-2P- tienyloj-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy, Ponadto sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nastepujace zwiazki: kwas 6-[3a-/3|3-hydroksy-l-trans-oktemylo/-40-hy- droksy-czterowodoro-2g-tienylo]-heksenokarboksylo- wy, o temperaturze topnienia 88—90°C, kwas 6-[3a-/3a-hydroksy-l-traris-oktenylo/-4a-hy- dróksy-czterowodoro-2|3-tiemylo]-heksenokarboksylo- wy, o temperaturze topnienia 103—104°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]- heksanokarboksylowy, o temperaturze topnienia 87—89°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/30-hydroksy-3a-metylo- l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2p-tie- nylo]-heksanokarboksylowy, o temperaturze topnie¬ nia 122—123°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3|3-hydroksy-l-trans-6- fenyloheksenylo/-4(3-hydroksy-czterowodoro-2^-tie- nylo]-heksanokarboksylowy, o temperaturze topnie¬ nia 122—124°C,98130 13 14 kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3p-hydroksy-4,4-dwume- tylo-l-trans-oktenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro- 2p-tienylo]-4-cis-heksanokarboksylowy, którego ester metylowy posiada widmo IR o pasmach 2930, 2860 i 1725 cm"1.Sposobem opisanym w tym przykladzie otrzy¬ muje sie takze zwiazki o wzorze 1, w którym A=cis-etenylyn, R=R2=H, Ri stanowi wodór o konfiguracji trans. Wartosci Rf dla tych zwiazkow zostaly oznaczane na zelu krzemionkowym przez elucje mieszanina benzen — dioksan — octan etylu (20:20:1).Zwiazkami tymi sa: kwas 6-[l,l-dwuketo-3«-/3(3-hydroksy-4n-butylo- l-trans-oktenylo/-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-4-cis-heksenowy; Rf = 0,55, temperatura top¬ nienia 78—80°C, kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3a-hydroksy-4n-butylo- l-trans-oktenylo/-4p-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-4-cis-heptenokarboksylowy; Rf = 0,605, • kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-/3 l-trans-oktenylo/-4a-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- mylo]-4-cis-heksenokarboksylowy; Rf = 0,525, kwas 6-[l,l-dwuketo-3 l-trans-oktenylo/-4a-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-4-cis-heksenowy; Rf = 0,565.Przyklad III. Mieszanine 39 mg kwasu 6-[ll- dwuketo-3cc-/3P-hydroksy-l-trans-oktenylo/4|3-hydro- ksy-czterowodoro-2|3-tienylo]-heksanokarboksylowe- go (z przykladu 2) i 5 ml acetonitrylu mieszajac ogrzewa sie w temperaturze 60°C i zadaje przez wkraplanie 20 ml roztworu 121 mg tris-/hydroksy- metylo/-aminometanu w 0,2 ml wody. Mieszanine reakcyjna mieszajac ochladza sie do temperatury pokojowej, a otrzymany osad oddziela sie. W ten sposób otrzymuje sie odpowiednia sól amoniowa, która topi sie w temperaturze 135—137°C.Przyklad IV. Roztwór 100 mg kwasu 6-[l,l- dwuketo-3a-/3(3-hydroksy-l-trans-oktenylo/-40-hy- droksy-czterowodoro-2p-tienylo]-heksanokarboksylo- wego w 5 ml eteru etylowego traktuje sie w tem¬ peraturze 0°C przez pól godziny nadmiarem ete¬ rowego roztworu dwuazometanu, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. O- trzymuje sie ester metylowy kwasu 6-[l,l-dwuke- to-3a-/3|3- hydroksy 1 trans-oktenylo/4|3-hydroksy -czterowodorowo-2p-tienylo]-heksanokarboksylowe- go, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny oc¬ tanu etylu — chlorek metylenu (odpowiednio w stosunku 3 :2) topi sie w temperaturze 88—90°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie takze estry metylowe kwasów wymienionych w poprzednich przykladach.Przyklad V. Do roztworu 0,129 g kwasu 6-[l,l-dwuketo-3a-/3fl-hydroksy-4,4-dwumetylo-l- trans-okteai)ylo/-4)|3-hydroksy-czterowodoro-2j3-tie- nylo]-heksanokarboksylowego w 20 ml acetonitry¬ lu energicznie mieszajac wkrapla sie w tempera¬ turze 80°C 0,3 ml normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Mieszanine pozostawia sie do powolnego schlodzenia do temperatury pokojo¬ wej, odsacza wydzielony drobny bialy osad i kry¬ stalizuje go z mieszaniny etanol-octan etylu. O- trzymuje sie odpowiednia sól sodowa o tempera¬ turze topnienia 164^167°C.W analogiczny sposób wytwarza sie sól amonio¬ wa wymienionego kwasu i tris-/hydroksymetylo/- aminometanu, która jest materialem gumoodpor- nym. PL

Claims (7)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych triaprostaglandyn o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza wodór, io równowaznik zasady lub grupe alkilowa zawiera¬ jaca co najwyzej 12 atomów C, grupe cykloalki- lowa CmH2m. w której pierscien zawiera 3 — 7 ato¬ mów C, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0 — 4 lub grupe Ph-CnH2n, w której Ph oznacza 15 fenyl ta n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1 — 4, lub grupe fenylowa, A jest ugrupowaniem etyle¬ nowym lub etenylenowym, kazda z reszt Ri i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa zawierajaca co najwyzej 4 atomy C, R3 oznacza 20 grupe alkilowa zawierajaca co najwyzej 12 ato¬ mów C, grupe cykloalkilowa -CmH2m, której piers¬ cien zawiera 3—7 atomów C, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—4, lub grupe Ph-CnH2n, w której Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe cal- 25 kowita o wartosci 1 — 4, a x oznacza liczbe cal¬ kowita o wartosci 0 — 2, ich pochodnych 1,2-dwu- wodoropochodnych lub dwuhydropochodnych, zna¬ mienny tym, ze odpowiedni nowy aldehyd o wzo¬ rze 3, lub funkcjonalna pochodna hydroksylo- 30 wa, lub sulfotlenek lub sulfon tego zwiazku utlenia sie do odpowiedniego kwasu i hydrolizuje otrzyma¬ na pochodna hydroksylowa w srodowisku alkalicz¬ nym lub kwasnym, hydrolizuje sie i ewentualnie otrzymane kwasy przeprowadza w sól. 35
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie przy pomocy srodków utleniajacych, nadajacych sie do przeprowadzenia aldehydów w kwasy karboksylowe.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze 40 utlenianie przeprowadza sie przy pomocy tlenu ka¬ talitycznie zaktywowanego lub tlenu in statu nas- cendi.
  4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie produkty wyjsciowe, w których funk- 45 cyjna pochodna hydroksylowa jest estrem lub ete¬ rem.
  5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 7-[l,l-dwuketo- 3a-/3p-hydroksy-4,4-dwumetylo-l-trans-oktenylo/- 50 4(3-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]-5-cis-hepte- nal lub jego pochodna hydroksylowa, a otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza sie w sól.
  6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie 7-[l,l-dwuketo- 55 3a-/30-hydroksy-l-trans-oktenylo/-4|3-hydroksy-czte- rowodoro-2(3-tienylo]-heptanol lub jego pochodna hydroksylowa, a otrzymany kwas ewentualnie przeprowadza w sól.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych estrów tiapro- 60 staglandyn o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza alkil zawierajacy co najwyzej 12 atomów C, cykloalkil -CmH2m, w którym pierscien zawiera 3—7 atomów C, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—4 lub grupe Ph-CnH2n, w której Ph •5 oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita o98 130 15 wartosci 1—4, lub grupe fenylowa, A jest ugrupo¬ waniem etylenowym lub etenylenowym, kazda z reszt Ri i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa zawierajaca co najwyzej 4 atomy C, R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca co naj¬ wyzej 12 atomów C, grupe cykloalkilowa -CmH2m, której pierscien zawiera 3—7 atomów C, a m ozna¬ cza liczbe calkowita o wartosci 0—4, lub grupe Ph-CnH2n, w której Ph oznacza fenyl, a n oznacza 16 liczbe calkowita o wartosci 1-4, a x oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—2, znamienny tym, ze al¬ dehyd o wzorze 3 lub jego funkcjonalna pochod¬ na hydroksylowa, lub sulfotlenek albo sulfon tego zwiazku, utlenia sie do odpowiedniego kwasu i hydrolizuje otrzymana pochodna hydroksylowa w srodowisku alkalicznym lub kwasnym, a otrzymane kwasy przez traktowanie odpowiednimi zwiazkami dwuazowymi przeprowadza estry. H0- CH=C l R. C-OH Z\7 R1 R2 R3 W* CHj-A-^H^-COOR Wzor 1 H0- H HO \ \ •C=C-C-R£ H R, (0)x PL
PL1974183448A 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn PL98130B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US361752A US3881017A (en) 1973-05-18 1973-05-18 9-Thiaprostaglandin compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98130B1 true PL98130B1 (pl) 1978-04-29

Family

ID=23423319

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183448A PL98130B1 (pl) 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn
PL1974183447A PL98958B1 (pl) 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183447A PL98958B1 (pl) 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3881017A (pl)
AR (5) AR207448A1 (pl)
CS (4) CS180046B2 (pl)
ES (1) ES426425A1 (pl)
FI (1) FI149274A (pl)
HU (1) HU172465B (pl)
IE (1) IE39573B1 (pl)
IL (1) IL44770A (pl)
MC (1) MC1018A1 (pl)
PL (2) PL98130B1 (pl)
ZA (2) ZA742445B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018802A (en) * 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4130566A (en) * 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4291166A (en) * 1978-03-13 1981-09-22 Research Corporation Pharmaceutically active 6,9-thiaprostacyclin analogs and derivatives thereof
US4258199A (en) * 1978-03-13 1981-03-24 Research Corporation Method for preparing cyclic ethers and thioethers including oxygen isomers and sulfur analogs of prostacyclin
US4256878A (en) * 1978-05-11 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4230872A (en) * 1978-05-11 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US5371096A (en) * 1993-08-27 1994-12-06 Ciba-Geigy Corporation (3-pyridyl)tetrafuran-2-yl substituted carboxylic acids
US8263653B2 (en) 2007-04-18 2012-09-11 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives
KR101539785B1 (ko) 2007-04-18 2015-07-27 코너스톤 파마슈티칼스, 인크. 리포산 유도체를 함유하는 약제학적 제형
AU2008242830B2 (en) 2007-04-18 2015-08-20 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid derivatives
WO2015195071A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Robert Shorr Pharmaceutical compounds
EP3189033B1 (en) 2014-06-19 2020-08-05 Rafael Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691202A (en) * 1968-10-25 1972-09-12 Ici Ltd Phenyl-thienyl- and phenyl-furyl malonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA743150B (en) 1975-05-28
CS180047B2 (en) 1977-12-30
IE39573B1 (en) 1978-11-08
ZA742445B (en) 1975-05-28
PL98958B1 (pl) 1978-06-30
AR209769A1 (es) 1977-05-31
AR208350A1 (es) 1976-12-20
CS180048B2 (en) 1977-12-30
AR207448A1 (es) 1976-10-08
CS180046B2 (en) 1977-12-30
US3881017A (en) 1975-04-29
AR205275A1 (es) 1976-04-21
ES426425A1 (es) 1976-07-01
HU172465B (hu) 1978-09-28
IE39573L (en) 1974-11-18
CS180011B2 (en) 1977-12-30
IL44770A (en) 1977-10-31
MC1018A1 (fr) 1975-02-28
IL44770A0 (en) 1974-07-31
AR205464A1 (es) 1976-05-07
FI149274A (pl) 1974-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5240941A (en) Thioxo quinoline compounds, composition and method of use
US5208259A (en) Diaryl ether hetrocycles
US4322435A (en) Prostacyclin compounds
PL98130B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn
EP0050326B1 (en) Benzo(b)thiophenes
HU207311B (en) Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PL97363B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
US3970670A (en) 9-Thiaprostaglandins
EP1307445B1 (en) Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
PL202761B1 (pl) Związki tetrahydropirydynowe, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
PL97783B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych analogow prostaglandyn
EP0134246B1 (en) Prostacyclines and process for their preparation
JPH06135958A (ja) ベンゾシクロヘプテン誘導体及びその製法
US4088779A (en) 9-Oxaprostaglandins
DK152427B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-thiomethylpyridinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
WO1989003387A1 (en) 2,5,6,7-TETRANOR-4,8-INTER-m-PHENYLENE PGI2 DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION, AND USE THEREOF
KR20000069114A (ko) 환상 케톤 유도체 및 그의 의약 용도
US4330554A (en) Spirobenzofuranone compounds
EP0980867B1 (en) Ketone derivatives and medicinal use thereof
US4547516A (en) Antisecretory agents derived from meldrum&#39;s acid
CS215149B2 (en) Method of making the 9-deoxy-9a-methylenisosters of the prostacycline
US4558068A (en) Spirobenzofuranones and their use in treating peptic ulcers
CA1138469A (en) Spirobenzofuranones, their production and use
JPH0121143B2 (pl)