PL98958B1 - Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn Download PDF

Info

Publication number
PL98958B1
PL98958B1 PL1974183447A PL18344774A PL98958B1 PL 98958 B1 PL98958 B1 PL 98958B1 PL 1974183447 A PL1974183447 A PL 1974183447A PL 18344774 A PL18344774 A PL 18344774A PL 98958 B1 PL98958 B1 PL 98958B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
formula
scheme
acid
tetrahydro
Prior art date
Application number
PL1974183447A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Cibageigy Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cibageigy Corporation filed Critical Cibageigy Corporation
Publication of PL98958B1 publication Critical patent/PL98958B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku sa zwlaszcza te zwiazki 3a, 4a — oraz 30, 40 — dwuhydroksylowe o wzo¬ rze 1, w którym R jest wodorem, sodem, potasem, nizszym alkilem lub ugrupowaniem Ph-CnH2n, gdzie n oznacza liczbe calkowita od 1 do 4, a Ph jest fenylem. A oznacza ugrupowanie etylenowe lub cis-etenylenowe, kazda z reszt Ri i R2 ozna¬ cza wodór lub nizszy alkil, zawierajacy co najwy¬ zej 4 atomy C. R3 jest nizszym alkilem, CnH2m — cykloalkilem, w którym pierscien zawiera 3 do 6 atomów wegla, a m oznacza liczbe calkowita od 0 do 4, albo ugrupowaniem Ph-CnH2n, a x jest liczba calkowita od 0 do 2. 'v Z nowych zwiazków w szczególnosci nalezy wy¬ mienic te zwiazki o wzorze 2, w którym R4 ozna¬ cza wodór, sód, potas lub alkil o co najwyzej 4 atomach wegla, A oznacza ugrupowanie etyleno¬ we lub cis etylenowe, R5 jest wodorem lub me¬ tylem. R6 jest n-butylem, n-pentylem, n-heksy- lem, n-heptylem lub n-oktylem albo 2-metylo-2-n- -(pentylem, heksylem lub heptylem), 2-, 3- lub 4-(cyklopropylo, cyklopentylo lub fenylo)-etylem, -propylem lub -butylem, a x oznacza liczbe cal¬ kowita od 0 do 2.Cenne sa zwlaszcza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R4 oznacza wodór, sód lub potas. A jest ugrupowaniem etylenowym lub cis-etenylenowym.R5 jest wodorem lub metylem, x oznacza liczbe calkowita od 0 do 2, a R6 jest n-pentylem, n-heksy- lem, 2-metylo-2-n-heksylem lub 3-fenylopropylem.Zwiazki wedlug niniejszego wynalazku mozna wytworzyc/ wedlug znanych metod, w ten sposób, ze odpowiedni [3a-(3-hydroksy-3-wodorokarbylo- propylo lub -1-propenylo lub -1-propinylo (-4-hy- droksy-czterow'0doro-2p^tienylo]-acetaldehyd, albo jego funkcyjna pochodna hydroksylowa, albo sulfo- tlenek lub sulfon tych zwiazków, poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (x)3P=CH— —(CH2)3—Z w którym x oznacza nizszy alkil lub fenyl a Z jest funkcyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa. Otrzymana pochodna hydroksylowa hydrolizuje sie w srodowiskach zasadowych lub kwasnych, albo otrzymany amid kwasowy lub ni- tryl — w srodowiskach silnie zasadowych, i jesli trzeba, otrzymane zwiazki, w których x jest 0, utlenia sie do takich zwiazków, w których x ozna¬ cza 1 lub 2, albo otrzymane kwasy przeprowadza sie w estry lub sole, albo otrzymane estry lub sole *5 hydrolizuje sie, albo otrzymane dohydropochodne uwodornia sie az do pobrania wymaganej ilosci wodoru.Funkcyjna pochodna kwasowa (zmodyfikowana grupa karboksylowa) stosowana w wyzej wymie- nionych reakcjach, jest przewaznie sola metalu lub estrem, na przyklad estrem wymienionym dla zwiazków o wzorze 1, lub zwlaszcza nitrylem.Funkcyjna pochodna hydroksylowa jest albo estrem, albo eterem, na przyklad estrem nizszego kwasu karboksylowego, jak octanem lub propionianem, zwlaszcza jednak eterem 2-czterowodoropiralnylo- wym lub wymienionym acetonidem.Powyzszy proces przeprowadza sie zgodnie z reak¬ cja Wittiga, przy czym stosuje sie albo wydzielony 40 zwiazek o wzorze (x)3P=CH—(CH2)3—Z, albo jego substraty. W tym ostatnim przypadku najpierw pod¬ daje sie r akcji odpowiedni halogenek fosfoniowy z silna zasada, na przyklad z wodorotlenkiem lub alkoksydem metalu alkalicznego, albo ze zwiazkiem 45 alkil-metal alkaliczny lub fenyl-metal alkaliczny, na przyklad z fenylolitem,. a nastepnie dodaje sie aldehyd lub keton. Zgodnie z^ reakcja opisana po¬ wyzej zabezpieczona grupa hydroksylowa uwalnia sie przez hydrolize kwasowa. 50 Otrzymane pochodne hydroksylowe lub karbo¬ ksylowe mozna poddac w znany sposób hydrolizie.Zatem na przyklad ester 3^hydroksy- zwiazków i nizszych kwasów alkanokarboksylowych, albo amid, nitryl lub nizszy ester alkilowy kwasu hek- 55 sonokarboksylowego, mozna zhydrolizowac przy pomocy zasady, na przyklad wodnymi roztworami wodorotlenków lub weglanów metali alkalicznych, a eter 3-hydrozwiazku — przy pomocy kwasu, na przyklad kwasu mineralnego, jak kwasu chlorowo- 6° dorowego lub siarkowego. Otrzymane czterowodo- rotiofeny mozna utlenic do sulfotlenków przy po¬ mocy konwencjonalnych, lagodnych srodków utle¬ niajacych, na przyklad nadjodanów metali alkali¬ cznych, jak nadjodanu sodowego. Odpowiednie sul- w fony mozna otrzymac przy pomocy silniejszych98958 srodków utleniajacych, np. przez utlenienie nad¬ tlenkiem wodoru albo alifatycznymi lub aromaty¬ cznymi nadkwasami, jak kwasem nadoctowym lub m-chloronadbenzoesowym. Otrzymane kwasy moz¬ na przeprowadzic w znany sposób w estry lub 5 sole, na przyklad przy pomocy nizszych alkonoli w obecnosci kwasów mineralnych, a zwlaszcza przy pomocy dwuazoalkanów, wzglednie przy pomocy odpowiednich zasad lub wymieniaczy jonowych.Otrzymane dohydropochodne (np. zwiazki, w któ- 10 rych A oznacza ugrupowanie etenylenowe) mozna selektywnie uwodornic przy pomocy katalizatorów rodowych lub dwuimidów. Takie uwodornianie przeprowadza sie przewaznie przed hydroliza wyzej wymienionych 3-hydroksypochodnych, aby zabez- 15 pieczyc podwójne wiazanie propenylowe-1.Produkty wyjsciowe mozna otrzymac wedlug nastepujacych schematów 1—6, których 'szczególy zilustrowano w przykladach, i w których R4 ozna¬ cza grupe przeprowadzalna w grupe —CHO, na 20 przyklad zeteryfikowana grupe dwuhydroksymety- lowa (acetalowa), która na przyklad pochodzi od nizszych alkanoli lub glikoli, jak metanolu, etano¬ lu, lub glikolu etylenowego, V jest wodorem, ato¬ mem metalu alkalicznego lub reszta amoniowa, 25 pochodzaca od trzeciorzedowej zasady, na przyklad trójalkiloaminy lub pirydyny, a p Jest liczba cal¬ kowita równia 0 lub 1. Zwiazki o wzorze 20 sa produktami wyjsciowymi dla "wymienionych reakcji.Inna metoda, przydatna do wytwarzania produk- 30 tów wyjsciowych przedstawiona jest nastepujacymi schematami 7—11, w których R5 oznacza wyzej wymieniona grupe przeprowadzalna w grupe CHO, a inne symbole posiadaja wyzej podane znacze¬ nia. Zgodnie z tym, zwiazki o wzorze 13 sa pro- 35 duktami wyjsciowymi, gdy R4 jest grupa przepro¬ wadzalna w ~ grupe —CHO i taki zwiazek o wzo¬ rze 13 zredukuje sie, a nastepnie uwolni grupe —CHO w kwasnym srodowisku, to otrzyma sie produkt wyjsciowy. 40 Redukcje przeprowadza sie przewaznie albo przy pomocy wodorków prostych, albo przy pomocy kompleksowych wodorków metali lekkich, jak bo¬ rowodorków albo borowodorków metali alkalicz¬ nych lub cynku albo glinowodorków metali alka- ** licznych albo nizszych alkpksyglinowodorków me¬ tali alkalicznych, na przyklad glinowodorku litowe¬ go, borowodorku sodowego lub cynku, trój-III.rz- -butoksy-glinowodorku litowego lub trójetoksy-gli- nowodorku litowego, albo wedlug metody Meerwei- 50 na-Ponadorfu-Verleya przy pomocy nizszych alko¬ holanów glinowych, na przyklad etanolami lub przewaznie izopropanolanu, zwlaszcza w obecnosci nizszego alkanolu, jak izopropanolu, i/lub nizszego alkoholanu dwuchlarowcoglimowego, jak izopropa- 55 nolanu dwuchloroglinowego. Redukcja daje sie takze przeprowadzic wedlug reakcji Grignarda przy pomocy zwiazku R2I lub Rs-metal, zwlaszcza przy pomocy -hologonku R2^-magnezowego, jak bromku lub jodku, albo przy pomocy R2- lub R3- w -litu.Wreszcie pewne wybrane zwiazki wedlug wyna¬ lazku lub produkty wyjsciowe mozna otrzymac wedlug schematów 12—13.Wyzej wymienione etapy przedstawione schema- *5 tami 1, 14, 7 i 9, przeprowadza sie analogicznie do reakcji Wittiga. Kondensacje wedlug schematu 2 lub 8 przeprowadza sie zwlaszcza z nizszymi sul- fotlenkami dwualkilowymi, na przyklad sulfotlen- kiem dwumetylowym, a nastepnie traktuje kwa¬ sem. Redukcje wedlug schematu 3 i 5 mozna prze¬ prowadzic analogicznie, jak wyzej opisano. Etery- fikacje, ketalizacje lub transketalizacje wedlug schematu 4 lub 10, mozna przeprowadzic zwlasz¬ cza w obecnosci organicznego kwasu, na przyklad kwasu pikrynowego lub p-toluenosulfonowego, i w obojetnym rozcienczalniku, na przyklad w chlo- rowcoalkanie, jak chlorku metylenu. Utlenianie wedlug schematu 6 przeprowadza sie przewaznie przy pomocy tlenków metali ciezkich, na przyklad tlenku srebra lub chromu (VI), a zwlaszcza w obo¬ jetnych rozpuszczalnikach, np. chlorowcoalkanach i/lub pirydynie.Zamkniecie pierscienia wedlug schematu 11 prze¬ biega samorzutnie po hydrolizie kwasowej bis-ke- talu. Wymienione produkty' przejsciowe, na przy¬ klad produkty o wzorze 7, mozna utlenic takze do sulfotlenków lub sulfonów, jak opisano wyzej dla zwiazków o wzorze 1.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna rozdzie¬ lic na poszczególne izomery wedlug znanych spo¬ sobów, na przyklad przez destylacje frakcyjna, krystalizacje i/lub chromatografie. Produkty raco- miczne mozna rozdzielic na antypody optyczne na przyklad przez rozdzielenie ich estrów lub soli diastereomerycznych, na przyklad przez krystali¬ zacje frakcyjna ich estrów z kwasem d- lub 1-2- -pirolidyno-karboksylowym-3, -3|i-acetoksy-A5- -etionówym, -a-<2,4,5,7-czteronitro-9-fluorenilideno- -aminooksy)-propionowym lub a-metoksy-fenylo- octowym, albo ich soli d- lub 1-a-fenylo-etyloami- na, -l-fenylo-2-propyloamina lub -dwuwodoroabie- tyloamina. ^ Wyzej wymienione reakcje prowadzi sie wedlug znanych sposobów, w obecnosci lub nieobecnosci rozcienczalników, przewaznie w takich, które sa obojetne wzgledem rengentów i rozpuszczaja je, w obecnosci lub nieobecnosci katalizatorów, srod¬ ków kondensujacych lub zobojetniajacych i/lub w obojetnej atmosferze, z chlodzeniem, w temperatu¬ rze pokojowej lub w temperaturach podwyzszonych oraz przy normalnym lub podwyzszonym cisnieniu.Zatem utworzone na przyklad w reakcji kwasy mineralne lub sulfonowe mozna zobojetnic przy pomocy zasad nieorganicznych lub organicznych, na przyklad wodorotlenkami, weglanami lub wodo¬ roweglanami metali alkalicznymi lub ziem alkali¬ cznych, albo przy pomocy zasad azotowych, na przyklad nizszych trójalkiloamin lub pirydyny.W sposobie wedlug niniejszego wynalazku ko¬ rzystnie jest stosowac takie produkty wyjsciowe, które prowadza do zwiazków opisanych na wstepie jako szczególnie oenne.Farmakologicznie przydatne zwiazki wedlug ni¬ niejszego wynalazku mozna wykorzystac do wy^ twarzania takich preparatów farmaceutycznych, które skuteczna ilosc substancji czynnej zawiera¬ ja razem, albo w mieszaninie z nieorganicznym lub organicznym, stalym lub cieklym, farmaceutycz¬ nie przydatnym nosnikiem, i które nadaja sie 4k98 7 zazywania dojelitowego lub pozajelitowego. Stosuje sie przewaznie tabletki lub kapsulki zelatynowe, kt6re obok substancji czynnej zawieraja srodki rozcienczajace, takie jak laktoza, dekstroza, cukier trzcinowy, mannit, norbit, celuloza i/lub glicyna, oraz srodki zwiekszajace smarownosc, na przyklad ziemia okrzemkowa, talk, kwas stearynowy lub jego sole, jak stearynian magnesowy lub wapniowy, i/lub glikol polietylenowy. Tabletki zawieraja rów¬ niez srodki wiazace, na przyklad glinokrzemian magnezowy, skrobia, jak skrobie kukurydziana, pszeniczna, ryzowa lub korzenia strzalki, zelatyne, trageant, metyloceluloze, sól sodowa karboksyme- tylocelulozy i/lub poliwinylopirolidon, oraz ewen¬ tualnie srodki speczniajace, na przyklad skrobia, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak alginian so¬ dowy, enzymy srodków wiazacych i/lub mieszaniny pieniace, albo srodki adsorpcyjne, barwniki, sub¬ stancje smakowe i srodki slodzace, srodki powle¬ kajace, na przyklad stezone wodne roztwory cukru z guma arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, albo roztwory lakierowe. Te ostatnie stosuje sie w latwo lotnych rozpuszczalnikach organicznych, aby otrzy¬ mac produkty normalne albo z opóznionym doda¬ waniem substancji czynnej.Preparaty do zastrzyków sa zwlaszcza wodnymi roztworami izotonicznymi lub zawiesinami, a czop¬ ki — przede wszystkim emulsjami lub zawiesinami tluszczowymi, na przyklad w masle kakaowym.Preparaty farmokologiczne moga byc wyjalowione i/lub zawierac srodki pomocnicze, na przyklad srodki konserwujace, zwilzajace i/lub emulgujace, srodki ulatwiajace rozpuszczalnosc, sole do regulo¬ wania cisnienia osmotycznego i/lub bufory. Przed¬ stawione tu preparaty farmaceutyczne, zawieraja¬ ce, ewentualnie, dalsze farmakologicznie cenne sub¬ stancje smakowe i srodki slodzace, srodki powle- pomocy konwencjonalnych operacji mieszania, gra¬ nulowania lub drazetkowania, i zawieraja one ód okolo 0,001% do owolo 75%, a zwlaszcza od okolo l°/o do okolo 50% substancji czynnej.Temperatury podano w stopniach Celsjusza. Od¬ parowanie rozpuszczalników, jesli nie podano ina¬ czej, przeprowadza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Widmo w podczerwieni wykonano w przy¬ blizeniu w 1—5°/o roztworach w chloroformie, nato¬ miast widma NMR-owskie w przyblizeniu w -proeentowych roztworach w chloroformie deu- 1 terowanym przy czestotliwosci 60 MHz, z silanem jako wzorcem.Wymieniony dla R równowaznik zasady jest zwlaszcza pochodna* zasady terapeutycznie przyda¬ tnej. Zatem R oznacza równowaznik metalu alka~ licznego lub ziem alkalicznych, grupy amoniowej, nizszej grupy jedno-, dwu^ lub trójalkiloamonio- wej, albo nizszej grupy jedno-, dwu lub trójhydro- ksyalkilp-amoniowej, na przyklad sód lub potas, magnez lub wapn, grupe jedno-, dwu- lub trój-(me- tylo lub etylo)-amoniowa* grupe jedno-, dwu^ lub trój-(2-hydroksyetylo)-amoniowa albo grupe tris- - Przyklad I, Roztwó? 0,665 g bromfeu 4-l^ar- boksybutylo-trój-fenylofosfoniowego w 10 ml sulr fotlenku dwumetylowego zadaje sie 2 ml 1,5-molo- wego roztworu metylosulfinylornetylosodu w sulfp^ 958 8 tlenku dwumetylowym. Do tego roztworu wkrapla sie mieszajac roztwór 0,5 g a-(l,l-dwuokso-3a-)4,4- -dwumetylo-3J3-(2-c,zterowodoropiranyloksy)-l-trans- -ektenylo)-4(3-(2-czterowodoropiranyloksy)-cztero- wodoro-2|3-tlenylo)-acetaldehydu w 5 ml sulfotlen- ku dwumetylowego i calosc miesza sie przez 10 mi¬ nut w temperaturze pokojowej. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna wlewa sie do wody, przemywa ete¬ rem etylowym, pH warstwy wodnej nastawia sie na 3 przy pomocy 2-normalnego kwasu siarkowego i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje, a pozostalosc roz¬ puszcza sie w 5 ml lodowatego kwasu octowego i 5 ml wody. Roztwór miesza sie przez 2 godziny w 45°, a nastepnie odparowuje. Po rozpuszczeniu pozostalosci w eterze etylowym otrzymany roztwór przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymu¬ jac kwas 6- metylo-l^trains-oktenylo-(4p-hydroksy-czterowodo- ro-2p-tienylo)-cis-heksanokarboksylowy-4? o wzo¬ rze 16. Otrzymany zwiazek przeprowadza sie w odpowiedni ester metylowy, który ma pasma wid¬ ma IR przy 2930, 2860 i 1725 cm1.Material wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: Do mieszaniny 16,4 g a-bromobutyrolaktonu, 14 g acetalu dwuetylowego morkaptoacetaldehydu i 100 ml eteru dwuetylowego wkrapla sie w temperaturze pokojowej, miestzajajGj roztwór 10; g trójetyloaminy w 100 ml eteru etylowego, po czym calosc miesza sie dalej przez noc. Po przesaczeniu mieszaniny reakcyjnej przesacz odparowuje sie, a pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, roztwór prze¬ mywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie a-(2-dwuetoksy-etylomerkapto)-butyrolakton, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 4,55 2,68 r 1,1 ppm.Do roztworu 2,34 g a-(2-dwuetoksy-etylomerkap- to)-butyrolaktonu w 20 ml toluenu wkrapla sie w temperaturze ^70°C, mieszajac, w atmosferze azo- 40 tu, 10,6 ml 1,4-molowego roztworu glincwcd.orku dwuizopropylowego w heksanie. Mieszanine reak¬ cyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze —70°C, a nastepnie wkrapla do niej 1,8 g lodo¬ watego kwasu octowego, calosc wlewa do wody i 45 ekstrahuje eterem etylowym. Uzyskany . wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Kazdy gram pozostalosci chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego i eluuje przy pomocy ukladu octan etylu — chlorek metylenu (1:1). Otrzymuje 50 sie 2-hydroksy-3(2-dwuetoksy-etylomerkapto)-czte- rowodorofuran, który w widmie NMft-owskim wy¬ kazuje sygnaly przy 5,25, 4,55, 7,55 i 2,75 ppm.Roztwór 3,8 g 2-hydroksy-3-(2-dwuetoksy-etylo- merkaptoKczterowodorofuranu w 5 ml sulfotlenku 55 dwiimejtyltny^o wprowadza sie na raz do roztworu otrzymanego, pfge* dodanie/ 7;7 g III rzed?butano- lantl potokowego, do mieszanego roztworu 13;5 g chlorku; fenylW3a(Etóaistoinetylo-trój&nyiofosfomo¬ wego w 70 mi sulfotlenku. dwumetylowego i pro- 60 watizi sie lO^lninutowe mieszanie mieszaniny w atmosferze azotu. Z kolei mieszanine reakcyjna- miesza, sie przez noc w temperaturze pokojowej, wlewa do wody i ekstmhuje eterem etylowym. Wy¬ ciag przemywa sie woda^ suszy i odparowuje, w 65 kazdy gram pozostalosci <$romstog*aiuje sie^ na9 g zelu krzemionkowego i eluuje przy pomocy ukladu octan etylu — chlorek mefylenu (1:3).Otrzymuje sie 3-"(2-dwuetoksyetylomerkapto)-5-fe- nylomerkaptp-pentenol-4, który w widmie NMR- -owskim wykazuje sygnaly przy 7,28, 6,25, 5,65 i 2,65 ppm.Roztwór 300 mg 3-(2-dwuetoksy-etylomerkapto)-5_ -fenylomerkapto-pentenolu-4 w 5 ml pirydyny za¬ daje sie raz, mieszajac, w temperaturze 0°C, 0,5 ml chlorku benzoilu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze 0°C, a nastepnie zadaie woda i ekstrahuje eterem etylowym. Po oddzieleniu warstwa organiczna przemywa sie wo¬ da, 1-nonmalnym kwasem chlorowodorowym, 10% wodnym roztworem weglanu potasowego i ponow¬ nie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie od¬ powiedni benzoesan, który w widmie NMR-owskim wykazuje sygnaly przy 4,55, 3,6, 1,7 i 1,25 ppm.Mieszanine 300 mg ostatnio wymienionego zwiaz¬ ku, 5 ml lodowatego kwasu, octowego i 3 ml wody miesza sie przez 20 godzin w temperaturze 50°C, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze etylowym, a uzyskany roztwór przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 2p-(2- benzoiloksyetylo)-4p-hydroksy-czterowodorotiofo- no-3a-karboksy-aldehyd, jako oleista bezpostacio¬ wa pozostalosc, który w widmie NMR-owskim wykonuje sygnaly przy 9,75 8,0 7,3 i 4,3 ppm.Mieszanine 100 mg 2p-(2-benzoiilok,sylo)-4p-hydro- ksy-czterowodorotiofono-3a-karboksyaldehydu, 150 mg 1-trój-n-butylo-fosforanylideno-3,3-dwumetylo- -heptanpnu-2 i 1 ml eteru etylowego pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna odparowuje sie, a pozo¬ stalosc chromatografuje1 na 5 g zelu krzemionko¬ wego i eluuje przy pomocy ukladu octan etylu — chlorek metylenu (1: 9). Otrzymuje sie 2P-(2-ben- zoiloksyetylo)-4P-hydroksy-3a-(4,4-dwuinetylo-3- -kota-1-trans-oktenylo)-cztero/wodorotdofen.Mieszanine 200 mg 2|3-(2-benzoiloksyetylo)-4|3- -hydroksy-3a-(4,4-dwumetylo-3-keto-l-trans-okte- nylo)-czterowodorotiofennu, 5 ml chlorku metyle¬ nu i 370 mg kwasu m-chloronadbenzoesowego mie¬ sza sie przez 5 godzin w temperaturze 0°C i przez godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozciencza sie eterem etylo¬ wym, przemywa 10-procentowym wodnym roztwo¬ rem" wodorosiarczynu sodowego, 10-procentowym wodnym roztworem wodoro-weglanu potasowego oraz woda, suszy i odparowuje, otrzymujac odpo¬ wiedni 1,1-dwutlenek.Roztwór 215 mg ostatnio wymienionego zwiazku w 20 ml eteru etylowego, mieszajac, w tempera¬ turze pokojowej, zadaje sie 15 ml eterowego boro¬ wodorku cynkowego {który otrzymuje sie wedlug Genslera i wspólpracowników, J. Am. Chem. Soc. 82 6074 (1960) i calosc miesza sie dalej przez 2 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Wtedy mieszani¬ ne reakcyjna zadaje sie najpierw 0,1 ml wody, a nastepnie 0,5 ml lodowatego kwasu octowego i miesza sie przez 5 minut. Z kolei mieszanine roz¬ ciencza sie przy pomocy 50 ml eteru etylowego, przemywa nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy i odparowuje. Pozostalosc podda¬ je sie preparatywnej cnrbmatfógrafii cienkówarstwo- 958 wej na zelu krzemionkowym i eluuje przy pomocy ukladu 'octan etylu — chlorek metylenu (13 :7).Wolniej wedrujaca frakcje oddziela sie otrzymujac 1,1-dwutlenek 28-(2-benzpUoksyetylo)-4g-hydrpksy- -3a-(4-dwumetylo-3P-hydroksy-l-trans-bktenylo)- -czterowodórotiofenu.Mieszanine 220 g 1,1-dwutlenku 2fM2-benzoilo- ksyetylo)-4|3-hydroksy-3a-(4,4-dwumetylo-3|3-hydro- ksy-l-transoktenylo)-czterowodorotiofenu,' 100 mg dwuwodoropiranu, 5 ml chlorku metylenu i 1Q mg kwasu pikrynowego miesza sie przez noc w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna odparowuje sie, a pozostalosc zadaje 0,5 ml -procentowego wodnego roztworu weglanu pota- sowego i 5 ml metanolu. Calosc miesza sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, rozciencza 50 ml eteru etylowego, przemywa dwukrotnie wo¬ da, suszy i odparowuje. Otrzymuje sie 1,1-dwutlenek 2p-(2-hydroksy-etylo)-3a-(4,4-dwumetylo-3p-(2-czte- rowodoropiranyloksy)-l-trans-oktenylo)-4|3-(2-czte- rowodoropiranyloksy)-czterowodprotiefenu.Roztwór 0,5 g ostatnio wymienionego zwiazku w 200 ml chlorku metylenu zadaje sie na raz 1,6 g kompleksu pirydyny i trójtlenku chromu, po czym calosc miesza sie przez 15 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Nastepnie mieszanine reakcyjna przemywa sie woda, suszy, traktuje weglem akty¬ wnym, filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie a-[l,l- -dwuketo-3a-(4,4-dwiimetylo)-3|3-(2-czterowodoropi- ranyioksy)-l-trans-oktenylo]-4p-(2-czterowodorppi- ranyloksy)-czterowodoro-J$-tienylo] -acetaldefcyd. . Przyklad II. Analogicznie do sposobów zilu¬ strowanych w poprzednim przykladzie, wychodzac z równowaznych ilosci odpowiednich materialów wyjsciowych, mozna otrzymac takze nastepujace zwiazki o wzorze 2, w którym grupa 3-hydroksy- lowa lancucha zajmuje polozenie a lub p. R5 ozna¬ cza wodór i zajmuje polozenie a lub p, reszta A oznacza ugrupowanie :—(CH22— a x oznacza 2. 40 Tabela 1 obejmuje nastepujace zwiazki: Kwas 6-{l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-none- nylo)-4p-hydrokSy-czterowodoro-2P-tienylo)-heksa- nokarboksylowego i jego ester metylowy. 45 Kwas 641,l-dwuketo-3a-(3p-hydroksy-l-trans-none- nylo)-4p-hydroksy-czterowodoro-25-tienylo)-hekse- nokarboksylowego i jego ester metylowy.Kwas6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-tra(ns-deca- nylo)-4§-Jiydroksy-czterowodpro-2P-tienylo]-hekse- 50 nokar|Doksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a(3p-hydroksy-l-trans-dece- nylo)-4|3-hydroksy-cz£erpwodorQ-2P-tienylo]-hekse- nokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a(3g-hydroksy-l-trans-unde- 55 cenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-20-tienylo]-hek- sanokarboksylowy i jego ester metylowy; Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a(3|3-hydroksy-l-trans-unde- cenylo)-4p-hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]-hek- sanokarboksylowy i jego ester metylowy, w Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-hek- senylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2£-tienylo]-hek- senokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-tl,l-dwuketo-3a-(3(3-hydroksy-l-trans-hek- senylo)-4p-hydroksy-czterowodoro-2P-tienyló]-hek^r •5 senokarboksylowy i jego ester metylowy.11 98 958 Tablica 1 12 Nr 1 2 3 - 4 •6 7 • 8 9 11 ' 12 ¦ 13 14 16 17 18 19 21 22 23 1 24 3-CH a p a p a p a p a p a p a p a p a -p a p a p a p R, (CH*),—CH8 W (CH2)6—CH3 » (CH2)—CH3 » (CH2)2—CH3 » (CH2)3-CH, » C(CH8)2—(CH2)2—CH3 » (CHa)a-CH(-CHs), » (CH2)8—CH(—CH2)2 » (CH^j—CH(—CH2)4 » CiH2^^C(jrig » (CH^—C6H5 99 (CH2)3—C6H6 » R4 = 0,375A+ 0,22A 0,38A 0,225A 0,385A 0,250A 0,36A 0,27A 0,44A 0,30A 0,43A 0,28A 0,35A 0,234A 0,46A 0,31 0,39A 0,27A 0,466A 0,334A 0,591A 0,445A 0,31A 0,29A = CH3 Rf (1 :1) (1 :1) (1:1) (1:1) (4:1) (4:1) (13 :7)f (13 :7) » » 99 99 » (7:3) » » 99 (13:7) n » (4:1) » ¦ !¦ . lub tt.R4 = R 121—122°B+ 100—102°B 123—125°C 114—116°C 79—81°B 101—104°B 0,23 E .0,17 E 0,36 D 0,35 D * 90—95°D 102—103°B 83—87°B - 0,44 D NMJt : 3085 IR : 3650, 1713 0,37 E 0,29 E 0,432 D 0,352 D 115—120°B 120—123°B 0,61 D 122—124°B | * Uklady rozpuszczalników: A = octan etylu —» chlorek metylonu B = eter etylowy — chlorek metylenu C = eter etylowy — metanol — hoksan D = benzen — diokson — kwas octowy (2:2: 0,1) E = octan etylu.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 tenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo]-hek- sanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3|3-hydroksy-l-trans-hep- tenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2j3-tienylo]-hek- sanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-4,4-dwumety- lo-l-trans-oktenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3- -tfeinylo]-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy.Kwas 6-il,l-dwuketo-3a-(3P-hydroksy-4,4-dwumety- lo-l-trans-oktanylo)-4P-hydroksy-czterowodoTO-2p- -tiehylo]-heksanokarboksylowy i jego ester mety¬ lowy.Kwas 6-tl,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-5-cy- klopropylo-pentenylo)-4p-hydroksy-czterowodoro-2p -tienyloj-heksanokarboksylowy i jego ester me¬ tylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3P-(3p-hydroksy-l-trans-5-cy- klopropylo-pentenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3 -tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester me¬ tylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-6-cy- klopropylo-heksonylo)-4)p-hydroksy-czterowodoro- -2p-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-{l,l-dwuketo-3a-(30-hydroksy-l-trans-6-cy- klopropylo-heksenylo)-4(3-hydroksy-czterowodóro- 40 45 50 60 65 -2p-tienylo]-heksanokaT,boksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-5-cy- klopentylo-pentenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro- -2(3-tienylo]-heksainokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3P-hydroksy-l-trans-5-cy- klopentylo-pentenylo)-4(3-hydroksy-czterowodoro- -2(3-tienylo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-i[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-4-fe- nylobutenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo] -heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-tl,l-dwuketo-3a-(3(3-hydroksy-l-trans-4-fe- nylobutenylo)-4{3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tienylo] -heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.^ Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-5-fe- nylopentenylo)-4P-hydroksy-czterowodoro-2(3-tieny- lo]-heksanokarboksyiowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3p-hydroksy-l-trans-5-fe- nylopentenylo)-4(3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tieny- lo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6^i,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-l-trans-6-fe- nyloheksenylo)-4p-hydroksy-czterowodoro-2(3-tieny- lo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3|3-hydroksy-l-trans-6-fe- nyloheksenylo)-4|3-hydroksy-czterowodoro-2|3-tieny- lo]-heksanokarboksylowy i jego ester metylowy.Ponadto sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie nastepujace zwiazki: Kwas 6-[3a-(3(3-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4p-hy- droksy-czterowodoro-2|3-tienylo]-heksanokarboksy- lowy o temperaturze topnienia 88—90°C.Kwas 6-[3a-(3a-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4a-hy-98 058 13 14 droksy-czterowodoro-2p-tienylo]-heksanokarboksy- lowy o temperaturze topnienia 103—104°C.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3P-hydroksy-l-trans-okte- nyio)-4a-hydroksy-czterowodoro-2p-tienylo]-heksa- nokarboksylowy o temperaturze topnienia 87—89°C. 5 Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 trans-oktenylo)-40-hydroksy-czterowodoro-2p-tie- nylo]-heksanokarboksylowy o temperaturze top¬ nienia 122—123°C.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 nyloheksenylo)-4P-hydroksy-czterowodoro-2p-tieny- lo]-heksanokarboksylowy o temperaturze topnie¬ nia 122—124°C.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3(3-hydroksy-4,4-dwume- tylo-l-trans-oktenylo)-4p-hydroksy-czterowodoro- 15 -2p-tienylo]-4cis-heksenokarboksylowy.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3p-hydroksy-4,4-dwume- tylo-l-trans-oktenylo)-4P-hydroksy-czterowodoro- -2p-tienylo]-heksanokarboksylowy, o temperaturze topnienia 102—103°C. *0 Metodami analogicznymi do przedstawionych w poprzednich przykladach otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe cis-eteny- lenowa, R = R2 = H, Ri jest wodorem w konfi¬ guracji trans. Wartosci Rf tych zwiazków ozna- 25 czono na zelu krzemionkowym, przez elucje mie¬ szanine benzen-dioksan-octanetylu (20 : 20 :1).Sa to: Kwas 6-[l,l-dwuketo-3d-(3|3-hydroksy-4n-butylo-l- -trans-oktenylo)-4(3-hydroksy-czterowodoro-2P-tie- 30 nylo]-4-cis-heksenokarboksylOfwy; Rf = 0,55, tem¬ peratura topnienia 78—80°C.Kwas 6-[l,l-dwuketo-3 -trans-oktenylo)-4p-hydroksy-czterowodoro-2(3-tie- nylo]-4-cis-heksenokarboksylowy, Rf = 0,605. 35 Kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3a-hydroksy-4n-butylo-l- -trans-oktenylo)-4a-hydroksy-czterowodoro-2p-tie- nylo]-4-cis-heksenokarboksylowy, Rf = 0,525.Kwas 7-[l,l-dwuketo-3a-(3p-hydroksy-4n-butylo-l- -trans-oktenylo)-4a-hydroksy-czterowcdcro-2(3-tie- 40 nylo]-4-cis-heksenokarboksylowy, Rf = 0,565.Przyklad III. Mieszanine 58 mg kwasu 6-(3a-(3(3-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4p-hydroksy- -czterowodoro-2(3-tienylo]-heksanokarboksylowego, 3 ml dioksanu, 7 ml wody, 4 ml metanolu i 52 mg 45 nadjodanu sodowego miesza sie przez 24 godziny w temperaturze 0°, a nastepnie odparowuje w tem¬ peraturze pokojowej. Pozostalosc rozpuszcza . sie w nasyconym wodnym roztworze chlorku sodowe¬ go. Otrzymana mieszanine ekstrahuje sie cztero- 50 krotnie mieszanina octan etylu — eter dwuetylo- wy (odpowiednio w stosunku 1:1), a wyciag suszy i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie preparatyw- nej chromatografii cienkowarstwowej na' zelu krzemionkowym i eluuje przy pomocy mniej po- 55 larhego ukladu, który otrzymuje sie z octanu ety¬ lu, kwasu oetowego, metanolu, heksanu i wody, odpowiednio w stosunku 110 : 30 : 35 :10 :100. Otrzy¬ muje sie odpowiednie a- i p-sulfotlenki o wzo¬ rze 17, które posiadaja wartosc Rf 0,41 wzglednie 60 0,50 oraz topia sie w temperaturze 110—125°C wzglednie/110^118°C. W analogiczny sposób otrzy- - muje sie takze kwasy 6-[la- i l|3-heto-3a-(3a-hy- droksy-l-trans-oktenylo)-4a-hydroksy-czterowodo- ro-2|3-tienylo]-heksanokarboksylowe. Wykazuja one 65 wartosc Rf 0,38 wzglednie 0,49 i topia sie w tem¬ peraturze 105—120°C wzglednie 95—103°C.Przyklad IV. Mieszanine 39 mg kwasu 6-[l,l- -dwuketo-3a-(3P-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4j3-hy- droksy-czterowodoró-2p-tienylo]-heksanokarboksy- lowego (z Przykladu 3) i 5 ml aoetonitrylu miesza¬ jac ogrzewa sie w temperaturze 60°C i zadaje przez wkraplanie 20 ml roztworu 121 mg tris-(hy- droksymetylo)-aminometanu w 0,2 ml wody. Mie¬ szanine reakcyjna mieszajac ochladza sie do tempe¬ ratury pokojowej, a otrzymany osad oddziela sie.W ten sposób otrzymuje sie odpowiednia sól amo¬ nowa, która topi sie w temperaturze 135—137°C.Przyklad V. Roztwór 100 mg kwasu 6-[l,l- -dwuketOr3a-(3(3-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4p-hy- droksy-czterowodoro-2j3-tienylo]-heksanokarboksy- lowego w 5 ml eteru etylowego traktuje sie w temperaturze 0°C przez pól godziny nadmiarem eterowego roztworu dwuazometanu, po czym roz¬ twór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 6-[l,l-dwuke- to-3a-(3p-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4(3-hydroksy- -czterowodoro-2|3-tienylo] -heksanokarboksylowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octan etylu — chlorek metylenu (odpowiednio w sto¬ sunku 3 :2) topi sie w temperaturze 88—90°C.W analogiczny sposób otrzymuje sie takze estry metylowe kwasów opisanych w poprzednich przy¬ kladach.Przyklad VI. 50 mg kwasu 6-[l,l-dwuketo- . -3a-(3p-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4(3-hydroksy- -czterowodoro-2|3-tienylo]-heksanokarboksylowego w 10 ml etanolu uwodornia sie przez noc nad 10 mg chlorku trójfenylofosfinorodowego w tempera¬ turze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym.Nastepnie odsacza sie katalizator, przesacz odparo¬ wuje, pozostalosc rozpuszcza w eterze etylowym, a roztwór odbarwia przy pomocy wegla aktywnego.Otrzymuje sie kwas 6-[l,l-dwuketo-3a-(3p-hydro- ksy-oktylo).-4p-hydroksy-czterowodo~o-2p-tienylo]- -heksanokarboksylowego o wzorze 18.W analogiczny sposób mozna uwodornic takze nienasycone zwiazki z innych przykladów do od¬ powiednich zwiazków nasyconych.Przyklad VII. Do roztworu 0,129 g kwasu 6-[l,l-dwuketo-3a-(3p-hydroksy-4,4-dwumetylo-l- -trans-oktenylo)-4P-hydroksy-czterowodoro-2p-tie- nylo]-heksanokarboksylowego w 20 ml acetonitrylu energicznie mieszajac wkrapla sie w temperaturze 60°C 0,3 ml normalnego wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Mieszanine pozostawia sie do po¬ wolnego schlodzenia do temperatury pokojowej, odsacza wydzielony drobny bialy czad i krystali¬ zuje go z mieszaniny etanol— octan etylu. Otrzy¬ muje sie odpowiednia sól sodowa o temperaturze topnienia 164—167°C.W analogiczny sposób wytwarza sie sól amo- niowa wymienionego kwasu i tris-(hydroksymety- lo)-aminometanu, która jest materialem gumopo- dobnym. / Przyklad VIII. Mieszanine 200 mg estru metylowego kwasu 6-[l,l-dwuketo-3a-(3p-hydroksy- -l-oktenylo)-4p-(2-czterowodoro-piranyloksy)-czte- rowodoro-2p-tienylo]-heksanokarboksylowego, 10 ml98 058 16 metanlu i 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego po¬ zostawia sie przez noc w temperaturze 5°C. Na¬ stepnie mieszanine reakcyjna zadaje sie 1 ml %-wego wodnego roztworu weglanu potasowego, pozostawia calosc na 20 godzin w temperaturze 5 pokojowej i wlewa do 10 ml wody i 10 ml na¬ syconego wodnego roztworu chlorku sodowego.Z kolei pH mieszaniny nastawia sie na 3 przy pomocy 1-normalnego kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag przemywa sie 10 woda, suszy i odparowuje, otrzymuje kwas 6-[l,l- -dwuokan-3a-(3P-hydroksy-l-oktenylo)-4|3-hydroksy -czterowodoro-2|3-tienylo]-heksanokarboksylowy o wzorze 19, który w widmie w podczerwieni wyka¬ zuje pasma przy 2940, 2365 i 1710 cm"1. 15 Produkt wyjsciowy przygotowuje sie w naste¬ pujacy sposób: Roztwór 1,3 g trójfenylofosfiny w ml chlorku metylenu dodaje sie do ochlodzone¬ go do 0°G roztworu 900 mg czterobromometanu w 50 ml chlorku metylenu i calosc miesza sie przez dwie minuty. Do tak otrzymanego roztworu wkra- pla sie roztwór 400 mg estru metylowego kwasu 6-{l,l-dwuketo-3a-formylo-4|3-(2-czterowodoropira- nyloksy)-czterowodoro-2P-tienylo]-heksanokarboksy- lowego w 5 ml suchego chlorku metylonu. Miesza¬ nine reakcyjna miesza sie przez 10 minut w tem¬ peraturze 0°C, a nastepnie przemywa nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego, su¬ szy i odparowuje. Pozostalosc rozciera sie z ete¬ rem etylowym, filtruje i odparowuje. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci eteru etylowegp, pozostawia przez noc w lodówce, a na¬ stepnie filtruje i odparowuje. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 6-[l,l-dwuokso-3a-(2,2-dwubro- mowinylo)-4p-i(2-czterowocToropiranyloksy)-cztero- 35 wodoro-2(3-tienylo]-heksanokarboksylowego.Roztwór 550 mg ostatnio wymienionego zwiazku w 5 ml suchego czterowodorofuranu oziebia sie do temperatury —70°C, a nastepnie wkrapla do niego, 40 w atmosferze azotu, 1,3 ml 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Nastepnie mieszanine re- . akcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperatu¬ rze —70°C, wlewa do wody z lodem i ekstrahuje eterem etylowym. Wyciag suszy sie i odparowuje, 45 otrzymujac ester metylowy kwasu 6-[l,l-dwuketo- -3 wodoro-20-tienylo]-heksanokarboksylowego.Do roztworu 380 mg estru metylowego kwasu 6-{l,l-dwuketo-3a-etynylo-4|3-(2-czterowodoropira- N nyloksy)-czterowodoro-2|3-tienylo]-heksanokarboksy- lowego w 5 ml suchego czterowodorofuranu mie¬ szajac wkrapla sie w temperaturze —70°C 0,7 ml 1,6-molowego roztworu n-butylitu w heksanie. Po 2 minutach mieszanine reakcyjna zadaje sie na raz M 110 mg n^heksanalu, miesza przez 30 minut w tem¬ peraturze —70°C, a nastepnie wlewa do wody i ekstrahuje eterem etylowym. Uzyskany wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymu¬ jac ester metylowy kwasu 6-[l,l-dwuketo-3a-(30- m -hydroksy-l-oktynylo)-4|3-(2-czterowodoropiranylo- ksy)-czterowodoro-2-tienylo]-heksanokarboksylo- wegp.Przyklad IX. Roztwór 380 mg kwasu 6-[l,l- -dwuketc-3a-(3§-hydroksy-l-oktynyId)-4P-hydroksy- « -czterowodoro-2(3-tienylo]heksanokarboksylowego w 0,5 ml czterowodorofuronu wkrapla sie w tempe¬ raturze —35°C do roztworu 200 mg sodu w 10 ml cieklego amoniaku. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 1 godzine w temperaturze —30°C, po czym nadmiar sodu rozklada sie przez dodanie sta¬ lego azotanu amonowego. Z kolei mieszanine wlewa sie do wody z lodem, nastawia sie pH na 3 przy pomocy 2-n kwasu chlorowodorowego, a nastep¬ nie ekstrahuje eterem. Wyciag przemywa sie woda, suszy i odparowuje, otrzymujac kwas 6-[l,l-dwuke- to-3a-(3(3-hydroksy-l-trans-oktenylo)-4(3-hydroksy- -czterowodoro-2(3-tienylo]-heksanokarboksylowy, który jest identyczny z produktem przykladu III. PL

Claims (4)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób^ wytwarzania nowych tiaprostaglandyn, zwlaszcza kwasów 6-[3a-(3-hydroksy-3-wodorokar- bylopropylo lub -1-propenylo lub -l-propinylo)-4- -hydroksy-czterowodoro-2P-tienylo]-heksanokarto- ksylowych lub hekseno-4-karboksylowych o ogól¬ nym wzorze 1, w których R oznacza wodór, rów¬ nowaznik zasady lub grupe . alkilowa zawierajaca co najwyzej 12 atomów C, grupe cykloalkilowa CmH2m, w której pierscien zawiera 3—7 atomów C, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—4 lub grupe Ph—CnH2n, w" której Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4 lub gru- T)e fenylówa, A jest ugrupowaniem etenylenowym, kazda z reszt Ri i R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe"alkilowa zawierajaca co najwyzej 4 atomy C, R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca co najwyzej 12 atomów C, grupe cykloalkilowa CmH2m której pierscien zawiera 3—7 atomów C, a m oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—4 lub grupe Ph-CnH2n, w której Ph oznacza fenyl, n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4, a x oznacza liczbe calkowita o wartosci 0—2, znamien¬ ny tym, ze odpowiedni [3a-(3-hydroksy-3-wodoro- karbylo-propenylo-l-hydroksy-czterowodoro-2|3-tie- nylo]-acetaldehyd, albo jego funkcyjna pochodna hydroksylowa, albo sulfotlenek lub sulfon tych zwiazków, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (X)3 P = CH—(CH2)3—Z, w którym X oznacza niska grupe alkilowa lub fenyl a Z jest funkcyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa i otrzymana pochodna hydroksylowa hydrolizuje sie w srodowiskach zasadowych lub kwasnych, lub otrzymany amid kwasowy lub nitryl hydrolizuje sie w srodowiskach silnie zasadowych i ewentual-. nie otrzymane kwasy przeprowadza sie w sole, albo otrzymane estry lub sole hydrolizuje sie i/lub ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów lub racematów rozdziela sie na poszczególne izomery lub racematy, i/lub ewentualnie otrzymane race- maty rozdziela sie na antypody optyczne.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki o wzorze (X)3 P = CH—(CH2)3—Z, w którym funk¬ cyjnie zmodyfikowana grupa karboksylowa Z jest grupa karboksylowa wystepujaca w postaci soli metalu, estru lub nitrylu.
  3. 3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze96 958 17 jako produkty wyjsciowe stosuje sie zwiazki, w których funkcyjna pochodna hydroksylowa jest estrem lub eterem.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowych estrów tiaprosta- glandyn, o wzorze ogólnym 1, w którym R ozna¬ cza grupe alkilowa o co najwyzej 12 atomach we¬ gla, cyklpalkilowa — CmH2m, której pierscien za¬ wiera 3—7 atomów C, a m oznacza liczbe calko¬ wita o wartosci 0—4, lub grupe Ph-CnH2n, w któ¬ rej Ph oznacza fenyl, a n oznacza liczbe calkowita o wartosci 1—4, x oznacza liczbe calkowita o war¬ tosci 0—2, znamienny tym, ze odpowiedni [3a-(3-hy- droksy-3-wodorokarbylo)-propenylo-l)-4-hydroksy- 10 18 czterowodoro-2|3-tienylo]-acetaldehyd, lub jego funkcyjna pochodna hydroksylowa lub sulfotlenek lub sulfon tych zwiazków, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze (X)3 P = CH—(CH2)3- —Z, w którym X oznacza niska grupe alkilowa lub fenyl a Z jest funkcyjnie zmodyfikowana gru¬ pa karboksylowa i otrzymana pochodna hydroksy¬ lowa hydrolizuje sie w srodowisku zasadowym lub kwasnym lub otrzymany amid kwasowy lub nitryl hydrolizuje- sie w srodowisku silnie zasadowym a otrzymane kwasy przeprowadza sie w wyzej wy¬ mienione estry za pomoca odpowiednich zwiazków dwuazowych. H0- CH-C-C-OH R, fOR, CV W* CHj-A-^jCOOR Wzór 1 HO H HO \ \ C=C-C-Rt H K, (0)x CH2-A-(CH2)3-C00R4 Wzór Z OCH -fcHl- R4 + (%V "^ -C00R— HC -C00R HC-(CH2)pR4 Schemat 1 Wzór 3 3 + V-S-CH2-C00R 0=^ •C00R kSA(CHi)p-R4 Schemat 2 wzór 4 4+NaBH, -HO Schemat 3 •C00R (CH2)p-R4 Wzór 5OS 938 5+ fi -ThpO-p-pCOOR ^ k5A (CH,)p-R+ Scmmat 4 • Wzor 6 6+LiAiH4 -ThpO-r-nr-CH2OH kSA (CH^p-R4 Schemat 5 W ? 7-H2 ThpO-y—1-CH0 *S'NCHrR4 _ Wzór 9 Schemat o HC-CHO 0CH-CH2-R4+ (X)3P=CH-CH0 —- HC-CH2-R4 Schemat 7 WZOr 9 R, CH,-CH0 i5 1 1 9 + V-S.-CHrR5—- CH-S-CH-CHr R4 Wzór /O Schemat 8 R5 ch2-ch=C-C-0 10 + (X)3P=C-G=0 — CH2-S-CH-CH2-R4 R, R3 1 3 Schemat 9 ue r0-C CH=CH-CH-C-Oi 11 +2H0-(CH2)2-0H -^-L/l r I R, RxnJ v ^ L0 CH2-S-CH-CHfR4 ' *3 u Schemat 10 Wz0r ,z 12 + 2H20 -J1— HO-r—i-CH-C-C-0 ks\ R, R3 CHrR4 Schemat 11 Wzór 1398 958 8+1.(cGH5)3P=CBr; 2.C4H9LL -ThpO-,—i-OC-Li I Schemat iZ ~SA-(CH2)p-R4 Wzór 14- 14 + R.-C0-R, i^-ThpO- ^s\ R^R3 (C%R4 Schemat 13 Wzór 15 H CH; HO L i-C-C-CH-C-(CH,),-CH, I I i v 2/3 H OH CH. 02 CH2-C-C-(CH,VC00H Wzór W H HO^—^•••XC-C-CH-(CH2)4-CH3 I l SA H OH (CH2)6-C00H Wzór 17 HO. /(CH2)2-CH(CH^-CH3 Uv ^ ^5n (CH,)6-C00H 0 0v v Wzór 18 H0-,—i-OC-CH-CCH^CHj ^sA " OH 02 (CH^-COOH Wzór 19 8 + 3 j© HO Schemat 44 ..•CH=C-C-OH R4 R2 R3 CHo-CHO Wiór 20 PL
PL1974183447A 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn PL98958B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US361752A US3881017A (en) 1973-05-18 1973-05-18 9-Thiaprostaglandin compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL98958B1 true PL98958B1 (pl) 1978-06-30

Family

ID=23423319

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183448A PL98130B1 (pl) 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn
PL1974183447A PL98958B1 (pl) 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1974183448A PL98130B1 (pl) 1973-05-18 1974-05-18 Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn

Country Status (11)

Country Link
US (1) US3881017A (pl)
AR (5) AR207448A1 (pl)
CS (4) CS180046B2 (pl)
ES (1) ES426425A1 (pl)
FI (1) FI149274A (pl)
HU (1) HU172465B (pl)
IE (1) IE39573B1 (pl)
IL (1) IL44770A (pl)
MC (1) MC1018A1 (pl)
PL (2) PL98130B1 (pl)
ZA (2) ZA742445B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018802A (en) * 1975-04-09 1977-04-19 Merck & Co., Inc. 9-Thia- and oxothia- and 9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins and processes
US4130566A (en) * 1977-10-27 1978-12-19 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing 5-carboxy-2-acetylthiophene
US4291166A (en) * 1978-03-13 1981-09-22 Research Corporation Pharmaceutically active 6,9-thiaprostacyclin analogs and derivatives thereof
US4258199A (en) * 1978-03-13 1981-03-24 Research Corporation Method for preparing cyclic ethers and thioethers including oxygen isomers and sulfur analogs of prostacyclin
US4256878A (en) * 1978-05-11 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US4230872A (en) * 1978-05-11 1980-10-28 Hoffmann-La Roche Inc. Polyene compounds
US5371096A (en) * 1993-08-27 1994-12-06 Ciba-Geigy Corporation (3-pyridyl)tetrafuran-2-yl substituted carboxylic acids
US8263653B2 (en) 2007-04-18 2012-09-11 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations containing lipoic acid derivatives
KR101539785B1 (ko) 2007-04-18 2015-07-27 코너스톤 파마슈티칼스, 인크. 리포산 유도체를 함유하는 약제학적 제형
AU2008242830B2 (en) 2007-04-18 2015-08-20 Cornerstone Pharmaceuticals, Inc. Lipoic acid derivatives
WO2015195071A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Robert Shorr Pharmaceutical compounds
EP3189033B1 (en) 2014-06-19 2020-08-05 Rafael Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3691202A (en) * 1968-10-25 1972-09-12 Ici Ltd Phenyl-thienyl- and phenyl-furyl malonic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA743150B (en) 1975-05-28
CS180047B2 (en) 1977-12-30
IE39573B1 (en) 1978-11-08
ZA742445B (en) 1975-05-28
AR209769A1 (es) 1977-05-31
AR208350A1 (es) 1976-12-20
CS180048B2 (en) 1977-12-30
AR207448A1 (es) 1976-10-08
CS180046B2 (en) 1977-12-30
US3881017A (en) 1975-04-29
AR205275A1 (es) 1976-04-21
ES426425A1 (es) 1976-07-01
HU172465B (hu) 1978-09-28
IE39573L (en) 1974-11-18
CS180011B2 (en) 1977-12-30
IL44770A (en) 1977-10-31
MC1018A1 (fr) 1975-02-28
IL44770A0 (en) 1974-07-31
PL98130B1 (pl) 1978-04-29
AR205464A1 (es) 1976-05-07
FI149274A (pl) 1974-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4322435A (en) Prostacyclin compounds
FI90064C (fi) En analogimetod foer framstaellning av bicykliska sulfonamidderivat
PL98958B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych tiaprostaglandyn
AU2014286880A2 (en) Synthetic process for preparation of macrocyclic C1-keto analogs of Halichondrin B and intermediates useful therein including intermediates containing -SO2-(p-TOLYL) groups
NO143575B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive prostansyre-derivater
US3687944A (en) Process for the preparation of bufalin and related compounds
PL97363B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych kwasu prostanowego
US3793375A (en) Process for producing polyene compounds
US4004020A (en) Novel prostanoic acid derivatives and process for the preparation thereof
US4077980A (en) 9-Thiaprostaglandins
Fukuyama et al. A novel synthesis of (.+-.)-vermiculine
US4736058A (en) Prostacyclins and process for production thereof
CH617186A5 (pl)
JPH0414091B2 (pl)
JPS5846510B2 (ja) １３，１４−デヒドロ−１１−デオキシ−プロスタグランジン及びその製造法
CA1098126A (en) Process for the preparation of 9,11,15-trihydroxy-13, 14-dehydro-prostaglandins and new prost-5-en-13-ynoic acid derivatives
EP0127848A2 (en) 5-Thiaalkanoic acid derivatives having antihypercholesterolemic activity
US4097494A (en) Novel cyclopentanones
Hanessian et al. Total synthesis of 11-oxaprostaglandin F2α and F2β
US3894006A (en) Process for manufacture of {62 -(3-oxo-7 {60 -thioa cyl-17{62 -hydroxy-4-androstene-17{60 -yl) propionic acid {65 -lactones
Prakash et al. Synthesis of the major urinary metabolite of prostaglandin D 2
CA1087178A (en) 1,3-benzodioxan-prostandic acid derivatives and process for producing them
US4201865A (en) Novel prostaglandin analogues
HU182338B (en) Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SU439962A1 (ru) Способ получени производных простанкарбоновой кислоты