FI90064C - En analogimetod foer framstaellning av bicykliska sulfonamidderivat - Google Patents

Description

1 -90064

Analoaiamenetelmä bisyklisten sulfonamidiiohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on uusien yhdisteiden valmistusmenetelmä. Yhdisteitä käytetään lääkeaineina tromboksaanin 5 aiheuttamien symptomien parantamiseksi. Menetelmän mukaises ti valmistetaan yleisen kaavan (1) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja, joita käytetään antitromboottisina, anti-vasokonstriktorisina ja antibrokokonstriktorisina lääkeaineina.

10 (CH2 5ΓΥ (CH2)m^NHS02-R2 15 missä kaavassa Rx on vety tai alempialkyyli, R2 on alkyyli, substituoitu tai substituoimaton aryyli, aralkyyli tai hete-rosykli, R3 on vety tai metyyli, X on alkyleeni tai alkeny-20 leeni, joka voi olla substituoitu fluoriatomilla tai -ato meilla ja joka voi sisältää ketjussa hapen, rikin ja/tai fe-nyleenin, Y on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni tai alkenyleeni, happi tai rikki, m on luku 0 tai 1 ja n on 0, 1 tai 2, ja sen suolat.

: ' 25 Yksityiskohtaisesti tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esittää seuraavilla yleisillä kaavoilla: ^hs^X-COOR, yf^XX-OOOR, "30 Γ Y T HA) <ϊΎ (IB) ^K^NHS02-R2 V'NfflSOj-Ri R3 Ri * · Kun m on 0 Kun m on 0 35 ja n on 2. ja n on 1.

2 90064 Y-T^^X-COOR, ^fv^X-COOR, rxT ( ic) JUT (id)

Ks V'SlHSOj-R, Ri^^NHS02-R2 5

Kun m on 1 Kun m on 1 ja n on 0 ja n on 1 jolloin tähteillä Rj_, R2, R3, X ja Y on yllä määritelty merit) kitys.

Vielä yksityiskohtaisemmin tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esittää seuraavilla yleisillä kaavoilla (Ia) - (Ih): 15 er^/Nr^X“C00Ri ^Tv^X-COOR, K f', (Ia) [O T (Ib) 0 Kun R3 on vety, Kun R3 on vety, Y on metyleeni, Y on happi, m on 0 ja n on 2. m on 0 ja n on 2.

.^v^X-COOR, ^fx^X-COORi 25 (TT (lc> C\X (Id> uA/Sihso2-r2 M^nhso2-r2 CHj

Kun R3 on vety, Kun R3 on metyyli, 30 Y on vinyleeni, Y on dimetyylimetyleeni, m on 0 ja n on 1. m on 0 ja n on 2.

rW'X^ooR' v βΓ7τ-^-χ-αχ®ι 35 il T (Ie) XX (If_e) kV^NHS02-R2 ^t^NHS02-R2 3 90064

Kun R3 on vety, Kun R3 on vety, Y on etyleeni, Y on metyleeni, m on 0 ja n on 2. m on 1 ja n on 0.

5 CH, <h^~r-X-C00R, 0,5 ( , f.w vJ^HSOj-Rj 16 * V-^NHSOj-R2 10 Kun R3 on vety, Kun R3 on vety, Y on dimetyylimetyleeni, Y on happi, m on 1 ja n on 0. m on 1 ja n on 0.

» Vt™ (u-b, n» V^-NHS02-R2 \t^nrso2-r2

Kun R3 on vety, Kun R3 on vety, 20 Y on rikki, Y on dimetyylimetyleeni, m on 1 ja n on 0. m on 1 ja n on 1, joissa tähteillä R^, R2 ja X on yllä määritelty merkitys.

Kun trombiini vaikuttaa verihiutaleihin, syklo-oksyge-naasi aktivoituu. Syklo-oksygenaasin aktivoituessa trombok-: 25 saania A2 tuotetaan entsymaattisesti verihiutaleissa, suo- niseinämässä ja erilaisissa muissa soluissa arakidonihaposta prostaglandiini G2*n ja H2:n johdosta. Tällä tuotteella on erilaisia voimakkaita fysiologisia tai patogeenisiä vaikutuksia. Etenkin voimakas verihiutaleiden agglutinaatiovaiku-30 tus ja vaikutus, joka kuristaa keuhkojen sileitä lihaksia, koronaarisia, serebraalisia ja pulmonaarisiä verisuonia jne. Näiden katsotaan olevan tekijöitä, jotka vaikuttavat sellaisten verenkierto- ja hengitysteiden sairauksien puhkeamiseen ja kehitykseen, kuten angina pektoris, myokardiaali-35 nen infarkti, aivoinfarkti ja keuhkoastma. Lisäksi on todet-'·' tu, että voimakas vaikutus tapahtuu jopa 10-1^ - 10“31 m konsentraatioissa. Tästä syystä on yhä enemmän kiinitetty 4 90064 huomiota tromboksaani A2*n antagonistien tai inhibiittorei-den kehitykseen antitromboottisina, antivasokonstriktiivisi-nä tai antibronkokonstriktiivisinä aineina. Inhibiittoreissa on kuitenkin joitakin ongelmia: ottaen tämän huomioon ne 5 vaikuttavat prostaglandiineihin, joilla on useita tärkeitä merkityksiä samoin kuin tromboksaani A2:lla, ja ei-kontrol-loitavia tromboksaanin kaltaisia haitallisia vaikutuksia aiheutuu kerääntyneiden aineiden, kuten prostaglandiinien H2 johdosta. Siten yritetään erityisesti kehittää antagoniste-10 ja.

Keksijät onnistuivat kehittämään synteesin yleisen kaavan (I) mukaisten bisyklisten sulfonamidijohdannaisten valmistamiseksi ja totesivat, että näillä uusilla yhdisteillä on tehokas aktiivisuus tromboksaani Ä2:n reseptoriantogonis-15 teinä ja ne ovat stabiileja kemiallisesti ja biokemiallises-ti. Tämä keksintö perustuu näihin havaintoihin.

Ateroskleroosin, jota pidetään myokardiaalisen ja se-rebraalisen infarktin yleisenä vaaratekijänä, yleinen kulku alkaa suonen sisäkalvoissa liman kerääntymisellä ja fibro-20 blastimuodostuksella, mitä seuraa asteittain degeneraatio, lipidi- ja kolesterolikerääntyminen ja sisäkalvokudoksen tuhoutuminen ja haurastuminen, minkä jälkeen muodostuu asteittain suuriasteinen ja paikallinen hypertrofia sisäkalvoissa. Ateroskleerosin on pitkään katsottu johtuvan tromboosimuo-25 dostuksesta ja fibriinisaostumasta, mutta uudemmat tromboksaani A2sn (TXA2) (Samuelsson et ai.) ja prostasykliinin (PGI2) (Vane et ai.) tutkimukset ovat osoittaneet vuorovaikutuksen verihiutaleiden ja suoniseinämän välillä. Verihiutaleilla on tärkeä merkitys ateroskleroosin puhkeamisessa ja 30 etenemisessä. Tästä syystä on nyt todettu, että antitrom- boottisten lääkeaineiden, etenkin lääkeaineiden käyttö, jotka inhiboivat verihiutaleiden agglutinaation, on tehokasta ateroskleroottisten sairauksien hoidossa.

Tavanomaisten antitromboottisten aineiden, kuten hepa-35 riini- ja kumariiniyhdisteiden lisäksi määrätyillä prosta-glandiinityypeillä on todettu olevan tehokas verihiutaleiden agglutinaatiota inhiboiva vaikutus. Tämän johdosta prosta- 5 90064 glandiinijohdannaisiin on kiinitetty paljon huomiota mahdollisina antitromboottisina lääkeaineina. Esimerkiksi on kehitetty prostaglandiini E2:n ja l2:n reseptoriagonistien analogeja. Koska tromboksaani A2 omaa tehokkaan verihiutaleiden 5 agglutinaatio- ja vasokonstriktiovaikutuksen, on kehitetty tromboksaani A2:n synteesin inhibiittoreita, kuten syklo-oksygenaasi-inhibiittoreita ja tromboksaanisynteesi-inhi-biittoreita, ja tromboksaani A2~reseptorin antagonisteja. Tromboksaani Ä2-reseptorin antagonisteihin kuuluvat 13-APA 10 [Venton D.L. et ai., J. Med. Chem., 22, 824 (1979)], PTA2 [Lefer A.M. et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A., 76, 2566 (1979)], BM-1377 [Lefer A.M. et ai., Drugs of Today, 21, 283 (1985)], SQ-29548 [Ogletree et ai., J. Pharmacol. Exp.

Ther., 34, 435, (1985)] ja patenttihakemuksessa n:o 15 259154/1985 esitetyt yhdisteet.

Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan kaavan (CH2)n—>-^ ^X-COORj gx 3 (CH2)m^NHS02-R2 mukaisia bisyklisiä sulfonamidijohdannaisia ja niiden suoloja, missä kaavassa on vety tai alempialkyyli, R2 on al-25 kyyli, substituoitu tai substituoimaton aryyli, aralkyyli tai heterosykli, R3 on vety tai metyyli, X on alkyleeni tai alkenyleeni, joka voi olla substituoitu fluoriatomilla tai -atomeilla ja joka voi sisältää ketjussa hapen, rikin ja/tai fenyleenin, Y on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni 30 tai alkenyleeni, happi tai rikki, m on luku 0 tai 1 ja n on 0, 1 tai 2. Mainittuja yhdisteitä käytetään antitromboottisina, antivasokonstriktorisina ja antibronkokonstriktorisina lääkeaineina.

Tämän selityksen eri termien yhteydessä käytetään seu-35 raavia määritelmiä.

Käsite "alempialkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunut alkyyliä, jossa on 1 - 5 C-atomia, esimerkiksi 6 9 O O 6 4 metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, pentyyliä jne. Käsite "alkyyli" merkitsee suoraketjuista tai haarautunutta, 1-10 C-atomia sisältävää alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, sek.-5 butyyliä, pentyyliä, isopentyyliä, heksyyliä, heptyyliä, ok-tyyliä, nonyyliä, dekyyliä jne. Käsite "aryyli" merkitsee aromaattisia rengasradikaaleja, kuten fenyyli-, naftyyli-tai vastaavia polysyklisiä aromaattisia hiilivetyryhmiä. Käsite "aralkyyli" tarkoittaa yllä mainittua alkyyliä, joka on 10 substituoitu yllä mainitulla aryylillä jossakin mahdollisessa asemassa. Käsite "heterosykli" tarkoittaa 5- tai 6-jäsenistä typpi-, happi- ja/tai rikkiatomin sisältävää hetero-sykliä, esim. furyyliä, tienyyliä, oksatsolyyliä, pyridyy-liä, pyrimidyyliä, bentsimidoyyliä ja vastaavaa. Aryylin, 15 aralkyylin tai heterosyklin substituentteina ovat alempial-kyyli (esim. metyyli, etyyli), alempialkoksi (esim. metok-si), nitro, hydroksi, karboksi, syano, amino, alempialkyyli-amino (esim. metyyliamino), alempiadialkyyliamino (esim. di-metyyliamino), joiden kaksi alkyyliryhmää voivat olla eri-20 laisia, alkanoyyliamino (esim. asetamidi), halogeenit (esim. kloori, fluori) jne. Käsite "alkanoyyli" tarkoittaa sellaisia, joissa on 1 - 3 C-atomia, kuten formyyliä, asetyyliä, propionyyliä jne. Halogeeni merkitsee fluoria, klooria, bromia tai jodia. Yksi tai useampi näistä substituenteista voi 25 sijaita missä tahansa ryhmän mahdollisessa asemassa. Käsite "alkyleeni" merkitsee Ci-C7-alkyleeniä, esimerkiksi metylee-niä, etyleeniä, trimetyleeniä, tetrametyleeniä, pentamety-leeniä, heksametyleeniä, heptametyleeniä tai vastaavaa. Käsite "alkenyleeni" tarkoittaa ryhmää, jossa on yksi tai 30 useampi kaksoissidos yllä mainitussa alkyleenissä, esim. vi-nyleeniä, 1-propenyleeniä, 2-propenyleeniä, 1-butenyleeniä, 2-butenyleeniä, 3-butenyleeniä, 1,2-butadienyleeniä, 1,3-butadienyleeniä, pentametyleeniä, 1-pentenyleeriiä, 2-pente-nyleeniä, 3-pentenyleeniä, 4-pentenyleeniä, 1,2-pentadieny-35 leeniä, 1,3-pentadienyleeniä, 1,4-pentadinyleeniä, 2,3-pen-tadienyleeniä, 2,4-pentadienyleeniä, heksametyleeniä, 1-hek-senyleeniä, 2-heksenyleeniä, 3-heksenyleeniä, 4-heksenylee- 7 90064 niä, 5-heksenyleeniä, 1,2-heksadienyleeniä, 1,3-heksadieny-leeniä, 1,4-heksadienyleeniä, 1,5-heksadienyleeniä, 2,3-heksadienyleeniä, 2,4-heksadienyleeniä, 2,5-heksadienylee-niä, 3,4-heksadienyleeniä, 3,5-heksadienyleeniä, 4,5-heksa-5 dienyleeniä, 1-heptenyleeniä, 2-heptenyleeniä, 3-heptenylee-niä, 4-heptenyleeniä, 5-heptenyleeniä, 6-heptenyleeniä, 1,2-heptadienyleeniä, 1,3-heptadienyleeniä, 1,4-heptadienylee-niä, 1,5-heptadienyleeniä, 1,6-heptadienyleeniä, 2,3-hepta-dienyleeniä, 2,4-heptadienyleeniä, 2,5-heptadienyleeniä, 10 2,6-heptadienyleeniä, 3,4-heptadienyleeniä, 3,5-heptadieny leeniä, 3,6-heptadienyleeniä, 4,5-heptadienyleeniä, 4,6-heptadienyleeniä, 4,5-heptadienyleeniä, 4,6-heptadienylee-niä, 5,6-heptadienyleeniä tai vastaavaa. "Haarautunut alky-leeni" merkitsee esim. dimetyylimetyleeniä, metyylietyylime-15 tyleeniä, dietyylimetyleeniä tai vastaavaa.

Yllä mainituissa määritelmissä on mieluummin vety tai alempialkyyli, esim. metyyli, etyyli tai n-propyyli. Mieluummin R2 on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyy-li, sek.-butyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, heptyyli, 20 oktyyli, nonyyli, dekyyli jne., substituoitu tai substituoi-maton aryyli, esim. fenyyli, o-tolyyli, m-tolyyli, p-tolyy-li, 4-etyylifenyyli, 4-pentyylifenyyli, 4-karboksifenyyli, 4-asetyylifenyyli, 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)fenyyli, 4-nitrofe-nyyli, 4-hydroksifenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-fluorifenyyli, 25 4-kloorifenyyli, aralkyyli, esim. bentsyyli, fenetyyli, naf-tyyli, tai heterosykli, esim. pyridyyli. R3 on vety tai metyyli. Mieluummin X on 2-butenyleeni, heksametyleeni, 2-heksenyleeni, 1-fluori-2-heksenyleeni, trimetyleenitioety-leeni, etyleenitiotrimetyleeni, fenyleenioksimetyleeni, 2-30 propenyleeni-m-fenyleeni tai vastaava. Mieluummin Y on mety-leeni, etyleeni, vinyleeni, dimetyylimetyleeni, happi tai rikki.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden (I) esimerkkeinä mainittakoon seuraavat: 35 5(Z)-7-(endo-3-metaanisulfonamidobisyklot2.2.1]hept- ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z) — 7—(endo-3-heksaanisulfonamidobisyklot 2.2.1]hept- β 90064 ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Ζ)-7-(endo-3-bentseenisulfonamidobisyklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-metoksibentseenisulfonamido)bisyklo-5 [2.2.1]hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-(endo-3-(4-nitrobentseenisulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept- ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-dimetyyliaminobentseenisulfonamido)-bisyklo[2.2.1Jhept- ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 10 5(Z)-7-[endo-3-(o-tolueenisulfonamido)bisyklo[2.2.13— hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(p-tolueenisulfonamido)bisyklo[2.2.1]-hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(m-tolueenisulfonamido)bisyklo[2.2.1]-15 heptekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-etyylibentseenisulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-pentyylibentseenisulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 20 5(Z)-7-[endo-3-(4-karboksibentseenisulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-hydroksibentseenisulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-fluoribentseenisulfonamido)bisyklo-25 [2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(4-kloor ibentseen isulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endoi-3-fenyylimetäänisulfonamidobisykloi 2.2.1]-hept-2-yyli]-5-hepteenihappo, 30 5(Z)-7-[endo-3-(2-fenyylietaanisulfonamidobisyklo- [2.2.1] -hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-(endo-3-(2-naftaleenisulfonamidobisykloi2.2.1]-hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[endo-3-(3-pyridi inisulfonamido)bisyklo[2.2.1] — 35 hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 7-[endo-3-bentseenisulfonamidobisykloi 2.2.1]hept-ekso- 2-yyliIhepteenihappo, 9 90054 3(Z)-5-tendo-3-bentseenisulfonamidobisyklot2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-3-penteenihappo, 3(Z)-5-[enso-3-(4-klooribentseenisulfonamido)bisyklo- [2.2.1] hept-ekso-2-yyli]-3-penteenihappo, 5 3(Z)-5-[endo-3-(p-tolueenisulfonamido)bisyklot 2.2.1]- hept-ekso-2-yyli]-3-penteenihappo, 3(Z)-5-[endo-3-(4-fluoribentseenisulfonamido)bisyklo-[2.2.1 ]hept-ekso--2-yyli ]- 3-pen teeni happo, 3(Z)-5-[endo-3-(4-karboksibentseenisulfonamido)bisykio-10 [2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-3-penteenihappo, 3-[3-(endo-3-bentseenisulfonamido)bisyklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-l(Z)-l-propenyyliIbentsoehappo, 3- [3-(endo-3-bentseenisulfonamido)bisyklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-l(E)-l-propenyyliIbentsoehappo, 15 3-[3-(endo-3-bentseenisulfonamido)bisyklo[2.2.1]hept- ekso-2-yyli]-l(E)-l-propenyyliIbentsoehappo, 4- (endo-3-bentseenisulfonamidobisyklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyli)fenoksietikkahappo, 7-(endo-3-bentseenisulfonamidobisyklo[2.2.1]hept-ekso-20 2-yyli)-4-tiaheptaanihappo, 5(Z)-7-(endo-3-bentseenisulfonamidobisyklot 2.2.1]hept-ekso-2-yyli)—7—fluori-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-(endo-3-bentseenisulfonamidobisyklo[2.2.llhept- 5-en-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 25 5(Z)-7-(ekso-3-bentseenisulfonamido-4,7,7-trimetyyli- bisyklot2.2.1]hept-endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z )-7-(endo-3-bentseenisulfonamidobisyklot2.2.1]hept-endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z )-7-(ekso-3-bentseenisulfonamidobisyklot2.2.1]hept-30 endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z )-7-(ekso-3-bentseenisulfonamidobisyklot 2.2.1]hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z )-7-(ekso-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo- [2.2.1] hept-endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, 35 5(Z)-7-(ekso-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisykloI2.2.1]- hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z )-7-(endo-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo- 10 ; 1 il ' r * ' ,· ( [2.2.1] hept-ekso-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5 (Z )-7-(endo-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo- [2.2.1] hept-endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-(ekso-3-bentseenisulfonamidobisyklo[2.2.1]okt-5 endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, (1β>, 2&0 3β>' 5p)-7-(5(Z)-( 3-bent seen is ui f onamidobisyklo- [3.1.0] heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, (l(>,2H,30(,5f»)-7-5(Z )-(3-bentseenisulfonamidobisykio- [3.1.0] -heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, 10 (10^ , 20(, 3^>, 5^)-7-5 ( Z ) - (3-bentseenisulfonamidobisykio- [3.1.0] heksan-2-yyli-5-hepteen ihappo, (ΐβ>, 2Ö(, 3ji, 5^3)-7-5 ( Z ) - ( 3-bentseenisulf onamido-6,6-di-metyyli-bisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, (10(, 2O{, 3£, 5i^)-7-5 ( Z ) - (3-bentseenisulf onamido-6,6-di-15 metyylibisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, (10(, 20(, 3p, 5(X)-7-5 ( Z ) - ( 3-bentseenisulfonamido-6-oksabi-syklo[3.1.0]heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, (lQf, 2¾ , 3(/,, 5ÖO-7-5 (Z) - (3-bentseenisulfonamidobisyklo- 6-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli-5-hepteenihappo, 20 (ip,20(,3^,5p^-7-5(Z)-( 3-bentseenisulfonamido-6-oksa- bisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, (1|!>, 200 30(, 5|i>)-7-5 (Z ) - (3-bentseenisulf onamido-6-oksa-bisyklol3.1.0]heksan-2-yyli)-5-hepteenihappo, (l£>, 20^, 3^>, 5p>)-7-5(Z)-( 3-bentseen isulfonamido-6-tiabi-25 syklo-[3.1.0]heksan-2-yyli-5-hepteenihappo, (XX,2*, 30{, 5(^)-7-5 (Z)-(3-bentseenisulfonamido-6-tiabisyk-lo[3.1.0]heksan-2-yyli]-5-hepteenihappo, (1PO 200 3p>, 50()-7-5 {Z )- (3-bentseenisulf onamido-6-tiabisyk-lo[3.1.0]heksan-2-yyli]-5-hepteenihappo, 30 5(Z)-7-(endo-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk- lo[3.1.1]hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(E )-7-[endo-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk-lo[3.1.1]hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-(ekso-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk-35 lo[3.1.1]hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(E)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk-lo[3.1.1]hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo, 11 9006 4 5(Z)-7-[endo-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk- lo13.1.1] hept-endo-2-yyli]-5-hepteenihappo, 5(Z)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk-lo[3.1.1]hept-endo-2-yyli)-5-hepteenihappo, 5 5(Z)-7-[ekso-2-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyk- lo[3.1.1]hept-endo-3-yyli]-5-hepteenihappo ja niiden optisesti aktiiviset suolat.

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat voivat sisältää esimerkiksi alkalimetallisuoloja, kuten litiumsuo-10 laa, natriumsuolaa ja maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsiumsuolaa, orgaanisten emästen, kuten trietyyliamiinin, disykloheksyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin ja pyridiinin kanssa muodostettuja suoloja, ja aminohappojen, kuten gly-siinin, valiinin ja alaniinin kanssa muodostettuja suoloja. 15 Seuraavissa reaktiokaavioissa vastaavat yhdisteet on esitetty yhdellä enantiomeereistä jokaisessa vaiheessa. Optisesti aktiivisten yhdisteiden absoluuttinen konfiguraatio on esitetty R- ja S-merkillä niiden yhdistenumerossa.

12 90064 z J * )—(. > jf ® a a

oi 4J

Li i i It i > < > s If \ I \ t / * ( \ ^ >4 \ f ? v i j I \ \*P *=·*=* M* < i ( * / i “ I ( ££ j O " Q O (Λ ( I I , >Ä~ al si -} Ox<Lf* W*-

Hi J I f 4 Θ" Q 2

' / > QJ OoT O

\_/ o X. <—< CN

Q * S -H

_T Q y « jo Φ Q) ^ \ z /= r >1 Ά Ά

I \l ill > i £ * I

I \ (*? § I ,,.......

\J m Θ " Θ" }j III 1 Y-f 9 § 1 -1 ; Q Γ/ ^ Ui Vfi "j 1 I I H5 SI ÖM O” Λ Bj ^ <o -, (o a g t · »

h-< i i n ii j 11 I

- N—/ / s > ( J- > ( 2 / 2 - T

H J aX <=· * M a * M s= -» M x § I

fö- " ϋ i « 13 9006 4 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa allyyliryhmä liitetään yhdisteen I aktiiviseen metyleeniin. Tässä vaiheessa käytetään allylointi-aineena allyylihalidia, esim. allyylikloridia, allyylibromi-5 dia tai allyylijodidia. Katalysaattorina voidaan käyttää suhteellisen vahvaa emästä, kuten natriumamidia, kalsium-tetr.-butoksidia, natriumhydridiä tai litiumdi-isopropyyli-amidia. On toivottavaa käyttää liuottimena eettereitä, kuten tetrahydrofuraania, eetteriä, glymeä tai diglymeä. Reaktio 10 suoritetaan -78°C:n - 25°C;n lämpötilassa useiden minuuttien - useiden tuntien kuluessa.

(Vaihe 2) Tässä vaiheessa yhdisteen II 3-ketoni muunnetaan oksii-miksi. Oksiimin muodostus voidaan suorittaa käyttämällä hyd-15 roksyyliamiinihydrokloridia tai natriumhydroksiamidosulfaat-tia emäksen läsnäollessa. Emäksenä käytetään kaliumhydroksi-dia, natriumkarbonaattia tai natriumasetaattia ja liuottimena käytetään metanolia tai etanolia. Reaktio.suoritetaan huoneenlämpötilassa muutaman 10 minuutin - usean tunnin ku-20 luessa.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa oksiimi III pelkistetään amiiniksi IV-1, joka sitten suojataan puhdistamatta. Pelkistys voidaan suorittaa pelkistysaineella, kuten sinkki/kloorivetyhapolla, 25 tina(2)-kloridi/kloorivetyhapolla tai litiumaluminiumhydri- dillä liuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, diglymessä, etanolissa tai metanolissa. Tämä reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai kuumentamalla palautusjäähdyttäen usean tunnin kuluessa. Aminosuojaryhmänä voidaan 30 käyttää sellaisia, joita tavanomaisesti käytetään suojaryh-mänä, kuten bentsyylioksikarbonyyliä, tert.-butyylioksikar-bonyyliä tai trifenyylimetyyliä. Tässä reaktiossa voidaan lisätä tarvittaessa pyridiiniä, 4-dimetyyliaminopyridiiniä tai trietyyliamiinia. Liuottimena voidaan käyttää dikloori-35 metaania tai kloroformia ja reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa usean 10 minuutin - usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 4) 1« 90064 Tässä vaiheessa yhdisteen IV-2 allyyliryhmän kaksoissi-dos hapetetaan epoksidiksi. Hapetusaineena voidaan käyttää vetyperoksidin ja siirtymämetallin yhdistelmää, peroksihap-poa tai peroksihappoesteriä, kuten permuurahaishappoa, per-5 etikkahappoa, perbentsoehappoa, monoperftaalihappoa, mono-permaleiinihappoa, pertrifluorietikkahappoa, m-klooriper-bentsoehappoa tai p-nitroperbentsoehappoa. Liuottimena voidaan käyttää eettereitä, kuten eetteriä tai tetrahydrofuraania, alkoholeja, kuten metanolia tai etanolia, tai kloorat-10 tuja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaania tai kloroformia. Reaktio suoritetaan OeC:ssa - huoneenlämpötilassa useiden minuuttien - useiden tuntien kuluessa.

(Vaihe 5) Tässä vaiheessa epoksidi V muunnetaan aldehydiksi VI, 15 joka menettää yhden hiilen hydrauksessa muodostuneen glykolin hapetuksella tapahtuvan lohkaisun johdosta. Hapetusaineena, joka toimii myös hydrauskatalysaattorina, voidaan käyttää perjodihappoa tai ortoperjodihappoa. Mieluummin käytetään liuotinta, joka sekoittuu veteen, kuten eetteriä, 20 tetrahydrofuraania, dioksaania, metanolia tai etanolia.

Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa useiden kymmenen minuuttien - useiden tuntien kuluessa. Yhdiste IV-2 voidaan muuntaa yhdisteeksi VI yhdessä vaiheessa otsonolyysin avulla, joka vastaa vaiheiden 4 ja 5 samanaikaisia reaktioita.

25 (Vaihe 6) Tässä vaiheessa aldehydin VI annetaan reagoida ylidin kanssa kaksoissidoksen tuottamiseksi ja sitten puhdistamatta muodostunut yhdiste esteröidään karboksiryhmän suojaamiseksi. Reaktio, joka tuottaa kaksoissidoksen, voidaan suorittaa 30 tavanomaisen Wittig-reaktion avulla. Reaktiossa käytetty ylidi valmistetaan trifenyylifosfiinista saattamalla reagoimaan halutun kondensoitavan alkyylin, kuten 5-bromipentaani-hapon halidin kanssa emäksen läsnäollessa. Emäksistä mainittakoon esimerkkeinä natriumdimsyyli, kaliumdimsyyli, kalium-35 tert-butoksidi, natriumhydridi, n-butyylilitium tai di-iso-propyyliamidi.Tämä reaktio voidaan suorittaa 1iuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, n-heksaanissa tai is 9 G G 6 4 dimetyylisulfoksidissa huoneenlämpötilassa useiden tuntien kuluessa. Esteröintireaktio voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä käyttämällä diatsometaania tai dimetyylisul-faattia diatsadisykloundekeenin tai diatsadisyklononeenin 5 kanssa.

(Vaihe 7) Tässä vaiheessa yhdisteen VII sivuketjun kaksoissidos pelkistetään yksinkertaiseksi sidokseksi ja samanaikaisesti aminosuojaryhmä poistetaan pelkistyksen avulla, jolloin saa-10 daan välituoteamiini VIII. Hydrausreaktio saadaan aikaan käyttämällä katalysaattorina platinaa, palladium-hiiltä tai nikkeliä vedyn tavanomaisessa tai kohtuullisesti lisätyssä paineessa. Liuottimena voidaan käyttää eetteriä, tetrahydro-furaania, dioksaania, metanolia tai etanolia. Tämä reaktio 15 voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa useiden tuntien kuluessa .

(Vaihe 8) Tässä vaiheessa aldehydi VI saatetaan reagoimaan ylidin kanssa kaksoissidoksen muodostamiseksi. Käytettävä ylidi 20 voidaan valmistaa 3-halogeenipropanolista, jonka hydroksi- ryhmä on suojattu, esimerkiksi tetrahydropyranyylillä, saattamalla reagoimaan trifenyylifosfiinin kanssa emäksen läsnäollessa. Halogeenina voidaan käyttää klooria tai bromia ja emäksenä natriumhydridiä, n-butyylilitiumia, natriumdimsyy-25 liä tai kaliumdimsyyliä. Tämä reaktio suoritetaan liuotti-messa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, n-heksaanis-sa tai dimetyylisulfoksidissa huoneenlämpötilassa useiden tuntien kuluessa.

(Vaihe 9) 30 Tässä vaiheessa yhdisteen IX hydroksi-suojaryhmä poiste taan happamalla hydrolyysillä ja muodostuva alkoholi hapetetaan aldehydiksi. Happamina katalysaattoreina käytetään happamassa hydrolyysissä edullisesti esim. kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. Liuottimena voidaan 35 käyttää tetrahydrofuraania, metanolia, etanolia, asetonia tai asetonitriiliä yksinään tai seoksena, tavallisesti vesipitoisena seoksena. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa 16 9 006 4 tai kuumentaen useiden minuuttien - useiden tuntien kuluessa. Hapetettaessa alkoholi aldehydiksi hapetusaineena voidaan käyttää dimetyylisulfoksidia yhdessä sopivan aktivoin-tiaineen kanssa. Aktivointiaineena voidaan käyttää tionyy-5 likloridia, sulfyryylikloridia, fosgeenia tai oksalyyliklo-ridia. Tarvittaessa voidaan lisätä emästä, kuten trietyyli-amiinia tai dietyylimetyyliamiinia.

(Vaihe 10) Tässä vaiheessa aldehydi X saatetaan reagoimaan ylidin 10 kanssa kaksoissidoksen muodostamiseksi. Reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin vaihe 8 käyttämällä ylidiä tai anionia, joka on valmistettu metyyli-2-bromiasetaatista ja trifenyylifosfiinista tai vast, trialkyylifosfonoasetaatis-ta.

15 (Vaihe 11) Tässä vaiheessa yhdisteen IX sivuketjun kaksoissidos pelkistetään yksinkertaiseksi sidokseksi. Reaktio voidaan suorittaa vaiheen 7 mukaisesti. Siinä tapauksessa, että ami-no-suojaryhmä poistetaan pelkistyksen yhteydessä, aminoryhmä 20 suojataan uudestaan aminosuojaryhmällä, kuten bentsyylioksi-karbonyylillä emäksen, kuten pyridiinin, 4-dimetyyliaminopy-ridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa tai kloroformissa huoneenlämpötilassa usean kymmenen minuutin - usean 25 tunnin kuluessa.

(Vaihe 12) Tässä vaiheessa yhdisteen XII hydroksi-suojaryhmä poistetaan happamalla hydrolyysillä tai sitten saatava alkoholi hapetetaan aldehydiksi. Tämä vaihe suoritetaan samalla ta-30 valla kuin vaihe 9.

(Vaihe 13) Tässä vaiheessa aldehydin XIII saatetaan reagoimaan ylidin kanssa kaksoissidoksen muodostamiseksi. Tämä vaihe voidaan suorittaa samalla tavalla kuin vaihe 10.

35 (Vaihe 14) Tässä vaiheessa monosubstituoitu asetyleenimetallijohdannainen lisätään aldehydiin VI ja sitten karboksiryhmä 17 9006 4 suojataan esteröimällä. Lisättävänä yhdisteenä voidaan käyttää 4-pentiinihapon dilitiumyhdistettä. Liuottimena voidaan käyttää nestemäistä ammoniakkia, eetteriä, tetra-hydrofuraania, glykolieetteriä tai dimetyyliformamidia. Kar-5 boksyylihapon esteröinti voidaan suorittaa diatsometaanilla tavanomaisella tavalla.

(Vaihe 15) Tässä vaiheessa yhdisteen XV hydroksiryhmä asetyloidaan ja sitten muodostetun yhdisteen kolmoissidos järjestetään 10 uudelleen alleeniksi XVI. Asetylointi suoritetaan asyloimis-aineella, kuten etikkahappoanhydridillä tai asetyyliklori-dilla liuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, bentseenissä tai pyridiinissä. Tarvittaessa voidaan lisätä emästä, kuten pyridiiniä, trietyyliamiinia, 4-dimetyyliami-15 nopyridiiniä. Uudelleenjärjestely suoritetaan saattamalla yhdiste reagoimaan dimetyylikuparil itiumin kanssa, joka toimii syövyttävänä aineena, minkä jälkeen muodostettu yhdiste hydrolysoidaan katalysaattorilla, kuten kloorivetyhapolla tai bromivetyhapolla. Tarvittaessa voidaan lisätä litium-20 aluminiumhydridiä.

(Vaihe 16) Tässä vaiheessa aldehydi VI saatetaan reagoimaan ylidin kanssa, joka on valmistettu saattamalla trifenyylifosfiini reagoimaan halogeenimetyylieetterinn kanssa emäksen läsnä-25 ollessa, jolloin saadaan enolieetteri XVII. Halogeeni on kloori tai bromi. Tämä vaihe suoritetaan samalla tavalla kuin vaihe 8.

(Vaihe 17) Tässä vaiheessa enolieetteri XVII hydrolysoidaan hapol-30 la, jolloin saadaan aldehydi XVIII. Happamana katalysaattorina voidaan käyttää esim. perkloorihappoa tai rikkihappoa. Liuottimena käytetään vettä tai dioksaania. Reaktio suoritetaan palautus jäähdyttäen usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

35 (Vaihe 18) Tässä vaiheessa aldehydi XVIII saatetaan reagoimaan ylidin kanssa kaksoissidoksen muodostamiseksi. Reaktio voidaan 18 9 0 0 6 4 suorittaa vaiheen 8 mukaisesti käyttämällä ylidiä, joka on valmistettu metyyli-4-bromibutanoaatista tai metyyli-4-kloo-ributanoaatista, joka on saatettu reagoimaan trifenyylifos-fiinin kanssa.

5 (Vaihe 19) Tässä vaiheessa vaiheissa 6, 10, 13, 15 tai vast. 18 valmistettujen yhdisteiden VII, IX, XIV, XVI tai XIX amino-suojaryhmä poistetaan, jolloin välituotteena sadaan amiini XX, josta tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan.

10 Reaktio suoritetaan esimerkiksi tavanomaisella tavalla tri-fluorietikkahapolla ja anisolilla lämmittäen usean tunnin ajan. Tuotetta voidaan käyttää tr ifluoriasetaattisuolan muodossa seuraavassa reaktiossa, mutta tarvittaessa se voidaan muuntaa vapaaksi amiiniksi XX-2 käsittelemällä sopivalla 15 emäksellä, kuten natriumkarbonaatilla tai natriumvetykarbo-naatilla.

(Vaihe 20) Tässä vaiheessa vapaa amiini VIII tai XX-2 tai sen suola XX-1 saatetaan reagoimaan substituoidun sulfonihappohalidin 20 kanssa emäksen läsnäollessa, jolloin saadaan sulfonamidijohdannaisia XXI. Substituoituna sulfonihappohalidina, jonka substituentti on edellä määritelty, voidaan käyttää esim. metaanisulfonyylikloridia, etaanisulfonyylikloridia, propaa-nisulfonyylikloridia, butaanisulfonyylikloridia, pentaani-25 sulfonyylikloridia, heksaanisulfonyylikloridia, heptaanisul-fonyylikloridia, oktaanisulfonyylikloridia, bentseenisulfo-nyylikloridia, metoksibentseenisulfonyylikloridia, nitro-bentseenisulfonyylikloridia, hydroksibentseenisulfonyylikloridia, tolueenisulfonyylikloridia, etyylibentseenisulfonyy-30 likloridia, aminobentseenisulfonyylikloridia, asetyyliamino-bentseenisulfonyylikloridia tai dimetyyliaminobentseenisul-fonyylikloridia tai vastaavia. Reaktiossa voidaan käyttää emästä, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia ja liuotinta, kuten dikloorimetaania, kloroformia, eetteriä, tetrahydrofu-35 raania tai bentseeniä.

(Vaihe 21) Tässä vaiheessa esteri XXI hydrolysoidaan karboksyyliha- 19 90 06 4 poksi XXII-1. Hydrolyysi voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla. Katalysaattorina voidaan käyttää kloorivetyhappoa, rikkihappoa, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai ba-riumhydroksidia. Liuottimina käytetään esim. vesipitoista 5 metanolia, vesipitoista etanolia, vesipitoista asetonia tai vesipitoista asetonitriiliä. Tässä vaiheessa saadaan tämän keksinnön mukaiset yhdisteet. Tarvittaessa karboksyylihappo voidaan muuntaa karboksylaatiksi XXII-2 tavanomaisesti käsittelemällä emäksellä, kuten natriummetoksidilla, natriumit) hydroksidilla, kaiiumhydroksidilla, kalsiumhydroksidilla, ammoniumhydroksidilla, metyylimorfoiiinilla, pyridiinillä, trietyyliamiinilla tai glysiinillä.

20 9 O O 6 4

Reaktiokaavio 1-2 vaihe r^V'^^^X1Sl!R’>> Vaihe ^ ^^NHSOi-Rj ^^NHSOi-Rj la(2S*~t) ffla2'(2S*-t)

F F

'Ργ" ^-CHO valhe 3 ^ f^V'^ ^<*0^ '* ffla2(2S*-t) I a2(2S*~t) 21 9006 4

Menetelmä 1-2 Lähtöyhdisteet (IIIa(2S*-t) voidaan valmistaa yhdisteestä IV-1 (ks. reaktiokaavio 1-1) saattamalla reagoimaan sub-stituoidun sulfonihapon kanssa ja epoksidoimalla ja hapetta-5 maila tämän jälkeen (ks. menetelmän 1-1 vaihe 5).

(Vaihe 1) Tässä vaiheessa aldehydi IIIa(2S*-t) muunnetaan enolisi-lyylieetteriksi IIIa21(2S*-t) silylointiaineella emäksen läsnäollessa. Emäksenä voidaan käyttää Hunig-emästä, diatsa-10 bisykloundekeeniä tai vastaavaa. Silylointiaineena voidaan käyttää esim. trimetyylisilyylikloridia, dimetyyli-tert-bu-tyylisilyylikloridia ,trimetyylisilyylitriflaattia, bis(tri-metyylisilyyli)asetamidia tai vastaavaa tavanomaisella tavalla (P. Brownbride, Synthesis/ 1-28 (1983)). Liuottimena 15 voidaan käyttää kloorattua hiilivetyä, esim. dikloorimetaa-nia, eetteriliuotinta, esim. dietyylieetteriä, tetrahydrofu-raania tai diglymeä, tai Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Reaktio suoritetaan kokonaan huoneenlämpötilassa päivän kuluessa. (Vaihe 2) 20 Tässä vaiheessa enolisilyylieetteri IIIa21(2S*-t), joka on valmistettu aldehydistä, muunnetaan ö^-fiuorialdehydiksi saattamalla reagoimaan elektrofiilisen fluorointiaineen kanssa. Elektrofiilisenä fluorointiaineena käytetään ksenon-difluoridia, perkloorifluoridia, trifluorimetyylihypofluo-25 riittiä, fluorikaasua, asetyylihypofluoriittia, N-fluoripy-ridonia, N-fluori-N-alkyyli-p-tolueenisulfonamidia, cesium-fluorisulfaattia tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää kloorattua hiilivetyä, esim. dikloorimetaania, tai asetonit-riiliä tai etyyliasetaattia. Reaktio voidaan suorittaa 30 -78°C:n - 0°C:n lämpötilassa tai jää jäähdytyksessä useiden tuntien kuluessa.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa fluorialdehydin IIIa2(2S*-t) annetaan reagoida fluori-substituoidun tai substituoimattoman ylidin 35 kanssa, jolloin saadaan tämän keksinnön mukainen yhdiste Ia2(2S*-t). Aldehydin ja ylidin kanssa tapahtuva reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla Wittig-reaktion 22 90 0 6 4 mukaisesti. Tässä vaiheessa valmistetaan bisyklisiä sulfon-amidijohdannaisia, joissa on fluoridi 2-sivuketjussa. Reaktio-olosuhteista riippuen reaktio tuottaa joko yksinään Z-muodon yhdisteen tai Z- ja E-muodon yhdisteiden seoksen.

5 Fluori-ylidi voidaan valmistaa O-asemassa karboksyyliryhmän sisältävän fluorialkaani- tai -alkeenihapon hai idistä. Tämän keksinnön mukainen vapaa karboksyylihappo Ia2-b(2S*-t) voidaan esteröidä, jolloin saadaan karboksylaattiesteri Ia2-a(2S*-t), tai se voidaan muuntaa karboksylaattisuolaksi 10 Ia2-c(2S*-t) tavanomaisella tavalla.

Reaktiokaavio I-3a 23 90 06 4 tnr^ vaihe^ ^xLs^NHS02-R2 ^^^NHSOj-Rj IVa I a3(2S*~t)

Reaktiokaavio I-3b 10 <TV'^CH0 Vaihe 1 Vaihe 2 15 '· -* { -» la

^^^NH-Prot-N ^^^NH-Prot-N

Ά l

20 is JL

^^^NH-Prot-N vaihe 3

la * Γ\ T

^^^NH-Prot-N

Pa4(2S*-t)

Vaihe 4 > ff^Y

^^^NHSOj-Rj I a4(2S*-t) 30 35 24 90064

Menetelmä I-3a (Vaihe 1) Tässä vaiheessa tioli lisätään yhdisteen IVa kaksoissi-dokseen. Tiolina voidaan käyttää merkaptoalkaanihappoeste-5 riä, esim. 2-merkaptoetikkahappometyyliesteriä, 3-merkapto-propionihappometyyliesteriä tai 4-merkaptovoihappometyyli-esteriä. Katalysaattorina käytetään happea, peroksidia, at-sobisisobutyronitriiliä tai vastaavaa. Tämä reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa useiden tuntien - useiden kymmenien 10 tuntien kuluessa.

Tässä vaiheessa valmistetaan sulfonamidijohdannaisten karboksylaattiestereitä Ia3-a(2S*-t), tämän keksinnön mukaisia johdannaisia, joiden 2-sivuketjussa on rikki. Karboksy-laattiesteri muunnetaan vapaaksi karboksyylihapoksi Ia3-b-15 (2S*-t) tai karboksylaattisuolaksi Ia3-c(2S*-t) käsittele mällä menetelmän 1-1, vaiheen 21 mukaisesti.

Menetelmä I-3b (Vaihe 1) Tässä vaiheessa aldehydi VI pelkistetään alkoholiksi 1. 20 Pelkistysaineena voidaan käyttää metallihydridiä, esim. li-tiumaluminiumhydridiä, natriumboorihydridiä, natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydridiä, di-isobutyylialuminiumhyd-ridiä, litiumtrimetoksialuminiumhydridiä tai litium-tri-tert-butoksialumiumhydridiä. Liuottimena voidaan käyttää 25 eetteriliuotinta, esim. dietyylieetteriä tai tetrahydrofu- raania tai aromaattista liuotinta, bentseeniä tai tolueenia. Reaktio suoritetaan jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 2) 30 Tässä vaiheessa yhdisteen 1_ hydroksiryhmä muunnetaan poistuvaksi ryhmäksi. Poistuvana ryhmänä voidaan käyttää esim. halogeenia, esim. klooria tai bromia, tai sulfonaat-tia, esim. metaanisulfonaattia, bentseenisulfonaattia tai p-tolueenisulfonaattia. Milloin hydroksiryhmä korvataan ha-35 logeenilla, yhdiste 1 saatetaan reagoimaan halogenointiai-neen, esim. vetyhalidin, fosforihalidin, tionyylikloridin kanssa ja sulfonaatin ollessa kyseessä yhdiste 1^ saatetaan 25 9 0 0 6 4 reagoimaan vastaavan sulfonyylikloridin kanssa tavanomaisella tavalla.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa yhdiste la saatetaan reagoimaan tiolin 5 kanssa, jolloin saadaan sulfidi IIa4(2S*-t). Tässä vaiheessa käytettynä tiolina voi olla merkaptoalkaanihappoesteri tai -alkeenihappoesteri, jossa on karboksyyliryhmä &>asemassa, esim. 2-merkaptoetikkahappometyyliesteri, 3-merkaptopropio-nihappometyyliesteri, 4-merkaptovoihappometyyliesteri tai 10 5-merkaptopentaanihappometyyliesteri. Emäksenä käytetään esim. natriummetoksidia. Liuottimena käytetään aproottista liuotinta, esim. dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, N-metyyli-O^-pyrrolidonia, dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, asetonia tai asetonitriiliä. Reaktio suoritetaan huo-15 neenlämpötilassa tai kuumentaen usean kymmenen minuutin -usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdiste IIa4(2S*-t) muunnetaan sulfon-amidijohdannaisiksi, tämän keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi. 20 Tämä vaihe suoritetaan menetelmän 1-1 vaiheiden 19 - 21 mukaisesti. Tässä vaiheessa tämän keksinnön mukainen karbok-sylaattiesteri Ia4-a(2S*-t)♦ Tässä vaiheessa valmistetaan sulfonamidijohdannaisten karboksylaattiesteri Ia4-a(2S*-t), joiden 2-sivuketjussa on 25 rikkiatomi, vapaa karboksyylihappo Ia4-b(2S*-t) tai karbok-sylaattisuola Ia4-c(2S*-t).

Reaktiokaavio 1-4 26 9 n n ,< λ - t jj-^Y^°C0CH3 ^^OCOCHa t^OrZ., ·> ^S^^N*COOH ^^NttO-Prot-C ~ 2 3 |^V^K^^C00R‘ j^Y^^OORi

Vaihe 5 - ^^^NH-Prot-N ^^NHS02 -R2

Ia5(2S*-t) I a5(2S*-t) 27 9 O ϋ 6 4

Menetelmä 1-4 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa yhdisteen 1^ karboksiryhmä esteröidään. Esteröinti voidaan suorittaa jollakin seuraavalla tavanomai-5 sella menetelmällä: menetelmällä, jossa käytetään diatsome-taania, tai menetelmällä, jossa käytetään dimetyylisulfaat-tia emäksen, kuten diatsabisyklononeenin tai diatsabisyk-loundekeenin läsnäollessa.

(Vaihe 2) 10 Tässä vaiheessa yhdiste la saatetaan reagoigoimaan di- enofiilin kanssa, jolloin saadaan kuusijäsenisen rengasjär-jestelmän omaava yhdiste 2. Tämä reaktio tunnetaan nimellä "DialsAlder-reaktio" tai 4ff+2f}i-sykloadditioreaktiona. Dieeni reagoi yleensä dienofiilin kassa atmosfäärisessä paineessa 15 tai korkeammassa paineessa huoneenlämpötilassa tai korkeammassa lämpötilassa. Voidaan käyttää tavanomaisia katalysaattoreita, kuten sinkkikloridia, booritrifluoridieteraattia, aluminiumkloridia, titaniumtetrakloridia tai tinakloridia tai muita Lewis-happoja, joita käytetään miedommissa olosuh-20 teissä, ja additiotuotteita saadaan hyvin saannoin. Vaikka reaktio suoritetaan ilman liuottimia, voidaan kuitenkin tarvittaessa käyttää orgaanisia liuottimia, kuten eettereitä, esim. dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai diglymeä, aromaattista liuotinta, esim. bentseeniä tai tolueenia, 25 kloorattuja hiilivetyjä, esim. dikloorimetaania tai kloroformia, alkoholia, esim. metanolia, etanolia tai propanolia, tai hiilivetyä, esim. heksaania tai heptaania.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa yhdisteen 2 karboksiryhmä suojataan es-30 teröimällä ja fenolihydroksi alkyloidaan, jolloin saadaan eetteri _3.

Karboksiryhmän esteröinti voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla: yhdiste 2 saatetaan reagoimaan bentsyylialko-holin, difenyylidiatsometaanin, trifenyylimetyylikloridin, 35 ftalimidometyylikloridin, 4-pikolyylikloridin tai vastaavan kanssa katalysaattorin, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon tai trietyyliamiinin läsnäollessa tarvittaessa 1iuottimessa, 28 90064 kuten alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa klooratussa hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa, eetteriliuottimessa, esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai etyyliasetaatissa tai dimetyyli-5 formamidissa. Tämä reaktio voidaan suorittaa lämmittäen usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

O-alkylointi voidaan suorittaa käsittelemällä yhdiste alkyylihalidilla. Tässä reaktiossa käytettävä alkyylihali-di on esim. bromietikkahappometyyliesteri, bromipropioni-10 happometyyliesteri, jodietikkahappometyyliesteri, jodipro-pionihappometyyliesteri tai vastaava. Reaktio suoritetaan seuraavasti: yhdiste muunnetaan edeltäkäsin natriumfenolaa-tiksi, joka käsitellään alkyylihalidilla, tai yhdiste käsitellään alkyylihalidilla vedettömän kaliumkarbonaatin läsnä-15 ollessa liuottimessa, kuten asetonissa tai metyylietyylike-tonissa.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdisteen 2 karboksi-suojaryhmä poistetaan ja saatava karboksiryhmä muunnetaan atsidiksi, jonka 20 annetaan sitten reagoida alkoholin kanssa, jolloin saadaan uretaani IIa5(2S*-t). Tämä menetelmä voidaan suorittaa Cur-tiuksen uudelleenjärjestelyn mukaisesti; s.o. reaktio tapahtuu joko välituotteena olevan happokloridin tai happoanhydri-din ja natriumatsidin välillä; happokloridi valmistetaan kä-25 sittelemällä karboksiryhmä tionyylikloridilla, fosforyyli-kloridilla tai fosforipentakloridillä; happoanhydridi saadaan saattamalla karboksiryhmä reagoimaan etyylikloroformaa-tin tai isobutoksikarbonyylikloridin kanssa emäskatalysaat-torin, kuten trietyyliamiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin 30 läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliform-amidissa, dimetyylisulfoksidissa, etyyliasetaatissa tai tetrahydrofuraanissa jäähdyttäen usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa. Isosyanaatti voidaan valmistaa kuumentamalla palautusjäähdyttäen atsidiyhdistettä bentseenissä, to-35 lueenissa tai difenyylieetterissä usean kymmenen minuutin -usean tunnin ajan. Isosyanaatin kanssa suoritettavassa reaktiossa käytetty alkoholi on sellainen, joka tuottaa uretaa- 29 Qnn<.i nin, joka voidaan helposti muuntaa halutuksi primaariseksi amiiniksi, esim. isobutanoli, tert-butanoli, di-isopropyyli-metanoli, syklopentanoli, sykloheksanoli, bentsyylialkoholi , difenyylimetanoli tai trifenyylimetanoli. Tämä reaktio voi-5 daan suorittaa kuumentamalla palautusjäähdyttäen useita tunteja liuottimessa, kuten bentseenissä, dikloorimetaanissa, kloroformissa tai etyyliasetaatissa tarvittaessa emäksen, kuten trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai 4-pyrrolidinopyridiinin läsnäollessa.

10 (Vaihe 5) Tässä vaiheessa yhdiste IIa5(2S*-t) muunnetaan sulfon-amidijohdannaisiksi Ia5(2S*-t), tämän keksinnön mukaiseksi yhdisteeksi. Tämä vaihe voidaan suorittaa menetelmän 1-1 vaiheiden 19 - 21 mukaisesti. Tässä vaiheessa valmistetaan 15 tämän keksinnön mukainen karboksylaattiesteri Ia5-a(2S*-t), jonka 2-sivuketjussa on fenyylioksi, vapaa karboksyylihappo Ia5-b(2S*-t) tai karboksylaattisuola Ia5-c(2S*-t)♦ 30 9 O O 6 i Ä 11 5 !| £ .

J I S H ^ n » 31 i ^ ί < ? S I 3 11 Hi q21 lii

Il ii ii 1 111 g k m h] I S’ I & /s iti * I n ( N -cpB g ^ f P (I *k *ra *e 1 “will Mαι Ί tl i 5 / \ K \'·'/ ·—· " ·—·

J* Vly ~ 0T

I g »T φ . £ s

(f I f | έ I

r\m * ϊ * ?-ag

1? e * f I

CM g Q . / 0 V / e .2 2 S \_,·' H 1-1 1 \__A K J | « </ v^y cr> T cg ^ cnji ^ ^ g u IV H 11 = j 11 ui | joj jj 31 90 06 4

Menetelmä 1-5 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa yhdisteen 1 jokin kaksoissidos pelkistetään selektiivisesti yhdisteen 2 tuottamiseksi. Käyttämällä 5 pelkistysaineena palladiumia, platinaoksidia, nikkeliboridia tai klooritris(tr ifenyylifosfiini)rodiumia ja liuottimena metanolia, etanolia, eetteriä, tetrahydrofurania, dioksaa-nia, dikloorimetaania, kloroformia tai bentseeniä yksinään tai seoksena tämän vaiheen reaktio suoritetaan usean kymme-10 nen minuutin - usean tunnin kuluessa huoneenlämpötilassa. (Vaihe 2) Tässä vaiheessa yhdisteen 2 kaksoissidos lohkaistaan hapetuksen avulla, jolloin saadaan aldehydi, joka hapetetaan puolestaan dikarboksyylihapon 3 tuottamiseksi. Kaksoissidok-15 sen hapetuksen avulla suoritettava lohkaisu voidaan saada aikaan tavanomaisen otsonointimenetelmän avulla ja hajottamalla pelkistyksen avulla tämän jälkeen välituoteotsonidi. Otsonointi voidaan suorittaa liuottimessa, esimerkiksi bent-seenissä, hiilitetrakloridissa, kloroformissa, dikloorime-20 taanissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, etikkahapossa, metanolissa, etanolissa tai vedessä. Reaktio suoritetaan usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa jäähdyttäen. Otsonidin pelkistyksen avulla tapahtuva hajottaminen tapahtuu vedessä, etikkahapossa, trifluori-25 metaanissa, etyylikloridissa tai hiilitetrakloridissa käyttämällä pelkistysaineena sinkkipölyä, natriumjodidia, rikkidioksidia, natriumvetysulfiittia, tina{II)kloridia tai rau-ta(II)sulfaattia ja se suoritetaan usean kymmenen minuutin -usean tunnin kuluessa huoneenlämpötilassa. Hapetettaessa al-30 dehydi karboksyylihapoksi on sopivaa käyttää hapetusainetta, kuten Jones-reagenssia, kaliumpermanganaattia, hopeaoksidia tai typpihappoa tarvittaessa yhdessä katalysaattorin, kuten rikkihapon kanssa. On edullista käyttää liuottimena tässä reaktiossa vettä tai veteen sekoittuvia liuottimia, kuten 35 asetonia, tetrahydrofuraania, metanolia tai etanolia. Reaktio kestää useita tunteja huoneenlämpötilassa.

(Vaihe 3) 32 90 06 4 Tässä vaiheessa yhdiste 3^ muunnetaan esteriksi 4^ 2-kar-boksimetyyliryhmän suojaamiseksi. Selektiivistä suojaamista varten yhdiste 3 dehydrataan vastaavaksi happoanhydridiksi, joka sitten käytetään alkoholyysiin esteröintiä varten. De-5 hydraus suoritetaan kuumentaen dehydrausaineen, kuten etik-kahappoanhydridin, trifluorietikkahappoanhydridin, heptaani-happoanhydridin, bentsoehappoanhydridin, p-klooribentsoehap-poanhydridin, fosforipentoksidin, asetyylikloridin, tionyy-likloridin tai sulfonyylikloridin kanssa tarpeen mukaan.

10 Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten toluee-nissa tai ksyleenissä kuumentaen useiden minuuttien ajan. Esteröinti voidaan saada aikaan kuumentamalla palautus jäähdyttäen happoanhydridiä usean kymmenen minuutin - usean tunnin ajan alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, propa-15 nolissa, isopropanolissa, butanolissa, tert-butanolissa tai fenolissa. Reaktiota voidaan edistää lisäämällä joko happoa, kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai sinkkikloridia tai emästä, kuten natriumhydroksidia, ka-liumhydroksidia, bariumhydroksidia, natriumasetaattia, pyri-20 diiniä, 4-dimetyyliaminopyridiiniä tai trietyyliamiinia. (Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdisteen A 3-karboksiryhmä muunnetaan atsidiksi, joka sitten järjestetään uudelleen isosyanaatiksi, joka saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa, jolloin saa-25 daan uretaani !5. Tämä menetelmä voidaan suorittaa Curtiuksen uudelleenjärjestelyn mukaisesti; s.o. atsidiyhdiste saadaan saattamalla natriumatsidi reagoimaan joko happokloridin tai happoanhydridin kanssa. Happokloridi valmistetaan käsittelemällä karboksiryhmä tionyylikloridilla, fosforyylikloridilla 30 tai fosforipentakloridilla. Happoanhydridi saadaan saattamalla karboksyyliryhmä reagoimaan etyylikloroformaatin tai isobutoksikarbonyylikloridin kanssa emäksisen katalysaattorin, kuten trietyyliamiinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliform-35 amidissa, dimetyylisulfoksidissa, etyyliasetaatissa tai tet-rahydrofuraanissa usean kymmenen minuutin - usean tunnin ajan jäähdyttäen. Isosyanaatti voidaan valmistaa kuumenta- 33 90 0 6 4 maila palautusjäähdyttäen atsidiyhdistettä bentseenissä, to-lueenissa tai difenyylieetterissä usean kymmenen minuutin -usean tunnin ajan. Isosyanaatin kanssa reagoiva alkoholi on sellainen, joka tuottaa uretaanin, joka voi helposti tuottaa 5 halutun primaarisen amiinin, esimerkiksi isobutanoli, tert-butanoli, di-isopropyylimetanoli, syklopentanoli, syklohek-sanoli, bentsyylialkoholi, difenyylimetanoli tai trifenyyli-metanoli. Tämä reaktio voidaan suorittaa usean tunnin palautus jäähdytyksessä liuottimessa, kuten bentseenissä, dikloo-10 rimetaanissa, kloroformissa tai etyyliasetaatissa emäksen, kuten trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai 4-pyrrolidinopyridiinin läsnäollessa tarpeen mukaan.

(Vaihe 5) Tässä vaiheessa yhdisteen JS esteri pelkistetään aldehy-15 diksi, joka saatetaan reagoimaan ylidin kanssa kaksoissidok-sen muodostamiseksi. Esterin pelkistys suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai tolueenis-sa pelkistysaineen, kuten di-isobutyylialuminiumhydridin, litiumtrimetoksialuminiumhydridin, litium-tri-tert-butoksi-20 aluminiumhydridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa jäähdyttäen. Tämä aldehydi syklisoidaan helposti hemiasetaalin muodostamiseksi, joka on tasapainossa aldehydin kanssa. Aldehydin reaktio ylidin kanssa (reaktio kaksoissidoksen muodostamiseksi) suo-25 ritetaan tavanomaisen Wittig-reaktion mukaisesti. Reaktiossa käytettävä ylidi syntetisoidaan emäksen läsnäollessa fosfo-niumsuolasta, joka on valmistettu käsittelemällä trifenyyli-fosfiini aikaani- tai alkeenihapon halidilla, jossa on karboksyyliryhmä -asemassa. Tässä menetelmässä käytettävänä 30 C4-Cg-alkaani- tai alkeenihapon halidina voi toimia 4-bromi-butaanihappo, 4-bromi-2-buteenihappo, 4-bromi-3-buteenihap-po, 5-bromipentaanihappo, 5-bromi-2-penteenihappo, 5-bromi- 3-penteenihappo, 5-bromi-4-penteenihappo, 6-bromiheksaani-happo, 6-bromi-2-hekseenihappo, 6-bromi-3-hekseenihappo, 6-35 bromi-4-hekseenihappo, 6-bromi-5-hekseenihappo jne. Emäksenä mainittakoon natriumhydridi, natriumdimsyyli, kaiiumdimsyy-li, n-butyylilitium, kaiium-tert-butoksidi tai litiumdi-iso- 34 90 064 propyyliamiini. Tämä reaktio suoritetaan 1iuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, n-heksaanissa tai dimetyy-lisulfoksidissa ja se voidaan suorittaa usean tunnin kuluessa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa. Tässä vaiheessa kar-5 boksiryhmä esteröidään sen suojaamiseksi seuraavissa reaktioissa. Esteröinti voidaan suorittaa jollakin seuraavista tavanomaisista menetelmistä: menetelmä, jossa karboksyyli-happo saatetaan reagoimaan alkoholin, kuten metanolin, etanolin, n-propanolin, isopropanolin, butanol in tai pentanolin 10 kanssa tarvittaessa katalysaattorin, kuten kuivatun vetyklo-ridin tai konsentroidun rikkihapon läsnäollessa; menetelmä, jossa karboksyylihappo muunnetaan happokloridiksi, joka saatetaan reagoimaan yllä mainitun alkoholin kanssa emäksen, kuten metallisen magnesiumin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin, pyri-15 diinin tai natriumhydroksidin läsnäollessa; menetelmä, jossa käytetään diatsometaania ja menetelmä, jossa käytetään dime-tyylisulfaattia ja diatsabisyklononeenia tai diatsabisyklo-undekeeniä.

(Vaihe 6) 20 Tässä vaiheessa yhdisteen IIa(2R*-c) aminosuojaryhmä poistetaan ja muodostuva Suniini saatetaan reagoimaan substi-tuoidun sulfonihappohalidin kanssa, jolloin saadaan sulfon-amidijohdannainen Ia-a(2R*-c). Suojaryhmän poistaminen suoritetaan tavanomaisella menetelmällä tr ifluorietikkahapolla 25 ja anisolilla lämmittäen usean tunnin ajan. Tuote voidaan käyttää tr ifluoriasetaattisuolan muodossa seuraavassa prosessissa, mutta tarvittaessa se voidaan muuntaa vapaaksi amiiniksi käsittelemällä sopivalla alkalilla, kuten natrium-karbonaatilla ja natriumvetykarbonaatilla. Reaktio sulfon-30 amidi johdannaisten tuottamiseksi suoritetaan usean kymmenen minuutin kuluessa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai bentsee-nissä emäksisen aineen, kuten pyridiinin tai trietyyliamii-nin läsnäollessa huoneenlämpötilassa käyttämällä sulfonihap-35 pohalidia, jossa on toivottu substituentti, kuten metaani- sulfonyylikloridia, etaanisulfonyyliki or id ia, propaanisulfo-nyylikloridia, butaanisulfonyylikloridia, pentaanisulfonyy- 35 90 06 4 likloridia, heksaanisulfonyylikloridia, heptaanisulfonyyli-kloridia, oktaanisulfonyylikloridia, bentseenisulfonyyliklo-ridia, metoksibentseenisulfonyylikloridia, nitrobentseeni-sulfonyylikloridia, hydroksibentseenisulfonyylikloridia, to-5 lueenisulfonyylikloridia, etyylibentseenisulfonyylikloridia, aminobentseenisulfonyylikloridia, asetyyliaminobentseenisul-fonyylikloridia tai dimetyyliaminobentseenisulfonyyliklori-dia. Tässä menetelmässä valmistetaan sulfonamidijohdannainen cis-muodossa.

10 (Vaihe 7) Tässä vaiheessa esteri Ia-a(2R*-c) hydrolysoidaan kar-boksyylihapoksi Ia-b(2R*-c). Hydrolyysi suoritetaan tavanomaisella tavalla. Katalysaattorina käytetään kloorivetyhap-poa, rikkihappoa, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai 15 bariumhydroksidia. Liuottimina käytetään metanoli-vettä, etanoli-vettä, asetoni-vettä tai asetonitriili-vettä. Tässä menetelmässä saadaan vapaan karboksyylihapon cis-muoto. Tarvittaessa karboksyylihappo voidaan muuntaa cis-muodon omaavaksi karboksylaatiksi Ia-c(2R*-c) käsittelemällä se tavan-20 omaisesti alkalilla, kuten natriummetoksidilla, natriumhyd-roksidilla, kaliumhydroksidilla, kalsiumhydroksidilla, ammo-niumhydroksidilla, metyylimorfoliinilla, pyridiinillä, tri-etyyliamiinilla tai glysiinillä.

(Vaihe 8) 25 Tässä vaiheessa yhdisteen 4^ karboksyyliryhmä esteröidään sen suojaamiseksi seuraavissa reaktioissa. Yhdiste A saatetaan reagoimaan bentsyylialkoholin difenyylidiatsometaanin, trifenyylimetyylikloridin, ftalimidimetyylikloridin tai 4-pikolyylikloridin sekä tarvittaessa kloorivetyhapon, rik-30 kihapon tai trietyyliamiinin kanssa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, di-kloorimetaanissa, kloroformissa, eetterissä, tetrahydrofu-raanissa, etyyliasetaatissa tai dimetyyliformamidissa ja sitä lämmitetään usean kymmenen minuutin - usean tunnin 35 ajan.

(Vaihe 9) Tässä vaiheessa cis-muodon yhdiste _10 isomeroidaan ter- 36 9 fj ϋ 6 4 modynaamisesti stabiiliksi trans-muodon isomeeriksi 11. Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten tolueenissa, ksylee-nissä, dimetyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa kuumentaen usean päivän ajan. Tarvittaessa voidaan lisätä kata-5 lyyttinen määrä emäksistä ainetta, kuten diatsabisyklononee-nia, diatsabisykloundekeeniä, pyrrolidiini-asetaattia, pipe-ridiini-asetaattia tai trietyyliamiinia.

(Vaihe 10) Tässä vaiheessa yhdisteen 11. 3-karboksiryhmän suojaryhmä 10 poistetaan selektiivisesti, jolloin saadaan yhdiste 12_. Tämä reaktio voidaan suorittaa usean minuutin - usean tunnin kuluessa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa tr ifluorietikka-hapolla, booritrifluoridillä jne. Liuottimeksi suositellaan dikloorimetaania, kloroformia, eetteriä, tetrahydrofuraania 15 ja anisolia. Tämä menetelmä voidaan saada aikaan myös katalyyttisen pelkistyksen avulla käyttämällä palladium-hiiltä jne.

(Vaihe 11) Tässä vaiheessa karboksyylihappo 12^ muunnetaan uretaa-20 niksi 13^ käyttämällä välituotteena isosyanaattia. Tämän vaiheen reaktio voidaan suorittaa vaiheen 4^ mukaisesti.

(Vaihe 12) Tässä vaiheessa yhdiste Γ3 hydrolysoidaan primaariseksi amiiniksi, joka saatetaan reagoimaan substituoidun sulfoni-25 happohalidin kanssa emäksisen katalysaattorin läsnäollessa, jolloin saadaan sulfonamidijohdannainen 14. Tämän vaiheen reaktio voidaan suorittaa vaiheen 6 mukaisesti.

(Vaihe 13) Tässä vaiheessa esteri Ij4 pelkistetään aldehydiksi, joka 30 saatetaan edelleen reagoimaan ylidin kanssa kaksoissidoksen muodostamiseksi. Tämän vaiheen reaktio voidaan suorittaa vaiheen 5 mukaisesti. Tässä menetelmässä saadaan trans-muodon sulfonamidijohdannainen Ia-a(2R*-t).

(Vaihe 14) 35 Tässä vaiheessa karboksylaattiesteri Ia-a(2R*-t) hydro lysoidaan vapaaksi karboksyylihapoksi Ia-b(2R*-t), joka voidaan käsitellä edelleen sopivalla emäksellä, jolloin saadaan 37 90 06 4 karboksylaattisuola Ia-c(2R*-t). Tässä menetelmässä saadaan vapaita trans-muodon karboksyylihappoja ja niiden suoloja. Tässä menetelmässä reaktio suoritetaan vaiheen 7 mukaisesti.

38 9 00 5 4 ΐ Ir $ I a '•ι 8 § w «n S 1 S !

I I $ I

s £ f I 8 .8

ip g ? I II

s <5* \ / d Ϋ Ϋ Ϋ 7 I / λ ’ Tg *a *a

\_/ CO I \_y <0 -Q U

/ \ a «0 00 qj V·. ..-7 h-l ι-l H-l m <♦» /n (N 5 <B > £ s w * 8 f > « ΐ / § Ä Q . .

f - i a > i VO >

I ^ CM

q \—-/ ·—*1 y ; -^ri I vy X ) 39 9 0 0 6 4

Menetelmä 1-6 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa amiini 1 saatetaan reagoimaan substi-tuoidun sulfonihappohalidin kanssa emäksen läsnäollessa, 5 jolloin saadaan sulfonamidijohdannaisia 2. Reaktio sulfon-amidijohdannaisten tuottamiseksi suoritetaan usean kymmenen minuutin kuluessa liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa tai dikloorimetaanissa, eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai 10 aromaattisessa liuottimessa, esim. bentseenissä, emäksisen aineen, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, kaliumhydroksi-din tai natriumhydroksidin läsnäollessa huoneenlämpötilassa käyttämällä sulfonihappohalidia, jossa on toivottu substi-tuentti, kuten metaanisulfonyylikloridia, etaanisulfonyyli-15 kloridia, propaanisulfonyylikloridia, butaanisulfonyyliklo-ridia, pentaanisulfonyylikloridia, heksaanisulfonyyliklori-dia, heptaanisulfonyylikloridia, oktaanisulfonyylikloridia, bentseenisulfonyylikloridia, metoksibentseenisulfonyylikloridia, nitrobentseenisulfonyylikloridia, hydroksibentseeni-20 sulfonyylikloridia, tolueenisulfonyylikloridia, etyylibent-seenisulfonyylikloridia, aminobentseenisulfonyylikloridia, asetyyliaminobentseenisulfonyylikloridia tai dimetyyliamino-bentseenisulfonyylikloridia.

(Vaihe 2) 25 Tässä vaiheessa karboksyylihappo 2 pelkistetään alkoho liksi 3. Tämä vaihe voidaan suorittaa pelkistysaineella, esim. diboraanilla tai metallihydridillä, kuten natriumboo-rihydridillä, litiumaluminiumhydridillä, litiumtrimetoksi-aluminiumhydridillä tai natriumbis(2-metoksietoksi)alumi-30 niumhydridillä liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. meta-nolissa tai etanolissa, eetterissä, kuten etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä, jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

35 (Vaihe 3) Tässä vaiheessa alkoholi _3 hapetetaan aldehydiksi 4^. Hapetus voidaan suorittaa kromaateilla, kuten Jones-reagens- 4 0 y [\ (i 6 4 silla, Collins-reaqenssilla , oyridiniumkloroformaatilla, oy-ridiniumdikromaatilla liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa tai dikloorimetaanissa, eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai 5 asetonissa tai bentseenissä jäähdyttäen tai huoneenlämoöti-lassa usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdisteen 4 2-aseman sivuketjun hiili-määrää lisätään yhdisteen 5 tuottamiseksi. Tämä reaktio 10 voidaan suorittaa tavanomaisen Wittig-reaktion mukaisesti. Fosfoniumsuolana voidaan käyttää metoksimetyylitrifenyyli-fosfoniumkloridia tai metoksimetyvlitrifenyylifosfoniumbro-midia. Emäksenä voidaan käyttää natriumhvdridiä, n-butyyli-litiumia, natriumdimsyyliä tai kaliumdimsyyliä. Reaktio suo-15 ritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai n-heksaanissa, dimetyy-1isulfoksidissa jäähdyttäen tai huoneenlämoötilassa usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 5) 20 Tässä vaiheessa enolieetteri 5 hvdrolvsoidaan hapolla hemiasetaalin tuottamiseksi, joka on ekvivalenttinen aldehy-din suhteen ja joka saatetaan reagoimaan vlidin kanssa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Haooamassa hajaantumisreaktiossa happona voidaan käyttää muurahaishao-25 poa, etikkahaoooa, kloorivetyhapooa, rikkihaoooa, oerkloori-haoooa tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää vesioi-toista alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, eetteriä, kuten etyylieetteriä tai tetrahydrofuraania, tai asetonit-riiliä, dioksaania tai vettä. Aldehydin ja ylidin välinen 30 reaktio (kaksoissidoksen muodostaminen) suoritetaan tavanomaisen Wittig-reaktion mukaisesti. Reaktiossa käytettävä fosfoniumsuola valmistetaan trifenvylifosfiinista saattamalla reagoimaan aikaani- tai alkeenihaoon halidin kanssa, jossa on karboksiryhmä (^-asemassa, emäksen läsnäollessa. Tässä 35 menetelmässä käytettävänä C^Cg-alkaani- tai alkeenihaoon halidina voi toimia 4-bromibutaanihaooo, 4-bromi-2-buteeni-haooo, 4-bromi-3-buteenihaooo, 5-bromioentaanihaooo, 5-bro- 4i 90 06 4 mi-2-oenteenihaooo, 5-bromi-3-oenteenihaooo, 5-bromi-4-oen-teenihaooo, 6-bromiheksaanihaooo, 6-bromi-2-hekseenihaooo, 6-bromi-3-hekseenihaooo, 6bromi-4-hekseenihaooo, 6-bromi-5-hekseenihapoo jne. Emäksenä mainittakoon natriumhydridi, 5 natriumdimsyyli, kaliumdimsyyli, n-butvylilitium, kalium-tert-butoksidi tai litiumdi-isoorooyyliamiini. Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, esim. etyyli-eetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai n-heksaanissa, to-lueenissa tai dimetyvlisulfoksidissa jäähdyttäen tai huo-10 neenlämoötilassa usean tunnin kuluessa. Kun merkitsee vetyä, yhdiste voidaan tarvittaessa esteroidä. Esteröinti voidaan suorittaa jollakin seuraavista tavanomaisista menetelmistä: menetelmä, jossa karboksyylihaooo saatetaan reagoimaan alkoholin, kuten metanolin, etanolin, n-orooanolin, 15 isoorooanolin, butanolin tai oentanolin kanssa tarvittaessa katalysaattorin, kuten kuivan vetvkloridin tai konsentroidun rikkihaoon läsnäollessa; menetelmä, jossa karboksyylihaooo muunnetaan haoookloridiksi, joka saatetaan reagoimaan yllä mainitun alkoholin kanssa emäksen, kuten metallisen magne-20 siumin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin, oyridiinin tai natriumhvd-roksidin läsnäollessa; menetelmä, jossa käytetään diatsome-taania ja menetelmä, jossa käytetään dimetyylisulfaattihao-ooa ja diatsabisyklononeenia tai diatsabisykloundekeeniä. Esteröinnissä voidaan valmistaa tämän keksinnön mukainen 25 karboksvlaattiesteri Ia-a. Tämän keksinnön mukainen vaoaa karboksyylihaooo Ia-b voidaan valmistaa hydrolysoimalla kar-boksylaattiesteri Ia-a. Hydrolvysi suoritetaan tavanomaisella tavalla. Katalysaattorina käytetään kloorivetyhaoooa, rikkihapooa, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai ba-30 riumhydroksidia. Liuottimena käytetään vesioitoista metano-lia, etanolia, asetonia tai asetonitriil ia. Taroeen mukaan karboksyylihaooo Ia-b voidaan muuntaa tämän keksinnön mukaiseksi yleisen kaavan (I) karboksylaattisuolaksi Ia-c tavanomaisella taalla käsittelemällä emäksellä, kuten natriumme-35 toksidilla, natriumhvdroksidilla, kaiiumhydroksid illa, kal-siumhydroksidilla, ammoniumhvdroksidilla, metyylimorfoiii-nilla, oyridiinillä, disykloheksyvliamiinilla, trietyyli-amiinilla, glysiinillä, valiinilla tai alaniinilla.

42 9006 4 λ 8; m I XII M ly ru

+ «l S q Q

S ä w

Λ· ·<ϊ -H

^ s I I

J ! |S I

q i i S 3

, S g; ä f I

I i h- ^ it ϊ

0 £ \ *' O * / M »-4 M

V J *H

/ \ I (U I Ή

\2J T 8 I I

» j S a ♦ g> +j Ä -p 3 8 2 s

id r-H y r—I

- > £ λ & a s·

js P ^ ^ f I III

§ s 9 I }rl~ ?| ?| ? ? § λ~Λ *a *h *a O^T ΠΪ \ ° / 00 HH M 1-.

- /t> »!· 0) Jc “m i 1 H Q) > 1 i f~\ $> — *· ^ ^ 02 02 ^ S = 8 8 8

' ο ο σ 9. § Y S

— o< Vo 5 § 5 1 Q - Q -+ Ö - Θ Ή Ί 43 9 0 06 4

Menetelmä 1-7 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa happoanhydridi 1 esteröidään alkoholyy-sillä yhdisteen 2 valmistamiseksi. Esteröintireaktio suori-5 tetaan kuumentamalla palautus jäähdyttäen haopanhydridiä alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa, propanolissa, isopropanolissa, butanolissa tai tert-butanolissa, tai fenolissa usean kymmenen minuutin - usean tunnin ajan.

(Vaihe 2) 10 Tässä vaiheessa yhdisteen 2 2-karboksiryhmä muunnetaan atsidiksi ja sitten isosyanaatiksi, joka saatetaan sitten reagoimaan alkoholin kanssa, jolloin saadaan uretaani _3.

Tämä menetelmä voidaan suorittaa Curtiuksen uudelleenjärjestelyn mukaisesti: s.o. atsidiyhdiste saadaan saattamalla jo-15 ko happokloridi tai happoanhydridi reagoimaan natriumatsidin kanssa. Happokloridi valmistetaan käsittelemällä karboksi-ryhmä tionyylikloridilla, fosforyylikloridilla tai fosfori-pentakloridillä. Happoanhydridi valmistetaan saattamalla karboksiryhmä reagoimaan etyylikloroformaatin tai isobutyy-20 lioksikarbonyylikloridin kanssa emäskatalysaattorin, kuten trietyyliamiinin tai 4-dimetyYliaminopyridiinin kanssa 1iuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa, dime-tyylisulfoksidissa, etyyliestetaatissa tai tetrahydrofuraanissa jäähdyttäen usean kymmenen minuutin - usean tunnin 25 ajan. Isosyanaatti voidaan valmistaa kuumentamalla atsidiyh-distettä palautus jäähdyttäen bentseenissä, tolueenissa tai difenyylieetterissä usean kymmenen minuutin - usean tunnin ajan. Alkoholi, jota käytetään reaktiossa isosyanaatin kanssa, on sellainen, joka tuottaa uretaanin, joka voidaan hel-30 posti muuntaa halutuksi primaariseksi amiiniksi, esim. iso-butanoli, tert-butanoli, di-isopropyylimetanoli, syklopenta-noli, sykloheksanoli, bentsyylialkoholi, difenyylimetanoli tai trifenyylimetanoli. Tämä reaktio voidaan suorittaa usean tunnin palautus jäähdytyksessä 1iuottimessa, kuten bentsee-35 nissä, dikloorimetaanissa, kloroformissa tai etyyliasetaatissa emäksen, kuten trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyri-diinin tai 4-pyrrolidinopyridiinin läsnäollessa tarpeen mu- 44 90 06 4 kaan.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa yhdisteen 3_ esteri pelkistetään aldehy-diksi _4_. Reaktio suoritetaan pelkistysaineella, kuten nat-5 riumbis(2-metoksletoksiJaluminiumhydridillä, di-isobutyyli-a1uminiumhydridillä, litiumtrimetoksialuminiumhydridillä, 1itium-tri-tert-butoksialuminiumhydridillä eetteriliuotti-messa,· kuten etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa liuottimessa, kuten bentseenissä tai toluee-10 nissa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa. Tarvittaessa pelkistysvoiman tarkistamiseksi reaktioväliaineeseen voidaan lisätä syklistä amiinia, kuten pyrrolidiiniä, N-etyylipiperidiiniä. Tässä vaiheessa aldehydin A_ edelleenpelkistys voi toisinaan vaatia 15 alkoholia 5.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa alkoholi 5_ hapetetaan aldehydiksi j4_, Hapetus voidaan suorittaa kromaateilla, kuten Jones-reagens-silla, Collins-reagenssilla, pyridiniumkloorikromaatilla, 20 pyridiniumdikromaatilla liuottimessa, kuten dimetyyliform-amidissa, dimetyylisulfoksidissa, klooratuissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa tai asetonissa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 5) 25 Tässä vaiheessa aldehydi _4. saatetaan reagoimaan ylidin kanssa, jolloin saadaan enolieetteri _6_. Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisen Wittig-reaktion mukaisesti. Ylidi valmistetaan trifenyylifosfiinista ja kloorimetyylieetteristä tai bromimetyylieetteristä emäksen, kuten natriumhydridin, 30 n-butyylilitiumin, kalium-tert-butoksidin, litiumdi-iso- propyyliamiinin, natriumdimsyylin tai kaiiumdimsyylin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai n-heksaanissa, tolueenissa, dimetyylisulfoksidissa jäähdyttäen 35 tai huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 6) Tässä vaiheessa enolieetteri JL hydrolysoidaan hapolla 45 90 064 aldehydin J7_valmistamiseksi. Hapetusaineena voidaan käyttää muurahaishappoa, etikkahappoa, kloorivetyhappoa, rikkihappoa, perkloorihappoa tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää vesipitoisia alkoholeja, kuten metanolia tai etano-5 lia, eettereitä, kuten etyylieetteriä tai tetrahydrofuraania, tai asetonia. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpö-tilassa tai lämmittäen usean kymmenen minuutin - usean tunnin ajan.

(Vaihe 7) 10 Tässä vaiheessa aldehydin _7_annetaan reagoida ylidin kanssa tämän keksinnön mukaisen lähtöyhdisteen Hb valmistamiseksi. Aldehydin ja ylidin välinen reaktio (kaksoissi-doksen muodostus) suoritetaan tavanomaisen Wittig-reaktion mukaisesti. Reaktiossa käytettävä ylidi valmistetaan trife-15 nyylifosfiinistä saattamalla reagoimaan aikaani- tai alkee-nihapon halidin kanssa, jossa on karboksiryhmä 0-asemassa emäksen läsnäollessa. Tässä menetelmässä käytettävänä C4-Cg-alkaani- tai alkeenihapon halidina voi toimia 4-bromi-butaanihappo, 4-bromi-2-buteenihappo, 4-bromi-3-buteenihap-20 po, 5-bromipentaanihappo, 5-bromi-2-penteenihappo, 5-bromi- 3-penteenihappo, 5-bromi-4-penteenihappo, 6-bromiheksaani-happo, 6-bromi-2-hekseenihappo, 6-bromi-3-hekseenihappo, 6-bromi-4-hekseenihappo, 6-bromi-5-hekseenihappo jne. Emäksenä mainittakoon natriumhydridi, natriumdimsyyli, kaiiumdimsyy-25 li, n-butyylilitium, kaiium-tert-butoksidi tai 1itiumdi-iso-pröpyyliamiini. Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, n-heksaanissa tai dimetyy-1isulfoksidissa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa. Tässä reaktiossa saatava tuote on joko Z-30 isomeeri tai Z-isomeerin ja E-isomeerin seos riippuen reaktio-olosuhteista. Tässä vaiheessa karboksiryhmä esteröidään sen suojaamiseksi seuraavissa reaktioissa. Esteröinti voidaan suorittaa jollakin seuraavista tavanomaisista menetelmistä: menetelmä, jossa karboksyylihappo saatetaan reagoi-35 maan alkoholin, kuten metanolin, etanolin, n-propanolin, isopropanolin, butanolin tai pentanolin kanssa tarvittaessa katalysaattorin, kuten kuivan vetykloridin tai konsentroidun 4 6 ’'} ’ n s .1 rikkihapon läsnäollessa; menetelmä, jossa karboksyylihappo muunnetaan happokloridiksi, joka saatetaan reagoimaan yllä mainitun alkoholin kanssa emäksen, kuten metallisen magnesiumin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin, pyridiinin tai natriumhyd-5 roksidin läsnäollessa; menetelmä, jossa käytetään diatsome-taania ja menetelmä, jossa käytetään dimetyylisulfaattihap-ooa ja diatsabisyklononeenia tai diatsabisykloundekeeniä. (Vaihe 8) Tässä vaiheessa tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste 10 Ilb saatetaan reagoimaan seuraavan menetelmän mukaisesti tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Tässä vaiheessa yhdiste Ilb saatetaan reagoimaan substi-tuoidun sulfonyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa tämän keksinnön mukaisten sulfonamidijohdannaisten ^b valmistami-15 seksi. Aminosuojaryhmä voidaan poistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi hydrolysoimalla hapolla, kuten kloorivetyha-polla tai rikkihapolla, tai emäksellä, kuten natriumhydrok-sidilla, kaliumhydroksidilla tai bariumhydroksidilla, hajottamalla hapolla, kuten tr ifluorietikkahapolla tai hydraamal-20 la. Tuote voidaan käyttää ammoniumsuolan muodossa seuraavas-sa menetelmässä, mutta tarvittaessa se voidaan muuntaa vapaaksi amiiniksi käsittelemällä sopivalla alkalilla, kuten natriumkarbonaatilla tai natriumvetykarbonaatilla. Karboksi-ryhmä voidaan esteröidä sen suojaamiseksi seuraavissa reak-25 tioissa. Esteröinti voidaan suorittaa jollakin seuraavista tavanomaisista menetelmistä: menetelmä, jossa karboksyyli-happo saatetaan reagoimaan alkoholin, kuten metanolin, etanolin, n-propanolin, isopropanolin, butanolin tai pentanolin kanssa tarvittaessa katalysaattorin, kuten kuivan vetyklori-30 din tai konsentroidun rikkihapon läsnäollessa; menetelmä, jossa karboksyylihappo muunnetaan happokloridiksi, joka saatetaan reagoimaan yllä mainitun alkoholin kanssa emäksen, kuten metallisen magnesiumin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin, pyri-diinin tai natriumhydroksidin läsnäollessa; menetelmä, jossa 35 käytetään diatsometaania ja menetelmä, jossa käytetään dime-tyylisulfaattihappoa ja diatsabisyklononeenia tai diatsabi-sykloundokeeniä . Reaktio, jossa saadaan sulfonamidijohdan- 47 ') · ί ϋ 6 4 naisia, suoritetaan usean kymmenen minuutin kuluessa liuot-timessa, kuten dikloorimetaanissa, kloroformissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa tai bentseenissä emäksisen aineen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa käyttä-5 mällä sulfonihapDohalidia, jossa on haluttu substituentti, kuten metaanisulfonyylikloridia, etaanisulfonyylikloridia, propaanisulfonyylikloridia, butaanisulfonyylikloridia, pen-taanisulfonyylikloridia, heksaanisulfonyylikloridia, heptaa-nisulfonyylikloridia, oktaanisulfonyylikloridia, bentseeni-10 sulfonyylikloridia, metoksibentseenisulfonyylikloridia, nit-robentseenisulfonyylikloridia, hydroksibentseenisulfonyylikloridia, tolueenisulfonyylikloridia, etyylibentseenisulfo-nyylikloridia, aminobentseenisulfonyylikloridia, asetyylia-minobentseenisulfonyylikloridia tai dimetyyliaminobentseeni-15 sulfonyylikloridia. Tässä vaiheessa voidaan valmistaa tämän keksinnön mukainen karboksylaattiesteri Ib-a♦ Edelleen kar-boksylaattiesteri Ib-a voidaan muuntaa vapaaksi karboksyyli-hapoksi Ib-b hydrolyysillä tavanomaisen menetelmän mukaisesti. Katalysaattorina voidaan käyttää kloorivetyhappoa, rik-20 kihappoa, natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai barium-hydroksidia. Liuottimina käytetään vesipitoista metanolia, vesipitoista etanolia, vesipitoista asetonia tai vesipitoista asetonitriiliä. Tarvittaessa karboksyylihappo Ib-b voidaan muuntaa karboksylaatiksi Ib-c tavanomaisella tavalla 25 käsittelemällä alkalilla, kuten natriummetoksidilla, nat- riumhydroksidilla, kaiiumhydroksidilla, kalsiumhydroksidil-la, ammoniumhydroksidilla, metyylimorfoliinilla, pyridiinil-lä, trietyyliamiinilla, glysiinillä, valiinilla tai alanii-nilla.

30 Tässä vaiheessa valmistetaan 2S*-trans-sulfonamidijoh dannaisten Ib(2S*-t) karboksylaattiesteri Ib-a(2S*-t), vapaa karboksyylihappo Ib-b(2S*-t) ja karboksylaattisuola Ib-c-(2S*-t) ja 2R*-cis-sulfonamidijohdannaisten Ib(2R*-c) karboksylaattiesteri Ib-a(2R*-c), vapaa karboksyylihappo Ib-b-35 (2R*-c) ja karboksylaattisuola Ib-c(2R*-c).

48 O

I I | - s g -1 T 3 g1 3 ^ g o m T JB 5 § 5 ' I jr ^ i » * | s s | P 8 Isä / <-> ......

u /5 — - - I '. ~ 4-)4-)4-)

P / III

U ;-< OS Eki K

CL, / \ N (M N

g g \-o-/ 2i r f 7 \-/ JD JO J3 .* >-H >—4 ►—< 21 «i 0) — « T I § - £ 8 s ~ % - * g j 5ε O β | /\ *

^υ? <J \°J

<Q> (°7 21

T I

»i <o I f i ?

M « OS

O o 0 z o υ 8 ^ g < >-° <_> o ' ä p a '· ·' V ^ f* 1 ^·) - 14 * U s 49 9 0 06 4

Menetelmä 1-8 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa laktoni JB_ lohkaistaan syanon muodostuksella karboksyylihapon_9_valmistamiseksi. Tämä reaktio voi-5 daan suorittaa käyttämällä syanointlaineena kaiiumsyanidia, natriumsyanidia tai kuparisyanidia 1iuottimessa, kuten dime-tyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa kuumentaen usean tunnin ajan.

(Vaihe 2) 10 Tässä vaiheessa yhdisteen j)_karboksiryhmä esteröidään isomeroitumisen edistämiseksi seuraavassa vaiheessa. Este-röinti voidaan suorittaa tavanomaisen karboksiryhmän este-röintimenetelmän mukaisesti, s.o. esimerkiksi menetelmä, jossa käytetään alkoholia, kuten metanolia, etanolia, propa-15 nolia, isopropanolia tai bentsyylialkoholia, menetelmä, jossa käytetään diatsometaania tai difenyylidiatsometaania, tai menetelmä, jossa käytetään trifenyylimetyylikloridia, fta-1imidometyylikloridia tai 4-pikolyylikloridia. Katalysaattorina voidaan käyttää tarvittaessa happoa, kuten kloorivety-20 happoa, rikkihappoa, p-tolueenisulfonihappoa tai emästä, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, bariumhydroksidia tai trietyyliamiinia. Reaktio voidaan suorittaa liuottimes-sa, kuten alkoholeissa, esim. metanolissa tai etanolissa, eettereissä, kuten etyylieetterissä, tai klooratussa hiili-25 vedyssä, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa, etyyliasetaatissa, tai dimetyyliformamidissa huoneenlämpötilassa . tai lämmittäen usean kymmenen minuutin - usean tunnin ajan. (Vaihe 3) Tässä vaiheessa cis-muodon yhdiste JJ) isomeroidaan ter-30 modynaamisesti stabiiliksi trans-muodon isomeeriksi 11.

Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, kuten alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa huoneenlämpötilassa useiden tuntien kuluessa. Tarvittaessa voidaan lisätä emäs-35 tä, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia tai barium-hydroksidia. Silloin kun emästä lisätään, esteri hydrolysoituu muodostaen karboksyylihapon.

50 \ ,-., - s * ) : f I I r, (Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdisteen 11_ 3-karboksiryhmä muunnetaan atsidiksi, joka sitten järjestetään uudelleen isosyanaatiksi, joka saatetaan sitten reagoimaan alkoholin kanssa, jol-5 loin saadaan uretaani 12. Tämä vaihe voidaan suorittaa Cur-tiuksen uudelleenjärjestelyn mukaisesti ja se suoritetaan menetelmän 1-7 vaiheen 2 mukaisesti.

(Vaihe 5) Tässä vaiheessa yhdisteen 12 syanoryhmä pelkistetään al-10 dehydin 13 valmistamiseksi. Tässä vaiheessa pelkistysaineena käytetään di-isobutyylialuminiumhydridiä. Reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, aromaattisessa liuottimessa, esim. tolueenissa, tai heksaanissa jäähdyttäen usean tunnin ku-15 luessa.

(Vaihe 6) Tässä vaiheessa aldehydi 13 saatetaan reagoimaan ylidin kanssa, jolloin saadaan tämän keksinnön mukainen lähtöyhdis-te IIb(2R*-t). Aldehydin reaktio ylidin kanssa (kaksoissi-20 doksen muodostus) suoritetaan tavanomaisen Wittig-reaktion mukaisesti. Tämä vaihe voidaan suorittaa menetelmän 1-7 vaiheen 7 mukaisesti.

(Vaihe 7) Tässä vaiheessa lähtöyhdiste IIb(2R*-t) saatetaan rea-25 goimaan menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tässä vaiheessa valmistetaan 2R*-trans-sulfonamidijohdannaisten Ib(2R*-t) kar-boksylaattiesteri Ib-a(2R*-t). vapaa karboksyylihappo Ib-b-(2R*-t) ja karboksylaattisuola Ib-c(2R*-t).

51 vJ064

Reaktiokaavio 1-9 5

„ .u , X

Vaihe 2 - 15 ^"^^NHCOOR* Vaihe 3

Hb(2S*~c) lVvi^,>>vNHS02 -R 2 20 I b(2S*-c) 52 90 06 4

Menetelmä 1-9 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa yhdisteen 1 hydroksiryhmä hapetetaan karboksiryhmäksi. Hapetus voidaan suorittaa Jones-reagens-5 silla, Collins-reagenssilla, pyridiniumkloorikromaatilla, pyridiniumdikromaatilla liuottimessa, kuten dimetyyliform-amidissa, dimetyylisulfoksidissa, klooratuissa hiilivedyissä, kuten kloroformissa tai asetonissa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa useiden tuntien kuluessa.

10 (Vaihe 2) Tässä vaiheessa yhdisteen 2 karboksiryhmä muunnetaan at-sidiksi ja sitten isosyanaatiksi, joka saatetaan reagoimaan alkoholin kanssa uretaanin IIb(2S*-c) valmistamiseksi. Tämä vaihe suoritetaan menetelmän 1-7 vaiheen 2 mukaisesti.

15 (Vaihe 3) Tässä vaiheessa yhdiste IIb(2S*-c) saatetaan reagoimaan menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti, jolloin saadaan tämän keksinnön mukainen yhdiste. Tässä vaiheessa valmistetaan 2S-cis-sulfonamidijohdannaisten karboksylaattiesteri Ib-a-20 (2S*-c), vapaa karboksyylihappo Ib-b(2S*-c) tai karboksy- laattisuola Ib-b(2S*-c).

53 9 0 0 6 4 «l

A

\ N

u Ö - a

OC I

A O CN

§ I

1 h* ). w Ö- il

A

CN Ä «M

^ Q « \ Mil /re \y si / o V—/ K t

W 'I

1s fd rH '> » a I V? I - / a > ° / a ! d- Q “ 54 9 O ö 6 4

Menetelmä II (Vaihe 1) Tässä vaiheessa liitetään allyyliryhmä yhdisteen 1 2-asemaan. Allylointiaineena tässä vaiheessa käytetään al-5 lyylihalidia, esim. allyylikloridia, allyylibromidia tai al-lyylijodidia, tai allyylisulfonaattia. Katalysaattorina voidaan käyttää suhteellisen vahvaa emästä, kuten n-butyylili-tiumia, natriumamidia, kalium-tert-butoksidia, natriumhydri-diä tai litiumdi-isopropyyliamiinia. Liuottimena käytetään 10 eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, glymeä tai diglymeä. Reaktio suoritetaan -78°C:en - 25°C:en lämpötilassa usean minuutin - usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 2) Tässä vaiheessa oksiimi pelkistetään amiiniksi _3. Pel-15 kistysaineena käytetään litiumaluminiumhydridiä, sinkki- tai tinakloridia. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, tai eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania. Tämä vaihe voidaan saada aikaan myös katalyyttisesti hydraamalla käyttämällä katalysaattorina 20 esim. platinaa tai palladiumia, tai pelkistämällä metalli-natriumilla alkoholiliuottimessa.

Tässä vaiheessa valmistetaan kahden stereoisomeerin seos, joiden 3-sivuketjussa on 0(- ja ^-konfiguraatiot.

(Vaihe 3) 25 Tässä vaiheessa amiini 3 muunnetaan sulfonamidiohdannai- siksi'4. Tämä vaihe voidaan suorittaa menetelmän 1-6 vaiheen 1 mukaisesti.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdisteen _4, allyyliryhmän kaksoissidos 30 hapetetaan epoksidiksi J5. Hapetusaineena voidaan käyttää vetyperoksidin ja siirtymämetallin yhdistelmää tai peroksihap-poa tai peroksihappoesteriä, kuten peroksimuurahaishappoa, peretikkahappoa, perbentsoehappoa, monoperftaalihappoa, mo-nopermaleiinihappoa, pertrifluorietikkahappoa, m-klooriper-35 bentsoehappoa tai p-nitroperbentsoehappoa. Liuottimena voidaan käyttää eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahyd-rofuraania, alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, tai 55 O Π ^ 1 33 J U υ o 4· kloorattua hiilivetyä, kuten dikloorimetaania tai kloroformia. Reaktio suoritetaan OeC:een - huoneenlämpötilan välisissä lämpötiloissa useiden minuuttien - useiden tuntien kuluessa.

5 (Vaihe 5) Tässä vaiheessa epoksidi 5 muunnetaan aldehydiksi Ile, joka menettää yhden hiiliatomin hydrataation ja tätä seuraa-van muodostuneen glykolin oksidatiivisen lohkaisun johdosta. Hapetusaineen, joka toimii myös hydrauskatalysaattorina, 10 voidaan käyttää perjodihappoa tai ortoperjodihappoa. On edullista käyttää liuotinta, joka sekoittuu veden kanssa, kuten eetteriä, esim. dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania, dioksaania, alkoholia, esim. metanolia tai etanolia. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa usean kymmenen - usean tun-15 nin kuluessa.

Tässä vaiheessa voidaan valmistaa aldehydi Ile, tämän keksinnön mukaisen yhdisteen Ie lähtöyhdisteitä.

(Vaihe 6) Tässä vaiheessa yhdiste Ile saatetaan reagoimaan mene-20 telmän 1-7 vaiheen 7 mukaisesti, jolloin saadaan tämän keksinnön mukainen yhdiste.

Tässä reaktiossa voidaan valmistaa vapaa karboksyylihappo Ie-b. Tarvittaessa voidaan karboksyylihappo Ie-b esteröi-dä. Esteröinti voidaan suorittaa menetelmän 1-7 vaiheen 8 25 mukaisesti. Tässä esteröinnissä voidaan valmistaa tämän keksinnön mukainen karboksylaattiesteri Ie-a. Lisäksi vapaa karboksyylihappo Ie-b voidaan muuntaa karboksylaattisuolaksi Ie-c käsittelemällä menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti.

56 90064 tf> g /? i p- ^

1 · I

S >/ « V 8 V |X f

HsI * Hsl 3

-r / J>^ J

w ro κ \ 3 3 8 8

JO fO C* <N

7.-5 f .5

Si ( Ψ,' ( ?.' p ~ ws w s < ?.? P * Pa

ΓΛ s Ms N5 T H

Ο Λ T -

Ni'- « ,¾

M OS O

m 0 3 CN OS w >5 ω 9. 5 > , if 7 s « s \ / a / \ 5 /. O5 ~P~ . . o o" - .5 K/ g g $

Ni' « « Q N -T 7 * ,o 7 * .- ί I \f &\ { ? s s s' U : g 0 I /ff \f?-a/| j 4j5" *Öä 1 57 9 0 0 6 4 S|

CO

•n O· m — 06 > « t

ö N

3J N O O

O 06 O bl *> « I Y x 06 ä « x 2 o \ 1 H f Ir ., r- -t· fv / ΝίίΓ ^ ]>^ M m N-r

4" S N

f* g * ' ro νβ a > -h

£ « o f ^ § S

g £ />-a o 9 / 1 Y-( ^|| / # '7 / \ w! vS / /-\ 00 * m / \ 101 / \ MÄ Ö fy^

Tl Nm ~ N .i li at - · CJ Ql

m «S

x; os -m 0 -rj OI *" <0 s £ £ S o s > r g / i f ö 7 i "· V «I / 5 ~ 1 H- -P O'1' .2 r>/ N-tf

5 nv______________/ M

Ί N

58 9 O O 6 4

Menetelmä III-l (Vaihe 1) Tässä vaiheessa metyleeniryhmä liitetään yhdisteen la(2R*) C4~Cg-hiiliatomien väliin. Metyleenin luovuttaja-ai-5 neena käytetään Simmons-Smith-aine tai sen analogi, joka on valmistettu metyleenijodidista ja sinkkikupariparista, sink-ki-hopeaparista, dietyylisinkistä tai etyylisinkkijodidista, tai vast, diatsometaanista ja sinkkihalidista. Liuottimena voidaan käyttää eettereitä, kuten dietyylieetteriä, tetra-10 hydrofuraania, glymeä tai diglymeä. Reaktio suoritetaan huo neenlämpötilassa tai kuumentaen usean tunnin ajan. Tässä vaiheessa metyleeniryhmä liitetään samaan sivuketjuun kuin 3-hydroksiryhmä.

(Vaihe 2) 15 Tässä vaiheessa yhdisteen 2b hydroksietyylin hydroksi suojataan. Suojaryhmän muodostavina yhdisteinä voidaan mainita metoksimetyylikloridi, bentsyylioksimetyylikloridi, bentsyylikloridi, trifenyylimetyylikloridi, trimetyylisilyy-likloridi, bistrimetyylisulyyliasetamidi, dimetyyli-tert-20 butyylisilyylikloridi tai vastaava. Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla emäksen, kuten trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa, tarvittaessa käyttämällä katalysaattoria, kuten dimetyyliaminopyridiiniä. Liuottimena voidaan käyttää eettereitä, kuten dietyylieetteriä tai tet-25 rahydrofuraania, tai kloorattuja hiilivetyjä, kuten dikloo- rimetaania tai kloroformia.

Tämä vaihe voidaan suorittaa ennen vaihetta 1.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa hapetetaan yhdisteen 2a(3R*-jb) 3-hydrok-30 siryhmä. Hapetusaineena voidaan käyttää kromaattityyppisiä aineita, kuten Jones-reagenssia, Collins-reagenssia, pyridi-niumkloorikromaattia tai pyridiniumdikromaattia, tai dime-tyylisulfoksidia yhdessä rikkitrioksidin, tr ifluorietikka-anhydridin, metaanisulfonianhydridin, tionyylikloridin tai 35 oksalyylikloridin kanssa. Kun dimetyylisulfoksidia käytetään hapetusaineena, voidaan hajotusaineena käyttää tertiääristä amiinia, kuten trimetyyliamiinia tai pyridiiniä. Liuottimena 59 90 06 4 voidaan käyttää aineen ominaisuuden mukaisesti kloorattua hiilivetyä, kuten kloroformia tai dikloorimetaania, eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dimetyy-lisulfoksidia. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen tai 5 huoneenlämpötilassa useiden tuntien kuluessa.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa yhdisteen 4(^>) 3-ketoni muunnetaan ok-siimiksi. Oksiimin muodostus suoritetaan hydroksyyliamiini-hydrokloridillä tai -sulfaatilla emäksen, kuten natriumhyd-10 roksidin, kaiiumhydroksidin tai natriumkarbonaatin läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia, kuten metano-lia tai etanolia.

(Vaihe 5) Tässä vaiheessa oksiimi 5_ pelkistetään amiiniksi J_. Tämä 15 vaihe voidaan saada aikaan pelkistämällä oksiimi Jj_ imiinik-si, joka sitten muunnetaan amiiniksi _7_t Pelkistysaineena oksiimin _5_pelkistämiseksi imiiniksi voidaan käyttää disulfi-dien, kuten difenyylidisulfidin tai dibentsyylidisulfidin ja fosfiinien, kuten n-tributyylifosfiinin, trimetoksifosfii-20 nin, trietoksifosfiinin tai trifenyylifosfiinin yhdistelmää. Liuottimena voidaan käyttää eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen usean tunnin ajan. Pelkistysaineen imiininpelkistämi-seksi amiiniksi _7_voidaan käyttää litiumaluminiumhydridiä, 25 natriumboorihydridiä, natriumsyanoboorihydridiä tai vastaa vaa. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, tai eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrof uraania. Tässä vaiheessa 3-sivuketju voi sijaita joko tai 'ffc-konfiguraatiossa riippuen käytettävän aineen 30 ominaisuudesta.

(Vaihe 6) Tässä vaiheessa amiini _7 muunnetaan sulfonamidijohdannaisiksi Ji_. Reaktio sulfonamidi johdannaisiksi tapahtuu usean kymmenen minuutin kuluessa liuottimessa, kuten klooratussa 35 hiilivedyssä, esim. dikloorimetaanissa tai kloroformissa, eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, tai aromaattisessa liuottimessa, esim. bentseenissä emäksi- 60 90064 sen aineen, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa huoneenlämpötilassa käyttämällä sulfonihappohalidia, jossa on toivottu substituentti, kuten metaanisulfonyyliklo-ridia, etaanisulfonyylikloridia, propaanisulfonyylikloridia, 5 butaanisulfonyylikloridia, pentaanisulfonyylikloridia, hek-saanisulfonyylikloridia, heptaanisulfonyylikloridia, oktaa-nisulfonyylikloridia, bentseenisulfonyylikloridia, metoksi-bentseenisulfonyylikloridia, nitrobentseenisulfonyylikloridia, hydroksibentseenisulfonyylikloridia, tolueenisulfonyy-10 likloridia, etyylibentseenisulfonyylikloridia, aminobentsee-nisulfonyylikloridia, asetyyliaminobentseenisulfonyyliklori-dia tai dimetyyliaminobentseenisulfonyylikloridia. Tarvittaessa katalysaattorina voidaan käyttää 4-dimetyyliaminopy-ridiiniä.

15 (Vaihe 7) Tässä vaiheessa poistetaan yhdisteen hydroksisuojaryh- mä. Reaktio-olosuhteet suojaryhmän poistamiseksi vaihtelevat ryhmän mukaan. Alempialkyylin kohdalla, jonka substituentti-na on alkoksimetoksi, aralkyylimetoksi tai aralkyylioksi, 20 reaktio suoritetaan käsittelmällä yhdiste 8_ hapolla, esimerkiksi orgaanisella hapolla, kuten muurahaishapolla, etikka-hapolla, propaanihapolla, voihapolla, oksaalihapolla tai ma-lonihapolla, tai mineraalihapolla, kuten kloorivetyhapolla, bromivetyhapolla tai rikkihapolla. Aralkyylioksin ollessa 25 kyseessä reaktio voidaan saada aikaan myös katalyyttisen hydrauksen avulla. Reaktion suorittamiseksi tasaisesti voidaan käyttää liuotinta. Liuottimena voidaan käyttää vettä, alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, tai eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania yksinään 30 tai seoksena. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean tunnin - usean kymmenen tunnin kuluessa. Suojaryhmän ollessa trialempialkyylisilyyli reaktio suoritetaan helposti käsittelemällä trietyyliammoniumfluoridillä vedettömässä liuottimessa, tai hapolla tai emäksellä ve-35 sipitoisessa liuottimessa. Reaktiossa käytettävänä happona voi olla vetyfluoridi tai edellä mainitut hapot, ja emäksenä hydroksidi, kuten natriumhydroksidi, kaiiumhydroksidi tai 61 9006 4 kalsiumhydroksidi, tai karbonaatti, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti. Liuottimena voidaan käyttää vesipitoista eetteriä» kuten dietyylieetteriä. tetrahydrofuraania tai dioksaania, tai vesipitoista alkoholia, kuten metanolia 5 tai etanolia. Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisella tavalla.

Lisäksi riippuen reaktio-olosuhteista voidaan saada es-teriyhdiste. ioka voidaan hydrolysoida tarvittaessa emäksen läsnäollessa. Emäksenä voidaan käyttää hydroksidia, kuten 10 natriumhydroksidia. kaliumhydroksidia tai kalsiumhydroksi-dia, tai karbonaattia, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-karbonaattia. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania, tai dimetyylisulfoksidia ioko yksinään 15 tai seoksena. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 8) Tässä vaiheessa hydroksiyhdiste_9_hapetetaan aldehydiksi Ilf. Tämä vaihe voidaan suorittaa vaiheen 3 mukaisesti. Täs-20 sä vaiheessa valmistettu aldehydi on tasapainossa syklisen hemiasetaalin Ilf1 kanssa, kun se on cis-muodossa. Tässä vaiheessa valmistetussa,.mukaanlukien tämän keksinnön mukaisissa lähtöyhdisteissä olevassa aldehydissä Ilf on metylee-ni. ioka on liitetty samalle sivulle kuin 2-sivuketiu.

25 Yhdiste, ionka metyleeni siiaitsee vastakkaisella sivul la 2-sivuketiun suhteen, valmistetaan seuraavasti. Ensiksi lähtövhdisteen la(2R*) hydroksietyliryhmän hydroksi suolataan vaiheen 2 mukaisesti, iolloin saadaan yhdiste lb(2R*).

2-hydroksin inversio tuottaa yhdisteen lb(2S*). iota voidaan 30 käyttää lähtöaineena.

Inversioreaktio voidaan suorittaa saattamalla yhdiste lb(2R*) reaqoimaan karboksyylihappoyhdisteen kanssa esimerkiksi Mitsunobu-aineen läsnäollessa, ioka on trifenyylifos-fiinin ia dietyyliatsodikarboksylaatin yhdistelmä. Karbok-35 syylihappoyhdisteenä voidaan käyttää alifaattista karboksyy-lihappoa. kuten muurahaishappoa, etikkahappoa. propionihap-poa tai pivaliinihappoa. tai aromaattista karboksyylihappoa.

62 90 06 4 kuten bentsoehappoa tai fenyylietikkahappoa. Liuottimena voidaan käyttää aromaattisia liuottimia, kuten bentseeniä, kloorattuja hiilivetyjä, kuten kloroformia tai dikloorime-taania, tai eettereitä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahvd-5 rofuraania. Reaktio voidaan suorittaa jäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa. Inversioreaktio voidaan suorittaa myös kalsiumperok-sidilla tai cesiumasetaatilla. Tässä tapauksessa hydroksi voidaan edeltäkäsin mesyloida tavanomaisella menetelmällä.

10 Liuottimena voidaan käyttää dimetyylisulfoksidia, dimetyyli-formamidia, dimetoksietaania, dietyylieetteriä tai vastaavaa. Liuokoiseksi tekeväksi aineeksi voidaan lisätä 18-kruu-nu-6:tta. Kun hydroksiryhmä on esteröity, esteri voidaan hydrolysoida emäksen läsnäollessa. Hydrolyysi voidaan suo-15 rittaa vaiheessa J_ mainitun emäksellä suoritetun esterihyd-rolyysin mukaisesti.

Seuraava reaktio voidaan suorittaa vaiheen 1 ja vaiheiden 3-7 mukaisesti, jolloin saadaan lähtöyhdisteenä alde-hydi Ilf. jonka metyleeni sijaitsee samalla sivulla kuin 20 2-sivuketju. Tämän keksinnön mukaiset lähtoyhdisteet, jotka on substituoitu metyylillä, haloqeenilla tai trifluorimetyy-lillä 6-asemassa, voidaan valmistaa seuraavasti.

(Vaihe 9) Tässä vaiheessa yhdisteen lb(2R*) 2-hydroksiryhmä asy-25 loidaan sen suojaamiseksi. Asylointiaineena voidaan käyttää etikka-anhydridiä, asetyylikloridia, pivaloyylikloridia, bentsoyylikloridia tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää aromaattista liuotinta, kuten bentseeniä, tolueenia tai pyridiiniä. Emäkseksi voidaan lisätä trietyyliamiinia tai 30 pyridiiniä ia tarvittaessa katalysaattoriksi voidaan lisätä 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 10) Tässä vaiheessa substitituoitu metyleeni liitetään yh-35 disteen 1(2R*) Ci~Cg-hiil latomien väliin. Kaksoissidokseen voidaan lisätä halokarbeeni. joka on johdettu kloroformista, bromoformista tai hiilidibromididifluoridista käsittelemällä 63 90064 emäksellä, kuten natriumhydroksidilla, kaliumhydroksidilla. kaliumfluoridillä tai n-butyylilitiumilla, tai natriumkloo-ridifluoriasetaatista tai litiumklooridifluoriasetaatista kuumentaen. Liuottimena voidaan käyttää kloorattua hiilive-5 tyä, kuten kloroformia tai dikloorimetaania. Tarvittaessa reaktio voidaan suorittaa kaksifaasiväliaineessa veden ia vedettömän liuottimen välillä. Faasinsiirtokatalysaattorina voidaan käyttää trietyylibentsyyliammoniumkloridia tai tri-etyylibentsyyliammoniumbromidia tai vastaavaa. Yhdiste, ionit) ka 6-asema on substituoitu fluorilla, metyylillä tai tri-fluorimetyylillä. valmistetaan yllä olevasta kloori- tai bromiyhdisteestä saattamalla reagoimaan kaliumfluoridin. ho-peafluoridin tai antimonifluoridin. tai dimetyylikuparili-tiumin. dimetyylitiosyanaattikuparilitiumin tai dimetyyli-15 syanokuparilitiumin kanssa, minkä iälkeen tarvittaessa käsitellään metyyliiodidilla, tai saattamalla reaqoimaan tri-fluorimetyyliiodidin tai bistrifluorimetyylidiatsometaanin kanssa kuparikatalysaattorin läsnäollessa. Liuottimena voidaan käyttää eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahyd-20 rofuraania, tai heksametyylifosforiamidia yksinään tai seok sena.

(Vaihe 11) Tässä vaiheessa yhdisteen 2(3R*-bO 3-hydroksisuoiaryhmä . . poistetaan hydrolyysin avulla. Reaktio voidaan suorittaa ta- 25 vanomaisella menetelmällä. Liuottimena voidaan käyttää alkoholia. kuten metanolia tai etanolia, eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania, tai vettä ioko yksinään tai seoksena. Tarvittaessa voidaan käyttää emaskatalysaatto-ria. kuten natriumhydroksidia tai bariumhydroksidia.

30 (Vaihe 12) Tässä vaiheessa yhdisteen 2a (3R*-b() 3-hydroksi hapetetaan ketoniksi 4 (oQ. Tämä vaihe suoritetaan vaiheen 3 mukaisesti.

Yhdiste 4(°0. ioka valmistetaan tässä vaiheessa, käsi-. . 35 tellään peräkkäin vaiheiden 4-7 mukaisesti, iolloin saa daan aldehydi Ilf. ionka metyleeni siiaitsee vastakkaisella sivulla 2-sivuketiun suhteen.

64 9006 5 (Vaihe 13) Tässä vaiheessa yhdiste 4(00 muunnetaan yhdisteeksi 4 φ) emäksen läsnäollessa. Emäksenä käytetään vahvasti emäksistä ainetta, kuten diatsabisyklononeenia, diatsabisykloundekee-5 niä» trietyyliamiinia tai kalium-tert-butoksidia. Liuottimena käytetään dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliformamidia, aromaattista liuotinta, kuten tolueenia tai ksyleeniä. Tämä vaihe suoritetaan huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean tunnin - usean kymmenen tunnin kuluessa ia sitten reaktio-10 seos lisätään kylmään happamaan vedettömään liuottimeen, kuten muurahaishappoon, etikkahappoon tai propionihappoon.

Yhdiste 4(ft), ioka saadaan tässä vaiheessa, muunnetaan aldehydiksi Ilf, ionka metyleeni siiaitsee samalla sivulla kuin 2-sivuketiu, käsittelemällä peräkkäin vaiheiden 4-7 15 mukaisesti.

(Vaihe 14) Tässä vaiheessa ketoni 4(ft) pelkistetään hydroksiyhdis-teeksi 2a( 3R*-p>). Pelkistysaineena voidaan käyttää litium-aluminiumhydridiä, litiumtrietoksialuminiumhydridiä» litium-20 tri-tert-butoksialuminiumhydridiä, natriumbroorihydridiä tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää eetteriä, kuten di-etyylieetteriä tai tetrahydrofuraania, alkoholia, kuten me-tanolia tai etanolia, tai vettä aineen ominaisuuden mukaan. (Vaihe 15) 25 Tässä vaiheessa vaiheissa 11 tai 14 valmistettu hydrok- siyhdiste 2a( 3R* ) [ (2a(3R*-p>) tai 2a(3R*-t3Q ] muunnetaan atsi-diksi. Ennen atsidin muodostusta hydroksiyhdiste 2a(3R*) sulfonoidaan trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnäollessa. Sulfonointiaineena käytetään esim. p-tolueenisulfonyyliklo-30 ridia, metaanisulfonyylikloridia, tr ifluorisulfonianhydridiä tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää kloorattua hiilivetyä. kuten kloroformia tai dikloorimetaania, eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania , asetonia, dimetyyliformamidia, dimetyylisulfoksidia tai etyyliasetaattia.

35 Reaktio suoritetaan iäähdvttäen usean minuutin - usean tunnin kuluessa. Tarvittaessa voidaan lisätä katalysaattoria, kuten 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Atsidiyhdiste 6 valmiste- 65' 90064 taan näin valmistetusta välituottesta saattamalla reaqoimaan natriumatsidin tai litiumatsidin kanssa 1iuottimessa, kuten heksametyylifosforiamidissa, dimetyyliformamidissa. dimetyy-lisulfoksidissa tai difenyylieetterissä kuumentaen usean 5 kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 16) Tässä vaiheessa atsidi j>. pelkistetään amiiniksi 7 (3S* ). Pelkistysianeena käytetään esim. trifenyylifosfiinia, tri-etyyliamiini-merkaptaania tai vastaavaa. Liuottimena käyte-10 tään esim. alkoholia, kuten metanolia tai etanolia, eetteriä, kuten dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania. Reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean tunnin aian. Tämä vaihe voidaan suorittaa myös hydraamalla kata-lyyttisesti katalysaattorilla, kuten platinalla tai palla-15 diumilla.

Tässä vaiheessa valmistettu amiini 7(3S*) saatetaan reaqoimaan peräkkäin vaiheiden 6-8 mukaisesti, iolloin saadaan aldehydi Ilf, eräs tämän keksinnön mukaisista lähtöyh-disteistä. ionka 2- ia 3-sivuketiu ovat trans-suhteessa toi-20 siinsa nähden.

(Vaihe 17) Tässä vaiheessa aldehydi Ilf saatetaan reaqoimaan ylidin kanssa tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden .If. valmistamiseksi. Aldehydin ia ylidin välinen reaktio (kaksoissidoksen 25 muodostus) suoritetaan tavanomaisella Wittiq-reaktiolla.

Reaktiossa käytettävä ylidi syntetisoidaan emäksen läsnäollessa trifenyylifosfiinista saattamalla reaqoimaan alkaani-tai alkeenihapon halidin kanssa, iossa on karboksyyliryhmä -asemassa. Tässä menetelmässä käytettävänä C^Cg-alkaani-30 tai alkeenihappoien halidina voi toimia 4-bromibutaanihappo, 4-bromi-2-buteenihappo. 4-bromi-3-buteenihappo, 5-bromipen-taanihappo. 5-bromi-2-penteenihappo, 5-bromi-3-penteeni-happo, 5-bromi-4-penteenihappo. 6-bromiheksaanihappo. 6-bro-mi-2-hekseenihappo. 6-bromi-3-hekseenihappo, 6-bromi-4-35 hekseenihappo. 6-bromi-5-hekseenihappo ine. Emäksenä mainittakoon natriumhydridi. natriumdimsyyli, kaiiumdimsyyli. n-butyylilitium. kaiium-tert-butoksidi tai litiumdi-iso-

Ο , Λ ·Γ>, /" A

66 ? U 6 4 propvyliamiini. Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa, kuten eetterissä, tetrahydrofuraanissa, n-heksaanissa tai dimetyy-lisulfoksidissa iäähdyttäen tai huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa. Tässä reaktiossa voidaan valmistaa vapaa 5 karboksyylihappo If-a. Riippuen reaktio-olosuhteista valmistetaan Z-muoto tai Z-muodon ia E-muodon seos. Tarvittaessa karboksyylihappo If-b voidaan esteröidä. Esteröinti voidaan suorittaa menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti. Tässä este-röinnissä voidaan valmistaa tämän keksinnön mukainen karbok-10 svlaattiesteri If-a. Lisäksi vapaa karboksyylihappo If-b voidaan muuntaa karboksylaattisuolaksi If-c käsittelemällä menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti.

67 90 0 6 4 3 -a· tn K « Φ o ^ « 'w 5 Ä C ^ f i A-iJAs O' £ -Ί 1 11 « -j? i g |

tj öa.K

o- P \f

Cvif Ό V

i | \ 3 > x k Ö f _ f e ? i f g g f i f '/'·/ v § ’ tf- H3 S \ il / ? « s m » -3

OÖ S n i Π3 TO

S ^ PS r? 3 > v f?a _,LS1 'J~‘ li * o * o u y3

I O

68 IΊ o p. ✓ , ? υ G 6 4

Menetelmä III-2 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa yhdisteen Ib(2R*) muunnetaan atsidiksi. Tämä vaihe menetelmän III-l vaiheen 15 mukaisesti.

5 (Vaihe 2) Tässä vaiheessa atsidi _2_pelkistetään amiiniksi _3_. Tämä vaihe suoritetaan menetelmän III-l vaiheen 16 mukaisesti. (Vaihe 3) Tässä vaiheessa amiini _3_muunnetaan sulfonamidiiohdan- 10 naisiksi J_. Tämä vaihe suoritetaan menetelmän III-l vaiheen 6 mukaisesti.

(Vaihe 4) Tässä vaiheessa poistetaan hydroksi-suoiaryhmä. Tämä vaihe suoritetaan menetelmän III-l vaiheen 7 mukaisesti.

15 (Vaihe 5) Tässä vaiheessa yhdisteen 5a kaksoissidos hapetetaan epoksidiksi Tämä vaihe suoritetaan menetelmän 1-1 vaiheen 4 mukaisesti.

(Vaihe 6) 20 Tässä vaiheessa yhdisteen _6_hvdroksi hapetetaan aldehy- diksi Ilg. Tämä vaihe voidaan suorittaa menetelmän III-l vaiheen 3 mukaisesti. Tässä vaiheessa valmistettu aldehydi on tasapainossa syklisen hemiasetaalin Ilg1 kanssa. Tässä vaiheessa valmistetussa aldehydissä Ilg on 3-sivuketiu. ioka 25 on cis-konfiquraatiossa 2-sivuketiun kanssa.

Lisäksi tämä vaihe voidaan suorittaa vaiheen 5 mukaisesti.

Aldehydissä Ilg on 3-sivuketiu, ioka on trans-konfiquraatiossa 2-sivuketiun kanssa ia valmistetaan seuraavasti.

30 Ensin yhdisteen lb(2R*) invertoidaan menetelmässä III-l esitetyn inversioreaktion mukaisesti. Sitten yhdiste lb(2S*) voidaan saattaa reaqoimaan menetelmän III-2 vaiheiden 1-6 mukaisesti.

(Vaihe 7) 35 Tässä vaiheessa aldehydi Ilq-a (tai Ilq'-a) saatetaan reaqoimaan ylidin kanssa, iolloin saadaan tämän keksinnön mukainen yhdiste Iq-a. Tämä vaihe voidaan suorittaa menetel- 69 90 06 4 man III-l vaiheen 17 mukaisesti.

Tässä vaiheessa valmistetaan tämän keksinnön mukainen karboksylaattiesteri Iq-aa. vapaa karboksyylihappo Iq-ab tai karboksylaattisuola Ig-ac.

5 (Vaihe 8) Tässä vaiheessa epoksidi Iq-a muunnetaan epi-sulfidiksi Iq-b. Tämä vaihe voidaan suorittaa seuraavasti. Ensin epoksidi Iq-a muunnetaan (Xrhydroksi-tiosyanaatiksi käsittelemällä tiosyaanihapolla eetteriliuottimessa. kuten dietyylieet-10 terissä tai tetrahydrofuraanissa huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa ia sitten muodostunut hydroksiryhmä muunnetaan poistuvaksi ryhmäksi. Tämän jälkeen tiosyanaattiosuus hydrolysoidaan emäksen, kuten kaiiumhydroksidin läsnäollessa dietyylieetterin ia metanolin tai dietyylieetterin ia etano-15 Iin seoksessa huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa. Tässä vaiheessa käytetään poistuvana ryhmänä esim. substituoitua sulfonaattia. esim. metaanisulfonaattia, bentseenisulfonaattia. p-toluee-nisulfonaattia tai vastaavaa. Tässä vaiheessa valmistetun 20 episulfidin konfiquraatio on vastakkainen lähtöepoksidin konfiguraation suhteen.

Tässä vaiheessa valmistetaan tämän keksinnön mukainen vapaa karboksyylihappo Iq-bb. Vapaa karboksyylihappo Iq-bb voidaan muuntaa karboksylaattiesteriksi Iq-ba tai suolaksi 25 Iq-bc menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti.

70 9 '1 ; 6 4

Reaktiokaavio IV-1 ay *™' J h lh

Vaihe 1 / Vaihe 1

Suoritustapa A ^/suoritustapa B

....-X-COORj 10 P*Of ^^^NHSOj-Rj I h(2S*~t)

Ih-a(2S*-t) karboksylaattiesteri 15 Ih-b(2S*-t) vapaa karboksyylihappo Ih-c(2S*-t) karboksylaattisuola

Menetelmä IV-1 Suoritustapa A 20 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste IIh(2S*-t) saatetaan reaqoimaan menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti. iolloin saadaan tämän keksinnön mukainen yhdiste. Tässä vaiheessa voidaan valmistaa 2*-trans-sulfonamidi-ioh-25 dannaisten Ih(2S*-t) karboksylaattiesteri Ih-a(2S*-t). vapaa karboksyylihappo Ih-b(2S*-t) ia karboksylaattisuola Ih-c-(2S*-t).

Suoritustapa B

Tässä vaiheessa tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste 30 IIIh(2S*-t) saatetaan reaqoimaan menetelmän III-l vaiheen 17 mukaisesti, iolloin saadaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Tässä vaiheessa voidaan valmistaa 2S*-trans-sulfon-amidi-iohdannaisten Ih(2S*-t) karboksylaattiesteri Ih-a-(2S*-t). vapaa karboksyylihaopo Ih-b(2S*-t) ia karboksylaat-35 tisuola Ih-c(2S*-t).

71 ;) O O 6 4

•'»I

t v

Pi! ) Ϊ f -3

/ ί ? t III

'•v .·· ε älä ΠΧ mx \ >* * a I 3

Vv /.A «o, f a I

„] Y 111 5 SB "o "cj "cj 5 -3 * * * > a a a

/-\ <0 U

/ \ III

X \ Λ Λ jG

\ / ►—<»—<>—< / Ä \ ä L " ) Η ε « ? (/ ) I 1 8?

Ml

A

rH rr • * ·

i i H

‘ ,p p. \ . p I I, I \ / ( /' \ / s 72 90 064

Menetelmä IV-2 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa yhdisteen 1 3-hydroksirvhmä muunnetaan atsidiksi. Ensiksi valmistetaan kloridi- tai sulfonyyliyh-5 diste. Hydroksiyhdiste _1_ muunnetaan kloridiksi saattamalla reaqoimaan tionyylikloridin kanssa tai vaihtoehtoiseksi välituotteeksi saattamalla reaqoimaan p-tolueenisulfonyyliklo-ridin. metaanisulfonyylikloridin tai tr ifluorimetaanisulfo-nyylianhydridin tai vastaavan kanssa liuottimessa. kuten 10 klooratussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa tai dikloori-metaanissa. eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetrahyd-rofuraanissa. asetonissa, dimetyyliformamidissa. dimetyyli-sulfoksidissa tai etyyliasetaatissa iäähdyttäen usean minuutin - usean tunnin kuluessa. Tällä tavalla valmistettua vä-15 lituotetta kuumennetaan natriumatsidin kanssa liuottimessa. kuten heksametyylifosforiamidissa, dimetyyliformamidissa. dimetyylisulfoksidissa tai difenyylieetterissä usean kymmenen minuutin - usean tunnin aian. iolloin saadaan atsidiyh-diste _2_.

20 (Vaihe 2) Tässä vaiheessa atsidiyhdiste 2_ pelkistetään amiiniksi 3. Reaktio voidaan suorittaa käyttämällä pelkistysaineena 1itiumaluminiumhydridiä tai trifenyylifosfiinia liuottimessa. kuten eetterissä, edim. etyylieetterissä tai tetrahydro-25 furaanissa huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean tunnin kuluessa.

(Vaihe 3) Tässä vaiheessa amino-suoiaryhmä liitetään amiiniin _3_. Amiini saatetaan reaqoimaan esim. trifluorietikkahapon. tri-30 fluoriasetyylikloridin. bentsyylioksikarbonyylikloridin tai trifenyylimetyylikloridin kanssa emäksen, kuten trietyyli-amiinin. pyridiinin tai natriumvetykarbonaatin läsnäollessa liuottimessa, kuten klooratussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa tai dikloorimetaanissa. tai aromaattisessa liuotti-35 messa. esim. bentseenissä tai tolueenissa. Reaktio voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa tai kuumentaen usean kymmenen minuutin - usean tunnin kuluessa.

73 λ ^uu6h (Vaihe 4) Tässä vaiheessa hydroksi-suoiaryhmä poistetaan happaman hydrolyysin avulla. Reaktio voidaan suorittaa tavanomaisen menetelmän mukaisesti tai hydrolyysillä käyttämällä kataly-5 saattoria. kuten etikkahappoa. kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa liuottimessa» kuten vesipitoisessa alkoholissa, esim. metanolissa tai etanolissa, tai vesipitoisessa eetterissä, esim. etyylieetterissä tai tetra-hydrofuraanissa.

10 (Vaihe 5) Tässä vaiheesa alkoholi_5_ hapetetaan aldehydiksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa menetelmällä, iossa käytetään di-metyylisulfoksidia yhdessä tr ifluorietikkahapon, tionyyli-kloridin tai oksalyylikloridin kanssa, tai menetelmällä, 15 iossa käytetään kromaattihapetusainetta, kuten Jones-rea- qenssia. Collins-reaqenssia, pyridiniumkloorikromaattia tai pyridiniumdikromaattia. Liuottimena voidaan käyttää kloorattua hiilivetyä, kuten kloroformia tai dikloorimetaania. Tämä aldehydi syklisoidaan helposti hemiasetaalin 6 muodostami-20 seksi.

(Vaihe 6) Tässä vaiheessa hemiasetaali 6 saatetaan reaqoimaan yli-din kanssa, iolloin saadaan tämän keksinnön mukainen lähtö-yhdiste _IIh_(_2S^cX. Tämä vaihe voidaan suorittaa menetelmän 25 1-7 vaiheessa 7 esitetyn Wittiq-reaktion mukaisesti.

(Vaihe 7) Tässä vaiheessa tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste IIh(2S*-c) saatetaan reaqoimaan menetelmän 1-7 vaiheen 8 mukaisesti tämän keksinnön mukaisen yhdisteen valmistamiseksi. 30 Tässä vaiheessa voidaan valmistaa 2S*-trans-sulfonamidi-ioh-dannaisten Ih(2S*-c) karboksylaattiesteri Ih-a(2S*-c). vapaa karboksyylihappo Ih-b(2S*-c) ia karboksylaattisuola Ih-c-(2S*-c).

74 9 O C 6 4

Reaktiokaavio IV-3 5 Vaihe ^ 0 l’(2S*) l'(2R*)

Vaihe 2 * —'—9 l(2R_2ty w3 2(2R*-t) I 1 ^T^^X-COOR, ^χ^Χ-COOR, is ¢1 ^^NHS02-R2 ••••NHSOj-R, I h(2R*-c) I h(2R*-t) 20

Menetelmä IV-3 (Vaihe 1) Tässä vaiheessa yhdiste 11(2S*) isomeroidaan yhdisteeksi 25 11(2R*). Tämä reaktio suoritetaan liuottimessa. kuten alko holissa. esim. metanolissa tai etanolissa, eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, aromaattisessa 1iuottimessa. esim. tolueenissa tai ksyleenissä. tai dime-tyylisulfoksidissa tai dimetyyliformamidissa huoneenlämpöti-30 lassa tai kuumentaen usean tunnin - usean kymmenen tunnin kuluessa. Tarvittaessa voidaan lisätä katalyyttinen määrä emäksistä ainetta, kuten diatsabisyklononeenia. diatsabisyk-loundekeeniä. pyrrolidiini-asetaattia. piperidiini-asetaat-tia. natriummetoksidia. kaiium-tert-butoksidia. litiumdi-35 isopropyyliamidia, trietyyliamiinia tai vastaavaa.

(Vaihe 2) Tässä vaiheessa ketoni 11(2R*) pelkistetään alkoholiksi 75 9 0 0 6 4 1(2R*-c). Pelkistysaineena käytetään esim. metallihydridiä. esim. litiumaluminiumhydridiä. litiumtrimetoksialuminiumhyd-ridiä. litium-tri-tert-butoksialuminiumhydridiä. litiumboo-rihydridiä tai natriumboorihydridiä. Liuottimena käytetään 5 kuivaa alkoholia, esim. metanolia tai etanolia, tai kuivaa eetteriliuotinta. esim. dietyylieetteriä tai tetrahyd-rofuraania. Reaktio voidaan suorittaa iäähdyttäen tai kuumentaen usean tunnin aian.

Tässä vaiheessa valmistettu alkoholi 1(2R*-t) saatetaan 10 reaqoimaan menetelmän IV-2 vaiheiden 1-7 mukaisesti, iol-loin saadaan tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Valmistetaan 2R-cis-sulfonamidi-iohdannaisten karboksylaattiesteri Ih-a(2R*-c). vapaa karboksyylihappo Ih-b(2R*-c) tai karbok-sylaattisuola Ih-c(2R*-c).

15 (Vaihe 3) Tässä vaiheessa yhdisteen 1(2R*-t) hydroksi muunnetaan atsidiksi. iossa on sama konfiquraatio kuin hydroksissa. Ensiksi Mitsunobu-olosuhteissa. s.o. etyyliatsodikarboksylaa-tin ia tr ifenyylifosfiinin läsnäollessa, yhdiste 1(2R*-t) 20 saatetaan reaqoimaan nukleofiilin kanssa, iolloin saadaan välituote atsidin muodostamiseksi. Nukleofiilinä voidaan käyttää metyylibromidia. metyyliiodidia, metyyli-p-tolueeni-sulfonaattia. metyylibentseenisulfonaattia. metyylimetaani-sulfonaattia. sinkki-p-tolueenisulfonaattia, sinkkibentsee-25 nisulfonaattia. sinkkimetaanisulfonaattia, litium-p-toluee- nisulfonaattia. litiumbentseenisulfonaattia. litiummetaani-sulfonaattia tai vastaavaa. Liuottimena voidaan käyttää eetteril iuotinta. esim. dietyylieetteriä tai tetrahydrofuraania. tai bentseeniä. Reaktio voidaan suorittaa iäähdyttäen 30 tai huoneenlämpötilassa usean tunnin kuluessa. Tässä reaktiossa yhdiste 1(2R*-t) muunnetaan vastaavasti vastaavaksi sulfonaatiksi tai haloqenidiksi. iossa on invertoitu konfi-quraatio.

Välituote saatetaan reaqoimaan natriumatsidin kanssa at-35 sidin 2(2R*-t) valmistamiseksi 1iuottimessa. kuten heksame-tyylifosforibromidissa. dimetyyliformamidissa. dimetyylisul-foksidissa tai difenyylieetterissä kuumentaen usean kymmenen 76 ϋ 6 4 minuutin - usean tunnin aian.

Tässä vaiheessa valmistettu atsidi 2(2R*-t) saatetaan reaqoimaan menetelmän IV-2 vaiheiden 2-7 mukaisesti tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Tässä vai-5 heessa valmistetaan 2R-trans-sulfonamidi-iohdannaisten kar-boksvlaattiesteri Ih-a(2R*-t), vapaa karboksyylihappo Ih-b-(2R*-t) tai karboksylaattisuola Ih-c(2R*-t).

Esimerkki 1-1 10 Esimerkki 1 dl-2-allyyli-bisyklo[2.2.1]heptan-3-onin p„ - pr valmistus

Kiriallisuudessa [Tetr. Lett. 21. 1897 (1980)] esitetyn 20 menetelmän mukaisesti yhdiste 2 valmistetaan seuraavalla tavalla.

Liuokseen, iossa on 21.0 ml (0.15 M) di-isopropyyliamii-nia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania (tämän jälkeen lyhennettynä THF). lisätään tipoittain -30°C:ssa 94.0 ml (0.15 M) n-bu-25 tyylilitiumia (1.6 M heksaanissa). ia tätä sekoitetaan -20°C:ssa 15 minuutin ajan. Valmistetaan erikseen liuos, iossa on 16,5 q (0,15 M) norkamfori l:tä (Aldrich) 100 ml:ssa THF:a. ia siihen lisätään -78°C:ssa yllä valmistetun litiumdi-isopropyyliamidin liuos ia tähän lisätään 14.3 ml 30 (1.05 M x 1.1) allyylibromidia -78°C:ssa. Reaktioseosta se koitetaan ia se lämmitetään hitaasti 20°C:seen 1,5 tunnin kuluessa. Seos haihdutetaan alennetussa paineessa, kunnes se tilavuus on n. 100 ml. Jäljellä olevaan seokseen lisätään eetteriä ia sitten 300 ml 2N kloorivetyhappoa. Orqaaninen 35 kerros kerätään ja kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös tislataan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 17.0 q otsikko- 77 9 0 064 yhdistettä _2 tisleenä, ionka kp. on 88 - 98°C/15 mmHq, saanto 75,6 %. Väritön öliy (neste, kp 92°C/100 mmHq).

Esimerkki 2 2-allyyli-3(E)-hydroksi-imino-bisyklo[2.2.1Jheptaanin 3a_ 5 ia 2-allyyli-3(Z)-hydroksi-imino-bisyklo{2.2.1jheptaanin 3b (TT^_> 10 — 15 AA H(1 3 b

Metanoliin lisätään 6.00 q (40 mM) 2-allyyli-bisvklo- [2.2.1]heptan-2-onia. 5,56 q (80 mM) hydroksyyliamiinihydro-20 kloridia ia 4.49 q (80 mM) iauhemaista kaliumhydroksidia 0°C:ssa, ia seosta sekoitetaan 25°C:ssa 30 minuutin aian. ~eaktioseos iaetaan tämän iälkeen eetterin ia 0.1N kloorive-tyhapon välillä, ia orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan 25 alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan piihappo-qeeli- (tämän iälkeen lyhennettynä S1O2) pylväällä [Merck. Lobar C, eluointi heksaanin ia etyyliasetaatin 95:5-seok-sella (tämän iälkeen etyyliasetaatti on lyhennettynä AcOEt)], iolloin saadaan 3.76 q 3(E)-oksiimia 3a ensimmäise-30 nä eluaattina. saanto 56.71 q. Väritön öliv.

. ^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,03 - 1.90 (m. 7H). 1.90 - 2.60 (m. 4H). 3.50 (br.s. 1H). 4.86 - 5,25 (m. 2H). 5.60 - 6.18 (m. 1H).

IR(CHCl3)y max: 3590, 3285, 3140. 3080. 1680. 1640 cm-1. 35 Analyysi yhdisteelle CioH15NO: laskettu (%): C 72.67. H 9,17. N 8.48 saatu (%): C 72.38, H 9.14. N. 8.49.

78 4

Toinen eluaatti tuottaa 2.02 q 3(Z)-oksiimia. saanto 30.64 %. Väritön öliy.

^H-NMR (CDCl3)$ppm: 1,15 - 2.00 (m. 7H) . 2.15 - 3,15 (m. 5H), 4.90 - 5.22 (m. 2H). 5.60 - 6.12 (m. 1H).

5 IR (CDCl3)y max: 3590. 3280. 3140. 3085, 1678. 1641 cm-1.

Analyysi yhdisteelle laskettu (%): C 72,67. H 9.17. N 8,48 saatu (%): C 72.45, H 9.26. N 8.21.

Esimerkki 3 10 2-allyyli-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-bisvklo[2.2.1]- heptaani 15 + ^n/°h - 3 a HCT J_b V^NHC00CHaCeH5 25

Liuokseen, iossa on 6.26 q (37.9 mM) 2-allyyli-3(E)-hyd-roksi-imino-bisyklo[2.2.1Iheptaania 3a 60 mltssa kuivaa THF:a. lisätään 1.44 q (3.79 mM) 1itiumaluminiumhydridiä. ia seosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 1,5 tunnin aian. Ha- 30 iotetaan lisäämällä vettä tavanomaisesti, minkä iälkeen seos uutetaan AcOEttlla ia sitten laimennetulla kloorivetyhapol-la. Vesipitoinen kerros pestään AcOEt:lla. sitten se alka-loidaan 0.1N natriumhydroksidin (tämän iälkeen lyhennettynä NaOH) vesiliuoksella, ia sitten se uutetaan AcOEt:lla. Uute 35 kuivataan vedettömän natriumsulfaatin (tämän iälkeen lyhennettynä Na2S04) päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Ilman lisäpuhdistusta 4.4 q (29.1 mM) saatua amiinia 4 79 9006 4 liuotetaan välittömästi 30 ml:aan dikloorimetaania (tämän iälkeen lyhennettynä CH2CI2)» sitten lisätään 2,87 ml (29,1 mM x 1,2) pyridiiniä ia 5.0 ml (29,1 x 1,2) bentsyylioksi-karbonyylikloridia 0°Csssa ia seosta sekoitetaan samassa 5 lämpötilassa 30 minuutin aian. Reaktioseos iaetaan CH2Cl2:n ia 0.2 N kloorivetyhapon välillä ia orqaninen kerros kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan Si02-pyl-väällä (Merck, Lobar C, eluointi n-heksaanin ia AcOEt:n 10 9:1-seoksella). nolloin saadaan 4,27 q otsikkovhdistettä 5, saanto 39.5 %. Värittömiä pylväsmäisiä kiteitä, sp. 60 -61°C.

IR (CHCI3) max: 3430. 1715. 1505 cm-1.

1h-NMR (CDCI3)h ppm: 0.74 - 1,89 (m. 7H). 1,90 - 2.30 15 (m. 3H). 2.43 (br.s, 1H). 3.53 (t. d. J = 4. 7 Hz, 1H), 4,80 (br.s. 1H). 4.91 (m, 1H). 5,09 (s. 2H). 5.50 - 6,00 (m, 1H). 7.36 (s. 3H).

Analyysi yhdisteelle C18H23NO2: laskettu (%): C 75.74. H 8.14. N 4.91 20 saatu (%): C 75.84. H 8.10. N 4.95.

Pelkistettäessä 3,37 q (20.4 mM) 2-allvvli-3(Z)-hydrok-syyli-imino-bisyklo[2.2.1Iheptaania 3b litiumaluminiumhydri-dillä yllä esitetyllä tavalla saadaan 2,2 q amiinia 4. ioka tuottaa edelleen 2.13 q otsikkoyhdistettä 5. saanto 40.0 %. 25 Z-isomeeristä valmistettuien yhdisteiden 4 ia 5 IR- ia NMR-spektrit ovat samat kuin E-isomeeristä valmistettuien yhdisteiden.

Esimerkki 4 2-(2.3-epoksipropyyli)-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-30 bisyklof2.2.1Jheptaani ιΤγ'·^ 35 ^^nhcooch2c6h5 ^^^nhcooch2c6h5 5_ 6_ 80 ' 0 5 4

Liuokseen, iossa on 6.8 q (23.8 mM) 2-allyyli-3-bent-svvlioksikarbonvyliaminobisvklot2.2.1]heptaania 5 150 ml:ssa CH2Cl2sa* lisätään 10.3 q (23.8 mM x 2) m-klooriperbentsoe-happoa 0°C:ssa ia seosta sekoitetaan 20°C:ssa 3 tunnin aian.

5 Saatavat kiteet poistetaan suodattamalla ia suodos pestään peräkkäin 10 %:sella natriumtiosulfaatin vesiliuoksella. 5 %:lla natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ia vedellä, kuivatan Na2S(>4sn päällä ia sitten se konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan Si02-pvlväällä 10 (Merck. Lobar C. eluointi n-heksaanin ia AcOEt:n 4:l-seok-sella). iolloin saadaan 7,17 q otsikkoyhdistettä 6. saanto 100 %. Väritön öliy.

IR (CHC13)u? max: 3455. 1717. 1505. 1479 . 1456 cm-1.

i-H-NMR (CDCI3) & ppm: 1.00 - 1.85 (m, 9H). 2.05 (br.s, 15 1H). 2.40 (br.s. 1H). 2.43 (m. 1H), 2.70 (m. 1H). 2.89 (m.

1H), 3.55 (m. 1H), 4.90 (m. 1H). 5.06 (s. 2H). 7.32 (s. 5H). analyysi yhdisteelle C38H23NO3.0.IH2O: laskettu (%): C 71.29, H 7.72. N 4.62. saatu (%): C 71.27, H 7.47. N 4.57.

20 Esimerkki 5

Metyyli-7-[2(S*)-2-ekso-3-endo-(3-bentsyylioksikarbo-nyyliamino)-bisyklo12.2.1]hept-2-yyli] — 5(Z > hepteenihappo 8_ rfr^ *rTrN*> .

-1 _7_ 30 ^^^nhco2ch2c6h5 35 .1 Me: CH3 8i c- O O 5 4

Liuokseen, iossa on 4.52 q (15 mM) epoksidia 6 50 ml:ssa dioksaania, lisätään 25°C:ssa 15 ml vesiliuosta, ioka sisältää 6,84 q (30 mM) periodihappodihydraattia, ia seosta sekoitetaan 4 tunnin aian samassa lämpötilassa. Lisätään 5 AcOEt:a ia seos pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia haihdutetaan, iolloin saadaan 3,97 q aldehydiä 7.

100 ml saan dimetyylisulfoksidia (tämän iälkeen lyhennettynä DMSO) lisätään 25°C:ssa 2,88 q (13.8 mM x 6 x 0.9) natriumhydridiä (60 % mineraaliölivssä) ia seosta sekoite-10 taan 70°C:ssa. kunnes mitään vetykaasua ei enää kehity (n.

1.5 tuntia). Liuokseen lisätään 18°C:ssa 17,8 q (13.8 mM x 3 x 0.97) 5-karboksyylibutyylitrifenvvlifosfoniumbromidia. ioka on valmistettu trifenyylifosfiinista ia 5-bromipentaani-haposta. ia sitten lisätään 40 ml DMSO:ta ia seosta sekoite-15 taan 20 minuutin aian 20°C:ssa.

Tähän seokseen lisätään 18 - 20°C:ssa liuos, iossa on 3.97 q yllä valmistettua aldehydiä 7 60 mlsssa DMSO:ta. ia seosta sekoitetaan 25°C:ssa 4 tunnin aian. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli, sitten se laimennetaan AcOEt:lla, 20 pestään 0.1N kloorivetyhapolla ia sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan AcOEt:a, iohon lisätään laimennettua diatsometaanieetteriliuosta tavanomaisella tavalla esteröintiä varten. Liuotin haihdutetaan alennetussa 25 paineessa ia iäännös kromatoqrafoidaan Si02~pylväällä (Merck. Lobar C. eluointi n-heksaanin ia AcOEt:n 9:l-seos). iolloin saadaan 2.80 q otsikkoyhdistettä 8, saanto 48.4 % (epoksidista). Väritön öliy.

IR (CHCl3)\> max: 3450. 1721. 1602. 1501, 1453. 1437 cm-1. 30 1H-NMR (CDC13)<5 PPm: 1,00 - 1.85 (m. 9H), 1,85 - 2.30 (m. 5H), 2.30 (t. J = 7 Hz. 2H). 2.40 (br.s, 1H). 3.50 (t, d. J = 4. 7 ~z. 1H). 3.63 (s. 3H). 4.93 (d. J = 7 Hz. 1H).

5.09 (s. 2H). 5.36 (m. 2H). 7,34 (s. 5H).

Analyysi yhdisteelle C23H31NO4: 35 laskettu (%): C 71.65. H 8.12. N 3.63. saatu (%): C 71.60. H 7.95, N 3.71.

Esimerkki 6

Metyyli-7-[(3-aminobisyklot 2.2.1lheot-2-yyli)1-5-hepte- noaatti 10 90054 ks^^NHC02CH2CeH5 8_ 10 * ^^^NHj-CFaCOOH 15

JL

1 o 25 Seosta, iossa on 771 mq (2 mM) yhdistettä 8. 10 ml tri- fluorietikkahappoa ia 2 ml anisolia. kuumennetaan 45°C:ssa 3 tunnin aian. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään bentseeniä ia sitten se haihdutetaan. Tämä toimenpide suoritetaan 3 kertaa. Saatava iäännös huuh-30 dotaan hyvin petrolieetterillä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan 500 mq tr ifluoriasetaattisuolaa 9 vaaleanruskeana ölivnä. saanto 99.6 %.

Tätä yhdistettä voidaan käyttää seuraavassa reaktiossa iopa suolan muodossa.

35 1H-NMR (CDCI3)S ppm: 1,10 - 2.50 (m, 15H). 2.32 (t. J = 7 Hz. 2H). 3.08 (m. 1H). 3.68 (s. 3H). 5.40 (m. 2H). 7.60 (br, 2H). 8.85 (br. 1H).

83 90 064 IR (CHCI3) \>max: 3100br. 2560br. 1779. 1725 . 1675 . 1522 . 1436 cm-1.

Tämä suola _9 iaetaan veden ia eetterin välillä ia sitten vesipitoinen kerros kerätään ia pestään eetterillä, alkali-5 soidaan natriumkarbonaatin vesiliuoksella ia uutetaan

AcOEt:lla. AcOEt-kerros pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia haihdutetaan, iolloin saadaan 330 mq amiinia 10, saanto 65,7 %.

IR (CHCI3)^ max: 3400br. 1728, 1600. 1583 cm-1.

10 1H-NMR (CDCI3)£ ppm: 1,00 - 2,35 (m, 17H). 2,30 (t. J = 7 Hz. 2H). 2,73 (m. 1H). 3.64 (s. 3H). 5,40 (m, 2H). Esimerkki 7

Metyyli-5Z-7-[3-fenyylisulfonamidobisyklo[2.2.1lhept-2-yyli]-5-heptenoaatti ia metyyli-5Z-7-[3-heksyylisulfonami- 15 dobisyklor2.2.1]hept-2-yyli]-5-heptenoaatti ^^NH2 •5 20 X o

25 ---> U I

11; R=CeHs 13; R=CeHi3 30

Liuokseen, iossa on 140 mq (0.557 mM) amiinia 10 3 ml:ssa CH2Cl2:a. lisätään 0°C:ssa 155 ^<1 (0.557 mM x 2) trietyyliamiinia ia 107 pl (0.557 mM x 1.5) bentseenisulnyy-likloridia ia seosta sekoitetaan 23°C:ssa 15 minuutin aian.

35 Reaktioseos laimennetaan AcOEtrlla ia pestään 0.1 N kloori-vetyhapolla ia sitten peräkkäin vedellä. 5 %:sella natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella ia kuivataan Na2S04:n päällä.

84 ; , : G <;

Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ia iäännös kroma-toqrafoidaan Si02-PVlväällä (Merck, Lobar A, eluointi n-hek-saanin ia AcOEt:n 9:1-seoksella), iolloin saadaan 188 mq bentseenisulfonamidia 11. saanto 86.2 %. Väritön öliy.

5 IR (CHCI3)Ϋmax: 3375, 1725, 1158, 1090 cm-1.

i-H-NMR (CDCI3 )£, ppm: 0,80 - 2,10 (m, 15H), 2.17 (br.s. 1H). 2.26 (t. J = 7 Hz. 2H). 3,02 (m. 1H). 3.67 (s. 3H).

5,20 (m, 2H). 7.40 - 7.65 (m. 3H). 7,83 - 8.03 (m, 2H). Analyysi yhdisteelle C21H29NO4S: 10 laskettu (%): C 64.41, H 7.48. N 3.58. S 8.19. saatu (%>: C 64.51. H 7,48. N 3.61. S 7.87.

n-heksyvlisulfonyylikloridia käytetään yllä mainitun bentseenisulfonyylikloridin siiasta heksyylisulfonamidin 13 «almistamiseksi. saanto 42,3%. Vaaleankeltainen öliy.

15 ^H-NMR (CDCI3) Sppm: 0.89 (t. J = 7 Hz, 3H). 1.00 - 2.25 (m, 22H), 2,30 (t. J = 7 Hz, 2H), 2.35 (br.s, 1H). 2.85 - 3.06 (m. 2H), 3.22 (t. d. J = 4. 7 Hz. 1H). 3.65 (s. 3H), V, 73 (d. J = 7 Hz. 1H), 5.39 (m, 2H).

IR (CHCI3)9 max: 3400. 3295. 1730. 1458. 1437. 1409 cm-1. 20 Analyysi yhdisteelle C21H37NO4S: laskettu (%): C 63.11. H 9,35. N 3.51. S 8.02. saatu (%): C 62.98. H 9.29. N 3.56. S 7.72.

Esimerkki 8 7-[3-fenyylisulfonamidobisyklol 2.2.1]hept-2-yyli]-5-hep-25 teenihappo ia sen natriumsuola 1^ (fr'- 30 1 1

_ 4 \ R,=H

\—P R, =Na

JJL

85 V O J 6 4

Liuokseen, iossa on 150 mq (0.383 mM) esteriä 11 2,0 ml:ssa metanolia. lisätään 23°C:ssa 0.77 ml (0.383 mM x 2) 1 N natriumhydroksidin vesiliuosta ia seoksen annetaan seistä yön yli samassa lämpötilassa. Reaktioseos iaetaan eetterin 5 ia veden välillä ia vesipitoinen kerros tehdään happamaksi kloorivetyhapolla ia uutetaan AcOEtrlla. Orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatavat raa'at kiteet kiteytetään uudelleen eetteristä ia heksaanista. iolloin saadaan 126 mq 10 karboksyylihappoa 12, saanto 87.5 %. Värittömiä prismoia. sp. 85 - 86°C.

IRV>max: 3380. 3550 - 2500. 1710. 1160. 1090 cm-1.

1-H-NMR (CDCl3)£ ppm: 0.85 - 2.30 (m. 15H) . 2,31 (t. J = 7 Hz. 2H). 3.00 (t. d, J = 4, 7 Hz, 1H). 5.20 (m. 2H). 5.69 15 (d. J = 7 Hz. 1H). 7.43 - 7.70 (m. 3H). 7.83 - 8.10 (m. 2H).

9,52 (br.s. 1H).

Analyysi yhdisteelle C20H27NO4S: laskettu (%): C 63.62. H 7,22. N 3.71, S 8.49.

saatu (%): C 63.67. H 7.15. N 3.71, S 8.36.

20 Yhdisteen 12 natriumsuola: analyysi yhdisteelle C2oH26^®4®^a*®2®: laskettu (%): C 59.46, H 6.61. N 3.47. S 7.94. Na 5.69. saatu (%): C 59.26. H 6.60. N 3.59, S 7.95. Na 5.63.

^H-NMR (D2O ext TMS)£ppm: 1,40 - 2,65 (m. 17H). 3.36 25 (m. 1H). 5.53 (m. 2H), 8.00 - 8.39 (m. 5H).

IR(KBr)y>max: 3390br» 3270. 1445. 1408 cm~l.

Seuraava esteri 13 hydrolysoidaan yllä esitetyllä tavalla karboksyylihapon 14 valmistamiseksi.

30 13 35 --

86 J '1 Λ s A

'j Q |

NaOH

5 1 4

Saanto 97.8 *. Väritön öliv.

IR (CHC13) \>max: 3380, 3500 - 2450. 1710. 1142 cnT*. ^H-NMR (CDCI3)& : 0.88 (t. J = 7 Hz. 3H). 1.00 - 2.25 10 (m. 22H). 2.33 (br.s. 1H). 2.34 (t, J = 7 Hz, 2H). 2.85 - 3.10 (m. 2H), 3.20 (t. d. J = 4. 7 Hz. 1H). 4,85 (d. J = 7 Hz. 1H). 3.59 (m. 2H). 8,30 (br.s, 1H).

Esimerkki 9

Metyyli-5Z-7-[3-metaanisulfonamidobisyklo[2.2.1]hept-15 2-yyli1-5-heptenoaatti

CF3COOH

20

JL

25 ( * ^^^NHSOz-CHj 1 5 30

Liuokseen, iossa on 129 mq (0.35 mmoolia) lähtöyhdistet-tä 9. lisätään 148 /*1 (3 x 0.35 mmoolia) trietyyliamiinia ia sitten 41 ^»1 (1.5 x 0.35 mmoolia) metaanisulfonyvlikloridia iäähdyttäen iäällä typpiatmosfäärissä ia seosta sekoitetaan 35 huoneenlämpötilassa 30 minuutin aian. Reaktioseos kaadetaan seokseen, iossa on AcOEt:a ia 0.2 N kloorivetyhappoa. AcOEt-kerros pestään 5 %:lla natriumvetykarbonaatilla ia vedellä.

87 9 0 064 kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan, ölivi-nen iäännös kromatoqrafoidaan Si02-pylväällä (8 q) (sisältää 10 % vettä). Eluaatti. ioka eluoidaan bentseenin ia AcOEt:n seoksella, kerätään ia haihdutetaan, iolloin saadaan 85 mq 5 otsikkoyhdistettä 15 ölivisenä iäännöksenä, saanto 73.7 %.

Analyysi yhdisteelle C16H27NO4S.0.05CgH6: laskettu (%): C 58.72. H 8.25. N 4,20. S 9.62. saatu (%): C 58,71. H 8.13, N 4,27. S 9.18.

IR (CHCI3) max: 3400, 3302, 1750,5 cm-1.

10 1H-NMR (CDCI3) S PPm: 1,00 - 2.13 (m. 15H). 2,32 (t. J = 7 Hz. 2H). 2.95 (s. 3H). 3.23 (m, 1H). 3.67 (s. 3H). 4.99 (d. J = 7 Hz. 1H). 5.41 (m. 2H).

Esimerkki 10

MetyylΪ-5Ζ-7-[3-p-metoksibentseenisulfonamidobisyklo- 15 [2.2.1]hept-2-yyli]-5-heptenoaatti <Γν-·

2 0 Ssi-'^NH2-CF3C00H

_9_ 25 ---^^C0°Me * ^^nhso2-^^-och3 1 6 30

Liuokseen, iossa on 129 mq (0,35 mmoolia) lähtövhdistet-tä 9 2 ml CH2Cl2:a. lisätään 148 f»l (3 x 0.35 mmoolia) tri-etyyliamiinia ia sitten 108 mq (1.5 x 0.35 mmoolia) p-metok-sibentseenisulfonyylikloridia typpiatmosfäärissä iääiäähdy- 35 tyksessä ia seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin aian. Reaktioseos iaetaan AcOEt:n ia 0.2 N kloorivetyhapon välillä. AcOEt-kerros pestään 5 %:lla natriumvetykarbonaa- 88 ;; i I n 5 4 tiliä ia vedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, ölivinen iäännös kroma-toqrafoidaan Si02_PVlväällä (8 q. sisältää 10% vettä). Eluaatti. ioka eluoidaan bentseenin ia AcOEttn 9:l-seoksel-5 la, kerätään ia haihdutetaan, iolloin saadaan 104 mq otsik-koyhdistettä 16 ölivisenä aineena, saanto 70.5 %.

Analyysi yhdisteelle C22H31N05S.0.15CgHg: laskettu (%): C 63.48. H 7.42. N 3.23. S 7.40. saatu (%): C 63.24. H 7,33. N 3.28. S 6.99.

10 IR (CHC13) V max: 3385. 3282. 1730. 1599. 1580. 1499 cm-l.

l-H-NMR (CDCI3) δ PPm: 0.87 - 2.15 (m. 15H). 2.25 (t, J = 7 Hz, 2H). 2.95 (m. 1H). 3.65 (s. 3H). 3.85 (S. 3H). 5.20 (m. 3H). 6.94 (Ä2B2q. A-osa J = 9 Hz. 2H). 7.81 (Ä2B2q.

15 B-osa J = 9 Hz. 2H).

Esimerkki 11

Metyyli-5(Z)-7-[3-p-nitrobentseenisulfonamidobisyklo-[2.2.1 lhept-2-vvlilheptenoaatti 20 —^^COOMe CF3COOH _9_ 25 > ^^NT£02/~\-N02 30 V--=/ _1_7.

Liuokseen, iossa on 205 mq (0.56 mmoolia) lähtöyhdistet-tä 9 3 ml:ssa CH2Cl2:a. lisätään 235 μ\ (3 x 0.56 mmoolia) 35 trietyyliamiinia ia sitten 186 mq (1.5 x 0.56 mmoolia) p- nitrobentseenisulfonyylikloridia typpiatmosfäärissä iääiääh-dytyksessä ia seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 mi- 89 9 Ο ϋ 6 4 nuutin aian. Reaktioseos kaadetaan AcOEtrn ia 0,2 N kloori-vetyhapon seokseen. AcOEt-kerros pestään 5 %:lla natriumve-tykarbonaatin vesiliuoksella ia vedellä, kuivataan maqne-siumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa.

5 öliyinen iäännös kromatoqrafoidaan SiC^-PYlvää 1 lä (10 q. sisältää 10 % vettä) ia eluaatti. ioka eluoidaan bentseenin ia AcOEt:n 20:1-seoksella. kerätään ia haihdutetaan, iolloin saadaan 130 mq otsikkovhdistettä öliyisenä iäännöksenä. saanto 53 %.

10 Analyysi yhdisteelle C2iH28N2°6s·®'2C6H6: laskettu (%): C 58.96. H 6.51. N 6.20. S 7.09, saatu (%): C 58.91. H 6.51. N 6.14. S 6,53.

IR (CHCI3) 1; max: 3400. 3295. 1731. 1610. 1534 cm"!.

NMR (CDCI3) b ppm: 1,02 - 2,17 (m, 15H), 2,28 (t, J = 7 15 Hz. 2H). 3.06 (m. 1H), 3.69 (s. 3H), 5,23 (m, 2H), 5,72 (d.

" = 6 Hz, 1H). 8,12 (A2B2q. A-osa J = 9 Hz. 2H). 8.37 (A2B2q, B-osa J = 9 Hz, 2H).

Esimerkki 12 5Z-7-[3-metaanisulfonamidobisvklol2.2.1lhept-2-yyli]-5- 20 hepteenihappo ia sen natriumsuola 18 \Tr ^^^nhso2-ch3 25 1 5 —^^COOR,

30 * ^^^NHSOj-CHa R,=H

Ri=Na 1 8 35 Liuokseen, iossa on 71 mq (0.22 mmoolia) lähtöyhdistettä 15 1.2 ml:ssa metanolia. lisätään 431 pl (2 x 0,22 mmoolia) 1 N natriumhydroksidia ia seosta sekoitetaan 23°C:ssa 4 tun- 9° ) ;'j ! ) £ ; nin aian. Reaktioseos kaadetaan AcOEt:n ia 0,2 N kloorivety-hapon seokseen. AcOEt-kerros pestään kyllästetyllä natrium-kloridin vesiliuoksella ia kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saa-5 daan 65 mq karboksyylihappoa 18 öliyisenä tuotteena, saanto 93,6 %.

1H-NMR (CDC13) S PPm: 1-02 - 2.37 (m. 15H). 2,35 (t. J = 7 Hz. 2H). 2.95 (s, 3H). 3,22 (m. 1H). 5.20 (d. J = 6 Hz, 1H). 5.40 (m. 2H).

10 Liuokseen, iossa on 65 mq (0.206 mM) tätä karboksyyli happoa 18 1 mlrssa metanolia. lisätään 806 ^(1 (0.9 x 0.206 mM) 0.23 N natriummetoksidia ia seoksen annetaan seistä 5 minuutin aian ia sitten se haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 1.5 ml:aan vettä ia iäädvtvskuivatetaan. iolloin saadaan 69 15 mq otsikkoyhdistettä 18 valkoisena iauheena, saanto 99 %.

Analyysi yhdisteelle Ci5H24N04SNa.O.25H2O: laskettu (%): C 52.69. H 7.22. N 4.10. S 9,38. Na 6.72, saatu (%): C 52.74. H 7.17. N 3.91. S 9.34. Na 6.92.

IR (KBr) )? max: 3400br. 3245, 1636sh. 1560. 1450. 1404 20 cm”l-.

1H-NMR (d-MeOH)£ ppm: 1.08 - 2,35 (m. 17H). 2.92 (s.

3H). 3.18 (m. 1H). 3.43 (m. 2H).

Esimerkki 13 5Z-7-[3-p-metoksibentseenisulfonamidobisyklot 2.2.1Ihept-25 2-yyli]-5-hepteenihappo ia sen natriumsuola 19 30 ^nhso^Q-och, 1 6 ~~ 4 ^^nhso2-/~\-och3 r,=h V -y Ri Na 1-1 35 91 9 0 0 β +

Liuokseen, iossa on 84 mq (0.2 mmoolia) lähtövhdistettä 16 1.2 mltssa metanolia. lisätään 398 Pi (2 x 0.2 mmoolia) 1 N NaOHta ia seosta sekoitetaan 23°C:ssa 7 tunnin aian. Reak-tioseos kaadetaan AcOEttn ia 0.2 N kloorivetyhapon seokseen 5 ia iaetaan. AcOEt-kerros pestään kyllästetyllä natriumklori-din vesiliuoksella, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan 81 mq ölivistä iäännöstä 19 (karboksyylihappo), saanto 99 %.

^H-NMR (CDC13)6 PPm: 0.95 - 2.12 (m. 15H). 2.30 (t, J = 10 7 ~z, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.84 (s. 3H). 5.25 (m. 3H). 6,94 <A2B2ci' A-osa J = 9 Hz. 2H), 7.78 (Ä2B2q. B-osa J = 9 Hz. ‘n), 9.19 (brs, 1H).

Liuokseen, iossa on 81 mq yllä valmistettua karboksyyli-happoa 19 1 ml:ssa metanolia, lisätään 782 !*i (0·9 x °'2 15 mmoolia) 0.23 N natriummetoksidia ia seoksen annetaan seistä 5 minuutin aian. Reaktioseos haihdutetaan ia iäännös liuotetaan 1.5 mitään vettä ia lyofilisoidaan, iolloin saadaan 81 mq otsikkoyhdistettä 19 valkoisena iauheena. saanto 94 %.

Analyysi yhdisteelle C2iH2gN05SNa.0.25H20: 20 laskettu (%): C 58.12. H 6.62. N 3.23. S 7.39. Na 5.30. saatu (%): C 58.14. H 6.61. N 3.31. S 7.20, Na 5.39.

IR (KBr) \> max: 3400br. 3280. 1640sh. 1598, 1576. 1560br. 1500. 1458. 1439. 1405 cnT3·.

!h-NMR (d-MeOH)<S ppm: 0.87 - 2.13 (m. 15H). 2.12 (t. J = 25 7 Hz. 2H). 2.89 (m. 1H). 3.87 (s. 3H). 5.21 (m. 2H). 7.07 (Ä2B2q. A-osa J = 9 Hz. 2H). 7.81 (A2B2q. B-osa J = 9 Hz.

2H) .

Esimerkki 14 5Z-7-[3-p-nitrobentseenisulfonamidobisyklor2.2.1Ihept-30 2-yyli1-5-hepteenihappo ia sen natriumsuola 20 .1 7, ,^\ ··· 3 92 ;) Π064 * ^^ΝΗ3()γ/~Λ-Ν02 r,=h \=/ Ri=Na

5 -UL

Liuokseen* iossa on 117 mq (0.268 iranoolia lähtoyhdis-tettä 17 1 ml:ssa metanolia. lisätään 536 fjl (2 x 0,268 iranoolia) 1 N kaliumhydroksidia ia seosta sekoitetaan 23°C:ssa 24 tunnin aian. Reaktioseosiaetaan AcOEttn ia kyl-10 lästetyn natriumkloridin vesiliuoksen välillä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. iolloin saadaan 109 mq öliyistä iäännöstä 20 (kar-boksyylihappo). saanto 96.2 %.

^H-NMR (CDC13) S PPm: 1*0 - 2.13 (m. 15H). 2,32 (t. J = 15 7 Hz. 2H). 3.06 (m. 1H). 5,22 (m, 2H>, 5,69 (d. J = 7 Hz.

1H). 8.08 (Ä2B2q. A-osa J = 9 Hz, 2H). 8.35 (Ä2B2q· B-osa J = 9 Hz. 2H). 9,86 (brs, 1H).

Liuokseen, iossa on 109 mq yllä valmistettua karboksyy-lihappoa 20 1.5 ml:ssa metanolia, lisätään 1 ml (0,9 x 0.26 20 mM) 0.23 N natriummetoksidia ia seoksen annetaan seistä 5 minuutin aian. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ia iäännos liuotetaan 1.5 ml saan vettä ia iäädytyskuiva-tetaan. iolloin saadaan 107 mq otsikkovhdistettä 20 valkoisena iauheena. saanto 92.6 %.

25 Analyysi yhdisteelle C20H26N2°6SNa: laskettu (%): C 54.04. H 5.67. N 6.30. S 7.21. Na 5.17. saatu (%): C 54.08. H 5.98. N 6,16. S 7.03. Na 4.54.

IR (KBr)y?max: 3385br. 1650sh. 1605, 1560. 1529. 1400 cm“l.

30 1H-NMR (d-MeOH)6 ppm: 1,05 - 1.92 (m. 15H). 2.11 (t. J = 7 Hz, 2H). 3.00 (m. 1H). 5.15 (m. 2H). 8,08 (A2B2q. A-osa J Q Hz. 2H). 8.40 (A2B2q· B-osa J = 9 Hz. 2H).

Esimerkit 15 - 29

Seuraavat yhdisteet valmistetaan yllä esitetyllä tavalla.

93 9 0 06 4 . aa . .O 01 .O · I . · o .s. σ’ σ> n cm·*-^ SN S H W 3= M ÄH- XCMX O) ä

T-t , >-) JQ ^ d-> coneo CO -00 oJ

. to . . *w* t , . . ·» . S II CM .

B £ m 8Γ in -o -*£ tn*-> £ ΐη—C ίοΓ to o onn +j ~co σ>χ cd Dcd ooD, '«r «* r- L x ti oi oJ< . esi < . csiirisl oi ^ *"! .&-Z . cr* .«?= ... .£? '-'Kä ~ TRI —rs -~PT a »n g SA . Siäjj SiSpj SAcq

S. ji<2 -^05^ JS35 . S

S (^ oo il K in il FC ^ n co oo t— oo cO

,Ä H Oi *->*-* Il CO »-J II CM r~) Il —· Il II lO Is- X “ · •O h-j . .3- >-» . . »“> . * r-, . )-> »-} , . ίΟ<^> . ^ jj cm ’ io u ;to j .m: .ms · ^ x

*)£·*>£ 4J L *J iJ JJ IflNN

Oi LO~ O^jL O^JL in^ 3

Scmx<<?> «oxeo —. x βϊ cm se a o = s m s. =: .m .li . S3 . , S3 . . cc < . cm cm . op

Zoi . cr*-> cm * cr oi. o* cm.» cm.·, cm. h jn Γ . ^ Γ Γ jn cr

» in ffi L ^ '•j· ςΰ λ ld cQ ^—. -e· cD *— O oc h ^ S3 J

χ <o « 3 xcm·. x —« « x to - . x oi n X . L

In .<& tn .< 05 .< K -<0 tn ^ '“J tn 3 *~I co · *~t o "9! eo . S3 Δ l 6 .10 Jf s -O- g .*-1 e OJ . CM 1^ lo:tio - loss Äsn inssi cos in —· in ~

^(0 CQ r-< CO r^VO ^ Ψ-+ 00 .—> — < 0> o X

oi ιή·^< oi ιή^ oi in^ oi ε^*-> oi e σσ> oj^-^ roo^S cocmcS <i>cMol οοΐη5 Δ oncq . oo ~ o- 0)0.to os© .«-* oo o . σ> cd . U σ> o> o - c*- . . E . . kj x . . m . . n ® . · < X E ·

OfOvN o CO s. ·-« O eo X O OJ X Q, ΟΝ'-'Ν ©—C- o to σ> men ^ Tö o 8 o . . . O ..

ID 00 O 05 LO O OJ

—.05 0(0 ^ O 05 KO (O CO lO o S iri ^ ^ in

— ä o oi oois y2.T

qc fy, co ^ to o O) co o» co in O tt o- —* CM ^ O S- O CM ^ Q ^ —* r-ί CO ·-* ^ CO ^ / Od^ ΐοοοιό Cdao t- o co ( X σ> — x cd m \ Q co in 2^(0·^ O co ^ ur^co \ ^Oh —-cO ^CO »-* / r« co lO CM ^ —· co o- co o- to \ ä co-· — cm cd m in cm co I r* s n ss ss sinsm I g toto iötn toto tn ^ «ή t ? , in o cm co m ^ ^3 y \ 8,5 IDIO LO ib co CO x CO ro V^y »H^iS x z X X xx mxx ' 7 S HP O»*» CO 05 —OO O CO 2?

vy »n z_. eo oo β —· O s CO 05 CD

g I—I jj V3^ΓΓίΤ X d d *5 -Μχιοο x o o ^ m o ® m d) (h : - m cm -1- o - —· * m Is· 3 Τί 'ia Ί: xcoco ss d o> χιηιη x cd oj a Q JQ i\ «ίο co »>m in ~o io -in tn 2 S 3 ^ υϋϋ υϋϋ tJϋϋ dö ϋ —. σΟ . Ο σ» CXL. 4 CO σ> W « f» r* r> rl Z σ 5 a .2 .= xxx C? 77

H 0 0 H

—> Ο - X O X t9 5 ns V r= z V ~ Ή I Π

_ ω G

O *H C . cm co m 1 o

rrt CM CM CM CM CM "M

.r <1>

3 S' 4J

94 y u u o r sjT gm J5 *ϊΓ - . *ίΤ il . ir .Ί in ^3? = .pj .

WO W jJ m & *J σι I—j ^ XT s w> » * yj , v_<- ^ » . <£ 5 NN m—. —* in . m o . +j tn csj —cm io «· cox sc cJcofi co in L .

rJtfi csS*"! j c4 .Ί? r4 - &S csi^-S

N — ι-j — << . C- 00 • · · x *— - as . . se . o . n ^ K ^ —**. m iJ .,—. « σ’,—i . 5 5 5*1 o X .L· x . I . X-* .

0 CM CM CM 1-) CO e 3 CO E -— COSO

EL . · ♦ ·· CO . .w 2. .·—CQ X .N U

C ϋ Βς NO -*· Mt^< MOO N . 8 la c-^r x r-'X’ - X X 0> . =<7>< . X E Q.

N- o x* F- m «—* ♦-< . σ’ . P* •μΡ-'—'Μ it N . n-^ X, II pj n cm — x Mini »->. »-> . cob ό -x -> co oo Ό — σ*

t> cm J βϊϊΓ ^0“ · JmcQ

2 r·-—^ . in0! ^*£5 . J .< y CM X OO NS to CM . O cc CM L CM—''— z cJ* . . c4 . -^sl to—^ e— —' k n. * k . cq . .

'X .wX .X . II f> .MM. * EN

K^°. B Cn°i b S 6 K σχ o. K 0"ii - ·—« co»— *-* in *— y—* -— .—**—coca *—* —·· ►—> cO —* ·χ

• V) · O . o . o . . . o . > . CM CM

jb^co e^.ο co sn e σ· ^£j^-x?^ ε

SxN tn^od 00 N (ΟΝΟ x 'tO csi oo CM ci —^ :ζί

*-4 .-i HH *-* H NCQ NOQ CM^OO

csl s-^ csj cvl-: csJ—^ in <? csi—CtniN.* csi ► n icoS ιί-ΐ^ίο A ?5 r- c3 -o> iS . . i -¾ η

o> σ> * σ> σ> . oo . co . —- r^- o of- U

o csi — ooi>3 o>— o’ ^ co n ^ ^ o3 S ) 2.

• J3 B ... . . . . cn .

0 oon s? fv. tntn foroio m in coin co in k in—^ h~o o ^ o co in oio in id o co iv .omin o —* oo a aoo

^ CO ^ * COCO CMO CM'W

j -, ' cO rO —> co ^ co —* ΠιηοΝ in cs5 C m ο ΐ o co in * σ> o ^ (ccom * σ> o cqcoma>

Ooioco E -« "w O <o o S^-^o «— CO r-l CO r-* ·— CO «-* CO ·—« »—<

too ID CM O oo ^«O H-CM

r- in in «v m ^ to in x? ^ ts»* s’ in n in is·’ n

OQ 1/) CO β tO β COCO LOtO

•H—^ o> co o in -e>N in co U) jö COCO co CM CO cM co ^ co’ cd ^cd <d coco coco

Ifu —^ Γτ ϋ Esc x xx oxx V dp C) Γ7) —. . in coco x —- co "Π . N N o> ao n> oo · —> o t "S QÖ S ιαη 2 -w cm δ «τ cm 2 oo o

,-1 I -co·^ - —T - co co · cM

Si 53¾ r=iniri σι σι —triui = - — A Id IT> -coco -mm -coco -coco ύϋυ ϋύ ϋ υύϋ cJöύ

— CM

•ρ 7·

Qi— ό> cn «o

J fi fi I I I

CM

0 - i- to X <0 uc O :x x U ;x x

^ 1 Y

o · P

y m u

OHC t~- CO O) tO CM

rrj CM CM CMrOCOcO

1 3* a<

M

95 9 j G 6 4 .*7? CO co in . n n . o Is- «—» .—. co ΚΙ »—> li mco n · co x x o x se ·“> . Ό N I ·— «—· . oo p

? . ts. . X O* ♦ .00 II . L

•Jig . i £ .-* · -1 id co---. op»—> ·. o t'-.—p o ca <o . x ö . ·< o» · o x E o. sei

| B Cv} . "O— S . r-4 o ..— co CT

cO'— . co — *-* co s co . o, co se . -

S00 ” N Π5 co EcO

H“^ Hi Ηλ| H| “f I iii iH^~ i*j fef ij ~~

Ui n . Oi il · nä π E . il in co n l . x ·

Ό tn «< h fi = H hJc *-> . . I-) 5C

.v-o i .^co . . as .inco » ase -se *jio g· p ro n tn *j < co p u<N e co fU >—LO « . '—co r-> . >— i . 'w*. -— i —- .

Ä LQ * CQ— CO . . W OO CT JO 05-—-— CO σ N to N

»5 coco -e; ro m p .5 iö-s co e; se co ~ es o· es * -< ro . h s— , pO oo , co co . cQ co . oo

•7 CO .— . CO. 0(0 CO - !l CO . . CO - Il CO II

-SSi -äJe^ .:51 .3Ί .1 «—v.-«.co ι ι σ> ro p ^ ro oo «—- oo p -—· p

s . rs. Μ x . σ’ . e: to u -n ii . x -« E se L

-C· E »-> sr E -'-N S . φ LO . I—3-— UÖ . 0 K 0 co — . ; co—· cq se cot-. S. in le: —«c- a —. O, .cO'—·* ρ .co «co . tS » pr- . e .-¾ E oj es w E o < . e · i E . ζ . e.i ei

S^ . i—< 0 S—' N ----- CT '-'O-N 0 10 --- -— & — CT

m co . a LO co o es o se « c-x a— oe · ~

r— M en ^ CO OO CO CO X —« CO < LO r-tNÄ (O CQ

, . X I ... Il . . - . . I CO . . - . - .

CO-—.P- χχ COr-^ts-»-j CO E < N l/J σ ' CO E < CO

ien- f x . / --— t ^ -o) / t ^x

-NO0 o co . p co in io 0 0)0 oo LO inocJ

oo . . - oo .. E a^N 05(0 s . o -- r·- o sr .

• JO Ό ·< · N 52 « ... . . -«--s ... . · N

o se -—v—- oxr-a o in s o tn*— es -inrs -- cc es

.·— LO O ^ — O

O LO LO ro O 05 CO

co in —< in r-. o in .· ^ ^ r— CO » — — — .

i CO —

£3 · . . .O . . .LO

O o m o OLoo>oio o CO 05 r— 10-0 (O to O^-»

K C- (O^· LO O LO ·—* (O

fl »-H —* CO · —* CO — — *

E LO CO

·. . . .. ... .. .o -4 LO m o o o o co oto uo rv* co m cq co cc o co fs-co σ> —

^ CO O CO ^ ro t-.< CO LO CO

. ^ co^4 ioh .co W-* en f—* m

·· ·* M

G in ΐο*ιη>ν Π in in in ΐοΝ X'ois-o se 05 O) CQ O LO 05 X OO CO h- CQCOO CQ CO CO 05 O tn o 2 -«j· s»· o O rn c- lt> 2 vo 2 sr o »--m r^ --- rO —4 r— ---CO *-' CO r—t in co to co coin — co 05 oo Γ". ^ in td td id (d ts!t^ id td

(Λ iÖ LO (λ LO LO LO LO

,_i __ co to o co ?s. m -^co O oo o> o ^ co co co oooo> ^ J> rd cd j-CO cd j*cd cd cd cd ~ co cvi H1 S ^ z; 5C ^ Z Z z Z 5** z z (Ö dP olro o oo oo S.o ? ^ ^ eroin C rl *— in» . r. t. .r.o> .in» • · - - M __| __ .. 0.. O·. O·· 0..

«ig? Oigg &gg ffllt) d S sr S LO sr § ro sr S —

S Ψ W H ·« LO · 05 CO -is. CO - OO r- - CO O

3 H ,¾ P ·* . . - « . . . . · . .

* S O w (rt SSN es co co x — —- χ co o> zz j g jä - m tn »toto «ma -min -min < co υϋύ υϋυ ύϋϋ υύϋ υϋϋ c€ w η η λ ΟΠΟ n n n n n n g o o - - z os 8 <5 $ φ φ φ φ

CO

0 .8 ία 8 .........

2 zj Cs co '«r in Ό fs. OO

ijO^cO CO cO ro CO to 1 s-s f· 96 9 Ο ϋ 5 1

Sf is f s £*! ssS

-> _; ►*»*>. ·» G O

η Λ . «ν' PO «ν' ^ .3 6 H IS s = -' ϋ ® *5

C —« I ; fsl.CN) FT. ,—· . O

^« f 3g o 5 - g S 3 8s 7Γ pg to < r-> toe in e · oo s toe

V esJuiJ NN 1 ¢9 'I csilCP

^ i ^ U / cg E cn <N eg .-· i cm ^

*7 to . 0 to . w , . I |S. . N

**· ^ t— Q, «« r- n N 6 ooio o ««-- . CO O W o to Ή · I Η · I . to * · ·—· · ^Cf N Q cn r-< ^-S <—. o ¢0 P3 n « n «· 5 PI Ή LO · — tO * S · λ * (Λ . p>

Sii <=J2~ • N K -V Cvl* 2 O Ä O —.

Η ΙΟ H M (O · "» o « 0> {\J Hm* □ in co Q in " cn) ' "S evi e □ ui ° ί) ί> Ö . ro e - Ο) έ.^Γ

Μ Λ Λ m /% Q -—S esi Γ ^ to M ,«s O

Ω X X OX öx. OX. Q X L_J

—' ^ N ------- —^ cv to — n N ^ ,—I 1 i eg co co o>t^ to eg S> to σ> ο οσ> «νσ> o to o to «VO o 7 CO *“* ^ ^ ^ 8» . * . . . . . . .

tO O —« CO ,—· oo Cslco — »-•to O) to to CO toto toto £< T-4 to w-4 r— o ίο T-* m *-* g - " ^ ^ Is· · » · » · · » .

Csi o N CT) oao O co o OO

ry* CO O 00(0 00> OO O OO —< “ to cg .—« «oo cg co cg ro _ . .-i ro T-* .—. co *-h co vh ro «—<

Su O to U O to Π to ^ ΐ O ^ ee ΐ o o oo to eq μ o> χ σ> tn pc to n co cq cg — co to £2 ^ Ooh 2 n o 2 ^ «· ή CO *-< ··—*· CO H* -«V CO *—« Ή CO *-( *-* ----' CO r—«

toto O Oi -*r op S cg ID

^ ^ co cg to cg coco co r-

N S CO CO S N N S N N

Co LO XX Co Co C0 LO Co Co •H ^ to o co to hp co cg ro co tn CO CO Ä cg co O **· to co co cg cg ►v, k O·· - O·· O·*

dJrt -ro CO X ^ «♦ coco -CO CO -COCO

H ίο oo x X · u. U. -xx PSxx Cozx eri v ho o x · y< 2u w- o r- o> . n N s ιο co n o —< «v cg o to o» H •••eco e f-· ^ O) r- .ooto o n to tn IQ rH ^ O. . 2 , , , , β. O.

(D>i3c*P 8¾4° Ϊ? Pj id ΙΛ in in 10^*^ 05^* ^ 40 J*S(1)3 2oom-»cg £o>Är—Ä Scocg S o oq os -e S o to n «o -i v| ij - co «o oo co · m in in © -σ>ο · o N oo en - oo o oo ao orriM .-···· -.lO.r- - . . - . . . .

- in in in in x to . co χ cg co - s in n in s co in oo in Σ (o ra · m *· to · · in n in n - to to - in ·« m ** · tn ·« tn »·

—v* »_j ΓΛ — ·* o ·* CD — ........ — »» ·. — «« ä ·· <0 — ·· e »· O

υ <_> z υ ä υ υ ιλ υ ui o υ u υυζυζ υ υ z υ z άΕ (Λ___ , ^ a ς/ ς/ pj o o a x o x jV x x 13 x x w 1

^ I O

—. W H

U Ή C o» o h cg co.

V rn «O «β1 >c ^ 1^3.....j..... I i s 97 9 U O 6 4 s ^<^\hso2

Analyysi yhdisteelle C21H28NO4SCI.0.lCgHg: laskettu (%): C 59.80. H 6.65. N 3.23. S 7.39, Cl 8,17. saatu (%): C 59.70. H 6.60. N 3.24. S 7.02. Cl 8.33.

10 IRpmax (CHCl3) cm-1: 3400. 3290 . 1733 , 1590. 1578.

1164. 1098. 1089.

NMR SPPm (CDCI3): 0.95 - 2.18 (m. 15H). 2.29 (t. J = 7 Hz. 2H). 3.00 (m. 1H). 3.69 (s. 3H). 5.02 (d. J = 7 Hz. 1H). ".28 (m. 2H). 7.49 (Ä2B2q. A-osa J = 10 Hz, 2H). 7.84 15 (A2B2q. B-osa J = 10 Hz, 2H).

r/V ^’^^'^'cOONa NHS02-^^~C1

Analyysi yhdisteelle C20H25NO4sc-^ ·^ * 5H20: laskettu (%): C 54.23. H 5,92. N 3,16. S 7.24. Cl 8.01. Na 5.19.

25 saatu (%): C 54.45. H 6.04. N 3.25. S 6.90. Cl 7.89. Na 5.13.

IR V^max (KBr) cm-1: 3410 br. 1640. 1560. 1160, 1196. 1086.

NMR Sppm (d-metanoli): 1.10 - 2,20 (m, 17H). 2,94 (m.

30 1H). 5.20 (m. 2H). 7.57 (Ä2B2q. A-osa J = 10 Hz. 2H). 7.86 (Α2Β2^’ B_osa J = 10 Hz, 2H).

98 n p. n e \ J U u O t

Analyysi yhdisteelle C22H31N04S·O·!2CgHg: laskettu (%): C 65,76, H 7,71. N 3,38. S 7.73. saatu (%): C 65.59. H 7.68. N 2.68. S 7.41.

IRy>max (CHCI3) cm"1: 3390, 1730, 1150. 1126.

5 NMRSppm: (CDCI3): 0.81 - 2.10 (m. 15H). 2,30 (t, J = 7

Hz. 2H), 3.18 (m. 1H), 3.63 (s. 3H). 4.20 (s. 2H). 4.84 (d, J = 7 Hz. 1H). 5.40 (m. 2H). 7.39 (s, 5H).

^Wch,£> f<MR S PPm (CDCI3) : 0.89 - 2.41 (m. 17H). 3,17 (m. 1H).

15 4.20 (s. 2H), 5.04 (d. J = 7 Hz. 1H). 5.39 (m, 2H). 7.39 s. 5H), 10,18 (brs. 1H).

Γ/| Xw^X^SXOOONa nhso2-cH;~^~^

Analyysi yhdisteelle C2iH2gN04SNa.O.4H2O: 25 laskettu (%): C 59.95. H 6.90. N 3.33. S 7,62. Na 5.46, saatu (%): C 60.18. H 6.89. N 3.29. S 7.51. Na 5.31 IRVmax (KBr) cm-1: 3405. 3280. 1561. 1430 sh. 1411. 1316. 1150. 1125.

NMR h ppm (CDCI3): 0.95 - 2.30 (m. 17H). 3.09 (m. 1H).

30 4.20 (s. 2H). 5.37 (m. 2H). 7.32 (s, 5H).

NHS02CH2CH2 99 90064 5

Analyysi yhdisteelle C23H33NO4S: laskettu (%): C 65.84, H 7.93. N 3.34. S 7.64, saatu (%): C 65.90. H 7.84. N 3.38, S 7,38.

10 IR V>max (CHCI3) cm-1: 3390. 3295. 1730. 1604. 1498.

1144. 1072. 1054.

NMR&ppm (CDCI3): 1.02 - 2.09 (m, 15H), 2.29 (t, J = 7 Hz. 2H). 3.20 (m. 5H). 3.65 (s. 3H). 4,94 (d. J = 7 Hz, 1H), 5.37 (m. 2H). 7.24 (m, 5H).

15 20

Analyysi yhdisteelle C22H30NO4SNa*^'^H2O: laskettu (%): C 60.97. H 7.06. N 3.37. S 7.46, Na 5.62. saatu (%): C 60.97. H 7.06. N 3.37. S 7.46. Na 5.62.

25 IRy>max (KBr) cm-1: 3425, 3295. 1562. 1455. 1499.5.

1407. 1312. 1146. 1080. 1059.

NMR 6ppm (d-metanoli): 1.15 - 2,32 (m, 17H), 3.19 (m.

5H). 5.38 (m. 2H). 7.25 (s. 5H).

30 NHS°2 35 100 90 06 4 5 !

Analyysi yhdisteelle C25H31NO4S.0.1H20: laskettu (%): C 67.72. H 7.09. N 3.16. S 7.23 10 saatu (%): C 67.64. H 6.88. N 3.04. S 6.93.

IR\?max (CDC13 ) cm'1 : 3395. 1732, 1156. 1132 . 1076 .

NMR $ ppm (CDCI3): 1.05 - 2.23 (m. 17H). 3,05 (m. 1H). ‘ 3.65 (s. 3H), 5.10 (m. 2H), 5.64 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.60 (m. j * H). 7.97 (m, 4H), 8,50 (s, 1H).

15 2° j

Analyysi yhdisteelle C24H28N04SNa·0'4H20: 25 laskettu (%): C 63,11, H 6,36. N 3,07. S 7.02. Na 5,03. saatu (%): C 63.18. H 6.27. N 3.20, S 6.83, Na 4.96.

IRVmax (KBr) cm-1 : 3360 . 3285 . 1562 . 1407 , 1316 , 1153 . j 1130. 1075. j NMR-Sppm (d-MeOH) : 1.03 - 2.20 (m, 17H). 2.97 (m. 1H).

30 5,02 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 8.00 (m, 4H), 8.43 (s. 1H). j O00CH3 35 NRSO2-------f^| ΊΓ j 101 90 06 4 5

Analyysi yhdisteelle C2oH28N2°4s·1/10c6H65 laskettu (%): C 61.97. H 7.17. N 6,97. S 7.97.

10 saatu (%): C 61.71. H 7,30. N 6.80. S 7.76.

IRV?max (CHC13) cm-1: 3390. 3290 . 1730 . 1577. 1168, 1107.

NMR$ppm (CDCI3) ί 1.02 - 2.26 (m. 15H). 2,27 (t, J = 7.0 Hz. 2H), 3.03 (m. 1H). 3.65 (s. 3H). 5.22 (m. 2H). 5.87 (d.

15 J = 7.0 Hz. 1H). 7.44 (m. 1H). 8.17 (m. 1H). 8,78 (m. 1H) 9.09 (m, 1H).

20 " NH% " 'O

NMR & ppm (CDCI3): 1.02 - 2.22 (m. 15H). 2.33 (t. J = 7 Hz. 2H). 3.05 (m. 2H), 5.94 (d. J = 7 Hz, 1H). 7,51 (d.d. J

25 =5 Hz. 8 Hz, 1H), 8,25 {m. 1H). 8.85 (m. 1H). 9.17 (brs.

1H). 9.73 (brs. 1H).

30 sm»,---[^j]

Analyysi yhdisteelle . O , O3H2O: laskettu (%): C 56.90. H 6.30. N 6.99, S 8,00.

35 saatu (%): C 57.07, H 6.38. N 7,07. S 8.15.

IRVmax (KBr) cm-1 : 3420. 3260 . 3080. 1698, 1570 . 1413 , 1320. 1166. 1106.

102 9G064 NMR £ ppm (d-MeOH)s 1,12 - 2.16 (m. 15H), 2.14 (t, J = 7 Hz. 2H). 2.97 <m. ppm, ih). 5.14 (m, 2H), 7,10 (d. d, J = 5 Hz. 8 Hz. 1H). 8.25 (m. 1H) 8.76 (m. 1H). 8.99 (brs. 1H).

Esimerkki 30 5 Natrium-7-[2(S*)-2-ekso-3-endo-3-bentseenisulfonamido- bisyklo[2.2.1lhept-2-vyli]-5-heptanoaatti Ial-ac(2S*-t) 12a 10 —^ u X — I al-ac(2S*-t) 15

Yhdiste 12a (200 mq), ioka on metanolissa (5 ml), hydra-taan 10 %:lla palladium-hiilellä (700 mq) vetyatmosfäärissä 20 minuutin kuluessa. Katalysaattori poistetaan suodattamal-20 la, minkä iälkeen suodos iäädytyskuivataan. iolloin saadaan Ial-ac(2S*-tJ värittömänä jauheena (189 mq).

Analyysi yhdisteelle C20H28NO4SNa*0,7H2°5 laskettu (%): C 58.00. H 7.16. N 3.38. S 7,74. saatu (%): C 58.12. H 7.02. N 3.49. S 7.57.

25 IR (KBr)v>max: 3400, 3270. 1564. 1488. 1412. 1322. 1156 cm-1.

Ιη-NMR (D20+EXT+TMS)6 ppm: 1.5 - 2.67 (m. 21H) . 3.30 (m. IH). 8.07 (m. 3H). 8.63 (m. 2H).

Esimerkki 31 30 Χ° -> _> NHC02CH2CeH5 NHC02CH2C6H5 35 — E a6(2S*-t) . 103 '90064 cooch3 —^ rf> 'Ss=x^cooch3 _^ NH2 · CF3COOH l>ViX'NHS02-/; \ 44 5 Ia6-ae(2S*-t) U] "^^^COONa 10 /“\

nhso2-^ J

Ia6-ac(2S*-t) (1) IIa6(2S*-t)

Natriumhydridiä (2.43 q. 60 %:n puhtaus, 60.9 mM) sus-15 pendoidaan 74 ml:aan kuivaa DMSO:a huoneenlämpötilassa.

Seosta kuumennetaan 75°C:ssa 50 minuutin aian sekoittaen, 'jäähdytetään iäävedellä 15°C:seen.

Liuokseen lisätään 13.03 q 2-karboksietyvlitrifenyyli-fosfoniumbromidia (32.8 mM) 15°C:ssa. Seosta sekoitetaan 10 20 minuutin aian huoneenlämpötilassa. Vaiheen 1-1 esimerkissä 5 valmistetun aldehydin 7a_ (3.24 q, 11,26 mM) kuivassa DMSO:ssa (14 ml) oleva liuos lisätään tähän liuokseen, sekoitetaan 1.5 tunnin aian huoneenlämpötilassa ia iaetaan etyyliasetaatin ia IN HCl:n välillä. Orqaaninen liuos pes-25 tään vedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Jäännös kromatoqrafoidaan piihappoqeelilia (eluointi etyyliasetaatilla), iolloin saadaan ölivmäinen tuote, ioka käsitellään diatsometaanilla eetterissä, kromatoqrafoidaan piihappoqeelillä (eluointi 20 %:lla n-heksaa-30 nissa olevalla etyyliasetaatilla), iolloin saadaan ölivmäinen tuote IIa6(2S*-t) (2,47 q. 61.3 %).

IR^max (CHCI3) cm-1: 3445. 1720.

NMR&ppm (CDCI3): 0.90 - 2.40 (m. UH). 3.05 (m. 2H).

3.47 (m. 1H). 3.63 (s. 3H). 4.88 (m. 1H). 5.06 (s. 2H). 5.54 35 (m. 2H). 7.33 (s. 5H).

(2) Ia6-aa(2S*-t)

Liuosta, iossa on IIa6(2S*-t) (1,27 q. 3.55 mM) 5 ml:ssa 104 η Γ' r\ s λ y J u O 'f anisolia ia 20 ml:ssa trifluorietikkahappoa. sekoitetaan 4 tunnin aian 45°C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan tvhiössä ia huuhdotaan n-heksaanilla. iolloin saadaan ölivmäinen iään-nös. Ölivmäisen jäännöksen dikloorimetaanissa (10 ml) ole-5 vaan liuokseen lisätään trietyyliamiinia (2,24 ml. 8,9 mM) ia bentseenisulfonyylikloridia (0.68 ml. 5.3 mM) sekoittaen -20°C:ssa. Sekoitetaan 30 minuutin aian samassa lämpötilassa, minkä iälkeen reaktioseos iaetaan etyyliasetaatin ia 1 N HCl:n välillä.

10 Orqaaninen liuos pestään 5 %:lla natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia konsentroidaan tvhiössä. Jäännös kromatoqrafoidaan pii-happoqeelillä (eluointi 20 %:lla n-heksaanissa olevalla etyyliasetaatilla), iolloin saadaan Ia6-aa(2S*-t) (804 mq.

15 62,5%).

Analyysi yhdisteelle C19H25NO4S: laskettu (%): C 62.78. H 6.93. N 3.85. S 8.82. saatu (%): C 62.62. H 6,97. N 3.72. S 8,70.

IRV>max (CHCI3) cm"1: 3390. 3280. 1733. 1160. 1093.

20 NMR£ ppm (CDCI3): 0.85 - 2.00 (m. 10H), 2.18 (brs. 1H).

2.94 (d, J = 7 Hz. 2H). 2,98 (m. 1H). 3.68 (s. 3H). 5,01 (d. " = 7 Hz. 1H). 5.27 - 5.58 (m. 2H), 7.43 - 7.61 (m, 3H).

7.82 - 7.95 (m. 2H).

(3) Ia6-ac(2S*-t) 25 Metyyliesteri Ia6-aa(2S*-t) saippuoidaan ia iäädvtyskui- vatetaan tavanomaisella tavalla, iolloin saadaan Ia6-ac-(2S*-t).

Analyysi yhdisteelle Ci8H22N^4^a"® ^^2^5 laskettu (%): C 56.03. H 6.17. N 3.63. S 8.31.

30 saatu (%): C 55.86. H 6.04. N 3.57. S 8.36.

IRV^max (KBr) cm-1: 3400 br. 3280. 1630 sh. 1565. 1448. 1400 sh. 1388. 1318. 1157. 1093.

NMR&ppm (D20+EXT+TMS): 1.48 - 2.50 (m. 11H). 3.22 (m. 3H) 5.73 (m, 2H). 8.03 (m. 3H), 8.30 (m. 2H).

35 Esimerkit 32 - 35

Seuraavat taulukossa 2 esitetyt yhdisteet valmistetaan yhdisteestä 4i4_ esimerkissä 31 (2) ia (3) esitetyllä tavalla.

105 '90064

Taulukko 2 (n:o 1)

Rt 'HNMR (CDC1,) : δ ppm 0.85-2.05 (ra, 10H), 2.16 (brs, 1H), 2.96 (d, J=7Hz, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.68 (s, J Vei 3H), 5.14 (d, J=7Hz, 1H), 5.20-5.65 (m, 2H), 7.46 (AjB2type, Apart, J=8Hz, 2H), 7.82 (AjBjtype, Bpart, J=8Hz, 2H) 0.80-2.00 (ra, 10H), 2.16 (brs, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.92 (d, J=7Hz, 2H), 2.96 (m,

OlH), 3.66 (s, 3H), 5.17 (d, J=7Hz, 1H), 3 5.23-5.55 (m, 2H), 7.29 (A^type, Apart, J=8Hz, 2H), 7.75 (AsB,type, Bpart, J=8Hz, 2H) 0.86-2.06 (m, 10H), 2.15 (brs, 1H), 2.96 (d, J=7Hz, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.67 (s, Vf 3H), 5.18-5.54 (ra, 2H), 5.56 (d, J=7Hz, 1H), 7.08-7.30 (m, 2H), 7.84-9.03 (m, 2H) 0.86-2.02 (m, 1CH), 2.16 (brs, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.96 (d, J=7Hz, 2H), 2.97 (m,

OlH), 3.67 (s, 3H), 5.17-5.60 (m, 2H), 5.61 0C0CH 3 _ (d, J=7Hz, 1H), 7.25 (AjBjtype, Apart, J=SHz, 2Hz), 7.93 (AjB.type, Bpart, J-8Hz, ____________2H)________________________________ 106 '90064

Taulukko 2 (n;o 2)

r/rV|'*‘’VwX>S‘COOH

^s5>x>NHS02-R2 R, 1HNMR (CDC1,) : S ppm 0.90-2.05 (ra, 1CH), 2.13 (brs, 1H), 2.803.15 (m, 3H), 5.205.65 (m, 2H), 5.54 -/ Vei (d, J=8Hz, 1H), 7.45 (A.B.type, Apart, X==/ J=8Hz, 2H), 7.81 (A,Bstype, Bpart, 2H), 9.20 (brs, 1H) 0.802.00 (m, 1CH), 2.16 (brs, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.80 3.20 (m, 3H), 5.105.63 (ra, -/ VCH3 3H), 7.27 (A:B.type, Apart, J=8Hz, 2H), 7.77 (A,Bätype, J=8Hz, 2H), 9.31 (brs, 1H) 0.88-2.03 (m, 1CH), 2.16 (brs, 1H), 2.903.18 (m, 3H), 5.18 (d, J=7Hz, 1H), \-F 5.205.65 (m, 2H), 6.59 (brs, 1H), 7.C9-7.28 (ra, 2H), 7.82-7.98 (m, 2H) 0.58-2.CO (m, 1CH), 2.13 (brs, lfl), 2.803.13 (m, 3H), 5.205.62 (m, 2H), 6.91 -/ yCH (A.Bstype. Apart, J=8Hz, 2H) 7.73 (A.Bjtype, Bpart, J=8Hz, 2H) d6->iethanol 107 '90064

Esimerkit 36 ja 37

Seuraavat yhdisteet valmistetaan aldehydistä. ioka on valmistettu vaiheessa 1-1, esimerkissä 40 (2). saattamalla reagoimaan 3-metoksikarbonyylibentsyylitrifenyylifosfonium-5 bromidista samalla tavalla kuin vaiheen 1-1 esimerkissä 31.

10 Ui —^ NHSOj \ Φ Rl - ch3 15 Analyysi yhdisteelle C24H27NO4S.O.IH2O: laskettu (%): C 67,45, H 6,42. N 3,28. S 7.50, saatu (%): C 67.34. H 6.46. N 3.34. S 7.34.

IRV? max (CHCI3) cm-1: 3400. 3285. 1605. 1584. 1165.

1095.

20 NMRS PPm (CDCI3): 1.05 - 2.13 (m, UH). 3.05 (m. 1H).

3.92 (s. 3H). 5.27 - 5.70 (m, 2H). 6.30 (d. J * 11.5 Hz.

1H). 7.40 (m. 5H). 7.90 (m. 4H).

Rl H

SD. 160 - 162eC

25 Analyysi yhdisteelle C23H25NO4S.O.IH2O: laskettu (%): C 67.13. H 6.12. N 3.40. S 7.79. saatu(%): C 66.92. H 6.24. N 3.34. S 7,64.

IR V max (KBr) cm-1: 3435. 3270. 2605. 2560. 1688. 1607. 1581. 1158. 1093.

30 NMR S ppm (CDCI3): 1,03 - 2.25 (m. UH). 3.05 (m. 1H).

4,97 (d. J = 7 Hz. 1H). 5.50 (td. J = 7 Hz. 11.5 Hz. 1H), ,20 (br, 1H). 6.33 (d, J = 11.5 Hz, 1H). 7.47 (m. 5H). 7,90 (m, 4H).

Esimerkki 37 35 108 '90064 kX-^, 5 NHS02 ——^ y

Rx = CH3

Analyysi yhdisteelle C24H27NO4S.O.IH2O: 10 laskettu (%): C 67.45. H 6.42. N 3.28. S 7.50. saatu (%): C 67.41. H 6.56. N 3.22.

IRV>max (CHCI3) cm"1: 3390. 3280. 1720. 1601. 1583. 1161. 1093. 965.

NMR fi ppm (CDCI3): 1.08 - 2.16 (m. UH). 3.08 (m, 1H).

15 3.92 (s. 3H). 5.46 (d. J = 7 Hz. 1H). 5.90 - 6.36 (m. 2H).

7.49 (m. 5H). 7.90 (m. 4H).

R]_ = Na

Analyysi yhdisteelle C23H24NC>4SNa.0.1H2O: laskettu (%): C 61.18. H 5.80. N 3.10, S 7.10. Na 5.09.

20 saatu (%): C 61,38. H 5.83. N 3.10. S 7,36, Na 4.69.

IRV>max (KBr) cm-1: 3425, 3285, 1608. 1590. 1560. 1449. 1430. 1390. 1163. 1156. 1095, 967.

NMR S ppm (d-MeOH) : 1.12 - 2.18 (m. UH). 3.00 (m. 1H).

6.15 (m, 2H). 7.23 - 7.90 (m. 9H).

25 1-1

Esimerkki 38

Vaiheen 1-7 esimerkissä 47 esitetyllä tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet _Ic norborn-5-eeni-2.3-dikarboksyy-1ihappoanhydridistä (Aldrich).

30 :ooR( nhso,hQ>

Ie (2S*-t) “ 109 9 G O 6 4 R1 Ulkonäkö Fysikaaliset vakiot ^H-NMR (CDCI3)s S 2.27 (t. J = 7 Hz, 2H).

5 2,46 (brs, 1H). 2.71 (brs. 1H), 3,32. (td.

J = 4. 9 Hz. 1H). 3.65 (s. 3H). 4,52 (d, CH3 väritön J * 9 Hz, 1H). 5,05 - 5.45 (m. 2H). 5,80 -öliv 6.40 (m. 2H). 7.40 - 8.05 (m, 5H). anal.

yhd. C23H27NO4S.H2O: lask. C 61.88» H 7.18. 10 N 3.44. S 7.87. saatu C 61.86. H 6.86.

N 3,22. S 7.74 1H-NMR (CDCI3): δ 0.85 - 2.25 (m. 9H).

2.32 (t. J - 7 Hz. 2H). 2,45 (brs. 1H).

'5 2,70 (brs, 1H), 3,32 (td. J = 9 Hz. 1H).

H 4.71 (d. J = 9 Hz. 1H). 5,08 - 5.43 (m.

2H). 7,43 - 8,00 (m, 5H). 8.50 (3 brs. 1H). anal. yhd. C2oH25N04S: las^· c 63.96. H 6,72. N 3,73. S 8.54. saatu C 64,23. H 20 6.86. N 3.64, S 8.36

Na väritön jauhe 25 1-1

Esimerkki 39

Vaiheen 1-1 esimerkin 1-14 mukaisesti valmistetaan seuraavat yhdisteet Id (+)-kamforista (Aldrich).

30 ... (Konfiquraatio (+)-kamforin | Z. T C00R| iokaisessa asymmetrisessä ’ J ^ keskuksessa säilyy lopulli-

Id{2S_t) 2 sessa tuotteessa.) 35 110 j'1!) 6 1 R1 Ulkonäkö Fysikaaliset vakiot 1H-NMR (CDCI3): 0.71 (s. 3H). 0.80 (s.

3H). 0.88 (s. 3H). 2.27 (t, J = 7 Hz. 2H). 5 CH3 väritön 2.58 (dd, J = 5. 9 Hz. 1H). 3.68 (s. 3H).

kumi 5.01 (d, J = 9 Hz. 1H). 5,05 - 5,25 (m, 2H), 7,40 - 8.05 (m, 5H). anal. yhd. c24h35n04S: lask. C 66.47. H 8,15, N 3.23. S 7.39. saatu C 66.27, H 8,06. N 3.22.

JO S 7,15 l-H-NMR (CDCI3): 0.71 (s. 3H). 0.79 (s.

3H). 0.87 (s. 3H). 2,31 (t. J = 7 Hz. 2H).

2.58 (dd. J = 5. 9 Hz. 1H). 5.17 (d, J = X5 H väritön 9 Hz, 1H), 4.95 - 5.40 (m. 2H). 7.40 - kumi 8.10 (m, 5H), 9.36 (brs. 1H). anal. yhd.

c23h33n04S: lask· c 65.83. H 7.94. N 3.34. S 7.64, saatu C 65.49. H 7.76. N 3.41, S 7,37 20___λ

Na väritön iauhe 25 1-2

Esimerkki 40 (1) Yhdisteen 5b valmistus 30 __^ C NHCOOCH2C6H= NHSOj 35 in '90064

Liuosta, iossa on 2.85 q (10 mM) vaiheen 1-1 esimerkissä 3 valmistettua yhdistettä _5a anisolissa (10 ml) ia trifluo-rietikkahapossa (30 ml), sekoitetaan 4 tunnin aian 45°C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan tyhiössä. Jäännöksen liuokseen, 5 ioka on 30 ml CH2Cl2*a* lisätään trietyyliamiinia (4,18 ml. 10 mM x 3) ia bentseenisulfonyylikloridia (1.90 ml. 10 mM x 1.5) 0°C:ssa.

Seosta sekoitetaan 30 minuutin aian 0°C:ssa ia sitten se iaetaan AcOEt:n ia 1 N HClrn välillä. AcOEt-liuos pestään 10 vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Jäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (S1O2· 50 q. eluoin-ti 10 %:lla n-heksaanissa olevalla AcOEt:llä). iolloin saadaan 1.89 q (65 %) yhdistettä j>b värittöminä prismoina, sp. 84 - 87°C. IRV>max (CHCI3) cm-1: 3395. 3285, 1642. 1449.

15 1157. 1094. 1H-NMR (CDCI3):b ppm 1,00 - 2.15 (m, 11H). 3.02 (m. 1H), 4,78 (m. 2H), 5.50 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7.93 (m. 2H) .

(2) Yhdisteen 7b valmistus 20 —> , "· -1 —> 5b 6b ‘ 30 Q; ^cho 35 ik 112 ' ;) n O 6 4

Yhdisteen 5b (1,00 q. 3,43 mM) liuokseen, ioka on 15 mlsssa CH2Cl2:ssa, lisätään m-klooriperbentsoehappoa (puhtaus 80%. 1,48 q. 6,86 mM) 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 2,5 tunnin aian 25°C:ssa. sitten se pestään 10 %:lla vesipitoi-5 sella natriumtiosulfaatilla ia 5 %:lla vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orqaaninen liuos konsentroidaan tyhiös-sä. iolloin saadaan raaka epoksidi. Epoksidin liuokseen, ioka on 22 ml:ssa dioksaania. lisätään 25°C:ssa periodihappoa ‘1.56 q. 6.86 mM) ia 4 ml vettä. Seosta sekoitetaan 3 tunnin 10 aian 25°C:ssa. sitten se kaadetaan veteen ia uutetaan

AcOEtrlla. AcOEt-liuos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä, iolloin saadaan 1,00 q (100%) yhdistettä 7b värittömänä öliynä. 1h-NMR (CDCl3):S ppm 1.25 - 2.35 (m. UH). 2.85 (m. 1H). 5.68 (d. J = 10 Hz, 15 1H), 7.45 (m. 3H). 7.83 (m, 2H). 9,52 (s. 1H).

(3) 2(S*)-2-ekso-3-endo-(2-trimetyylisilyylioksi)-vinyyli- 3-bentseenisulf onamidobisyklof 2.2.1 Jheptaanin I_IIa2^ (2S*-t) valmistus 20

(Tr "^CHO

25 Ιβ2·(25*-ΡΓ^ 30 7b:n trimetyylisilylointi suoritetaan edullisesti seuraa vasti. Hyvin sekoitettuun liuokseen, iossa on trimetyylisi-lyylikloridia (1.13 q. 9 mmoolia) dikloorimetaanissa (8 ml), lisätään nopeasti trimetyyliamiinia (1.25 ml. 9 mmoolia) 0°C:ssa. Kompleksi muodostuu 10 minuutin kuluessa. Sitten 35 aldehydiä 7b (852 mq, 2,93 mmoolia), ioka oli liuotettu 1.5 ml:aan dikloorimetaania. lisätään tipoittain tähän seokseen 5 minuutin sisällä. Reaktion lämpötila nostetaan asteittain 113 90 06 1 huoneenlämpötilaan ia seos pidetään hyvin sekoitettuna yön yli reaktion edistämiseksi, kun trietyyliamiinihydrokloridin saostuminen tekee reaktiosta heterogeenisen. 7b:n koko kulutuksen nmr-spektroskopisen vahvistuksen iälkeen liuotin 5 haihdutetaan alennetussa paineessa, nolloin iälielle iää raaka kiinteä seos. Seos trituroidaan toistuvasti kuivalla pentaanilla halutun enolitrimetyylisilyylieetterin erottamiseksi trietyyliamiinihydrokloridista. Pentaanin haihduttaminen orgaanisesta kerroksesta tuottaa halutun tuotteen Illa21-10 (2S*-t) lähes puhtaan kiteisen iäännöksen (915 mg. 86%).

Koska XIIa21(2S*-t) hydrolysoidaan helposti vesipitoisessa viimeistelyssä tai pylväskromatografiässä, sitä käytetään seuraavassa reaktiossa ilman lisäpuhdistusta.

NMR:£>ppm (CDCI3) 0.13 - 0.17 (2 s. 9H). 1.0 - 2.35 (m.

15 9H). 3.03 (m. 1H). 4,28 (dd, J = 6 Hz. J = 9 Hz. 1H). 4,95 (m. 1H). 5.97 (dd. J = 6 Hz. J = 1.5 H, 1H). 7.43 - 7.63 (m. 3H). 7.77 - 7.97 (m. 2H).

(4) 2(S*)-2-ekso-3-endo-2-formyylifluorimetyyli-3-bentsee-nisulfonamidobisyklot2.2.1]heptaani IIIa2(2S*-t) 20 UI _. _» (Τ^ί ^CH°

25 ma-2(2S%) Ma2(2S*-t) \J

Hyvin sekoitettuun liuokseen, iossa on lila12(2S*-t) (365 mg. 1 mmoolia) ioko dikloorimetaanissa tai asetonitrii-30 Iissä (1.5 ml), lisätään kerralla kiteinen ksenonfluoridi (253 mg. 1.48 mmoolia) 0°C:ssa. Lyhyen liitäntäaian iälkeen reaktio käynnistyy tasaisesti ia kehittyy kaasumaista ksenonia. Kun kaasun kehitys heikkenee. lämpötila nostetaan huoneenlämpötilaan ia se säilytetään 2 tunnin aian reaktion 35 päättämiseksi. Sitten saatava vaaleankeltainen liuos kaadetaan kylmään veteen ia uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatin päällä 114 06 4 ja haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan öliv-mäinen iäännös. Tämän ölivmäisen iäännöksen nmr-spektri osoittaa kaksi luonteenomaista aldehydisiqnaalia, iotka esiintyvät samalla voimakkuudella arvoissa £>9,51 ia 9.68, 5 ioiden viereiset F-H-kytkentävakiot ovat 5,8 Hz ia vast. 6,5 Hz, iolloin ne osoittavat selvästi halutun fluoratun aldehy-din muodostumisen kahtena isomeerisenä seoksena. Näin muodostettu fluorattu aldehydi erotetaan muista toisarvoisista Sivutuotteista, kuten yhdisteestä lila 12(2S*-t) ia muista 10 tunnistamattomista yhdisteistä piihappoqeelipylväskromato-qrafialla käyttämällä eluointiaineena tolueenin ia etyyliasetaatin seosta, iolloin saadaan öliyinen aldehydi IIIa2-(2S*-t) (132 mq. 45%). IIIa2(2S*-t);n rakenne osoitetaan selvästi alla esitetyllä 19F-nmr-spektrillä.

15 19F-NMR: g) CgFgssta (CDC13) +31 ppm (dm, J = 43 Hz) ia +38 ppm. (okt., J = 43 Hz. J - 26 Hz. J = 6 Hz).

(5) Metyyli-7-[2(S*)-2-ekso-3-endo-3-bentseenisulfonamido-bisyklot 2.2.1lheptan-2-yyli]-(5Z)-7-fluori-5-pentenoaatti Ia2(2S*-t) 20

F F

1 NHSOj-^-\ R,=CH3 25 JIa2(2S ~t) v—-J I a-aa(2S*~t) \=/ Tähän Wittiq-reaktioon tarvittava ylidi valmistetaan hyvin tunnetun Coreyn menetelmän mukaisesti seuraavasti: 30 Typpiatmosfäärissä natriumhydrididispersio (60 %:nen öl- iyssä. 138 mq, 3.4 mmoolia) pestään peräkkäin kuivalla pen-taanilla. sitten se kuivataan ia siihen lisätään dimetyy-1isulfoksidia (3.6 ml) ia lopuksi se liuotetaan täysin di-metyylisulfoksidiin 60 - 70°C:ssa, iolloin saadaan metyyli-35 sulfinyylikarbanionin vaaleankeltainen liuos. Tämä liuos iäähdytetään 12°C:seen ia sitten siihen lisätään nopeasti markkinoilta saatavaa 5-(metyylipentenoaatti)-trifenyylifos- 115 0:'·ϋ<'1 foniumbromidia (846 mq, 1,9 mmoolia). ioka oli liuotettu di-metwlisulfoksidiin (3,6 ml). Sitten lämpötila nostetaan asteittain huoneenlämpötilaan ia pidetään siinä 20 minuutin aian ylidin muodostamiseksi. Liuoksen väri muuttuu melko pu-5 nertavan ruskeaksi vaaleankeltaisesta, kun ylidi muodostuu. Sitten tähän vlidilluokseen lisätään fluorattua aldehydiä (175 mq. 0.6 mmoolia). ioka on liuotettu 1.5 ml:aan DMSO:a pitämällä lämpötila 12°C:ssa muutaman minuutin aian ia sitten lämpötilaa nostetaan asteittain huoneenlämpötilaan.

10 Liuoksen väri vaalenee välittömästi lisättäessä aldehydiä.

30 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan kylmään kyllästetty suolaliuokseen, se tehdään happamaksi kloorivetyhapol-la ia uutetaan etyyliasetaatilla. DMSO pestään täysin pois orqaanisesta uutteesta kylmällä vedellä. Orqaaninen kerros 15 kuivataan sitten maqnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ia liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin iälielle iää öliyimäinen iäännös. Tämä iäännös liuotetaan iälleen tetrahydrofuraaniin puhdistamatta ia esteröidään diatsome-taanilla. Liuottimien haihduttamisen iälkeen haluttu otsik-20 koyhdiste (105 mq. 43 %) erotetaan helposti muodostuneesta tuoteseoksesta piihappoqeelipylväskromatoqrafiällä käyttämällä eluenttina tolueenin ia etyyliasetaatin seosta. Yhdisteet karakterisoidaan seuraavasti ia ne tunnistetaan halutuiksi yhdisteiksi.

25 NMR: S ppm (CDC^): 1.0 - 2.4 (m, 15H), 3.0 - 3.5 (m.

1H). 3.6 - 3.8 (2 s. 3H). 4.0 - 5.0 (m. 1H). 5.0 - 5.8 (m. 3H), 7.80 - 8.10 (m. 2H).

IR:v>max (CHCI3): 3600. 3375. 2950. 1730. 1580. 1440. 1320. 1160. 1095 cm-1.

30 Massa (m/e): 409 (M+). 389. 377. 358. 320. 315. 268, 248. 232. 91. 77 ine.

I-3a

Esimerkki 41 (1) Ia3-aa(2S*-t) 116 ;0v6i -^CX /-Λ —*cx / Λ nhso,-/ J mso,^ \

Ia3-aa(2S-t) Ia3-ea(2S-1)

Seosta, iossa on 400 mq (1,38 mM) vaiheen 1-2 esimerkissä 40 valmistettua yhdistettä 5b ia metyyli-3-merkaptopro-10 pionaattia (824 mq. 6,9 mM). kuumennetaan 60°C:ssa yön yli sekoittaen atsobutyronitriilin (30 mq) läsnäollessa.

Seos laimennetaan etyyliasetaatilla, pestään 5 %:lla natriumkarbonaatin vesiliuoksella, vedellä, kuivataan maqne-siumsulfaatin päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Kromatoqra-15 foidaan piihappoqeelillä (eluointi 20 %:lla n-heksaanissa olevalla etyyliasetaatilla), iolloin saadaan öliy Ia3-aa(2S*~ tj. (236 mq. 41.6%).

Analyysi yhdisteelle C20H29NO4s2·®'^H20i laskettu (%): C 57.85. H 7.14. N 3.37. S 15.45.

20 saatu (ft): C 57.86. H 6.97. N 3.47. S 15.28.

IRVMnax (CHC13) cm-1s 3390. 1736. 1159.5. 1092.

NMR £> ppm (CDCI3): 1.00 - 2.64 (m. 19H). 3.02 (m. 1H).

3.70 (s. 3H). 5.58 (d. J = 7 Hz. 1H). 7.67 (m. 3H). 7.93 (m, 2H).

25 (2) Ia3-ca(2S*-t)

Metyyliesteri Ia3-aa(2S*-t) (225 mq ) saippuoidaan ia iäädytyskuivatetaan tavanomaisella tavalla, iolloin saadaan Ia3-ca(2S*-t) (201 mq, 87 ft).

Analyysi yhdisteelle Ci9H2gNC>4S2Na . 0.6H2O: 30 laskettu (ft): C 53.03. H 6.37. N 3.26. S 14.90. saatu (ft): C 53.14. H 6.29. N 3.37. S 14,65.

IRVmax (KBr) cra-^·: 3425 . 3270 . 1570 . 1449. 1421. 1402 . 1160. 1093.

NMR^ PPm (d-metanoli: 1.00 - 2.95 (m. 20H). 7.58 (m.

35 3H). 7.88 (m. 2H).

I~3b

Esimerkki 42 117 y u o 6 4

0H

5 NHC02CH2CeH5 <1J NHC02CH2C6H5 (2) 7a 45 10 15 K -—> (4) (3) NHC02CH2C6H5 nhco2ch2c6h5 46 Ha4( 2S*~ t) 20

Ia4-aa(2S*-t) : R^CHj

25 HA /=7 Ia4-ba(2S*-t) : R,= H

NHS°2~\ / Ia4-ea(2S*-t) : R,= Na

Ia4-a(2S*-t) 30 (1) Yhdisteen 45 valmistus

Liuokseen, iossa on 2,61 q (9,11 mM) vaiheen 1-1 esimerkissä 5 valmistettua yhdistettä 7a 20 mlrssa etanolia, lisätään 378 mq natriumboorihydridiä (10 mM) 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 minuutin aian 0°C:ssa, sitten se iaetaan 35 AcOEtin ia 2N HCl:n välillä. Orqaaninen liuos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Raaka alkoholi puhdistetaan kromatoqrafoimalla piihappoqoe- 118 ;; j Π C 4

Iillä [Merck. Lobar B. eluointi n-heksaanin ia AcOEtm (25%) seoksella), nolloin saadaan 1.6 q yhdistettä 45_ (saanto: 60.6 %) värittömänä kumina.

J-H-NMR (CDCI3): S PPm 1.00 - 1.75 (m, 9H), 1,93 (br.s.

5 1H), 2,40 (br.s. 1H). 2.50 (br.s. 1H. OH). 2.50 (m. 1H).

2.59 (t, J - 7 Hz. 2H), 5.05 (s. 2H). 5,15 (br.s. 1H). 7,32 (s. 5H).

Analyysi yhdisteelle CJ7H23NO3: laskettu (%): C 70,55. H 8,03. N 4,84, saatu (%): C 70.08. H 7.99. N 4.90.

10 (2) Yhdisteen 46 valmistus

Liuokseen, iossa on 868 mq (2 mM) yhdistettä 45_ 10 ml:ssa CH2Cl2:a» lisätään 572 mq D-tolueenisulfonyyliklori-dia (3 mM) ia 291^*1 pyridiiniä (3 mM x 1.2) 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 3 tunnin aian 20°C:ssa ja sitten sen annetaan 15 seistä yön yli. Reaktioseos iaetaan AcOEt:n ia 0.1 N HCl:n välillä. AcOEt-kerros pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä, konsentroidaan tyhiössä ia erotetaan kromatoqrafoi-malla piihappoqeelillä (30 q. eluointi n-heksaanin ia AcOEtm (25 %) seoksella), iolloin saadaan 964 mq yhdistettä 20 _46_ (saanto 72.5 %) värittömänä kumina.

!h-NMR (CDCI3)£ ppm: 0.80 - 1.85 (m. 9H). 1.88 (br.s. 1H). 2.38 (br.s. 1H). 2.40 (s. 3H). 3.41 (td. J = 4.8 Hz. 1H). 4.01 (t. J = 7 Hz. 2H). 4.85 (d. J = 8 Hz, 1H). 5.05 (s. 2H). 7.28 (Ä2B2q A-osa. J = 8 Hz. 2H). 7.38 (s, 5H), 25 7.75 (Ä2B2q. B-osa. J = 8 Hz, 2H).

Analyysi yhdisteelle C24H29NO5S: laskettu (%): C 64.98. H 6.60. N 3.16. S 7.23, saatu (%): C 65.11. H 6.53. N 3.31. S 6.96.

(3) Yhdisteen IIa4(2S*-t) valmistus 30 Liuokseen, iossa on 290 mq (1.08 mM x 2) metyyli-4-mer- kaptobutyraattia. ioka on valmistettu etyyli-4-bromi-buty-raatista (H-L. Pan ia T.L. Fletcher. Chem. & Ind. (Lontoo). 546. 1968). 2 mlrssa metanolia. lisätään 0°C:ssa liuos, iossa on 4.51 ml natriummetoksidia (1.08 mM x 2. 0.479 M/L 35 MeOH:ssa). Seosta sekoitetaan 15 minuutin aian 25°C:ssa.

konsentroidaan tyhiössä ia liuotetaan 2 ml jaan DMF:a. Liuos lisätään 0°C:ssa liuokseen, iossa on 480 mq (1,08 mM) yhdis- ii9 v fj Ο 6 4 tettä 416_ 4 ml:ssa THF:a. ia seosta sekoitetaan 30 minuutin aian 25°C:ssa. Reaktioseos iaetaan AcOEt:n ia veden välillä ia orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Rromatoqrafoidaan piihap-5 poqeelillä (30 q. eluointi n-heksaanin ia AcOEt:n (10 %) seoksella), iolloin saadaan 371 mq yhdistettä Ila4(2S*-t) värittömänä kumina.

1h-NMR (CDC13)£) PPm: 0.95 - 2.10 (m, 11H). 2.33 - 2.65 (m. 7H). 3.52 (td. J = 4. 8 Hz. 1H). 3.66 (s. 3H). 4,92 (d. 10 J - 8 Hz, 1H). 5.09 (s, 2H). 7.36 (s. 5H).

Analyysi, yhdisteelle C22H3iN04S: laskettu (%): C 65.14. H 7.72. N 3.45. S 7.90, saatu (%): C 65.02. H 7.77. N 3.38. S 7.80.

(4) Yhdisteen Ia4-aa(2S*-t) valmistus 15 500 mq yhdistettä IIa4(2S*-t) (1.23 mM) liuotetaan seok seen, iossa on 1 ml anisolia ia 5 ml tr ifluorietikkahappoa. Seosta sekoitetaan 5 tunnin aian 45°C:ssa ia sitten se konsentroidaan tyhiössä. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan CH2Cl2:a ia liuokseen lisätään 0°C:ssa 512 jul trietyyliamiinia (1,23 20 mM x 3) ia 235 jul bentseenisulfonyylikloridia (1,23 mM x 1.5). Seosta sekoitetaan 15 minuutin aian 25°C:ssa ia sitten se iaetaan AcOEtsn ia 0,1 N HCl:n välillä. Orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan Na2S04:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Rromatoqrafoidaan piihappoqeelillä (30 q. eluoin-25 ti n-heksaanin ia AcOEtsn (20 %) seoksella), iolloin saadaan 380 mq yhdistettä Ia4-aa(2S*-t) värittömänä kumina.

J-H-NMR (CDCI3) 5 ppm: 0.90 - 2.60 (m. 19H). 3.01 (td, J = 4. 7 Hz. 1H). 3.69 (s. 3H). 5.13 (d. J = 7 "z. 1H). 7.40 - 8.05 (m. 5H).

30 Analyysi yhdisteelle C20H29NO4s2: laskettu (%): C 58.35. H 7.12. N 3.40. S 15,58. saatu (%): C 58.39. H 7.15, N 3.26. S 15,35.

(5) Yhdisteen Ia4-ba(2S*-t) valmistus

Liuokseen, iossa on 360 mq (0.87 mM) yhdistettä Ia4-35 ba(2S*-t) 5 mlrssa metanolia, lisätään 1,74 ml 1 N KOH:a (0.87 mM x 2) 23°C:ssa. Seosta sekoitetaan 8 tunnin aian 23°C:ssa ia sitten se iaetaan eetterin ia veden välillä. Ve- 120 :) j G 6 \ sipitoinen liuos tehdään happamaksi 2 N HCl:lla ia uutetaan AcOEt:llä. AcOEt-liuos pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. nolloin saadaan 345 mq yhdistettä Ia4-aa(2S*-t) (89.6 %) värittömänä kumina.

5 1H-NMR (CDC13) g, ppm: 1.00 - 1,65 (m. UH). 1.75 - 2,65 (m, 8H), 3,02 (td. J = 4. 7 **2. 1H). 5,38 (d. J = 7 Hz, 1H).

7.45 - 8,05 (m, 5H), 8,80 (br.s. 1H).

Analyysi yhdisteelle C19H27NO4S2.0.lCgHg: laskettu (%): C 58.07. H 6,88. N 3.46.

10 saatu (%): C 58.26. H 6.92, N 3.41.

(6) Yhdisteen Ia4-ca(2S*-t) valmistus

Liuokseen, iossa on 320 mq (0.72 mM) yhdistettä Ia4-ba-(2S*-t) 3 ml:ssa metanolia. lisätään 0°C:ssa liuos, iossa on 1.43 ml natriummetoksidia (0.72 mM x 0.95, 0.479 M/L 15 metanolissa). Seosta sekoitetaan 10 minuutin aian 0°C:ssa ia sitten se konsentroidaan tyhiossä. Jäännös liuotetaan 7 ml:aan vettä ia iäädytyskuivatetaan. iolloin saadaan 302 mq yhdistettä Ia4-ca(2S*-t) (100 %) värittömänä iauheena.

1-4 20 Esimerkki 43 25

Xr^XX^ rru

H nnr^ ™ ^^^COOH

H00C ch3ooc^ 1 -IS. 2 30 -s- 121 90 0 64 XOOCH, ^^jO^COOCH, —»Cl (rA —»Cl ^^^COOCH-U } ) ^^^NHCOOCH2C6H5 - \ /2 Ja5(2S-t) 10

^iX^^COORj ! a5-aa(2S*-t): R^CHa (ΤΥ^ I a5-ba(2S*-t): R,= H

I aE-ca(2S^O: Ri= Sa

Ia5(2S*-t) W

20 (1) Yhdisteen la valmistus

Suspensioon, iossa on 10.3 q (50 mM) yhdistettä _1_. ioka 25 on valmistettu p-hydroksikanelihaposta asetyloimalla. 100 ml:ssa asetonia, lisätään 0°C:ssa 8.5 ml (50 mM x 1,1) diat-sabisykloundekeeniä ia 5.2 ml (50 mM x 1.1) dimetyylisul-faattia. Seosta sekoitetaan 30 minuutin aian 25°C:ssa. "jaetaan AcOEt:n ia 0.2 N HC1:n välillä ia orqaaninen liuos pes-30 tään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia konsentroidaan tyhiossä. iolloin saadaan 8.00 q (saanto 72.7 %) yhdistettä la kiteisenä iauheena.

J-H-NMR (CDCI3) S : 2.29 )s. 3H). 3.78 (s. 3H). 6.38 (d. J = 16 Hz. 1H). 7.12 (A2B2_tvyppi. Aosa. J = 10 Hz. 2H). 7.53 35 (A2B2~tVVPpi * ®osa· J = 10 Hz, 2H). 7.67 (d. J = 16 Hz. 1H).

(2) Yhdisteen 2 valmistus

Liuokseen, iossa on 7.96 ml (36.3 mM x 2) titaniumtetra- 122 Ci n 6 j kloridia 90 ml:ssa CH2Cl2:a. lisätään -30°C:ssa liuos, iossa on 21,61 ml (36.3 mM x 2) titaniumtetraisopropoksidia 60 ml:ssa CH2Cl2:a. Syklopentadieeniä (9 ml. 36,3 mM x 3) ia yhdistettä la (8,00 q, 36.3 mM) lisätään tähän liuokseen ia 5 seosta sekoitetaan 6 tunnin aian 0°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan iääveteen. uutetaan CH2Cl2:lla. Cl^C^-liuos pestään vedellä, kuivataan Na2S04:n päällä ia konsentroidaan tyhiös-sä. Erotetaan pyiväskromatoqrafiällä (S1O2· 120 q. eluointi CH2Cl2:Ha)· iolloin saadaan Diels-Alder-additiotuote. ioka 10 hydrolysoidaan tavanomaisesti 1 N K0H:lla, iolloin saadaan 460 mq (saanto 5.5 %) yhdistettä _2_värittöminä prismoina, sp. 144 - 146°C.

1H-NMR (CDCI3)b : 1.40 - 1.85 (m. 2H). 2.85 - 3.15 (m.

3H). 3.25 (brs, 1H), 6.00 (brs. 1H). 6.05 - 6.55 (m. 2H).

15 6.75 (Ä2B2“tyyppi. A-osa, J = 9 Hz. 2H). 7.18 (A2B2-tyyppi, 0-osa. J = 9 Hz, 2H). 9,31 (brs. 1H).

(3) Yhdisteen _3 valmistus

Yhdiste 2^. 450 mq (1.95 mM). käsitellään difenyylidiat-sometaanilla tavanomaisella tavalla ia bentshydryyliesteri 20 käsitellään vedettömällä kaliumkarbonaatilla (538 mq. 1.95 mM x 2) kuumentamalla palautusiäähdyttäen 10 ml:ssa metyyli-etyyliketonia tunnin aian.

Yllä esitettyyn suspensioon lisätään 203^1 (1.95 mM x 1.1) metyylibromiasetaattia ia 293 mq (1.95 mM) natriumiodi-25 dia ia seosta sekoitetaan 4 tunnin aian kuumentamalla palau-tusiäähdyttäen. Reaktioseos iaetaan AcOEtrn ia veden välillä ia orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan Na2S04:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Jäännös kromatoqrafoidaan (Si02» 20 q. eluointi 25 %:lla n-heksaanissa olevalla 30 AcOEttlla). iolloin saadaan 700 mq (76.9 %) yhdistettä 3 värittömänä kumina.

^H-NMR (CDCI3) S ppm: 1.40 - 1.88 (m. 2H). 2.90 - 3.25 (m. 3H). 3.36 (brs. 1H)- 3.78 (s. 3H). 4.59 (s. 2H). 5.83 - 6.45 (m. 2H). 6.82 (A2B2-tyyppi. A-osa. J = 9 Hz, 2H). 6.85 35 (s. 1H). 7.22 (Ä2B2-tyyppi. B-osa. J = 9 Hz, 2H). 7,33 (brs.

10H).

M) Yhdisteen lla5 (2S*-t) valmistus 123 '40064

Seosta, iossa on yhdistettä _3_ (700 mq. 1.4 9 mM). an isolla (1.4 ml), trifluorietikkahappoa (1.4 ml) 14 ml:ssa CH2Cl2:a. sekoitetaan 30 minuutin aian 0°C:ssa ia konsentroidaan tyhiössä trifluorietikkahapon poistamiseksi. Jään-5 nos käsitellään trietyyliamiinilla (296 ^ul. 1.49 mM x 3) ia etyylikloroformaatilla (185 f*l. 1.49 mM x 1.3) 10 ml:ssa asetonia ia 2 mltssa vettä 20 minuutin aian 0°C:ssa. Seokseen lisätään liuos, iossa on 145 mq (1,49 mM x 1,5) nat-riumatsidia 3 mltssa vettä. Reaktioseosta sekoitetaan 30 mi-10 nuutin aian 0°C:ssa ia sitten se iaetaan AcOEttn ia 0.1 N HClsn välillä.·

Orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia konsentroidaan tyhiössä. Jäännöksen 6 ml:ssa bent-seeniä olevaa liuosta sekoitetaan 30 minuutin aian kuumenta-15 maila hieman palautusiäähdyttäen. Typen kehittymisen iälkeen liuokseen lisätään bentsyylialkoholia (309 /41. 1.49 mM x 2) ia trietyyliamiinia (269 /41. 1.49 x 1.3) ia seosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 5 tunnin aian. Reaktioseos laimennetaan AcOEt;lla ia pestään 0,2 N HCltlla ia vedellä. Orqaa-20 ninen liuos kuivataan Na2S04tn päällä ia konsentroidaan tvh-iössä. Erotetaan pylväskromatoqrafiällä (Si02» 50 q. eluoin-ti 5 %:lla bentseenissä olevalla AcOEt:lla). iolloin saadaan 540 mq (89.1 %) yhdistettä IIa5(2S*-t) värittömänä öliynä.

i-H-NMR (CDC13)6 ppm: 1.45 - 1.83 (m. 2H), 2,25 (m. 1H). 25 2.90 (brs. 1H). 3.06 (brs. 1H). 3.77 (s. 3H). 4.33 (m. 1H).

4.57 (s. 2H); 4.63 (d. J = 7 Hz. 1H). 5,05 (s. 2H), 6,06 - 6.60 (m. 2H), 6.82 (A2B2_tyYppi' A-osa. J = 9 Hz. 2H). 7.23 (A2B2"tyyppi. B-osa. J = 9 Hz. 2H). 7.31 (brs. 5H).

(5) Yhdisteen Ia5-a(2S*-t) valmistus 30 φ Metyyliesteri Ia5-aa(2S*-t)

Pelkistämällä katalyyttisesti 204 mq (0.5 mM) yhdistettä IIa5(2S*-t) 6 mltssa metanolia käyttämällä katalysaattorina 10 %:sta palladium-hiiltä (50 mq) tuottaa tyydyttyneen amiinin.

35 Liuokseen, iossa on tätä amiinia 5 mltssa C^C^^a. li sätään 0°C:ssa trietyyliamiinia (139 /*1. 0.5 ml x 2) ia bentseenisulfonyyl iklor idia (83 /·*!. 0.5 mM x 1,3) ia seosta 124 9 O G 6 4 sekoitetaan 15 minuutin aian 0°C:ssa. Reaktioseos iaetaan AcOEtin ia 0.1 N HCl:n välillä ia orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan Na2SC>4:n päällä ia konsentroidaan tyhiös-sä- Erotetaan pylväskromatoqrafiällä (Si02· Merck Lobar A.

5 eluointi 20 %:lla n-heksaanissa olevalla AcOEtrlla), iolloin saadaan 150 mq (72,5 %) yhdistettä Ia5-aa(2S*-t) värittömänä kumina.

1H-NMR (CDCI3) S 1'10 ~ 1·β5 (m, 6H), 2,20 (m, 3H). 3.60 (m. 1H). 3.79 (s. 3H). 4,56 (s. 2H). 5.48 (d. J = 10 7 Hz. 1H). 6.67 (A2B2-tyyppi. A-osa. J = 9 Hz. 2H). 6,93 (A2B2~tvv,:>p*' B-osa* J = 9 Hz, 2H). 7,20 - 7.85 (m. 5H).

(¾) Vapaa karboksyylihappo 147 mq (0.35 mM) yhdistettä Ia5-aa(2S*-t) hydrolysoidaan tavanomaisesti käyttämällä 1 N KOH:a. iolloin saadaan 130 mq 15 (92.9 %) yhdistettä Ia5-ba(2S*-t? värittöminä prismoina, sp.

150 - 152°C.

iH-NMR (asetoni-dg) S PPm: 1.00 - 1.90 (m. 6H). 2,00 - 2.40 (m. 3H). 3.53 (m. 1H), 4.60 (s. 2H). 6.70 (A2B2-tyyppi, A-osa. J = 9 Hz. 2H), 6,81 (d, J 7 Hz. 1H). 6.97 20 (A2B2~^VVDP^·' B_osa· J = 9 Hz, 2H). 7.25 - 7.85 (m. 5H).

(3) Natriumsuola 116 mq (0.289 mM) yhdistettä Ia5-ba(2S*-t) käsitellään natriummetoksidilla metanolissa tavanomaisella tavalla, iolloin saadaan 110 mq (90.2 %) yhdistettä Ia5-ca(2S*-t) värit-25 tömänä iauheena.

1-5

Esimerkki 44 (1) 8-endo-9-endo-4.7-metano-l.4.5.6.7.8.9-heksahydro-lH-indeeni 2 30 35 i 2 125 9 O Ο 6 4

Julkaisussa Brown et ai.. J. Orq. Chem.. 37. 4098 (1972 esitetyn menetelmän mukaisesti selektiivinen pelkistys suoritetaan seuraavasti:

Suspensioon, iossa on 9.3 q (37.37 mM) nikkeliasetaatti-5 tetrahydraattia 180 ml:ssa etanolia, lisätään 1.42 q (37.37 mM) natriumboorihydridiä 20°C.ssa ia seosta sekoitetaan 30 minuutin aian. Sitten siihen lisätään 39.67 q (0.3 mM) di-syklopentadieeniä (Nakarai Chemicals Ltd.) ia 20 ml etanolia. Muodostunut seos hydrataan katalyyttisesti tavanomai-10 sessa paineessa. Reaktio pysäytetään, kun 6.72 L (1 ekv.) vetyä on absorboitunut. Reaktioseos iaetaan n-pentaanin ia veden välillä. Vesipitoinen kerros uutetaan kaksi kertaa n-pentaanilla. Uute sekoitetaan yllä esitetyn n-pentaaniliuok-sen kanssa, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin 15 päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa 10°:n lämpötilassa tai alhaisemmassa lämpötilassa. Jäännös tislataan tavanomaisessa paineessa, iolloin saadaan 33.8 q yhdistettä 2 (saanto 84.5 *). Väritön, puolikiteinen. kp. 184 - 186°C.

iH-NMR (CDCI3) S ppm: 1.00 - 1.75 (m. 6H). 2,00 - 2.70 20 (m. 5H). 2.96 (m. 1H). 5.43 - 5.85 (m, 2H).

(2) cis-[3-karboksibisyklo[2.2.1lhept-2-yyliletikkahapon synteesi k. co—-cc™ ^ >:ooh 2 3 30

Liuos, iossa on 10.74 q yhdistettä^ 200 mlrssa dikloo-rimetaania otsonoidaan -78°C:ssa. Samassa lämpötilassa lisätään 50 ml etikkahappoa ia 25 q sinkkipölyä ia seoksen annetaan lämmetä asteittain 20°C:seen. Sinkkipöly suodatetaan 35 pois ia suodos pestään 1 %:sella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ia vedellä. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan asetonia. Jäännöksen 200 mltssa asetonia olevaan liuokseen lisä- 126 9 0 0 6 4 tään 36 ml Jones-reaqenssia ia seosta sekoitetaan 4 tunnin aian 23°C:ssa. Reaktioseoksen annetaan seistä yön yli huoneenlämpötilassa ia sitten se haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ia muodostunut 5 liuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään eetteristä ia petrolieetteristä. iolloin saadaan 6.6 q yhdistettä 3 (saanto 41.7 %). sp. 133 - 136°C.

1h-NMR (CDCI3)h ppm: 1,25 - 1,75 (m, 6H). 2,05 - 2,70 10 (m, 4H), 2.83 - 3.35 (m. 2H). 10.32 (br.s, 2H).

IR (CHCI3 )ν* max: 2450 - 3550. 1708 cm-1*

Analyysi yhdisteelle Cioh14°4! laskettu (%): C 60.58. H 7.13. saatu (%): C 60.47. H 7.05.

15 (3) Metyyli-cis[(3-karboksi)-bisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]- asetaatin synteesi r'TV^cooH i^T^y^coocHj

^^^COOH ^^^COOH

20 3 4

Suspensiota, iossa on 7.2 q (36.3 mM) yhdistettä ^3 40 ml:ssa etikka-anhydridiä. sekoitetaan typpivirrassa 25 100°C:ssa 5 minuutin aian yhdisteen liuottamiseksi. Samassa lämpötilassa liuos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään tolueenia. ioka haihdutetaan alennetussa paineessa. Tämä toimenpide toistetaan kahdesti etikka-an-hydridin poistamiseksi kokonaan, ia sitten lisätään 30 ml 30 metanolia muodostuneeseen iäännökseen. Seosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 20 minuutin aian. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ia kromatoqrafoidaan pylväällä (piihappoqeeli. Merck. Lobar C. kehitettynä kloroformilla), iolloin saadaan 7.2 q yhdistettä 4 (saanto 93.5 %). Vaalean-35 keltainen öliv.

!h-NMR (CDC13) b ppm: 1.20 - 1,80 (m. 6H). 2.15 - 2.67 (m. 4H). 2.68 - 3.10 (m. 2H), 3,63 (s. 3H). 10.49 (brs. 1H).

127 9 -:-0 6 1

Analyysi yhdisteelle CnH1604.0 »1H20: laskettu (%): C 61.71, H 7.64. saatu <%): C 61.79, H 7.38.

(4) Metyyli-cis-I(3-bentsyylioksikarbonyyliamino)-bisvklo-5 i2.2.1]hept-2-yylijasetaatti r'T'V^MIOOCHj 4* 10 j^V^^COOCHj * ^^^NHCOOCH2CeHs 5 liuokseen, iossa on 4.25 q (20 mM) yhdistettä _4 40 15 ml:ssa asetonia, lisätään typpivirrassa 0°C:ssa 10 ml vettä.

3.61 ml (20 mM x 1.3) trietyyliamiinia ia 2,49 ml (20 mM x 1.3) etyylikloroformaattia. Seosta sekoitetaan 45 minuutin aian samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 0°C:ssa liuos, iossa on 19.5 q (20 ml x 1.5) natriumatsidia 10 20 ml:ssa vettä, ia seosta sekoitetaan tunnin aian samassa lämpötilassa. Eetteriä lisätään reaktioseokseen. ioka pestään 0,1 N kloorivetyhapolla, vedellä, kyllästetyllä natriumklo-ridiliuoksella. kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan atsidiyhdiste. 25 Saadun atsidin 50 ml:ssa bentseeniä olevaa liuosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen tunnin aian. Reaktioseosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 3 tunnin aian sen iälkeen, kun siihen on lisätty vielä 5 ml bentsyylialkoholia ia 3.6 ml trietyyliamiinia. Jäähdyttämisen iälkeen muodostunut seos 30 pestään 0.1 N kloorivetyhapolla. kuivataan ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (piihappoqeeli: Merck. Lobar C. kehitys bentseenin ia etyyliasetaatin (5 %) seoksella), iolloin saadaan 3.75 q yhdistettä Jä (saanto 59.1 %). Värittömiä prismoia. sp. 70°C.

35 ^H-NMR (CDCl3)&DPm: 1.25 - 1.63 (m, 6H), 2,07 - 2.70 (m. 5H), 3.58 (s. 3H). 4.11 (td. J = 9. 5 Hz, 1H). 4,90 (d.

f = 9 Hz. 1H), 5.07 (s. 2H) , 7.34 (s. 5H).

128 9 0 06 4

Analyysi yhdisteelle C^gl^C^N: laskettu (%): C 68,11. H 7,32, N 4.41, saatu (%): C 67.96. H 7,29, N 4,53.

{5) Metyyli-cis-5{2) — 7 —[(3-bentsyy1ioksikarbonyyliamino)-bi-5 sykloi2.2.1]hept-2-vyli]-5-heptenoaatin synteesi J^Y^^COOCHs _ 10 ^^^NHCOOCH^eHs 5 ^^^NHCOOCHjCeHs 15 *

Liuokseen, iossa on 1.00 q (3.15 mM) yhdistettä 5 10 20 ml:ssa tolueenia. lisätään typpiatmosfäärissä -78°C:ssa 5.35 ml (3.15 mM x 1.7) di-isobutyylialuminiumhydridiä (1.0 M heksaanissa) ia seosta sekoitetaan 45 minuutin aian samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 8 ml 2 N kloorivety-happoa ia muodostunut seos laimennetaan etyyliasetaatilla.

25 Orqaaninen kerros pestään vedellä ia kaikki saostuneet aineet suodatetaan pois. Suodos kuivataan ia konsentroidaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan vaaleankeltainen öl-iy. Erikseen suspendoidaan 907 mq (3.15mMx8x0.9) nat-riumhydridiä (60 %:nen mineraaliölivssä) 40 mlraan dimetyy-30 lisulfoksidia (tämän iälkeen lyhennettynä DMSO). Suspensiota sekoitetaan 1,5 tunnin aian 75°C:ssa ia sen jälkeen kun reaktioseos on jäähtynyt 12°C:seen. siihen lisätään tipoit-tain liuos, jossa on 5.58 q (3,15 x 4) 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidia 10 ml:ssa DMSO:a. Muodostunutta 35 keltaisenpunaista liuosta sekoitetaan 20 minuutin ajan 20°C:ssa ia sitten lisätään 20°C:ssa edellä valmistettu he-miasetaali, joka on liuotettu 10 ml:aan DMSO:a. Seosta se-

129 qnntA

koitetaan samassa lämpötilassa 2,5 tunnin aian. Etyyliasetaattia lisätään reaktioseokseen. ioka pestään 0.2 N kloori-vetyhapolla ia vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Saatu iäännös kroma-5 toqrafoidaan pylväällä (piihappoqeeliä 25 g. kehitys bent-seenin ia etyyliasetaatin seoksella 9:1 - 4:1). Karboksyyli-hapon fraktiot kerätään ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Sitten iäännös liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaattia ia käsitellään diatsometaanilla tavanomaisella tavalla, iol-10 loin saadaan metyyliesteri. Tuote kromatoqrafoidaan pylväällä (piihappoqeeli: Merck. Lobar B. kehitys n-heksaanin ia etyyliasetaatin 9:1-seoksella). iolloin saadaan 416 mq yhdistettä^ (saanto 34,3 %). Väritön öliv.

!h-NMR (CDC13)S ppm: 1,36 (brs. 6H). 1.55 - 2.43 (m, 15 9H). 2.36 (t. J = 7 Hz, 2H). 3.62 (s. 3H). 4.03 (m. 1H).

4.90 (d. J = 9 Hz. 1H). 5.06 (s. 2H), 5.27 (m. 2H). 7.31 (s. 5H) .

IR (CHC13): 3440. 1720. 1505 cm-!.

Analyysi yhdisteelle C23H31NO4: 20 laskettu (%): C 71.65. H 8.12. N 3.63. saatu (%): C 71.55. H 8.10. N 3.57.

(6) Metyyli-cis-5(Z)-7-[(3-fenyylisulfonamidi)-bisyklo-[2.2.1lhept-2-yyli]-5-heptenoaatin synteesi 25 rfsY^Ns===^^^^N:oocH3 ^>nhcooch2c6hs * 30 - 35 130 Π< \ 200 mq:aan (0.51 mM) yhdistettä _6_ lisätään 0.5 ml aniso-lia ia 3 ml trifluorietikkahappoa. Liuosta sekoitetaan 4 tunnin aian 45°Csssa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa, iäännökseen lisätään bentseeniä ia seos konsen-5 troidaan iälleen. Tämä toimenpide toistetaan kolme kertaa tr ifluorietikkahapon poistamiseksi täydellisesti. Jäännöksen 4 mltssa dikloorimetaania olevaan liuokseen lisätään 0°C:ssa 99 |Λΐ (0.51 mM x 1,5) bentseenisulfonyylikloridia ia 215^1 (0.51 mM x 3) trietyyliamiinia ia seosta sekoitetaan 15 mi-10 nuutin aian 20°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia. Seos pestään peräkkäin 0.1 N kloorivetyhapolla. vedellä. 1 %:lla natriumvetykarbonaatilla ia vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (piihappoqee-15 li, Merck. Lobar A, kehitys n-heksaanin ia etyyliasetaatin (10 %) seoksella), iolloin saadaan 160 mq yhdistettä T_ (saanto 80.4 %). Värittömiä prismoia, sp. 79°C.

1H-NMR (CDCI3)£ ppm: 1,05 - 2.25 (m. 15H). 2,29 (t. J = 8 Hz. 2H). 3.60 (m. 1H). 3.66 (s. 3H). 5.03 (d. J = 9 Hz.

20 1H). 5.26 (m. 2H). 7.33 - 7.60 (m. 3H). 7.70 - 8.00 (m. 2H).

Analyysi yhdisteelle C21H29NO4S: laskettu (%): C 64.41. H 7.48, N 3.58, S 8.19. saatu («): C 64,82, H 7.24. N 3.51. S 8.05.

(7) cis-5(Z)-7-[(3-fenyylisulfonamidi)bisvklo[2.2.1Jhept-25 2-yyli1-5-hepteenihappo 30 -> 35 131 Q Γ', f; ,< ,1

Liuokseen, iossa on 120 mq (0.306 mM) yhdistettä 7 2.0 ml:ssa metanolia, lisätään 0.61 ml (0.306 mM x 2) IN ka-liumhydroksidia. Seosta sekoitetaan 3 tunnin aian ia sen annetaan seistä yön yli. Liuos iaetaan eetterin ia veden vä-5 Iillä. Vesipitoiseen kerrokseen lisätään 0.1 N kloorivety-happoa ia sitten se uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattikerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetuissa paineessa. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä. iolloin saadaan 109 mq yhdistet- 10 tä JJ (saanto 94.3 %). Värittömiä pilareita, sp. 104 - 106°C.

!h-NMR (CDC13) 6 : 1.05 - 2.25 (m. 15H). 2.33 (t. J = 7 Hz. 2H). 3.63 (td, J = 9. 3 Hz. 1H). 5.25 (m. 2H). 5.44 (d.

- = 9 Hz. 1H). 7.33 - 7,70 (m, 3H). 7,74 - 8.03 (m. 2H), 9.10 (brs. 1H).

15 Analyysi yhdisteelle C20H27NO4S: laskettu (%): C 63.62. H 7.22. N 3.71. S 8.49. saatu (%): C 63,46. H 7.17. N 3.65. S 8.26.

(g) Natrium-cis-5(Z)—7—[(3-fenyylisulfonamidi)bisyklo- [2.2.1]hept-2-yyli]-heptenoaatti 20 25 ^ ^^Nmsoa— 30

Liuokseen, iossa on 97 mq (0.25 mM) yhdistettä J). 1 35 ml:ssa metanolia. lisätään 0°C:ssa 1.08 ml natriummetoksidia (0.219 M metanolissa). Seosta sekoitetaan 15 minuutin aian samassa lämpötilassa ia reaktioseos kondenstroidaan alenne- 132 ··' J u o + tussa paineessa. Jäännös, joka on liuotettu 3 ml:aan vettä, jäädytyskuivatetaan, jolloin saadaan 97 mg yhdistettä 9 (saanto 94,2 %). Väritön jauhe.

1-H-NMR (CDCI3+CD3OD) S : 1,00 - 2,35 (m, 17H), 3,55 (m, 5 1H), 5,29 (m, 2H), 7,40 - 7,70 (m, 3H), 7,75 - 8,00 (m, 2H).

Esimerkki 45 (1) Metyyli-cis-[(3-difenyylimetoksikarbonyyli)-bisyklo-[2.2.1lhept-2-yyli]-asetaatti tCT^Y^COOCH, ^

10 ^^^COOH

- fpy^coocn, ^^^>00001(0^5)2 , 10 15 Liuokseen, jossa on 7,0 g (33 mM) yhdistettä 4 30 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään 20°C:ssa 6,4 g (33 mM) difenyyli-diatsometaania. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan 45°C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan pylväällä [piihappogeeli, Merck, Lobar C, 20 kehitys n-heksaani-etyyliasetaatilla (2 %)], jolloin saadaan 7,3 g (58,4 %) yhdistettä 10. Väritön öljy.

1h-NMR (CDCI3) £ : !'15 “ 1'75 <”», 6H>, 2,10 ~ 3,20 <m' 6H), 3,46 (s, 3H), 6,79 (s, 1H), 7,32 (s, 10H).

(2) Metyyli-trans-[(3-difenyylimetoksikarbonyyli)-bisyklo-25 [2.2.1]hept-2-yyli]-asetaatin synteesi I^TV^NlOOCHj _ 30 ^^>:OOCH(C6H5)2 10 r^TN^NxiOCRj ^^"•••COOCH(C6H5)2 n 35 133 gr;n<.}

Liuokseen, iossa on 5,30 q (14 mM) yhdistettä 10^ 50 ml:ssa tolueenia. lisätään 2.09 ml (14 mM) diatsabisykloun-dekeeniä (DBU). Seosta kuumennetaan palautusiäähdvttäen 3 päivän aian. Jäähtymisen iälkeen reaktioseos pestään 0.2 N 5 kloorivetyhapolla ia vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään petrolieetteristä. iolloin saadaan 3.70 q yhdistettä (saanto 69.8 %). Värittömiä pilareita, sp. 65°C.

1H-NMR (CDCI3) g> : 1.10 - 1.75 (m. 6H). 1.98 (m. 1H).

10 2.13 - 2.75 (m. 5H). 3.49 (s. 3H). 6,87 (s, 1H). 7.35 (s.

10H).

Analyysi yhdisteelle C24H26O4: laskettu (%): C 76.15. H 6.94. saatu (%): C 76.26. H 6.83.

15 (3) Metyyli-trans-[(3-karboksi)-bisyklo[2.2.1]hept-2-yyli]- asetaatin synteesi <Tv^n:ooch3 ks^""COOCH(CeH5)2

20 H

f^V^NZOOCHa 12 25 Liuokseen, iossa on 3.7 q yhdistettä 30 ml:ssa di- kloorimetaania. lisätään 7.6 ml anisolia ia 7.6 ml triflu-orietikkahappoa 0°C:ssa. Reaktioseosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ia iäännös kromatoqrafoidaan pylväällä [pii- 30 happoqeeliä 70 q. kehitetty peräkkäin kloroformilla ia kloroformin ia metanolin seoksella (5 %)], nolloin saadaan 2,06 g yhdistettä 12. (saanto 98.1 %). väritön öliy.

iH-NMR (CDC13)5 PPm: 1.05 - 2,00 (m. 7H), 2.20 - 2,70 (m. 5H). 3.67 (s. 3H). 9.40 (br.s, 1H).

35 Analyysi yhdisteelle C11H15O4: laskettu (%): C 62,24. H 7.61. saatu (%): C 61.96, H 7.48.

134 gr;.j64 (4) trans-[(3-bentsyylioksikarbonyyliamino)-bisyklo[2.2.1]-hept-2-yyli]-asetaatin synteesi j<^V^N:c>och3 5 u I -*

-COOH

12 ^T^V^NZOOCHs lss^'-NHCOOCH2CeH5 10 &

Liuokseen, iossa on 2.04 q (9,6 mM) yhdistettä 12. 20 ml:ssa asetonia, lisätään typpivirrassa 0°C:ssa 5 ml vettä.

1,73 ml (9.6 mM x 1,3) trietyyliamiinia ia 1,19 ml (9.6 mM x 15 1.3) etyylikloroformaattia. Seosta sekoitetaan 45 minuutin aian samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 0°C:ssa liuos, iossa on 0.94 q natriumatsidia 5 ml:ssa vettä ia sitten sitä sekoitetaan tunnin aian samassa lämpötilassa. Seokseen lisätään eetteriä ia sitten se pestään 0.1 N kloorive-20 tyhapolla, vedellä ia kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella. kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 30 mitään bentseeniä ia sitä kuumennetaan palautusiäähdyttäen tunnin aian. Lisäksi seokseen lisätään 2.5 ml bentsyylialkoholia ia 25 1.5 ml trietyyliamiinia ia kuumennetaan palautusiäähdyttäen 3 tunnin aian. Jäähdyttämisen iälkeen reaktioseos pestään 0.2 N kloorivetyhapolla ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (piihappoqee-li: Merck. Lobar B, kehitys bentseenin ia etyyliasetaatin 30 seoksella (3 %)). iolloin saadaan 2.56 q yhdistettä 13 (saanto 84,0 %). Väritön öliv.

1h-NMR (CDCl3) £> ppm: 1.05 - 1.70 (m. 6H). 1,93 (m. 1H).

2,22 (br.s. 3H). 2.34. 2.72 (ABq.d.. J = 16, 8. 7 Hz. 2H).

3,03 (m. 1H). 3.64 (s. 3H). 4.80 (br.s., 1H). 5,09 (s. 2H). 35 7.38 (s. 5H).

Analyysi yhdisteelle Cxqh23°4N: laskettu (%) C 68.11. H 7,32, N 4,41, 135 9 0 0 6 4 saatu (O: 67.78, H 7.27. N 4.76.

(5) trans-[3-bentseenisulfonamidobisyklo[2.2.1]hept-2-yyli-asetaatin synteesi 5 ^^"'-NHCOOCHaCeHs 13 </^r^N:00CH3 10 _f~'\ -NHSOj—r y 14 Χ=/ 15 Liuosta, iossa on 1.00 q (3,15 mM) yhdistettä 13 2.0 mlrssa anisolia ia 10 ml:ssa tr ifluorietikkahappoa, sekoitetaan typpivirrassa lämmittäen 45°C:ssa 4 tunnin aian. Tri-fluorietikkahappo poistetaan täysin (käyttämällä bentseeniä) alennetussa paineessa. Jäännökseen, ioka on liuotettu 15 20 mitään dikloorimetaania. lisätään typpivirrassa 0°C:ssa 1.31 ml (3.15 mM x 3) trietyyliamiinia ia 603 pl (3.15 mM x 1,5) bentseenisulfonyylikloridia. Seosta sekoitetaan 15 min. 20°C:ssa. Reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa ia sitten siihen lisätään etyyliasetaattia. Saatu seos pes-25 tään 0.2 N kloorivetyhapolla ia vedellä, kuivatetaan nat- riumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (piihappoqeeli: Merck. Lobar B. kehitys n-heksaanin ia etyyliasetaatin 4:l-seoksella). iolloin saadaan 694 mq yhdistettä JL£ (saanto 30 68.2 %). Väritön öliy.

1H-NMR (CDC13) S PPm: 0.77 - 1.75 (m, 6H), 1.75 - 2.40 (m. 5H). 2.47 (t. J = 5 Hz. 1H). 3.57 (s. 3H), 5,35 (d, J = 5 «z, 1H). 7.36 - 7.67 (m. 3H). 7.80 - 8.03 (m. 2H).

Analyysi yhdisteelle C15H21NO4S.0.2H2O: 35 laskettu (%): C 58,75, H 6,61. N 4.28. S 9.80, saatu (%): C 58.57. H 6.42. N 4,46, S 9.57.

(6) Mfctyyli-trans-5(Z)-7-t(3-fenyylisulfonyyliamido)bisyk- 136 Q f jn</! lot2.2.1]hept-2-yyli]-5-heptenoaatin synteesi ffV^COOCHa NHSOj— 10 15 Liuokseen, iossa on 530 ma (1,63 mM) yhdistettä ^_4 5 ml:ssa tolueenia, lisätään 3,26 ml (1,63 mM x 1,8) di-isobu-tyylialuminiumhydridiä (1,0 M heksaanissa) typpivirrassa -78°C:ssa. Seosta sekoitetaan 30 min. samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 4 ml 2 N kloorivetyhappoa ia 10 ml 20 etyyliasetaattia. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ia sitten se konsentroidaan alennetussa paineessa, iolloin raakatuotteena saadaan aldehydi. Erikseen suspendoidaan 460 mq (1,63 mM x 8 x 0,9) natriumhydridiä (60,0 %:sta mineraaliölivssä) 15 ml:aan 25 DMSO:ta. Suspensiota lämmitetään 70eC:ssa 1,5 tunnin aian typpivirrassa ia iäähdytetään 12°C:seen, iohon lisätään 2,84 q (1.63 mM x 4) 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromi-dia, ioka on liuotettu 5 ml:aan DMSOita. Muodostunutta punaista liuosta 20 minuutin aian 20°Csssa. Yllä valmistetun 30 aldehydin liuos, ioka on 5 ml:ssa DMSO:ta, lisätään yllä esitettyyn liuokseen 20°C:ssa ia seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1.5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan iään ia 2 N kloorivetyhapon seokseen ia uutetaan etyyliasetaatilla. Or-qaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin 35 päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kro-matoqrafoidaan pylväällä (piihappoqeeli. 15 q. kehitys bent-seeni-n-heksaani-etyyliasetaatilla 9:1 - 4:1). iolloin saa- 137 9 O Π 6 \ daan raakatuotteena karboksyylihappo. Raaka karboksyylihappo muunnetaan metyyliesteriksi käsittelemällä diatsometaanilla tavanomaisella tavalla, iolloin saadaan 220 mq yhdistettä 15 käyttämällä pylväskromatoqrafiaa (piihappoqeeli. Merck. Lo-5 bar A. kehitys heksaani-etyyliasetaatilla 9:1). saanto 34.6 %. Värittömiä pilareita, sp. 70°C.

XH-NMR (CDC13)5 ppm: 0,75 - 2.40 (m, 15H), 2.26 (t, J = 7 Hz, 2H). 2.55 (m. 1H). 3.68 (s. 3H). 4.90 (d, J = 7 Hz). 5.18 (m. 2H). 7.36 - 7.75 (m. 3H), 7.75 - 8.10 (m. 2H).

10 Analyysi yhdisteelle C21H29NO4S: laskettu (%): C 64.41. H 7.48. N 3.58. S 8.19. saatu (%): C 64,28. H 7.32. N 3.55. S 8.01.

(7) Trans-5(Z)-7-[(3-fenyylisulfonamido)bisyklo[2.2.1Jhept- 2-yvli]-5-hepteenihapon synteesi 15 _*

20 ^^-COOH

25 Liuokseen, iossa on 190 mq (0.485 mM) yhdistettä li sätään 0.97 ml (0.485 mM x 2) IN kaliumhydroksidia 20eC:ssa. Seosta sekoitetaan 2 tunnin aian ia sen annetaan seistä von yli. Reaktioseos iaetaan eetterin ia veden välillä ia vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 0.2 N kloorive-30 tyhapolla ia uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiker-ros pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen eetterin ia petrolieetterin seoksesta, iolloin saadaan 162 mq yhdistettä 16 (saanto 88.5 %). Värittö-35 miä pilareita, sp. 82 - 83°C.

^-H-NMR (CDC13)0 ppm: 0.83 - 2.27 (m, 15H). 2,31 (t. J = 7 Hz. 2H). 2.53 (m. 1H). 5,00 (d. J = 7 Rz. 1H). 5.17 (m.

138 ·.') ; i i r *

' 1 c* c I

2H) , 7,35 - 7,70 (in, 3H). 7,80 - 8,05 (m, 3H).

Analyysi yhdisteelle C20H27NO4S: laskettu (%): C 63.62» H 7.22. N 3.71. S 8.49, saatu (%): C 63.48. H 7.06. N 3.61. S 8.25.

5 (8) Natrium-trans-5(Z)-7-[(3-fenyylisulfonamido)bisyklo- [2.2.1]hept-2-yyli]-5-heptenoaatin synteesi —* 10 16 \=/ 15

Liuokseen, iossa on 153 ml (0,405 mM) yhdistettä .16, 1.5 mlissa metanolia lisätään 1.85 ml (0.405 mM x 0.95) natrium-metoksidia (0.219 M metanolissa) typpivirrassa 0°C:ssa. Seosta sekoitetaan 15 minuutin aian samassa lämpötilassa ia 20 reaktioseos konsentroidaan alennetussa paineessa. Sitten jäännöksen liuos, joka on liuotettu 1.5 ml:aan vettä, jäädy-tyskuivatetaan. jolloin saadaan 158 mq yhdistettä 17 (saanto 97.7 %). Väritön jauhe.

iH-NMR (CDCI3 + CD3OD) £> ppm: 0.75 - 2.25 (m. 15H). 2.16 25 (t. J * 7 Hz. 2H). 2.42 (br.s. 1H). 5.23 (m. 2H), 7.40 - 7.65 (m, 3H). 7,80 - 8,02 (m. 2H).

1-6

Esimerkki 46 (1) Ekso-3-bentseenisulfonamido-ekso-2-bisyklo(2.2.1Iheptaa-30 ni-2-karboksyylihappo 2a

...-C00H ...-C0OH

35 1" nhs°, { y 139 9006 +

Aminohappo i (12,42 q (80 mM), ioka on valmistettu kir-iallisuudessa esitetyn menetelmän mukaisesti, liuotetaan 100 ml:aan 10 %:sta kaliumhydroksidin vesiliuosta ia sitten lisätään 5,1 ml fenyylisulfonyylikloridia 0°C:ssa, minkä iäl-5 keen seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 20 minuutin aian. Lisätään vielä 5,1 ml fenyylisulfonyylikloridia (kaikkiaan 80 mM) ia seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin aian. Lisätään eetteriä ia seos tehdään happamaksi 2 N kloorivetyhapolla. Orqaaninen kerros pestään vedellä, kuiva-10 taan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, ia iäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (100 q piihappoqeeliä. kehitys kloroformi-metanolilla 2 % - 10 %). iolloin saadaan 9.10 q (38.6 %:n saanto) yhdistettä 2a värittöminä prismoina, sp. 148°C.

15 1H-NMR (CDC13)5 ppm: 0.80 - 2.05 (m. 6H), 1,86 (br.s, 1H). 2.49 (br.s. 1H). 2.73 (d, J = 8 Hz. 1H). 3.66 (t. J = 8 Hz. 1H), 6.70 (d. J = 8 Hz. 1H), 7.70 (br.s. 1H). 7.37 - 8.05 (m, 5H).

Analyysi yhdisteelle C14H17NO4S: 20 laskettu (%): C 56.92. H 5.81. N 4.74. S 10.85, saatu (%): C 56.72, H 5,80. N 4.74. S 10,71.

(2) Ekso-2-hydroksimetyyli-ekso-3-bentseenisulfonamido- I2.2.1]-heptaani 3a 25

...-COOH

30 ^7ΧΤ··''^0Η 3a''') 35 140 9 0 0 6 4

Liuokseen, iossa on 1,18 q (4 mM) yhdistettä 2a^ 10 ml:ssa tetrahydrofuraania (tämän iälkeen lyhennettynä THF), lisätään 0°C:ssa 16 ml (16 mM) diboraania il M THF-liuos, Aldrich], ia seosta sekoitetaan 20°C:ssa 4 tunnin aian. Li-5 sätään etyyliasetaattia ia seos pestään 0,2 N kloorivetyha-polla ia sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqra-foidaan (50 q piihappoqeeliä. kehitys bentseeni-etyyliase-taatilla 9:1 - 4:1). iolloin saadaan 700 mq (saanto 62.3 %) 10 yhdistettä 3a värittömänä kumimaisena aineena.

1H-NMR (CDCI3) S ppm: 0.80 - 2.00 (m, 7H). 2,04 (brs. 2H). 2.40 (brs, 1H), 3,30 (t, J = 8 Hz, 1H). 3,66 (m. 2H), 5.81 (d, J = 8 Hz. 1H). 7.45 - 8.10 (m. 5H).

Analyysi yhdisteelle C14H19NO3S: 15 laskettu (%): C 59.75. H 6.82. N 4.98. S 11.39. saatu (%): C 59.93, H 6,72, N 4.55. S 10.94.

(3) Ekso-2-formyyli-ekso-3-bentseenisulfonamidobisyklo-[2.2.1 ]heptaani _4a 20 ι^Γν··'·'^οη 25 r'T'V··'"010 30

Liuokseen, iossa on 700 mq yhdistettä 3a 30 ml:ssa di-kloorimetäänia. lisätään 0°C:ssa 3.2 q kromihappopyridiini-kompleksia ia seosta sekoitetaan tunnin aian. Ylempi kirkas liuos kerätään ia liukenematon materiaali pestään dikloori-35 metaanilla. Pesty yhdistetään ylempään liuokseen ia kroma-toqrafoidaan 10 q:lla piihappoqeeliä epäorqaanisen osan poistamiseksi, ia eluaatti kondensoidaan. iolloin saadaan 141 90064 435 πκ, (saanto 62.7 «) yhdistettä 4a vS^t^än* kiimaisena materiaalina.

1H-NMR (CDC13)6 ppm: 0.95 - 1*90 <w' 6H)' 2,01 (brs' 1H), 2.50 (brs. 1H). 2,60 (dt, J = 8 Hz' 1H)' 3,61 (td' J = c ου .... e . . τ Λ,. 4 m \ h 35 — 8,00 (m. 5H), 9,56 5 8 Hz. 1H). 5.62 (d, J = 8 Hz. 1H).

(d. J = 1 Hz. 1H).

Analyysi yhdisteelle C14H17NO3S: laskettu (%): C 60.18. H 6.15. N 5.01' s n'48' saatu (%): C 60.18. H 5.99. N 5.04, S U'52· 10 (4) ekso-2-metoksietenyyli-ekso-3-bentseenisulfonamidobisyk lo[2.2.1Iheptaani 5a

,-CHO

l5 iS"80 >O

20 5a \=/

Suspensioon, iossa on 2.40 q (2 mM x 3.5) metoksimetyy-litrifenyylifosfoniumkloridia 20 mlsssa THF:a. lisätään -78°C:ssa 3.75 ml (2 mM x 3.0) n-butvvlilitiumia (1.6 M n-25 heksaaniliuoksessa). ia seosta sekoitetaan 0°C:ssa 20 minuutin aian. Sitten lisätään liuos, iossa on 558 mq (2 mM) al-dehydiä 4a 5 ml:ssa THF:a. ia seos lämmitetään 20°C:seen 30 minuutin kuluessa. Reaktioseos iaetaan etyyliasetaatin ia veden välillä, ia orqaaninen kerros kuivataan natriumsulfaa-30 tin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan [40 q neutraalia aluminiumoksidia. laatu I. kehitys n-heksaani-etyyliasetaatilla (10 %)]» iolloin saadaan 300 mq (saanto 48.8 %) enolieetteriä 5a. Tämä käytetään välittömästi seuraavassa reaktiossa.

35 (5) 5(Z)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamidobisyklol2.2.1]hept- ekso-2-vyli]-5-hepteenihappometyyliesteri Ia-aa(2S*-c) 142 9 "! n .< ;

5 ^1/......nhsoj-O

5a 1'' 1 /Γ~\ Ϊ a~aa(2S ~c) · 10 Ri=CH3 15 Enolieetteri 5a (300 mq) liuotetaan 0.5 ml:aan 90 %:sta muurahaishappoa ia sen annetaan seistä 20 C:ssa 20 minuutin aian. Lisätään etyyliasetaattia ia sitten lisätään 5 %:sta natriumbikarbonaatin vesiliuosta, ia kerätty orqaaninen kerros kuivataan natriumsulfuutln päällä ia haihdutetaan alen— 20 netussa paineessa, iolloiu saadaan 270 mq aldehydia värittömänä vaahtomaisena materiaalina.

Natriumhydridiä (60 %:sta mineraaliöliyssä. 460 mq, 0.92 mM x 7 x 2 x 0.9) disperqoidaan 15 mitään dimetyylisulfoksi-dia ia sekoitetaan 70°C:ssa 1.5 tunnin aian. Jäähdytetään 25 12°C:seen. minkä iälkeen siihen lisätään 2,84 mq (0.92 mM x 7) 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia. iolloin saadaan oranssi liuos, iohon lisätään 12°C:ssa liuos, iossa on 270 q yllä valmistettua aldehydia 5 mltssa DMSOta. ia seosta sekoitetaan 20°C:ssa 1.5 tunnin aian. Reaktioseos iae-30 taan etyyliasetaattiin ia kyllästettyyn ammoniumkloridiliuok-seen. ia orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoidaan pylväällä (15 q piihappoqeeliä. kehitys bentseeni-etyyliasetaatti-seoksella 9:1 - 2:1). iol-35 loin saadaan 200 mq karboksyylihappoa. Tämä liuotetaan 5 ml:aan etyyliasetaattia, käsitellään diatsometaanilla tavanomaisella esteröinnissä käytetyllä tavalla ia puhdistetaan 143 :^006 ί pylväskromatografiällä (piihappogeeli: Merck, Lobar A, kehitys n-heksaani-etyyliasetaatti-seoksella 4:1), jolloin saadaan 241 mg (30,8 %:n saanto, muoto 4a) yhdistettä Ia-aa-(2S*-c) värittömänä kumimaisena aineena.

5 ^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,80 - 2,20 (m, 15H), 2,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,33 (m, 2H), 7,35 - 8,03 (m, 5H).

Analyysi yhdisteelle C21H29NO4S: laskettu (%): C 64,41, H 7,48, N 3,58, S 8,19, 10 saatu (%): C 64,20, H 7,32, N 3,18, S 8,26.

(6 ) 5(Z)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamidobisyklol2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo Ia-ba(2S*-c) ja sen natriumsuo-la Ia-ca(2S*-c) 15 ^^'"'-ΝΗ502Υ~Λ * * \=/ I a-aa(2S*-c) 20 Γ/f' SsvC00R1 ^--•NHSO -T\ -^h*(2S'-cl ’ \=/ Ia-ca(2S*-e) R, 25

Karboksyylihappo Ia-ba(2S*-c)

Liuokseen, jossa on 210 mg (0,536 mM) yhdistettä Ia-aa-(2S*-c) 3 mlrssa metanolia, lisätään 1,07 ml (0,536 mM x 2) 1 N kaliumhydroksidia, ja seosta sekoitetaan 20°C:ssa 2 tunnin ajan ja sitten sen annetaan seistä yön yli samassa lämpötilassa. Lisätään etyyliasetaattia ja seos pestään 0,1 N kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin ^ päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 203 mg (100 %) yhdistettä Ia-ba(2S*-c) värittömänä kumimaisena materiaalina.

144 '? O G 6 4 !h-NMR (CDC13)S PPm: 0.85 - 2.23 (m, 15JH), 2.36 (t. J = 8 Hz. 2H). 3.32 (t. J 8 Hz. 1H). 5.25 (d. J = 8 Hz. 1H).

5.36 (m. 2H). 7.40 - 8.03 (m. 5H). 8.48 (brs. 1H).

Analyysi yhdisteelle C20H27NO4s*0*lc6H6: 5 laskettu (%): C 64.20. H 7.23. N 3.64. S 8.32. saatu (%): C 64,32, H 6,92, N 3,52, S 8,06.

(2} Natriumsuola Ia-ca(2S*-c)

Yhdiste Ia-ba(2S*-c) käsitellään natriummetoksidilla tavanomaisella tavalla, iolloin saadaan natriumsuola Ia-ca-10 (2S*-c) värittömänä iauheena. saanto 94.7 %.

1-7

Esimerkki 47 (1) Monometyyli-2-ekso-3-ekso-7-oksabisyklo[2.2.1Iheptaani- 2.3-dikarboksylaatti 2a_ 15 Φ.5 .-COOCH3 " 0 —> u i

—·/ ^i^-COOH

20 1 0 2a 25 Seosta, iossa on 24.3 q ekso-heksahydro-4.7-eooksi-iso- bentsofuraani-1.3-dionia ^ ia 200 ml kuivaa metanolia, kuumennetaan palautusiäähdyttäen 18 tunnin aian. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan kiteinen iäännos. ioka kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista, iol-30 loin saadaan 27.5 q otsikkoyhdistettä 2a. saanto 95.1 %. sp. 144 - 146°C.

IR (Nuiol) V* max: 1737. 1697 cm-·*-.

NMR (DMSO-dg) B> ΡΡΠ»: 1·52 (4H, s). 2.98 (2H, s). 3.50 (3H. s). 4.66 (2H. s).

35 Analyysi yhdisteelle CgH^Os* laskettu (%): C 54.00. H 6.04. saatu (%): C 54,04. H 5.93.

145 9 0 0 6 4 (2) Metyyli-cis-ekso-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-7-oksa-bisyklo[2.2.1]heotaani-ekso-2-karboksylaatti 3a 5 ... COOCHa ^\.,-COOCHj ^>^"-COOH ^^'•-NHCOOCHa-/-^ ‘ 2 a 3a 10

Asetonia lisätään seokseen, iossa on 46,8 q esimerkissä 47 (1) valmistettua karboksyylihappoa ia 42 ml vettä, kupnes siitä tulee homoqeeninen liuos. Jääiäähdytvksessä siihen li-15 sätään liuos, iossa on 27,8 q trietyyliamiinia 490 mlissa asetonia, ia sitten 30 minuutin kuluessa liuos, iossa on 34,1 q etyylikloroformaattia 120 mlrssa asetonia. Muodostunutta seosta sekoitetaan 3°C:ssa 30 minuutin aian. sitten lisätään iääiäähdytyksessä 30 minuutin kuluessa 80 ml vesi-20 liuosta, iossa on 23.2 q natriumatsidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3°C:ssa tunnin aian. sitten se kaadetaan jäällä iäähdytettyyn veteen ia seos uutetaan eetterillä. Orqaaninen kerros pestään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan, iolloin 25 saadaan öliyinen jäännös.

IR (kalvomax 2130 cm~l.

Yllä valmistetun happoatsidin 200 ml:aan bentseeniä liuotettua liuosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 2 tunnin aian. Pieni määrä reaktioseosta kerätään ia haihdutetaan 30 alennetussa paineessa, iolloin saadaan ölivmäinen aine.

IR (kalvo) 0 max 2230 cm“l.

‘ Jäliellä olevaan reaktioseokseen lisätään 12 ml trietyy liamiinia ia 25 ml bentsyylialkoholia ia seosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 4 tunnin aian. Haihtuva aine poistetaan 35 tislaamalla reaktioseoksesta alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen eetteristä, iolloin saadaan 47.2 q yhdistettä 3a värittöminä kiteinä, saanto 66.1 % (karboksyyLi- 146 90 0 6 4 haposta), sd. 108°C.

IR (NuioDV* max: 3350. 1728, 1716 cm"l.

1H-NMR (CDC13) £ DPm: 1.3 - 2.0 (4H. m). 2.95 (1H, d, J = 10 Hz), 3,55 (3H, s), 4,2 - 4,5 (2H, m), 4,79 (1H. d. J = 5 3 Hz). 5,09 (2H, s). 5,50 (1H, d, J = 10 Hz), 7,36 (5H, s).

Analyysi yhdisteelle CigHigNC^: laskettu (%): C 62,94. H 6.27. N 4.59. saatu (%): C 62.74. H 6.09. N 4,37.

(3) [ekso-3-bentsyvlioksikarbonyyliainino-7-oksabisyklo-10 [2.2.1]hept-2-Yvli]-formaldehydi 4a ia [ekso-3-bentsyylikar-bonyyliamino-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyliImetanoli 5a 15 ^ ..-COOCH3 ^^•"NHCOOCHa-^^ 3a 20 —

^.CHO

25 CIXhboqocb./^ •4a 30 ^^..-ch2oh NTiC00CH2-/~Λ 5a ^ 35 147 9 0 064

Liuos, iossa on 5.5 ml N-metyylipiperidiiniä 14 ml:ssa bentseeniä, lisätään natrium-bis(2-metoksietoksi)-aluminium-hydridin 26 ml:ssa bentseeniä oleva 35 %:nen liuos typpivir-rassa iääiäähdytyksessä. Sekoitetaan 0°C:ssa 10 min., minkä 5 iälkeen seos lisätään suspensioon, iossa on 12.3 q esimerkin 47 (2) mukaista esteriä 3a bentseenissä. iääiäähdytyksessä ia muodostunutta seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2.5 tuntia. Seokseen lisätään iääiäähdytyksessä tipoittain vettä ia sitten laimeaa kloorivetyhappoa. Kaksi kerrosta erotetaan 10 ia vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla. Orqaani-set kerrokset yhdistetään, pestään kyllästetyllä natriumklo-ridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoi-daan 150 q:lla piihappoqeeliä ia eluoidaan heksaanin ia 15 etyyliasetaatin seoksella (1:1). iolloin saadaan 0.622 q lähtöainetta ,3a. saanto 5.1 % eluaattina. Eluoitaessa vielä kerran etyyliasetaatilla saadaan 4.4 q (43.8 % saanto) alde-hydi-iohdannaisen epimeerien n. l:l-seosta, ioka sisältää n. 10 % lähtöyhdistettä alkoholi-iohdannaisen 5a lisäksi. Tämä 20 alkoholi-iohdannainen puhdistetaan kiteyttämällä eetteristä, iolloin saadaan 0.222 q (saanto 2.0 %).

Aldehydi-iohdannaisen 4a fysikaaliset vakiot: J-H-NMR (CDCI3) S PPM* 1.20 - 2.0 (4H. m). 2.7 - 3.0 (1H.

m). 4.0 - 4.5 (2H. m), 4.7 - 4.9 (1H, m). 5.06 (2H. s). 5.5 25 - 5.9 (1H, m). 7,30 (5H. s). 9.50 (0.5H. d. J = 2 Hz). 9.73 (0.5H. s).

Alkoholi-iohdannaisen fysikaaliset vakiot:

Sp. 174 - 175°C.

IR (Nuiol) V* max: 3330. 1685 cm“l.

30 1H-NMR (CDCI3) S ppm: 1.48 (4H. s). 1.95 (1H. m). 3.19 (1H. d. J = 4 Hz). 3.79 (1H. t. J = 10 Hz), 4.20 (1H. s). 4.39 (1H, s), 4.50 (1H. t. J = 2 Hz), 5.01 (2H. s). 7,11 (1H. d, J = 10 Hz). 7.35 (5H. s).

Analyysi yhdisteelle C15H19NO4: 35 laskettu (%): C 64.97. H 6,91. N 5,05. saatu (%): C 64,73. H 6,70, N 5,06.

148 : ; f'i C ·1

-' - ; W sj T

(2) ^<>^(.-ch2oh 5a

.-CHO

10 U I

1n<^1-KHCOOCH2~( J> 4a (cis-exo) 15 Suspensioon, iossa on 301 mq pyridiniumkloorikromaattia dikloorimetaanissa, lisätään 190.5 mq alkoholi-iohdannaista 5a yhtenä annoksena ia seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Sitten lisätään eetteriä ia seos kromatoqrafoi-daan Florisilillä (Floridin Co.) ia eluoidaan eetterillä.

20 Eluaatti kiteytetään bentseenistä. iolloin saadaan 138 mq cis-ekso-isomeeriä 4a.. saanto 73 %.

Sp. 117 - 119°C.

IR (Nuiol) v> max 3300, 1706 cm**l.

^H-NMR (CDCI3) S PDm: 1,2 - 2.0 (4H. m). 2.90 (1H. d, J

25 =9 Hz). 4.30 - 4.6 (2H. m), 4.93 (1H. m). 5.07 (2H. s).

5.30 (1H. m). 7.36 (5H, s). 9.56 (1H. d. J = 2 Hz).

Analyysi yhdisteelle CisHj^NC^: laskettu (%): C 65,44, H 6.22. N 5.09. saatu (%): C 65.55, H 6,17. N 4.96.

30 (4) 2-(2-metoksietenyyli)-ekso-3-bentsyylioksikarbonyyliami- no-7-oksabisyklo[2.2.1Iheptaani 6a [0 T _ 35 149 y 0 06 1

Γθ J

5 6a 100 ml:aan tolueenia suspendoidaan 36»6 q metoksimetyy-litrifenwlifosfoniumkloridia ia suspensio kuivataan haihduttamalla pieni määrä tolueenia. Tähän suspensioon lisätään 10 0°C:ssa 30 minuutin kuluttua tipoittain erikseen litiumdi-isopropyyliamidia, ioka on valmistettu 70 ml:sta n-butyyli-litiumin n-heksaanissa olevaa 1.6-molaarista liuosta, 11,0 q:sta di-isopropyyliamiinia ia 40 ml:sta kuivaa tetrahydro-furaania. Seosta sekoitetaan 2 tunnin aian, sitten lisätään 15 tipoittain 0°C:ssa liuos, iossa on 10 q aldehydiä 4a (val-mistettu esimerkissä 47 (3)) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania ia 20 mlrssa kuivaa tolueenia. Sekoitetaan 0°C:ssa 2,5 tuntia, minkä iälkeen reaktioseos kaadetaan iääveteen. Erottunut vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla.

20 Yhdistetyt orqaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kroma-toqrafoidaan piihappoqeelipylväällä (160 q) ia eluoidaan heksaanin ia etyyliasetaatin seoksella (1:1), nolloin saa-25 daan 6,5 q otsikkoyhdistettä ^a ia 0,9 q esimerkin 47 (3) esteriä 3a.

(5) 2-[ekso-3-bentsyylioksikarbonyyliamino-7-oksabisyklo- [2.2.1]hept-2-yyli]asetaldehydi 7a 30 Γο T /_Λ--> 6a 35 150 es 06 4 γΓΓ™ 5 <s^‘-imcoocH2-(3

Liuoksen, iossa on 3.07 q esimerkissä 47 (4) valmistettua eetteriä 6a 10 ml:ssa 90 %:sta muurahaishappoa, annetaan 10 seistä huoneenlämpötilassa 2 tunnin aian. Liuos kaadetaan varovasti natriumkarbonaattilluokseen ia uutetaan dikloo-rimetaanilla. Uute pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan 2.8 q yhdistettä 15 7a öljymäisenä aineena.

IR (kalvo) max 1720-1.

(6) Metyyli-5(Z)-7-[ekso-3-tert-butoksikarbonyyliamino-7-oksabisykloi2.2.11-5-heptenoaatti Ilb-b 20 V^’-'-NHCOOCHa^^ 7a 25 C00CH3 30 Ib~a + COOCH3

35 N I

^^/'•-NHCOOCiCHah

Jb-b y O O 6 ϊ 5

Suspensioon, iossa on 27,5 q 4-karboksyylitrifenyylifos-foniumbromidia 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 13.9 q kalium-tert-butoksidia yhtenä annoksena huoneenlämpö-10 tilassa typpivirrassa. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 min., ia sitten siihen lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa liuos, iossa on 6,0 q aldehydiä (valmistettu esimerkissä 47 (5)) 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin aian, sitten seos kaa- 15 detaan oksaalihapon vesiliuokseen. Orqaaninen kerros poistetaan ia vesipitoiset kerrokset uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orqaaniset kerrokset pestään kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kroma-20 toqrafoidaan 200 q:lla piihappoqeeliä ia eluoidaan heksaanin ia etyyliasetaatin 1:1-seoksella.

Liuos, iossa on 3,2 q muodostunutta raakaa karboksyyli-happoa 10 ml:ssa eetteriä, käsitellään diatsometaani-eette-ri-liuoksen ylimäärällä. Jäännös kromatoqrafoidaan 90 q:lla 25 piihappoqeeliä ia eluoidaan heksaani-etyyliasetaatilla (2:1). iolloin saadaan 0.95 q tert-butoksikarbonyyli-iohdan-naista (tämän iälkeen lyhennettynä BOC-iohdannainen) II b-b (saanto 13 % aldehydistä) ia 1.25 q bentsyylioksikarbonyyli-iohdannaista II b-a (saanto 15.6 % aldehydistä).

30 BOC-iohdannaisen II b-b fysikaaliset vakiot: 1h-NMR (CDC13)£ ppm: 1.45 (9H, s). 1.5 - 1.9 (6H. m).

1.9 - 2.4 (7H. m). 3.25 (1H, dd. J = 10. 3 Hz). 3,69 (3H.

s). 4.29 (1H. d. J = 5 Hz). 4.43 (1H. t. J = 5 Hz). 4.75 (1H, m). 5.3 - 5.5 (2H. m).

35 Bentsyylioksikarbonyyli-iohdannaisen Ilb-a fysikaaliset vakiot: 1H-NMR (CDCl3) & ppm: 1,3 - 1.9 (7H, m). 1.9 - 2.5 (6H, 152 ,) u o 6 4 m), 3,30 (1H. dd. J = 9, 4 Hz). 3.62 (3H. s), 4.26 (1H, d. J = 4 Hz). 4,41 (1H. t. J = 4 Hz), 5.06 (2H, s). 4.9 - 5.2 (1H. m). 5.31 (2H. ro), 7.31 (5H. s) (7) Metyyli-5(Z)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamido-7-oksabi-5 syklo[2.2.1]hept-endo-2-yyli]-5-heptenoaatti Ib-aa(2S*-t) ^^••nhcooc(ch3>3 -—»

Ib-b 10 - i I b-aa(2S*-t) 15

Seoksen, jossa on 0,675 q BOC-iohdannaista (Ilb-b. valmistettu esimerkissä 47 (6)) 3 mltssa trifluorietikkahappoa. annetaan seistä huoneenlämpötilassa tunnin aian. Sitten seos konsentroidaan alennetussa paineessa ia jäännökseen lisätään 20 heksaania. Tämä toimenpide toistetaan tr ifluorietikkahapon ylimäärän poistamiseksi. Yllä mainitun suolan 10 ml:ssa di-kloorimetaania olevaan liuokseen lisätään 0.7 q trietyyli-amiinia ia sitten 0.35 q bentseenisulfonyylikloridia, seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa tunnin aian. sitten 25 siihen lisätään laimennettua kloorivetyhappoa ia sitten or-qaaninen kerros poistetaan. Vesipitoinen kerros uutetaan di-kloorimetäänilla ia kerätty orqaaninen kerros pestään nat-riumvetykarbonaattiliuoksella ia sitten kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin 30 päällä ia haihdutetaan. Jäännös kromatoqrafoidaan 25 q:lla piihappoqeeliä ia eluoidaan heksaani-etyyliasetaatilla (2sl), jolloin saadaan 0.417 q trans-johdannaista Ib-aa-(2S*-t). saanto 55.5 %.

IR (kalvo) max = 3270. 1735. 1162 cm-1.

35 1H-NMR (CDCI3) S PDm: 1.1 - 2.4 (13H. m). 2.92 (1H. dd.

J = 9. 3 Hz), 3.69 (3H. s). 4.12 (1H. d. J = 6 Hz). 4.40 (1H. t. J = 6 Hz), 5.0 - 5.4 (3H. m). 7.60 (3H. m). 7.90 153 9 Li O 6 4 (2H, m).

(8) 5(Z)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo- [2.2.1]hept-endo-2-yyli]-5-hepteenihappo Ib-ba(2S*-t) ia sen suola Ib-ca(2S*-t) 5 10 I b-aa(2S*-t) COOR,

15 ‘ΛΛ-μεο,-ΛΛ Ib-ba<2S%) R,=H

Ib-ca(2S*-t) Ri=Na 20

Liuokseen» iossa on 0.366 q esteriä Ib-aa(2S*-t) (valmistettu esimerkissä 47 (7)) 7.2 ml:ssa metanolia. lisätään 7.2 ml 10 %:sta natriumhydroksidi1iuosta ia seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli, sitten se tehdään happa-25 maksi laimennetulla kloorivetyhapolla ia sitten se uutetaan etyyliasetaatilla. Orqaaninen kerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa, iolloin saadaan 348 mq yhdistettä Ib-ba(2S*-t) öliymäisenä aineena, 30 saanto 98.6 %.

IR (kalvo) max: 3220. 1708. 1162 cm-1.

iH-NMR (CDCI3) S ppm: 1'1 “ 2.5 <13H. m). 2.93 (1H. dd.

J = 10. 2 Hz), 4.13 (1H. d. J = 3 Hz). 4.43 (1H. t. J = 2 Hz). 5.20 (2H. m). 5.45 (1H. d. J = 10 Hz). 7.56 (3H. m), 35 7.90 (2H. m). 9.00 (1H. s).

Liuokseen, iossa on 311 mq muodostettua karboksyylihap-poa Ib-ba(2S*-t) metanolissa, lisätään 2.80 ml natriummetok- 154 9 G 064 sidin metanolissa olevaan 0.263 M liuosta ia seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan veteen ia siihen lisätään aktiivihiiltä ia seos suodatetaan. Muodostunut vesiliuos iäädytyskuivatetaan. iolloin saadaan natrium-5 suola Ib-ca(2S*-t), ionka fysikaaliset vakiot ovat seuraa-vat: IR (KBr) V3 max: 3420. 3260. 1565. 1324, 1159 cm-1. Esimerkki 48 (1) Metyyli-5(Z)-7-[ekso-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo-10 [2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-5-heptenoaatti Ib-aa(2R*-c) 15 ^i^‘"NHC00C(CH3)3 -*

Ib-b 0.·· *Vs="x^^''\c00ch

'•hhv-Q

I b-aa(2R*-c) 25

Esimerkissä 47 (6) valmistettu BOC-iohdannainen Ilb-b käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 47 (7) ia ensimmäinen eluaatti kiteytetään bentseeni-heksaanista. iolloin saadaan 15 mq cis-iohdannaista Ib-aa(2R*-c). saanto 2 30 %. Sp. 93 - 94eC.

cis-iohdannaisen Ib-aa(2R*-c) fysikaaliset vakiot: IR (KBr)Ϋ max: 3420. 3195. 1734. 1165 cm-1.

!h-NMR (CDC13) δ PPm: 1.2 - 2.4 (13H. m). 3.60 (1H. m).

3.70 (3H, s). 3,93 (1H. t, J = 2 Hz). 4.16 (1H. t, J = 2 35 Hz), 4.89 (1H. d. J = 10 Hz). 5,48 (2H. m), 7.58 (3H. m), 7.89 (2H, m).

(2) 5(Z)-7-[ekso-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo- 155 90064 ί2.2.1lhept-ekso-2-yyli]-5-hepteenihappo Ib-Ba(2R*-c) ia sen suola Ib-ca(2R*-c) '"•NHS02-£^ - —->

Ib-aa(2R*-c) 10 0/Nc=a/S/\COORi

/"Λ Ib-ba(2R*-c) R,=H

•••NHSOj-f J-- V y Ib-ca(2R*-c) Rj^Na 15

Esimerkissä 48 (1) valmistettu esteri käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 47 (8), iolloin saadaan otsikko-20 yhdiste Ib-ba(2R*-c).

!h-NMR (CDC13) & ppm: 1.2 - 2.5 (13H. m). 3.60 (1H. m). 3.99 (1H, d. J = 2 Hz). 4.19 (1H. d. J = 2 Hz). 5.36 (2H.

. . m). 5.48 (1H. m). 7.58 (3H. m). 7.90 (2H. m).

Muodostettu karboksyylihappo Ib-ba(2R*-c) käsitellään 25 samalla tavalla kuin esimerkissä 47 (8). iolloin saadaan natriumsuola Ib-ca(2R*-c). ionka fysikaaliset vakiot ovat — seuraavat: IR (KBr) \? max: 3415. 3270, 1563. 1317. 1157 cm"1.

1-8 30 Esimerkki 49

(1) Ekso-2-syanometyyli-7-oksabisyklo[2.2.1]heptaani-2-ek-so-3-karboksyvlihappo JL

35 L? J. /°----> K J

8 0 g 156 9 0 064

Seosta, iossa on 4,3 q ekso-heksahydro-4,7-epoksi-iso-bentsofuran-l(3H)-onia, 2,0 q kaliumsyanaattia ia 30 ml di-metyylisulfoksidia, kuumennetaan sekoittaen 180°C:ssa 2 tunnin aian. Reaktioseokseen lisätään vettä ia sitten siihen 5 lisätään laimennettua kloorivetyhappoa sen tekemiseksi happamaksi. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ia uute pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään eetteristä, iol-loin saadaan 2,1 q otsikkoyhdistettä _9. saanto 41,6 %, ia 10 sen fysikaaliset arvot ovat seuraavat:

Sp. 124 - 126°C.

IR (Nuiol)y max: 2325, 1710, 1693 cm-1.

1h-NMR (CDCI3) 6 PPm: 1.6 - 2,2 (4H, m). 2.47 (2H, s), 2,5 - 3.0 (2H. m). 4,55 (1H, d, J = 4 Hz), 4,86 (1H, d. J = 15 3 Hz). 8.09 (1H. s).

Analyysi yhdisteelle C9H31NO3: laskettu (%): C 59.66. H 6.12. N 7,73. saatu (%): C 59.50. H 6.13. N 7.76.

(2) φ Metyyli-ekso-2-syanometyyli-7-oksabisyklo[2.2.1]hep-20 taani-ekso-3-karboksylaatti 10a j.. 01 —> fcT") \n -C00H ^^"'-COOCHa 25 -

Diatsometaanin ylimäärän eetteriliuokseen lisätään 383 mq yllä esitettyä karboksyylihappoa 9 pienin annoksin ia 30 seos konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kroma- toqrafoidaan pylväällä 10 q:lla piihappoqeeliä ia eluoidaan heksaani-etyliasetaatilla (1:1). iolloin saadaan 330 mq ot-sikkoyhdistettä 10a. ioka kiteytetään uudelleen bentseeni-heksaanista. Fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: Sp. 88 -35 89°C.

IR (Nuiol) V> max: 2319. 1724 cm-1.

NMR (CDCI3) & ppm: 1,3 - 2,1 (4H. m), 2,42 (2H, s) 2.4 - 157 90 054 2,8 (1H, m), 2,83 (1H, d, J = 8 Hz), 3,71 (3H, s), 4,50 (1H, d, J = 5 Hz), 4,85 (1H, d, J = 3Hz).

Analyysi yhdisteelle C10H13NO3: laskettu (%): C 61,84, H 6,23, N 7,21, 5 saatu (%): C 61,35, H 6,67, N 7,23.

, φ Ekso-2-syanometyyli-7-oksabisyklo[2.2.1]heptaani-endo- 3-karboksyylihappo 11a j \h -» fij'

10 ^^^^'—COOCHa ^^^COOH

10a 11

Liuosta, jossa on 5,5 g yllä esitettyä esteriä 10a 50 ml:ssa 10 %:sta kaliumhydroksidin metanolissa olevaa liuosta, sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Seos teh-15 dään happamaksi laimennetulla kloorivetyhapolla ja sitten se uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen bentseenistä ja sitten eetteristä, jolloin saadaan 3,95 g otsikkoyhdistettä 20 1_1, saanto 77,0 %. Fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: Sp.

103°C.

IR (Nujoi)max: 2240, 1702 cm-1.

NMR (CDC13) 6 ppm: 1,4 - 2,1 (4H, m), 2,2 - 2,8 (4H, m), 4,41 (1H, d, J = 3. Hz), 4,85 (1H, d, J = 5 Hz), 10,29 (1H, 25 s).

Analyysi yhdisteelle C9H11NO3: laskettu (%): C 59,66, H 6,12, N 7,73, saatu (%) C 59,62, H 6,11, N 7,77.

(3 ) Ekso-2-syanometyyli-endo-3-(tert-butoksikarbonyyliami-30 no )-7-oksabisyklo[2.2.1Iheptaani 12a \n---> [ΤΙ ^^^COOH ^^^NHCOOCfOMa 11 12a 35 Esimerkissä 47 (2) esitetyllä tavalla 4,6 g yllä esitet tyä karboksyylihappoa LI käsitellään tert-butanoli1la bent-syylialkoholin sijasta, jolloin saadaan 3,45 g otsikkoyhdis- 158 V ,'V] tettä 12a. saanto 53.9 %. Fysikaaliset vakiot ovat seuraa-vat: IR (kalvo) Ϋ max: 3345, 2250. 1703 cm-1.

^H-NMR (CDC13) S PPm: 1.43 (9H. s), 1.5 - 2,0 (5H, m), 5 2,4 - 2.8 (2H. m). 3.50 (1H. m), 4.37 (1H. d. J = 5 Hz).

4.63 (1H. t. J = 4 Hz). 4.80 (1H. s).

(4) Ekso-2-formyylimetyyli-endo-3-(tert-butoksikarbonyyli-amino)-7-oksabisyklo[2.2.1]heptaani 13a 10 Γο j[ \n ^^^NHCOOCiCHa) 3 12a 15 fq jT \ho ^^^^NHCOOCiCHjh 13a 20

Liuokseen, iossa on 2.94 a yllä esitettyä syanoiohdan-naista 12a kuivassa tolueenissa. lisätään tipoittain 20°C:ssa typpivirrassa 13 ml IM aluminiumdi-isobutyylihyd-25 ridi/heksaani-liuosta. Seosta sekoitetaan -20°C:ssa 6 tunnin alan, minkä iälkeen reaktio pysäytetään lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Kiintoaine liuotetaan laimennetulla kloorivetyhapolla ia nämä kaksi kerrosta erotetaan. Vesipitoinen kerros uutetaan etyyliasetaatilla ia 30 sitten yhdistetyt orqaaniset kerrokset pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ia haihdutetaan alennetussa paineessa. Ohutkerroskromatoqrafia ia NMR-spektri osoittavat, että 2.05 q q iäännöstä sisältää epäpuhtautena lähtöainetta. Pieni määrä öliymäistä iäännöstä puhdistetaan kro-35 matoqrafiällä ia eluoidaan heksaani-etyyliasetaatilla (2:1). iolloin saadaan otsikkoyhdiste 13a, ionka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: 159 90 06 4 IR (kalvo) v* max* 3330. 1705. 1515 cm” l-H-NMR (CDC13) & ppm: 1,40 (9H, s), 1,5 - 2.0 (5H, m), 2.71 (2H, d, J = 7 Hz), 3.46 (1H, m), 4,10 (1H, d. J = 4 Hz), 4.63 (1H. t, J = 4 Hz), 4.96 (1H. s). 9,76 (1H. s).

5 Jäljelle jäävä jäännös käytetään seuraavassa reaktiossa puhdistamatta.

(5) Metyyli-5(Z)-7-[endo-3-(tert-butoksikarbonyyliamino)-7-oksabisyklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-5-heptenoaatti Ilb-ab-(2R*-t) 10 fö’ j" \h0 _> 15 ^"^^NHCOOCiCHaJs 13a 20 [O [ ^^^•NHCOOCfCHsJa

Sb-ab(2R*-t) 25 813 mq yllä esitettyä raakaa aldehydiä 13a käsitellään esimerkissä 47 (6) esitetyllä tavalla, iolloin saadaan 300 mq karboksyylihappoa IIb-bb(2R*-t). lonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: 30 ^-H-NMR (CDCI3) S ppm: 1,45 (9H. s). 1.2 - 1.9 (7H. m).

1.9 - 2.5 (6H, m). 3.49 (1H. m). 4.14 (1H, d, J = 5 Hz).

4.61 (1H. t. J = 3 Hz). 5.39 (2H. m). 8.35 (1H. s).

1.05 q karboksyylihappoa Hb-bb(2R*-t) esteröidään esimerkissä 47 (6) esitetyllä tavalla, iolloin saadaan 0.95 q 35 otsikkoyhdistettä IIb-ab(2R*-t), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: IR (kalvo)\> max: 3340, 1740, 1713. 1170 cm-!.

160 y 0 06 4 1h-NMR (CDCI3) S ppm: 1,42 (9H. s). 1.1 - 1.9 (6H, m), 1,9 - 2,4 (7H, m). 3.47 (1H, m). 4,11 (1H. d. J = 5 Hz).

4.61 (1H. t. J * 3 Hz). 4.82 (1H. d, J = 6 Hz), 5,37 (2H, m).

5 (6) Metyyli-5(Z)-7-[endo-3-bentseenisulfonamido-7-oksabi- syklo[2.2.1]hept-ekso-2-yyli]-5-heptenoaatti Ib-aa(2R*-t) f(j T ^ ^^^NHCOOCi CH3) 3 10 Π b-ab(2R*-t) 15 Γθ ] I b-aa(2R*-t) 0.90 q yllä esitettyä BOC-iohdannaista IIb-ab(2R*-t) kä-20 sitellään esimerkissä 48 (1) esitetyllä tavalla, iolloin saadaan tr ifluoriasetaattisuola kvantitatiivisesti. 601 mq suolaa saatetaan reaqoimaan esimerkissä 48 (1) esitetyllä tavalla, iolloin saadaan 361 mq otsikkoyhdistettä Ib-aa(2R*-t). ionka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat (saanto 67,9 % 25 BOC-iohdannaisesta): IR (kalvo) Y> max: 3270. 1735. 1160 cm-1. iH-NMR (CDCI3) 6 PPm: 1.0 - 2.4 (13H. m). 3.02 (1H. m), 3.69 (3H, s). 4.09 (1H. d, J = 4 Hz). 4,46 (1H, t. J = 3 Hz). 5.17 (2H, m). 5.64 (1H. d. J = 5 Hz), 7.60 (3H, m).

30 7.93 (2H. m).

(7) 5(Z)-7-[endo-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo- [2.2.1lhept-ekso-2-yyli}-5-hepteenihappo Ib-ba(2R*-t) ia sen natriumsuola Ib-ca(2R*-t) 161 90 064 fp I ^==^^>^^0(50013 5 I b-aa(2R*-t)

[p, JT

10 <</^NHS02V^J>

Ib-ba(2R*-t) Ri=H Ib-ca(2R*-t) R,=Na 15 φ Karboksyylihappo Ib-ba(2R*-t) 335 mq yllä esitettyä esteriä Ib-aa(2R*-t) käsitellään esimerkissä 47 (8) esitetyllä tavalla, iolloin saadaan 310 mq otsikkoyhdistettä Ib-ba(2R*-t), ionka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: 20 IR (kalvo) max: 3260. 1706. 1157 cm”l.

iH-NMR (CDCI3) £> PPm: 1.2 - 2.4 (13H. m). 3.01 (1H, m).

4.07 (1H, d, J = 4 Hz). 4,41 (1H, t, J = 5 Hz), 5,16 (2H. m). 5.64 (1H. d. J - 6 Hz). 7.55 (3H. m). 7,88 (2H. m).

(?) Natriumsuola Ib-ca(2R*-t) 25 Liuokseen, iossa on 255 mq yllä esitettyä karboksyyli- happoa Ib-ba(2R*-t) 2 ml:ssa metanolia, lisätään 3.0 ml·0.21 M natriummetoksidin metanolissa olevaa liuosta ia seos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan veteen, iohon on lisätty aktiivihiiltä, ia seos suodatetaan. Suodos 30 iäädytyskuivatetaan. iolloin saadaan 240 mq otsikkoyhdistettä Jfo^caJ^R^tJ.» jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: IR (KBr) V max: 3410. 3260. 1560. 1320. 1155 cm-1.

1-9

Esimerkki 50 162 90064 COOCHa—> COOCH3—>

^U^COOH

5 i- -2.

10 C00CH3—> —>

^^^NHCOOCiCHaJs ^^NHS02/ON

Hb(2S*-c) Ib-a(2S-cr- 15 20 r0S^SVS=^%^/^COOH —> r^T^Vr^/Ns^/NvOXNa_>

Ib~b(2S*~c) N-' lb-c(2S*-c) 25 5(Z)-metyyli-7-[endo-3-karboksi-7-oksabisyklof 2.2.11hept- endo-2-vvli 1 -5-heptenoaatti

Jones-reaqenssia lisätään tipoittain liuokseen, iossa on 1.47 q 5(Z)-metyyli-7-tendo-3-hvdroksimetyyli)-7-oksabisyk-lo[2.2.1]hept-endo-2-yyli]-5-heptenoaattia [P.W. Spraque et 30 al., J. Med. Chem.. 28. 1580 (1985)] asetonissa (15 ml), iäähdyttämällä iäällä. kunnes ruskea väri pysyy. Lisätään iäävettä. Seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uutteet pestään vedellä ia kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ia konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös kromatoqrafoi-35 daan piihappoqeelillä (50 q) heksaani-etyyliasetaatissa (1:3). 0.877 q (56.7 %). NMR (CDCl3) S ppm: 1.4 - 2.6 (13H).

3,09 (1H. dd. J = 5. 11 Hz). 3.68 (3H. s), 4,52 (1H. t. J = 163 9 0 064 3 Hz). 5.35 (2H. m). 8,1 (1H. br.s).

5(Z)-7-[endo-3-(tert-butoksikarbonyyliamino)-7-oksabisyklo- [2.2.1]hept-endo-2-yyli]-5-hepteenihappometyyliesteri Ilb-(2S*-c) 5 Saanto 49,6 %. IR (kalvo) v>max: 3370, 1739. 1716. 1698 cm-1. NMR (CDC13)β PPm: 1.44 (9H, s), 1,5 - 2.5 (13H), 3,67 (3H. s). 4.05 (1H. m). 4,47 (1H, m). 4.55 (1H, m). 4.57 (1H, m. NH). 5.34 (2H, m).

5(Z)-7-[endo-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo[2.2. 1 ]-10 hept-endo-2-yyli]-5-hepteenihappometyyliesteri Ib-aa(2S*-c)

Saanto 56,4 %. IR (kalvo) V> max: 3300. 1737. 1343, 1163 cm-1. NMR (CDCI3) S PDm: 1'4 ~ 2.4 <13H), 3.60 (1H. m). 3.69 (3H. s). 4.33 (2H, m). 5.25 (2H, m). 5,35 (1H, m). 7.55 (3H. m), 7.88 (2H. m).

15 5(Z)-7-[endo-3-bentseenisulfonamido-7-oksabisyklo[2.2.1]- hept-endo-2-vvli1-5-hepteenihappo Ib-ba(2S*-c) ja sen suola Ib-ca(2S*-c)

Vapaa karboksyylihappo: saanto 94.0 %.

IR (kalvo)V* max: 3290. 1709. 1340, 1162 cm-1.

20 NMR (CDC13)£ ppm: 1,4 - 2,5 (13H, m), 3,66 (1H, m).

4.27 (1H. m). 4,38 (1H. m). 5,27 (2H, m). 5.65 (1H, d, J = 9 Hz), 7,58 (3H, m), 7,90 (2H. m), 8,14 (1H, brs).

Na-suola: IR (KBr) \> max: 3430, 1558, 1339, 1158 cm-1.

II

25 Esimerkki 1 (1) 2-allyyli-3-hydroksi-iminobisyklo[2.2.2 Joktaanin JLO^ valmistus

Cc— cc 10 n

Liuokseen, iossa on 3.48 q (25 mM) lähtöaineena käytettävää bisyklot 2.2.2 ]oktan-2-oni-oksi imia JL0_ [H.K. Hall. Jr.. 35 et ai.. J. Am. Chem. Soc.. 82. 1209 (I960)] 63 ml:ssa tetra-hydrofuraania. lisätään suoraan -70°C:ssa 40 ml (60 mM) n-butyylil itiumia (1.5-molaarinen heksaanissa). Saostuu suuri 164 90 06 4 määrä valkoista sakkaa ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa n. 10 min. ia sitten lämpötila nostetaan asteittain huoneenlämpötilaan. Valkoinen sakka liukenee tunnin kuluessa huoneenlämpötilassa ia sitten siihen lisätään 2,58 ml (30 5 mM) allvvlibromidia. Sekoitetaan n. tunnin aian. sitten se kaadetaan vesipitoiseen ammoniumkloridiin, poistetaan suola ia uutetaan eetterillä. Sitten eetteriuute kuivataan maqne-siumsulfaatin päällä ia haihdutetaan, iolloin saadaan yhdiste 11 raakoina valkoisina kiteinä. Tämän tuotteen ohutker- 10 roskromatoqrafia osoittaa otsikkoyhdisteen vain yhden täplän (saanto 90 %). Tämä kiteytetään uudelleen heksaanin ia eetterin seoksesta, iolloin saadaan puhdas tuote 11 (E- ia Z-muotoien seos), sp. 124 - 125°C (osa sulaa ia isomeroituu 103°C:ssa).

15 Analyysi yhdisteelle CnH^NO: laskettu (%>: C 73,70. H 9.56, N 7,81. saatu (%): C 73,64, H 9,63» N 7,89.

NMR (CDCI3) £ *· 1*0 - 3,83 (m. 14H), 4,90 - 5,20 (m.

2H), 5.60 - 6.10 (m. 1H).

20 IR (CHCI3) max: 3590, 3250, 2935. 2860, 1640. 1460, 1440. 1395 - 1300. 1120. 1090, 990. 915, 850 cm-1.

(2) 2-allyyli-3-aminobisyklo[2.2.2]oktaanin JL2^ valmistus cc—cc n 12 30 Liuokseen, iossa on 1.79 q (10 mM) yllä esitettyä allyy- lioksiimia 11 20 ml:ssa THF:a, lisätään 836 mq litiumalumi-niumhydridiä ia seosta kuumennetaan palautusiäähdyttäen 4 tunnin aian. Seokseen lisätään vesipitoista eetteriä iääiäähdytyksessä litiumaluminiumhydridin haiottamiseksi, 35 ioka pysyy muuttumattomana. Sitten aluminiumhydroksidin sakka poistetaan suodattamalla ia pestään eetterillä. Orqaaninen kerros kuivataan ia haihdutetaan, iolloin saadaan 165 9 Ο O 5 4 1,352 g yhdistettä 12 valkoisina raakoina kiteinä. Tämä tuote muunnetaan sulfonamidi-johdannaiseksi seuraavassa vaiheessa eristämättä ja puhdistamatta.

(3) 2-allyyli-3-bentseenisulfonamidobisyklo!2.2.1]oktaanin 5 13a valmistus CC— I0~o 12 13a W/ 10

Liuokseen, jossa on 1,352 g (8,2 mM) yllä valmistettua yhdistettä 12 15 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 1,37 ml (9,83 mM) trietyyliamiinia ja sitten 1,25 ml (9,80 mM) 15 bentseenisulfonyylikloridia sekoittaen ja jääjäähdytyksessä.

Seoksen annetaan reagoida huoneenlämpötilassa n. tunnin ajan, sitten se kaadetaan ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestään kylmällä laimennetulla natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivatetaan ja 20 haihdutetaan, jolloin saadaan öljymäinen jäännös (osittain muodostuu kiteitä). NMR-spektrit osoittavat trans-muodon (S 2,90, t) ja cis-muodon (S 3,86 - 4,30, m) luonteenomaiset absorptiot, joiden suhde on n. 2:1. Tämä seos kromatografoi-daan piihappogeelipylväällä (Lobar, Merck) ja muodostuneet 25 kiteet kiteytetään uudelleen n-heksaanin ja eetterin seoksesta, jolloin saadaan 850 mg trans-sulfonamidi-johdannaista, saanto 51,1 %. Sp.

Analyysi yhdisteelle C17H23NSO2: laskettu (%): C 66,85, H 7,59, S 10,50, 30 saatu (%): C 66,84, H 7,55, N 4,69, S 10,50.

IR (CHC13)v> max: 3390, 2940, 2855, 1640, 1445, 1330, 1160, 1095, 1000, 960, 915 cm-1.

NMR (CDC13) <5 : 1,0 - 2,2 (m, 12H), 2,90 (t-tyyppi m, 1H), 4,70 - 5,10 (m, 3H), 5,30 - 5,80 (m, 1H), 7,47 - 8,06 35 (m, 5H).

(4) 2df, 3?- 2-(2,3-epoksipropyyli)-3-bentseenisulfonamidobisyklol 2.2.2 Joktaanin 14a ja 2C(, ^-3-bentseenisulfonamidobi- 166 ' (\ s ,·, > 1 i U j + syklo[2.2.2]oktaani-2-asetaldehydin Ile-a valmistus CC, CCLo 13a 14a 10 1*-

Be-a ^=7 15 Liuokseen, iossa on 597 mq (1,95 mM) yllä esitettyä al- lyylisulfonamidia 13a 6 ml:ssa kloroformia, lisätään 516 mq (3 mM) m-klooriperbentsoehappoa iääjäähdytyksessä ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa usean tunnin ajan. Sitten reaktioseos kaadetaan kylmään natriumvetysulfaatin 20 vesiliuokseen ia uutetaan etyyliasetaatilla. Orqaaninen kerros pestään natriumvetvkarbonaatin vesiliuoksella ia vedellä. kuivatetaan ia haihdutetaan, jolloin saadaan 670 mq epoksidia 14a öljymäisenä raakana tuotteena.

NMR (CDCI3)S ! 1 * 20 - 2.00 (m. 13H). 2,26 - 3.10 (m, 25 4H). 5.10 - 5.35 (m. 1H), 7.40 - 8.00 (m, 5H).

Liuokseen, jossa on 625 mq (1,95 mM) epoksidia 14a 11 mlsssa dioksaanin ja veden seosta (10:3), lisätään 827 mq (3.9 mM) perjodihappoa (HIO42H2O) jääjäähdytyksessä ja seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa n. 3 tunnin ajan. 30 Reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn natriumkloridin vesi- liuokseen ja uutetaan eetterillä. Orqaaninen kerros kuivatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan 598 mq raakaa aldehy-diä lle-a.

NMR (CDC13)£ : 1.13 - 2.00 (m. 12H), 2,40 (dd. 2H, J = 35 6.0 Hz). 2.82 (m, 1H), 5,47 (d, 1H, J = 6, 7 Hz). 6,40 - 8,00 (m, 5H), 9,57 (m. 1H).

Tämä tuote käytetään suoraan seuraavassa reaktiossa puh- distamatta ia eristämättä.

(5) φ Metyyli-20^, 3(^-7- (3-bentseenisulfonamidobisyklo- [2.2.2Iokt-2-yyli) — 5(Z)-heptenoaatin Ie-aa(2S*-t) valmistus 167 90 06 4 föS-o -> J e-a 10 ^ΜΗΟ,-Ο R‘"CHl N— Rj=Na Ie-ac(2S*-t) 15

Wittiq-reaqenssi. iota käytetään liitäntäreaktiossa. valmistetaan Coreyn menetelmän mukaisesti seuraavasti. Nat-20 riumhydridiä lisätään liuokseen, iossa on 2,75 q (6,2 mM) 4-karboksibutyyli-trifenyylifosfoniumbromidia 11,7 mlrssa di-metyylisulfoksidia typpiatmosfäärissä» ia sitä kuumennetaan n. 70°C:ssa tunnin aian natriumhydridin liuottamiseksi. Reaktioseos iäähdytetään 10°C:seen (niin että mitään kiinto-25 ainetta ei muodostu) ia siihen lisätään tipoittain liuos, iossa on 598 mq (1.95 mM) yllä esitettyä aldehydiä Ile-a 11 ml:ssa DMSO:a. Reaktiolämpötila nousee n. 25 - 30°C:seen ia reaktio päättyy nopeasti. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin aian. minkä iälkeen reaktioseos kaadetaan kyllästet-30 tyyn natriumkloridin vesiliuokseen ia uutetaan etyyliasetaatilla. DMSO poistetaan kokonaan pesemällä eetterillä ia or-qaaninen kerros kuivatetaan ia haihdutetaan, nolloin saadaan raaka öliymäinen aine, ioka liuotetaan THF:iin sen esteröi-miseksi diatsometaanilla. Tuote kromatoqrafoidaan piihappo-35 qeelipylväällä (Lobar, Merck), nolloin saadaan 459 mq yhdistettä Ie-aa(2S*-t) puhtaana, saanto 58,2 %, ia lisäksi 86 mq samaa yhdistettä, iossa on pieniä epäpuhtauksia, saanto 10.9 168 :.i 006 ί %. Edellisen yhdisteen NMR- ia IR-arvot ovat seuraavat: NMR (CDCI3)£ : 1*0 - 2,10 (m, 17H), 2,27 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,83 (m, 1H), 3,66 (s, 3H). 4,93 - 5,40 (m, 3H), 7,40 - 8,03 (m, 5H).

5 IR (CHCI3)γ max: 3370, 2925, 2850, 1720, 1440, 1320, 1150. 1090, 960, 905, 860 cm-1.

(g) Natriumsuolan Ie-ac(2S*-t) valmistus

Liuokseen, iossa on 600 mq (1,48 mM) yllä esitettyä esteriä Ie-aa(2S*-t) 7,1 mlzssa etanolia, lisätään 2,96 ml 1 N 10 kaiiumhydroksidin vesiliuosta iäähdyttäen ia seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli, kunnes reaktio on päättynyt. Sitten reaktioseos kaadetaan kylmään veteen ia vesipitoinen kerros pestään etyyliasetaatilla muuttumattomana pysyvän lähtöaineen poistamiseksi, tehdään happamaksi 15 kloorivetyhapolla, poistetaan suola ia uutetaan etyyliasetaatilla. Orqaaninen kerros pestään vedellä, kuivatetaan ia haihdutetaan suurtehotyhiöpumpulla. Jäännös, ionka puhtaus on n. 95 % (loput on liuotinta), käsitellään 1 N natriumhyd-roksidilla, iolloin saadaan natriumsuola. Tämä iäädytyskui-20 vatetaan. iolloin saadaan autenttinen aine analyyseiä varten.

Analyysi yhdisteelle C2iH2gNa.0,2H2O: laskettu (%): C 60.47, H 6.86, N 3.36. S 7.69. Na 5.51. saatu (S): C 60,33. H 7,11. N 3.33. S 7.67. Na 60.4.

25 IR (KBr)V?max: 3440. 3290, 2950. 2880. 1565, 1450, 1410.

NMR ekst. TMS (D20)S: 1*30 - 2.47 (m. 17H). 2,58 (t. J = 7,5 Hz, 2H). 3.25 (m. 1H). 5.40 - 5,95 (m, 2H), 7,8 - 8.50 (m, 5H).

III-l 30 Esimerkki 1 (1) (dl)-(l ,2 ,3 .5 )-2-hydroksietyyli-3-hvdroksibisyklo-[ 3.1.0 Iheksaani 2b-a 13.1 q (0.2 qramma-atomia) sinkkipölyä lisätään kuumaan liuokseen, iossa on 80 mq hopea-asetaattia 200 ml:ssa etik-35 kahappoa. sitten etikkahappo poistetaan ia iäännös pestään eetterillä sinkki-hopea-parin muodostamiseksi. Näin valmistettuun sinkki-hopea-parin suspensioon 120 ml:ssa eetteriä 1 ' f' /* Λ 169 ·’ .:·.·< 4 lisätään 26,8 q (0,1 moolia) metyleeniiodidia sellaisella nopeudella, että säilyy lievä palautusiäähdytys. Seosta kuumennetaan n. tunnin aian ia sitten siihen lisätään tipoit-tain liuos, iossa on 6.4 q (53,3 moolia) (dl)-2-hydroksi-5 syklopent-4-enyylietanolia la(2R*) [M. R. Vskokovic, J. Am.

Chem. Soc.. 95, 7171 (1973)1 10 mlrssa eetteriä. Reaktio-seoksen annetaan reaqoida palautusiäähdyttäen ia sekoittaen vielä 4 tunnin aian. Jäähdyttämisen iälkeen reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumkloridin vesiliuokseen ia tuote 10 uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä silikaqeelillä bentsee-nin ia etyyliasetaatin seoksella (1:1). iolloin saadaan 3.98 15 q otsikkoyhdistettä 2b-a eluaattina. saanto 56 %.

1H-NMR (CDCI3)^ : 0.0 - 0.5 (m. 1H). 0.5 - 0.8 (m, 1H).

1.1 - 1.14 (m, 2H), 1,5 - 2,0 (m, 3H). 2,0 - 2,8 (m, 4H), 3,55 - 4,1 (m. 2H). 4,1 - 4.35 (m, 1H).

IR (CHCl3)y> max: 3450 cm-1.

20 (2) (dl)-(ip,20(.30(,5£)-3-hydroksi-2-trifenyylimetoksietyyli-

bisyklo[3.1.0]heksaani 2a-a(3R*-JM

Liuokseen, iossa on 2,1 q (14.8 mmoolia) (dl) - (ip. 2C(. 30(. 5f?)-2-hydroksietyyli-3-hydroksibisyklo[3.1.0Iheksaania 2b-a ia 4.36 q (15.6 mmoolia) trifenyylimetyylikloridia 50 ml:ssa 25 dikloorimetaania, lisätään 2.5 ml (17.8 mmooolia) trietyyli- amiinia ia sitten 100 mq 4-dimetyyliaminopyridiiniä iääiääh-dytyksessä ia seoksen annetaan reaqoida iääiäähdytyksessä 30 min. ia sitten huoneenlämpötilassa vielä 20 tunnin aian. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros 30 pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia uutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin seoksella (2:1). iolloin saadaan 5.46 q otsikkoyhdistettä 2a-a(2R*-fe) eluaattina, saanto 35 95,7 %.

-'-H-NMR (CDCI3) & : 0.1 - 0.4 (m. 1H). 0.5 - 0.8 (m, 1H).

1.0 - 1.35 (m. 2H), 1.4 - 2.5 (m, 6H), 2,95 - 3.28 (m, 1H), 170 :'j η ,ίΤ ,j 3.28 - 3,55 (m, 1H). 4.10 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,0 - 7.6 (m. 15H) ppm.

IR (CHCI3)y max: 3450 cm-1.

(3) dl)-(cis)-2-hydroksisyklopent-4-enyylietanoli-trifenyyli-5 metyylieetteri lb-a(2R*)

Liuokseen, jossa on 14 q (109 mmoolia) (dl)-2-hydroksi-syklopent-4-enyylietanolia la(2R*) 500 ml:ssa dikloorimetaa-nia, lisätään liuos, jossa on 32 q (144 mmoolia) trifenyyli-metyylikloridia 100 ml:ssa dikloorimetaania, ja sitten 19.8 10 ml (142 mmoolia) trietyyliamiinia ja 300 mq 4-dimetyyliami-nopyridiiniä. ja seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Tuote uutetaan dikloorimetaanilla. kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappo-15 qeelillä n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (4:1).

jolloin saadaan 38.63 q otsikkoyhdistettä lb-a(2R*) eluaat-tina. saanto 96%.

1-H-NMR (CDC13)5 ppm: 1.5 - 2.0 (m. 2H), 2.15 - 2,85 (m, 3H), 3.02 - 3.5 (m, 2H). 4.2 - 4,5 (m, 1H), 5,4 - 5,6 (m.

20 1H), 5,6 - 5.7 (m. 1H). 7.15 - 7,65 (m, 15H.

IR (CHCI3) V>max: 3450 cm-1.

(4) (dl)-(trans)-2-bentsoyylioksisyklopent-4-enyylietanoli-trifenyylimetyylieetteri l-a(2S*)

Jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 1,86 q (5 25 mmoolia) (dl)-(cis)-2-hydroksisyklopent-4-enyylietanoli-tri-fenyylimetyylieetteriä lb-a(2R*). 2,62 q (10 mmoolia) trife-nyylifosfiinia ja 1.22 q (10 mmoolia) bentsoehappoa 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. lisätään 1.74 q (10 mmoolia) di-etyyliatsodikarboksylaattia ja seoksen annetaan reaqoida 30 huoneenlämpötilassa 15 min. Sitten lisätään 1 ml metanolia ja seos haihdutetaan. Jäännökseen lisätään eetteriä ja muodostunut liukenematon aine poistetaan suodattamalla. Eetteriin liukeneva tuote puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 35 (9:1). jolloin saadaan 1.32 q otsikkoyhdistettä l-a(2SM

eluaattina, saanto 55,6 %. Edelleen ei-polaarisena tuotteena saadaan 0.72 q (dl)-syklopenta-1,4-dienyylietanoli-trifenyy- 171 9 O O 6 4 limetyylieetteriä, saanto 40,9 S.

^H-NMR (CDCI3) S PPm: 1.55 - 1,95 (m, 2H), 2,33 (dd. J = 12, 2 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 12, 5 Hz, 1H), 2,9 - 3,4 (m, 3H), 5,13 - 5,36 (m, 1H), 5,45 - 5,70 (m, 2H), 6,95 - 8,15 5 (m, 20H).

IR (CHCI3 ) max: 1710 cm~l.

(5) (dl)-(trans)-2-hydroksisyklopent-4-enyylietanoli-tri-fenyylimetyylieetteri lb-a(2S*)

Liuosta, -jossa on 1,32 q (2,8 iranoolia) (dl) (trans)-2-10 bentsoyylioksi-syklopent-4-enyylietanoli-trifenyylimetyyli-eetteriä 1-a(2S*) ia 0,8 q (5,79 mmoolia) kaliumkarbonaattia seoksessa, iossa on 16 ml metanolia, 4 ml vettä ia 10 ml tetrahydrofuraania, kuumennetaan palautusiäähdyttäen 5 tunnin aian. Jäähdyttämisen iälkeen tuote uutetaan dikloorime-15 taanilla. Dikloorimetaanikerros pestään kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella ia kuivataan vedettömän maqne-siumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin seoksella (2:1), iolloin eluaattina saadaan 0,98 20 q otsikkovhdistettä lb-a(2S*)♦ iH-NMR (CDC13)5 ppm: 1,83 - 1,50 (m. 3H), 2,06 - 2,40 (m, 1H). 2.47 - 2,83 (m. 2H). 3,05 - 3,40 (m, 2H). 4.0 - 4,23 (m, 1H), 5,43 - 5,7 (m, 2H), 7.10 - 7.65 (m, 15H).

IR (CHCI3 ) y? max: 3450 cnT1.

25 (6) (dl)-(10(.20(,3^,5^<)-3-hydroksi-2-trifenyylimetoksietyyli- bisyklot 3.1.0 Iheksaani 2a-a( 3S*-6C) 11,5 q (176 milliqramma-atomia) sinkkipölyä lisätään kuumaan liuokseen, iossa on 100 mq hopea-asetaattia 80 ml:ssa etikkahappo. Etikkahappo poistetaan sitten ia iäännös 30 pestään eetterillä sinkki-hopea-parin muodostamiseksi. Näin valmistetun sinkki-hopea-parin 60 ml:ssa eetteriä olevaan liuokseen listään 23,57 q (88 mmoolia) metyleeniiodidia sellaisella nopeudella, että säilytetään lievä palautusiäähdy-tys. Seosta kuumennetaan tunnin aian, sitten siihen lisätään 35 tipoittain liuos, iossa on 8,2 q (22 mmoolia) (dl)-trans- 2-hydroks ipenten-4-enyylietanoli-tr i fenyylimetyylieetter iä lb-a(2S*) 10 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta kuumennetaan pa- 172 lautusiäähdyttäen ia sekoittaen 4 tunnin aian. Jäähdyttämisen iälkeen reaktioseos kaadetaan kyllästettyyn ammoniumklo-ridin vesiliuokseen ia tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin 5 vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-qrafialla piihappoqeelillä n-heksaanin ia etyyliasetaatin seoksella (9:1 - 4:1), nolloin eluaattina saadaan 7,5 q ot-sikkoyhdistettä, saanto 87 %.

10 1H-NMR (CDC13)£ ppm: 0,33 - 0,66 (m, 2H), 0,86 - 1,30 (m. 2H), 1,34 (s, 3H), 1,43 - 1,77 (m, 3H). 1,81 - 2,27 (m, 2H), 3,28 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6 Hz, 1H). 7,2 - 7.63 (m. 15H).

IR (CHC13)max: 3450 cm-1.

15 (7) (dl)-cis-2-asetoksisyklopent-4-enyylietanoli-trifenyvli- metyylieetteri 1-a(2R*)

Liuokseen, iossa on 15.3 q (41,3 mmoolia) (dl)-cis-2-hvdroksisyklopent-4-enyylietanoli-trifenyylimetvvlieetteriä lb-a(2R*) 60 mltssa pyridiiniä, lisätään 40 ml etikka-anhyd-20 ridiä ia 0.1 q 4-dimetyvliaminopyridiiniä ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 2 tunnin aian. Liuotin ia ylimääräinen lähtöaine haihdutetaan pois alennetussa paineessa ia sitten tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään laimennetulla natriumvetysulfaatin 25 vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ia kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä n-heksaanin ia etyyliasetaatin seoksella (9:1), iolloin eluaattina 30 saadaan 16.87 q otsikkoyhdistettä 1-a(2R*). saanto 99.0 %.

1h-NMR (CDCl3)£ppm: 1,5 - 3.05 (m. 5H) . 1,9 (s. 3H).

3,14 (t. J = 6 Hz. 2H). 5.2 - 5.45 (m. 1H). 5.6 (s. 2H).

7.05 - 7.9 (m, 15H).

IR (CHCl3)^max: 1720 cm“l.

35 (8) (dl)-(l0(,20^,3 0(,5^()-6.6-dibromi-3-asetoksi-2-trifenyyli- metoksietyyl ibisyklo[ 3.1.0 Iheksaani 2-c( 3R*-C<)

Liuokseen, iossa on 16.5 q (40 mmoolia) cis-2-asetoksi- 173 90 06 4 syklopent-3-enwlietanoli-trifenvvlimetvvlieetteriä l-a( 2R* ) 80 ml;ssa dikloorimetaania, lisätään 14 ml bromoformia, 1 q trietyylibentsyvliammoniumkloridia ia 50 ml 40 %:sta nat-riumhydroksidin vesiliuosta. Seos sekoitetaan hyvin ia sen 5 annetaan reaqoidan 50°C:ssa 20 tunnin aian. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan 200 ml:11a dikloorimetaania ia liukenematon aine suodatetaan pois seiiitin läpi. Suodos pestään vedellä ia kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia 10 haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä n-heksaanin ia etyyliasetaatin seoksella (9:1). jolloin eluaattina saadaan otsikkoyhdiste 2-c(3R*-<%). saanto 84 %.

1H-NMR (CDC13)£> ppm: 1.5 - 2,55 (m, 7H). 1.92 (s. 3H), 15 3.16 (t. J « 6 Hz. 2H). 5.06 - 5.3 (m, 1H). 7.1 - 7.7 (m, 15H).

IR (CHCI3 )V* max: 1735 cm“3..

(9) (dl) - (10(,2¾.3Q(,50()-3-asetoksi-6,6-diroetyyli-2-trifenyy-1 imetoksietyylibisyklo[3.1.0 Iheksaani 2-b( 3R*-0C) 20 Suspensioon, jossa on 26,3 q (216 mmoolia) kupari(I)tio- syanaattia 250 ml:ssa eetteriä ja joka on jäähdytetty -50 --60°C:seen, lisätään tipoittain 283 ml (396 mmoolia) 1.4 N metyylilitiumin eetterissä olevaa liuosta pitämällä lämpötila samalla alle -50°C:ssa. Reaktiolämpötila nostetaan 25 0°C:seen 30 minuutin kuluessa ja sitten se alennetaan -20°C:seen. Seokseen lisätään liuos, jossa on 11,5 q (19 mmoolia) (dl) - (1<>(,20(, 30(., 50C.)-3-asetoksi-6.6-dibromi-2-tri-fenyylimetoksietyylibisyklo[3.1.0Iheksaania 2-c( 3R*-QO 50 ml:ssa eetteriä ja 8,56 ml:ssa (47,5 mmoolia) heksametyyli-30 fosforiamidia ja seoksen annetaan reaqoida -20°C:ssa tunnin ajan. Sen jälkeen, kun yllä esitetty seos on jäähtynyt jälleen -50°C:seen, lisätään metyylijodidin ylimäärä, ja sitten seosta sekoitetaan 10 min. Seokseen, joka on jäähdytetty -70°C:seen. lisätään kyllästettyä ammoniumkloridin vesi-35 liuosta ja muodostunut liukenematon aine suodatetaan selii-tin läpi. Suodos pestään laimennetulla ammoniakki-vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ve- 90064 dettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste 2—b(3R*-oO , joka käytetään seuraavas-sa reaktiossa puhdistamatta.

l-H-NMR (CDC13) $ ppm: 0,93 (s, 6H), 0.8 - 1.4 (m, 3H), 5 1,4 - 2,2 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 3,12 (t. J = 6 Hz, 2H) 4,95 - 5,2 (m, 1H), 7,05 - 7.7 (m, 15H).

IR (CHCI3)γ max: 1725 cm"1.

• (10) (dl)-(10(, 20(, 3 (k, 5$()-6.6-dimetyyl i-3-hydroksi-2-tr if enyy-limetoksietyylibisyklo[3.1.0 Jheksaani 2a-b( 3R*-0() 10 Liuokseen, jossa on yllä mainittua raaka (dl)-(10(, 2 ,<Χ.3β(~ 5ö()-3-asetoksi-6,6-dimetyyli-2-trifenyylimetoksietyylibisyk-lo[3.1.0]heksaania 2-b(3R*-(>() metanolin (60 ml) ja tetrahyd-rofuraanin (60 ml) seoksessa, lisätään 29 ml (58 mmoolia) 2 N natriumhydroksidin vesiliuosta ja seosta kuumennetaan pa-15 lautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan etyyliasetaatilla ja etyyliase-taattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella. kuivataan maqensiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappo-20 qeelillä n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (5:1). joka sisältää 2 % trietyyliamiinia, jolloin eluaattina saadaan 7,41 q otsikkoyhdistettä 2a-b(3R*-ty (saanto 95 % yhdisteestä 2-c(3R*-0()).

1H-NMR (CDCI3)S ppm: 0.87 (s, 3H), 0.93 (s. 3H). 0.75 -25 1.1 (m, 1H). 1.1 - 1.4 (m, 1H). 1.5 - 2,1 (m. 1H). 2,44 (br.

s. 1H), 3.0 - 3.43 (m. 2H), 4,12 (m, 1H), 7,0 - 7.8 (m.

15H) .

IR (CHCI3) V> max: 3420 cm"1.

(11) (dl) - (10(, 20(.50()-6.6-dimetyyli-2-trif enyylimetoksi-30 tyylibisyklo[3.1.01heksan-3-oni 4-b(0p

Liuos, jossa on 0,74 ml (8,3 mmoolia) oksalyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty -78°C:seen. lisätään liuokseen, jossa on 1.2 ml (16,9 mmoolia) dimetyylisulfoksidia 1 ml:ssa dikloorimetaania. ja 35 seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan. Seokseen lisätään liuos, jossa on 2,9 q (7,03 mmoolia) (dl)-(10(. 2 30C, 50(.)-6.6-dime tyyl i-3-hydroksi-2-tr if enyylimetoks ietyyl ibisykloi 3.1.0] 175 · : : r; ·] heksaania 2a-b(3R*-tO 5 mlsssa dikloor imetaania ia muodostuneen seoksen annetaan reaqoida -60°C:ssa 20 min. ia sitten siihen lisätään 6,86 ml (49.2 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioseoksen lämpötilaa nostetaan asteittain huoneenlämpö-5 tilaan ia sitten tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloo-rimetaani-kerros pestään 1 N kloorivetyhapolla. kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ia kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromato-10 qrafialla piihappoqeelillä n-heksaanin ia etyyliasetaatin seoksella (2:1), iolloin saadaan 2.86 q otsikkoyhdistettä 4-b( ), saanto 99 %.

1H-NMR (CDCI3 )£> ppm: 0,82 (s, 3H), 1.00 (s. 3H). 0.8 - 1.3 (m. 2H). 1.4 - 2.3 (m. 4H). 2.48 (dd, J = 20, 6 Hz. 1H). 15 3.2 (t. J = 6 Hz. 2H). 7.1 - 7.6 (m. 15H).

IR (CHCl3>Vimax = 1725 cm“l.

(12 ) (dl) - (lf*. 2Ö(. 5£)-6.6-dimetyyli-2-tr if enyylimetoksietyy-libisyklo[3.1.0Jheksan-3-oni 4-b(ft)

Liuoksen, iossa on 4.5 q (11 mmoolia) (dl)-(1^(.20(,50()-20 6,6-dimetyyli-2-trifenyylimetoksietyylibisykloi3.1.0]hek- san-3-onia 4-b(0l) ja 10,86 q (96,8 mmoolia) kalium-tert-bu-toksidia 110 ml:ssa dimetyyliformamidia, annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 8 tunnin aian. Reaktioseos kaadetaan liuokseen, jossa on 12 q (0.2 mmoolia) etikkahappoa 200 25 mlsssa dikloorimetaania ia ioka on jäähdytetty -20°C:seen.

ja sitten tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdute-30 taan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (9:1), jolloin eluaattina saadaan 3,37 q otsikkoyhdistettä 4-b(/S). saanto 75 %.

1H-NMR (CDCI3)& ppm: 0.80 (s. 3H). 0,93 (s. 3H), 1.0 -35 1,68 (m, 3H). 2.0 - 2,93 (m. 4H), 3,03 - 3,48 (m. 2H). 7.10 - 7.60 m, 15 H).

IR (CHC13)V;> max: 1725 cm"l.

176 'ΜΠ4 1 (13 ) (dl) - (1^. 2 ,c(, 3ft, 5^)-6.6-dimetyyli-3-hydroksi-2-trif e-nyyl imetoksietvvl ibisyklo[ 3.1.0 Iheksaani 2a-b( 3R*-/?)

Liuokseen, iossa on 1,64 q (4 mmoolia) (dl)- llf*.2qf, 5^0- 6,6-dimetyyli-2-trifenyylimetoksietyylibisyklo[3.1.0 Jheksan-5 3-onia 4-b(ft) 164 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 2,03 q (8 mmoolia) litium-tri-tert-butoksialuminiumhydridiä ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 2.5 tunnin aian. Ylimääräinen lähtöaine haiotetaan lisäämällä vettä ia sitten tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-10 kerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös pylväskromatoqrafoidaan piihappoqeelillä bent-seenillä. ioka sisältää 1 % trietyyliamiinia, iolloin eluaattina saadaan 988 mq otsikkoyhdistettä 2a-b( 3R*-^5), 15 saanto 60 %.

1H-NMR (CDCI3)S PPm: 0,77 - 1,13 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.44 - 1.80 (m. 2H), 1.80 - 2.22 (m. 1H). 2.23 - 2.6 (m, 2H). 3.23 - 3.52 (m. 1H. 4,55 (t. J = 9 Hz. 1H), 7.1 - 7.6 (m. 15H).

20 IR (CHCl3)V max: 3430 cm-1.

(1 4 ) (dl) - (ip*. 20(, 5^)-3-atsido-6.6-dimetyyli-2-trifenyy- 1 imetoksietyyl ibi syklo! 3.1.0 Iheksaani G-blfb)

Liuokseen, iossa on 988 mq (2.39 mmoolia) (dl)-(1^.2(K-30(.5p>)-6.6-dimetyyli-3-hvdroksi-2-trifenvvlioksietyylibi-25 syklo[3.1.01heksaania 2a-b(3R*-fi) 10 mlrssa dikloorimetaa-nia, lisätään iääiäähdytyksessä 0.2 ml (2.6 mmoolia) metaa-nisulfonyylikloridia ia 0.43 ml (3.12 mmoolia) trietyyliamiinia ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 30 min., ia sitten tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloori-30 metaanikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesi- liuoksella ia haihdutetaan. Liuokseen, iossa on yllä valmistettua raakaa (dl)-(1^,2¾. 3Pf. 5^)-6.6-dimetyyli-3-metaanisul-fonyylioksi-2-tr ifenyylimetoksietyylibisykio[3.1.0Iheksaa-nia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 932 mq (14.4 35 mmoolia) natriumatsidia ia seoksen annetaan reaqoida 75°C:ssa 7 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikeros pestään kyllästetyl- 177 90 06 1 lä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan maqnesiumsul-faatin päällä ia haihdutetan.

Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqee-lillä käyttämällä eluenttina bentseenin ia n-heksaanin seos-5 ta, ioka sisältää 1 % trietyyliamiinia, iolloin eluaattina saadaan 835 mq otsikkoyhdistettä 6-b(ft), saanto 80 %.

1H-NMR (CDCI3) S ppm: 0,73 - 1,2 (m, 2H), 0,80 (s, 3H), 0.97 (s. 3H), 1,4 - 2,6 (m, 2H), 2,98 - 3.43 (m, 3H), 7,1 - 7.63 (m. 15H).

10 IR (CHCI3) max; 2080 cm-1.

(15 ) (dl)- (1^>,20(, 3^. 5^)-3-amino-6.6-dimetyyli-2-trifenyyli-metoksietyylibisyklof3.1.0Iheksaani 7-b(3S*-^)

Liuokseen, iossa on 830 mq (1.9 mmoolia) yllä valmistettua (dl) — (iy5.20C. 3^. 5f»)-3-atsido-6.6-dimetyyli-2-trifenyyli-15 roetoksietvylibisykloF3.1.0 Iheksaania 6-b(f>) 8 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään 748 mq (2.85 mmoolia) trifenyylifos-fiinia ia seoksen annetaan reaqoida 45°C:ssa 6 tunnin aian.

Reaktioseokseen lisätään 0,8 ml vettä ia sitten sen annetaan reaqoida 45°C:ssa vielä 2 tunnin aian ia sitten tuote 20 uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin seoksella (1:1), jolloin eluaatti-25 na saadaan 873 q otsikkoyhdistettä 7-b(3S*-^). Tuote käytetään puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.

(16 ) (dl )-(1^. 20(.3^. 5^)-6,6-dimetyyli-3-fenyylisulfonyyli-amino-2-trifenyylimetoksietyylibisyklo!3.1.0 Jheksaani 8-b( 3S*-j£>) 30 Liuokseen, iossa on 873 mq yllä valmistettua raakaa (dl)- (l|3,20(.3^. 5^)-3-amino-6.6-dimetyyli-3-fenyylisulfonyy-1iamino-2-trifenyylimetoksietyylibisyklof 3.1.0Iheksaania 8-b(3S*~p> 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 0.36 ml (2.6 mmoolia trietyyliamiinia ia 0.28 ml (2,2 mmoolia) bentseeni-35 sulfonyylikloridia ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 15 tunnin ajan. Reaktioseos iäähdytetään jälleen jäällä ia laimenettua vesipitoista ammoniakkia lisätään sii-

178 '-MU 6 I

hen ylimääräisen lähtöaineen haiottamiseksi ia sitten tuote uutetaan dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös 5 pylväskromatoqrafoidaan piihappoqeelillä bentseenillä. ioka sisältää 2 % trietyyliamiinia. iolloin eluaattina saadaan 574 mq otsikkoyhdistettä 8-b(3S*~p>), saanto 55 % yhdisteestä 6-b(ft).

1H-NMR <CDCl3)£ PPm: 0,63 - 1.07 (m, 2H), 0.84 (s. 3H). 10 0.98 (s. 3H), 1.1 - 2,4 (m. 5H). 2.85 - 3.4 (m. 3H), 4,65 (d. J = 9 Hz), 7.1 - 7.62 (m, 18H). 7.78 - 7.98 (m, 2H).

IR (CHCI3) >P max: 3360. 1320, 1155 cm-1.

(17) (dl)-(1^,20(.30(,5^)-2-trifenyylimetoksietyylibisyklo- [3.1.0]heksan-3-oni 4-a(^>) 15 Liuokseen, iossa on 5,62 q (dl)-(1^.20(.30(,5^)-3-hydoksi- 2-trifenyylimetoksietyylibisykloi 3.1.0 Jheksaania 2a-a(3R*ηβ) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään iääiäähdytyksessä 11,1 q (25.5 mmoolia) pyridiniumdikromaattia ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 3 tunnin aian. Reaktio-20 seos kaadetaan iääveteen ia tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatoqra-foimalla piihappoqeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin 25 seoksella (9:1). iolloin eluaattina saadaan 3.21 q otsikko-yhdistettä 4-a(p>) . saanto 56.8 %.

iH-NMR (CDCI3) s PPm: -0.35 - 0.0 (m. 1H). 0.45 - 0.80 (m. 1H), 0,9 - 1,8 (m. 3H), 1,95 - 2,4 (m. 2H). 2.47 - 3.0 (m. 2H), 3.0 - 3.4 (m. 2H). 7.1 - 7,6 (m. 15H).

30 IR (CHCI3) Ϋ max: 1725 cm-1.

(18 ) (dl)- (ip>. 2 o<. 3öf. 5 jb)-3-hydroksi-imino-2-tr if enyyl imetok-sietyylibisyklo 13.1.0 Jheksaani 5-a( jb)

Liuokseen, iossa on 1,11 q (16.8 mmoolia) kaliumhydrok-sidia 65 ml:ssa metanolia, lisätään 1.17 q (16.8 mmoolia) 35 hydroksyyliamiinihydrokloridia. Seokseen lisätään 3.21 q (8,4 mmoolia) (dl)-(l^J, 2<X, 30(. 5p)-2-tr ifenyylimetoksietyyli-bisyklo[3.1.0]heksan-3-onia 4-a (p) ia seoksen annetaan rea- Ο ·") D S 1 179 7 JUO 4 qoida huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään vettä ia sitten se uutetaan etyyliasetaatilla. Etyy-liasetaattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdu-5 tetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihap-poqeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin seoksella (9:1) ia kiteytetään uudelleen bentseenin ia n-heksaanin seoksesta, iolloin saadaan 3,30 q otsikkoyhdistettä 5-a(^), saanto 99 %.

10 iH-NMR (CDC13) S ppm: -0,40 - 0.2 (m, 1H). 1.23 - 1.60 (m, 1H), 1,13 - 1.67 (m, 4H), 1,95 - 2.30 (m. 1H>. 2,4 (d. J = 18 Hz, 1H). 2.8 (d, J = 18 Hz, 1H). 3,0 - 3,4 (m. 2H). 7.2 - 7.64 (m, 15H), 8,08 (s. 1H).

IR (CHCI3)Ϋmax: 3560 cm-1.

15 (19 ) (dl) - (ip . 2<X. 3^. 5P)-3-fenyylisulfonyyliamino-2-trifenyy- 1imetoksietyylibisyklo f 3.1.0Iheksaani 8-a(3S*-p> ia (dl)-(1|P . 2c(, 30J 5£>)-3-f enyylisulf onyyliamino-2-trifenyylimetoksi-etyyl ibisykloi 3.1.0 Iheksaani 8-a(3R*-p>)

Liuokseen, iossa on 2,91 q (7,31 mmoolia) (dl)-(1^, 20(, 3^»-20 5p)-3-hydroksi-imino-2-trifenyylimetoksietyylibisyklo- [3.1.0 Iheksaania 5-atp») 20 mlsssa tetrahydrof uraania, lisätään 1,92 q (8,77 mmoölia) difenyylidisulfidia ia 3,27 ml (13.16 mmoolia) n-tributyylifosfiinia iääiäähdytyksessä ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa tunnin aian.

25 Reaktioseos iäähdytetään -70°C:seen, minkä iälkeen siihen lisätään 10 ml etikkahappoa ia 1,65 q (26,32 mmoolia) nat-riumsyanoboorihydridiä. Seoksen annetaan reaqoi -78°C:ssa 10 min. ia sitten lämpötila nostetaan asteittain huoneenlämpö-tilaan. Reaktioseokseen lisätään natriumvetykarbonaattia ia 30 sitten vettä ia tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattikerros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesi-liuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 30 ml:aan dikloorime-taania ia sitten liuokseen lisätään iääiäähdytyksessä 4,2 ml 35 (32.9 mmoolia) bentseenisulfonyylikloridia ia 9,13 ml (65.8 mmoolia) trietyyliamiin ia ia seoksen annetaan reaqoi huoneenlämpötilassa 3 tunnin aian. Tuote uutetaan etyyliasetaa- 180 9 Li 0 6 4 tiliä ia etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesium-sulfaatin päällä ia uutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväsk-romatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ia etyyliasetaa-5 tin seoksella (19:1), iolloin seoksena saadaan 2,18 q otsik-koyhdisteitä 8-a (3S*-p>) ja 8-a(3R*-fi).

(20) (dl )-(1^, 2^,3^,5^)- ja (1^,20(, 30(. 5^)-2-hydroksietyyli- 3-fenyylisulfonyyliaminobisyklo(3.1.0]heksaani 9-a(3S*-^) ja 9-a(3R*-f*) 10 Liuosta, jossa on 1,77 q (3,38 mmoolia) (dl)-(l|ö,2W(.3j5>- 5jD»)-3-fenyylisulf onyyliamino-2-tr if enyylimetoksietyylibi-syklo[3.1.0 Iheksaanin 8-a(3S*~p) ja (dl)-(ljS, 20(, 3<*, 5£>)-3-fenyylisulfonyyliamino-2-trifenyylimetoksietyylibisyklo-[ 3.1.0 ] heksaanin 8-a ( 3R *-p>) seosta 50 ml:ssa 80 %:sta vesi-15 pitoista etikkahappoa, kuumennetaan palautusiäähdyttäen 15 tunnin ajan. Liuotin haihdutetaan ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan vedettömän 20 maqnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan tuote, joka koostuu (dl)-(1β. 2<X, 3J5,5^)- ja (ip,2K,30(,5^)- 2-hydroksietyyli-3-fenyylisulfonyyliaminobisyklo[3.1.0]hek-saanista ja (dl)-(l^,2(X, 3|5,5) — 7a (ip, 20(, 30(, 5^)—2—asetoksx— etyyli-3-fenyylisulfonyyliaminobisyklo[3.1.0 Jheksaanista.

25 Tämä tuote liuotetaan 716 mq:aan natriumkarbonaattia seoksessa, jossa on 60 ml metanolia ia 30 ml vettä, ja seosta kuumennetaan palautus jäähdyttäen 5 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä 30 natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan maqensiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskroma-toqrafialla piihappoqeelillä bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (2:1), jolloin saadaan 593 mq otsikkoyhdisteitä (dl)-(1^.20f.3p>,5^) -2-hydroks ietyyli-3-fenyylisulfonyyliami-35 nobisyklo[3.1.Iheksaania (9-a(3S*~ ft), saanto 63 %.

1H-NMR (CDC13)6 ppm: -0,14 - 0,34 (m. 2H). 0,94 - 2,34 (m, 8H), 2,54 - 2,99 (m. 1H). 3,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,39 181 9 O Q 6 4 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 - 7,69 (m, 3H), 7.77 - 8,04 (m. 2H).

IR (CHCI3) V* max: 3650 - 3100, 3360, 1325, 1160 cm-1; ja 154 mq (dl)-(ip,20(,3OC.5|5)-2-hydroksietyyli-3-fenyylisul-fonyyliaminobisyklo[3.1.0]heksaania 9-a(3R*-^). saanto 16 %.

5 1H-NMR (CDCI3) ξ> ppm: -0,98 - 0,5 (m, 2H) , 0,94 - 2,22 (m, 8H), 2,3 - 2,67 (m. 1H). 3.44 - 3,92 (m, 3H), 5.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32 - 7,6 (m, 3H), 7.67 - 8,00 (m, 2H).

IR (CHCI3) V7 max: 3650 - 3100. 3360. 1335. 1150 emi.

(21) (dl) - (1 p, 2(K. 3 J3, 5p)-2-formyyl imetyyl i-3-fenyylisulfonyy-10 liaminobisyklo!3.1.0Iheksaani IIf-a(3S*-^)

Liuokseen, jossa on 0.2 ml (2,24 mmoolia) oksalyyliklo-ridia 10 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty -78°C:seen, lisätään 0.34 ml (0.48 mmoolia) dimetyylisulfoksidia ja seosta sekoitetaan 5 min. Tähän seokseen lisätään 15 liuos, jossa on 561 mq (1.99 mmoolia) (dl)-(1^5>, 2C(,3|Ö, 5^3)-2-hydroksietyyli-3-fenyylisulfonyyliaminobisyklo!3.1.0]heksaa-nia 9-a(3S*-fi) 10 ml:ssa dikloorimetaania, ja seoksen annetaan reaqoida -60°C:ssa 15 minuutin ajan ja sitten siihen lisätään 3.34 ml (24 mmoolia) trietyyliamiinia. Reaktioläm-20 pötila nostetaan asteittain huoneenlämpötilaan ja tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään vedellä, 2 N kloorivetyhapolla ja kyllästetyllä natriumklori-din vesiliuoksella, kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste Ilf-25 a(3S*-^), joka käytetään puhdistamatta seuraavassa reaktiossa.

1-H-NMR (CDCI3) S ppm: -0.13 - 0,39 (m, 2H), 0,98 - 1,98 (m, 5H). 2,08 - 2.98 (m, 3H), 4.78 - 5,38 (br.s, 1H), 7,33 - 7.65 (m, 3H). 7.68 - 8.10 (m. 2H), 9,80 (s. 1H).

30 IR (CHCI3) V max: 1720. 1340, 1320, 1160 cm-1.

(22 ) (dl) - (1«. 20(, 500 - 2-tr if enyyl imetoksietyylibisyklo-

[3.1.0]heksan-3-oni 4-a(0Q

Yhdiste 4-a (c<) valmistetaan kohdan III-l esimerkin 1 (17) mukaisesti.

35 NMR (CDCl3)<5 ppm: 0,67 - 1.0 (m, 1H), 1.07 - 2,09 (m, 5H), 2.14 - 2,37 (m. 2H), 2,39 - 2,77 (m, 1H). 3,21 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,17 - 7,67 (m. 15H).

182 '.Hi 06 4 IR (CHCI3) V* max: 1730 cm-1.

(23) Seuraavat yhdisteet valmistetaan kohdan III-l esimerkin 1 (18) mukaisesti:

(£) (dl) - (10(, 20(/ 5(jC)-3-hydroksi-imino-2-trif enyylimetoksi-5 etyylibisyklo[3.1.0Iheksaani 5-a(0Q

NMR (CDCI3) (syn- ja antimuodon seos) S ppm: 0,40 - 0,77 (m. 1H), 0.90 - 3.40 (m. 8H), 3,23 (t, J = Hz, 2H), 7,1 - 7,7 (m, 16H).

IR (CHCI3) V* max: 3580 cm-1.

10 (2) (dl)-(lO(.2o(.5ÖO-6.6-dimetyyli-3-hydroksi-imino-2-trife- nvylimetoksietyyl ibisyklol 3.1.0 Iheksaani 5-b(Q() NMR (CDCI3) (syn- ia antimuodon seos) <5 ppm: 0,83 (s, 3H), 0.93 (s. 3H), 0.9 - 1,4 (m, 2H), 1,6 - 2.1 (m. 2H), 2.4 - 2,8 (m, 3H), 3,21 (m, 3H), 7.0 - 7.6 (m, 15H), 8.38 (br.s, 15 1H).

NMR (CDC13)<5 PPm: 0,83 (s. 3H), 0,9 (s, 3H). 0.95 - 2,25 (m, 4H). 2,27 (d. J = 18 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 18, 5 Hz. 1H), 3,03 (m. 1H). 3.2 (t J = 6 Hz. 2H). 7,0 - 7,7 (m, 16H) .

20 IR (CHCI3) V* max: 3490, 3325 cm-1.

(24) seuraavat yhdisteet valmistetaan kohdan III-l esimerkin 1 (19) mukaisesti:

Cp (dl)-(10(.2(X.3p.500-3-fenyylisulfonyyliamino-2-trifenyy-limetoksietyylibisyklo[ 3.1.0 Iheksaani 8-a( 3S*-0() 25 NMR (CDCI3) 6 ppm: 0.0 - 0.3 (m, 1H). 0,4 - 0.7 (m. 1H).

0.7 - 2,27 (m. 7H). 3.0 (t, J 6 Hz. 2H). 3,2 - 3,5 (m, 1H), 4.43 (d. J = 6 Hz. 1H). 7,17 - 7.65 (m. 19H). 7,7 - 7,9 (m, 2H).

IR (CHC13) max: 3360. 1330, 1160 cm~l.

30 (2) (dl)-(l(X,2<X,3p,500-6.6-dimetyyli-3-fenyylisulfonyyliami-

no-2-trifenyylimetoksietyylibiksyklo[3.1.01heksaani 8-b-(3S*-CQ

NMR (CDC13) S ppm: 0,87 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,6 - 1,2 (m, 5H), 1,2 - 2,2 (m, 5H), 2,9 - 3,2 (m, 2H), 3,2 - 3,6 (m, 35 1H), 4,98 (d, J = 8 Hz. 1H). 7,1 - 7,95 (m, 18H), 7.7 - 7.95 (m, 19 H).

IR (CHCI3) V max: 3360, 1320. 1160 cnrl.

183 90064 (25) Seuraavat yhdisteet valmistetaan kohdan III-l esimerkin 1 (20) mukaisesti: Q) (dl)- Πο(,20(, 3p>, 5<X)-2-hydroksietyyli-3-f enyylisulf onyyli-aminobisyklo[3.1.0]heksaani 9-a(3S*-Q(.) 5 NMR (CDC13)<S ppm: 0,12 - 0,33 (m, 1H), 0,43 - 0,77 (m, 1H), 0,86 - 2,33 (m, 9H), 3,27 - 3,63 (m, 1H), 4,8 - 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.43 - 7,67 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 2H).

IR (CHC13) V max: 3360, 3250, 1330, 1160 cm-1.

(p (dl)-(ip,2ö(,3p.5p) -6,6-dimetyyli-2-hydroksietyyli-3-fe-10 nyylisulfonyyliaminobisyklof3.1.0Iheksaani 9-b( 3S*-j£) NMR (CDCI3) £ ppm: 0,63 - 1,3 (m, 2H), 0,88 (s. 3H), 0.95 (s, 3H), 1.3 - 2.7 (m. 6H). 3.0 - 3,38 (m, 1H), 3,68 (t. J = 6 Hz. 2H), 5.33 - 5,9 (m. 1H). 7.32 - 7.67 (m, 3H), 7,79 - 8,0 (m, 2H).

15 IR (CHCI3)V max: 3100. 1325, 1155 cm-1.

(5) (dl) - (l0(, 2<K, 3fi>, 50()-6,6-dimetyyli~2-hydroksietyyl i-3-fe-nyylisulfonyyliaminobisyklol 3.1.0 Iheksaani 9-b( 3S*-0() NMR (CDCI3) S PPm: 0,9 (s, 3H), 0,94 (s. 3H), 0.1 - 1.3 (m. 2H), 1,4 - 2,15 (m, 5H), 2,35 (br.s, 1H), 3,43 (br.s.

20 1H). 3.62 (t, J = 6 Hz, 2H, 5.7 - 6.0 (d. J = 7 Hz. 1H), 7.4 - 7,7 (m, 3H), 7.8 - 8,1 (m, 2H).

IR (CHCI3) v? max: 3500, 3370, 1325, 1165 cm-1.

(26) Seuraavat yhdisteet valmistetaan kohdan III-l esimerkin 1 (21) mukaisesti: 25 (T) (dl)-(1J3.20C. 30C, 5^3>)-2-f ormyyl imetyyli-3-fenyylisulfonyy- liaminobisyklol 3.1.0 Iheksaani IIf-a( 3R*-j&) NMR (CDCI3 + CD3OD) <5 ppm: -0,1 - 0.5 (m, 2H), 0,80 - 2.40 (m. 7H), 2.9 - 4,1 (m, 1H). 5.17 - 5.33 (dd. J = 7,0, 3 Hz. 0.6H). 5.47 - 5.6 (m, 0,4H), 7,3 - 7,57 (m, 3H), 7,57 -30 7.88 (m. 2H).

IR (CHC13)V3 max: 3520, 3360, 1155 cirri.

¢5} (dl) - (10(, 2<X,3p. 5Q()- 2-formyyl imetyyli-3-fenyylisulfonyy-1 iaminobisyklot 3.1.0 Iheksaani Ilf-a ( 3S*-C<) NMR (CDC13)^ ppm: 0,24 - 0,47 (m, 1H), 0,53 - 0,84 (m, 35 1H). 0.87 - 1.90 (m. 3H). 1,95 - 2.57 (m. 4H). 3.23 - 3,6 (m, 1H), 4,85 (d, J = 6 Hz. 1H), 7.4 - 7,8 (m, 3H), 7.89 - 8,0 (m, 2H), 9.68 (s, 1H).

184 90 06 4 IR (CHCljJV* max: 3350* 1715* 1338* 1155 cm-·*·.

(5) (dl)-(1^, 20(, 3^* 5/E») — 6 * 6-dimetyyl i-2-formyyl imetyyli-3-fenyylisulfonyyliaminobisyklot 3.1.0]heksaani IIf-b(3S*-^) NMR (CDCI3) S ppm: 0,85 - 1,2 (m, 2H), 0,86 (s, 3H), 5 0.96 (s. 3H), 1,2 - 2,3 (m, 3H). 2,53 - 2,7 (m, 2H), 3.05 - 3.4 (m. 1H). 5,25 - 5,5 (m, 1H), 7,47 - 7,7 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 2H).

IR (CHCI3) V* max: 3360, 2825, 2725, 1725, 1330, 1160 cm-*·.

10 (4) (dl)-(lZK,20(.3|3,50()-6.6-dimetyyli-2-formyylimetyyli-3-fe- nyylisulf onyyliaminobisyklot 3.1.0 ]heksaani IIf-b(3S*-(X) NMR (CDC13)6 ppm: 0,9 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,55 -1.45 (s, 3H), 1,7 - 2,2 (m, 2H), 2,4 - 2,9 (m. 2H), 3,2 -3,7 (m, 1H), 5,67 (br.s. 1H). 7,35 - 7,7 (m, 3H), 7,75 - 8,0 15 (m, 2H), 9,65 (s, 1H).

(27) (dl)-(l^b, 2(^, 3^3, 5^)-7-[3-f enyylisulfonyyliaminobi- syklot 3.1.0]heksan-2-yyii]-(5Z)-5-hepteenihappo If-ab( 3S*-^&) 20 * i / Jf-a(3S -β) i 25 30 R.-CH, i f-aa(3S* R, = H j f-ab(3S"~/3 ) 35 R, = Na l f-ac(3S*~ β ) 185 9 0 064

Seoksen, iossa on 430 mq (10,8 mmoolia) 60 %:sta öliy-mäistä natriumhydridiä 10 mlrssa dimetyylisulfoksidia, annetaan reaqoida 75°C:ssa 1,5 tunnin alan. Muodostunut natrium-metyylisulfinyylimetidin liuos pidetään 12eC:ssa ia siihen 5 lisätään 2.71 q (6 nunoolia) (4-karboksibutyyli)trifenyyli-fosfoniumbromidia ia seoksen annetaan reaqoida huoneenlämpö-tilassa 20 minuutin aian. Tähän seokseen lisätään liuos, iossa on yllä valmistettua raakaa (dl)-(1^3,20(,3^1,5^)-2-for-myylimetyyli-3-fenyylisulfonyyliaminobisyklo[3.1.0Jheksaa-10 nia IIf-a(3S*-ft) (1.99 mmoolia) 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. ia seoksen annetaan, seistä huoneenlämpötilassa 2 tunnin aian. Reaktioseos kaadetaan etyyliasetaatin ia veden seokseen ia vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 2 N kloorive-tyhapolla ia uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiker-15 ros pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella.

kuivataan vedettömän maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappo-qeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin seoksella (4:1), nolloin raakatuotteena saadaan 634 mq otsikkoyhdistettä If-ab-20 (3S*-ft). saanto 88,6 %.

NMR (CDC13)<S ppm: -0,07 - 0,37 (m, 2H). 1,00 - 2,50 (m, 13H), 2,60 - 3,03 (m, 1H), 5,10 (d, J « 9 Hz, 1H), 5,20 - 5,70 (m, 2H), 7.47 - 7,68 (m, 3H), 7,83 - 8.05 (m, 2H), 8,00 - 9.00 (br.s, 1H).

IR (CHC13)V;> max: 3360. 3250, 1705, 1320, 1155 cm-1.

25 (2) Metyyli-(dl) -(1^>,2¾.3^>,5f>)-7-[3-fenyylisulfonyyli- aminobisyklot 3 .1.0 lheksan-2-yyli]-(5Z)-5-heptenoaatti If-aa(3S«-fi)

Diatsometaanin eetterissä oleva liuos lisätään iääiääh-dytyksessä liuokseen, iossa on 634 mq (1,76 mmoolia) (dl)-30 (lj&. 2d(. 3p>. 5β)-7- [ 3-fenyylisulfonyyliamonobisyklol 3.1.0]- heksan-2-yyli]-(5Z)-5-hepteenihappoa If-ab(3S*-fi) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Seos haihdutetaan ia tuote puhdistetaan pylväskromatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ia etyyliasetaatin seoksella (4:1), nolloin saadaan 548 mq otsikko-35 yhdistettä If-aa (3S*-^b), saanto 73,0 % (lask. yhdisteestä IIf-a(3S*-^).

NMR (CDC13)c5 ppm: -0,14 - 0,3 (m, 2H), 0.93 - 2,36 (m.

186 9 0 064 13H). 2.06 (m. 1H), 3,61 (s, 3H). 4,46 - 4.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,2 - 5,3 (m, 2H), 7,36 - 7,6 (m, 3H), 7,73 - 7.93 (m, 2H).

5 IR (CHC13) Ϋ max: 3360. 1725, 1325, 1155 cm-1.

[ 2 ] Natrium- (dl )-(1^,2 OC, 3^, 5/&)-7 - [ 3-fenyylisulfonyyli-aminobisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-heptenoaatti If-ac(3S»-fi)

Liuos, jossa on 290 mq (0,8 mmoolia) (dl)-(l^.20(,3/3.5^)-10 7-[3-fenyylisulfonyyliaminobisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli]- (5Z)-5-hepteenihappoa If-ab(3S ) 8 mlsssa 0,1 N natrium-hydroksidin vesiliuosta, iäädytyskuivatetaan. jolloin saadaan 298.8 mq otsikkoyhdistettä If-ac(3S*-^).

Analyysi yhdisteelle Ci9H2404NSNa.I/4H2O: laskettu (%): C 58,50, H 6,27, N 3,59. S 8.22. Na 5,90, 15 saatu (%): C 58,60, H 6,33. N 3.77. S 8,11, Na 5,91.

Esimerkit 2-5 suoritetaan kohdan III-l esimerkin 1 (27) mukaisesti.

Tulokset on esitetty taulukoissa 3-6.

187 9 0 064 o in ϊί 8 r-H r—4 s a rs cn —> co P lo i—^ rH t CJ us S G υ os m 8x - x m

M , <0 —I

;nj es ε — S Λ ° ^ - o un o

•h --un ·· CN

Λ4 04 h OS CO

{0 H—4 rH h—4 r—* fÖ Ή -H N S l O rj o Γ1 a 8 = <iS = 0“ 1 oi? - -s «Λ1'

J~M — UllOlO

S Jn .—- - CO - — a) - - - - iu fci -s-c ·— — —· ε s= rs o S — — —- - o= o= a. cn m co ·. : 33 — CO E (N -CN ft Ä · ·

·. CN Ό *— E - (O CO

. .· - -CO - — - o

) \ - S <t yO E un E S « SS 2S

/ \ —o - fs CN · CN 3= -- -- / LO · — · un co ό - «co ^

; .X · CN 3= st · I · E -CN O

. . " Oi—· O CN un — CJ · • l N N i st i CN Ό Ό

Cs CO - — -NO P

O-E- — CO O · 0 = = : ·. . — —· — - .-co uw • - o co = ε o - un i -- -- I -CO CN ft i — rs —· co o\ o. 3= - ό ^ o un : - — 5= co - - - co -— «— - ·

---CN I S —- —- — 3= rs sT <T

- rs s « — am un

— - st Ό CN |H - « -P

— υ ε · · o e - -—* -Po o o — co un - a— n s Q) - o rs IE U CN 3 CO -SS — —-co - — -— — co ·ρκϊ< o . · CO - «CO —'

‘o — 3S un · 'o CN II S >1 rH

i co co u. ·—> ^— Jn p.

en - I -- CN fs H -P

k a —-rs os o - ό g 3 . s · in s · S3 - -a · S !8 \ 530“—rs ss o — rs < « os o ' Γ ·% ? Sn « ^ -n o ^ 5 « 8 f: τ .· f:

S jd « Uj os Uh OS Ή OS

Ά SS -52. *-52. -52.

& 1---------------------------------------- - J

188 .·, λ λ / I

9 υ υ 6 4

Sm" ο co ο 8 8 oi *- m 8 8 8 8

«* M .M

H r—I I

e? υ ε

SC SO

- u O

os ϋ . -Z-q 8x - x Co 0>l Λ r-4 V (rt ε ε e r-i / 3 a ° a .

/ O 43 Q

\ d --m ·· (N

\ 2 ei —i os n \ p 1-4- t—I ·—· / <e

\ -H

\ 01 \ -H O (N —< | O | ^ .52 2 I II X O \ / d -.i x -(into /O 01 - —U0 Ό - CM - / hi >i —se r- - — —~ - -- / m tl - SC —1 - · - —~ SC - SC <Ö Cfi r-l . s; -— ex—-r^ -—s h s tv z m ta ·. # se - se se (N — in··

/ — ' E —< - —I - Q - Z en CO

i \ - — VO 'SS - E--- · - O Z Z

/ \ e o -i n en ε en in — -· / \ —· oi · se —n m i o - -

Av / £ · co - co · · ö · st cm

/3·^ CO —* I Ό E (<1 h (*) o oo -CM CO

*— · i \o n — · i i · t - O JÖ — ·~1 »O O M CO m Ό CIO Ό

g1. CO -· CO · "^ - · E l·. X X

O Ό |o O O CO —-VO. O

• - - I · X CU IM .......

O - — St CO o*'—·- Q Q o ^

•— eso^i · —- —- — — -— ιί Φ -j O

X —( · · 0 -XX -XX « - · · -

---- r—I 1—4 O- Cl* -—' »—4 f—I N CO '—I CO in CO O

- cu - — se gin in i—4 — — — — f—i — - — n qj aj υ h ε — —- —· υ e - o e e ρυζυζ q ·—· ·— se se ss Q -— En---- qj — o. co —-o· co 35 35 -h ra fc«.

^ O ci II) E E O · Ό N O' >Lr3 .. I 1 -— -IN'— Il S 3 o in co o θ' ή i oi co co Z? $

QSCOvfiO-J-öl es (?) 00 O M in ra S

z ό —i co tri io z 6 i ^ t cö < S

- se x m OS U I z o> OJÖ n « o« Q -P O at i at i <ύ i •S H i * i * i * 2 da <u ui in co n-i n Ά S· I -Γ2. -G. -Π

§ 53 c___________________________________ ..... . _ ____J

189 90064 8 8 co -----

pH

O o rs -j £ en a a

CO CO

co co 95 o cj e 8 s. ^ / X - x »n

/ C0 I 4 rH

\ $ ;* it

) o ^ LO

/ -Λ .-ITI -· r-l / 3 « r-< es en ( [O >—I .—< (—·—< | O 3 - « g / " rt OI O · · /ora - - · o Is·. n / -s Q — - e ε ^ ϊ’ι/ι i/i Ä W Q EC £ — — - . / > ui O CO ---J lO — - ' ·' ·. / iCu -.11 -CO · Ui ~ <ö U0 in )-< —es O . —- - CO · CN 3Z CN n* /\ ?5 s - — oi 2 in 2 - z co co » :\y -22.2 -222*. o’* *

Π-Τ..... E |n (N E -i OI l/l N

w Ί — (n i ·— Ov " 5« m - · co o - - -- es-^co 4 — -ί >ί —· —- —- <—-γν —o θ' - - < co -in — cö cn ^ in. υ n o • · I —~ I fN ,

uo -ES - CO - - - - In ES ES

co n γη —-einotnnin o . Cu · —- ä H-j - - . . -

O O - CN O* O O - lOI to Ht CO

... O E OoO O» ·— *---i CO N -1 . —. - .—. .-.hues. X···· —»r-π ld e es -— o o o to e — co in co m m ·4 -— CN *· O. un UI ^ I—I - . »o I-4----C* _ ö e CJ —CO · - y -— *J T3 E PU z u z

... Ö EC I m E ö es — — — — -P

- c_> co o i -— υ co L/ι n en ä . x -7· - -N(0 — (00«η·Η® « - ro - O . .... to λ. — ‘o® in· N’noiinN-Njlj -

• - — - co · · —·. 1 ε <i<5 H

oo-— -1 in - - o —-rdrH -ti OS CO ES---CO es CO -— -— CO O' 3 2

s · h s x; es es · S S

Z; O r-l — Γν Z O a .h MO «* «

"I

— ^ <xj « u ’« ^

- I

m /1) n +3 p 0¾ jo ^ 0¾

: y 03 M X I X I ,Q I

"3 XX M LO V-< LO VH LO

;...: q £ E i—. <Z -2.

H ----J-----------------L------------J J

190 90 064 tn o"

0 (N

co q tn S » co — 1 ä oi co «« m m

* H

V S U

« äo ä H x o x / «J e —· e s / S a . a °

\ Q O Q

\ rj --cm ·· vo

\ -5 OS CO K H

/ 5 H-1 *-« M «—< I O f - »s ^ * / « O co — ~ / o g sn - - s tn tn ·. 52 *** — - tn o «un o

·. / (N N O - Z CM CO

/ o se co tn )-f in i z co co /V o o co / \ ^55 85 S - S - SH O' U-p ro ^ — -o S" -<reco o* ό m co — - m - v- se ss O' cm · e o m ε Uh.......

o-ir^-G, Ln ro co cm

— CM - O. '-'•d (O h (M

** se - r-v x · · · · ^h m i — icq m cd m ~ ^h tn sn P.ui tn H - CO ’—l Ή « « g- — . z o z ε ss - Φ — hi n _ riQ -H 13 g *« · ε x λ P 1-1 " V fv ^ Ot S 5 oi \o - o d ä 53 · · N · 9 Jrj Z O CO SS O *ji -ci -se « i OS I z n ?J o ^ a a ö

y tn ft λ i x I

2 -h S 1 * 1 * •g xj s vh tn cm to rH n 3 _ _ co co p sh d ^ -- to __________________ _

Ehi 191 90064 III-2

Esimerkki 6 (1) (dl)-(trans)-2-atsidosyklopent-4-enyylietanoli-trifenyy-limetyylieetteri 2 <£>.

5 Jäähdytettyyn liuokseen, iossa on 3,83 q (10,3 mmoolia) (d)-(cis)-2-hydroksisyklopenten-4-enyylietanoli-trifenyyli-metyylieetteriä lb(2R*), loka on valmistettu kohdan III-l esimerkin 1 mukaisesti, 50 ml:ssa dikloor.imetaania iäähau-teessa, lisätään 0.88 ml (11,3 mmoolia) metaanisulfonyyli-10 kloridia ia 1,72 ml (12,36 mmoolia) trietyyliamiinia, ja seoksen annetaan reaqoida iääiäähdytyksessä 30 min. Tuote eristetään uuttamalla dikloorimetaanilla. Dikloorimetaani-kerros pestään 2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ia kylläste-15 tyllä suolavedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatilla ia haihdutetaan. Näin saadun raa'an (dl)-(cis)-2-metaanisulfonyyli-oksisyklopenten-4-enyylietanilo-trifenyylimetyylieetterin näyte liuotetaan 50 ml:aan Ν,Ν-dimetyyliformamidia ia 12,05 q:aan (185,4 mmoolia) natriumatsidia, ia seoksen annetaan 20 reaqoida 75°C:ssa 5 tunnin aian. Jäähdyttämisen iälkeen tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-kerros pestään kyllästetyllä suolavedellä, kuivataan maqne-siumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatoqrafoimalla piihappoqeelipylväällä käyttämällä 25 eluenttina bentseenin ia etyyliasetaatin seosta (9:1), ioka sisältää 1 % trietyyliamiinia, iolloin saadaan 3,99 q (98 %) otsikkoyhdistettä 2 (J3).

NMR (CDCI3)^ ppm: 1,50 - 1,85 (m, 2H), 2,20 - 3,00 (m, 3H), 3,15 (t, J = 6 Hz), 3,50 - 3,80 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 30 7,20 - 7,60 (m, 15H).

IR (CHCI3) Y> max: 2080 cm-1.

(2) (dl)-(trans)-2-aminosyklopent-4-enyylietanoli-trifenyy-1 imetyyl ieetter i 3 (Ji>)

Liuoksen, iossa on 3.99 q (10,1 mmoolia) (dl)-(trans)-35 2-atsidosyklopent-4-enyylietanoli-trifenyylimetyylieette- ·:* riä ia 3,54 q (13,5 mmoolia) trifenyylifosfiinia ia 10 ml tetrahydrofuraania, annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa 15 192 9 0 0 6 4 tuntia. Tähän liuokseen lisätään 1 ml vettä ia seoksen annetaan reaqoida 45°C:ssa 2 tunnin aian ia sitten sitä kuumennetaan palautusiäähdyttäen tunnin aian. Jäähdyttämisen iäl-keen tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyyli-5 asetaattikerros pestään kyllästetyllä suolavedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Jäännös kro-matoqrafoidaan piihappoqeelillä käyttämällä eluenttina bent-seenin ia etyyliasetaatin 4:l-seosta, nolloin saadaan 4,67 q otsikkoyhdistettä 3(^). Tuote saatetaan reaqoimaan seuraa-10 vassa reaktiossa puhdistamatta.

NMR (CDC13)S PPm: 1,31 (s, 2H). 1,57 - 1,82 (m, 2H), 1,83 - 2,17 (m. 1H). 2.23 - 2,80 (m, 2H), 3,00 - 3,27 (m, 1H), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,03 - 7.56 (m, 15H).

15 IR (CHCI3) y> max: 2080 cm“l.

(3) (dl)-(trans)-2-fenyylisulfonyyliaminosyklopent-4-enyy-1 ietanol i-tr if enyyl imetyyl ieetter i 4 (p>) 3,60 q raa'an (dl)-(trans)-2-aminosyklopent-4-enyylieta-noli-tr if enyyl imetyyl ieetter in 3 (ji) näytettä liuotetaan 15 20 mitään dikloorimetaania ia iäähdytetään iäähauteella. ia sitten lisätään 1,52 ml (10,97 mmoolia) trietyyliamiinia ia 1,12 ml (8.77 mmoolia) bentseenisulfonyylikloridia. Annetaan reaqoida 0°C:ssa 30 min., minkä iälkeen ylimääräinen lähtöaine haiotetaan lisäämällä laimennettua vesipitoista ammo-25 niumhydroksidia ia tuote eristetään uuttamalla dikloorime- taanilla. Dikloorimetaanikerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivatetaan maqnesiumsulfaatilla ia haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatoqrafoimalla piihappoqeeli-pylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ia etyyliasetaa-30 tin seosta (4:1). nolloin saadaan 2,16 q (55,2 %) otsikkoyhdistettä 4 (β).

NMR (CDCI3)£ ppm: 1,33 - 1,83 (m, 2H). 1,85 - 2,20 (m, 1H), 2,33 - 2,82 (m. 2H), 3,03 (t, J = 6 Hz), 3,32 - 3,67 (m, 1H), 4,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,49 (s. 2H), 7,17 - 7,57 (m, 18H), 7,70 - 7,90 (m, 2H).

IR (CHC13)\? max: 3360, 1335, 1320, 1155 cm"l.

193 90 064 (4) (dl)-(trans-2-fenyylisulfonyyliaminosyklopent-4-enyyli-etanoli 5a(ft)

Liuoksen, iossa on 1,37 q (2,69 mmoolia) (dl)-(trans)- 2- fenyylisulfonyyliaminosyklopent-4-enyylietanoli-tr ifenyy-5 limetyylieetteriä 4(ft) seoksessa, iossa on 5 ml 1 N vesipitoista kloorivetyhappoa, 10 ml tetrahydrofuraania ia 10 ml metanolia, annetaan reaqoida 45°C:ssa 2 tunnin aian. Liuottimet haihdutetaan ia tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään kyllästetyllä vesi- 10 pitoisella natriumbikarbonaatilla ia kyllästetyllä suolavedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatoqrafoimalla piihappoqeelipylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ia etyyliasetaatin seosta (4:1), iolloin saadaan 2,16 q (55.2 % yhdisteestä 2( )) 15 otsikkoyhdistettä 5a(/S).

NMR (CDCI3 + CD3OD)6 PPm: 1,40 - 1,70 (m, 2H), 1,90 - 2,23 (m, 1H), 2,30 - 2,80 (m, 2H), 3,50 - 3.70 (m, 1H), 3.60 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,59 (s, 2H), 7,43 - 7,67 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 2H).

20 IR (CHCI3) Ϋ max: 1155 cm-1.

(5) (dl)-(l£V,20r,3^»500- ia (1/0,2QT, 3/0,5^ )-2-hydroksietyyli- 3- fenyylisulfonyyliamino-6-oksabisyklot 3.1.0 Iheksaani 6(3S»-QO ia 6 (3S*-ft ).

Liuoksen, iossa on 732 mq (2,74 mmoolia) (dl)-(trans)-25 2-fenyylisulf onyyl iaminosyklopent-4-enyylietanol ia 5a(y£) ia 650 mq (3,0 mmoolia) 80 %:sta 3-klooriperoksibensoehappoa 10 ml:ssa dikloorimetaania, annetaan reaqoida 0eC:ssa 15 tuntia. Ylimääräinen lähtöaine haiotetaan lisäämällä 5 %:sta vesipitoista natriumtiosulfaattia ia sekoittamalla seosta, 30 ia sitten tuote eristetään uuttamalla dikloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ia kyllästetyllä suolavedellä, kuivatetaan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Tuotteet eristetään kromatoqrafoimalla piihappoqeelipylväällä käyttä-35 mällä eluenttina bentseenin ia etyyliasetaatin l:l-seosta. Vähemmän polaarisesta fraktiosta saadaan 335 mq (43.4 %) (dl)- (10Τ,20ς 3jS, 5ö()-2-hydroksietyyli-3-fenyyl isulfonyyl i- 194 90 06 4 amino-6-oksabisyklo! 3.1.0)heksaania 6 (3S*-0().

NMR (CDC13)S ppm: 1,00 - 1,53 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,77 - 2,06 (m, 2H), 2,10 - 2,43 (m, 1H), 3,30 - 3,80 (m, 5H), 5,08 <d, J = 10 Hz, 1H), 7,43 - 7,63 (m. 3H), 7,72 -5 7,95 (m, 2H).

IR (CHC13) Y* max: 3100 - 3650, 1345, 1155 cm-1.

Polaarisemmasta farktiosta saadaan 174 mq (22,6 *) (dl)— (lj$, 2 ¢(, 3fB, 5^)-2-hydroksietyyli-3-fenyylisulfonyyliamino-6-oksabisyklol 3.1.0 Iheksaania 6 (3S*-j9 ).

10 NMR (CDC13)£ ppm: 1,23 - 2,35 (m. 5H), 2,42 (leveä s, 1H), 2,80 - 3,20 (m. 1H), 3,33 - 3,48 (m, 2H), 3,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 - 7,63 (m, 3H), 7,80 - 7,95 (m, 2H).

IR (CHC13) y> max: 3400 - 3200, 3360, 1320, 1155 cm-1.

15 (6) (dl)-(10(,2öC,3|3,500-2-formyylimetyyli-3-fenyylisulfonyy-

liamino-6-oksabisyklo!3.1.0 Jheksaani IIq-a(3S*-PQ

Jäähdytettyyn liuokseen, iossa on 0,105 ml (1,2 mmoolia) oksalyylikloridia 20 ml:ssa dikloorimetaani kuivassa iää-asetonihauteessa -78°C:ssa lisätään 0,19 ml (2,4 mmoolia) 20 dimetyylisulfoksidia. ia seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 5 minuutin aian. Tähän seokseen lisätään tipoittain liuos, iossa on 271 mq (0,96 mmoolia) (dl)-(lO(,20C,3^8.50O- 2-hydroksietyyli-3-fenyylisulfonyyliamino-6-oksabisyklo-I3.1.0]heksaania dikloorimetaanissa. Seoksen annetaan rea-25 qoida -60eC:ssa 15 minuutin aian, minkä iälkeen lisätään 1,67 ml (12 mmoolia) trietyyliamiinia ia seoksen lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan ia annetaan reaqoida huoneenlämpötilassa vielä tunnin aian. Tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään ve-30 dellä. 2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ia kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivatetaan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Näin saatu raaka otsikkoyhdiste IIq-a(3S*-0Q käytetään seuraavassa reaktiossa puhdistamatta.

35 NMR (CDC13)<S ppm: 1,67 - 2,17 (m, 2H). 2.20 - 2,67 (m, 3H), 3,30 - 3,63 (m, 3H), 4,97 - 5,35 (m, 1H), 7,40 - 7.67 (m, 3H), SJ62 (s, 1H).

«s 90064 (7) Yhdisteen Ig-a(3S*-OQ valmistus

(dl) - (10(, 20(» 3 p, 500-7- [3-f enyylisulf onyyl iamino-6-ok.sa-bisyklol3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-hepteenihappo Ig-ab-3S*-OQ

10 JU:»<3£a>_ R = H; Iq-ab( 3S*-0() R = CH3; Iq-aa(3S*-0O R = Na; Iq-ac(3S*-£>0 15 Suspensiota, iossa on 216 mq (5,6 mmoolia) 60 %:sta nat- riumhydridin mineraaliöliyssä olevaa suspensiota 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, kuumennetaan 70°C:ssa 2,5 tuntia. Nat-riummetyylisulfinyylimetidin dimetyylisulfoksidissa (12°C:ssa) olevaa liuosta lisätään 1,36 q (3 mmoolia) (4-20 karboksyylibutyyli)trifenyylisulfoniumbromidia ia seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 minuutin ajan. Sitten siihen lisätään 293 mq raakaa (dl)-(KY, 2Ö(, 3pv5O0-2-formyylime-tyyli-3-fenyylisulfonyyliamino-6-oksabisyklo[3.1.0 Jheksaania 3 ml:ssa dimetyylisulfoksidia ia seoksen annetaan reaqoida 25 huoneenlämpötilassa 2 tunnin aian. Reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia ia vettä ia vesipitoinen kerros tehdään happamaksi lisäämällä 2 N vesipitoista kloorivetyhappoa, minkä iälkeen tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestään 2 N kloorivetyhapolla ia 30 kyllästetyllä suolavedellä, kuivatetaan maqnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatoqrafoimal-la piihappoqeelillä käyttämällä eluenttina bentseenin ia etyyliasetaatin 2:l-seosta, iolloin saadaan 153 mq (42,0 % otsikkoyhdistettä Iq-ab(3S*-0Q .

35 NMR (CDC13)<5 ppm: 1,50 - 2,20 (m, 9H). 2,33 (t, J = 6

Hz, 2H), 3.27 - 3.63 (m, 2H), 4,90 - 5,60 (m. 3H). 7,40 - 7,65 (m, 3H), 7,78 - 7,97 (m, 2H).

196 90064 IR (CHC13)\P max: 3360, 1705, 1345, 1160 cm-1.

¢2) (dl) - (1Q(, 20(,3/0,5^()-7- [ (3-fenyylisulfonyyliamino-6-oksa-bisyklot 3.1.0]heksan-2-yyli]-(5 Z)-5-hepteenihappometyylies-teri Ig-aa(3S*-flQ

5 Liuos, jossa on diatsometaania eetterissä, lisätään liuokseen, jossa on 153 mg raakaa ^1)-(1/)(,23(,^,5(^)-7-13-fenyylisulfonyyliamino-6-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-hepteenihappoa 5 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty jäähauteella. Liuottimet haihdutetaan, minkä 10 jälkeen tuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogee-lillä käyttämällä eluenttina heksaanin ja etyyliasetaatin 2:lseosta, jolloin saadaan 153 mg (42 % yhdisteestä 6 (3S*-<K)) otsikkoyhdistettä Iq-aa( 3S*-3().

NMR (CDCI3) 6 pprn: 1,50 - 2,16 (m, 9H), 2,28 (t, J = 6 15 Hz, 2H), 3,27 - 3,60 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,00 - 5,60 (m, 3H), 7,47 - 7,66 (m, 3H), 7,80 - 7,97 (m, 2H).

IR (CHCI3) \> max: 3350, 1720, 1335, 1155, 1088 cm"1.

(3^) (dl)-natrium- (l0(, 20C, 3β, 5A()-7- [3-fenyylisulfonyyliamino- 6-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-heptenoaatti Iq-20 ac(3S*~ ) 67 mg (0,18 mmoolia) (dl)-(10(,20(,3^,500-7-[3-bentseeni-sulfonyyliamino-6-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-hepteenihappoa liuotetaan 8 ml saan 0,1 N vesipitoista nat-riumhydroksidia ja liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan 69 25 mg otsikkoyhdistettä Iq-ac(3S*-QQ .

Analyysi yhdisteelle Ci8H22°45NSNa: laskettu (%): C 55,080, H 5,72, N 3,62, S 8,28, Na 5,93, saatu (%): C 55,63, H 6,05, N 3,72, S 8,50, Na 5,72. Esimerkki 7 30 Yhdiste 6 (3S*-y£), joka on valmistettu esimerkin 6(5) mu kaisesti, käsitellään esimerkin 6(6) ja (7) mukaisesti, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet.

nhs°2-Q

197 90064 5

Rl = H; Iq-ab(3S»-ft) NMR (CDC13.)^> ppm: 1,20 - 2.40 (m, 9H), 2,33 (t. j = g Hz, 2H), 2.77 - 3,18 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 5,25 - 5,67 (m, 10 3H), 7,40 - 7,63 (m, 3H), 7,77 - 7,95 (m. 2H), 7,60 - 8.40 (m, 1H) IR (CHCI3) V* max: 3350, 1705. 1325. 1155 cm“l.

Rl = CH3; Iq-aa(33*-^) NMR (CDC13)$ ppm: 1,23 - 2.45 (m, 9H), 2.30 (t. j = 6 15 Hz, 2H), 2,80 - 3,23 (m, 1H), 3,35 (s, 2H). 3,69 (s. 3H), 5,10 - 5,65 (m, 3H), 7,43 - 7,70 (m, 3H), 7,80 - 8,00 (m, 2H).

IR (CHCl3)y* max: 3360, 1720, 1320, 1155 cm-1.

Rl = Na; Iq-aa(3S*-^) 20 Analyysi yhdisteelle Ci8H2204sNSNa.I/2H2O: laskettu (%): C 54,50, H 5,88, N 3,53, S 8,09, Na 5,80, saatu (%): C 54,84, H 5,91, N 3,70, S 7,74, Na 5,59. Esimerkit 8 ja 9 (1) Yllä esitetyllä tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet 25 Iq-a(3R*) yhdisteestä Ib-a(2S*) [III-l. esimerkki 1 (5)] seuraavien alla esitettvien välituotteiden kautta.

<q;''^ch,oc {-q )3 *N3 2 (j8) 30 - NMR (CDCI3) S ppm: 1.55 - 2,10 (m, 2H), 2,27 - 3,40 (m. 3H). 3.18 (t, J = 6 Hz» 2H), 3,73 - 4.10 (m. 1H). 5.40 - 5,80 (m, 2H). 7,10 - 7,60 (m, 15H).

IR (CHCI3)Y? max: 2080 cm-1.

(2) 198 90 06 4 ^J"^ch,oc40 l

'"»»» 3( o) I

5 NMR (CDC13) £> ppm: 1,40 - 2,00 (m, 2H), 2,08 - 2,20 (m, 1H), 2,40 - 2,85 (m, 2H), 3,05 - 3,35 (m, 2H), 3,37 - 3,70 10 (m, 1H), 5,40 - 5,80 (m, 2H), 7,17 - 7,63 (m, 15H).

(3)

CH2OH

5a(<?) 15 NMR (CDCI3) $ PPm: 1,45 - 1,90 (m, 2H), 1,92 - 2,57 (m, 3H), 2,65 - 3,00 (m, 1H), 3,65 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80 - 4,23 (m, 1H). 5.64 (s. 2H), 5,97 (d. J = 9 Hz. 1H), 7,43 - 7,70 (m, 3H), 7,85 - 8,10 (m, 2H).

20 IR (CHC13)V> max: 3650 - 3100, 3360, 1325. 1155 cm"1.

(4)

·/ I CH20H

"•••NHSO6( 3R*- β ) 25 NMR (CDCI3)& ppm: 1,58 - 2,05 (m, 5H), 2,20 - 2,50 (m, 1H), 3,30 - 3,53 (m, 2H). 3,55 - 3,90 (m, 1H). 3,75 (s, 3H), 4,92 (d. J = 11 Hz, 1H). 7,40 - 7,63 (m, 3H), 7,83 - 7,93 30 (m, 2H).

(5)

\£) OH

S02-^_y> I g~a( 3R*/3 ) 199 9 0 064 5 NMR (CDCI3) S ppm: 1.55 - 2.45 (m, 4H), 2,85 - 3.15 (m. 1H), 3,30 - 3,85 (m, 2H), 4,23 - 4.50 (m, 1H), 4,99 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,38 - 5,67 (m, 1H), 7,36 - 7,65 (m, 3H), 7,75 -10 8,05 (m, 2H).

IR (CHCI3)Y* max: 3600 - 3150, 3360, 1325. 1155 cm“l.

(6) (dl)-(l ,5 )-2-fenyylisulfonyyli-3-hydroksi-2-atsabi-syklol3.3.0]oktaani 7(00 Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 0,28 ml (3,2 mmoolia) 15 oksalyylikloridia 35 ml:ssa dikloorimetaania ja joka on kuivassa jää-asetonihauteessa -78°C:ssa, lisätään 0,45 ml di-metyylisulfoksidia ja seosta sekoitetaan -78°C:ssa 5 minuutin ajan. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 672 mq (2,51 mmoolia) (dl)-(cis)-3-fenyylisulfonyyliaminosyklopent-20 4-enyylietanolia 5a( ) 5 ml:ssa dikloorimetaania, ja seoksen annetaan reaqoida -60°C:ssa 15 minuutin ajan. Reaktioseok-seen lisätään 4,2 ml (30 mmoolia) trikloorimetaania ja seoksen lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan. Reaktio-seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä tunnin ajan, 25 sitten tuote eristetään uuttamalla etyyliasetaatilla. Etyy-liasetaattikerros pestään vedellä, 2 N vesipitoisella kloo-rivetyhapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyllästetyllä suolavedellä, kuivataan maqensium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pyl-30 väskromatoqrafiällä piihappoqeelillä bentseenin ja etyylia setaatin seoksella (2:1), jolloin saadaan 456 mq (64,0%) otsikkoyhdistettä 7(0<).

NMR (CDCI3)S ppm: 1,50 - 2,20 (m. 2H). 2,50 - 3,00 (m, 2H), 3,15 - 3.65 (m, 1H), 4,10 - 4.45 (m, 2H), 5,10 - 6.40 (m, 35 3H), 7,35 - 7.70 (m, 3H), 7,75 - 8,05 (m, 2H).

IR (CHCl3 ) max = 3550, 3200 - 3450, 1345, 1155 cm-1.

(7) (dl)-(l(X,50()-2-fenyylisulfonyyli-3-hydroksi-60(,7<K-epok- 20» 90064

si-2-atsabisyklo!3.3.0]oktaani Ilg-a(3R*-PQ

Seosta, iossa on 265 ml (1,0 mmoolia) (dl)-(10(,50()-2-fenyylisulfonyyli-3-hydroksi-2-atsabisyklo[3.3.0]oktaania 7 (00 -]a 258 mg (1,2 mmoolia) 80 %:sta 4-klooriperoksibent-5 seohappoa 10 mlrssa dikloorimetaania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Tuote eristetään uuttamalla di-kloorimetaanilla. Dikloorimetaanikerros pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumtiosulfaatilla, 2 N vesipitoisella natriumkarbonaatilla ia kyllästetyllä suolaliuoksella, kui-10 vataan magnesiumsulfaatin päällä ia haihdutetaan. Tuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ia etyyliasetaatin 2:l-seosta, iolloin saadaan 76 mg (27 %) otsikkoyhdistettä Ilg-a(3R*-0Q.

NMR (CDCI3).5 ppm: 1,5 - 3,0 (m, 3H), 3,2 - 3,65 (m, 2H), 15 3,65 - 4,0 (m, 1H), 4,5 - 4,9 (m, 1H), 5,4 - 5,75 (m, 1H), 7,3 - 7,65 (m, 3H), 7,75 - 8,2 (m, 2H).

IR (CHCI3) V? max: 3580, 3360, 1350, 1160 cm-!.

( 8 ) Metyyli- (dl )-(10(,20(, 3(V, 500-7- [3-fenyylisulfonyyliamino- 6-oksabisyklo[3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-heptenoaatti Ig-20 aa(3R*-00 **'NHS02-^^ Ig-aa(3R-g) 25 NMR (CDC13)6 PPm: 1,5 - 1,9 (m, 4H), 1,9 - 2,5 (m, 7H), 3,33 (s, 2H), 3,45 - 3,8 (m, 1H). 3,67 (s, 3H), 4,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,30 - 5,56 (m, 2H), 7,35 - 7,65 (m, 3H), 7,75 -30 8,0 (m, 2H).

IR (CHCI3)V max: 3375, 1728, 1150, 1095 cm”l.

(9) *''NHS0j o * - ab(3R*-/3) 35 201 9 0 064

Rl = H, Ig-ab(3R»-fi) NMR (CDCI3)S ppm: 1,50 - 1,90 (m, 4H), 1,93 - 2,50 (m, 7H), 3,41 (s, 2H), 3,55 - 3,90 (m, 1H), 4,94 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,35 - 5,57 (m, 2H), 7,40 - 7,63 (m, 3H), 7,73 - 7,97 5 (m, 2H), 8,8 - 9,60 (m, 1H).

IR (CHCliJV max: 3350, 1700, 1340, 1155 cm-1.

Rl = CH3, Iq-aa(3R*-β>) NMR (CDCI3) £> ppm: 1,50 - 1,87 (m, 4H), 1,92 - 2,45 (m, 7H), 3,39 (s, 2H), 3,50 - 3,87 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,70 -10 4,98 (m, 1H), 5,33 - 5,52 (m, 23H). 7,40 - 7,60 (m, 3H), 7,75 - 7,93 (m, 2H).

IR (CHCI3)y> max = 3350, 1720, 1335, 1155 cm-1.

Rl = Na, Ig-ac(3R*-ff)

Analyysi yhdisteelle CigH2204NSNa·I/2H2O: 15 laskettu (%): C 54,50, H 5,88, N 3,53, S 8,09, Na 5,80, saatu (%): C 54,29, H 5,87, N 3,60, S 8,23, Na 5,43. Esimerkki 10 (dl)- (1^,20(, 5|S>)-7- [fenyylisulfonyyliamino-e-tiabisyklo- iS. 1. 0]heksan-2-yyli]-(5Z)-5-hepteennihappometyyliesteri 20 Iq-ba(3S*-^ ) ~ coocHa S\/^Y 'X=/^s^NSs‘coor1 30

Rt:H Ig-bb(3 S*-/3)

Ri ;CH3 Ig-ba(3S*-/fl) 35 Kaksikerroksista seosta, jossa on 4,5 q (0,6 mmoolia) kaliumtiosyanaattia 5 ml:ssa vettä, 6,75 q fosforihappoa ja 15 ml eetteriä, sekoitetaan voimakkaasti ja eetterikerros 202 90 06 4 erotetaan. Näin saatu eetterissä oleva tiosyaanihappoliuos jäähdytetään jäähauteella ia siihen lisätään liuos, jossa on 568,5 mq (1,5 mmoolia) (dl)-(lö(,2Qf,3/?,50Ö-7-[3-fenyylisulfo-nyyliamino-6-oksabisyklot3.1.0]heksan-2-yyli]-(5Z )-hepteeni-5 happometyyliesteriä Iq-aa (3S*-y3). Reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneenlämpötilaan, minkä jälkeen seosta sekoitetaan vielä 2 tunnin ajan, ja tuote eristetään uuttamalla eetterillä. Eetterikerros pestään 2 N vesipitoisella natriumkarbonaatilla ja kyllästetyllä suolavedellä, kuivatetaan maqnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan tuote-10 seos, joka sisältää (dl)-tl^(tai ^)-hydroksi-20((tai -lOf)- t iosyano-4^-fenyylisulf onyyliaminosykloheksan-30(-yyli ] — (5Z ) — 5-hepteenihappometyyliesterin. Tämä tuote liuotetaan 10 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytetään jäähauteella ja liuokseen lisätään 0,128 ml (1,65 mmoolia) metaanisulfonyy-15 likloridia ja 0,314 ml (82,25 mmoolia) trietyyliamiinia ja seoksen annetaan reaqoida 0°C:ssa 30 minuutin ajan. Tuote eristetään uuttamalla dikloorimetaanilla. Dikloorimetaani-kerros pestään 2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla, kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja kyl-20 lästetyllä suolavedellä, kuivataan maqnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, jolloin saadaan tuoteseos, joka sisältää (dl)-7-[l^(tai ^2>)-metaanisulfonyylioksi-20((tai -10()-tio-syano-^ft-fenyylisulfonyyliaminosykloheksan-30(-yyli ]-(5Z )- 5-hepteenihappometyyliesterin. Tämä tuoteseos liuotetaan 25 25 ml:aan dioksaania ja 5 %:seen kaliumhydroksidin metanolissa olevaa liuosta ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 12 tunnin ajan. Liuottimien haihduttamisen jälkeen jäännökseen lisätään etyyliasetaattia ja vettä ja vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 2 N vesipitoisella kloorivetyhapolla ja 30 kyllästetyllä suolavedellä, kuivatetaan maqnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään eetteri-n-heksaanista, jolloin saadaan 444 mq raakaa (dl)-(1^#, 2Ö(, 3y2>, 5^)-7-[3-fe-nyylisulfonyyliamino-6-tiabisyklo!3.1.0]heksan-2-yyli J —(5Z) — 5-hepteenihappoa lq-bb(3S*·^).

35 NMR (CDC13)<5 ppm: 2,50 - 1,30 (m, UH), 2,90 - 3,40 (m, 3H), 5,20 - 5,70 (m, 3H), 7,37 - 7,70 (m, 3H), 7,60 - 8,30 (m, 1H), 7,76 - 8,00 (m, 2H).

203 9006 4 IR (CHC13)V> max: 3360, 3350 - 3100, 1700, 1320, 1155, 1085 cm”l.

370 mg raakaa yhdistettä Ig-bb(3S*-jft) liuotetaan dikloo-rimetaaniin ja siihen lisätään diatsometaanin eetterissä 5 olevaa liuosta jäähdyttämällä jäähauteella. Liuottimet haih-• dutetaan ja tuote puhdistetaan kromatografoimalla piihappo-geelipylväällä käyttämällä eluenttina bentseenin ja etyyliasetaatin 2:1-seoksella, jolloin saadaan 349 mg (88,3 % yhdisteestä Ig-aa ( 3S*-^) otsikkoyhdistettä Ισ-ba ( 3S*-^>).

10 NMR (CDC13)cS PPn>: 1,50 - 2,50 (m, UH), 3,07 - 3,46 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,06 (d, J = 10 Hz, 1H), 5,36 - 5,57 (m, 2H), 7,43 - 7,70 (m, 3H), 7,80 - 7,97 (m, 2H).

IR (CHC13)V> max: 3360, 1720, 1325, 1155 cm“l.

15 Esimerkki 11 20

Rl = H, Ig-bb(3R*-Q0 NMR (CDC13)«5 ppm: 1,5 - 1,9 (m, 4H), 1,9 - 2,6 (m, 7H), 3,15 (m, 2H), 3,63 - 4,05 (m, 1H), 5,25 (d, J = 10 Hz), 5,25 25 - 5,60 (m, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 3H), 7,8 - 8,0 (m, 3H).

IR <CHC13) \? max: 3370, 3100 - 3350, 1700, 1155, 1083 cm-1.

Rl = CH3, Ig-ba(3R*-00 NMR (CDC13)<£ ppm: 1,50 - 2,50 (m, UH), 3,14 (m, 2H), 30 3,66 (s, 3H), 3,73 - 4,10 (m, 1H), 5,14 (d, J = 10 Hz), 5,25 - 5,65 (m, 2H), 7,35 - 7,63 (m, 3H), 7,77 - 7,97 (m, 2H).

IR (CHC13)V max: 3370, 1720, 1155, 1088 cm~l.

Esimerkki 12 (dl)- (löf, 20(, 3^0,5ÖO-7- [3-fenyylisulfonyyliamino-6-tiabisyklo-35 [3.1.0)heksan-2-yyli]-(5Z)-5-hepteenihappometyyliesteri ISLZ_

ba ( 3S*-0O

204 9 0 064 \(T' 'Ve/S^^>scooRl NMR (CDC13)6 ppm: 1,50 - 2,60 (m, 11H), 3,07 - 3,22 (m, 1H), 3,23 - 3,40 (m, 1H), 3,45 - 3,77 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 5,00 - 5,60 (m, 3H), 7,43 - 7,65 (m, 3H), 7,77 - 7,93 (m, 10 2H).

IR (CHC13) V* max: 3300, 1723, 1155, 1088 cm”1.

IV-1

Esimerkki 1-1 (1) Metyyli-5(Z)-7-[(IS,2S,3S,5R)-3-bentseenisulfonamido-15 6,6-dimetyyli-bisyklo[3.1.1]hept-2-yyli]-5-heptenoaatti Ih-aa(2S-t-5Z) 20 _» \nh2 gh-a(2S-t-5Z) ^===/ I h-aa(2S~t-5Z) 30

Liuokseen, jossa on 107 mg metyyli-5(Z )-7-[(IS,2S,3S,-5R)-3-amino-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]hept-2-yyli]-5-hep-tenoaattia Ilh-a(2S-t-5Z) [jap. hakemus julkaisu n:o 13551/1983] 10 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 1 ml tri-35 etyyliamiinia ja sitten lisätään 126 mg bentseenisulfonyy- likloridia, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Reaktioseos pestään peräkkäin 5 ml:lla 10 %:sta kloo- 205 q o 06 4 rivetyhappoa, 10 ml :11a 5 %:sta natriumkarbonaatin vesi-liuosta ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivatetaan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pyl-5 väskromatografiällä piihappogeelillä eluoimalla n-heksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (10:1 - 4:1), jolloin saadaan 85 mg otsikkoyhdistettä Ih-aa(2S-t-5Z)-, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: lokin = 10,5° (21°C, c = 1,609, metanoli.

10 CD(CH30H)A m (Δ£) 268,5 (0,061), 260 (0,115), 225 (4,48).

i-H-NMR (CDC13)& ppm: 0,78 (1H, d, J = 9 Hz), 0,93 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,43 - 2,50 (14H), 3,57 (1H, m), 3,67 (3H, s), 4,82 (1H, d, J = 8 Hz), 5,26 (2H, m), 7,36 - 7,63 (3H, 15 m), 7,86 - 7,97 (2H, m).

IR (kalvo) V max: 3280, 1737, 1330, 1159 cm"1.

MS: m/z 419 (M+).

(2) 5(Z)-7-[(lS,2S,3S,5R)-3-bentseenisulfonamido-6,6-dime-tyylibisyklol3.1.1lhept-2-yyli1-5-hepteenihappo Ih-ba(2S-20 t-5^Z) ja sen suolat Ih-ca(2S-t-5Z) ja Ih-da(2S-t-5Z) I h-aa(2S-t-5Z) 30 |^^*'','SVc=^Ns^^Co0r,

35 I h-ba(2S~t-5Z) Rt=H

I h-ca(2S-t~5Z) Rt=Na

Ri=NH2(C6Hio)a 206 9 0 064

Karboksyylihappo Ih-ba(2S-t-5Z)

Liuokseen, jossa on 120 mg metyyliesteriä Ih-aa(2S-t-5Z) (valmistettu esimerkissä 17) 15 ml:ssa metanolia, lisätään 7 ml 5 %:sta kaiiumhydroksidin vesiliuosta ja seosta 5 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Reaktioseos tehdään happamaksi 10 %:sella kloorivetyhapolla ja uutetaan kaksi kertaa 25 ml:11a etyyliasetaattia. Uute pestään 5 ml:11a kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta kahdesta, kuivataan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan 10 alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pylväskroma-tografiällä piihappogeelillä ja eluoidaan n-heksaanin ja etyyliasetaatin 2:1-seoksella, jolloin saadaan 109 mg otsikkoyhdistettä Ih-ba(2S-t-5Z), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: 15 ^-H-NMR (CDCI3 )& ppm: 0,79 (1H, d, J = 10 Hz), 0,92 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,40 - 2,53 (14H), 3,60 (1H, m), 5,10 - 5,50 (3H), 7,37 - 7,70 (3H, m), 7,89 - 8,00 (2H, m), 8,86 (1H, br.s).

IR (kalvo) max: 3270, 1709, 1325, 1156 cm“l.

20 MS: m/z 406 (MH).

(2^ Natriumsuola Ih-ca(2S-t-5Z)

Liuokseen, jossa on 90 mg karboksyylihappoa Ih-ba(2S-t-5Z) 6 mlrssa metanolia, lisätään 1 ml 0,21 M natriummetoksi-din metanolissa olevaa liuosta ja seos haihdutetaan alenne-25 tussa paineessa. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan vettä, johon on lisätty aktiivihiiltä, ja sitten seos suodatetaan. Saatu vesipitoinen liuos jäädytyskuivatetaan, jolloin saadaan 86 mg natriumsuolaa Ih-ca(2S-t-5Z), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: 30 IR (KBr)V max: 3420, 3275, 1565, 1324, 1157 cm-1.

Analyysi yhdisteelle C22H30^®4SNa: laskettu (%): C 61,81, H 7,07, N 3,28, S 7,50, saatu (%): C 61,52, H 7,04, N 3,31, S 7,43.

Disykloheksyyliammoniumsuola Ih-da(2S-t-5Z ) 35 Liuokseen, jossa on 6,83 g karboksyylihappo Ih-ba(2S-t- 5Z) 180 ml:ssa eetteriä, lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,06 g disykloheksyyliamiinia 20 ml:ssa eetteriä. Muodostu- 207 90 06 4 neet värittömät kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 9,8 g suolaa Ih-da(2S-t-5Z). jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat:

Sp. 129 - 131°C, 5 ^H-NMR <CDC13)£ ppm: 0,83 (1H, d, J = 6 Hz), 0,90 <3H, s), 1,13 (3H, s), 1,00 - 2,60 (34H), 2,92 (2H, m), 3,47 (1H, m), 5,10 - 5,50 (2H), 7,18 (1H, br.s), 7,35 - 7,66 (3H), 7,85 - 8,11 (2H), 8,71 (2H, br.s).

IR (KBr) V max: 3435, 1618, 1555, 1324, 1165, 1155 cm-1. 10 Analyysi yhdisteelle C34H54N2°4s* laskettu (%): C 69,58, H 9,27, N 4,77, S 5,46, saatu (%): C 69,40, H 9,34, N 4,66, S 5,53.

Esimerkki 1-2 (1) 5(2)—7—[(IS,2S,3S,5R)-3-bentseenisulfonamido-6,6-dime-15 tyylibisykloI3.1.1]hept-2-yyli]-5-hepteenihappo Ih-ba(2S-t-5Z) ja sen natriumsuola Ih-ca(2S-t-5Z) ja 5(E)-7-((IS,2S, 3S,5R)-3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]-hept-2-yyli]-5-hepteenihappo Ih-ba(2S-t-5E) ja sen natrium-suola Ih-ca(2S-t-5E) 20 25 fflh-a(2S-t) ‘ >=/ + W I^-ba(^S-t-5Z)

35 ΙχΥ ^’"N^x/COOH

f A TL . , ‘ \ -7 Ih-ba(ZS t 5E) 208 90 06 4 Lähtöyhdiste, (IS,2S,3S,5R)-2-formyylimetyyli-3-bentsee-nisulfonamido-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1Iheptaani Illh-a-(2S-t), voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineena (1S,2S, 3S,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]-3-amino-6,6-5 dimetyylibisyklo[3.1.1]heptaania (japanilaisessa patenttihakemuksessa n:o 13551/1983 esitetty yhdiste) seuraavalla menetelmällä. Lähtöaineena käytetty amiini sulfonyloidaan ensin bentseenisulfonyylikloridilla kohdan IV-1 esimerkissä 1-1, (1) esitetyllä tavalla sulfonamidijohdannaisten valmis-10 tamiseksi. 2-tetrahydropyranyylin poisto tuottaa hydroksiyh-disteen, joka hapetetaan hapetusaineella, esim. dimetyyli-sulfoksidi-oksalyylikloridilla, jolloin saadaan lähtöyhdis-teeksi aldehydi IIIh-a(2S-t). Otsikkoyhdiste Ih-ba(2S-t) valmistetaan yllä mainitusta aldehydistä IIIh-a(2S-t) seu-15 raavalla tavalla.

250 ml saan tetrahydrofuraania suspendoidaan 36 g 4-kar-boksibutyylitrifenyylifosfoniumbromidia typpivirrassa ja sitten siihen lisätään 22 g kalium-tert-butoksidia huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan, sitten siihen 20 lisätään 9,76 g yllä mainittua aldehydiä lIIh-a(2S-t) 130 mlsssa tetrahydrofuraania tipoittain huoneenlämpötilassa, ja sitten seosta sekoitetaan tunnin ajan. Siihen lisätään 300 ml vettä ja reaktioseos pestään 200 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 10 %:sella kloorivetyhapol-25 la ja uutetaan eetterillä. Uute pestään kyllästetyllä nat-riumkloridin vesipitoisella liuoksella, kuivataan natrium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelipyl-väällä käyttämällä eluenttina etyyliasetaatin ja n-heksaanin 30 l:2-seosta, jolloin saadaan 8,46 g 5Z-olefiinia Ih-ba(2S-t-5Z) polaarisena fraktiona ja 1,91 g 5E-olefiinia Ih-ba(2S-t-5E), jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: [0(]D = 5,0° (26°C, c = 1,562, metanoli).

[0(1365 = 43,7° (26°C, c = 1,562, metanoli).

35 IR (kalvo) \> max: 3275, 1709, 1328, 1155, 970 cm'1.

NMR (CDCI3) S ppm: 0,81 (1H, d, J = 10 Hz), 0,88 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,41 - 2,53 (14H), 3,55 (1H, m), 5,02 - 209 9 0 0 6 4 5,44 (3H), 7,35 - 7,70 (3H), 7,86 - 7,96 (2H), 9,20 (1H, br.s).

Esimerkissä 3 esitetyllä tavalla käsitellään 600 mg yllä mainittua karboksyylihappoa Ih-ba(2S-t-5E), jolloin saadaan 5 600 mg natriumsuolaa Ih-ca(2S-t-5E), jonka fysikaaliset va kiot ovat seuraavat: IR (KBr)ϋ max: 3420, 3280, 1562, 1326, 1153, 968 cm-1.

IV-2

Esimerkki 2 10 (1) φ (1S,2S,3S,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- etyyli]-3-metaanisulfonyylioksi)-6,6-dimetyyli bisyklo- [3.1.1]heptaani 14a 14 14a 25 Liuokseen, jossa on 13 g (lS,2S,3S,5R)-3-hydroksi-6,6- dimetyyli-2-[2-(tetrahydropyran-2-yyli)-etyyli]bisyklo- 13.1.1]heptaania 14^ (jap. patenttihakemus n;o 13351/1983) 130 ml:ssa dikloorimetaania, lisätään 9,9 ml trietyyliamii-nia typpivirrassa ja sitten lisätään tipoittain -20°C:ssa 30 6,16 g metaanisulfonyylikloridia ja sitten seosta sekoite taan samassa lämpötilassa 15 minuutin ajan. Reaktios.-os laimennetaan eetterillä, pestään vedellä, kyllästetyllä ammo-niumkloridin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdu-35 tetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 16 g otsikko-yhdistettä 14a, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat. !h-NMR (CDC13)6 PPm: 0,92 (3H, s), 1,12 (1H, d, J = 10 210 90064

Hz), 1,22 (3H, s), 1,36 - 2,86 (14H), 3,03 (3H, s), 3,30 - 3,63 (2H, m), 3,67 - 3,83 (2H, m), 4,57 (1H, m), 5,06 (1H, m).

(^> (IS,2S,3R,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]-5 3-atsido-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]heptaani 15 > 14a 10 : * Ύ.

15 15

Liuokseen, jossa on 16 g yllä esitettyä metaanisulfonyy-liyhdistettä 14a 60 mlsssa heksamyylifosforiamidia, lisätään 4,73 g natriumatsidia typpivirrassa ja seosta sekoitetaan 20 50°C:ssa 2 tunnin ajan. Siihen lisätään 200 ml eetteriä ja reaktioseos pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromato-grafoimalla piihappogeelillä n-heksaanin ja etyyliasetaatin 25 seoksella (20:1), jolloin saadaan 8,64 g otsikkoyhdistettä 15, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat.

1H-NMR (CDCI3) S PPm: 0,96 (3H, s), 1,12 (1H, d, J = 10 Hz), 1,16 (3H, s), 1,36 - 2,68 (UH), 3,21 - 3,97 (4H), 4,22 (1H, td, J = 10, 6 Hz), 4,54 (1H, m).

30 (lS,2S,3R,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-etyyliJ- 3-amino-6,6-dimetyylibisyklol3.1.1Jheptaani 0crX>......

15 211 90 06 4

Oki.....

.....-nh2 VX

5 16

Liuokseen, jossa on 8,64 g yllä esitettyä atsidiyhdis-tettä 15_ 300 mlrssa eetteriä, lisätään annoksittain 1,2 g litiumaluminiumhydridiä ja seosta kuumennetaan palautusjääh-10 dyttäen tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 10 g jäätä ja sitten siihen lisätään 300 ml 10 %:sta natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitetaan hyvin ja sitten kerätään eetterikerros. Vesipitoinen kerros uutetaan jälleen eetterillä. Yhdistetyt eetterikerrokset pestään vedellä, kuiva-15 taan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan 7,56 g otsikkoyhdistettä 16, jonka fysikaaliset arvot ovat seuraavat.

^H-NMR (CDC13)6 ppm: 0,93 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,28 (1H, d, J = 9 Hz), 1,30 - 2,47 (16H), 3,16 - 3,97 (5H), 4,56 20 (1H, m).

(2) (p (+)-(lS,2S,3R,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)-etyyli]-3-(trifluoriasetyyliamino)-6,6-dimetyylibisyklo-[3.1.11heptaani 17a ί;·.Λ'ι — 16 30 17a 35 212 9006 4 23 ml pyridiiniä lisätään typpiatmosfäärissä 0°C:ssa liuokseen, jossa on 7,56 g yllä esitetty aminoyhdistettä 16 200 ml:ssa dikloorimetaania, ja sitten lisätään tipoittain hitaasti 7,44 g trifluorietikka-anhydridiä. Seosta sekoite-5 taan 15 min. Lisätään eetteriä ja sitten seos pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelillä ja eluoidaan n-heksaanin ja etyyliasetaatin 9:1-seoksella, jol-10 loin saadaan 9,9 g otsikkoyhdistettä 17a, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat.

[<*]D s +63,8° (25°C, c = 2,241, metanoli).

1H-NMR (CDC13)& ppm: 0,97 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,38 (1H, d, J = 9 Hz), 1,40 - 2,78 (14H), 3,13 - 4,00 (4H), 4,45 15 - 4,93 (2H), 6,62 (1H, br.s).

IR (kalvo) V max: 3310, 1697, 1554 cm-l.

MS: m/z 364 (MH).

Analyysi yhdisteelle Ci8H28N03F3: laskettu (%): C 59,49, H 7,77, N 3,85, F 15,68, 20 saatu (%): C 59,30, H 7,84, N 3,60, F 15,59.

(2) (+)-(lS,2S,3R,5R)-2-(2-hydroksi)etyyli-3-(trifluori-asetyyliamino-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1Iheptaani 18a 17a 30 ^^--NHCOCFa 35 18a 213 90064

Liuokseen, jossa on 9,7 g yllä esitettyä tetrahydro-2-pyran-2-yylioksiyhdistettä 17a 270 ml:ssa metanolia, lisätään 115 mg p-tolueenisulfonihappoa ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja sitten siihen lisätään 5 0,5 ml trietyyliamiinia. Seos haihdutetaan alennetussa pai neessa, jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään kloroformi-heksaanista, jolloin 10 saadaan 6,62 g otsikkoyhdistettä 18a neulasina ja fysikaaliset vakiot ovat seuraavat:

Sp. 143 - 144eC.

[Klo * +69,3° (25°C, c = 2,639, metanoli).

!h-NMR (CDC13) £> ppm: 1,95 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,38 15 (1H, d, J = 10 Hz), 1,50 - 2,85 (9H), 3,61 (2H, m), 4,67 (1H, m), 6,25 (1H, br.s).

IR (KBr)max: 3450, 3220, 3080, 1695, 1566 cm-1.

MS m/z: 280 (MH).

Analyysi yhdisteelle C13H20NO2F3: 20 laskettu (S): C 55,90, H 7,22, N 5,02, F 20,41, saatu (%): C 56,22, H 7,29, N 4,99, F 20,34.

(3) (-)-(2RS,3aS,4S,6R,7aR)-2-hydroksi-5,5-dimetyyli-l-tri-fluoriasetyyli-4,6-metano-oksahydroindoli 19a 25 [..•'‘Cj --* \^'--NHC0CF3 18a 30 Θν " 35 i9a COCFj 214 '-'0 06 4 3,4 ml dimetyylisulfoksidia 5 ml:ssa dikloorimetaania lisätään typpiatmosfäärissä tipoittain hitaasti -50°C:ssa liuokseen, jossa on 2 ml oksalyylikloridia 25 mltssa dikloorimetaania ja seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 mi-5 nuutin ajan. Tähän seokseen lisätään 2,79 g yllä esitettyä alkoholia 18a seoksessa, jossa on 20 ml dikloorimetaania ja 2 ml dimetyylisulfoksidia -50°C:ssa, ja seosta sekoitetaan -15eC:ssa 20 minuutin ajan, sitten se jäähdytetään jälleen -50°C:seen ja siihen lisätään 10 ml trietyyliamiinia. Sekoi-10 tetaan 5 minuutin ajan, sitten seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja siihen lisätään 50 ml vettä. Seos uutetaan eetterin ja etyyliasetaatin seoksella (1:1) ja uute pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoi-15 maila piihappogeelillä ja eluoidaan dikloorimetaanin ja hek-saanin seoksella (10:1 - 5:1). Eluaatti kiteytetään uudelleen dikloorimetaanilla ja heksaanilla, jolloin saadaan 1,9 g otsikkoyhdistettä 19a, jonka fysikaaliset vakiot ovat seu-raavat.

20 Sp. 90 - 91°C.

[ÄJD = 63,8° (25°C, c = 1,208, metanoli) (mutarotaatiolla, arvot tunti liukenemisen jälkeen).

J-H-NMR (CDCI3) ppm: 0,89 (3H, s), 1,15 (1H, d, J = 10 Hz), 1,21 (3H, s), 1,60 - 3,60 (9H), 4,23 - 4,80 (1H, m), 25 5,75 - 6,10 (1H, m).

IR (KBr) Ϋ max: 3520, 1672 cm~l.

MS: m/z 277 (M+)

Analyysi yhdisteelle Ci3H^gN02F3: laskettu (%): C 56,31, H 6,54, N 5,05, F 20,55, 30 saatu (%): C 56,25, H 6,53, N 5,14, F 20,73.

(4) (l) (+) — 7—[(1S,2S,3R,5S)-3-(tr ifluoriasetyyliamino)- 6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]hept-2-yyli]-5-hepteenihappo IIq~b(2S-c) 215 ) O O £ 4 ®'λ" —.

c I

19a COCF3

0_....<H2CH=CH(CH2)3COOH

' '•-NHCOCF3

Hh-b(2S~c)

15 Menetelmä A

Suspensioon, jossa on 6,785 g 4-karboksyylibutyylitri-fenyylifosfoniumbromidia 60 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 4,117 g kalium-tert-butoksidia huoneenlämpötilassa ja seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan. Sitten lisätään 1,697 g 20 yllä esitetyn aldehydin ekvivalenttia 19a 50 mltssa tetrahydrof uraania tipoittain huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa tunnin ajan, sitten lisätään 100 ml vettä ja pestään eetterillä. Eetterikerros uutetaan 10 %:sella natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja yhdistetyt ve-25 sipitoiset kerrokset tehdään happamaksi 10 %:sella kloorive-tyhapolla ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografoi-malla piihappogeelillä käyttämällä eluenttina n-heksaanin ja 30 etyyliasetaatin seosta (4:1 - 2:1), jolloin saadaan 2,045 g otsikkoyhdistettä IIh-b(2S-c) Z-isomeerin ja E-isomeerin seoksena. Fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: [oOD = +92,0° (25°C , c = 1,876, metanoli).

!h-NMR (CDCI3)S ppm: 0,97 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,32 35 (1H, d, J = 10 Hz), 1,47 - 2,80 (14H), 4,72 (1H, m), 5,33 (2H, m), 6,38 (1H, br.d, J = 9 Hz), 9,67 (1H, br.s).

IR (kalvo) ^ max: 3300, 3100, 1705, 1558 cm-l.

216 ') ,Ί O 6 4 MS: m/z 361 (M+).

Menetelmä B

Suspensiota, jossa on 2,4 g natriumhydridiä (pitoisuus 50%) 50 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, sekoitetaan 70°C:ssa 5 1,5 tuntia ja sitten siihen lisätään huoneenlämpötilassa ti- poittain 11,08 g 4-karboksibutyylitrifenyylifosfoniumbromi-dia 25 ml:ssa metyylisulfoksidia. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 15 minuutin ajan ja sitten siihen lisätään ti-poittain 1,664 g aldehydin ekvivalenttia 19a 20 ml:ssa 10 dimetyylisulfoksidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa tunnin ajan. Lisätään 10 g jäätä ja 100 ml vettä ja seos pestään eetterillä. Vesipitoinen kerros tehdään happamaksi 10 %:sella kloorivetyhapolla ja uutetaan kahdesti 50 ml :11a eetteriä. Uute pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesi-15 liuoksella, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan kromatogra-foimalla piihappogeelillä käyttämällä eluenttina n-heksaanin ja etyyliasetaatin seosta (4:1), jolloin saadaan 2,107 g otsikkoyhdistettä, Z-isomeeriä IIh-b(2S-C-5Z), jonka fysi-20 kaaliset vakiot ovat seuraavat.

I0UD - +94,0° (25°C, c = 0,957, metanoli).

3-H-NMR (CDCI3 )<S ppm: 0,97 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,32 (1H, d, J = 10 Hz), 1,46 - 2,75 (14H), 4,70 (1H, m), 5,30 (2H, m), 6,31 (1H, br.d, J - 7 Hz), 7,20 (1H, br.s).

25 IR (kalvo) \> max: 3300, 3100, 1705, 1558 cm-1.

(g) Metyyli-( + )-7- H IS,2S,3R,5R)-3-amino-6,6-dimetyylibisyk-lo[3.1.1]hept-2-yyli1-5-heptonaatti Ilh-a(2S-c)

0...--CH2CH=CH(CH2)3COOH

‘-NHCOCFj -* H h~b(2S c) 35 rx]v.>....CH2CHH:H(CH2)3(:OOCH3 nh2

Ih-a(2S-c) 217 90 0 64 1,995 g:aan menetelmässä A valmistettua karboksyylihappoa lisätään 10 %:seen kaliumhydroksidin vesiliuokseen ja seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan, neutraloidaan etikkahapolla 5 ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 40 ml:aan metanolia, sitten liukenematon materiaali poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan jälleen 40 ml:aan metanolia ja kiinteä aine poistetaan suodattamalla. Suodokseen lisätään 0°C:ssa 10 diatsometaani/eetteri-liuoksen ylimäärä. Reaktioseos haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös puhdistetaan kroma-tografoimalla piihappogeelipylväällä käyttämällä eluenttina kloroformin ja metanolin seosta (10:1), jolloin saadaan 1,06 g otsikkoyhdistettä IIh-a(2S-c) Z-isomeerin ja E-isomeerin 15 seoksena, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: !h-NMR (CDCI3)<S ppm: 0,96 (3/2H, s), 1,0 (3/2H, s), 1,15 (3H, s), 1,23 (1H, d, J = 10 Hz), 1,40 - 2,62 (16H), 3,66 (3H, s), 3,40 - 3,90 (1H, m), 5,38 (2H, m).

Yhdiste IIh-b(2S-c-5Z) käsitellään samalla tavalla, jol-20 loin saadaan Z-muodon omaava otsikkoyhdiste Ilh-a(2S-C-5Z).

!h-NMR (CDC13)c$ ppm: 0,99 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,22 (1H, d, J = 10 Hz), 1,40 - 2,65 (16H), 3,5 - 3,9 (1H), 3,66 (3H, s), 5,36 (2H, m).

(5) (l) Metyyli-(+)-7-[(lS,2S,3R,5R)-3-bentseenisulfonamido-25 6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]hept-2-yyli]-5-heptenoaatti Ih- aa(2S-c) 30 0...-CH:CH=CH(CH2)3COOCH3 "-nh2 -> gh-a(2S-c) 35 218 9 0 064 5 ®....-CH2CH=CH(CH2)3C0CO3 ··-· nhso2-^~^>

I h-aa(ZSjcO

10 15 1,06 g aminoyhdistettä IIh-a(2S-c) käsitellään esimer kissä 7 esitetyllä tavalla, jolloin saadaan 1,36 g otsikko-yhdistettä Ih-aa(2S-c) Z-isomeerin ja E-isomeerin seoksena, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: [Otjp = +52,0° (25°C , c » 2,521, metanoli).

20 ^-NMR (CDC13)«S ppm: 0,90 <3/2H), 0,92 (3/2H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (1H, d, J = 10 Hz), 1,45 - 2,53 (14H), 3,67 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,80 (1H, m), 5,27 (2H, m), 7,40 - 7,70 (3H, m), 7,87 - 7,97 (2H, m).

IR (kalvo)V max: 3285, 1737, 1322 cm~l.

25 MS: m/z 419 (M+).

CD (metanoli):λ nm (AC) 269 (+0,300), 262 (+0,390), 257 (+0,358), 221 (+4,63).

Analyysi yhdisteelle C23H33NO4S: laskettu (%): C 65,84, H 7,03, N 3,34, S 7,64, 30 saatu (%): C 65,42, H 7,91, N 3,36, S 7,52.

Yhdiste IIh-a(2S-c-5Z) käsitellään samalla tavalla, jolloin saadaan Z-muodon omaava otsikkoyhdiste Ih-aa(2S-C-5Z). IOQd = +48,2° (25°C, c = 1,826, metanoli).

NMR (CDC13)<5 ppm: 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,15 (1H, 35 d, J = 10 Hz), 1,43 - 2,53 (14H), 3,66 (3H, s), 4,02 (1H, m), 4,92 (1H, d, J = 9 Hz), 5,26 (2H, m), 7,37 - 7,68 (3H), 7,85 - 7,96 (2H).

219 -0 06 4 (£) ( + )-7-l(IS,2S,3R,5R)-3-bentseenisulfonamido-6,6-dime- tyylibisyklol3.1.1]hept-2-yyli]-5-hepteenihappo Ih-ba(2S-c) ja sen natriumsuola Ih-ca(2S-c) 5 /'TN- -ch2ch=ch(ch2 )3γπο;η3 ' · *hso2Y_\ - -- ,

I h-aa(25-c) W

10 .....o^ch^okch^cooRj

" • Ih-ba(2S-c) R,=H

15 I h-ca(2S-c) R,=Na 1,237 g metyyliesteriä Ih-aa(2S-c) käsitellään kohdan IV-1 esimerkissä 1-1 (2) esitetyllä tavalla, jolloin saadan 20 karboksyylihappo Ih-ba(2S-c) Z-isomeerin ja E-isomeerin seoksena, jonka fysikaaliset vakiot ovat seuraavat: [0(]D = +51,0° (25°C , c = 2,524, metanoli).

!h-NMR (CDCI3) <£ ppm: 0,92 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (1H, d, J = 10 Hz), 1,45 - 2,57 (14H), 4,02 (1H, m), 5,00 -25 5,40 (3H, m), 7,34 - 7,96 (3H, m), 7,84 - 7,95 (2H, m), 8,36 (1H, br.s).

IR (kalvo) \> max: 3285, 1708, 1320, 1160 cm"!.

Yhdiste Ih-aa(2S-c-5Z) käsitellään samalla tavalla, jolloin saadaan Z-muodon omaava otsikkoyhdiste Ih-ba(2S-c-5Z). 30 KXJD = +46,0° (25°C, c = 1,620, metanoli).

iH-NMR (CDC13)S ppm: 0,92 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15 (1H, d, 10 Hz), 1,43 - 2,53 (14H), 4,03 (1H, m), 5,06 - 5,48 (3H, m), 7,35 - 7,67 (2H, m), 8,50 (1H, br.s).

MS: m/z 405 <M+).

35 IR (kalvo) V max: 3285, 1708, 1320, 1160 cm-1.

Yllä esitetty karboksyylihappo Th-ba (2S-c) tai Ih^ba-(2S-C-5Z) käsitellään kohdan IV-1 esimerkissä 1-1 (2) esi- 220 '’0 06 4 tetyllä tavalla, jolloin saadaan natriumsuola Ih-ca(2S-c) tai Ih-ca(2S-C-5Z), joiden fysikaaliset vakiot ovat vastaas-ti seuraavat: IR (KBr)v' max: 3420, 3280, 1560, 1320, 1160 cm-1.

5 Analyysi yhdisteelle ¢22^30^048^: laskettu (%): C 61,81, H 7,07, N 3,28, S 7,50, saatu (%): C 61,17, H 6,89, N 3,33, S 7,49.

221 9 0 064 IV-3

Esimerkki 3 er"Ö+^ J0(2S) r(2R) 10 15 l(2R-c) 20 eo9-ec^o- 3 nhso2

25 W

30 v *°·®

35 ~'( 'R CK j!M?K c) ' J

222 90 064

fΦτC00R

/-Λ Ih-aa(2R-c): Rj=CH3

mS0i(O) I h-ab(2R-c): R,= H

5 Ih(2R-c) R,= Na (1S,2R,3S,5R)-3-hydroksi-6,6-dimetyyli-2-12-tetrahydropy-ran-2-vvlioksi)-etyyli1-bisvklo[3.1.1Iheptaani 1(2R-c) (lS,2R,5R)-6,6-dimetyyli-3-keto-2-[2-(tetrahydropyran-10 2-yylioksi)etyyli]-bisyklol3.1.1]heptaani (jap. patenttihakemus n:o 13551/1983) (15,4 g) liuotetaan huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on natriummetoksidia (1,11 M, 160 ml). Liuosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. NMR-spektri osoitti sen epimerisoituneen ketonin 1'(2R) ja 15 1'(2S) seokseksi (n. 11:1). Seoksen pelkistys suoritettiin natriumboorihydridillä ketonin 1 pelkistysmenetelmän mukaisesti. Jäännös kromatografoitiin piihappogeelillä heksaanin ja etyyliasetaatin seoksessa (10:1), saanto 90,3 %.

NMR (CDC13) 6 ppm: 0,92 (3H, s), 1,9 (3H, s), 1,25 (1H, 20 d, J = 10 Hz), 1,35 - 2,53 (14H), 3,35 - 4,15 (6H), 4,63 (1H, m).

Kohdan IV-2 esimerkissä 2 esitetyllä tavalla valmistetaan seuraava yhdiste Ih(2R-c) alla mainittujen välituotteiden avulla.

25 (lS,2R,3R,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]-3- (metaanisulfonyylioksi)-6,6-dimetyylibisyklol3.1.1Iheptaani: Saanto 97,7 %. NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,91 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,27 (1H, d, J = 10 Hz), 1,37 - 2,73 (14H), 3,03 (3H, s), 3,25 - 4,00 (4H), 4,48 - 4,88 (2H).

30 (IS,2R,3S,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]-3-atsido-6,6-dimetyylibisykloi3.1.1Iheptaani:

Saanto 83,2 %. NMR (CDCI3) S ppm: 0,79 <3H, s), 1,21 (3H, s), 1,34 - 2,60 (15H), 3,24 - 4,05 (3H), 4,55 (1H, m). IR (kalvo) V? max: 2200 cm-1·.

35 (IS,2R,3S,5R)-2-12-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]-3- bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisykloi3.1.1Iheptaani: Saanto: 76,3 %, sp. 152 - 154°C.

223 90064 [O0D25 = -48,9° (c = 0,791, metanoli).

NMR (CDC13)6 ppm: 0,76 (3H, s), 1,01 ja 1,04 ( kumpikin 1/2 H, d, J = 10 Hz), 1,30 - 2,70 (14H), 3,15 - 4,03 (5H), 4,51 (1H, br.s), 5,14 ja 5,28 (kumpikin 1/2H, d, J = 9 Hz), 5 7,34 - 7,68 (3H>, 7,80 - 8,00 (2H).

IR (KBr)V max: 3275, 1325, 1311, 1168 cm-1.

Analyysi yhdisteelle C22H33N04S: laskettu (%): C 64,83, H 8,16, N 3,44, S 7,87.

(IS,2R,3S,5R)-2-(2-hydroksi)etyyli-3-bentseenisulfonamido-10 6,6-dimetyylibisyklol3.1.1]heptaani

Saanto 89,3 %, sp. 129 - 131°C.

I°Od25 (c = 1,041, metanoli).

NMR (CDCI3) b ppm: 0,76 (3H, s), 1,07 (1H, d, J = 10 Hz), 2,15 (3H, s), 1,30 - 2,66 (9H), 3,45 - 3,96 (3H), 5,68 15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 - 7,67 (3H), 7,86 - 7,97 (2H).

IR (KBr) \p max: 3460, 3110, 1324, 1306, 1156 cm'1.

(+)-(2R,3aR,4S,6R,7aS)-2-hydroksi-5,5-dimetyyli-1-bentseeni-sulfonyyli-4,6-metano-okta-hydroindoli:

Saanto 78,1 %. 10<Jd2^ = +51,4° (c = 3,371, metanoli).

20 NMR (CDCI3) S ppm: 0,77 ja 0,83 (kumpikin 3H), 1,06 (1H, d, J = 9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,50 - 4,30 (10H), 5,30 ja 5,59 (1H, kumpikin m), 7,38 - 7,70 (3H), 7,77 - 8,00 (2H).

IR: (CHCI3) y> max: 3570, 1348, 1329, 1318, 1310, 1160, 1152 cm-3·.

25 (-)-5(Z)-7-[(IS,2R,3S,5R)-3-bentseenisulfonamido-6,6-di metyyl ibisyklo [ 3 .1.1 ]hept-2-yyli ]-5-hepteenihappo ja sen suola:

Saanto 82,0 %. [Ö<]D23 = -31,3 (c = 3,452, metanoli), CD metanoli: A· nm (Δ£): 269 (-0,236), 262,5 (-0,312), 255,5 30 (-0,321), 255,5 (-0,321), 223 (-4,24).

NMR (CDCI3) S ppm: (3H, s), 1,02 (1H, d, J = 10 Hz), 1,14 (3H), 7,87 - 7,98 (2H), 8,86 (1H, br.s).

IR (CHCI3) V* max: 3525, 3400, 3280, 1721, 1352, 1330, 1310, 1161, 1095 cm"1.

35 Disykloheksyyliamiinisuola: sp. 122 - 124eC, [Otl^25 = -17,6° (c = 1,051, metanoli).

NMR (CDCI3) S Ppm: 0,73 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,88 - 224 9 0 0 6 4 2,43 (36H), 2,70 - 3,13 (2H), 3,78 (1H, br. s), 5,03 - 5,56 (2H), 5,85 (1H, br.d, J = 6 Hz), 7,36 - 7,67 (3H), 7,77 - 8,03 (2H), 8,24 (1H, br.s).

IR (KBr) y max: 3440, 3180, 3080, 1624, 1553, 1310, 5 1154, 1096 cm"!.

Analyysi yhdisteelle C34H54N2O4: laskettu (%): C 69,58, H 9,27, N 4,77, S 5,46, saatu (%): C 69,55, H 9,21, N 4,63, S 5,29.

Natriumsuola: IR (KBr) \? max: 1560, 1327, 1309, 1160, 1093 10 cm-1.

Analyysi yhdisteelle C22H30NO4SNa: laskettu (%): C 61,81, H 7,07, N 3,28, S 7,50, saatu (%): C 61,50, H 7,03, N 3,37, S 7,47.

Esimerkki 4 15 f Ί (χΤ T j--> T T J --4 ~°H l(2R-c)^ l 0S02-CH3 / 20

Nj ! NESOj^O) 3(2R~t) 3a(2R-t) 30 rCj/j ___________CHO _ _ ________4 35 ''HUSO,(o) ‘niiso2(Ö) 3(2R:t)_ Π h(2R t)_ 225 ")u 06 4

Ih~-(2K:t-: Rl=CH3

/—v I h-ab( 2R-t): R|= H

·ΚΗ50,<Ο> 'n, ;c(a'0: R,= Na 5 ’ _Ih(2R-t>_ (lS,2R,3R,5R)-2-(2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli-3-at-sido-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1Iheptaani 2(2R-t) 10 Dietyyliatsakarboksylaattia (20 g) lisätään tipoittain huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä alkoholia l(2R-c) (6,11 g), trifenyylifosfiinia (30 g) ja sinkkidimetaanisul-fonaattia (5,83 g) bentseenissä (350 ml). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan, pestään vedellä, kuiva-15 taan vedettömän natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan alennetussa paineessa. Jäännös puhdistetaan pikakromatogra-fialla (flash chromatografy) piihappogeelillä hekseenin ja etyyliasetaatin 5:1-seoksessa, jolloin saadaan raaka mesy-laatti (6,7 g). Mesylaatti käsitellään natriumatsidilla sa-20 maila tavalla kuin yhdiste 15 (IV-2, esimerkki 2 (2)), jolloin saadaan 2,05 g, saanto 31,5 %.

NMR (CDC13) S ppm: 0,86 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,28 (1H, d, J = 10 Hz), 1,40 - 2,50 (14H), 3,22 - 4,00 (5H), 4,57 (1H, m) 25 Kohdan IV-2 esimerkin 2 mukaisesti valmistetaan yhdiste

Ih(2R-7) alla mainittujen välituotteiden avulla.

(-)-(IS,2R,3R,5R)-2-[2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)etyyli]- 3-bentseenisulfonamido-6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1Iheptaani: Saanto 85,6 %, sp. 119 - 121°C.

30 [0C1D25 = - 26,3° (c = 0,883, metanoli).

NMR (CDCI3) S ppm: 0,80 (3H, s) 1,13 (3H, s), 1,20 (1H, d, J = 10 Hz), 1,35 - 2,30 (14H), 2,90 - 4,10 (5H), 4,40 - 4,60 (1H), 5,03 ja 5,21 (kumpikin 1/2H, d, J = 6 Hz), 7,35 - 7,68 (3H), 7,86 - 7,97 (2H).

35 TR (KBr) Vmax: 3270, 1322, 1168 cm~l.

Analyysi yhdisteelle ¢22^33^48: laskettu (%): C 64,83, H 8,16, N 3,44, S 7,87.

226 ; : P .5 4 saatu (%): C 64,89, H 8,12, N 3,42, S 7,77.

(- )-(IS, 2R,3R,5R)-2-(2-hydroksi)etyyli-3-bentseenisulfonamido-6 ,6-dimetyylibisyklo!3.1.1]heptaani:

Saanto 90,6 %.

5 = -31,6 (c = 1,094, metanoli).

NMR (CDCI3)& ppm: 0,80 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,21 (1H, d, J = 10 Hz), 1,35 - 2,18 (8H), 2,30 (1H, br.s), 3,20 (1H, q, J = 9 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,36 - 7,63 (3H), 7,88 - 7,99 (2H).

10 IR (CHCI3) v> max: 3025, 3530, 3385, 3275, 1327, 1310, 1160, 1091 cm-1.

(-)-(1S,2R,3R,5R)-2-formyylimetyyli-3-bentseenisulfonamido- 6,6-dimetyylibisyklo[3.1.1]heptaani:

Saanto 95,9 %.

15 IoOd^* = -19,3° (c = 2,754, metanoli).

NMR (CDCI3) S ppm: 0,82 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,22 (1H, d, J = 10 Hz), 1,49 - 2,78 (8H), 3,24 (1H, m), 5,51 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 - 7,73 (3H), 7,88 - 7,99 (2H), 9,65 (1H, d, J = 2 Hz).

20 IR (CHC13)\> max: 3390, 3280, 1723, 1330, 1161 cirri.

(-)-5(Z)-7-[(lS,2R,3R,5R)-3-bentseenisulfonamido-6,6-dime-tyylibisyklo[3.1.1]hept-2-yyli]-5-hepteenihappo (Ih(2R-t)): Saanto 95,1 %. [0ζ]ρ23 = -2,4, ίΟζ]365^"^ = +17,6 (c = 2,154, metanoli).

25 NMR (CDCI3) 6 ppm: 0,76 (3H, sa), 1,13 (3H, s), 1,22 (1H, d, J = 10 Hz), 1,35 - 2,50 (14H), 3,20 (1H, m), 5,30 (2H, m), 5,42 (1H, d, J - 9 Hz), 7,35 - 7,63 (3H), 7,63 (1H, br.s), 7,87 - 7,97 (2H).

IR (kalvo) v* max: 3280, 1710, 1325, 1160, 1093 cm"1.

30 (-)-5(Z)-7-[(lS,2R,3R,5R)-3-bentseen isulfonamido-6,6-dime tyyl ibisyklol 3 .1.1]hept-2-yyli]-5-hepteen ihappo-metyyliester i : 227 } O O 6 4 [0(]d23 = -1,6, [ C5^I 3 6 52 3 = 24,8 (c = 2,498, metanoli), CD (metanoli) Λ nm (A£): 286,5 (+0,085), 261 (+0,112), 258 sh (+0,155), 225 (+2,52).

NMR (CDCl3)£ppm: 0,78 (3H, S), 1,23 (1H, d, J = 10 Hz), 5 1,40 - 2,43 (14H) , 3,23 (1H, m), 3,69 (3H, s), 5,30 (2H, m), 5,62 (1H, d, J = 9 Hz), 7,36 - 7,70 (3H), 7,92 - 8,03 (2H).

IR (kalvo) v> max: 3290, 1740, 1329, 1161, 1096 cm-1.

Analyysi yhdisteelle C23H33NO4S: laskettu (%): C 65,84, H 7,93, N 3,34, S 7,64, 10 saatu (%): C 65,78, H 7,98, N 3,42, S 7,49.

Yhdisteen Ih-(2R-t) natriumsuola: IR (KBr) y’max: 1560, 1323, 1308, 1160, 1093 cm-1.

Keksinnön vaikutukset Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehokas anta-15 gonistinen vaikutus tromboksaani Ä2:een reseptorissa ja se inhibioi voimakkaasti verihiutaleiden agglutinaatiota, jonka tromboksaania A2 aiheuttaa. Tämä tarkoittaa sitä, että tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden odotetaan olevan käyttökelpoisia antitromboottisina ja antivasokonstriktorisina lääke-20 aineina.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat verihiutaleiden agglutinaatiota, kuten osoitetaan seuraavalla in vitro-testillä.

Testatut aineet ja menetelmä 25 Koiraspuolisen kaniinin (NIBS-JW, paino 2,2 - 2,7 kg) yhteisestä päänvaltimosta päävaltimosta kerättiin teknisesti katsoen saatava koko veri, 7,2 ml kummastakin kerättiin peräkkäin muoviruiskulla, joka sisälsi 0,8 ml 3,8 %:sta nat-riumsitraattia, niin että kummakin ruiskun tilavuudeksi tuli 8,0 ml. Veri sijoitettiin muoviseen testiputkiloon, sekoi-30 tettiin kohtuullisesti kääntämällä ja sitten lingottiin 10 min. 210 g:ssä 20°C:ssa, jolloin saatiin verihiutalerikas plasma (PRP). Jäljelle jäävää verta lingottiin edelleen (3.000 rpm, n. 1.900 g) 10 min. 20°C:ssa, jolloin saatiin verihiutaleköyhä plasma (PPP).

35 PRP laimennettiin PPP:llä näytteen valmistamiseksi, jon ka verihiutaleiden määrä oli 5 - 50 x 10"4^l. Näyte alistettiin sitten verihiutaleiden agglutinaatiotestiin.

228 90 0 64

Verihiutaleiden agglutinaatiotesti suoritettiin Bornin menetelmän mukaisesti [Born, G.V.R., Nature, 194, 927 - 929 (1962)] ja mittaukset suoritettiin aggregomittauslaitteella (malli AUTO RAM-61, Rika Denki Kogyo Co. Ltd.). 400 ^1 5 PRPstä, jonka verihiutalemäärä oli 50 - 55 x 104///1, sijoitettiin mittauskyvettiin ja sijoitettin aggregomittauslait-teeseen. PRP:tä sekoitettiin 1 minuutin ajan (1.200 rpm) 37°C:ssa ja lämmitettiin alustavasti. 2 min. testiyhdisteen lisäämisen jälkeen (50 ^/1 yhdisteen suolaliuosta tai 2 p1 10 yhdisteen dimetyylisulfoksiliuosta + 48 jJt\ suolaliuosta) ky-vettiin lisättiin verihiutaleiden agglutinaatioaineeksi 50 adenosiini-5'-difosfaattia (ADP: PL-Biochemical Inc.), kollageenia (Hormon-Chemie, Munchen) tai arakidonihappoa (natriumsuola. Sigma) ja rekisteröitiin verihiutaleiden ai-15 heuttama valonläpäisykyvyn muutos ajan suhteen.

Asettamalla PRP:n valonläpäisyky verihiutaleiden agglu-tinaatioarvoksi 0 % ja PPP:n 100 %:ksi näytteen PRP maksimaalista valonläpäisykykyä pidettiin verihiutaleiden agglu-tinaatioaineen lisäyksen jälkeen maksimaalisena verihiuta-20 leiden agglutinaatioarvona.

Agglutinaation inhibointiarvo (%) laskettiin testiyhdis-tettä sisältävän ryhmän maksimaalisen agglutinaatioarvon ja kontrolliryhmän (kantoainetta -sisältävän ryhmän) agglutinaa-tioarvon suhteesta.

25 Tulokset

Testin tulokset on esitetty taulukossa 7. Prostaglandiini (PG) toimi standardiaineena.

Taulukko 7 (n:o 1)

Esimerkin 1-1 mukaisesti valmistettujen yhdisteiden (natriumsuola) tulokset 229 9 0 064 5

Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation a99 lutinaa tioaine , inhibointi ja lopullinen ^ konsentraatioj ^ fJOJntl konsentraatio { U^) (%) 10

Arakidonihappo 0.5 9.2 500#M. 12 1 72.5 (Esimerkki 8) ^ , 56.7 15 5 13.9 10 31.0 14 20 69.9 (Esimerkki 8) 40 94.0 1 12.3 20 19 2 78.8 (Esimerkki 13) ώ 90.0 1 26.6 20 2 83.0 (Esimerkki 14) 4 87.2 25 ____ ADP 12 800 . 3.6 30 £ H 14 800 · -0.2 19 800 -2.3 - 20 800 . 4.5 30 PG E, . 0.2 91.1

Kollageeni 12 600 41.8 20 il G/HL · 1> 800 29.7 19 8 CO 36.5 20 SCO 76.3 35 PG E, 0.1 100.0 230 90064

Taulukko 7 (n:o 2)

Esimerkin 1-1 taulukossa 1 esitettyjen yhdisteiden tu lokset .

5

Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation agglutinaatioaine konsentraatlo Irtiiboirti ja lopullinen (*) konsentraatio \ β u) 10 2.5 2.2 23 5 16.5 (No, 1) 10 79.1 15 0.25 2.1 26 0.5 60.0 (No. 1) 1 92.4 1.25 0.4 20 29 2.5 10.8 5 29.1 (No. 2) 10 78.5 1.25 10.4 32 κ 2.5 t 27.9 25 5 43.8 > (No. 2) 10 83.2 35 200 6.2 (No..3) 400 18.4 t 30 38 ΛΟ0 6.7 - (No. 3) 800 23.8 0.1. 13.4 PG E , 0.2 34.9 0.4 72.0 35 0.8 99.1

Taulukko 7 (n:o 3)

Esimerkissä 1-5 valmistettujen yhdisteiden tulokset.

231 λ p ^ , .

9 U U 6 4

Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation 5 agglutinaatioaine nro konsentraatio inhibointi ja lopullinen [ U^) («) konsentraatio

Arakidonihappo 10 6.1 500//M 9 20 12.7 10 AO 34.5 (Esimerkki 44 80 89.5 2.5 4.1 17 5 19.6 10 65.7 ^ ^ (Esimerkki 45) 20 78.7 0.1 13.4 PG E t 0.2 24.5 0.4 72.0 0.8 99.1 20 _____!_

Taulukko 7 (n:o 4)

Esimerkissä 1-6 valmistetun yhdisteen tulokset.

25 ------—--------------

Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation agglutinaatioaine nro konsentraatio inhibointi ja lopullinen (//M) (%) konsentraatio 2Q Arakidonihappo 5 . 10 0 SCOn M 1 a-ca , 10 72.1 (2S*-c) 20 · 51.9 (Esimerkki 46) LQ , 87.3 0.1 , 13.4 35 PGE, 0.2 3^.9 0.4 72.0 0.8 55. 1 .. .

232 9 0 064

Taulukko 7 (n:o 5)

Esimerkeissä 1-7 ja 1-8 esitettyjen yhdisteiden tulok set .

5 ____________________

Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation agglutinaatioaine nro konsentraatio inhibointi ja lopullinen (//M) (%) konsentraatio 10 Arakidonihappo j b-ca 25 18.3 500// M (2S*-t) 50 65.8 (Esimerkki 47) 100 93.3 5 0.5 15 I b-ca 10 18.7 (2R*-c) 20 38.8 (Esimerkki 48) 40 77.5 I b-ca 0.5 11.0 (2R*-t) 1 53.5 20 (Esimerkki 49) 2 84.5 0.1 13.4 PGE , 0.2 34.9 0.4 . 72.0 0.8 99.1 25________________

Taulukko 7 (n;o 6)

Esimerkissä II valmistettujen yhdisteiden tulokset.

233 ^ 0 064

Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation agglutinaatioaine nro konsentraatio inhibointi ja lopullinen (%) konsentraatio ' ^ ' /

Arakidonihappo I e-ac 2 10.1 10 500# M (2S*-t) . A 26.0 (Esimerkki 1) 8 73.9

0.1 13.A

PG E , 0.2 3A.9 0. A 72.0 15 0.8 99.1

Taulukko 7 (n:o 7)

Esimerkissä m valmistettujen yhdisteiden tulokset.

2 34 g n s a ’ u U 6 h 5

Verihiutaleiden * Yhdiste lopullinen Agglutinaation agglutinaatioaine nro konsentraatio inhiboin ti j ja lopullinen . (%)

konsentraatio ' ^ I

10_________ I

Arakidonihappo I f-ac 2 1.3 500/*M (3S*-/3 ) 4 30.1 (Esimerkki 1) 8 74·5 15 10 0.9 I f-ac 20 29.2 (3R*-/S ) 40 51.7 (Taulukko 3) 80 74.8 I f-ac 5 14.2 20 (3S*-a) 10 36.3 (Taulukko 4) 20 82.2 I f-bc 200 6.2 (3 S*-/3) 400 30.2 (Taulukko 5) 800 95.8 25 ______________.

I f-bc 20 9.0 (3S*-a) 40 36.0 (Taulukko 6) 80 88.4 0.1 13.4 30 PG E , 0.2 34.9 0.4 72.0 0.8 99.1 35 235 ') j ϋ 6 4

Taulukko 7 (nro 8)

Esimerkissä IV valmistetun yhdisteen tulokset.

_ “S-j----- 5 Verihiutaleiden * Yhdiste Lopullinen Agglutinaation agglutinaatioaine nro konsentraatio inhibginti ja lopullinen , (¾) konsentraatio ' ^ I h-ca 50 12.7 10 (2S-t-5Z) 100 31.2 (Esimerkki 1) 200 88.9 I h-ca £00 8.7 (2S-c) 800 30.3 (Esimerkki 2) 15 _______ 0.1 13.4 PG E , 0.2 34.9 , 0.4 72.0 0.8 99.1 ♦ Yhdisteen numero vastaa esimerkissä käytettyä numeroa.

236 9 o Q 6 4 Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on tehokas inhi-bointivaikutus tromboksaanin aiheuttamaa verihiutaleiden ag-glutinaatiota vastaan.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet inhiboivat tehokkaas-5 ti tromboksaanin aiheuttaman verihiutaleiden agglutinaation, vasokonstriktion ja bronkokonstriktion. Tästä syystä yhdisteen tällaista farmakologista vaikutusta voidaan soveltaa kliinisesti,· s.o. niitä voidaan käyttää symptomien, kuten arterioskleroosin, myokardiaalisen infarktin, akuutin iskee-10 misen angina pektoriksen, verenkiertohäiriön, äkillisen kuoleman jne. hoitoon tai parantamiseen. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan käyttää oraalisesti tai parenteraali-sesti. Esimerkiksi yhdisteestä voidaan valmistaa tabletteja, kapseleita, pillereitä, rakeita, jauheita, liuoksia, emul-15 sioita, suppositorioita ja injektioita intramuskulaariseen, intravenöösiseen ja subkutaaniseen käyttöön. Valmistettaessa farmaseuttisia valmisteita yhdisteistä käytetään tavanomaisia kanto- ja täyteaineita.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan aikuiselle 10 -20 800 mg:n päivittäisenä annoksena.

Claims (3)

1. 237 ' . Γϊ S 1
2. 1. Analogiamenetelmä kaavan (CH,) -°0081
3. 5 V AcriT>T^NHS0*-R* 10 mukaisten sulfonamidijohdannaisten tai niiden suolojen val mistamiseksi, missä kaavassa Rj on vety, alempialkyyli tai suolan muodostava ryhmä, R2 on alkyyli, substituoitu tai substituoimaton aryyli, aralkyyli tai heterosykli, kuten pyridyyli, R3 on vety tai metyyli, X on alkyleeni tai al-15 kenyleeni, joka voi olla substituoitu fluoriatomilla tai -atomeilla ja joka voi sisältää ketjussa hapen, rikin ja/tai fenyleenin, Y on suoraketjuinen tai haarautunut alkyleeni tai alkenyleeni, happi tai rikki, m on luku 0 tai 1 ja n on 0, 1 tai 2, tunnettu siitä, että joko 20 a) kaavan /X-COOR, X 2 5 (CHj )o mukainen yhdiste, jossa RA' on alempialkyyli ja symboleilla R3, Y, m ja n on yllä määritelty merkitys, saatetaan reagoi-. . 30 maan kaavan Hal-S02-R2 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa tähteellä R2 on yllä määri-35 telty merkitys ja Hai on halogeeni, tai i i 238 · · » U 6 4 b) kaavan R. rc mukainen yhdiste, jossa symboleilla R2, R3, m ja n on yllä 10 määritelty merkitys ja Rg on vety tai fluori, saatetaan rea goimaan kaavan Hal^Ar) j-I^-CHj-A-COORj 15 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Rj· on alempialkyyli, Ar on aromaattinen hiilivetyryhmä, A on alkyleeni tai fenyleeni ja Hai on halogeeni, ja tarvittaessa tuote pelkistetään, siitä poistetaan suojaryhmät ja/tai siitä muodostetaan suola. 20 - ' . * 1