HU203078B - Process for producing bicyclic sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új biciklusos szulfonamid-származékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására; a találmány szerinti gyógyszerkészítmények tromboxán által kiváltott tünetek kezelésére alkalmasak.

A találmány az (I) általános képletű új vegyületek és bázisokkal alkotott sóik előállítására vonatkozik, amelyek trombózisellenes, ér- és hörgőszűkületet gátló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók. A képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Rj jelentése 1-8 szénatomos alkil-, fenil-, naftil-, piridil- vagy fenil-(l-4 szénatomosjalkil-csoport vagy halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos)alkil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkilén- vágy 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amely fluoratom helyettesítőt tartalmazhat és a láncot kénatom, oxigénatom és feniléncsoport, kénatom és feniléncsoport vagy feniléncsoport szakíthatja meg;

Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy oxigén- vagy kénatom, m értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 1 vagy 2.

Közelebbről a találmány szerinti vegyületek egy része a következő általános képletekkel ábrázol hatók: - ha az (I) általános képletben m értéke 0 és n értéke 2 - (IA) m értéke 0 és n értéke 1 - (ffi) m értéke 1 és n értéke 0 - (IC) m értéke 1 és n értéke 1 - (ID) amely képletekben R_n R₂, R₃, X és Y jelentése a fenti.

Még közelebbről a találmány szerinti vegyületek az (Ia)-(Ih) általános képletekkel jellemezhetők a következőképpen;

- ha az (I) általános képletben

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése metiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2 - (la),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, m értéke 0, n értéke 2 - (lb),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése viniléncsoport, m értéke 0, n értéke 1 - (Ic),

R₃ jelentése metilcsoport, Y jelentése dimetil-metilén-csoport, m értéke 0, n értéke 2 - (Id),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése etiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2 - (le),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése metiléncsoport, m értéke 1, n értéke 0 - (If-a),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése dimetil-metilén-csoport, m értéke 1, n értéke 0 - (If-b),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése oxigénatom, m áléke 1, n értéke 0 - (Ig-a),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése kénatom, m értéke 1, n értéke 0 - (Ig-b),

R₃ jelentése hidrogénatom, Y jelentése dimetil-metilén-csoport, m értéke 1, n értéke 1 - (Ih), amely képletekben R_b R₂ és X jelentése a fenti.

Ha a vérlemezkékre trombin hat, a ciklooxigenáz enzim aktiválódik. A ciklooxigenáz aktiválása révén a vérlemezkékben, a véredények falában és számos más sejtben tromboxán-A képződik enzimes úton, arachidonsavból prosztaglandin-G₂-n és -H₂-n keresztül. Ez a termék többféle fiziológiás, illetve patogén hatást fejt ki eredményesen. Elsősorban hatékony vérlemezke agglutináló hatását és a hörgők, az agyi koronának és a tüdő artériák sima izomzatút összehúzó hatását tekintik úgy, mint keringési és légúti megbetegedések - mint például az angina pectoris, a miokardiális infarktus, a cerebrális infarktus és a tüdőasztma -r létrejöttével és előrehaladásával kapcsolatos tényezőket Ezen túlmenően azt is állítják, hogy még ΙΟ¹⁰ -10^-11 M koncentrációban is erős hatást fejt ki. Ezért fokozott figyelmet fordítanak tromboxán-A₂-antagonisták és -inhibitorok kifejlesztésére trombózisellenes, vazokonstrikciót gátló, illetve bronchokonstrikciót gátló szerként. Tekintetbe véve azonban azt, hogy az inhibitorok a tromboxán-A₂ mellett a prosztaglandinokra is hatnak, amelyeknek többféle fontos szerepük is van, az inhibitorok alkalmazása bizonyos nehézségeket okoz, és a felhalmozódott szubsztrátok, úgymint a prosztaglandin-H₂, ellenőrizhetetlen tromboxán-szerű káros hatásokat okoznak. így különösképpen az antagonisták kifejlesztésére fordítanak figyelmet

Sikerült előállítanunk az (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékokat, és azt találtuk, hogy ezek az új vegyületek hatásos tromboxán-A₂-receptor antagonisták, kémiailag és biokémiailag stabilak.

A miokardiális infarktus és a cerebrális infarktus fő rizikófaktorának tekintett ateroszklerózis általában az arteriális érbelhártyában kezdődik műkőid felhalmozódással és fibroblaszt képződéssel, amelyet később degenerálódás, lipid és koleszterin lerakódás és az érbelhártya szövet destrukciója és atheromastia-ja követ, nagyfokú és lokalizált hipetrófia fokozatos képződésével az érbelhártyában. Az ateroszklerózis kiváltó okának régóta a trombus képződést és a fibrin lerakódást tekintik, de az, hogy a közelmúltban Samuelsson és munkatársai felfedezték a tromboxán-A₂-t (ΤΧΑχ) és Vane és munkatársai felfedezték a prosztaciklint (PGIj), felfedte, hogy kölcsönhatás van a vérlemezkék és a véredények fala között A vérlemezkéknek fontos szerepet tulajdonítanak az ateroszklerózis kialakulásában és előrehaladásában. Felismerték ezért, hogy a trombózisellenes szerek, különösen azok, amelyek gátolják a vérlemezkék agglutinálóját, hatásosak az ateroszklerotikus betegségek kezelésében.

A szokásos trombózisellenes szereken kívül, mint amilyen a heparin és a kumarinvegyületek, bizonyos típusú prosztaglandinokról is tudják, hogy hatásos vérlemezke agglutinálót inhibitáló hatásuk van. Ezeknek a tényeknek az alapján a prosztaglandinszármazékok nagy figyelmet keltettek, mint lehetséges trombózisellenes szerek. így például kifejlesztették a p rosztaglandin-Ei és -I₂ receptorok agonistáinak analógjait. Mivel a tromboxán-A₂ hatásos vérlemezke agglutináló és vazokonstrikciós vegyület, kifejlesztették tromboxán-A₂ szintézisét inhibitáló vegyületeket, például ciklooxigenáz inhibitorokat és tromboxán-szintetáz-inhibitorokat, és tromboxán-A₂ receptor aniagonistákaL A tromboxán-A₂ receptor antagonisták közé tartozik a 13-APA [Venton, D. L. és munkatársai: J. Med. Chem., 22, 824, (1979)], a PTA₂ [Lefer, A. M. és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76,2566, (1979)], aBM-13177 [Lefer, A. M. és munkatársai: Drugs of Today, 21,283, (1985)], az SQ-29548 [Ogletree és munkatársai: J. Pharmacol.

HU 203 078 Β

Exp. Ther., 34, 435, (1985)] és a 259154/1985 számú japán szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek.

Az alábbiakban megadjuk a leírásunkban alkalmazott kifejezések jelentését:

- „rövidszénláncú alkilcsoport” jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil- vagy butilcsoport;

- „alkiléncsoport” jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport, például metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, vagy heptametilénc söpört;

- „alkeniléncsoport” és „alkadiéniléncsoport” jelentése a fenti alkiléncsoportok valamelyike, amely egy vagy több kettős kötést tartalmaz, például vinilén-, 1-propenilén-, 2-propenilén-, 1-butenilén-,

2-butenilén-, 3-butenilén-, 1,2-butadienilén-, 1,3-butadienilén-, pentametilén-, 1-pentenilén-, 2-pentenilén-, 3-pentenilén-, 4-pentenilén-, 1/2-pentadienilén-, 1,3-pentadienilén-, 1,4-pentadienilén-, 2,3-pentadienilén-, 2,4-pentadienilén-, hexametilén-,

1-hexenilén-, 2-hexenilén-, 3-hexenilén-, 4-hexenilén-, 5-hexenilén-, 1,2-hexadienilén-, 1,3-hexadienilén-, 1,4-hexadienilén-, 1,5-hexadieniIén-, 2,3-hexadienilén-, 2,4-hexadienilén-, 2,5-hexadienilén-,

3.4- hexadienilén-, 3,5-hexadienilén-, 4,5-hexadienilén-, 1-heptenilén-, 2-heptenilén-, 3-heptenilén-, 4-heptenilén-, 5-heptenilén-, 6-heptenilén-, 1,2-hepta- dienilén-, 1,3-heptadienilén-, 1,4-heptadienilén-,

1.5- heptadienilén-, 1,6-heptadicnilén-, 2,3-heptadienilén-, 2,4-heptadienilén-, 2,5-heptadienilén-, 2,6-heptadienilén-, 3,4-heptadienilén-, 3,5-heptadienilén-, 3,5-heptadienilén-, 3,6-heptadienilén-, 4,5-heptadienilén-, 4,6-heptadienilén-, 5,6-heptadienilén-csoport;

- „elágazó szénláncú alkiléncsoport” jelentése például dimetil-metilén-, metil-etil-metilén-, dietil-metilén-c söpört

R, jelentése előnyösen hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy n-propilcsoport. R₂ jelentése előnyösen alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, budi-, szek-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, okülcsoport, illetve izomerjeik, vagy helyettesítetlen vagy helyettesített fenil-, ο-tolil-, m-tolil-, ρ-tolil-, 4-etil-fenil-, 4-pentil-fenil-, 4-karboxi-fenil-, 4-(N,N-dimetil-amino)-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-csoport, vagy aralkilcsoport, például benzil-, fenetil-, naftílcsoport, vagy heterociklusos csoport, azaz piridilcsoport. R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. X jelentése előnyösen például 2-butenilén-, hexametilén-, 2-hexenilén-, l-fluor-2-hexenilén-, trimetilén-tioetilén-, etiléntio-trimetílén-, fenilén-oxi-metilén-, 2-propenilén-m-fenilén-csoport. Y jelentése előnyösen metilén-, etilén-, vinilén-, dimetil-metilén-csoport, vagy oxigén- vagy kénatom.

Az alábbiakban felsorolunk néhány találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet:

5(Z)-7-(endo-3-metánszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-hexánszulfonamido-biciklo[2^, 1 ]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(4-metoxi-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2, l]hept-exo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(4-nitro-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2,1 ]hept-exo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-[endo-3-/4-(dimetil-amino)-benzolszulfonamido/-biciklo[2,2,1 ]hept-exo-2-il]-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(o-tolulszulfonamido)-biciklo[2,2,l]heptexo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(p-toluolszulfonamido)-biciklo[2,2.1] heptexo-2-il/-5-hepténsav; 5(Z)-7-/endo-3-(m-toluolszulfonamido)-biciklo[2,2,1 ]heptexo-2-il/-5-hepténsav; 5(Z)-7-/endo-3-(4-etil-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2,1 ]hept-exo-2-il/-5-hepténsav; 5(Z)-7-/endo-3-(4-pentil-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2, l]hept-exo-2-il/-5-hepténsav; 5(Z)-7-/endo-3-(4-karboxi-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(4-hidroxi-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(4-fluor-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2,1 ]hept-exo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(4-klór-benzolszulfonamido)-biciklo[2/2,1 ]hept-exo-2-il/-5-hepténsav; 5(Z)-7-/endo-3-(fenil-metánszulfonamido)-biciklo[2,2, l]hept-exo-2-U/-5-hepténsav; 5(Z>7-/endo-3-(2-fenil-etánszulfonamido)-biciklo[2,2, l]hept-exo-2-Ü/-5-hepténsav; 5(Z)-7-/endo-3-(2-naftalinszulfonamido)-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il/-5-hepténsav;

5(Z)-7-/endo-3-(2-piridinszulfonamido)-biciklo[2,2,1 ]hept-exo-2-il/-5-hepténsav; 7-(endo-3-benzoIszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-hepténsav;

3(Z)-5-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-3-penténsav;

3(Z)-5-/endo-3-(4-klór-benzolszulfonamido)-biciklo|2,2,l]hept-exo-2-il/-3-penténsav;

3(Z)-5-/endo-3-(p-toluolszulf(Miamido)-biciklo[2,2.1] hept-exo-2-il/-3-penténsav; 3(Z)-5-/endo-3-(4-fluor-benzolszulfonamido)-biciklo- [2,2, l]hept-exo-2-il/-3-penténsav; 3(Z)-5-/endo-3-(4-karboxi-benzolszulfonamido)-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il/-3-penténsav;

3-/3(endo-3-bcnzolszulfonamido-biciklo[2/2,l]hept-exo-2-il)-1 (Z> 1 -propenil/-benzoesav;

3- /3-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-1 (E)-1 -propenil/-benzoesav;

4- (endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-fenoxi-ecetsav;

7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-4-tiaheptánsav;

7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-5-tiaheptánsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,1] hept-exo-2-il)-7-fluor-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-5-én-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-4,7,7-trimetil-biciklo[2,2,l]hept-endo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-endo-2-iI)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-endo-2-il)-5-hepténsav;

HU 203 078 Β

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,2.1] -hept-endo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,2.1] hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,2, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2,2, l]hept-endo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2,2,2]okt-endo-2-il)-5-hepténsav;

(l3,2a,33,53)-7-5(Z)-3-benzolszulfonamido-bicik·lo[3,l ,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(ip,2a,3a,5P)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-biciklo[3,1,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(la,2a,33,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-biciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(ip^2a,3P,53)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(la,2(x,3|3,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfbnamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1,0]-hexán-2-iI)-5-hepténsav;

(la,2a,3p,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-oxabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(la,2a3a,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-oxabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(lp,2a^,53)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-oxabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(lp,2a,3a,4p)-7-5(Z)-(3-bcnzolszulfonamido-6-oxabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(lp,2a,3p,53)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-tiabicildo[3,l ,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(la,2a,3a,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-tiabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

(la^a,3p,5a)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-tiabiciklo[3,l,0]-hexán-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(E)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,l,l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(E)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]hept-exo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1, l]hept-endo-2-il)-5-hepténsav;

5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3,1,1 ]hept-endo-2-il)-5-hepténsa v; optikailag aktív izomerjeik és sóik.

Az (I) általános képletű vegyületek sói lehetnek például alkálifémsók, úgymint lítiumsó, nátriumsó vagy káliumsó, vagy alkálifémsók, úgymint kalciumsó, vagy ammóniumsó, vagy szerves bázisokkal, úgymint trielil-aminnal, diciklohexil-aminnal-, N-metil-morfolinnal vagy piridinnel képzett sók, vagy aminosavakkal, úgymint glicinnel, valinnal vagy alaninnal képzett sók.

Az alábbiakban ismertetett reakcióvázlatokban a megfelelő vegyületeket minden lépésben egyik enantiomerjük formájában ábrázoljuk. Az optikailag aktív vegyületek abszolút konfigurációját R, illetve S betűvel jelöljük vegyületszámuknál.

(1-1) reakcióvázlat (1) lépés

Az (I) képletű vegyület aktív metiléncsoportjába al4 lilcsoportot viszünk be, ehhez allilezőszert, úgymint egy allil-halogenidet, például allil-kloridot, allil-bromidot vagy allil-jodidot használunk. Katalizátorként egy viszonylag erős bázist - például nátrium-amidot, kálium-t-butoxidot, nátrium-hidridet vagy lítium-diizopropil-amint - használhatunk. Oldószerként célszerűen étert, úgymint tetrahidrofuránt, étert, dietilénglikol-metilétert vagy dietilénglikol-dimetilétert alkalmazunk. A reakciót-78 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(2) lépés

A (H) képletű vegyület 3-ketoncsoportját oximmá alakítjuk. Az oximképzést végezhetjük hidroxil-amin-hidroklorid vagy nátrium-hidroxi-aminoszulfát alkalmazásával, bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazhatunk kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot vagy nátrium-acetátot, és oldószerként metanolt vagy etanolt. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(3) lépés

A (III) képletű oximot a (IV-1) képletű aminná redukáljuk, amelyet azután tisztítás nélkül védőcsoporttal látunk el. A redukálást végezhetjük redukálószereel, úgymint cinkkel sósavban, ón(II)-kloriddal sósavban vagy lítium-alumínium-hidriddel oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetiléterben, etanolban vagy metanolban. A reakciót szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük néhány óra hosszat. Az aminocsoport megvédésére a szokásosan alkalmazón védőcsoportokat - úgymint benzil-oxi-karbonil-csoport, t-butoxi-karbonil- csoport, trifenil-metil-csoport - használhatjuk. A reakció során szükség esetén, adagolhatunk bázist, úgymint piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint vagy trietil-amint. Oldószerként használhatunk diklór-metánt vagy kloroformot és a reakciót szobahőmérsékleten végezzük néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(4) lépés

A (IV-2) képletű vegyület allilcsoportjának kettős kötését oxidáljuk epoxiddá. Oxidálószerként használhatjuk hidrogén-peroxid és egy átmeneti fém kombinációját, vagy egy peroxisavat vagy peroxisavésztert, például perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, monoperftálsavat, monopermaleinsavat, pertrifluor-ecetsavat, m-klór-perbenzoesavat, vagy p-nitro-perbenzoesavat. Oldószerként használhatunk étert, például etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot A reakciót 0 ’C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(5) lépés

Az (V) képletű epoxidot átalakítjuk (VI) képletű aldehiddé úgy, hogy egy szénatomot eltávolítunk a hidratációval kapott glikol oxidatív hasításával. Oxidálószerként - amely hidratáló katalizátorként is szolgál - használhatunk perjódsavat vagy ortopcrjódsavat. Célszerűen olyan oldószert használunk, amely vízzel elegyedik, úgymint éter, tetrahidrofurán, dioxán, metanol vagy etanol. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

HU 203 078 Β

A (IV-2) képletű vegyületet egy lépésben a (VI) képletű vegyületté alakíthatjuk ózonolízissel, ami megfelel a (4) és (5) lépés szimultán reakcióinak.

(6) lépés

A (VI) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására, majd a kapott vegyületet tisztítás nélkül észterezzük a karboxilcsoport megvédésére. A kettős kötést kialakító reakciót a szokásos Wittig-reakció módszerével lehet végrehajtani. A reakcióban használt ilid-vegyületet trifenil-foszfinból készítjük a kívánt, kondenzálandó alkilcsoport halogénszármazékával - úgymint 5-bróm-pentánsawal - reagáltatva bázis jelenlétében. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium- vagy kálium-(metil-szulfínil-karbanion)-t, kálium-t-butoxidot, nátrium-hidridet, n-butil-lítiumot vagy diizopropil-amidoL A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban, szobahőmérsékleten, néhány óra hosszat. Az észterezési reakciót végezhetjük szokásos módon, diazo-metánt vagy dimetil-szulfátot használva diaza-bicikloundecénnel vagy diaza-diciklononénnel.

(7) lépés

A (VB) általános képletű vegyület oldalláncának kettős kötését egyszeres kötéssé redukáljuk, és egyidejűleg eltávolítjuk az aminocsoportot védő csoportot reduktív úton, így (VHI) általános képletű amin köztiterméket kapunk. A hidrogénezési reakciót például fém platina, szénhordozós palládium vagy nikkel katalizátorral végezhetjük szokásos vagy enyhén növelt hidrogénnyomáson. Oldószerként alkalmazhatunk étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt vagy etanolt. A reakciót szobahőmérsékleten néhány óra alatt végre lehet hajtani.

(8) lépés

A (VI) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. Az alkalmazott ilid-vegyületet előállíthatjuk olyan 3-halogén-propanolból, amelynek hidroxil-csoportja védett- például tetrahidropiranilcsoporttal - trifenil-foszfinnal reagáltatva bázis jelenlétében. A halogénatom lehet például klór- vagy brómatom, a bázis például nátrium-hidrid, n-butil-lítium, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfinil-karbanion). A reakciót oldószerben - úgymint éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre szobahőmérsékleten, néhány óra reakcióidővel.

(9) lépés

A (IX) képletű vegyület hidroxil-csoportot védő csoportját savas hidrolízissel eltávolítjuk és a kapón alkoholt aldehiddé oxidáljuk. Célszerűen sósavat, kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat használunk savkatalizátorként a hidrolízisnél. Oldószerként tetrahidrofuánt, metanolt, etanolt, acetont vagy acetonitrilt használhatunk egymagában vagy keverékeik formájában, általában vizes keverékként. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben végezzük, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. Az alkohol aldehiddé oxidálása során megfelelő aktivátorral kombinált dimetil-szulfoxidot használhatunk oxidálószeiként. Aktivátorként alkalmazhatunk például tionil-kloridot, szulluril-kloridot, foszgént vagy oxalil-kloridoL Ha szükséges, adagolhatunk egy bázist, úgymint trietil-amint vagy dietil-metil-amint is.

(70) lépés

A (X) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. A reakciót a (8) lépésben leírt módon végezhetjük, 2-bróm-ccetsav-metilészterből és trifenil-foszfinból, illetve trialkil-foszfono-acetátból előállított ilid-vegyületet, illetve aniont alkalmazva.

(11) lépés

A (IX) képletű vegyület oldalláncának kettőskötését redukáljuk egyszeres kötéssé. A reakciót a (7) lépésben leírtak szerint végezhetjük. Ha a redukcióval egyidejűleg eltávolítjuk az aminocsoportot védő csoportot is, az aminocsoportot újra megvédjük egy amino-védőcsoporttal, úgymint benzil-oxi-karbonil-csoporttal, bázis, úgymint piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy trietil-amin jelenlétében. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint diklór-metánban vagy kloroformban, szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(72) lépés

A (ΧΠ) képletű vegyület hidroxil-csoportot védő csoportját eltávolítjuk savas hidrolízissel, majd a kapott alkoholt aldehiddé oxidáljuk. Ezt a lépést a (9) lépésben leírttal azonos módon hajtjuk végre.

(13) lépés

A (XIII) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. Ezt a lépést a (10) lépésben leírttal azonos módon hajtjuk végre.

(14) lépés

A (VI) képletű aldehidhez monoszubsztituált acetilén-fémszármazékot adunk, majd a karboxilcsoportot észterezéssel megvédjük. Az acetilén fémszármazék lehet például 4-pentinsavdilítium-származéka. Alkalmazhatunk oldószer, például folyékony ammóniát, étert, tetrahidrofuránt, glikolétert vagy dimctil-formamidot. A karbonsav észterezését diazo-metánnal végezhetjük a szokásos módon.

(75) lépés

A (XV) általános képletű vegyület hidroxiksoportját acetilezzük, majd a kapott vegyületben lévő hármaskötést átrendezzük, így (XVI) általános képletű allént kapunk. Az acetilezést acilezőszerrel, úgymint ecetsavanhidriddel vagy acetil-kloriddal végezzük oldószerben, úgymint éterben, tetrahidrofuránban, benzolban vagy pirídinben. Ha szükséges, adagolhatunk egy bázist, úgymint piridint, trietil-amint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint. Az átrendezést úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet dimetil-réz-lítium vegyület támadószenei reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet katalizátorral, példán! sósavval vagy hidrogén-bromiddal hidrolizáljuk. Ha szükséges, adagolhatunk htiumalumúiiign-hidridet is.

(76) lépés

A (VI) képletú aldehidet egy olyan ilid-vegyülettel reagáltatjuk, amelyet trifenil-foszfín éeegy halogéo-metil-éter bázis jelenlétében végzett reagáltatásával készí-59

HU 203 078 Β tettünk; (XVII) képletű enol-étert kapunk. A halogénatom klór- vagy brómatom. Ezt a lépést a (8) lépésben leírt módon hajtjuk végre.

(17) lépés 5

A (XVII) képletű enol-étert savval hidrolizáljuk, így (XVni) képletű aldehidet kapunk. Savkatalizátoiként például perklórsavat vagy kénsavat alkalmazunk. Oldószerként vizet vagy dioxánt használunk. A reakciót viszszafolyató hűtő alatt forralva hajtjuk végre, néhányszor 10 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(18) lépés

A (XVIII) képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk kettős kötés kialakítására. A reakciót a (8) lé- 15 pésben leírt módszerrel hajthatjuk végre, 4-bróm-butánsav-metilészter vagy 4-klór-butánsav-metilészter és trifenil-foszfin reagáltatásával készített ilid-vegyületet alkalmazva.

(19) lépés

A (6), (10), (13), (15), illetve (18) lépésben előállított (VH), (IX), (XIV), (XVI), illetve (XIX) képletű vegyületek aminocsoportot védő csoportját eltávolítjuk, így (XX) általános képletű amin köztiterméket kapunk, 25 amelyből előállíthatók a találmány szerinti vegyületek.

A reakciót például szokott módon, trifluor-ecetsawal és anizollal hajtjuk végre melegítés közben, néhány óra alatt. A termáret a következő reakcióban felhasználhatjuk trifluor-acetátja alakjában (XX-1), de kívánt esetben 30 átalakíthatjuk az XX-2 általános képletű szabad aminná megfelelő bázikus vegyülettel, úgymint nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal végzett kezeléssel.

(20) lépés (a, eljárás)

A (VIII), illetve (XX-2) általános képletű szabad amint vagy utóbbinak (XX-1) általános képletű sóját egy helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így (XXI) általános képletű szulfon- 40 sav-származékokat kapunk. A helyettesített szulfonsavhalogenid - amely a fent leüt helyettesítők egyikét tartalmazza - lehet például metánszuúonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, ben- 45 zolszulfonil-, metoxi-benzolszulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-amino)-benzolszulfonil-klorid. A reakcióban bázisként például piridint vagy trietil-amint, oldószerként például diklór-metánt, 50 kloroformot, étert tetrahidrofuránt vagy benzolt alkalmazunk.

(21) lépés

A (XXI) általános képletű észtert (XXII-1) általános 55 képletű karbonsavvá hidrolizáljuk. A hidrolízist szokásos módon hajthatjuk végre. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként vizes metanolt, vizes etanolt, vizes acetont vagy vizes aceto- 60 nitrilt használunk. Ebben a lépésben a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. Kívánt esetben a karbonsavat átalakíthatjuk (XXII-2) általános képletű karbonsav sóvá szokásos módon, bázissal, úgymint nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium- 65

-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, trietil-aminnal vagy glicinnel kezelve. (1-2) reakcióvázat

A [1110(2^-t)] általános képletű kiindulási anyagot a (IV-1) képletű vegyületből [(1-1) reakcióvázlat] helyettesített szulfonsavval reagáltatva, majd ezt követő epoxidálással és oxidálással [(1-1) reakcióvázlat (5) lépés] állíthatjuk elő.

(1) lépés

A [IIIa(2&-t)] általános képletű aldehidet [ΠIa2’(2S’-t)] általános képletű enol-szilil-éterré alakítjuk szililezőszerrel, bázis jelenlétében. Bázisként például Hünig-bárist vagy diaza-bicikloundecént alkalmazhatunk. Szililezőszerként például trimetil-szilil-kloridot, dimetil-t-butil-szilil-kloridot, trimetil-szilil-triflátot, bisz(trimetil-szilil)-acetamidot használunk a szokásos módon [Brownbride.P.: Synthesis, 1-28, (1983)]. Oldószerként klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt, éteres oldószert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dietilénglikol-dimetilétert, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidot alkalmazunk. A reakció szobahőmérsékleten 1 nap alatt teljesen végbemegy.

(2) lépés

Az aldehidből előállított [IIIa2’(2S*-t)] általános képletű enol-szilil-étert α-fluor-aldehiddé alakítjuk egy elektrofil fluorozószerrel reagáltatva. Elektrofíl fluorozószerként például xenon-difluoridot, perklórsav-fluoridot, trifluor-metil-hipofluoritot, fluor gázt, acetil-hipofluoritot, N-fluor-piridint, N-fluor-N-alkil-p-toluolszulfonamidot, cézium-fluor-szulfátot alkalmazunk. Oldószerként például klórozott szénhidrogént - úgymint diklór-metánt - vagy acetonitrilt, vagy etil-acetátot használhatunk. A reakciót -78 ’C és 0 ’C közötti hőmérsékleten vagy jeges hűtés közben végezhetjük, néhány óra reakcióidővel.

(3) lépés (b, eljárás)

A [IIIa2(2S’-t)] általános képletű fluor-aldehidet egy helyettesítetlen vagy fluoratommal helyettesített ilidvegyülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti lIa2(2S-t)] általános képletű vegyűletet kapjuk. Az aldehid és az ilidvegyület reakcióját a Wittig-reakciónál szokásos módon hajthatjuk végre. Ebben a lépésben olyan biciklusos szulfonamid-származékokat állítunk elő, amelyek a 2-oldalláncban fluoratomot tartalmaznak. A reakció körülményeitől függően vagy csak a Z-vegyületet, vagy a Z-vegyület és az E-vegyület keverékét kapjuk. A fluor-ilid-vegyületet előállíthatjuk fluor-alkánsav vagy fluor-alkénsav halogénidjéből, amely egy karboxilcsoportot tartalmaz ω-helyzetben. A találmány szerinti [Ia2-b(2T-t)J általános képletű szabad karbonsavat szokásos módon észterezhetjük, így [Ia2-a(2S’-t)] általános képletű karbonsavésztert kapunk, vagy szokásos módon [Ia2-c(2S’-t)J általános képletű karbonsav sóvá alakíthatjuk.

(I-3a) reakcióvázlat (c, eljárás) (1) lépés

A (IVa) általános képletű vegyület kettős kötésére egy tiolt addicionáltatunk. Tiolként alkalmazhatunk merkaptoalkánsav-észtert, például merkaptoecetsav-metilésztert, 3-merkaptopropionsav-metilésztert vagy 4-mer-611

HU 203 078 Β kaptovajsav-metilésztert. Katalizátorként például oxigént, peroxidot, azo-bisz(izobutiro)-nitrilt használunk. A reakciót szobahőmérsékleten néhány (kától néhányszor 10 óráig terjedő reakcióidővel hajthatjuk végre.

Ebben a lépésben a szulfonamid származékok [Ia3-aftS'-t)] általános képiető karbonsavésztereit, azaz a

2-oldalláncban kénatomot tartalmazó találmány szerinti vegyületeket állítjuk elő. A karbonsavésztert [Ía3-b(2S*-t)J általános képletü szabad karbonsavvá vagy [Ia3-c(2S-t)] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk az (1-1) reakcióvázlat (21) lépése szerinti módon.

(I-3b) reakcióvázlat (1) lépés

A (VI) képletű aldehidet az (1) képletű alkohollá redukáljuk. Redukálószeiként fém-hidridet, például lítium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet, di(izobutil)-alumínium-hidridet, lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet vagy lítium-tri(t-butoxi)-alummium-hidridet alkalmazunk. Oldószerként például éteres oldószert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuánt, vagy aromás oldószert, így benzolt vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(2) lépés

Az (1) képletű vegyület hidroxilcsoportját lehasadó csoporttá alakítjuk. A lehasadó csoport lehet például halogénatom, úgymint klór- vagy brómatom, vagy szulfonátcsoport, úgymint metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluol-szulfonát-csoport. Ha a hidroxilcsoportot halogénatommal váltjuk fel, az (7) képletű vegyületet halogénezőszerrcl, például hidrogén-halogeniddel, foszfor-halogeniddel, tionil-kloriddal reagáltatjuk, és ha szulfonátcsoportra cseréljük, az (1) képletű vegyületet a megfelelő szulfonil-kloriddal reagáltatjuk szokásos módon.

(3) lépés

Áz (la) általános képletű vegyületet egy tiollal reagáltatunk, így [lla4(2S'-t)l általános képletű szulfidot kapunk, liolként használhatunk például olyan merkaptoalkánsav-észtert vagy merkaptoalkénsav-észtert, amely ω-helyzetben egy karboxilcsoportot tartalmaz, például 2-merkaptoecetsav-metilésztert, 3-merkaptopropionsav-metilésztert, 4-merkaptovajsav-metilésztert vagy 5-merkaptopentánsav-metilésztert. Bázisként például nátrium-metoxidot alkalmazunk. Oldószerként aprotikus oldószert, például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-a-pirrolidont, dietil-étert, tetrahidrofuránt, acetont vagy acetonitrilt alkalmazunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(4) lépés (d, eljárás) [lIa4(2S‘-t)] általános képletű vegyületet szulfonamid származékává alakítjuk, így találmány szerinti vegyületeket kapunk. Ezt a lépést az (1-1) reakcióvázlat (19)-(21) lépései szerint hajtjuk végre.

Ezzel a lépéssel a 2-oldalláncban kénatomot tartalmazó szulfonamid-származékok [Ia4-a(2S'-t)l általános képletű karbonsavészterét, [la4-b(2S’-t)J általános képletű szabad karbonsavat, illetve /la4-c(2S'-t)I általános képletű karbonsav sót állítunk elő.

(1-4) reakcióvázlat (1) lépés

Áz(l) képletű vegyület karboxilcsoportját észterezzük. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével hajthatjuk végre: diazo-metánnal; dimetil-szulfáttal bázis, úgymint diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén jelenlétében.

(2) lépés

Áz (la) általános képletű vegyületet egy dienofil vegyűlettel reagáltatjuk a (2 képletű), 6-tagú gyűrűrendszert tartalmazó vegyület előállítására. Ez a reakció jól ismert „Dicls-Aldcr reakció” néven vagy 4π + 2π cikloaddíciós reakció néven. A dién a dienofillel általában légköri vagy annál nagyobb nyomáson, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben reagál. Számos szokásosan alkalmazott katalizátor, úgymint cink-klorid, bór-trifluorid-éterát, alumínium-klorid, titán-tetraklorid, ón(TV)-klorid vagy más Lewis-sav használható enyhébb körülmények között és az adduktumot jó kitermeléssel kapjuk. Bár a reakciót oldószer nélkül hajtjuk végre, ha szükséges, használhatunk szerves oldószert, úgymint éter-típusú oldószert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dietilénglikol-dimetilétert, vagy aromás oldószert, például benzolt vagy toluolt, vagy klórozou szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot, vagy alkoholt, például metanolt, etanolt vagy propánok, vagy szénhidrogént, például hexánt vagy heptánL (3) lépés

A (2) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észterezéssel megvédjük és a fenolos hidroxilcsoportot alkilezzük, így (3) általános képletű étert kapunk.

A karboxilcsoport észterezését szokásos módon hajthatjuk végre; a (2) általános képletű vegyületet például benzil-alkohollal, difenil-diazometánnal, trifenil-metil-kloriddal, ftálimido-metil-kloriddal, 4-pikolil-kloriddal reagáltatjuk katalizátor, például sósav, kénsav vagy trietil-amin jelenlétében, szükség esetén oldószerben, úgymint alkoholban, például metanolban vagy etanolban, klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy éteres oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy etil-acetátban vagy dimetil-formamidban. A reakciót melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel hajthatjuk végre.

Az O-alkilezést úgy végezhetjük, hogy a vegyületet egy alkil-halogeniddel kezeljük; ez lehet például bróm-ecetsav-metilészter, bróm-propionsav-metilészter, jód-ecetsav-metilészter, jód-propionsav-metilészter. A reakciót a következőképpen hajtjuk végre: a vegyületet először nátrium-fenoláttá alakítjuk, amelyeket az alkil-halogeniddel kezelünk, vagy a vegyületet közvetlenül kezeljük az alkil-halogeniddel vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, oldószerben, úgymint acetonban vagy metil-etil-ketonban.

(4) lépés (3) általános képletű vegyület kaiboxil-védőcsoportját eltávolítjuk és a karboxilcsoportot azidcsoporttá alakítjuk, amelyet azután egy alkohollal reagáltatunk, így [lIa5(2S'-t)] általános képletű uretánt kapunk. Az eljárást a Curtius-féle átrendezéssel hajthatjuk végre, azaz nátrium-aziddal kezelve akár a savklorid, akár a savahidrid köztiterméket; a savkloridot úgy álhtjuk elő,

-713

HU 203 078 Β hogy a karboxilcsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszfor-pcntakloriddal kezeljük; a savanhidridet a karboxilcsoportot klór-hangyasav-ctilásztcrrel vagy izobutoxi-karbonil-kloriddal kezelve állítjuk dő báziskatalizátor, úgymint trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jdenlétében,oldószerben,úgymintacetonban,dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etil -acetátban vagy tetrahidrofuránban hűtés közben, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. Az izocianátot úgy állíthatjuk dő, hogy az azidvegyületet benzolban, toluolban vagy difenil-éterben forraljuk visszafolyató hűtő alatt néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő ideig. Az izocianátos reakcióban alkalmazott alkoholok közé tartoznak azok, amelyek olyan uretánt képeznek, amely könnyen átalakítható a kívánt primer aminná; ilyen alkohol például az izobutanol, t-butanol, diizopropil-metanol, ciklohexanol, ciklopentanol, benzil-alkohol, difenil-metanol vagy trifenil-metanol. A reakciót visszafolyató hűtő alatt végzett oldószeres forralással hajthatjuk végre, néhány óra alatt; az oldószer lehet például benzol, dikiór-metán, kloroform vagy etil-acetát, szükség szerint, egy bázis, úgymint trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében.

(5) lépés (e, eljárás) [Ila5(2S-t)J általános képletű vegyületet a találmány szerinti [Ia5(2S“-t)] általános képletű szulfonamid-származékokká alakítunk. Ezt a lépést az (I-1) reakcióvázlat (19)-(21) lépéseiben leírt módon hajthatjuk végre. Az előállított vegyületek olyan találmány szerinti [Ia5-a(2S'-t)] általános képletű karbonsavészterek, amelyek a 2-oldalláncban fcnil-oxi-csoportot tartalmaznak, illetve [Ia5-b(2S*-t)J általános képletű szabad karbonsavak, illetve [Ia5-c(2S‘-t)J általános képletű karbonsav sók.

(1-5) reakcióvázlat (1) lépés

Az(l) általános képletű vegyület egyik kettős kötését szelektíven redukáljuk, így (2) általános képletű vegyületet kapunk. Redukálószerként palládiumot, platina-oxidot, nikkel-boridot vagy klór-trisz(trifenil-foszfin)-ródiumot, oldószerként metanolt, etanolt, étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, diklór-metánt, kloroformot, benzolt vagy ezek keveréket alkalmazva, a reakció szobahőmérsékleten néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő idő alatt lezajlik.

(2) lépés

A (2) általános képletű vegyület kettős kötését oxidatív hasítással felnyitva aldehidet kapunk, amelyet tovább oxidálunk, így (3) képletű dikarbonsavat kapunk. A kettős kötés oxidatív hasítását szokásos módon, ozonizálással és az ozonid köztitermék ezt követő reduktív bontásával hajtjuk végre. Az ozonizálást oldószerben, például benzolban, szén-tetrakloridban, kloroformban, diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, ecetsavban, metanolblan, etanolban vagy vízben hajthatjuk végre; a reakció hűtés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő idő alatt lezajlik. Az ozonid reduktív bontását vízben, ecetsavban, trifluor-metánban, etil-kloridban vagy szén-tetrakloridban hajtjuk végre, cinkpor, nátrium-jodid, kén-dioxid, nátrium-hidrogén-szulfit, ón(II)-klorid vagy vas(II)-szulfát redukálószerrel, és néhány perctől néhány óráig teijedő idő alatt lezajlik szobahőmérsékleten. Az aldehid karbonsavvá oxidálása során megfelelő egy oxidálószer, úgymint Jones-reagens, kálium-permanganát, ezüst-oxid vagy salétromsav alkalmazása, ha szükséges, katalizátort, úgymint kénsavat is használva. Oldószerként célszerűen vizet vagy vízzel elegyedő oldószert, úgymint acetorí, tetrahidrofuránt, metanolt vagy etanolt alkalmazunk. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lezajlik.

(3) lépés

A (3) általános képletű vegyületet a 2-karboxilcsoport megvédésére (4) általános képletű észterré alakítjuk. A szelektív védelem elérése érdekében a (3) általános képletű vegyületet a megfelelő savanhidriddé dehidratáljuk, amelyet azután alkoholízisnek vetünk alá, hogy észterezzük. A dehidratálást szükség szerint dehidratálószerrel - úgymint ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsavanhidriddel, heptánsavanhidriddel, benzoesavanhidriddel, benzoesavanhidriddel, p-klór-benzoesavanhidriddel, foszfor-pentoxiddal, acetil-kloriddal, tionil-kloriddal vagy szulfonil-kloriddal - melegítve hajtjuk végre. A reakciót végezhetjük például toluol vagy xilol oldószerben, néhány percig melegítve. Az észterezést úgy végezhetjük, hogy a savanhidridet visszafolyató hűtő alatt forraljuk néhányszor 10 perctől néhány óráig alkoholban, úgymint metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, butanolban, t-butanolban vagy fenolban. A reakciót gyorsíthatjuk vagy egy sav, úgymint sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy cink-klorid, vagy egy bázis, úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, nátrium-acetát, piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy trietil-amin adagolásával.

(4) lépés

A (4) általános képletű vegyület 3-karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, amelyet azután izocianáttá rendezünk át, majd ezt egy alkohollal reagáltatjuk, így az (5) általános képletű uretánt kapjuk. Ezt az eljárást a Curtius-átrendeződéssel hajthatjuk végre, azaz az azidvegyületet úgy kapjuk, hogy nátrium-azidot akár a savkloriddal, akár a savanhidriddel reagáltatunk; a savkloridot úgy készítjük, hogy a karboxilcsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk; a savanhidridet úgy nyerjük, hogy a karboxilcsoportot klór-hangyasav-elilcsztcncl vagy izobutoxi-karbonil-kloriddal reagáltatjuk egy bázikus katalizátor, úgymint trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, etil-acetátban vagy tetrahidrofuránban néhányszor 10 perctől néhány óráig, hűtés közben. Az izocianátot úgy készíthetjük, hogy az azidvegyületet visszafolyató hűtő alatt forraljuk benzolban, toluolban vagy difenil-éterben néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az izocianáttal reagáló alkoholok azokat is magukba foglalják, amelyek uretánt képeznek - ez az uretán könnyen átalakítható a kívánt primer aminná -, így az alkohol lehet például izobutanol, t-butanol, diizopropil-metanol, ciklopentanol, ciklohexanol, benzil-alkohol, difenil-metanol vagy trifenil-metanol. A reakciót végrehajthatjuk néhány órás, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással, oldószerben, például benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-ace-815

HU 203 078 Β tátban, szükség szerint bázis, úgymint trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében.

(5) lépés

Az (5) általános képletú vegyület észterét aldehiddé redukáljuk, amelyet azután kettős kötés kialakítására egy ilid-vegyülettel reagáltatunk. Az észter redukálását oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, vagy toluolban végezzük, katalizátor, például diizobutil-alumínium-hidrid, h'tium-trimetoxi-alumínium-hidrid, lítium-tri(t-butoxi)-alumínum-hidrid jelenlétében; a reakció hűtés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig teijedő reakcióidő alatt befejeződik. Az aldehid könynyen ciklizálódik hemiacetállás, amely egyensúlyban van az aldehiddel. Az aldehid reagáltatását egy ilidvegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a szokásos Wittig-reakciónak megfelelően hajtjuk végre. A reakcióban használt ilid-vegyületet bázis jelenlétében állítjuk elő trifenil-foszfinból egy olyan halogén-alkánsavval vagy -alkénsavval reagáltatva, amely ω-karboxilcsoportot tartalmaz. Az eljáráshoz alkalmazott 4-5 szénatomos halogén-alkánsav vagy -alkénsav lehet például 4-bróm-butánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3-buténsav, 5-bn5m-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5-bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6-bróm-4-hexénsav, 6-btóm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfinil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxiid vagy lítium-diizopropil-amin. A reakciót oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban, vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, és hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt lezajlik. Ebben a lépésben a karboxilcsoportot észterezzük azért, hogy megvédjük az ezután következő reakciókban. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével lehet végrehajtani: a karbonsavat alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagnézium, Ν,Ν-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazometán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklo-nonén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával.

(6) lépés (s, eljárás)

A lIIa(2R’-c)] általános képletű vegyület amino-védőcsoportját eltávolítjuk és a kapott amint egy helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk, így (Ia-2(2R'-c)j általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. A védőcsoport eltávolítását szokásos módszerrel, trifluor-ecetsawal és anizollal néhány óra hosszat melegítve hajtjuk végre. A terméket a következő eljárásban felhasználhatjuk trifluor-acetátja alakjában, (te szükség szerint átalakíthatjuk a szabad aminná is egy megfelelő bázikus vegyülettel, úgymint nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonáttal kezelve. A szulfonamid-származékot eredményező reakció néhányszor 10 perc alatt lezajlik oldószerben, úgymint diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofiiránban vagy benzolban, bázikus vegyület, úgymint piridin vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten, egy olyan szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely tartalmazza a kívánt helyettesítőt, így például metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzol-szulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-aminoj-benzolszulfonil-kloriddal. Ebben az eljárásban a szulfonamid-származékot a cisz-alakban állítjuk elő.

(7) lépés

Az [Ia-a(2R’-c)] általános képletű észtert [Ia-b(2R'-c)] általános képletű karbonsavvá hidrolizáljuk. A hidrolízist szokásos módszerrel hajtjuk végre. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nétrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként például metanol és víz elegyét, etanol és víz elegyét, aceton és víz elegyét vagy acetonitril és víz elegyét alkalmazzuk. Ebben az eljárásban a szabad karbonsavat cisz-formában kapjuk. A karbonsavat kívánt esetben [Ia-c(2R*-c)] általános képletű cisz-karbonsavsóvá alakíthatjuk szokásos módon, bázikus vegyülettel, úgymint nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, trietil-aminnal vagy glicinnel reagáltatva.

(8) lépés

A (4) általános képletű vegyület karboxilcsoportját észterezzük, hogy megvédjük a következő reakcióban. A (4) általános képletű vegyületet szükség szerint benzil-alkohollal, difenil-diazo-metánnal, trifenil-metil-kloriddal, ftálimid-metil-kloriddal vagy 4-pikolil-kloriddal, valamint sósawal, kénsawal vagy trietil-aminnal reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, úgymint metanolban, etanolban, diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban végezhetjük, és az melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő idő alatt lezajlik.

(9) lépés

A (10) általános képletű vegyület cisz-alakját izomerizáljuk a termodinamikailag stabil (11) általános képletű transz-izomerré. A reakciót oldószerben, úgymint toluolban, xilolban, dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban végezzük néhány napig melegítve. Szükség szerint adagolhatjuk egy bázikus vegyület, úgymint diaza-biciklononén, diaza-bicikloundecén, pirrolidin-acetát, piperidin-acetát vagy trietil-amin katalitikus mennyiségét.

(10) lépés

A (11) általános képletű vegyület 3-karboxilcsoportjának védőcsoportját szelektíven eltávolítjuk, így a (72) általános képletű vegyületet kapjuk. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány perctől néhány (káig terjedő idő alatt hajthatjuk végre, például trifluor-ecetsawal vagy bór-trifluoriddal. Oldószerként ajánlatos diklór-metánt, kloroformot, étert, tetrahidrofuránt vagy anizolt alkalmazni. Az eljárást katalitikus redukálással is végrehajthatjuk, például szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával.

-917

HU 203 078 Β (11) lépés

A (12) általános képletű karbonsavat egy izocianát köztiterméken keresztül (13) általános képletű metánná alakítjuk. A reakciót a (4) lépés eljárását követve hajthatjuk végre.

(12) lépés

A (13) általános képletű vegyületet egy primer aminná hidrolizáljuk, amelyet egy helyettesített szulfonsavhalogcniddcl reagáltatunk bázikus katalizátor jelenlétében, így (14) általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. A reakciót a (6) lépés eljárását követve hajthatjuk végre.

(73) lépés (e, eljárás)

A (14) a (2R*-t) általános képletű észtert aldehiddé redukáljuk, amelyet továbbreagáltatunk egy ilid-vegyülettel kettős kötés kialakítására. A reakciót az (5) lépés eljárást követve hajthatjuk végre. Az eljárásban az [Ia-a(2R'-t)] általános képletű szulfonamid-származékok transz-alakját állítjuk elő.

(14) lépés

A [Ia-a(2R'-t)] általános képletű karbonsavésztert [Ia-b(2R'-t)] általános képletű szabad karbonsavvá hidrolizáljuk, amelyet egy megfelelő bázissal továbbalakíthatunk [Ia-c(2R‘-t)] általános képletű karbonsav sóvá. Ebben az eljárásban a szabad transz-karbonsavakat és sóikat állítjuk elő. A reakciót a (7) lépés eljárását követve hajtjuk végre.

(1-6) reakcióvázlat (1) lépés

Al(1) általános képletű amint egy helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így (2) általános képletű szulfonamid-származékot kapunk. Ez a reakció néhányszor 10 perc alatt zajlik le oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-metánban, vagy éterben például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például benzolban, bázikus vegyület, úgymint piridin, trietil-amin, kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid jelenlétében szobahőmérsékleten, olyan szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely tartalmazza a kívánt helyettesítőt, úgymint metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzolszulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-amino)-benzolszulfonil-klorid alkalmazásával.

(2) lépés

A (2) általános képletű karbonsavat (3) általános képletű alkohollá redukáljik. Ezt a lépést redukálószer, például diborán vagy egy fém-hidrid, úgymint nátrium-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid alkalmazásával végezzük, oldószerként alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, étert, úgymint etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy aromás oldószert, úgymint benzolt alkalmazva hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő ideig.

(3) lépés

A (3) általános képletű alkoholt (4) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidációs kromátokkal, úgymint Jones-reagenssel, Collins-reagenssel, piridinium-klór-kromáttal, piridinium-dikromáttal hajthatjuk végre oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór-metánban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy acetonban vagy benzolban hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt.

(4) lépés

A (4) általános képletű vegyület 2-oldalláncának szénatomszámát megnöveljük, így (5) általános képletű vegyületet kapunk A reakciót a Wittig-reakciónál szokásos módon hajtjuk végre. Foszfóniumsóként például metoxi-metil-trifenil-foszfónium-kloridot vagy metoxi-metil-trifenil-foszfónium-bromidot alkalmazhatunk. Bázisként nátrium-hidridet, n-butil-lítiumot, nátriumvagy kálium-(melil-szulfinil-karbanion)-t használhatunk. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(5) lépés (g, eljárás)

Az (5) a (2R*-c) általános képletű enolétert savval hidrolizáljuk, így hemiacetált kapunk, amely ekvivalens az aldehiddel, és amelyet egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. A savas bontási reakcióban savként alkalmazhatunk például hangyasavat, ecetsavat, sósavat, kénsavat vagy perklórsavat. Oldószerként használhatunk vizes alkoholt, például metanolt vagy etanolt, étert, például etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy acetonitrilt, dioxánt vagy vizet. Az aldehid reagáltatását az ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakció szokásos módszerével hajtjuk végre. A reakcióban használt foszfóniumsót trifenil-foszfinból készítjük bázis jelenlétében egy olyan halogén-alkánsavval vagy -alkénsavval reagáltatva, amely ω-helyzetű karboxilcsoportot tartalmaz. Az eljáráshoz alkalmazott 4-5 szénatomos halogén-alkánsav vagy -alkénsav lehet például 4-brómbutánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3-buténsav, 5-bróm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5-bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6-bróm-4-hexénsav, 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfmil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amin.

Areakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy n-hexánban, toluolban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhány óra alatt. Ha Rí jelentése hidrogénatom, a vegyületet szükség szerint észterezhetjük. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével hajthatjuk végre: a karbonsavat egy alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva, szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagné-1019

HU 203 078 Β zium, Ν,Ν-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazo-metán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával.

Az észterezés során a találmány szerinti (Ia-a) általá- 5 nos képlett! karbonsavésztert állíthatjuk elő. A találmány szerinti (Ia-b) általános képletű szabad karbonsavat úgy állíthatjuk elő, hogy (Ia-a) általános képletű karbonsavésztert hidrolizálunk. A hidrolízist szokásos eljárással hajthatjuk végre. Katalizátorként sósavat, 10 kénsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként például vizes metanolt, etanolt vagy acetonitrüt alkalmazunk.

Az (Ia-b) általános képletű karbonsavat kívánt esetben átalakíthatjuk a találmány szerinti (Ια-c) általános kép- 15 letű karbonsav sóvá, amely az (I) általános képlet körébe tartozik; az átalakítást szokásos módon, bázissal, úgymint nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, káliumhidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, diciklohexil- 20 -aminnal, trietü-aminnal, glicinnel, valinnal vagy alaninnal kezelve hajtjuk végre.

(7-7.) reakcióvázlat (1) lépés 25

Az (7) általános képletű savanhidridet alkoholízissel észterezzük, így (2) általános képletű vegyületet kapunk. Az észterezési reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a savanhidridet alkoholban, például metanolban, etanolban, propanolban, izopropanolban, butanolban, t-buta- 30 nolban vagy fenolban forraljuk visszafolyató hűtő alatt néhányszor 10 perctől néhány óráig.

(2) lépés

A (2) általános képletű vegyület 2-karboxilcsoportját 35 azidcsoporttá alakítjuk, amelyet azután alkohollal reagáltatunk, így (3) általános képletű uretánt kapunk. Ezt az eljárást a Curtius-áttendeződéssel hajthatjuk végre, azaz az azidvegyületet úgy kapjuk, hogy nátrium-azidot akár a savkloriddal, akár a savanhidriddel reagáltatjuk; 40 a savkloridot úgy készítjük, hogy a karboxücsoportot tionil-kloriddal, foszforil-kloriddal vagy foszfor-pentakloriddal reagáltatjuk; a savanhidridet úgy nyerjük, hogy a karboxücsoportot klór-hangyasav-etilészterrel vagy izobutoxi-karboml-kloriddal reagáltatjuk egy bá- 45 zikus katalizátor, úgymint trietü-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében, oldószerben, például acetonban, dimetil-formamidban, dimetü-szulfoxidban, etü-acetátban vagy tetrahidrofuránban néhányszor 10 perctől néhány óráig, hűtés közben. Az izocianátot úgy 50 készíthetjük, hogy az azidvegyületet visszafolyató hűtő alatt forraljuk benzolban, toluolban vagy difenil-éterben néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az izocianáttal reagáló alkoholok azokat is magukba foglalják, amelyek uretánt képeznek - ez az uretán könnyen átalakítható a 55 kívánt primer aminná -, így az alkohol lehet például izobutanol, t-butanol, diizopropil-metanol, ciklopentanol, ciklohexanol, benzü-alkohol, difenü-metanol vagy trifenü-metanol. A reakciót végrehajthatjuk néhány órás, visszafolyató hűtő alatt végzett forralással, oldószerben, például benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy etil-acetátban szükség szerint bázis, úgymint trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy 4-pirrolidino-piridin jelenlétében.

(3) lépés

A (3) általános képletű észtert (4) általános képletű aldehiddé redukáljuk A redukciót redukálószer, úgymint nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid, diizobutü-alumihium-hidrid, lítium-trimetoxi-alumínium-hidrid, vagy lföum-tri(t-butoxi)-alumínium-hidrid alkalmazásával hajtjuk végre éteres oldószerben, úgymint etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, úgymint benzolban vagy toluolban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel. Szükség esetén a redukáló hatás erősségének szabályozására a reakcióközeghez hozzáadhatunk egy ciklusos amint, például pinolidint, vagy N-etíl-piperidinL A (4) általánosképletű aldehid további redukálása egyes esetekben (5) általános képletű alkoholt eredményez.

(4) lépés

Az (5) általános képletű alkoholt (4) általános képletű aldehiddé oxidáljuk. Az oxidációt kromátokkal, úgymint Jones-reagenssel, Collins-reagenssel, piridinium-klór-kromáttal vagy piridinium-diromáttal végezzük oldószerben, úgymint dimetü-formamidban, dimetü- szulfoxidban, klórozott szénhidrogénben - például kloforomban - vagy acetonban hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra hosszat (5) lépés

A (4) általános képletű aldehidet Uid-vegyülettel reagáltatjuk, így (6) általános képlett! enol-étert kapunk. Ezt a reakciót a Wittig-reakció szokásos módszerével hajthatjuk végre. Az ilid-vegyületet trifenil-foszfinból és klór-metíl-éterből vagy bróm-metil-éterből állítjuk elő bázis, úgymint nátrium-hidrid, n-butil-lítium, kálium-t-butoxid, lítium-diizopropü-amin, nátrium- vagy kálium (metil-szulfinil-karbanion) jelenlétében. Areakciót oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy n-hexánban, toluolban, .vagy dimetü-szulfoxidban hajtjuk végre hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt (6) lépés

A (6) általános képletű enol-étert savval hidrolizáljuk (7) általános képletű aldehiddé. Savként például hangyasavat ecetsavat, sósavat, kénsavat vagy perklórsavat használhatunk. Oldószerként vizes alkoholokat, úgymint metanolt vagy etanolt, étereket, úgymint etil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy acetonitrüt használhatunk. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(7) lépés

A (7) általános képletű aldehidet Uid-vegyülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti (Ilb) általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. Az aldehid reagáltatását az ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakció szokásos módszerével hajtjuk végre A reakcióban használt foszfóniumsót trifenil-foszfinból készítjük bázis jelenlétében egy olyan halogén-alkánsavval vagy -alkénsavval reagáltatva, amely ω-helyzetű karboxücsoportot tartalmaz. Az eljáráshoz alkalmazott 4-5 szénatomos halogén-alkánsav vagy -alkénsav lehet például 4-bróm-butánsav, 4-bióm-2-buténsav, 4-bróm-311

-1121

HU 203 078 Β

-buténsav, 5-bróm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5-bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6-bróm-4-hexénsav, 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium- vagy kálium-(metil-szulfinil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amin.

A reakciót oldószerben, úgymint éterben - például tetrahidrofuránban - n-hexánban, vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt. A terméket tiszta Z-izomerje vagy Z- és E-izometje keveréke alakjában kapjuk az alkalmazott reakciókörülményektől függően. Éhnél a szakasznál a karboxilcsoportot észterezzük, hogy megvédjük az ezután következő reakciókban. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével lehet végrehajtani: a karbonsavat alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagnézium, Ν,Ν-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazo-metán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával.

(8) lépés (h, eljárás)

A találmány szerinti (Hb) általános képletű kiindulási anyagot a következő eljárással alakítjuk a találmány szerinti vegyületekké.

A (Ilb) általános képletű vegyületet helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatjuk bázis jelenlétében, így a találmány szerinti (Ib) általános képletű szulfonamid-származékokat kapjuk. Az aminocsoportot védő csoportot szokásos módszerrel távolíthatjuk el, például savval - úgymint sósavval vagy kénsavval - vagy bázissal úgymint nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy bárium-hidroxiddal - hidrolizálva, vagy savas bontással trifluw-ecetsawal, vagy hidrogenolízissel. A terméket a további lépésekben felhasználhatjuk ammóniumsója alakjában, de szükség szerint a szabad aminná is átalakíthatjuk egy megfelelő bázikus vegyülettel, úgymint nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-kartonáttal reagáltatva. A karboxilcsoportot észterezhetjük azért, hogy megvédjük az ezután következő reakciókban. Az észterezést a következő szokásos módszerek valamelyikével lehet végrehajtani: a karbonsavat alkohollal, úgymint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, butanollal vagy pentanollal reagáltatva szükség szerint katalizátor, úgymint száraz hidrogén-klorid vagy tömény kénsav jelenlétében; a karbonsavat savkloriddá alakítva, amelyet egy fent említett alkohollal reagáltatunk, bázis, úgymint fémmagnézium, Ν,Ν-dimetil-anilin, piridin vagy nátrium-hidroxid jelenlétében; diazometán alkalmazásával; dimetil-szulfát és diaza-biciklononén vagy diaza-bicikloundecén alkalmazásával.

A szulfonamid-szánnazékot eredményező reakció néhányszor 10 perc alatt lezajlik oldószerben, úgymint diklór-metánban, kloroformban, éterben, tetrahidrofuránban vagy benzolban, bázikus vegyület, úgymint piridin vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten, egy olyan szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely tartalmazza a kívánt helyettesítőt, így például metán-szulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszul12 fonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzol-szulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonü- vagy (dimetil-amino)-benzol szulfonil-kloriddal.

Ebben a lépésben a találmány szerinti (Ib-a) általános képlet* karbonsavésztert állíthatjuk elő. Az (Ib-a) általános képletű karbonsavésztert továbbá átalakíthatjuk az (Ib-b) általános képletű szabad karbonsavvá szokásos módon végzett hidrolízissel. Katalizátorként sósavat, kénsavat, nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot alkalmazunk. Oldószerként vizes metanolt, vizes etanolt, vizes acetont vagy vizes acetonitrilt használunk. Kívánt esetben az (Ib-b) általános képletű karbonsavat átalakíthatjuk (Ib-c) általános képiéül karbonsavészterré szokásos módon, bázikus vegyülettel, így nátrium-metoxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal, metil-morfolinnal, piridinnel, trietil-aminnal, glicinnel, valinnal vagy alaninnal kezelve.

Ebben a lépésben sz*[(Ib(2S*-t)] általános képletű 2S’-transz-szulfonamid-szánnazékok [Ib-a(2S‘-t)] általános képletű karbonsavészterét; az [lb(2R'-c)] általános képletű 2R*-cisz-szulfonamid-származékok [Ib-b(2S’-t)] általános képletű szabad kaibonsavját, [Ib-c(2S-t)í általános képletű karbonsav sóját és lIb-a(2R*-c)J általános képletú karbonsavészterét; az [Ib-b(2R’-c)J általános képletű szabad karbonsavat és az [Ib-c(2R'-c)l általános képletű karbonsav sót állítjuk elő.

(1-8.) reakcióvázlat (1) lépés

A (8) képletű laktont cianocsoport képződésével hasítjuk, így a (9) képletű karbonsavat kapjuk. A reakciót fétn-cianiddal, úgymint kálium-, nátrium- vagy réz-cianiddal végezhetjük oldószerben, úgymint dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban melegítés közben néhány óra hosszat (2) lépés

A (9) képletű vegyület karboxilcsoportját észterezzük, hogy a következő lépésben serkentsük az izomerizációt

Az észterezést a karboxilcsoport észterezésére szokásos módszerrel hajtjuk végre, azaz például alkohol, úgymint metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy benzil-alkohol alkalmazásával, vagy diazo-metán vagy difenil-diazo-metán felhasználásával, vagy egy trifenil-metil-kloridot, ftalimido-metil-kloridot vagy 4-pikolil-kloridot alkalmazó módszerrel. Katalizátorként szükség szerint alkalmazhatunk savat úgymint sósavat kénsavat p-toluolszulfonsavat, vagy bázist úgymint nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidot vagy trietil-amint. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például etil-éterben, vagy klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy etil-acetátban, vagy dimetil-formamidban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig.

(3) lépés

A (10) képletű cisz-formájú vegyületet izomerizáljuk a termodinamikailag stabil (11) képletű transz-izomerré. A reakciót végezhetjük oldószerben, úgymint alkohol-1223

HU 203 078 Β bán, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten néhány óra hosszat. Szükség esetén adagolhatunk bázist, úgymint nátrium-, kálium- vagy bárium-hidroxidok Ha bázist alkalmazunk, az észtert hidrolizálva állítjuk elő a karbonsavat (4) lépés

A (77) képletű vegyület 3-karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, majd a vegyületet izocianáttá rendezzük át és ezt követően egy alkohollal reagáltatva a (12) általános képletű uretánná alakítjuk. A reakciót Curtiusátrendeződéssel végezhetjük és az (1-7.) reakcióvázlat (2) lépése szerinti módon hajthatjuk végre.

(5) lépés

A (12) általános képletű vegyület cianocsoportját redukáljuk, így (13) általános képletű aldehidet kapunk. Redukálószerként diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, pél- 20 dául etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például toluolban vagy hexánban hajtjuk végre hűtés közben néhány óra alatt (6) lépés 25

A(13) általános képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti [IIb(2R*-t)] általános képletű kiindulási vegyületet kapjuk. Az aldehid reagáltatását egy ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakciónál szokásos módon hajtjuk 30 végre. Ezt a lépést az (1-7.) reakcióvázlat (7) lépésében leírt módon végezzük.

(7) lépés (i, eljárás)

A lIIb(2R’-t)] általános képletű kiindulási vegyületet 35 az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerinti módon reagáltatjuk. így a találmány szerinti vegyületeket kapjuk. Ebben a lépésben az (lb(2R‘-t)] általános képletű 2R*-transz-szulfönamid-származékok [Ib-a(2R*-t)] általános képletű karbonsavészterét, az [Ib-b(2R'-t)J általá- 40 nos képletű szabad karbonsavat és az [Ib-c(2R’-t)J általános épletű karbonsav sót állítjuk elő.

(7-9.) reakcióvázlat (1) lépés 45

Az (7) képletű vegyület hidroxil-metil-csoportját karboxil-csoporttá oxidáljuk. Az oxidálást kromátokkal, úgymint Jones-reagenssel, Collins-reagenssel, piridinium-klór-kromáttal vagy piridinium-dikromáttal végezzük oldószerben, úgymint dimetil-formamidban, dime- 50 til-szulfoxidban, klórozott szénhidrogénekben - például kloroformban - vagy acetonban, hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra hosszat fi) lépés 55

A (2) képletű vegyület karboxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, majd a vegyületet alkohollal reagáltatva /77ά(2Γáltalános képletű uretánt kapunk. Ezt a lépést as (1-7) rsakcióvázlat (2) lépése szerinti módon hajijuk vé^re.. 60 (3) lépés (j, eljárás)

A (//t>(2S’-c)J általános képletű vegyületet az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerinti módon reagáltatjuk, így találmány szerinti vegyületet kapunk. Ebben a lépésben 65 a 2S-cisz-szulfonamid-származékok [Ib-a(2S -c)] általános képletű karbonsav-észterét; (Ib-b(2S7-c)] általános képletű szabad karbonsavat; vagy (7b-ó(2S*-c)/ általános képletű karbonsav sót állítunk elő.

(77) reakcióvázlat (1) lépés

Az (7) képletű vegyület 2-helyzetében allilcsoportot viszünk be. Allilezőszerként például allil-halogenidet, úgymint allil-kloridot, allil-bromidot vagy allil-jodidot, vagy allil-szulfonátot használunk. Katalizátorként egy viszonylag erős bázist, például n-butil-lítiumot, nátrium-amidot, kálium-t-butoxidot, nátrium-hidridet vagy lítium-hiizopropil-amint alkalmazhatunk. Az oldószer lehet például éter, úgymint dietil-éter, tetrahidrofurán, dietilénglikol-monometiléter vagy dietilénglrkol-dimetiléter. A reakciót -78 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel hajtjuk végre.

(2) lépés

A(2) képletű oximot a (5) képletű aminná redukáljuk. Redukálószerként például lítium-alumínium-hidridet, cink- vagy ón(II)-kloridot alkalmazunk. Az oldószer lehet például egy alkohol, úgymint metanol vagy etanol, vagy éter, úgymint dietil-éter vagy tetrahidrofiírán. Ezt a lépést végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezéssel is, katalizátorként például platinát vagy palládiumot alkalmazva, vagy fémnátriummal redukálva alkoholos oldószerben.

Ebben a lépésben két sztereoizomer keverékétállítjuk elő, amelyeknek 3-oldallánca a- illetve β-konfigurációjú.

(3) lépés

A (3) képletű amint (4) általános képletű szulfonamid-származékokká alakítjuk. Ezt a lépést az (1-6) reakcióvázlat (1) lépése szerint végezhetjük.

(4) lépés

A (4) általános képletű vegyület allilcsoportjának kettős kötését oxidáljuk, így (5) általános képletű epoxidot kapunk. Oxidálószerként használhatunk hidrogén-peroxidot egy átmeneti fémmel kombinálva, vagy egy peroxisavat vagy peroxisavésztert, úgymint perhangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat, monoperftálsavat, monopermaleinsavat, pertrifluor-ecetsavat, m-klór-perbenzoesavat vagy p-nitro-perbenzoesavaL Oldószerként használhatunk étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy klórozott szénhidrogént, például diklór-metánt vagy kloroformot. A reakciót 0 'C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre néhány perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

(5) lépés

Az (5) általános képletű epoxidot (He) általános képletű aldehiddé alakítjuk úgy, hogy hidrolízissel glikolt nyerünk és a kapott glikolt oxidatív hasításnak Vetjük alá, így egy szénatomot eltávolítunk. Az oxidálószer, amely egyben a hidrolízis katalizátoraként is szolgál, lehet perjódsav vagy ortoperjódsav. Tanácsos vízzel elegyedő oldószert, úgymint étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vagy alkoholt, például metanolt vagy etanolt alkalmazni, A reakciót szobahőmérsékle13

-1325

HU 203 078 Β ten hajtjuk végre néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő reakcióidővel.

Ebben a lépésben a találmány szerinti (le) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként szolgáló (He) általános képletű aldehidet állíthatjuk elő. (6) lépés (k, eljárás)

A (He) általános képletű vegyületet az (1-7) reakcióvázlat (7) lépése szerint reagáltatjuk, így a találmány szerinti vegyületet kapunk.

Ebben a reakcióban az(le-b) általános képletű szabad karbonsavat állíthatjuk elő; kívánt esetben ezt észterezhetjük. Az észterezést az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint hajthatjuk végre. Az észterezéssel a találmány szerinti (Ie-a) általános képletű karbonsavésztert állíthatjuk elő. Az (le-b) általános képletű szabad karbonsavat továbbá átalakíthatjuk (Ie-c) általános képletű karbonsav sóvá az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint (III-l) reakcióvázlat (1) lépés

Az [la(2R)] képletű vegyűlet C₄ és C₅ szénatomjai közé egy metiléncsoportot viszünk be. Metiléndonor szerként Simmons-Smith reagenst, vagy ennek metilén-jodidból és cink-rézből, cink-ezüstből, dietil-cinkből vagy etil-cink-jodidból, vagy diazo-metánból és cinkhalogenidből készített analógját alkalmazzuk. Oldószerként használhatunk étert, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt, dietilénglikol-monometilétert vagy dietilénglikol-dimetiléterL A reakció szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhány óra alatt befejeződik. Ebben a lépésben a metiléncsoportot a 3-hidroxilcsoporttal azonos oldalra visszük be.

(2) lépés

A (2b) képletű vegyűlet hidroxil- vagy hidroxi-etil-csoportját védőcsoporttal látjuk el. A védőcsoportot képző vegyűlet tehet például metoxi-metil-klorid, benzil-oxi-metil-klorid, benzil-klorid, trifenil-metil-ldorid, trimetil-szilil-klorid, bisz(trimetil-szilil)-acetamid, dimetil-t-butil-szilil-klorid. A reakciót végrehajthatjuk szokásos módon bázis, úgymint trietil-amin vagy piridín jelenlétében, szükség esetén katalizátor, úgymint dimetil-amino-piridin alkalmazásával. Az oldószer tehet például éter, úgymint dietil-éter vagy tetrahidrofurán, vagy klórozott szénhidrogén, úgymint diklór-metán vagy kloroform.

Ezt a lépést végrehajthatjuk az (1) lépés előtt.

(3) lépés

A[2a(3R*-$)] általános képletű vegyűlet 3-hidroxilcsoportját oxidáljak. Oxidálószerként lóomát-típusú reagenst, úgymint Jones-reagenst, Collins-reagenst, piridinium-klór-kromátot vagy piridinium-dikromátot alkalmazhatunk, vagy dimptil-szulfoxidot kén-trioxiddal, trifluor-ecetsavanhidriddel, metánszulfonsavanhidriddel, tionil-kloriddal vagy oxalilkloriddal kombinálva. Ha dimetil-szulfoxidot használunk oxidálószerként, egy tercier amint, úgymint trietil-amint vagy piridint alkalmazhatunk elbontó vegyületként Oldószerként a reagens sajátságaitól függően klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt, étert, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt, vagy dimetil-szulfoxidot használhatunk. A reakciót hűtés közben vagy szobahőmérsékleten hajthatjuk végre néhány (ka alatt (4) lépés

A [4($)J általános képletű vegyűlet 3-keton-csoportját oximmá alakítjuk. Az oximképzést hidroxil-amin-hidrokloriddal vagy -szulfáttal végezzük egy bázis, úgymint nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében. Oldószerként például alkoholt úgymint metanolt vagy etanolt alkalmazhatunk.

(5) lépés az (5) általános képletű oximot (7) állalános képletű aminná redukáljuk. Ezt úgy hajthatjuk végre, hogy az (5) általános képletű oximot iminné redukáljuk, amelyet azután (7) általános képletű aminná alakítunk. Az (5) általános képletű oxim iminné redukálásához redukálószerként alkalmazhatjuk egy diszulfid - például difenil-diszulfid vagy dibenzil-diszulfid - és egy foszfin például n-tributil-foszfin, trimetoxi-foszfin, trietoxi- foszfin vagy trifenil-foszfin - kombinációját. Oldószerként használhatunk étert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt. A reakciót hűtés közben hajthatjuk végre néhány óra alatt. Az imin (7) általános képletű aminná redukálásához redukálószerként például h'tium-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet, nátrium-cianobór-hidridet alkalmazhatunk. Oldószerként például alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dieül-étert vagy tetrahidrofuránt használhatunk. Ebben a lépésben a 3-oldallánc a használt reanges tulajdonságaitól függően akár a- akár β-konfigurációban elhelyezkedhet (6) lépés

A (7) általános képletű amint (8) általános képletű szulfonamid-származékká alakítjuk. A reakció néhányszor 10 perc alatt lezajlik oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például diklór-metánban vagy kloroformban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, példáid benzolban, bázikus anyag, például piridín vagy trietil-amin jelenlétében szobahőmérsékleten, a kívánt helyettesítőt tartalmazó szulfonsav-halogenid alkalmazásával, amely lehet például metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonil-, pentánszulfonil-, hexánszulfonil-, heptánszulfonil-, oktánszulfonil-, benzolszulfonil-, metoxi-benzolszulfonil-, nitro-benzolszulfonil-, hidroxi-benzolszulfonil-, toluolszulfonil-, etil-benzolszulfonil- vagy (dimetil-amino)-benzolszulfonil-klorid. Ha szükséges, 4-(dimetil-amino)-piridint al· kalmazhatunk katalizátorként.

(7) lépés

A (8) általános képletű vegyűlet hidroxilcsoportot védő csoportját eltávolítjuk. A védőcsoport eltávolításának reakciókörülményei a csoport jellegétől függően változóak. Olyan rövidszénláncú alkilcsoport esetében, amely helyettesítőt- úgymint alkoxi-metoxi-csoportot, aralkil-oxi-metoxi-csoportot vagy aralkil-oxi-csoportot

- tartalmaz, a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (8) általános képletű vegyületet savval, például szerves savval - úgymint hangyasavval, ecetsavval, propánsavval, butánsawal, oxálsawal vagy malonsavval -, vagy ásványi savval - úgymint sósavval, hidrogén-bromiddal vagy kénsavval - kezeljük. Aralkil-oxi-csoport esetében a reakciót katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. A reakció könnyű végrehajtása érdekében oldószert alkalmazhatunk. Oldószerként vizet, alkoholt - például

-14η

HU 203 078 Β metanolt vagy etanolt - vagy étert - például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt - vagy ezek keverékeit alkalmazhatjuk.

Areakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajthatjuk végre néhány órától néhányszor 10 óráig terjedő idő alatt Ha a védőcsoport tri(iövidszénláncú alkil)-szilil-csoport, a reakciót könnyen végrehajthatjuk trietil-ammónium-fluoridos kezeléssel nem-vizes oldószerben vagy savval vagy bázissal vizes oldószerben.

A reakcióban használt sav lehet hidrogén-fiuorid vagy a 10 korábban felsorolt savak valamelyike, a bázis lehet egy hidroxid, például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, vagy egy kaibonát, úgymint nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát Oldószerként használhatunk vizes étert, úgymint dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy di- 15 oxánt, vagy vizes alkoholt úgymint metanolt vagy etanolt A reakciót szokásos módon hajthatjuk végre.

Emellett a reakciókörülményektől függően előállíthatjuk az észter-származékot is, amelyet kívánt esetben bázis jelenlétében hidrolizálhatunk, Bázisként alkal- 20 mázhatunk például egy hidroxidot, úgymint nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxidot vagy egy karbonátot, úgymint nátrium- vagy kálium-karbonátot Oldószerként alkalmazhatunk alkoholt, úgymind metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dietil-étert, vagy tetrahidro- 25 furám, vagy dimetil-szulfoxidot vagy ezek keverékeit.

A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhány óra alatt végrehajthatjuk.

(8) lépés

A (9) általános képletű hidroxivegyületet (Ilf) általános képletű aldehiddé oxidáljuk; ezt a (3) lépésben leírt módon végezhetjük. Az ebben a lépésben előállított aldehid egyensúlyban van a (Ilf ) általános képletű ciklusos hemiacetálíal, ha az cisz-formában van. Az ebben a 35 lépésben előállított és a találmány szerinti kiindulási vegyületek közé tartozó (/IQ általános képletű aldehid tartalmazza a metiléncsoportot, amely a 2-oldallánccal azonos oldalon kapcsolódik.

Azokat a vegyületeket, amelyeknek metiléncsoportja 40 a 2-oldallánccal ellentétes oldalon kapcsolódik, a következőképpen állítjuk elő. Először is az fla(2R*)l képletű kiindulási vegyület hidroxil- vagy hidroxi-etil-csoportját védőcsoporttal látjuk el a (2) lépés szerinti módon, így az llb(2R*)] általános képletű vegyületet kapjuk. 45 A 2-hidroxi-csoport inverziója az [lb(2T)J általános képletű vegyületet eredményezi, amely kiindulási anyagként használható.

Az inverziós reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy egy [lb(2R’)j általános képletű vegyületet karbonsavval re- 50 agáltatunk, például Mitsunobu-reagens jelenlétéblen, amely trifenil-foszfin és azodikarbonsav-dietilészter kombinációja. Karbonsavként alkalmazhatunk például alifás karbonsavat, úgymint hangyasavat, ecetsavat, propionsavat vagy pivaÜnsavat, vagy aromás karbonsa- 55 vat, úgymint benzoesavat vagy fenil-ecetsavat Oldószerként használhatunk például aromás oldószert, úgymint benzolt, klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt A reakciót végezhetjük hű- 60 tés alkalmazásával vagy szobahőmérsékleten, néhányszor 10 perctől néhány (káig terjedő ideig. Az inverziós reakciót kalcium-peroxiddal vagy cézium-acetáttal is végrehajthatjuk. Ebben az esetben a hidroxilcsoportot előzőleg szokásos módon mezilezhetjiik. Oldószerként használhatunk például dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot dimetoxi-etánt vagy dietil-étert Szolubilizálószerként adagolhatunk 18-korona-6 vegyületet. Ha a 5 hidroxilcsoport észterezve van, az észtert hidrolizálhatjuk bázis jelenlétében. A hidrolízist végezhetjük a bázisos észterhidrolózisre a (7) lépésben leírt módon.

Az ezután következő reakciót az (1) és a (3)-(7) lépések szerint végezhetjük, így a (Ilf) általános képletű aldehid kiindulási vegyületet kapjuk, amelynek metíléncsoportja a 2-oldallánccal azonos oldalon kapcsolódik. Azokat a találmány szerinti kiindulási vegyületeket amelyek metilcsoport halogénatom vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt tartalmaznak a 6-helyzetben, a következőképpen állíthatjuk elő.

(9) lépés

A [lb(2R‘)] általános képletű vegyület 2-hidroxilcsoportját acilezéssel megvédjük. Acilezőszerként használhatunk például ecetsavanhidridet acetil-kloridot, pivaloil-kloridot vagy benzoil-kloridot; oldószerként alkalmazhatunk aromás oldószert úgymint benzolt toluolt vagy piridint Bázisként trietil-amint vagy piridint adagolhatunk, és kívánt esetben katalizátorként 4-(dimetil-amino)-piridint adagolhatunk. A reakció szobahőmérsékleten néhány óra alatt lezajlik.

(10) lépés

A [1(2R’)J általános képletű vegyület C<-Cj szénatomjai közé helyettesített metiléncsoportot viszünk be. A kettős kötésre egy olyan balogén-karbént addícionálhatunk, amelyet kloroformból, bromoformból vagy karbondibromid-fluoridból bázissal - például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, kálium-fluoriddal vagy n-butil-lítiummal - kezelve, vagy nátrium-klőr-difluor-acetátból vagy líüum-klőr-difluor-acetátból melegítéssel állítottunk elő. Az oldószer lehet például klórozott szénhidrogén, úgymint kloroform vagy diklór-metán. A reakciót szükség szerint végrehajthatjuk kétfázisú közegben, víz és egy nem-vizes oldószer között. Fázisátmeneti katalizátorként használhatunk például trietil-benzil-ammónium-kloridot vagy trietil-bcnzil-ammónium-bromidot. A 6-helyzetben fluoratom, metilcsoport vagy trifluor-metil-csoport helyettesítőt tartalmazó vegyületet a fent előállított klór- vagy bróm-származékból úgy állítjuk elő, hogy kálium-fluoriddal, ezüst-fluoriddal vagy antimon-fluoriddal, vagy dimetil-iéz-lítiummal, dimetil-tiocianát-réz-lítiummal vagy dimetil-ciano-réz-lítiummal reagáltatjuk, ezt követően szükség szerint metil-jodiddal kezelve, vagy trifluor-metil-jodiddal vagy bisz(trifluor-metil)-diazo-metánnal reagáltatva réz katalizátor jelenlétében. Oldószerként étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy hexametil-foszforamidot, vagy ezek keverékeit alkalmazhatjuk.

(11) lépés

A [2(3R‘-a)] általános képletű vegyület 3-hidroxilcsoportot védő csoportját hidrolízissel eltávolítjuk. A reakciót szokásos módon hajthatjuk végre. Oldószerként használhatunk alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy vizet, vagy ezek keverékeit Szükség szerint használhatunk egy báziskatalizátort, úgymint nátriumvagy bárium-hidroxidot.

-1529

HU 203 078 Β (12) lépés

A[2a(3R‘-a)] általános képletű vegyület 3-hidroxilcsoportját oxidáljuk, így [4-(a)] általános képletű ketont kapunk. Ezt a lépést a (3) lépés szerint hajtjuk végre.

A kapott [4(a)J általános képletű vegyületet ezután egymás után a (4)-(7) lépés szerinti eljárásokkal kezeljük, így (Ilf) általános képletű aldehidet kapunk, amelynek metiléncsoportja a 2-oldallánccal ellentétes oldalon helyezkedik el.

(13) lépés

A [4(0.)] általános képletű vegyületet bázis jelenlétében/^)/ általános képletű vegyületté alakítunk. Bázisként erős bázist, például diaza-biciklonént, diaza-bicikloundecént, trietil-amint vagy kálium-t-butoxidot alkalmazunk. Oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-foimamidot, vagy aromás oldószert, például toluolt vagy xilolt használunk. Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy a reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhány órától néhányszor 10 óráig folytatjuk, majd a reakcióelegyet hideg, savas, nem-vizes oldószerhez, úgymint hangyasavhoz, ecetsavhoz vagy propionsavhoz adjuk.

Az ebben a lépésben előállított /4(β)/ általános képletű vegyületet (Ilf) általános képletű aldehiddé alakítjuk, amelynek metiléncsoportja a 2-oldallánccal azonos oldalon helyezkedik el; az átalakítást a (4)-(7) lépések eljárásainak egymás utáni elvégzésével hajtjuk végre.

(14) lépés

A /4(β)/ általános képletű ketont [2a(2R*-$)] általános képletű hidroxi-vegyületté alakítunk. Redukálószerként például lítium-alummium-hidridet lítium-trietoxi-alumínium-hidridet, lítium-tri(t-butoxi)-alumínium-hidridet, nátrium-bór-hidridet alkalmazhatunk. Oldószerként étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy vizet használhatunk a reagensek tulajdonságaitól függően.

(15) lépés

A (11), illetve (14) lépésben előállított [2a(3R’)] [2a(3R’-$)] vagy [2a(3R’-a)] általános képletű hidroxi-vegyületet az aziddá alakítjuk. Az azidképzési reakció végrehajtása előtt a [2a(3R’)] általános képletű hidroxivegyületet szulfonáljuk trietil-amin vagy piridin jelenlétében. Szulfonáló reagensként például p-toluolszulfonil-kloridot, metánszulfonil-kloridot trifluor-szulfonsavanhidridet alkalmazunk. Oldószerként klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy acetont, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy etil-acetátot használhatunk. A reakció hűtés közben néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt lezajlik. Szükség szerint katalizátort, úgymint 4-(dimetil-amino)-piridint is adagolhatunk. A (6) általános képletű azidvegyületet az így előállított köztitermékből úgy készítjük, hogy nátrium- vagy lítium-aziddal reagáltatjuk oldószerben, úgymint hexametil-foszforamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy difenil-éterben melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig.

(16) lépés

A (6) általános képletű azidot ]7(3S')] általános kép16 letű aminná redukáljuk. Redukálószeiként például trífenil-foszfint, lítium-alumínium-hidridet, trietil-amin-hidrogén-szulfidot, vagy trietil-amin-merkaptánt alkalmazunk. Oldószerként például alkoholt, úgymint metanolt vagy etanolt, vagy étert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt használunk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítés közben hajtjuk végre néhány óra alatt Ezt a lépést katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk, katalizátorként például platinát vagy palládiumot alkalmazva.

Az ebben a lépésben előállított [7(3S’)] általános képletű amint egymás után a (6)-(8) lépésekben leírt eljárások szerint reagáltatjuk, így (Ilf) általános képletű aldehidet kapunk, amely a találmány szerinti kiindulási vegyületek egyike és 2- és 3-oldalláncai egymáshoz képest transz-helyzetben helyezkednek el.

(17) lépés (1, eljárás)

A(llf) általános képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így (lf) általános képletű találmány szerinti vegyületeket kapunk.

Az aldehid reagáltatását az ilid-vegyülettel (kettős kötést kialakító reakció) a Wittig-reakció szokásos körülményei között hajtjuk végre. A reakcióban használt ilid-vegyületet bázis jelenlétében állítjuk elő trifenil-foszfinból olyan halogén-alkánsav- vagy -alkánsav-származékkal reagáltatva, amely ω-helyzetű karboxilcsoportot tartalmaz. A reakcióban alkalmazott 4-6 szénatomos alkánsav vagy alkénsav halogén-származéka lehet például 4-bróm-butánsav, 4-bróm-2-buténsav, 4-bróm-3-buténsav, 5-bióm-pentánsav, 5-bróm-2-penténsav, 5-bróm-3-penténsav, 5-bróm-4-penténsav, 6-bróm-hexánsav, 6-bróm-2-hexénsav, 6-bróm-3-hexénsav, 6-bróm-4-hexénsav, vagy 6-bróm-5-hexénsav. A bázis lehet például nátrium-hidrid, nátrium-(metil-szulfinil-karbanion), kálium-(metil-szulfinil-karbanion), n-butil-lítium, kálium-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amin. A reakciót oldószerben, úgymint éterben, tetrahidrofuránban, n-hexánban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, és hűtés közben vagy szobahőmérsékleten néhány óra alatt végrehajtható.

Ebben a reakcióban (If-b) általános képletű szabad karbonsavat lehet előállítani. A reakciókörülményektől függően a tiszta Z-forma vagy a Z- és az E-forma keveréke képződik. Kívánt esetben az (If-b) általános képletű karbonsavat észterezhetjük. Az észterezést az (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint végezhetjük. Az észterezés során a találmány szerinti (If-a) általános képletű karbonsavészter képződik. Az (If-b) általános képletű szabad karbonsavat továbbá átalakíthatjuk (If-c) általános képletű karbonsav sóvá az (1-7) eljárás (8) lépése szerint.

(ÍII-2) reakcióvázlat (1) lépés

Az [lb(2R*)] általános képletű vegyület hidroxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk. Ezt a lépést a (III-1) reakcióvázlat (15) lépésében leírt módon végezzük el.

(2) lépés

A (2) általános képletű azidot (3) általános képletű aminná redukáljuk. Ezt a lépést a (III-1) reakcióvázlat (16) lépésében leírt módon végezzük el.

-1631

HU 203 078 Β (3) lépés

A (3) általános képletű amint (4) általános képletű szulfonamid-származékká alakítjuk. Ezt a lépést a (III-1) reakcióvázlat (6) lépésében leírt módon végezzük el.

(4) lépés

Ebben a lépésben eltávolítjuk a hidroxilcsoportot védő csoportot, a (ΠΙ-l) reakcióvázlat (7) lépésében leírt módon.

(5) lépés

Az (5a) általános képletű vegyület kettős kötését oxidáljuk, így (6) általános képletű epoxidot kapunk. Ezt a lépést az (1-1) reakcióvázlat (4) lépésében leírt módon hajtjuk végre.

(6) lépés

A (6) általános képletű vegyidet hidroxilcsoportját oxidáljuk, így (Ilg) általános képletű aldehidet kapunk. Ezt a lépést a (ΠΙ-l) reakcióvázlat (3) lépése szerinti módon hajthatjuk végre. Az előállított aldehid egyensúlyban van a (IIg’) általános képletű ciklusos hemiacetáttal. Az ebben a lépésben előállított (Ilg) általános képletű aldehid 3-oldallánca a 2-oldallánchoz képest cisz-konfiguráeióban van.

Ezt a lépést továbbá végrehajthatjuk az (5) lépés előtt is.

Azokat a (Ilg) általános képletű aldehideket, amelyeknek 3-oldallánca a 2-oldallánchoz képest transzkonfigurációban van, a következőképpen állítjuk elő. Először is az [lb(2R’)] általános képletű vegyület 2-hidroxilcsoportját invertáljuk az inverziós reakcióra a (ΙΠ-1) reakcióvázlatban leírt módszerrel. Ezután az /76(257/ általános képletű vegyületet a (ΠΙ-2) reakcióvázlat (1)-(6) lépései szerint reagáltatjuk.

(7) lépés (1, eljárás) (Ilg-a) vagy (Ilg'-a) általános képletű aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így a találmány szerinti (Ig-a) általános képletű vegyületet kapjuk. Ezt a lépést a (ΠΙ-1) reakcióvázlat (17) lépése szerinti módon végezhetjük el; a találmány szerinti (lg-αα) általános képletű karbonsavésztert, az (Ig-ab) általános képletű szabad karbonsavat vagy az (Ig-ac) általános képletű karbonsav sót kapjuk (8) lépés (m, eljárás) (Ig-a) általános képletű epoxidot (Ig-b) általános képletű epi-szulfiddá alakítunk a következőképpen. Először is az (Ig-a) általános képletű epoxidot a-hidroxi-tiocianáttá alakítjuk tiociánsavval kezelve éteres oldószerben, úgymint dietil-éterben, vagy tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten néhány óra hosszat, majd a kapott hidroxilcsoportot lehasadó csoporttá alakítjuk. Ezután a tiocianát oldalláncot bázissal - például kálium-hidroxiddal - hidrolizáljuk oldószerkeverékben, például dietil-éterben és metanolban vagy dietil-éterben és etanolban szobahőmérsékleten vagy melegítés közben néhányszor 10 perctől néhány óráig. Az alkalmazott lehasadó csoport lehet például helyettesített szulfonát, úgymint metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-csoport. Az előállított epi-szulfid konfigurációja ellentétes az epoxid kiindulási anyagéval.

Ebben a lépésben a találmány szerinti (Ig-bb) általános képletű szabad karbonsavat állítjuk elő; ezt átalakíthatjuk (Ig-ba) általános képletű karbonsavészterré vagy (Ig-bc) általános képletű sóvá (1-7) reakcióvázlat (8) lépése szerint.

(IV-1) reakcióvázlat

A eljárás (1) lépés (n, eljárás)

A találmány szerinti lIIh(2S'rt)] általános képletű kiindulási vegyületet az (1-7) eljárás (8) lépése szerint kezeljük, így a következő találmány szerinti vegyületeket kapjuk: az [Ihf2S'-t)] általános képletű 2S*-transzszulfonamid-származék //A-a(25’-r)/ általános képletű karbonsavésztere; az [Ih-b(2S‘-t)J általános képletű szabad karbonsav és az [Ih-c(2S‘-t)] általános képletű karbonsav só.

B eljárás (1) lépés (o, eljárás)

A találmány szerinti [IIIh(2F-t)] általános képletű kiindulási vegyületet a (III-1) eljárás (17) lépésében leüt módon kezeljük, így találmány szerinti vegyületeket kapunk; [Ih(2S‘-t)j általános képletű 2S*-transz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2S^,-t)J általános képletű karbonsavészterét, /7A-6(25‘-í)/ általános képletű szabad karbonsavat és /7A-c(25*-í)7 általános képletű karbonsav sót.

(IV-2) reakcióvázlat (1) lépés

Az (1) képletű vegyület 3-hidroxiksoportját azidcsoporttá alakítjuk. Először klóid- vagy szulfonil-származék köztiterméket állítunk elő. Az (1) képletű hidroxil-származékot klorid-származékká alakítjuk tionil-kloriddal reagáltatva, vagy az alternatív köztitermékké alakítjuk át például p-toluolszulfonsav-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal vagy trifluor-metánszulfonsavanhidriddel reagáltatva oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklórmetánban, vagy éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy acetonban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy etil-acetátban hűtés közben, néhány perctől néhány (káig terjedő idő alatt. Az így előállított köztiterméket nátrium-aziddal hevítjük oldószerben, úgymint hexametil-foszforamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy difenil-éterben néhányszor 10 perctől néhány óráig, így a (2) képletű azid-vegyületet kapjuk.

(2) lépés

A (2) képletű azidvegyületet a (3) képletű aminná redukáljuk. A reakciót végezhetjük redukálószerként fém-hidridet, úgymint lítium-alumínium-hidridet vagy trifenil-foszfint alkalmazva, oldószerben, úgymint éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhány óra hosszat.

(3) lépés

A (3) képletű amint aminocsoportot védő csoporttal látjuk el. Az amint reagáltathatjuk például trifluor-ecetsavanhidriddel, trifluor-ecetsav-kloriddal, benzil-oxi-karbonil-kloriddal vagy trifenil-metil-kloriddal bázis, úgymint trietil-amin, piridin vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében oldószerben, úgymint klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklór17

-1733

HU 203 078 Β

-metánban vagy aromás oldószerben, például benzolban vagy toluolban. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhányszor 10 perctől néhány óráig terjedő idő alatt.

(4) lépés

A hidroxilcsoportot védő csoportot savas hidrolízissel eltávolítjuk. A reakciót végezhetjük a hidrolízis szokásos módszerével, katalizátorként például ecetsavat, sósavat, kénsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazva, oldószerben, úgymint vizes alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy vizes éterben, például etil-éterben vagy tetrahidrofuránban.

(5) lépés

Az (5) képletű alkoholt aldehiddé oxidáljuk. A reakciót végrehajthatjuk dimetil-szulfoxid alkalmazásával trifluor-ecetsawal, tionil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal kombinálva, vagy oxidálószerként egy kromátot, például Jones-reagenst, Collins-reagenst, piridiniumklór-kromátot vagy piridinium-dikromátot alkalmazva. Oldószerként használhatunk klórozott szénhidrogént, úgymint kloroformot vagy diklór-metánt. Az aldehid könnyen ciklizálődik, így 6 képletű hemiacetált képez.

(6) lépés

A(6) képletű hemiacetált egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így a találmány szerinti [IlhfiS'-c)] általános képletű kiindulási anyagokat kapjuk. Ezt a lépést a Wittig-reakcióknak megfelelően, az (1-7) reakcióvázlat (7) lépésében leírt módon végezhetjük.

(7) lépés (p, eljárás)

A találmány szerinti [(IIh(2S‘-c)J általános képletű kiindulási anyagot az (1-7) reakcióvázlat (8) lépésében leírt módon reagáltatjuk, így találmány szerinti vegyületeket kapunk; az [Ih(2S-c)J általános képletű 2S’-transz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2S“-c)J általános képletű karbonsavészterét, az [Ih-bfiS-c)] általános képletű szabad karbonsavat, illetve az 1111-ο(2Ν-c)J általános képletű karbonsav sót állíthatjuk így elő.

(IV-3) reakcióvázlat (1) lépés

Az ll’(2S')] képletű vegyületet [l’(2R')] képletű vegyületté izomerizáljuk. A reakciót oldószerben, úgymint alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy aromás oldószerben, például toluolban vagy xilolban, vagy dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban hajthatjuk végre, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, néhány órától néhányszor 10 óráig terjedő idő alatt Szükség szerint adagolhatjuk egy bázikus anyag, úgymint diaza-biciklononén, diaza-bicikloundecén, pirrolidin-acetát, piperidin-acetát, nátrium-metoxid, kálium-t-butoxid, lítium-diizopropil-amid vagy trietil-amin katalitikus mennyiségét (2) lépés

Az [J'(2R’)] képletű ketont az [l(2R*-t)] képletű alkohollá redukáljuk. Redukálószerként alkalmazhatunk például fém-hidridet, úgymint lítium-alumínium-hidridet, lítium-trimetoxi-alumínium-hidridet, lítium-tri(t-butoxi)-alumínium-hidridet, lítium-bór-hidridet vagy nátrium-bór-hidrideL Oldószerként használhatunk száraz alkoholt, például metanolt vagy etanolt, vagy száraz éteres oldószert, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt. A reakciót végrehajthatjuk hűtés vagy melegítés közben, néhány óra alatt.

Az ebben a lépésben előállított [l(2R*-t)] képletű alkoholt a (IV-2) reakcióvázlat (1)-(7) lépései szerint reagáltatjuk - u, eljárás így találmány szerinti vegyületeket kapunk; a 2R-cisz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2R'-c)] általános képletű karbonsavészterét, az [Ih-b(2R‘-c)J általános képletű szabad karbonsavat, illetve az [Ih-c(2R'-c)] általános képletű karbonsav sót állítjuk elő.

(3) lépés (c, eljárás)

Az [l(2R‘-t)] képletű vegyület hidroxilcsoportját azidcsoporttá alakítjuk, amelynek konfigurációja megegyezik a hidroxilcsoportéval. Először is Misunobu körülmények között - azaz azodikarbonsav-etilészter és trifenil-foszfin jelenlétében - az [l(2R'-t)J képletű vegyületet egy nukleofil reagenssel kezeljük, így az azidképzési reakció köztitermékét kapjuk. Nukleofil reagensként alkalmazhatunk például metil-bromidot, metil-jodidot, p-toluolszulfonsav-metilésztert, benzolszulfonsav-metilésztert, metánszulfonsav-metilésztert, p-toluolszulfonsav-cinksót, benzolszulfonsav-cinksót, metánszulfonsav-cinksót, p-toluolszulfonsav-lítiumsőt, benzolszulfonsav-lítiumsót, metánszulfonsav-lítiumsót Oldószerként használhatunk éteres oldószert, úgymint dietil-étert vagy tetrahidrofuránt, vagy benzolt. A reakciót végezhetjük hűtés közben vagy szobahőmérsékleten, néhány óra hosszat. A reakcióban az [l (2R*-t)] képletű vegyületet átalakítjuk invertált konfigurációjú, megfelelő szulfonátjává, illetve halogenidjévé.

r, eljárás

Az intermediert nátrium-aziddal reagáltatjuk, így [2(2R‘-t)J képletű azidot kapunk; a reakciót oldószerben, úgymint hexametil-foszforamidban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy difenil-éterben végezzük melegítés közben, néhányszor 10 perctől néhány óráig.

Az ebben a lépésben előállított [2(2R'-t)] képletű azidot a (IV-2) reakcióvázlat (2)-(7) lépései szerint reagáltatva találmány szerinti vegyületeket kapunk; a 2R-transz-szulfonamid-származékok [Ih-a(2R’-t)] általános képletű karbonsavésztereit, az [Ih-b(2R‘-t)J általános képletű szabad karbonsavakat, illetve az [lh-c(2R*-t)] általános képletű karbonsav sókat állíthatjuk így elő.

Areakcióvázlatokban R_b R₂, R₃ és X jelentése a fenti. R4 jelentése diizopropil-metil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport. R₅ jelentése hidroxilcsoportot védő csoport, így például metoxi-metil-, benzil-oxi-metil-, benzil-, trifenil-metil-, trimetil-szilil-csoport. R₆ jelentése alkanoilvagy aroilcsoport, úgymint formil-, acetil-, propionil-, pivaloil-, benzoil- vagy fenil-acetil -csoport. R₇ jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, úgymint metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil- vagy t-butil-csoport, vagy benzilcsoport. Ú jelentése lehasadó csoport, úgymint halogénatom, például klór- vagy brómatom, vagy szulfonátcsoport, például metánszulfonát-, benzolszulfonát- vagy p-toluolszulfonát-csoport. Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, THP jelentése tetrahidro-2-piraniI-csoport Prot-N jelentése szokásosan használt aminocsoportot védő csoport, úgymint trifluor-acetil-, benzil-oxi-karbonil-, t-butoxi-karbonil- vagy trifenil-mctil-csoporL Prot-C jelen-1835

HU 203078 Β tése karboxilcsoportot védő csoport, úgymint metil-, etil-, propil-, izopropil-, t-butil-, benzil-, difenil-mctil-, trifenil-metil-, ftálimido- vagy 4-pikolil-csoport. A hullámos vonal azt jelzi, hogy a vegyület epimeiek keveréke, vagy a- vagy β-konfigurációjú.

A (I) általános képletü vegyületek sói a fent meghatározottak lehetnek.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal ismertetjük részletesebben a korlátozás szándéka nélkül. A példákban a megfelelő vegyületeket mindegyik lépésben egyik enantiomerjiikkel ábrázoljuk. Az optikailag aktív vegyületek abszolút konfigurációját az R- és S- jelölésekkel mutatjuk a vegyület nevében vagy számában.

A hullámos vonal azt jelzi, hogy a vegyület epimerek keveréke, vagy a- vagy β-konfigurációjú.

Példák

1- 1 példasorozat

1. példa dl-2-Allil-biciklo[22.1]heptán-3-on előállítása - [A] reakcióvázlat

Az irodalomban leírt eljárás alapján [Tetr. Lett. 21, 1897, (1980)] a (2) általános képletű vegyületet a következőképpen állítjuk elő.

21,0 ml (0,15 M) diizopropil-amin 50 ml tetrahidrofuránnal (rövidítése a továbbiakban THF) készített oldatához hozzácsöpögtetjük 94,0 ml (0,15 M) n-butil-lítium

1,6 M-os hexános oldatát -30 ‘C-on, majd az elegyet -20 ’C-on 15 percig keverjük. Külön elkészítjük 16,5 g (0,15 Μ) 1 általános képletű norkámfor (Aldrich gyártmány) 100 ml THF-os oldatát és -78 *C-on hozzáadjuk a fenti módon készített lítium-diizopropil-amid oldatot, majd -78 ’C-on 143 ml (1,05 Μ x 1,1) allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük és 1,5 óra alatt lassan felmelegítjük 20 ’C-ra. Az oldatot csökkentett nyomáson körülbelül 100 ml-re pároljuk be. A maradék elegyhez étert, majd 300 ml 2 n sósavoldatot adunk. Az összegyűjtött szerves réteget vízementes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 17,0 g 2 általános képletű cím szerinti vegyületet kapunk 88—98 ’C/2 kPa fonráspontú desztillátum alakjában. 75,6% kitermeléssel. A vegyület színtelen olaj, forráspontja 92 ’C/13 kPa.

2. példa

2- Allil-3(E)-hidroxi-imino-biciklo[22.1 Jheptán (3a képletü vegyület) és 2-allil-3(Z)-hidroxi-imino-biciklo[22.1]heptán (3b képletü vegyület) előállítása - [BJ reakcióvázlat

Metanolhoz 6,00 g (40 mM) (2) képletű 2-allil-biciklo[2.2.1]heptán-2-on-t, 5,56 g (80 mM) hidroxil-amin-hidrokloridot és 4,49 g (80 mM) porított kálium-hidroxidot adunk 0 ’C-on, és az elegyet 25 ’C-on keverjük 30 percig. A reakcióelegyet ezután megosztjuk éter és 0,1 n sósavoldat között, és a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 95:5 arányú elegyével) kromatografáljuk, így 3,76 g (3a) képletű 3(E)-oximot kapunk korai fázisban lejövő eluátum alakjában, 56,71% kitermeléssel (színtelen olaj).

’H-NMR spektrum (CDC1₃), δ ppm: 1,03-1,90 (m,

7H), 1,90-2,60 (m, 4H), 3,50 (széles s, IH), 4,86-5,25 (m, 2H), 5,60-6,18 (m, IH).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3590,3285,3140,3080,

1680.1640 cm'¹.

A későbbi szakaszban lejövő eluátumból 2,02 g 3(Z)-oximot kapunk 30,64% kitermeléssel, színtelen olaj alakjában:

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm: 1,15-2,00 (m, 7H), 2,15-3,15 (m, 5H), 4,90-5,22 (m, 2H), 5,60-6,14 (m, ÍH).

IR-spektrum (CDC1₃), v^: 3590,3280,3140,3085,

1678.1641 cm¹.

3. példa

2-Allil-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-biciido[2.2.1]heptán előállítása - [C] reakcióvázlat

6(26 g (37,9 mM) (3a) képletű 2-allil-3(E)-hidroxi-imino-biciklo[2.2.1]heptán 60 ml száraz THF-nal készített oldatát hozzáadjuk 1,44 g (3,79 mM) lítium-alumínium-hidridhez, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk másfél óra hosszat. Ezután víz hozzáadásával a szokásos módon elhaltjuk és a reakcióelegyet etil-acetáttal, majd híg sósavoldattal extraháljuk. Ezt követően a vizes réteget etil-acetáttal mossuk, 0,1 n vizes nátriumhidroxid oldattal (rövidítése a továbbiakban NaOH oldat) meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott (4) képletű amin 4,4 g-ját (29,1 mM) további tisztítás nélkül azonnal feloldjuk 30 ml diklór-metánban, hozzáadunk

2,87 ml (29,1 mM x 1(2) piridint és 5,0 ml (29,1 x 13) benzil-oxi-karbonil-kloridot 0 ’C-on, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 30 percig. A reakcióelegyet megosztjuk diklór-metán és 0(2 n sósavoldat között, és a szerves réteget vízmentes nátrium- -szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével) kromatografáljuk, így 4,27 g (5) képletű cím szerinti vegyületet kapunk 39,5% kitermeléssel, szüntelen oszlopos kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja 60-61 ’C.

IR-spektrum (CHC1₃), v„,: 3430,1715,1505 cm^-1:

’H-NMRÍCDCL) δ ppm: 0,74-1,89 (m, 7H), 1,902,30 (m, 3H), 2,43 (széles s, IH), 3,53 (t, d, J = 4,7Hz, IH), 4,80 (széles s, ÍH), 4,91 (m, IH), 5,09 (s, 2H), 5,50-6,00 (m, ÍH), 7(36 (s, 5H).

3(37 g (20,4 mM) (3b) képletű 2-allil-3(Z)-hidroxi-imino-biciklo[2.2.1]heptánt lítium-alumínium-hidriddel redukálunk a fent leírt módon, így 2,2 g 4 képletű amint kapunk, amelyből 2,13 g (40,0%) (5) képletű cím szerinti terméket állíthatunk elő. A Z-izomerből készített (4) és (5) képletű vegyületek Ir- és NMR-spektrumai megegyeznek az E-izomerből készítettekével.

4. példa

2-(2,3-Epoxi-propil)-3-(benzil-oxi-karbonil-atnino)-biciklo[22.1]heptán előállítása - [DJ reakcióvázlat

6,8 g (23,8 mM) (5) képletű 2-allil-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-biciklo[2.2.1]heptán 150 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 10,3 g (23,8 mM x 2) m-klór-perbenzoesavat és az elegyet 20 ’C-on keverjük 3 órát. A kapott kristályokat kiszűrjük és a szűrletet 10%-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal, majd 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat19

-1937

HU 203 078 Β tál, végül vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szplfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyével) kromatofraf'áljuk, így 7,17 g (6) képletű cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában, 100% kitermeléssel.

IR-spektrum (CHC1₃), ν_: 3455,1717,1505,1479, 1456 cm¹.

’H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,00-1,85 (m, 9H), 2,05 (széles s, IH), 2,40 (széles s, IH), 2,43 (m, IH), 2,70 (m, IH), 2,89 (m, IH), 3,55 (m, IH), 4,90 (m, IH), 5,06 (s, 2H), 732 (s, 5H).

5. példa

7-l2(S^,)-2-exo-3-endo-(3-Bemil-oxi-karbonil-ami-no)-biciklo[22.1 ]hept-2-ill-5(Z)-hepténsav-metil-ész-ter (8 képleté vegyület) előállítása - [EJ reakcióvázlat

4,52 g (15 mM) (6) képletű epoxid 50 ml dioxánnal készített oldatához 25 *C-on hozzáadunk 15 ml vizes oldatok amely 6,84 g (30 mM) perjódsav-dihidrátot tartalmaz, és az elegyet 4 órát keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. Etil-acetátot adunk hozzá, majd vízzel mossuk vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 3,97 g (7) képletű aldehidet kapunk.

100 ml dimetil-szulfoxidhoz 25 *C-on hozzáadunk 2,88 g (13,8 mM x 6 x 0,9) nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió), és az elegyet 70 *C-on keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik (körülbelül másfél óra). Az oldathoz 18 *C-on hozzáadunk 17,8 g (13,8 mM x 3 x 0,97) 5-karboxil-butil-trifenil-foszfónium-bromidot, amelyet trifenil-foszfinból és 5-brómpentánsavból állítottunk elő, majd az elegyhez 40 ml dimetil-szulfoxidot adunk és 20 percig keverjük 20 ‘Con.

A kapott elegyhez 18-20 ’C-on hozzáadjuk 3,97 g fenti módon előállított (7) képletű aldehid 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és 25 ’C-on keverjük 4 órát. A reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, 0,1 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetátban, majd desztillált éteres diazo-metán oldatot adunk hozzá szokott módon, hogy észterezzük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar C; eluálás n-hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével) kromatografáljuk. 2,80 g (8) képletű cím szerinti vegyületet kapunk 48,4% kitermeléssel (az epoxidra számítva) színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (CHClj), ν_Μ: 3450,1721,1602,1501, 1453,1437 cm-¹.

’H-NMR(CDClj) δ ppm: 1,00-1,85 (m, 9H), 1,85230 (m, 5H), 2,30 (t, J = 7Hz, 2H), 2,40 (széles s, IH), 330 (t, d, J = 4,7Hz, IH), 3,63 (s, 3H), 4,93 (d, J = 7Hz, IH), 5,09 (s, 2H), 5,36 (m, 2H), 7,34 (s, 5H).

6. példa

7-/(3-Amino-biciklo[22.1]hept-2-il)/5-hepténsav-metilészter (10 képletű vegyület) előállítása -[F] reakcióvázlat

771 mg (2 mM) (8) képletű vegyület, 10 ml trifluorecetsav és 2 ml anizol elegyét 45 ’C-ra hevítjük 3 óra hosszat. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz benzolt adunk és bepároljuk. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. A maradékot petroléterrel alaposan mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 500 mg (9) képletű trifluor-acetát sót kapunk világosbarna olaj alakjában 99,6% kitermeléssel.

Ezt a vegyületet a következő reakcióban akár sója formájában is felhasználhatjuk.

’H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,10-2,50 (m, 15H), 2,32 (t, J = 7Hz, 2H), 3,08 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 5,40 (m, 2H), 7,60 (széles, 2H), 8,85 (széles, IH).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3100 széles, 2560 széles, 1779,1725,1675,1522,1436 cm’.

A (9) képletű sót megosztjuk víz és éter között, majd a vizes réteget összegyűjtjük és éterrel mossuk, vizes nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 300 ml (10) képletű amint kapunk 65,7% kitermeléssel.

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3400 széles, 1728,1600, 1583 cm-’.

’H-NMR (CDClj) δ ppm: 1,00-2,35 (m, 17H), 2,30 (t, J=7Hz, 2H), 2,73 (m, IH), 3,64 (s, 3H), 5,40 (m, 2H).

7. példa

5Z-7-(3-Fenil-szulfonarmdo-biciklo[22.1]hept-2-il)-5-hepténsav-metilészler és 5Z-7-(3-hexil-szulfonamido-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsavmetilészter előállítása - [G] reakcióvázlat

140 mg (0,557 mM) (10) képletű amin 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 155 pl (0,557 mM x 2) trietil-amint és 107 μΐ (0,557 mM x 1,5) benzolszulfonil-kloridot adunk 0 ’C-on, és az elegyet 23 ’C-on keverjük 15 percig. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és egymás után 0,1 n sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és újra vízzel mossuk és nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (Merck gyártmány, Lobar A; eluálás n-hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével), így 188 mg (11) képletű benzolszulfonamidot kapunk 86,2% kitermeléssel, színtelen olaj alakjában.

IR (CHClj) v^: 3375,1725,1158,1090 cm ’.

’H-NMR (CDClj) δ ppm: 0,80-2,10 (m, 1SH), 2,17 (széles s, IH), 2,26 (t, J = 7Hz, 2H), 3,02 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 5,20 (m, 2H), 7,40 7,65 (m, 3H), 7,83-8,03 (m, 2H).

Ha a fent említett benzolszulfonil-klorid helyett hexilszulfonil-kloridot alkalmazunk, akkor a (13) képletű hexil-szulfonamidot kapjuk 42,3% kitermeléssel, világossárga olaj alakjában.

’H-NMR (CDClj) δ ppm: 0,89 (t, J = 7Hz, 3H), 1,002,25 (m, 22H), 2,30 (t, J = 7Hz, 2H), 2,35 (széles s, IH), 2,85-3,06 (m, 2H), 3,22 (t, d, J = 4, 7Hz, IH), 3,65 (s, 3H), 4,73 (d, J = 7Hz, IH), 5,39 (m, 2H).

IR (CHClj) v^: 3400, 3295, 1730, 1458, 1437, 1409 cnr’.

S. példa

7-(3-Fenil-szulfonil-amido-biciklo[2.2.1]hept-2-il)-5-hepténsav (12 képleté vegyület) és nátriumsója előállítása - [H] reakcióvázlat

150 mg (0,383 mM) (11) képletű észter 2,0 ml metanollal készített oldatához 0,77 ml (0,383 mM x 2) 1 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk 23 ’C-on és az

-2039

HU 203 078 Β elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk ugyanezen a hőfokon. A reakcióelegyet megosztjuk éter és víz között, ésa vizes réteget sósavval megsavanyítjuk és etil-acetátlal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szántjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyers kristályokat éterből és n-hexánból átkristályosítjuk, így 126 mg (12) képletű karbonsavat kapunk 875%-oskitermeléssel, színtelen prizmák alakjában, amelyek olvadáspontja 85-86 *C.

IR-spektrum, v_m: 3380, 3550-2500, 1710, 1160, 1090 cm*¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85-2,30 (m, 15H), 2,31 (t, j = 7Hz, 2H), 3,00 (t, d, J = 4,7Hz, ÍH), 530 (m, 2H), 5,69 (d, J = 7Hz, ÍH), 7,43-7,70 (m, 3H),

7,83 8,10 (m, 2H), 9,52 (széles s, ÍH).

A (12) képletű vegyület nátriumsójának adatai:

Ή-NMR (ItyO + ext-TMS), δ ppm: 1,40 2,65 (m, 17H). 3,36 (m, ÍH), 533 (m, 2H), 8,00-8,39 (m, 5H).

IR (KBr) v»,: 3390 széles, 3270, 1560, 1445, 1408 cm*¹.

A (13) képletű észter a fentiek szerint hidrolizálható (14) képletű karbonsavvá. Kitermelés 97,8%. Színtelen olaj.

IR-spektrum (CHC1₃) v^: 3380, 3500-2450, 1710, 1142 cm¹.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 1,00235 (m, 22H), 233 (széles s, ÍH), 2,34 (t, J = 7Hz, 2H), 235-3,10 (m, 2H), 330 (t, d, J = 4,7 Hz, ÍH), 4,85 (d, J = 7Hz, ÍH), 539 (m, 2H), 830 (széles s, ÍH).

9. példa

5Z-7-(Metánszulfonamido-biciklo[2.2.IJhept-2-il)-5-hepténsav-metÜészter előállítása - [KJ reakcióvázlat

129 mg (035 millimól) (9) képletű kiindulási anyaghoz 148 μΐ (3 x 0,35 millimól) trietil-amint, majd 41 μΐ (1,5 x 0,35 millimól) metánszulfonil-kloridot adunk jeges hűtés közben, nitrogénatmoszférában, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 30 percig. A reakcióelegyet beleöntjük etil-acetát és 03 n sósavoldat keverékébe. Az etil-acetátos réteget 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografáljuk 8 g szilikagélen (10% vizet tartalmaz). A benzollal és etil-acetáttal nyert eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk, így 85 mg (15) képletű cím szerinti vegyületet kapunk olajos maradék alakjában, 73,7% kitermeléssel.

IR-spektrum (CHC1₃) 3400,3302,1730,5 cm^-1.

Ή-NMR (CDCl₃)5ppm: l,002,13(m, 15H),2,32(t, J = 7Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 333 (m, ÍH), 3,67 (s, 3H), 4,99 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,41 (m, 2H).

10. példa

5Z-7-(3-p-Metoxi-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1] hept-2-il)-5-hepténsav-metiÍészter- [L] reakcióvázlat

129 mg (035 millimól) (9) képletű kiindulási anyag 2 ml diklór-metánnal készített oldatához 148 μΐ (3 x x 035 millimól) trietil-amint, majd 108 mg (13 x 035 millimól) p-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk nitrogénatmoszférában jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 03 n sósavoldat között. Az etil-acetátos réteget 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatografáljuk 8 g szilikagélen (10% vizet tartalmaz). A benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével kapott eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk, így 104 mg (76) képletű terméket lápunk olajos anyag alakjában, 703%-os kitermeléssel.

IR-spektrum (CHC1₃) v„»: 3385, 3282, 1730,1599, 1580,1499 cm*¹.

Ή-NMR (CDC1₃) δ ppm: 0,87 2,15 (m, 15H), 235 (t, J = 7Hz, 2H), 2,95 (m, ÍH), 3,65 (s, 3H), 3,85 (s, 3H),

5,20 (m, 3H), 6,94 (Α₂Β/|,Α részj = 9Hz 2H), 7,81 (Α₂Βλ3 rész J = 9Hz, 2H).

11. példa (Z)- 7-(3-p-Nitro-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 ] hept-2-il)-hepténsav-metilés2ter - [MJ reakcióvázlat

205 mg (0,56 millimól) (9) képletű kiindulási anyag 3 ml diklór-metánnal készített oldatához 235 μΐ (3 x x 036 millimól) trietil-amint, majd 186 mg (1,5 x 0,56 millimól) p-nitro-benzolszulfonil-kloridot adunk nitrogénatmoszférában, jeges hűtés közben, és az elegyet szobahőmérsékleten keveijük 30 percig. A reakcióelegyet etil-acetát és 03 n sósavoldat elegyébe öntjük. Az etil-acetátos réteget 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot kromatografáljuk 10 g szilikagélt (víztartalma 10%) tartalmazó oszlopon, és a benzol és etil-acetát 20 : 1 arányú elegyével kapott eluátumot összegyűjtjük és bepároljuk, így 130 mg cím szerinti terméket kapunk olajos maradék alakjában, 53% kitértnclésscl.

IR-spektrum (CHC1₃) v^: 3400, 3295, 1731, 1610, 1534 cm*¹.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,02-2,17 (m, 15H), 238 (t, J = 7Hz, 2H), 3,06 (m, ÍH), 3,69 (s, 3H), 533 (m, 2H), 5,72 (d, J = 6Hz, ÍH), 8,12 (Α,Β,ςΑ részj = 9Hz, 2H), 8,37 (Α₂Β^3 rész J = 9Hz, 2H).

12. példa

5Z-7-(3-Metánszulfonamido-biciklo[22.1 [hept-2-il)-5-hepténsav és nátriumsója (18) képletü vegyületek -[NJ reakcióvázlat mg (0,22 millimól) (75) képletű kiindulási anyag 13 ml metanollal készített oldatához 431 μΐ (2 x 032 millimól) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet 23 *C-on keverjük 4 óráL A reakcióelegyet beleöntjilk etil-acetát és 03 n sósavoldat elegyébe. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 65 mg (18) képletű karbonsavat kapunk olajos termék alakjában, 93,6% kitermeléssel.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,02-2,37 (m, 15H), 235 (t, J = 7Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 332 (m, ÍH), 530 (d, J = 6Hz, ÍH), 5,40 (m, 2H).

A (18) képletű karbonsav 65 mg-jának (0306 millimól) 1 ml metanollal készített oldatához 806 μΐ (0,9 x 0306 mM) 033 n nátrium-metoxid oldatot adunk és az elegyet 5 percig állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot feloldjuk 1,5 ml vízben és fagyasztva szárítjuk, így 69 mg cún szerinti terméket kapunk fehér por alakjában, 99% kitermeléssel.

IR-spektrum (KBr) v^: 3400 széles, 3245, 1636 rövid, 1560,1450,1404 cm*¹.

-2141

HU 203 078 Β ‘H-NMR (d-metil-alkohol) δ ppm: 1,08 2,35 (m, 17H), 2,92 (s, 3H), 3,18 (m, ÍH), 3,43 (m, 2H).

13. példa

5Z-7-(3-p-Metoü-benzolszulfonilamido-biciklo [22.1 ]hept-2-il)-6-hepténsav és nátriumsója (19 képletü vegyületek) -[0] reakcióvázlat mg (0,2 millimól) (16) képletű kiindulási anyag 12 ml metanollal készített oldatához 398 μΐ (2 x 0,2 mM) 1 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet 23 *C-on keverjük 7 órát. A reakcióelegyet etil-acetát és 0,2 n sósavoldat elegyébe öntjük és megosztjuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 81 mg (19) képletű olajos maradékot (karbonsav) kapunk 99%-os kitermeléssel.

‘H-NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,95-2,12 (m, 15H), 230 (t, J = 7Hz, 2H), 2,97 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 535 (m, 3H), 6,94 (Α₂Β^, A rész J = 9Hz, 2H), 7,78 (Α₂Β#, B rész J = 9Hz, 2H), 9,19 (széles s, ÍH).

A fent említett (19) képletű karbonsav 81 mg-jának 1 ml metanollal készített oldatához 782 |tl (0,9 x 02 millimól) 0,23 n nátrium-metoxid oldatot adunk és az elegyet állni hagyjuk 5 percig. Ezután bepároljuk, a maradékot feloldjuk 1,5 ml vízben és liofilizáljuk, így 81 mg (19) képletű cím szerinti terméket kapunk fehér por alakjában 94% kitermeléssel.

IR-spektrum (KBr) v^,: 3400 széles, 3280,1640 váll, 1598,1576,1560 széles, 1500,1458,1439,1405 cm¹.

‘H-NMR-spektrum (d-metil-alkohol) δ ppm: 0,87 2,13 (m, 15H), 2,12 (t, J = 7Hz, 2H), 2,89 (m, ÍH), 3,87 (s, 3H), 5,21 (m, 2H), 7,07 (Α₂Β/}, A rész J = 9Hz, 2H), 7,81 (AjBjQ, B rész J = 9Hz, 2H).

14. példa

5Z-7-(3-p-Nitro-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1] hept-2-il)-5-hepténsav és nátriumsója (20 képletü vegyületek) - [P] reakcióvázlat

117 mg (0,268 millimól) (17) képletű kiindulási anyag 1 ml metanollal készített oldatához 536 μΐ (2 x 0,268 millimól) 1 n kálium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet 23 ’C-on keverjük 24 órát. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 02 n sósavoldat között. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 109 mg (20) képletű olajos maradékot (karbonsav) kapunk 96,2% kitermeléssel.

‘H-NMR spektrum (CDC1₃) δ ppm: l,0~2,13 (m, 15H), 2,32 (t, J = 7Hz, 2H), 3,06 (m, ÍH), 5,22 (m, 2H), 5,69 (d, J = 7Hz, ÍH), 8,08 (A₂B₂q, Arész J = 9Hz, 2H), 835 (Α₂Β^, B rész J = 9Hz, 2H), 9,86 (széles s, ÍH).

A fent előállított (20) képletű karbonsav 109 mg-jának 13 ml metanollal készített oldatához 1 ml (0,9 x 026 mM) 0,23 n nátrium-metoxid oldatot adunk, és az elegyet 5 percig állni hagyjuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot feloldjuk 13 ml vízben, és fagyasztva szárítjuk, így 107 mg (20) képletű cím szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, 92,6% kitermeléssel.

IR-spektrum (KBr) v„,: 3385 széles, 1650 rövid, 1605,1560,1529,1400 cnr‘.

‘H-NMR-spektrum (d-metil-alkohol) δ ppm: 1,05-1,92 (m, 15H), 2,11 (t, J = 7Hz, 2H), 3,00 (m, ÍH), 5,15 (m, 2H), 8,08 (AjB^, A rész J = 9Hz, 2H), 8,40 (A₂B₂q, B rész J = 9 Hz, 2H).

15-29. példa

A következő vegyületeket a fent leírt módon állítjuk elő.

(li) képletű vegyület

IR-spektrum v^: (CHC1₃) cm^-1: 3400, 3290,1733, 1590,1578,1164,1098,1089.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,95-2,18 (m, 15H), 239 (t, J = 7Hz, 2H), 3,00 (m, ÍH), 3,69 (s, 3H), 5,02 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,28 (m, 2H), 7,49 (Α₂Β/μ A rész J = 10Hz, 2H), 7,84 (A₂B₂q, B rész, J = 10Hz, 2H).

(lj) képletű vegyület

IR-spektrum v^: (KBr) cm¹: 3410 széles, 1640, 1560,1160,1196,1086.

NMR-spektrum (d-metanol) δ ppm: 1,10-2,22 (m, 17H), 2,94 (m, ÍH), 520 (m, 2H), 737 (Α,Β^, A rész, J = 10 Hz, 2H), 7,86 (A₂B₂q, B rész, J = 10Hz, 2H).

(lk) képletű vegyület

IR-spektrum v^: (CHC1₃) cm¹: 3390, 1730, 1150, 1126.

NMR-spektrum (CDCl₃)6ppm: 0,81-2,10(m, 15H), 2,30 (t, J = 7Hz,2H), 3,18 (m, ÍH), 3,63 (s, 3H), 4,20 (s, 2H), 4,84 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,40 (m, 2H), 7,39 (s, 5H).

(ll) képletű vegyület

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,89-2,41 (m, 17H), 3,17 (m, ÍH), 4,20 (s, 2H), 5,04 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,39 (m, 2H), 7,39 (s, 5H), 10,18 (széles, ÍH).

(lm) képletű vegyület

IR-spektrum (KBr) cm^-1: 3405, 3280, 1561, 1430, váll, 1411,1316,1150,1125.

NMR-spektrum (CDC1_}) δ ppm: 0,95-2,30 (m, 17H), 3,09 (m, ÍH), 430 (s, 2H), 5,37 (m, 2H), 7,32 (s, 5H).

(ln) képletű vegyület

IR-spektrum (CHC1₃) v_M cm¹: 3390, 3295, 1730, 16Ω4 1498 1144 107? 1054

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,02-2,09 (m, 15H), 2,29 (t, J = 7Hz, 2H), 3,20 (m, 5H), 3,65 (s, 3H), 4,94 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,37 (m, 2H), 734 (m, 5H).

(lo) képletű vegyület

IR-spektrum (lÓJr) cnr‘: 3425, 3295, 1562, 1455,1499,5,1407,1312,1146,1080,1059.

NMR-spektrum (d-metanol), δ ppm: 1,15-2,32 (m, 17H), 3,19 (m, 5H), 5,38 (m, 2H), 7,25 (s, 5H).

(lp) képletű vegyület

IR-spektrum (CDC1₃) v^ cm¹: 3395, 1732, 1156, 1132,1076.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05-2,23 (m, 17H), 3,05 (m, ÍH), 3,65 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,64 (d, J = 7Hz, ÍH), 7,60 (m, 2H), 7,97 (m, 4H), 8,50 (s, ÍH).

(lq) képletű vegyület

IR-spektrum (KBr) cm^-1: 3360, 3285, 1562, 1407,1316,1153,1130,1075.

NMR-spektrum (d-metil-alkohol), δ ppm: 1,03-230 (m, 17H), 2,97 (m, ÍH), 5,02 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 8,00 (m,4H), 8,43 (s, ÍH).

-2243

1. táblázat

'<0 «**. S?S «Λ JÖ ♦-» zo ,§ 5 w-S-S 3

«Λ .-ϊ ͱO\ CM X < II cmco ti,-, “í J? μ·

2S?Í 'ío'A £ ς< «.x <

< r«i en © , oo

O\ © J <n ’ © <

Γ*Ί ’ z^-». r* , fri , xsí;

zz íii Zoo Sn <M SE co co gO vo

UÜCi xsx

É’Íi «!

cm n.^

X ςτ^ϊ Ο» ί,χ

X ? |4 r- 2-SC 4^2 áo II gíS

CM . Q.

á Em é*i§

-=· o<

ΙΛ ·“ ___ £*>© en cm z< σ> © χ ζ-<χ

Xg wH éj \-Z & tf °° a cm q.

JS? T.

X 7^.

CM Ssc Ν««Μ X ? lj i- 5-se Λ32 vo II ’—',Χ’-»

X tf

3~i =fSl

IsS

MíS

2®co

CM z< O\ © X oo r* c—I O\ v> ©

HH

3S «88 £32 r* r~ CZ3 (Λ cm en cm en \O \O

X X Z2S

X 00 o ΗΏΏ uuu

O* ft x^x ^M s· «Λ ·* 2?

0*3 ·* -J <

cm3~ θ'/l t~5 ^Ν.Χχ<

N CM χ r- E <.

„ w rf » ooX <5*^ II as

CM C'» Sc^c 2 2 & £25 'ÍÍSáf

Ό ζ-<°° 0} o\ X II © CM »—< i->

O co ς^ρ8 jjn ι-h «—( y c> oo

ΪΟΜΛ r* vi vi Ό tT Tf vy en en XX ^H 00 r*_t xo <r*’ r*

V5 X X X m © ín *? ”1 a*?.

uuu ¹ CM ^{ (J

X *£

II

2ϊ£ ^N.4í x® CM II « ν'-· 3? x-tfS

HH OO z>\.

§8 »25 é^j rx o.é ε 62 sd rO\ O\ Sí X

X Z«J ΛΙ

X

CM^ θ' N CM X

- 00 X II hH I—» ft

CM £

OQ z~s x 3x co < cM

«. '**' Ar* ^N ~!-x n<°?

X tf * Hs ^H ©’ CM Ό φ «η ©

Ά Tfr

2S *>

CM hh en ^h z—«. » » £ © oo X <s hh 2 3 cn s-h en ^h en \o Tf en uS vi y y xx _ Vi Vi ££3 so en en 'SU ős en Tf > 05 0s 2 Ό Ό O 44 4; ví X X X m o 03 v> r*_r X O\ O\ *Z »n ’C CM .. ..

UUU n

eo

X

-CH₃ Obv C22H31NO4S O.IC6H6 (CHCI3) 0.90-2.15 (m, 15H), 2.27 (ζ J = 7Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), /A C: 65.66 H: 7.71 N: 3.39 S: 7.76 3395.3300,1730,1600,1458. 2.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 5.20 (m, 2H), 5.47 (d, J = 7Hz, \—f C: 65.43 H: 7.75 N: 3.33 S: 7.50 1436,1317, 1155,1067. 1H), 7.35 (m, 3H), 8.02 (m, 1H).

-2345

HU 203 078 B

X

1. táblázat folytatása

M ·

W) X Ό -<

«4 _N* xX X td II N X x-rf χΜ£ . in o ^S. X“S© ©

Í2-H00

3-tn

P* P*

Os Os * © d ?d tn X

Z—\

X J

CO £, séd zr os

Γ*Ί so d

X®

Xtn

Ms r4

X r~

X i-« X

J* —

cl in 5 cl'•A⁰!

* CO N

Sex® *x°®

II ® Cx 7r§® 4^5·°! -3 r® 33<ΐ

N £ XI XX II Xd ι-> n ^a riX ^G oo '

S 03 ci Ί

Sí •n <

<γχ ό°!

Tf· Γ*» SO V) m 1

8’2

C> co CO ^,-H 22 Ά d zz '2 3•a r s 'g Ό ω -S « a . tJC ®3ο£ ^4R=q á® £ o^eg - ε<

«Λ m

£ tn

7' d x<© Os 00 5C d Ρη © d wS d © -*± co m ρ- ο ~d © X CO v-Η xSig

O co so ©co —· co so tn d d

X co co %Zt ót ’d* d +5 os oo 5j \o sd oxx

X d *r os os X»n tn <q .. ..

υυυ

ZZ <3^ O X X Z’t d o oo oo <*> · · 3- m m ’gso so UüÜ h’

Sx>$ x g 'mír

4“§“

JdS n —x«X gg en oo 'Inch ®35 £ Z4x% d rJ T, < j ΓΊ s—f Ό z-<00 d © X Γ*· 00 d >n d bí 3*

Xw oo

3*

Λ d £

P- I cl £ x co o · x£3

II oX

X oo ii sMx<«

P*· o* ac s^5<a S g< © <Ίοο£ d oo .

¹ © ac'x' -4 d d iJ o * 00 ii d '“'-X dO X so in Ο « X ti coXK xdoo x έ ii d 3>-.

c/ι ζ. ii x«?

►-> X cr _rtn 2? x “í^a »n · £ x-í co d qo

5c?3 ii

Éjí-g '-'•S N S, 2c?acw 7 d ii Jj

X ~r«f © d «©o .s § ζ »n tn oo n

SO i-l : © oo ·5 / co »—· tn «η oo tn z-sd © y «η *»τ X os Φ d p4 cd cd tn co d co q co co XXX oxx uuu

SS cd cd

ZZ d cn tn

CZ) 00 00 oxx ζ d x d d ^SO so uüü »3 *T s§3

34$

Sár r- TI ,-t d2S ,-, X d . ♦J⁰⁴ 40 rx®“ £

3c 2 tíxo Ί· Q 5 00

3-<3 <0 κ ’-s d 5 kJd A <C 41 ac tn II O d r~ 1-1 (dbbOb C: 62.97 H: 7.78 N: 2.94 S: 6.73 3400,3280,1695,1564,1455, 5.15 (m, 2H), 7.33 (A2B2q-Apart, J = 8Hz, 2H),

C: 63.24 H: 7.78 N: 3.01 S: 6.42 1430,1410,1155,1094. 7.76 (A2B2q-Bpart, J = 8Hz, 2H).

-2447

HU 203078 Β . fi /—X.

Μ M ϊ Ώ ⁰⁰ , o II

É⁰⁰.-’

S=£ ® -¹ a.

«Ο rfCp ζ-ζ f·* —' Sí cs Ν I X, r^¹ · w, m oo _r νϊ .-ί •=•^53 $X J

N w J dl £5“ $ Ά <?sc o cn Öcs

SS

I ’s sls ·- ' o wo o © cs* oo Ο χ©

O^s Γ

U? en y wo* «λ </> X 00 CS C*· n^r-iD 5ί» cn »-* *—* ^ΐ.

x ®X cn c+ z-\ Ν

XX cs οο rf Η Χ· ί:

_Λχ — 9-cs λ<5 rf «3 csjjH .< >1

X—X _

X» tf m -t β £χ 8 cn cs ώ ?ál oor· Ό <q -η wő

Is ©» x© s© V© p*· cs CS W0 CO >—i £ ©’ rs’

IsS r-’ r^ s

*8 S· Sc-S S-Sas •a 'Jr^s 1 'g ,§ sa iüős a cs

Qc2 i

£ íi w > £

3C CO <*>

űzz

N’to © (** ©x ζλ χ© χ©

ÖÜ Z Ό z4 ^4 x© s© υυυ

SCO CO

XZZ

X Tt Tt © W0

SO s© _ XX Zrt ·τ ft°4 ’-i υυυ x<« s fc 5?

,°°

Ξχ S⁰* ε ν ^χ

J2 οο <4 X tf

-I.

£ssx 3¾ 2 δΊ wo

8',

X©

X© ν> + 3

^.5 u © r*. Μ 8 CS

g.32

X© 5© VI CZ5

Ssg = oic4 ~ 'Ζ.'Ζ, β £> £ *7 h- Γ* &>>η Ή

ΟΧΧ

X-Juuü

Ζ3 .8

Ζ . © íSg en >?

CG

W0

A οο wo

Se Cn W0 !© CO

W0 CS CO CO wo’ wő ** X X

V) Vi $S8

Xptpt

222 es r* Οχ £ *fr ÍO S sd )ű m · · · · ΟΪΪ ac ή 8™ uuu

X

Ό pi <γ v.

is

Zí <s g§ ♦i cs ro E8

CS Ox 00 x© cs

CO ,—·

Z-X z .

S- © IZO CS ©x .2 +

8 co co _oz 2

IN 00 W0 »t* ”t wo wo Sf Tt ® ώ “' X £ CJ a>G<n >E ό Ώ

8^7: υ cj oo £<n °l· Γ~ Λ

X Ói íz vt O s© p* vor**

Ci VI

X cs rf

X tjgcS í^.a zj (4 4>

X PT .

ΙΛ » t<cs .

f-» z ¹ . z“\ W

5Í . rf Πδ-5

833 cs wo

4? ío *h ϋ wo X οχ wo

U CO wM sí'CO »“* r·* ái ái 3 22

CO CO co co xzz

CS Q © 00 X© *

-XX X cs cs se «s pt a'⁰'⁰ uö Ci

X §33

Is®

Öcs r·* »r* :8 §8 cs cn cn *S © «

A cn cs oo 2icno z cn es cn wo* wó ej és ZZ r- cs cn cn e* vi vi osa

4?co cn t/j t Ό oxx X Ό 00 S°i«!

UOU

Λ ® 93 β·Λ v>

$3

X cn

2x

Μ Ό X^ S\o ÖX 8« uu β

xo cn r- oo cn cn

Optically active C: 58.82 H: 6.59 N: 3.45 S: 7.74 Na: 5.86 1410,1318,1154,1092. [[a]_D +14.3 ± 0.5 (24 ’C C = 1.012% CH3OH)]

-2549

HU 203 078 Β (ír) képletű vegyület

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3390, 3290, 1730, 1577,1168,1107.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,02-2,26 (m, 15H),

2,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,03 (m, ÍH), 3,65 (s, 3H), 5,22 5 (m, 2H), 5,87 (d, J = 7,0 Hz, ÍH), 7,44 (m, ÍH), 8,17 (m,

ÍH), 8,78 (m,lH), 9,09 (m, ÍH).

(ls) képletű vegyület

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,02-2,22 (m, 15H),

2,33 (t, J = 7Hz, 2H), 3,05 (m, ÍH), 5,23 (m, 2H), 5,94 10 (d, J = 7Hz, ÍH), 7,51 (d, d, J = 5Hz, 8Hz, ÍH), 8,25 (m,

ÍH), 8,85 (m, 1H),9,17 (széles, 1H),9,73 (széles, ÍH).

(lt) képletű vegyület

IR-spektrum (KBr) cnr¹: 3420, 3260, 3060, 1698,1570,1413,1320,1166,1106. 15

NMR-spektrum (d-metil-alkohol), δ ppm: 1,12-21,6 (m, 15H), 2,14 (t, J = 7Hz, 2H), 2,97 (m, ppm ÍH), 5,14 (m, 2H), 7,10 (d, d, J = 5Hz, 8Hz, ÍH), 8,25 (m, ÍH),

8,76 (m, ÍH), 8,99 (széles, ÍH).

30. példa

7-/2(S’)-2-exo-3-endo-3-Benzolszulfonamido-biciklo[22.1]hept-2-il/-5-heptánsav-nátriumsója (lal-ac(25*-t) képletü vegyület) - [Q] reakcióvázlat

200 mg (12a) képletű vegyület 5 ml metanollal készí- 25 tett oldatát 700 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátorral hidrogénezzük hidrogénatmoszférában 20 percig. A katalizátort kiszűrjük, majd a szűrletet fagyasztva szárítjuk, így az [Ial-ac(2S'-t)J képletű vegyületet kapjuk színtelen por alakjában (189 mg). 30

IR-spektrum (KBr) v^: 3400, 3270, 1564, 1488, 1412,1322,1156 cm¹.

¹ H-NMR-spektrum (D₂O + ext-TMS, δ ppm: 1,52,67 (m, 21H), 3,30 (m, ÍH), 8,07 (m, 3H), 8,63 (m, 2H).

31. példa [R] reakcióvázlat (1) ÍIaóftS'-t) képletü vegyület előállítása

2,43 g (60,9 mM) 60%-os tisztaságú nátrium-hidridet szobahőmérsékleten szuszpendálunk 74 ml száraz di- 40 metil-szulfoxidban. Az elegyet 75 ’C-ra hevítjük 50 percig keverés közben, majd jeges vízzel 15 ’C-ra hűtjük.

Az oldathoz 15 ’C-on hozzáadunk 13,03 g (32,8 mM) 2-(karboxi-etil)-trifenil-foszfónium-bromidoL Az elegyet 10 percig keveqük ugyanezen a hőmérsékleten. 45 Az oldathoz hozzáadjuk 3,24 g (ll,28 mM) (7a) képletű, az 1-1 példasorozat 5. példája szerint előállított aldehid 14 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd az elegyet másfél órát keverjük szobahőmérsékleten és megosztjuk etil-acetát és 1 n sósavoldat között. 50 A szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.

A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálás etil-acetáttal), így olajos terméket kapunk, amelyet éteres diazo-metánnal kezelünk. Szilikagélen végzett kro- 55 matográfiás elválasztással (eluálás 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 2,47 g (61,3%) [IIa6(2S’-t)] képletű terméket kapunk olajos anyag alakjában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3445,1720.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,90-2,40 (m, 11H), 60 3,05 (m, 2H), 3,47 (m, ÍH), 3,63 (s, 3H),4,88 (m, ÍH),

5,06 (s, 2H), 5,54 (m, 2H), 7,33 (s, 5H).

(2) ía6-aa(2S-t) képletü vegyület előállítása (21 g (3,55 mM) [Iía6(2S'-t)] képletű vegyület 5 ml 65 anizollal és 20 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 4 órát keverjük 45 ’C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és n-hexánnal mossuk, így olajos maradékot kapunk. Az olajos maradék 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 2,24 ml (8,9 mM) trietil-amint és 0,68 ml (5,3 mM) benzolszulfonil-kloridot adunk keverés közben -20 ’C-on. Miután 30 percig kevertük ugyanezen a hőmérsékleten, a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 1 n sósavoldat között.

A szerves oldatot 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel, mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálás 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal), így 804 mg (62,5%) [Ia6-aa(2S‘-t)] képletű terméket kapunk

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3390, 3280, 1733, 1160,1093.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85-2,00 (m, 10H), 2,18 (széles, ÍH), 2,94 (d, J = 7Hz, 2H), 2,98 (m, ÍH), 3,68 (s, 3H), 5,01 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,27-5,58 (m, 2H), 7,43-7,61 (m, 3H), 7,82-7,95 (m, 2H).

(3) Ia6-ac(2S-t) képletü vegyület előállítása az [Ia6-aa(2S*-t)] képletű metilésztert elszappanosítjuk és szokásos módon fagyasztva szárítjuk, így [Ia6-00(2!?-t)] képletű vegyűletet kapunk.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 3400 széles, 3280, 1680 váll, 1565, 1448, 1400 rövid, 1388, 1318, 1157, 1093.

NMR-spektrum (D₂O + ext-TMS), δ ppm: 1,48-2,50 (m, 11H), 3,22 (m, 3H), 5,73 (m, 2H), 8,03 (m, 3H), 8,30 (m,2H).

32-35. példa

A 2. táblázatban látható vegyületeket a (44) képletű vegyületből állítjuk elő a 31. példa (2) és (3) lépésében leül módon.

í

0,85-2,05 (m, 10H), 2,16 (brs, ΊΗ), 2,96 (d, J = 7Hz, 2H), 3,00 (m, ÍH), 3,68 (s, 3H), 5,14 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,20 5,65 (m, 2H), 7,46 (A2B₂type, Apait, J = 8Hz, 2H), 7,82 (A2B₂type, Bpart, J = 8Hz, 2H)

0,80 - 2,00 (m, 10H), 2,16 (brs, ÍH), 2,41 (s, 3HX 2,92 (d, J = 7Hz, 2H), 2,96 (m, ÍH), 3,66 (s, 3H), 5,17 (d,

J = 7Hz, ÍH), 5,23 - 5,55 (m, 2H), 7,29 (A2B₂type, Apart, J = 8Hz, 2H), 7,75 (A2Ö₂type, Bpart, J = 8Hz, 2H)

0,86 -2,06 (m, 10H), 2,15 (brs, ÍH), 2,96 (d, J = 7Hz, 2H), 2,98 (m, ÍH), 3,67 (s, 3H), 5,18 5,54 (m, 2H), 5,56 (d, J = 7Hz, ÍH), 7,08-7,30 (m, 2H), 7,84 9,03 (m, 2H)

-2651

HU 203 078 Β

2. táblázat folytatása nhso₂'-r₂

Rl	’HNMR (CDCb): δ ppm
0,86 -2,02 (m, 10H), 2,16 (brs, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,96 (d, J = 7Hz. 2H), -f V0CDCH1 2,97 (m,lH), 3,67 (s,3H), 5,17-5,60 \ / (m, 2H), 5,61 (d, J = 7Hz, 1H), 7,25 (AíBítype, Apart, J = 8Hz, 2Hz), 7,93 (A2B2type, Bpart, J = 8Hz, 2H)
	0,90 - 2,05 (m, 10H), 2,13 (bre, 1H), 2,80 3,15 (m, 3H), 5,20- 5,65 (rn, 2H), 5,54 (d,J = 8Hz, 1H), 7,46 (A2B2type, Apart, J = 8Hz, 2H), 7,81 (A2B2type, Bpart, 2H), 9,20 (bn, 1H)
O’	0,85 -2.00 (m, 10H), 2,16 (brs, 1H), 2,41 (s, 3H). 2,80 3,20 (m, 3H), 5,15-5,63 (m, 3H), 7,27 (A2B2lype, Apart, J = 8Hz, 2H), 7,77 (A2B2type, J = 8Hz, 2H), 9,31 (brs, 1H)
	0,88 - 2,03 (m, 10H), 2,16 (brs, 1H), 2,90 -3,18 (m, 3H), 5,18 (d, J = 7Hz, 1H), 5,25 -5,65 (m, 2H9, 6,59 (brs, 1H), 7,09 -7,28 (m, 2H), 7,82 7,98 (m, 2H)
0 dt~ií«thanol	0,98 - 2,00 (m, 10H), 2,13 (brs, 1H), 2,80 -3,13 (m, 3H), 5,25 - 5,62 (m, 2H), 6,91 (A^type, Apart, J = 8Hz, 2H), 7,73 (A2B2type, Bpart, J = 8Hz,2H)

3,08 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,46 (d, J = 7Hz, 1H), 5,906,36 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,90 (m, 4H).

- Rí jelentése nátriumatom

IR-spektrum (KBr) v„„ cm^-1: 3425, 3285, 1608, 1590,1560,1449,1430,1390,1163,1156,1095,967.

NMR-spektrum (d-metil-alkohol), δ ppm: 1,12-2,18 (m, 11H), 3,00 (m, 1H), 6,15 (m, 2H), 7,23-7,90 (m, 9H).

38. példa

Áz 1-7 példasorozat 47. példájában leírt módon a következő (Ic) általános képlet körébe tartozó [Ic(2S‘-t)] általános képletű vegyületeket állítjuk elő norbom-5-én-23-dikarbonsavanhidridből (Aldrich gyártmány):

Rl jelen -tése	A tennék megjelenése	Fizikai állandók
-ch3	színtelen	’H-NMR-spektrum (CDCb): δ = 2,27
	olaj	(t, J = 7Hz, 2H), 2,46 (széles s, 1H), 2,71 (széles s, 1H), 332 (td, J = = 4,9Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 432 (d, J = 9Hz, 1H), 5,05-5,45 (m, 2H\ 5,80-6,40 fin, 2H), 7,40-8,05 (m, 5H).
-H		’H-NMR-spektrum (CDCb): δ = 0,852,25 (m, 9H), 232 (t. J = 7Hz, 2H), 2,45 (széles s, 1H), 2,70 (széles s, 1H), 332 (td, J = 9Hz, 1H), 4,71 (d, J = 9Hz,
-H		1H), 5,08-5,43 (m, 2H), 5,80-6,40 (m, 2HX 7,43-8,00 (m, 5H), 830 (3 széles s, 1H).
-Na	színtelen por

36-37. példa

A következő (Iu) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az 1-2 példasoiozat 40. példájának (2) lépésében előállított aldehidet 3-(metoxi-karbonil-benzil)-trifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatjuk az 1-1 példasorozat 31. példájában leírt módon.

(1) - R, jelentése metilcsoport

IR-spektrum (CHC1₃) v_w cm’¹: 3400, 3285, 1605, 1584,1165,1095.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05-2,13 (m, 11H), 3,05 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,27-5,70 (m, 2H), 6,30 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,90 (m, 4H).

- Rj jelentése hidrogénatom olvadáspontja 160-162 ’C,

IR-spektrum (KBr) cm’¹: 3435, 3270, 2605,

2560,1688,1607,1581,1158,1093.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,03-2,25 (m, 11H), 3,05 (m, 1H), 4,97 (d, J = 7Hz, 1H), 5,50 (d t-je J = 7Hz,

11,5 Hz, 1H), 6,20 (széles, 1H), 6,33 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 7,47 (m, 5H), 7,90 (m, 4H).

37. példa (Iv) általános képletü vegyületek

- R, jelentése metilcsoport

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3390, 3280, 1720, 1601,1583,1161,1093,965.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,08-2,16 (m, 11H),

39. példa

Áz 1-1 példasorozat 1-14. példáiban leírt módon a következő, (Id) általános képlet körébe tartozó [Id-(2S-t)J általános képletű vegyületeket állítjuk elő ^kámforból (Aldrich gyártmány). [A (+)-kámfor egyes aszimmetriacentrumainak konfigurációja megmarad a végtermékben].

Rl A tennék Fizikai állandók jelen- megjetése lenese

-CH₃ szüntelen ¹ H-NMR-spektrum (CDCI3): δ = gumi = 0,71 (s, 3H), 0,80 (s, 3H),

0,88 (s, 3H), 2,27 (t, J = 7Hz, 2H), 2,58 (dd, J = 5,9Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,01 (d, J = 9Hz, 1H), 5,05-5,25 (m, 2H), 7,40-803 (m, 5H).

-H színtelen 'H-NMR-spektnun (CDCI3): δ = gumi = 0,71 (s, 3H), 0,79 (s, 3H),

0,87 (s, 3H), 2,31 (t,J = 7Hz, 2H), 238 (dd, J = 5,9Hz, 1H9, 5,17(d,J = 9Hz.lH),4,95-5,40 (m,2H), 7,40-8,10 (m, 5H), 936 (széles s, 1H).

-2753

HU 203 078 Β folytatás

Rr jelen- tése	A tennék megjelenése	Fizikai állandók
Na	színtelen por

1-2 példasorozat

40. példa (1) 5b képletű vegyidet előállítása -IS] reakcióvázlat

2,85 g (10 mM) (5a) képletű, az 1-1 példasorozat 3.

példája szerint előállított vegyület 10 ml anizollal és 30 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 4 órát keverjük 45 *C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradék 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 4,18 ml (10 mM x 3) trietil-amint és 1,90 ml (10 mM x 1,5) benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet 30 percig keverjük 0 ’C-on, megosztjuk etil-acetát és 1 n sósavoldat között, az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot oszlopkromatográfiával szétválasztva (50 g szilikagél, eluálás 10% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 1,89 g (65%) (5 b) képletű vegyületet kapunk színtelen prizmák fámájában, amelynek olvadáspontja 84-87 ’C.

IR-spektrum (CHC1₃) v„„ cm^-1: 3395, 3285, 1642, 1449,1157,1094.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), 8 ppm: 1,00-2,15 (m, 11H),3,O2 (m, 1H),4,78 (m, 2H), 5,50 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,93 (m, 2H).

(2) 7b képletű vegyület előállítása - [T] reakcióvázlat

1,00 g (3,43 mM) (5b) képletű vegyület 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 C-on 1,48 g (6,86 mM) 80%-os tisztaságú m-klór-perbenzoesavat adunk. Az elegyet 25 ’C-on keverjük 2,5 óra hosszat, 10%-os vizes nátrium-tioszulfátoldattal és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson besűrítjük, így a nyers epoxidot kapjuk. Az epoxid 22 ml dioxámíal készített oldatához 25 ‘C-on 1,56 g (6,86 mM) perjódsavat és 4 ml vizet adunk. Az elegyet 3 órát keveijük 25 ’C-on, vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson besűrítjük, így 1,00 g (100%) (7b) képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm: 1,25-2,35 (m.)

2,85 (m, IH), 5,68 (d, J = 10Hz, IH), 7,45 (m, 3H), 7,83 (m, 2H), 9,52 (s, IH).

(3) 2(S)-2-exo-3^ndtH2-Trimetil'Siilil-oxi)-vinil-34tenzolszulfonamido-biciklol22.1]heptán //Ila2' (2S“4) képletű vegyület! előállítása - [U] reakció vázlat

K(7b) képletű vegyület trimetil-szililezést célszerűen a következőképpen hajtjuk végre. 1,13 g (9 millimól) trimetil-szilil-klorid 8 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ‘C-on alapos keverés közben gyorsan hozzáadunk 1,25 ml (9 millimól) trimetil-amint. A komplexképződés 10 percen belül lezajlik. Ezután (7b) képletű aldehid (852 mg, 2,93 millimól) 1,5 ml diklór-metánnal készített oldatát csöpögtetjük az elegyhez 5 perc alatt. A reakció hőmérsékletet fokozatosan szobahőfokra emeljük, és az elegyet alapos keverés közben egy éjsza28 kán át állni hagyjuk a reakció lezajlása érdekében, mivel a trietil-amin-tódroklorid képződése a reakcióelegyet heterogénné tette. Miután NMR-spektroszkópiával ellenőriztük, hogy a (7b) képletű vegyület elfogyott, az oldatot csökkentett nyomáson teljesen lepároljuk, így nyers szilárd keveréket kapunk: Ezt a keveréket többször trituráljuk száraz pentánnal a kívánt enol-trimetil-szilil-éter elválasztására a trietil-amin-hidrokloridtól. A szerves rétegből a pentánt lepárolva 915 mg (86%) majdnem tiszta kristályos maradékot kapunk, ami a kívánt [nia2’(2S‘-t)] képletű termőt. Mivel a kapott termék vizes oszlopkromatográfiásfeldolgozásnálkönynyen hidrolizált, a következő reakciókban további tisztítás nélkül használtuk fel.

NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm: 0,13-0,17 (két s, 9H), 1,0-2,35 (m, 9H), 3,03 (m, IH), 4,28 (dd, J = 6Hz, J = 9Hz, IH), 4,95 (m, IH), 5,97 (dd, J 7 6Hz, J = 1, 5Hz, IH), 7,43-7,63 (m, 3H), 7,77-7,97 (m, 2H).

(4) 2 (S)-2-exo-3-endo-2-(Formil-fluor-metil)-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 ] heptán HIIa2(2S7-t) képletű vegyületl előállítása - [V] reakcióvázlat

365 mg (1 millimól) [Illa’2’(23?-t)] képletű vegyület

1,5 ml diklór-metánnal vagy acetonitrillel készített oldatához alapos keverés közben 0 ’C-on egyszerre hozzáadunk 253 mg (1,48 millimól) kristályos xenon-fluoridot Egy rövid indukciós szakasz után a reakció könnyen megindul xenongáz fejlődése mellett. Amint a gázfejlődés gyengül, a hőmérsékletet szobahőfokra emeljük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakció teljessé tételére. Ezután a kapott világossárga oldatot hideg vízbe öntjük és háromszor extraháljuk etil-acetáttal. A szerves réteget magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajos maradékot kapunk. A maradék NMR-spektrumában két jellegzetes aldehidjei van, amelyek azonos intenzitásúak, 8 = 9,51-nél és 9,68-náI, 5,8 Hz, illetve 6,5 Hz vicinális csatolási állandóval; ez világosan mutatja, hogy a kívánt fluorozott aldehid két izomer keverékeként képződik. A fluorozott aldehidet elkülönítjük a kis mennyiségű mellékterméktől, például a [IIlá2(S-t)] képletű vegyülettől és más azonosítatlan termékektől, szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfiával, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét alkalmazva, így 132 mg (45%) [IIIa2(2T-t)] képletű olajszerű aldehidet kapunk, amelynek szerkezetét az alábbi 19F-NMR-spektrum adatok világosan bizonyítják.

19F-NMR-spektrum (CDCD.aCeFe-ból származó 8: -31 ppm (dm, J = 43Hz) és -38 ppm (okt., J = 43Hz, J = 26Hz,J = 6Hz).

(5) 7-/2(S')-2-exo-3-endO’3-Senzolszufonemide-bicik· lo(2.2.1)heptdn-2-il)-(5Z)-7-fuor-5-penténsav-metilészter l/a2(2S*-t) képletű vegyület/ előállítása - [X] reakcióvázlat

A Wittig-reakcióhoz szükséges ilid-vegyületet a jól ismert Coray-módszerrel állítjuk elő a következőképpen.

138 mg (3,4 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót nitrogénatmoszférában száraz pentánnal mosunk, majd szárítunk, hozzáadunk 3,6 ml dimetil-szulfoxidot és végül teljesen feloldjuk dimetil-szulfoxidban 60-70 ’C-on, így a metil-szulfínil-karbanion világossággá oldatát kapjuk. Ezt az oldatot 12 ’C-ra hűtjük, majd gyorsan hozzáadjuk 846 mg (1,9 millimól) keres-2855

HU 203 078 Β kedelemben kapható 5-(penténsav-metilészter)-trifenil-foszfónium-bromid 3,6 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Ezután a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük és 20 percig ezen a hőfokon tartjuk az ilid-képződés lezajlása érdekében. Az ilid-ve- 5 gyület képződése során az oldat színe világossárgáról egészen vöiösbamára változik. Ezután az ilid-vegyület 12 ’C-on tartott oldatához néhány perc alatt hozzáadjuk 175 mg (0,6 millimól) fluorozott aldehid 1,5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, és a hőmérsékletet foko- 10 zatosan szobahőfokra emeljük. Az oldat színe az aldehid adagolásakor azonnal elhalványul. 30 perc múlva a reakcióelegyet hideg telített konyhasóoldatba öntjük, amelyet sósavoldattal megsavanyítottunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumból a di- 15 metil-szulfoxidot hideg vízzel teljesen kimossuk, majd a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így olajos maradékot kapunk. A maradékot tisztítás nélkül feloldjuk tetrahidrofuránban és diazo-metánnal 20 észterezzük. Az oldószerek lepárlása után a 105 mg (43%) kívánt cím szerinti terméket könnyen elválasztjuk a kapott termékkeverékből szilikagélen végrehajtott oszlopkromatQgráfiával, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét alkalmazva. A vegyületet a következő 25 adatokkal jellemeztük és azonosítottuk:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,0-2,4 (m, 15H), 3,0-33 (m, 1H), 3,6-3,8 (két s, 3H), 4,0-5,0 (m, 1H), 5,0-5,8 (m, 3H), 7,40-7,70 (m, 3H), 7,80-8,10 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3600,3375,2950,1730, 30 1580,1440,1320,1160,1095 cm¹.

Tömegspektrum (m/e): 409 (M⁺), 389,377,358,320, 315,268,248,232,91,77.

I-3a példasorozat 35

41. példa [Ια3-αα(2Κ-t)] képletű vegyidet előállítása - [Y] reakcióvázlat

400 mg (1,38 millimól) (5 b) képletű, az 1-2 példasorozat 3. példája szerint előállított vegyület és 824 mg 40 (6,9 millimól) 3-merkapto-propionsav-metilészter keverékét egy éjszakán át 60 *C-on tartjuk keverés közben, mg azo-bisz-izobutiro-nitril jelenlétében.

Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, 5%-os vizes nátrium-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium- 45 -szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. Kromatográfiásan elválasztva szilikagélen (eluálás 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 236 mg (41,6%) [Ια3-αα(2Χ-t)] képletű olajat kapunk.

IR-spektrum (CHCl^v,^: 3390,1736,115931092. 50

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,00-2,64 (m, 19H),

3,02 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 538 (d, J = 7Hz, 1H), 7,67 (m, 3H), 7,93 (m, 2H).

(2) Ia3-ca(2S*-t) képletíl vegyidet előállítása 55

225 mg [ía3-aa(2S'-t)l képletű metilésztertelszappanosítva, majd a szokásos módon fagyasztva szárítva 201 mg (87%) [Ia3-ca(2S'-t)] képletű vegyületet kapunk.

IR-spektrum (KBr) v,„„ cm¹: 3425, 3270, 1570, 60

1449,1421,1402,1160,1093.

NMR-spektrum (d-metil-alkohol), δ ppm: 1,00-2,95 (m, 20H), 738 (m, 3H), 7,88 (m, 2H).

I-3b példasorozat

42. példa [Z] reakcióvázlat (1) 45 képletű vegyület előállítása

2,61 g (9,11 mM) (7a) képletű, az 1-1 példasorozat 5. példája szerint előállított vegyület 20 ml metanollal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 378 mg (10 mM) nátrium-bór-hidrideL Az elegyet 30 percig keverjük 0 ’C-on, megosztjuk etil-acetát és 2 n sósavoldat között, a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson besűrítjük. A nyers alkoholt szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfiával (Merck gyártmány, Lobar B; eluálás 25% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) tisztítjuk és 1,6 g (60,6%) (45) képletű vegyületet kapunk színtelen gumi formájában.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,00-1,75 (m, 9H), 1,93 (széles s, 1H), 2,40 (széles s, 1H), 230 (széles s, 1H, OH), 2,50 (m, 1H), 2,59 (t, J = 7Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,15 (széles s, 1H), 7,32 (s, 5H).

(2) (46) képletű vegyidet előállítása

868 mg (3 mM) (45) képletű vegyület 10 ml diklórmetánnal készített oldatához 0 ’C-on 572 mg p-toluolszulfonil-kloridot és 291 μΐ (3 mM x 12) piridint adunk. Az elegyet 3 órát keverjük 20 ’C-on és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 0,1 n sósavoldat között. Az etil-acetátos léteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson besűrítjük és kromatográfiásan elválasztjuk 30 g szilikagélen (30 g, eluálás 25% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal), így 964 mg (72,5%) (46) képletű vegyületet kapunk színtelen gumi alakjában.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80-1,85 (m, 9H), 1,88 (széles s, 1H), 2,38 (széles s, 1H), 2,40 (s, 3H),

3,41 (td, J = 4,8Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7Hz, 2H), 4,85 (d, J = 8Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,28 (Α₂Β_Α A rész, J = 8Hz, 2H), 738 (s, 5H), 7,75 (AjBjq, B rész, J = 8Hz, 2H).

(3) [IIa4(2S’-t)J képletű vegyület előállítása

290 mg (1,08 mM x 2) 4-merkapto-vajsav-metilészter [előállítása 4-bróm-vajsav-etilészterből a H-l. Pan. és T. L. Fletcher: Chem. et Ind. (London), 546. oldal, 1968 közleményben leírt módon] 2 ml metanollal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 431 ml nátrium-metoxid oldatot (1,08 mM x 2; 0,479 m/1 metil-alkoholban). Az elegyet 15 percig keverjük 25 ’C-on, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml dimetil-formamidban. Az oldatot 0 ’C-on hozzáadjuk 480 mg (1,08 millimól) (46) képletű vegyület 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához és az elegyet 30 percig keverjük 25 ’C-on. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között és a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. 30 g szilikagélen végzett kromatografálással végzett elválasztással (eluálás 10% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 371 mg [Ι1α4(2Κ-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen gumi alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,95-2,10 (m, 11H), 2,33-2,65 (m, 7H), 3,52 (td, J = 4,8Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,92 (d, J = 8Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 736 (s, 5H).

-2957

HU 203 078 Β (4) [Ia4-aa(2S*-t)J képletü vegyület előállítása

500 mg (1,23 mM) /7/a4(2S*-t)] képletű vegyületet feloldunk 1 ml anizol és 5 ml trifluor-ecetsav keverékében. Az elegyet 5 órát keveijük 45 *C-on, és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk 10 ml diklór-metánban és az oldathoz 0 'C-on hozzáadunk 512 μΐ trietil-amint (1,23 mM x 3) és 235 μΐ benzolszulfonil-kloridot (1,23 mM x 1,5). Az elegyet 15 percig keveijük 25 ’C-on és megosztjuk etil-acetát és 0,1 n sósavoldat között. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. 30 g szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztással (eluálás 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 380 mg [Ia4-aa(2S*-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen gumi alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,90-2,60 (m, 19H), 3,01 (íd, J = 4, 7Hz, ÍH), 3,69 (s, 3H), 5,13 (d, J = 7Hz, ÍH), 7,40-8,05 (m, 5H).

(5) [104-00(2^-t)J képletü vegyület előállítása

360 mg (0,87 millimól) [Ia4-aa(2S‘-t)] képletű vegyület 5 ml metanollal készített oldatához 23 *C-on hozzáadunk 1,74 ml 1 n kálium-hidroxid oldatot (0,87 mM x 2). Az elegyet 8 órát keveijük 23 ’C-on, és megosztjuk éter és víz között. A vizes oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 345 mg (89,6%) //ű4-űű(2S*-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen gumi alakjáblan.

Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,00-1,65 (m, 11H), 1,75-2,65 (m, 8H), 3,02 (td, J = 4,7Hz, ÍH), 538 (d, J = 7Hz, ÍH), 7,45-8,05 (m, 5H), 8,80 (széles s, ÍH).

(6) [Ia4-ca(2S-t)] képletü vegyület előállítása

320 mg (0,72 millimól) //a4-foj(2S’-t)] képletű vegyület 3 ml metanollal készített oldatához 0 ‘C-on hozzáadunk 1,43 ml nátrium-metoxid oldatot (0,72 mM x 0,95; 0,479 m/1 metanolban). Az elegyet 10 percig keverjük 0 ’C-on, majd csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk 7 ml vízben és fagyasztva szárítjuk, így 302 mg (100%) lía4-ca(2K-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen por alakjában.

1-4 példasorozat

43. példa [AA] reakcióvázlat (1) (la) képletű vegyület előállítása

10,3 g (50 millimól) (1) képletű vegyület (előállítása p-hidroxi-fahéjsavból acetilezéssel) 100 ml acetonnal készített szuszpenziójához 0 ‘C-on hozzáadunk 8,5 ml (50 mM x 1,1) diaza-bicikloundecént és 5,2 ml (50 mM x 1,1) dimetil-szulfátot Az elegyet 30 percig keverjük 25 ’C-on megosztjuk etil-acetát és 0,2 n sósavoldat között, a szerves oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 8,00 g (72,7%) (la) képletű vegyületet kapunk kristályos por alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 2,29 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,38 (d, J = 16Hz, ÍH), 7,12 (A₂B₂ típus, Arész, J = 10Hz, 2H), 733 (A₂B₂ típus, B rész,J = 10Hz, 2H), 7,67 (d, J = 16Hz, ÍH).

(2) (2) képletü vegyület előállítása

7,96 ml (36,3 mM x 2) titán-tetraklorid 90 ml diklór30

-metánnal készített oldatához -30 ’C-on hozzáadjuk

21,61 ml (36,3 mM x 2) titán-tctraizopropoxid 60 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az oldathoz 9 ml (36,3 mM x 3) ciklopentadiént és 8,00 g (363 millimól) la képletű vegyületet adunk és az elegyet 6 órát keverjük 0 ’C-on. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, diklór-mctánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. 120 g szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás elválasztással megkapjuk a Diels-Alder adduktumot, amelyet a szokásos módon hidrolizálunk 1 n kálium-hidroxid oldattal, így 460 mg (5,5%) (2) képletű vegyületet kapunk színtelen prizmák formájában, amelyek olvadáspontja 144-146 C.

Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,40-1,85 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 3H), 3,25 (széles, ÍH), 6,00 (széles, ÍH), 6,05-6,55 (m, 2H), 6,75 (A₂B₂ típus, A rész, J = 9Hz, 2H), 7,18 (A₂B₂ típus, B, rész, J = 9Hz, 2H), 9,31 (széles, ÍH).

(3) (3) képletű vegyület előállítása

450 mg (1,95 mM) (2) képletű vegyületet szokásos módon difenil-diazo-metánnal kezelünk és a benzhidrilésztert 538 mg (1,95 mM x 2) vízmentes kálium-karbonáttal forraljuk 10 ml metil-etil-ketonban visszafolyató hűtő alatt 1 órát

A fenti szuszpenzióhoz hozzáadunk 203 μΐ (1,95 mM x 1,1) bróm-ecetsav-metilésztert és 293 mg (1,95 mM) nátrium-jodidot, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órát. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között és a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 20 g szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztásnak alávetve (eluálás 25% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 700 mg (76,9%) (3) képletű vegyületet kapunk színtelen gumi alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,40-1,88 (m, 2H), 2,90-3,25 (m, 3H), 3,36 (széles, ÍH), 3,78 (s, 3H),

4,59 (s, 2H), 5,83-6,45 (m, 2H), 6,82 (A₂B₂ típus, Arész, J = 9Hz, 2H), 6,85 (s, ÍH), 7,22 (A₂B₂ típus, B rész, J = 9Hz, 2H), 7,33 (széles, 10H).

(4) IIa5(2fC-t) képletű vegyület előállítása

700 mg (1,49 millimól) (3) képletű vegyület, 1,4 ml anizol és 1,4 ml trifluor-ecetsav 14 ml diklór-metánnal készített oldatát 30 percig keverjük 0 ’C-on és a trifluor-ecetsav eltávolítására csökkentett nyomáson besűrítjük A maradékotO ’C-on 296 pl (1,49 mM x 3) trietil-aminnal és 185 μΐ (1,49 mM x 1,3) klór-hangyasav-etilészterrel kezeljük 10 ml acetonban és 2 ml vízben 20 percig. Az elegyhez hozzáadjuk 145 mg (1,49 mM x 13) nátrium-azid 3 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keveijük 0 ’C-on és megosztjuk etil-acetát és 0,1 n sósavoldat között.

A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradék 6 ml benzollal készített oldatát 30 percig keverjük visszafolyató hűtó alatt enyhe fonásban tartva. A nitrogénfejlődés után az oldathoz 309 μΐ (1,49 mM x2) benzil-alkoholt és 269 μΐ (1,49 mM x 1,3) trietil-amint adunk és az elegyet 5 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és 03 n sósavoldattal és vízzel mossuk. A szerves oldatot nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson be-3059

HU 203078 Β sűrítjük. 50 g szilikagélen végzett kromatográfiás elválasztással (eluálás 5% etil-acetátot tartalmazó benzollal) 540 mg (89,1 %) [lla5(2S'-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,45-1,83 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,90 (széles, 1H), 3,05 (széles, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,33 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,63 (d, J = 7Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 6,06-6,60 (m, 2H), 6,82 (A₂B₂ típusú, A rész, J = 9Hz, 2H), 7,23 (A₂B₂ típus, B rész, J = 9Hz, 2H), 7,31 (széles, 5H).

(5) [Ia5-a(2S“-t)] képletű, vegyület előállítása

a) [Ia5-aa(2S''-t)] képletű metilészter előállítása

204 mg (0,5 millimól) [ΙΙα5(2£-t)] vegyületet 6 ml metanolban 50 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor alkalmazásával redukálunk, így a telített amint kapjuk.

Az amin 5 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on 139 μΐ (0,5 ml x 2) trietil-amint és 83 μΐ (0,5 ml x 1,3) benzolszulfonil-klorídot adunk és az elegyet 0 ’C-on keverjük 15 percig. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 0,1 n sósavoldat között, a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. Oszlopkromatográfiás elválasztással (Merck gyártmányú Lobar A szilikagélen, 20% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal) 150 mg (72,5%) [Ia5-aa(2’-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen gumi alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,10-1,85 (m, 6H), 2,20 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,79 (s, 3), 4,56 (s, 2H), 5,48 (d, J = 7Hz, 1H), 6,67 (A₂B₂ típus, A rész, J = 9Hz, 2H), 6,93 (A₂B₂ típus, B rész, J = 9Hz, 2H), 7,20-7,85 (m, 5H).

b) Szabad karbonsav előállítása

147 mg (0,35 millimól) [la5-aa(2S*-t)J képletű vegyületet szokásos módon hidrolizálunk 1 n kálium-hidroxiddal, így 130 mg (92,9%) [Ia5-ba(2S'-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen prizmák alakjában, amelyek olvadáspontja 150-152 ’C.

Ή-NMR-spcktrum (d^-aceton), δ ppm: 1,00-1,90 (m, 6H), 2,00-2,40 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 4,60 (s, 2H),

6,70 (A₂B₂ típus, A rész, J = 9Hz, 2H), 6,81 (d, J = 7Hz, 1H), 6,97 (A₂B₂ típus, B rész, J = 9Hz, 2H), 7,25-7,85 (m, 5H).

c) Nátriumsó előállítása

116 mg (0,289 millimól) [Ia5-ba(2S'-t)] képletű vegyületet metanolos nátrium-metoxiddal kezelve a szokásos módon 110 mg (90,2%) ]Ia5-ca(2S‘-t)] képletű vegyületet kapunk színtelen port alakjában.

1-5 példasorozat

44. példa (1) 8-endo-9-endo-4,7-Metano-l,4,5,6,7,8,9-hexahidro-lH-indén (2 képletű vegyület) előállítása - [AB] reakcióvázlat

A szelektív redukálást Brown és munkatársai módszere szerint [J. Organic Chem., 37, 4098, (1972)] a következőképpen hajtjuk végre.

9,3 g (37,37 millimól) nikkel-acetát-tetrahidrát 180 ml etanollal készített szuszpenziójához 20 ’C-on

1,42 g (37,37 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk és az elegyet 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 39,67 g (0,3 mól) diciklopentadiént (Nakarai Chemicals, Ltd.

gyártmánya) és 20 ml etanolt. A kapott elegyet katalitikusán hidrogénezzük légköri nyomáson. A reakciót akkor szakítjuk meg, amikor az elegy 6,721 (1 egyenérték) hidrogént abszorbeált. A reakcióelegyet megosztjuk n-pentán és víz között. A vizes réteget n-pentánnal kétszer extraháljuk, az extraktumokat összekeverjük a fenti n-pentános oldattal, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük 10 ’Con vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A maradékot légköri nyomáson desztilláljuk, így 33,8 g (84,5%) (2) képletű vegyületet kapunk színtelen szemikristályos anyag formájában, amelynek forráspontja 184-186 ’C.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,00-1,75 (m, 6H), 2,00-2,70 (m, 5H), 2,96 (m, 1H), 5,43-5,85 (m, 2H).

(2) Cisz-(3-Karboxi-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-ecetsav előállítása - [AC] reakcióvázlat

10,74 g (2) képletű vegyület 200 ml diklór-metánnal készített oldatát -78 ’C-on ozonolizáljuk. Ugyanezen a hőmérsékleten az oldathoz 50 ml ecetsavat és 25 g cinkport adunk és az elegyet fokozatosan felmelegítjük 20 ’C-ra. A cinkport kiszűrjük és a szűrletet 1%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk 200 ml acetonban, az oldathoz 0 ’C-on 36 ml Jones-reagenst adunk, és az elegyet 4 órát keverjük 23 ’C-on. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és a kapott oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből és petroléterből kristályosítjuk, így 6,6 g (41,7%) (3) képletű vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 133-136 ’C.

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,25-1,75 (m, 6H), 2,05-2,70 (m, 4H), 2,83-3,35 (m, 2H), 10,32 (széles s, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v„»: 2450-3550,1708 cm’.

(3) Cisz-/3-Karboxi-biciklo[2.2.1 ]hept-2-ill-ecetsav-metilészter előállítása - [AD] reakcióvázlat

1(2 g (36,3 millimól) (3) képletű vegyület 40 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenzióját nitrogénáramban keverjük 100 ’C-on 5 percig a vegyület feloldására. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml toluolt adunk, amelyet csökkentett nyomáson bepárolunk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük az ecetsavanhidrid teljes eltávolítására, és a kapott maradékhoz 30 ml metanolt adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 20 percig. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és oszlopkromatografáljuk (Merck gyártmányú Lobar column C szilikagélen, kloroformmal eluálva), így 7,2 g (93,5%) (4) képletű vegyületet kapunk világossárga olaj alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm: 1,20-1,80 (m, 6H), 2,15-2,67 (m, 4H), 2,68-3,10 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 10,49 (széles s, 1H)· (4) Cisz-/3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-biciklo[22.1 ]hept-2-il/-ecetsav-metilészter előállítása - [AE] reakcióvázlat

4,25 g (20 millimól) (4) képletű vegyület 40 ml acetonnal készített oldatához 0 ’C-on nitrogénatmoszfé31

-3161

HU 203 078 Β rában 10 ml vizet, 3,61 mm (20 mM x 1,3) trietil-amint és 2,49 ml (20 mM x 1,3) klór-hangyasav-etilészteit adunk. Az elegyet 45 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 0 'C-on hozzáadjuk

19,5 g (20 ml x 1,5) nátrium-azid 10 ml vízzel készített oldatát és az elegyet 1 órát keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyhez étert adunk, 0,1 n sósavoldattal, vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így azidvegyületet kapunk. A kapott azid 50 ml benzollal készített oldatát 1 órát forraljuk visszafolyató hőtő alatt, majd hozzáadunk 5 ml benzil-alkoholt és 3,6 ml trietil-amint és újabb 3 órát forraljuk visszafolyató hőtó alatt. Ezután lehűtjük és a kapott elegyet 0,1 n sósavoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk (Merck gyártmányú Lobar C szilikagélen eluálás 5% etil-acetátot tartalmazó benzollal), így 3,75 g (59,1%) (5) képletű vegyületet kapunk színtelen prizmák alakjában, amelyek olvadáspontja 70 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃), δ ppm: 1^25—1,63 (m, 6H), 2,07-2,70 (m, 5H), 3,58 (s, 3H), 4,11 (td, J = 9, 5Hz, IH), 4,90 (d, J = 9Hz, IH), 5,07 (s, 2H), 7,34 (s, 5H).

(5) cisz-5(Z)-7-/3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-biciklo[22.1]hept-2-ill-5-hepténsav-metilészter - [AF] reakcióvázlat

1,00 g (3,15 millimól) (5) képletű vegyület 10 ml toluollal készített oldatához -78 ’C-on nitrogénatmoszférában 5,35 ml (3,15 mM x 1,7) diizobutil-alumínium-hidridet (1,0 Μ-os hexános oldat) adunk és az elegyet ugyanezen a hómérsékleten keverjük 45 percig. A reakcióelegyhez 8 ml 2 n sósavoldatot adunk és a kapott elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves réteget vízzel mossuk és a kicsapódott anyag teljes mennyiségét kiszűrjük. A szűrletet szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük, így világossárga olajat kapunk. 907 mg (3,15 mM x 8 x 0,9) nátrium-hidridet (60%-os ásványolajos diszperzió) külön szuszpendálunk 40 ml dimetil-szulfoxidban. A szuszpenziót másfél órát keverjük 75 ’C-on, majd 12 C-ra hűljük és hozzácsöpögtetjük 5,58 g (3,15 x 4) 4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A kapott sárgásvörös oldatot 20 ’C-on keverjük 20 percig, majd 20 ’C-on hozzáadjuk a korábban kapott hemiacctál 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet ugyanezen a hőfokon keverjük két és fél órát. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, 0,2 n sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szántjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott maradékot oszlopkromatografáljuk 25 g szilikagélen (eluálás benzol és etil-acetát 9:1-4:1 arányú elegyével). A karbonsavat tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson besűrítjük. Ezután a maradékot feloldjuk 5 ml etil-acetátban és a szokásos módon diazo-metánnal kezeljük, a metilészter előállítására. A terméket újra oszlopkromatografáljuk (Merck gyártmányú Lobar B szilikagélen, eluálás n-hexán és etil-acetát 9: 1 arányú elegyével), így 416 mg (34,3%) (6) képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,36 (széles s, 6H), 1,55-2,43 (m, 9H), 2,36 (t, J = 7Hz, 2H), 3,62 (s,

3H), 4,03 (m, IH), 4,90 (d, J = 9Hz, IH), 5,06 (s, 2H),

5,27 (m,2H), 7,31 (s,5H).

IR-spektrum (CHC1₃): 3440,1720,1505 cm-¹.

(6) cisz-5(Z)-7-/3-(Fenil-szulfonamido)-biciklo[22.1 ]hept-2-il/-5-hepténsav-metilészter előállítása - [AG] reabióvázlat

200 mg (0,51 millimól) (6) képletű vegyülethez hozzáadunk 0,5 ml anizolt és 3 ml tnfluor-ecetsavaL Az oldatot 4 órát keverjük 45 ’C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük, a maradékhoz benzolt adunk és az elegyet újra besűrítjük. Ezt a műveletet háromszor megismételjük a trifluor-ecetsav teljes eltávolítására. A maradék 4 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 99 pl (0,51 mM x 1,5) benzolszulfonil-kloridot és 215 μΐ (0,51 mM x 3) trietil-amint, és az elegyet 15 percig kevetjük 20 ’C-on. A reakcióelegyhez etil-acetátot adunk, majd egymás után 0,1 π sósavoldattal, vízzel, 1%-os nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és újra vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot oszlopkromatografáljuk (Merck gyártmányú Lobar A szilikagélen, eluálás 10% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal), így 160 mg (80,4%) (7) képletű vegyületet kapunk színtelen prizmák alakjában, amelyek olvadáspontja 79 ’C.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05-2,25 (m, 15H), 2,29 (t, J = 8Hz, 2H), 3,60 (m, IH), 3,66 (s, 3H), 5,03 (d, J = 9Hz, IH), 5,26 (m, 2H), 7,33-7,60 (m, 3H), 7,70-8,00 (m, 2H).

(7) cisz-5(Z)-7-l3-(Fenil-szulfonarmdo)-bicildol2.2.1]hept-2-ill-5-hepténsav előállítása - [AH] reakcióvázlat

120 mg (0,306 millimól) (7) képletű vegyület 2,0 ml metanollal készített oldatához 0,61 ml (0,306 mM x 2) 1 n kálium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 3 órát keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldatot megosztjuk éter és víz között, a vizes réteghez 0,1 n sósavoldatot adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot petroléterből kristályosítjuk, így 109 mg (94,3%) (8) képletű vegyületet kapunk színtelen oszlopok alakjában, amelyek olvadáspontja 104-106 ’C.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05-2,25 (m, 15H), 2,33 (t, J = 7Hz, 2H), 3,63 (t, d, J = 9, 3Hz, IH),

5,25 (m, 2H), 5,44 (d, J = 9Hz, 1H9,7,33-7,70 (m, 3H), 7,75-8,03 (m, 2H), 9,10 (széles s, IH).

(8) cisz-5(Z)-7-/3-(Fenil-szulfonamido)-biciklo[22.1 ]hept-2-ill-hepténsav nátriumsójának előállítására [AJ] reakcióvázlat mg (0,25 millimól) (5) képletű vegyület 1 ml metanollal készített oldatához 0 ’C-on, 1,08 ml nátriummetoxid oldatot (0,219 Μ-os metanolos) adunk. Az elegyet 15 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk 3 ml vízben és fagyasztva szárítjuk, így 97 mg (94,2%) (9) képletű vegyületet kapunk színtelen port alakjában.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃ + CD₃OD), δ ppm: 1,002,35 (m, 17H), 3,55 (m, IH), 5,29 (m, 2H), 7,40-7,70 (m, 3H), 7,75-8,00 (m, 2H).

-3263

HU 203 078 Β

45. példa (1) cisz-/3-(Dfenil-metoxi-lcarbonil)-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-ecetsav-metilészter előállítása - [AKJ reakcióvázlat

7,0 g (33 millimól) (4) képletű vegyiilet 30 ml etilacetáttal készített oldatához 20 ’C-on hozzáadunk 6,4 g (33 millimól) difenil-diazo-metánt. Az elegyet 2 órát keverjük 45 ’C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot oszlopkromatografáljuk (Merck gyártmányú Lobar C szilikagélen, eluálás 2% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal), így 7,3 g (58,4%) (10) képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,15-1,75 (m, 6H), 2,10-3,20 (m, 6H), 3,46 (s, 3H), 6,79 (s, IH), 7,32 (s, 10H).

(2) transz-/3-(Dfeml-metoxi-karbonil)-bicildo[22.1Jhept-2-il/-ecetsav-metilészter előállítása - [AL] reakcióvázlat

5,30 g (14 millimól) (10) képletű vegyűlet 50 ml toluollal készített oldatához 2,09 ml (14 millimól) diaza-bicikloundecént adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 napig. Ezután lehűtjük, 0,2 n sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot petroléterből kristályosítjuk, így 3,70 g (69,8%) (11) képletű vegyületet kapunk színtelen oszlopok alakjában, amelyek olvadáspontja 65 ’C.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,10-1,75 (m, 6H), l,98(m, IH),2,13-2,75(m,5H),3,49(s,3H),6,87 (s, IH), 7,35 (s, 10H).

(3) transz-l3-Karboxi-biciklo[22.1 ]hept-2-il/-ecetsav-metilészter előállítása - [AM] reakcióvázlat

3,7 g (11) képletű vegyűlet 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on 7,6 ml anizolt és 7,6 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet 1 órát keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot oszlopkromatografáljuk (70 g szilikagélen, eluálás kloroformmal, majd 5% metanolt tartalmazó kloroformmal), így 2,06 g (98,1%) (12) képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05-2,00 (m, 7H), 2,20-2,70 (m, 5H), 3,67 (s, 3H), 9,40 (széles s, IH).

(4) transz-/3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-biciklo[22.1 ]hept-2-ill-ecetsav-metilészter előállítása - [AN] reakcióvázlat

2,04 g (9,6 millimól) (72) képletű vegyűlet 20 ml acetonnal készített oldatához 0 ’C-on, nitrogénáramban 5 ml vizet, 1,73 ml (9,6 millimól x 1,3) trietil-amint és 1,19 ml (9,6 mM x 1,3) klór-hangyasav-etilésztert adunk. Az elegyet 45 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten, hozzáadjuk 0,94 g nátrium-azid 5 ml vízzel készített oldatát 0 ’C-on, és a kapott elegyet 1 órát keverjük ugyenezen a hőmérsékleten. Az elegyhez étert adunk, majd egymás után 0,1 n sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot feloldjuk 30 ml benzolban és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1 órát. Az elegyhez

2,5 ml benzil-alkoholt és 1,5 ml trietil-amint adunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órát. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 0,2 n sósavoldattal mossuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot oszlopkromatografáljuk (Merck gyártmányú Lobar B szilikagélen, eluálás 3% etil-acetátot tartalmazó benzollal), így 2,56 g (84,0%) (13) képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,05-1,70 (m, 6H), 1,93 (m, IH), 2,22 (széles s, 3H), 2,34, 2,72 (ABq.d., J = 16,8,7 Hz, 2H), 3,03 (m, IH), 3,64 (s, 3H), 4,80 (széles s, IH), 5,09 (s, 2H), 7,38 (s, 5H).

(5) transz-(3-Benzolszutfonamido-biciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-ecetsav-metilészter előállítása - [AO] reakcióvázlat

1,00 g (3,15 millimól) (13) képletű vegyűlet 2,0 ml anizollal és 10 ml trifluor-ecetsavval készített oldatát nitrogénatmoszférában, melegítés közben 45 ’C-on keverjük 4 órát. A trifluorecetsavat benzol alkalmazásával csökkentett nyomáson teljesen eltávolítjuk. A maradék 15 ml diklór-metánnal készített oldatához nitrogénáramban 0 ’C-on hozzáadunk 1,31 ml (3,15 mMx 3) trietil-amint és 603 μΐ (3,15 mM x 1,5) benzolszulfonil-kloridot. Az elegyet 15 percig keverjük 20 ’C-on. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és etil-acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet 02 π sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot oszlopkromatografáljiik (Merck gyártmányú Lobar B szilikagélen, eluálás n-hexán és etil-acetát 4 :1 arányú elegyével), így 694 mg (68,2%) (14) képletű vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,77-1,75 (m, 6H), 1,75-2,40 (m, 5H), 2,47 (t, J = 5Hz, IH), 3,57 (s, 3H), 5,35 (d, J = 5Hz, IH), 7,36-7,67 (m, 3H), 7,808,03 (m,2H).

(6) transz-5(Z)-7-/3-(Feml-szulfonamido)-biciklo-[22.1]hept-2-il/5-hepténsav-metilésztereÍőállítása-[AP] reakcióvázlat

530 mg (1,63 millimól) (74) képletű vegyűlet 5 ml toluollal készített oldatához -78 ’C-on nitrogénáramban

3,26 ml (1,63 mM x 1,8) diizobutil-alumínium-hidridet (1,0 M-os hexános oldat) adunk. Az elegyet 30 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyhez 4 ml 2 n sósavoldatot és 10 ml etil-acetátot adunk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így az aldehidet kapjuk nyerstermékként 460 mg (1,63 mM x 8 x 0,9) nátrium-hidridet (60,0%-os ásványolajos diszperzió) külön szuszpendálunk 15 ml dimetil-szulfoxidban. Á szuszpenziót nitrogénáramban 70 ’C-on melegítjük másfél óta hosszat, 12 ’C-ra hűtjük és hozzáadjuk 2,84 g (1,63 mM x 4) 4-(karboxi-butil)-trifcnil-foszfónium-bromid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát A kapott sárgásvörös oldatot 20 percig keverjük 20 *C-on. A fent előállított aldehid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát 20 ’C-on hozzáadjuk az oldathoz és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük másfél órát A reakcióelegyet beleöntjük 2 n sósavoldat és jég elegyébe, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot oszlopkromatografáljuk (15 g szilikagélen, eluálás n-hexán és etil-acetát 9 : 1-4 : 1 arányú elegyével), így a karbonsavat kapjuk nyerstermékként A nyers karbonsavat diazo-metánnal kezelve a szokásos módon metilészterévé alakítjuk, és oszlopkromatográfiával (Merck gyártmányú Lobar A szilikagélen, eluálás n-hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével), 220 mg

-3365

HU 203 078 Β (34,6%) (75) képletű vegyületet kapunk színtelen oszlopok alakjában, amelyek olvadáspontja 70 *C.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,75-2,40 (m, 15H), 2,26 (t, J = 7Hz, 2H), 2,55 (m, ÍH), 3,68 (s, 3H), 4,90 (d, J = 7Hz, ÍH), 5,18 (m, 2H), 7,36-7,75 (m, 3H), 7,75-8,10 (m, 2H).

(7) transz-5(Z)-7-/3-fenil-szitfonamido)-biciklo[2.2.1 .]hept-2-il/-5-hepténsav előállítása - [aQ] reakcióvázlat

190 mg (0,485 millimól) (75) képletű vegyület 3,0 ml metanollal készített oldatához 20 'C-on 0,97 ml (0,485 mM x 2) In kálium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 2 órát keverjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet megosztjuk éter és víz között, és a vizes réteget megsavanyítjuk, 0(2n sósavoldattal és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A kapott kristályos anyagot átkrislályosítjuk éter és petroléter elegyéből, így 162 mg (88,5%) (76) képletű vegyületet kapunk színtelen oszlopok alakjában, amelyek olvadáspontja 82-83 ’C.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm: 0,83-2(27 (m, 15H), 2,31, (t, J = 7 Hz, 2H), 2,53 (m, ÍH), 5,00 (d, J = 7 Hz, ÍH), 5,17 (m, 2H), 7,35-7,70 (m, 3H), 7,80-8,05 (m, 3H).

(8) transz-5(Z)-7-!3-fenil-szu]fonamido)-biciklo[2.2.1.]hept-2-ill-5-hepténsav-nátnumsóelőállítása-[AR] reakcióvázlat

153 ml (0,405 millimól) (16) képletű vegyület 1,5 ml metanollal készített oldatához 0 ’C-on nitrogénáramban hozzáadunk 1,85 ml (0,405 mM x 0,95) nátrium-metoxid (0,219 M-os metanolos oldat) oldatot. Az elegyet 15 percig keverjük ugyanezen a hőmérsékleten és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. Ezután a maradék 1,5 ml vízzel készített oldatát fagyasztva szárítjuk, így 158 mg (97,7%) (17) képletű vegyületet kapunk, színtelen por alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃+CD₃OD), 8 ppm: 0,752,25 (m, 15H), 2,16 (t, J = 7Hz, 2H), 2,42 (széles s, ÍH), 5,23 (m, 2H), 7,40-7,65 (m, 3H), 7,80-8,02 (m, 2H).

1-6. példasorozat

46. példa (1) Exa-3-Benzoszulfonamido-exo-2-biciklo[2.2.1 Jheptán-3-karbonsav (2a képletű vegyület) előállítása-[AS] reakcióvázlat

12,42 g (80 millimól) az irodalomban leírt eljárással előállított (7) képletű aminosavat feloldunk 100 ml 10%-os vizes kálium-hidroxid oldatban, és az oldathoz 0 ’C-on 5,1 ml fenil-szulfonil-kloridot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 20 percig. Hozzáadunk további 5,1 ml fenil-szulfonil-kloridot (öszszesen 80 millimól) és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órát Ezután étert adunk hozzá és az elegyet megsavanyítjuk 2 n sósavoldattal. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékot oszlopkromatografáljuk (100 g szilikagélen, eluálás 2-10% metanolt tartalmazó kloroformmal) így 9,10 g (38,6%) (2a) képletű vegyületet kapunk színtelen prizmák alakjában, amelyek olvadáspontja 148 ’C.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm: 0,80-2,05 (m, 6H), 1,86 (széles s, ÍH), 2,49 (széles s, ÍH), 2,73 (d, J = = 8 Hz, ÍH), 3,66 (t, J = 8 Hz, ÍH), 6,70 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,70 (széles s, ÍH), 7,37-8,05 (m, 5H).

(2) Exo-2-(Hidroxi-metil)-exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 jheptán (3a) képletű vegyület) előállítása - [AT] reakcióvázlat

1.18 g (4 millimól) (2a) képletű vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on 16 ml (16 millimól) diboiánt adunk, és a elegyet 20 ’C-on keverjük 4 órát. Etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet 0,2 n sósavoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk (50 g szilikagélen, eluálás benzol és etil-acetát 9:1-4:1 arányú elegyével), így 700 mg (62,3%) (3a) képletű vegyületet kapunk színtelen gumiszerű anyag alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) 8ppm: 0,80-2,00 (m, 7H), 2,04 (széles s, 2H), 2,40 (széles s, ÍH), 3,30 (t, J = 8 Hz, ÍH), 3,66 (m, 2H), 5,81 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,45-8,10 (m, 5H).

(3) Exo-2-Formil-exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 Jheptán (4a képletű vegyidet) előállítása - [AU] reakcióvázlat

700 mg (3a) képletű vegyület 30 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on hozzáadunk 3,2 g krómsav-piridin komplexet és az elegyet 1 órán át keverjük. A tiszta felső oldatot elkülönítjük és az oldhatatlan anyagot diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a felső oldattal és a szervetlen rész eltávolítására átengedjük 10 g szilikagélen. Az eluátumot kondenzáljuk, így 4,35 mg (62,7%) (4a) képletű vegyületet kapunk színtelen gumiszerű anyag alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) 8 ppm: 0,95-1,90 (m, 6H), 2,01 (széles s, ÍH), 2,50 (széles s, ÍH), 2,60 (d.t, J = 8,1 Hz, ÍH), 3,61 (t.d, J = 8,1 Hz, ÍH), 5,62 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,35- 8,00 (m, 5H), 9,56 (d, J = 1 Hz, ÍH).

(4) Exo-2-(Metoxi-etenil)-exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 Jheptán (5a képletű vegyület) előállítása [AV] reakcióvázlat

2,40 g (2 mM x 3,5) metoxi-metil-trifenil-foszfónium-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához -78 ’C-on 3,75 ml (2 mM x 3,0) n-butil-lítiumot (1,6 M-os n-hexános oldat) adunk és az elegyet 0 ’C-on keverjük 20 percig. Ezután hozzáadjuk 558 mg (2 millimól) (4a) képletű aldehid 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és az elegyet 30 perc alatt 20 ’C-ra melegítjük. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és víz között, és a szerves réteget nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk (40 g I fokozatú semleges alumínium-oxidon, eluálás 10% etil-acetátot tartalmazó n-hexánnal), így 300 mg (48,8%) (5a) képletű enolétert kapunk, amelyet azonnal felhasználunk a következő reakcióban.

(5) 5(Z)-7-(exo-3-Benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 ]hept-exo-2-il)-5-hepténsav-metilészter /Ia-aa(2S’-c) képletű vegyület! előállítása - [AX] reakcióvázlat

300 mg (5a) képletű enolétert feloldunk 0,5 ml 90%os hangyasavban és az oldatot 20 ’C-on állni hagyjuk 20 percig. Etil-acetátot, majd 5% vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá, a szerves réteget elkülönítjük, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett

-3467

HU 203 078 Β nyomáson bepároljuk, így 270 mg aldehidet kapunk színtelen habos anyag alakjában.

Nátrium-hidroxid 60%-os ásványolajos diszperzióját (460 mg; 0,92 mM x 7 x 2 x 0,9) diszpeigáljuk 15 ml dimetil-szulfoxidban és 70 *C-on keveijük másfél órán 5 át. 12 *C-ra hűtjük, majd hozáadunk 2,84 g (0,92 mM x x 7) 4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidot, így narancssárga oldatot kapunk, amelyhez 12 ’C-on hozzáadjuk 270 g fent előállított aldehid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és az elegyet 20 *C-on 10 keverjük másfél órát. A reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és telített ammónium-klorid között, és a szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografáljuk (15 g szilikagélen, eluálás benzol 15 és etil-acetát 9:1-2:1 arányú elegyével), így 200 mg karbonsavat kapunk. A karbonsavat feloldjuk 5 ml etil-acetátban, diazo-metánnal kezelve a szokásos módon észterezzük és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (Merck gyártmányú Lobar A szilikagélen, eluálás n-hexán és etil- 20 acetát 4:1 arányú elegyével), így 241 mg [30,8% a (4a) képletú vegyületre számítva ] Ia5a(2s'-c) képletű vegyületet kapunk színtelen gumiszerű anyag alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80-2,20 (m, 15H), 2,30 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 8 Hz, ÍH), (s, 25 3H), 4,80 (d, J = 8 Hz, 1H9,5,33 (m, 2H), 7,35-8,03 (m,

5H).

(6) 5(Z)-7-exo-3-Benzolszulfonamido-biciklo[22.1 ]-kept-exo-2-il-5-hepténsav !la-ba(2T-c) képletü vegyü- 30 let/ és nátriumsója Ha-ca(2S-c) képletü vegyület/ előállítása - [AY] reakcióvázat

a) Ia-ba (2S'-c) képletü karbonsav

210 mg (0,536 millimól) [Ia-aa(2S*-c)] képletű vegyület 3 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 35 1,07 ml (0336 mM x 2) In kálium-hidroxid oldatot és az elegyet 20 *C-on keverjük 2 órát, majd egy éjszakán állni hagyjuk ugyanezen a hőmérsékleten. Etil-acetátot adunk hozzá és az elegyet 0,1 n sósavoldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett 40 nyomáson bepároljuk, így 203 mg (100%) [Ia-ba(2S’'

-c)] képletű vegyületet (r, jelentése hidrogénatom) kapunk színtelen gumiszerű anyag alakjában.

’H-NMR-spcktram (CDC1₃) ppm: 0,85-2,23 (m, 15H), 2,36 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 8 Hz, ÍH), 5,25 45 (d, J = 8 Hz, ÍH), 536 (m, 2H), 7,40- 8,03 (m, 5H), 8,48 (széles s, ÍH).

b) Ia-ba(2S'-c) képletü nátriumsó előállítása

Az [Ia-ba(2S*-c)j képletű vegyületet nátrium-meto- 50 xiddal kezeljük a szokásos módon, így az [Ia-ba(2S*-c)] képletű nátrium-sót (R, jelentése nátriumatom) kapjuk színtelen por alakjában, 94,7% kitermeléssel.

1-7. példasorozat 47. példa (1) 2-exo-3-exo-7-Oxabicildo[2.2.1]heptán-2,3-dikarbonsav-monometilészter (2a képletü vegyület) előállítása - [AZ] reakcióvázlat

24,3 g exo-hexahidro-4,7-epoxi-izobenzofurán-l,3-dion és 200 ml száraz metanol keverékét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 18 órát. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így kristályos maradékot kapunk amelyet etil-acetátból átkristályosítva 27,5 g (95,1%) 65 (2a) képletű cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 144-146 ’C.

IR-spektrum (Nujol), v_M: 1737,1698 cm^-1 NMR-spektrum (DMSO-d«), δ ppm: 132 (4H, s),

2,98 (2H, s), 3,50 (3H, s), 4,66 (2H, s).

(2) cisz-exo-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo[2.2.1]heptán-exo-2-karbonsav-metilészter (3a képletü vegyület) előállítása - [BA] reakcióvázlat

46,8 g a 47. példa (1) lépésében előállított karbonsav és 42 ml víz keverékéhez acetont adunk addig, amíg homogén oldat alakul ki. Jeges hűtés közben hozzáadjuk

27,8 g trietil-amin 490 ml acetonnal készített oldatát, majd 34,1 g klór-hangyasav-etilészter 120 ml acetonnal készített oldatát 30 perc alatt. A kapott elegyet 3 ’C-on keverjük 30 percig, majd jeges hűtés közben 30 perc alatt hozzáadunk 23,2 g nátrium-azidból készített 80 ml vizes oldatot. A reakcióelegyet 3 ’C-on keveijük 1 órán át, jéggel hűtött vízbe öntjük és az elegyet éterrel extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így olajos maradékot kapunk.

IR-spektrum (filmben) v_m: 2130 cm'¹.

A fent előállított savazid 200 ml benzollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán áL A oldatelegy kis mennyiségét kivesszük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajos anyagot kapunk. IR-spektrum (Filmben), v„„: 2230 cm'¹.

A megmaradt oldatelegyhez hozzáadunk 12 ml trietil-amint és 25 ml benzil-alkoholt és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. A oldatelegyből csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk az illékony anyagok A maradékot éterből kristályosítjuk, így 47,2 g (66,1% a karbonsavra számítva (3a) képletű anyagot kapunk színtelen kristályok alakjában, olvadáspontja 108 ’C.

IR-spektrum (Nujol), vmax: 3350,1728,1716 cm'¹.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 13~2,0 (4H, m), 2,95 (ÍH, d, J = 10 Hz), 3,55 (3H, s), 43-4,5 (2H, m), 4,79 (ÍH, d, J = 3 Hz), 5,09 (2H, s), 530 (ÍH, d, J = 10 Hz), 7,36 (5H,s).

(2) lexo-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo [22.1]hept-2-il/-formaldehid (4a képletü vegyület) és lexo-4-(benzil-oxi-karbonil-amino)-7-oxabiciÜo[22. l]hept-exo-2-il/metanol (5a képletü vegyület) előállítása - [BB] reakcióvázlat

Nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 26 ml benzollal készített 35%-os oldatához jeges hűtés közben nitrogénáramban hozzáadjuk 53 ml N-metil-piperidin 14 ml benzollal készített oldatát Az elegyet 0 ’C-on keverjük 10 percig, majd jeges hűtés közben hozzáadjuk 12,3 g (3a) képletű észter [előállítása a 47. példa (2) lépése szerint] benzolos oldatához és a kapott 55 elegyet szobahőmérsékleten keveijük két és fél óra hoszszaL Az elegyhez jeges hűtés közben vizet, majd híg sósavoldatot csepegtetünk. A két réteget elválasztjuk és a vizes réteget eril-acetáttal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal 60 mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 150 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk, így 0,622 g (5,1%) (3a) képletű kiindulási anyagot kapunk eluátum alakjában; etil-acetáttal tovább eluálva 4,4 g (43,8%)

-3569

HU 203 078 Β aldehidszármazékot kapunk körülbelül 1:1 arányú epimkeverék alakjában, amely körülbelül 10% kiindulási anyagot tartalmaz az (5a) képletű alkoholszármazék mellett Ezt az alkoholszármazékot éterből kristályosítva tisztítjuk, így 0,222 g (2,0%) terméket kapunk.

A (4a) képletű aldehidszármazék fizikai állandói:

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,2 2,0 (4H, m), 2,7,3,0 (IH, m), 4,0,4,5 (2H, m), 4,7,4,9 (IH, m), 5,06 (2H, s), 5,5, 5,9 (IH, m), 7,30 (5H, s), 9,50 (0,5 H, d, J = 2Hz), 9,73 (0,5 H,s).

Az (5a) képletű alkoholszármazék fizikai állandói: olvadáspont 174-175 ’C,

IR-spektrum (Nujol), v^,: 3330,1685 cm^-1.

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,48 (4H, s), 1,95 (IH, m), 3,19 (IH, d, J = 4 Hz), 3,79 (IH, t, J = 10 Hz), 4,20 (IH, s), 4,39 (IH, s), 4,50 (IH, t, J = 2Hz), 5,01 (2H, s), 7,11 (IH, d, J = 10 Hz), 7,35 (5H, s).

(3) - [BC] reakcióvázlat

301 mg piridinium-klór-kromát diklór-metános szuszpenziójához egyszerre hozzáadunk 190,5 mg (5a) képletű alkoholszármazékot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órát Ezután étert adunk hozzá és az elegyet Florisil-en (gyártja a Floridin Co.) kromatografáljuk és éténél eluáluk. Az eluátumot benzolbólt átkristályosítjuk, így 138 mg (73%) (4a) képletű cisz-exo-izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 117-119 ’C.

IR-spektrum (Nujol), v^: 3300,1706 cm ’.

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,2 2,0 (4H, m), 2,90 (IH, d, J = 9 Hz), 4,3 4,6 (2H, m), 4,93 (IH, m), 5,07 (2H, s), 5,30 (1H, m), 7,36 (5H, s), 9,56 (IH, d, J = 2 Hz).

(4) 2-(2-Metoxi-etenil)-exo-3-(benzil-oxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo[22.IJheptán (6a képletű vegyület) előállítása - [BD] reakcióvázlat

36,6 g metoxi-metil-trifenil-foszfónium-bromidot szuszpendálunk 100 ml toluolban és a szuszpenziót kis mennyiségű toluol lepárlásával szántjuk. A szuszpenzióhoz 0 ’C-on 30 perc alatt lítium-diizopropil-amidot csöpögetiink, amelyet külön állítottunk elő 70 ml 1,6 Mos hexános n-butil-b'tium-oldatból, 11,0 g diizopropilaminból és 40 ml száraz tetrahidrofuránból 0 ’C-on nitrogénáramban. Az elegyet 2 órát keverjük, majd 0 ’C-on hozzácsöpögtetjük 10 g (4a) képletű aldehid [előállítása a 47. példa (3) lépésében leírt módon] 20 ml száraz tetrahidrofuránnal és 20 ml száraz toluollal készített oldatát A reakcióelegyet 0 ’C-on keverjük két és fél órát majd jeges vízbe öntjük. Az elválasztott vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 160 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és hexán és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével eluáljuk, így 6,5 g (6a) képletű cím szerinti terméket és 0,9 g (3a) képletű észtert [47. példa (3) lépés] kapunk.

(5) 2-lexo-3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-2-ill-acetaldehid (7a képleté vegyület) előállítása - [BE] reakcióvázat

3,07 g (6a) képletű, a 47. példa (4) lépése szerint előállított éter 10 ml 90%-os hangyasavval készített oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk 2 órát. Az oldatot óvatosan nátrium-karbonát oldatba öntjük és di36 klór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 2,8 g (7a) képletű olajos anyagot kapunk.

IR-spektrum (filmben), v^: 1720 cm'¹.

(6) 5(7.)-7-lexo-3-(t-Butoxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il/-5-heptánsav-metil-észter (Ilb képletű vegyület) előállítása - [BFJ reakcióvázlat

27,5 g 4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogénáramban egyszerre hozzáadunk 13,9 g kálium-t-butoxidoL Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 6,0 g (7a) képletű aldehid [előállítása a 47. példa (5) lépése szerint] 20 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órát, majd vizes oxálsav oldatba öntjük. A szerves réteget eltávolítjuk és a vizes rétegeket etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk.

A kapott nyers karbonsav 32 g-jának 10 ml éterrel készített oldatát feleslegben alkalmazott éteres diazo-metán oldattal kezeljük. A maradékot 90 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, így 0,95 g (13% az aldehidre számítva) (Iíb-b) képletű t-butoxi-karbonil-származékot (rövidítése a továbbiakban BOC-származék) és 1,25 g (15,6% az aldehidre számítva (Ilb-a) képletű benzil-oxi-karbonil-származékot kapunk.

A (Ilb-b) képletű BOC-származék fizikai állandói:

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,45 (9H, s), 1,5-1,9 (6H, m), 1,9-2,4 (7H, m), 3,25 (IH, dd, J = 10, 3 Hz), 3,69 (3H, s), 4,29 (IH, d, J = 5 Hz), 4,43 (IH, t, J = 5 Hz), 4,75 (IH, m), 5,33,5 (2H, m).

A(IIb-a) képletű benzil-oxi-karbonil-származék fizikai állandói:

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,3-1,9 (7H, m), 1,9-2,5 (6H, m), 3,30 (IH, dd, J = 9,4 Hz), 3,62 (3H, s), 4,26 (IH, d, J = 4 Hz), 4,41 (IH, t, J = 4 Hz), 5,06 (2H, s), 4,9-5,2 (IH, m), 5,31 (2H, m), 7,31 (5H, s).

(7) 5(Z)-7-(exo-3-Benzolszulfonamido-7-oxabicitio[22.1 ]hept-endo-2-ü)-5-hepténsav-metilészter Hb-aa(2/s -t) képletű vegyület/ előállítása - [BG] reakcióvázlat

0,675 g (Ilb-b) képletű BOC-származék [előállítása a

47. példa (6) lépése szerinti módon] és 3 ml trifluor-ecetsav keverékét szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 órát. Ezután az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük és a maradékhoz hexánt adunk. Ezt a műveletet megismételjük a trifluor-ecetsav feleslegének eltávolítására. A fent említett só 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,7 g trietil-amint, majd 0,35 g benzolszulfonil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 órát, majd híg sósavoldatot adunk hozzá, ezután a szerves réteget eltávolítjuk. A vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk és az elválasztott szerves réteget nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk és hexán és etil-acetát 2:1 arányú ele-3671

HU 203 078 Β gyével eluáljuk, így 0,417 g (554%) //6-űű(25*-í)7 képletű transz-származékot kapunk.

IR-spektrum (filmből), v^: 3270,1735,1162 cm’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ Rím: 1,1~2,4 (13H,

m), 2,92 (IH, dd, J = 9,3 Hz), 3,69 (3H, s), 4,12 (IH, d, 5 J = 6 Hz), 4,40 (IH, t, J = 6 Hz), 5,0,5,4 (3H, m), 7,60 (3H, m), 7,90 (2H, m).

(8) 5(Z)-7-(exo-3-Benzolszulfonamido-7-oxabiciklo [22.1] hept-endo-2-il)-5-hepténsav/lb-ba(2S‘-t)l képle- 10 tü vegyület! és sója !lb-ca(2í?-t)/ képletü vegyület! előállítása - [BHJ reakcióvázlat

0466 g [Ιό-αα(2!Γ-t)] képletű észter [előállítása a 47. példa (7) lépése szerint] 73 ml metanollal készített oldatához 73 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatot 15 adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 éjszakán át, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk, ezt követően etil-acetáttal extraháljuk. A szövés réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol- 20 juk, így 348 mg (98,6%) [ΙΡόα(2ϊ-ΐ)1 képletű (R_t jelentése hidrogénatom) olajos anyagot kapunk.

IR-spektrum (filmben), v^: 3220,1708,1162 cm¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,1-24 (13H, m), 2,93 (IH, dd, J = 10,2 Hz), 4,13 (IH, d, J = 3 Hz), 25

4,43 (IH, t, J = 2 Hz), 530 (2H, m), 5,45 (IH, d, J = 10 Hz), 7,56 (3H, m), 7,90 (2H, m), 9,00 (IH, s).

311 mg Uh-ba^S-t)] képletű karbonsav metanolos oldatához 2,80 ml 0363 M-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk és az elegyet csökkentett nyomáson 30 bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és aktívszenet adunk hozzá, és az elegyet szűrjük. A kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így az [Ib-ca(2S'-t)] képletű nátriumsót (R_t jelentése nátriumatom) kapjuk, amelynek fizikai állandói a következők: 35

IR-spektrum (KBr pasztillában), v^: 3420, 3260, 1565,1324,1159 cm¹.

48. példa (1) 5(Z)-7-(exo-Benzolszulfonamido-7-oxabiciklo- 40 [22.1] hept-exo-2-il)-5-hepténsav-metilészter !Ib-aa-(2& -c) képletü vegyület! előállítása - [BJ] reakcióvázlat

A 47. példa (6) lépése szerint előállított (Ilb-b) képletű BOC-származékot a 47. példa (7) lépésének megfelelő módon kezeljük, és az eluálás első szakaszában 45 lejövő eluátumot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 15 mg (2%) [Ib-aa(2R*-c)] képletű ciszszármazékot kapunk, amelynek olvadáspontja 9394 ’C, fizikai állandói:

IR-spektrum (KBr), v^: 3420, 3195, 1734, 50

1165 cm¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 13-2,4 (13H,

m), 3,60 (IH, m), 3,70 (3H,s), 3,93 (IH, t, J = 2 Hz), 4,16 (IH, t, J = 2 Hz), 4,89 (IH, d, J = 10 Hz), 5,48 (2H, m),

748 (3H, m), 7,89 (2H,m). 55 (2) 5(Z)-7-(exo-3-Benzolszulfonainido-7-oxabiciklo [22.1 ]hept-exo-2-il)-5-hepténsav[Ib-ba(2R*-c)] képletü vegyület! előállítása - [BK] reakcióvázlat

A 48. példa (1) lépése szerint előállított észtert a 47. 60 példa (8) lépése szerinti módon kezelve a cím szerinti, [lb-ba(2R'-c)] képletű vegyületet (R! jelentése hidrogénatom) kapjuk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,2 -2,5 (13H, m), 3,60 (IH, m), 3,99 (IH, d, J = 2 Hz), 4,19 (IH, d, J 65 = 2 Hz), 5,36 (2H, m), 5,48 (IH, m), 748 (3H, m), 7,90 (2H,m).

A kapott [lb-ba(2R'-c)J képletű karbonsavat a 47. példa (8) lépésében leüt módon kezeljük, így az [Ibca(2R'-c)] képletű nátriumsót (R_t jelentése nátriumatom) kapjuk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (KBr pasztillában), v_m: 3415, 3270, 1563,1317,1157 cm¹.

1-8 példasorozat

49. példa (1) Exo-2-(Ciano-metil)-7-oxabiciklo[22.1]heptánexo-3-karbonsav (9 képletü vegyület) előállítása - [BL] reakcióvázlat g (8) képletű exo-hexahidro-4,7-epoxi-izobenzofuran-l(3H)-on, 2,0 g kálium-cianát és 30 ml dimetil-szulfoxid keverékét 180 ’C-ra hevítjük keverés közben 2 óra hosszat. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd híg sósavoldat adagolásával óvatosan megsavanyítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk, így 2,1 g (41,6%) (9) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

olvadáspont: 124-126 ’C.

IR-spektrum (Nujol), v^.,: 2325,1710,1693 cm¹.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,6-23 (4H, m), 2,47 (2H, s), 2,53,0 (2H, m), 4,55 (IH, d, J = 4 Hz), 4,86 (IH, d, J = 3 Hz), 8,09 (lH,s).

(2) a) Exo-2-(Ciano-metil)-7-oxabiciklo[22.1]heptánexo-3-karbonsav-metilészter(10aképletü vegyület) előállítása - [BM] reakcióvázlat

Feleslegben alkalmazott diazo-metán éteres oldatához hozzáadunk 383 mg (9) képletű fenti karbonsavat kis részletekben és az elegyet csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk 10 g szilikagélt tartalmazó oszlopon és hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluáljuk, így 330 mg (10a) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet benzol és hexán elegyéből átkristályosítunk. A vegyület fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (Nujol), v_M: 2319,1724 cm^-1.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 14.-2,1 (4H, m), 2,42 (2H, s), 2,4-24 (IH, m), 243 (IH, d, J = 8 Hz), 3,71 (3H, s), 440 (IH, d, J = 5 Hz), 4,85 (IH, d, J = 3 Hz).

b) Exű-2-(Ciano-metil)-7-oxabiciklo[22.1 ]heptán-endo-3-karbonsav (11 képletü vegyület) előállítása - [BN] reakcióvázlat g fenti (10a) képletű észter 50 ml 10%-os metanolos kálium-hidroxid oldattal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 1 órát. Az elegyet híg sósavoldattal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályos maradékot benzolból, majd éterből átkristályosítjuk, így 3,95 g (77,0%) (11) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

olvadáspont: 103 ’C,

IR-spektrum (Nujol), v^: 2240,1702 cm’.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,4-2,1 (4H, m), 23-2,8 (4H, m), 4,41 (IH, d, J=3 Hz), 4,85 (IH, d, J = 5 Hz), 1039 (IH, s).

-3773

HU 203 078 Β (3) Exo-2-(Ciano-metil)-endo-3-( t-butoxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]heptán (12a képletü vegyület) előállítása - [BO] reakcióvázlat

A 47. példa 2. lépésében leírttal analóg módon 4,6 g fenti, (77) képletű karbonsavat benzil-alkohol helyett t-butanollal kezelünk, így 3,45 g (53,9%) (12a) képletű cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (filmben), v^: 3345,2250,1703 cm¹.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,5-2,0 (5H, m), 2,4-2,8 (2H, m), 3,50 (ÍH, m), 4,37 (ÍH, d, J = 5 Hz), 4,63 (ÍH, t, J = 4 Hz), 4,80 (ÍH, s).

(4) Exo-2-(Formil-metil)-endo-3-( t-butoxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo{2 2.1] heptán (13a képletü vegyület) előállítása - [BP] reakcióvázlat

2,94 g fenti, (12a) képletű ciano-származék száraz toluollal készített oldatához 20 *C-on nitrogénáramban hozzácsöpögtetünk 13 ml 1 M-os hexános alumínium-diizobutilhidrid oldatot Az elegyet -20 “C-on keverjük 6 órát, és a reakciót telített vizes ammónium-klorid oldat adagolásával megállítjuk. A szilárd anyagot híg sósavoldattal feloldjuk és a két réteget elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A vékonyrétegkromatogram és az NMR-spektrum mutatja, hogy 2,05 g maradék a kiindulási anyaggal szennyezett. Az olajos maradék kis mennyiségét kromatográfiásan tisztítjuk és hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluáljuk, így a (13a) képletű cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (filmben), Vn»: 3330,1705,1515 cm^-1.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,40 (9H, s), 13-2,0 (5H, m), 2,71 (2H, d, J = 7 Hz), 3,46 (ÍH, m), 4,10 (ÍH, d, J = 4 Hz), 4,63 (ÍH, t, J = 4 Hz), 4,96 (ÍH, s), 9,76 (ÍH, s).

A maradékot a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk fel.

(5) 5(Z)-7-IEndo-3-( t-Butoxi-karbonil-amino)-7-oxabiciklo[2.2.1 ]hept-exo-2-il/-5-hepténsav-metilészter fflb-ab(2B’-t) képletü vegyület! előállítása - [BQ] reakcióvázlat

A 47. példa (6) lépésével analóg módon kezelünk 813 mg fenit, (13a) képletű nyers aldehidet, így 300 mg ]IIb-ab(2lT-t)] képletű karbonsavat kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,45 (9H, s), 13-1,9 (7H, m), 1,9-2,5 (6H, m), 3,49 (ÍH, m), 4,14 (ÍH, d, J = 5 Hz), 4,61 (1H, t, J = 3 Hz), 5,39 (2H, m), 8,35 (ÍH, s).

1,05 g [lIb-bb(2R'-t)] képletű karbonsavat észterezünk a 47. példa (6) lépésében leírt módon, így 0,95 g 7(77b-űf>(27?‘-í)/ képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (filmben), v^: 3340, 1740, 1713, 1170 cm-¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,42 (9H, s), 1,1-13 (6H, m), 1,9-2,4 (7H, m), 3,47 (ÍH, m), 4,11 (ÍH, d, J = 5 Hz), 4361 (ÍH, t, J - 3 Hz), 4,82 (ÍH, d, J = 6Hz), 5,37 (2H,m).

(6) 5(Z)-7-(Endo-3-Benzolszulfonamido-7-oxabicikk)[2.2.1 ] hept-exo-2-il)-5-hepténsav-metilészter Hlb-aa-(2R‘-t) képletü vegyület! előállítása - [BR] reakcióvázlat

0,90 g fenti, ]IIb-ab(2R*-t)] képletű BOC-származékot a 48. példa (1) lépése szerinti módon kezelünk, így a írifluor-ecetsavas sót kapjuk kvantitatíve. A só 601 mg-ját a 48. példa (1) lépése szerinti módon reagáltatjuk, így 601 mg [(kitermelés 67,9%) a BOC-származékra számítva] [lIb-aa(2R'-t)] képletű cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (filmben), v_m: 3270,1735,1160 cm^-1.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,0-2,4 (13H, m), 3,02 (ÍH, m), 3,69 (3H, s), 4,09 (ÍH, d, J = 4 Hz), 4,46 (ÍH, t, J = 3Hz), 5,17 (2H, m), 5,64 (ÍH, d, J = 5 Hz), 7,60 (3H, m), 7,93 (2H, m).

(7) 5(Z)-7-(Endo-3-Benzolszulfonarmdo-7-oxabiciklo [2.2.1 ]hept-exo-2-il)-5-hepténsav IIb-ba(2R’-t) képletü vegyület! és nátriumsója ílb-ca(2R*-t) képletü vegyület! előállítása - [BS] reakcióvázlat

a) Ib-ba(2R*-t) képletü karbonsav előállítása

335 mg fenti, [Ib-aa(2R’-t)] képletű észtert a 47. példa (8) lépése szerinti módon kezelünk, így 310 mg [Ib-ba(2R*-t)] képletű (R₃ jelentése hidrogénatom) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (filmben), v^: 3260,1706,1157 cnr¹.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,2-2,4 (13H, m), 3,01 (ÍH, m), 4,07 (ÍH, d, J = 4 Hz), 4,41 (ÍH, t, J = 5 Hz), 5,16 (2H, m), 5,64 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7,55 (3H, m), 7,88 (2H, m).

b) Ib-ca(2R‘-t) képletü nátriumsó előállítása

255 mg fenti, [Ib-ba(2R’-t)] képletű karbonsav 2 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3,0 ml 031 M-os metanolos nátrium-metoxid oldatot és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, az elegyhez aktívszenet adunk és szűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk, így 240 mg [Ib-ca(2R'-t)] képletű (R! jelentése nátriumatom) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (KBr), v^: 3410,1560,115 cm¹.

1-9 példasorozat

50. példa

5(Z)-7-(Endo-3-Karboxi-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-endo-2-il)-5-hepténsav-metilészter(2képletüvegyület) előállítása - [BT] reakcióvázlat

1.47 g (1) képletű 5(Z)-7-/endo-3-(hidroxi-metil)-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-endo-2-il-5-hepténsav-metilészter [előállítása Spraque, P. W. és munkatársai, J. Med. Chem. 28, 1580, (1985) közleménye szerint] 15 ml acetonnal készített oldatához jeges hűtés közben Jones-reagenst csöpögtetünk ki; amíg a barna szín el nem tűnik. Az elegyhez jeges vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson besűrítjük. A maradékot 50 g szüikagélen kromatografáljuk hexán és etil-acetát 1 : 3 arányú elegyével futtatva, így 0,877 g (56,7%) terméket kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:l,4-2,6 (13H), 3,09 (ÍH, dd, J = 5, 11 Hz), 3,68 (3H, s), 4,52 (ÍH, t, J = 3Hz), 5,35 (2H, m), 8,1 (ÍH, széles s).

-3875

HU 203 078 Β

5(Z)-7-IEndo-3-(t-Butoxi-karbonil-amino)-7-oxabicik- lo[22.1 ]hept-endo-2-il/-5-hepténsav-metilészter [IIb(2F-c) képletű vegyidetJ

Kitermelés: 49,6%.

IR-spektrum (filmben), v^,: 3370,1739,1698 cm¹. 5 ’H-NMR-spektrum (CDC1₃) S ppm: 1,44 (9H, s), 1,5-2,5 (13H), 3,67 (3H, s), 4,05 (1H, m), 4,47 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,57 (1H, m, NH), 5,34 (2H, m).

5(Z)-7-tEndo-3-Benzolszulfonamido-7-oxabicildo[22.1 ]hept-endo-2-ü)-5-hepténsav-metdészter Hb-aa(2s -c)f képletű vegyidet

IR-spektrum (fűmben), v„„: 3300, 1737, 1343, 1163 cm¹. 15

Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,4-2,4(13H),

3,60 (1H, m), 3,69 (3H, s), 433 (2H, m), 535 (2H, m),

535 (1H, m), 7,55 (3H, m), 7,88 (2H, m).

5(Z)-7-/Endo-3-Benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[22.1 ]hept-endo-24l)-5-hepténsav Hb-bafiüf-c) képletű vegyületl és sója db-ca^S-c) képletű vegyidet!

A szabad karbonsav kitermelése: 94,0%.

IR-spektrum (filmben), v„,: 3290, 1709, 1340, 1162 cm^-1.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ Rím: 1,4-2,5 (13H, m), 3,66 (1H, m), 4,27 (1H, m), 438 (1H, m), 5,37 (2H, m), 536 (1H, d, J = 9 Hz), 738 (3H, m), 7,90 (2H, m), 8,14 (1H, széles s.)

A nátriumsó IR-spektruma (KBr), v^: 3430,1558, 1339,1158 cm¹.

II. példasorozat

1. példa (l)2-Allil-3-(hidroxi-imino)-biciklo[22.1 joktán (11. képletű vegyidet) előállítása - [BU] reakcióvázlat

3,48 g (25 mM) (70) képletű biciklo[2.2.2]oktán-2-on oxim kiindulási anyag [előállítása Hall, Η. K., Jr. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 82, 1209, (1960)] 63 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 ’C-on közvetlenül hozzáadunk 40 ml (60 mM) 1,5 M-os hexános n-butil-b'tium oldatot. Nagy mennyiségű fehér csapadék válik ki és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük körülbelül 10 percig, majd a hőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletig emeljük. A fehér csapadék szobahőmérsékleten 1 órán belül feloldódik, ezután az elegyhez 2,58 ml (30 mM) allil-bromidot adunk. Az elegyet körülbelül 1 órát keverjük, vizes ammónium-klorid oldatba önjtük, kisózzuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így a (77) képletű vegyületet kapunk nyers fehér kristályok alakjában. A termék vékonyrétegkromatogramján csak a kívánt vegyűlet foltja látszik (a kitermelés 90%). A terméket hexán és éter elegyéből átkristályosítjuk, így (77) képletű nyersterméket (E- és Z-forma keveréke) kapunk, amelynek olvadáspontja 124-125 ’C (egy része megolvad és izomerizálódik 103 ’C-on).

NMR-spektrum (CDC1₃) δρριη: 1,0-3,83 (m, 14H, 4,90-530 (m, 2H), 5,60,6,10 (m, 1H).

IR-spektrum (filmben), v^: 3590,3250,2935,2860, 1640, 1460, 1440, 1395, 1300, 1120, 1090, 990, 915, 850 cm^-1.

(2) 2-Allil-3-amino-biciklo(2.22]oktán(12) képletű vegyidet) előállítása - [BVJ reakcióvázlat

1,79 g (10 mM) fent előállított (77) képletű allil-oxim 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 836 mg lítium-alumínium-hidridet adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Az elegyhez jeges hűtés közben vizes étert adunk a reagálatlan lítium-alumínium-hidrid elbontására. Ezután az alumínium-hidroxid csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 1,352 g (72) képletű vegyületet kapunk fehér nyers kristályok alakjában. Ezt a terméket elkülönítés és tisztítás nélkül szulfonamid-száimazékává alakítjuk a következő lépésben.

(3) 2-Allil-3-benzolszuffonamido-biciklo[222]oktán (13a képletű vegyidet) előállítása - [BXJ reakcióvázlat

1,352 g (83 mM) fent előállított (72) képletű vegyűlet 15 ml diklór-metánnal készített oldatához 137 ml (9,83 mM) trietil-amint, majd 135 ml (9,80 mM) benzolszulfonil-kloridot adunk keverés és jeges hűtés közben. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni körülbelül 1 órát, jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget hideg vizes sósavoldattal, 25 hideg vizes nátrium-hidrogén-kaibonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így olajos anyagot kapunk (részleges kristályképződés van). Az NMR-spektrum a transz-forma (δ 2,90, t) és a cisz-forma (δ 3,86-430) jellegzetes 30 abszorpciós spektrumait mutatja: az izomerek aránya körülbelül 2:1. Az elegyet Merck gyártmányú Lobar szilikagél oszlopon kromatografáljuk és a kapott kristályokat átkristályosítjuk n-hexán és éter elegyéből, így 850 mg (51,1%) transz-szulfonamid-származékot ka35 púnk, amelynek olvadáspontja 114-115 ’C.

IR-spektrum (CHC1₃), ν_Μ: 3390,2940,2855,1640, 1445,1330,1160,1095,1000,915 cm¹.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,0-2,2 (m, 12H), 2,90 (t-típus, m, 1H), 4,70-5,10 (m, 3H), 530,5,80 (m, 40 1H), 7,47-8,06 (m,5H).

(4) 2a,3$-2-(2,3-Epoxi-propil)-3-benzolszulfonamido-biciklo[22.2]oktán (14a képletű vegyidet) és 2α,3β-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2 2 joktán-2 -acetalde45 hid (Ile-a képletű vegyidet) előállítása - [BY] reakcióvázlat

597 mg (1,95 mM) fent előállított (73a) képletű allil-szulfonamid 6 ml kloroformmal készíteti oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 516 mg (3 mM) m-klór50 perbenzoesavat és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni néhány óra hosszal. A reakcióelegyet ezután hideg vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vizes nátrirum-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 670 mg (74a) képletű epoxidot kapunk olajos nyerstermék alakjában.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 130-2,00 (m, 13H), 236-3,10 (m, 4H), 5,10-535 (m, 1H), 7,40-8,00 (m,

5H).

625 mg (1,95 mM) (74a) képletű epoxid 11 ml 10:3 arányú dioxán: víz eleggyel készített oldatához jeges hűtés közben 827 mg (3,9 mM) perjódsavat (HIO< x x 2ΗζΟ) adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hagy65 juk reagálni körülbelül 3 órát. A reakcióelegyet telített

-3977

HU 203 078 Β vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és éterre) extraháljuk. A szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így 598 mg (Ile-a) képletű nyers aldehidet kapunk.

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,13-2,00 (m, 12H), 2,40 (dd, 2H, J = 6,0 Hz), 2,82 (m, ÍH), 5,47 (d, ÍH, J = 6,7 Hz), 6,40-8,00 (m, 5H), 9,57 (m,lH).

Ezt a terméket elkülönítés és tisztítás nélkül közvetlenül használjuk fel a következő reakcióban.

(5) a) 2a2$-7-(3-Benzolszulfonamido-biciklo[2.22]-okt-2-il)-5(Z)-hepténsav-metilészter He-aa(2S'-t) képletü vegyület! előállítása - [BZ] reakcióvázlat

A kondenzációhoz használt Wittig-reagenst Corey módszere szerint állítjuk elő a következőképpen. 2,75 g (63 millimól) 4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium- bromid 11,7 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához nitrgénatmoszférában nátrium-hidridet adunk és az elegyet 70 *C-ra melegítjük körülbelül 1 órára, hogy feloldjuk a nátrium-hidridet. A reakcióelegyet 10 *C-ra hűtjük (úgy, hogy szilárd anyag ne váljon ki) és hozzácsöpögtetjük 598 mg (1,95 millimól) (lle-a) képletű fent előállított aldehid 11 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát A reakcióhőmérséklet körülbelül 25-30 ‘C-ra emelkedik és a reakció gyorsan befejeződik. A reakcióelegyet 1 (kán keverjük szobahőmérsékleten, telített vizes nátrium-klorid oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A dimetil-szulfoxidot vizes mosással gondosan eltávolítjuk és a szerves réteget magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így nyers olajos anyagot kapunk, amelyet feloldunk tetrahidrofuránban, hogy diazo-metánnal észterezzük. A terméket Merck gyártmányú Lobar szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 459 mg (583%) [Ie-aaftS'-t)] képletű (Rí jelentése metilcsoport) tiszta vegyületet kapunk, és további 86 mg-ot (10,9%) amely kis mennyiségű szennyezőt tartalmaz. Az először kapott vegyület NMR és IR adatai a következői:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,0-2,10 (m, 17H), 237 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,83 (m, ÍH, 3,66 (s, 3H), 4,9-35,40 (m, 3H), 7,40 8,03 (m, 5H).

IR-spektrum (CHC1₃), ν„,: 3370,2925,2850,1720, 1440,1320,1150,1090,960,905,860 cm¹.

b) íe-ac^S* -t) nátriumsó előállítása

600 mg (1,48 millimól) fent előállított //e-aa(2S*-t)] képletű észtert 7,1 ml etanollal készített oldatához hűtés közben hozzáadunk 2,96 ml 1 n vizes kálium-hidroxid oldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át, amíg a reakció befejeződik. Ezután a reakcióelegyet hideg vízbe öntjük, a vizes réteget etilacetáual mossuk a reagálatlan kiindulási anyag eltávolítására, sósavoldattal megsavanyítjuk, kisózzuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és nagy teljesítményű vákuumpumpával bepároljuk. A maradékot, amelynek tisztaságát 95%-ra becsüljük (a többi oldószer) 1 n nátrium-hidroxid oldattal kezeljük a nátriumsó előállítására. Ezt fagyasztva szárítjuk, így hiteles mintát kapunk analitikai célokra.

IR-spektrom (KBr), v„: 3440, 3290, 2950, 2880, 1565, 1450, 1410, 1320, 1310, 1160, 1095, 968, 920, 875 cm'¹.

NMR-spektrum exL TMS (D₂O) δ ppm: 13,0-2,47 (m, 17H), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 335 (m, ÍH), 5,40-5,95 (m, 2H), 7,80-8,50 (m, 5H).

ΙΠ-l példasorozat

1. példa (1) (dl)-(l$2&2&b$)-2-(Hidroxi-etil)-3-hidroxi-bicildol^ 1.0]hexán (2b-a képletü vegyület) előállítása

13.1 g (03 grammatom) cinkport hozzáadunk 80 mg. ezüst-acetát 200 ml ecetsawal készített forró oldatához; az ecetsavat ezután eltávolítjuk és a maradékot éterrel mossuk, így cink-ezüst kapcsolt terméket nyerünk. Az így kapott cink-ezüst 120 ml éterrel készített szuszpenziójához 26,8 g (0,1 mól) metilén-jodidot adunk olyan sebességgel, hogy visszafolyató hűtő alatt enyhe forrás álljon fenn. Az elegyet 1 órát hevítjük, majd hozzácsöpögtetjük 6,4 g (53,3 millimól) [Ia(2R')J képletű (dl)-2-hidroxi-cildpent-4-enil-etanol [előállítása Vskokovic, M. R„ J. Am. Chem. Soc., 95, 7171, (1973) szerint] 10 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forralva és keverve reagáltatjuk még 4 órák Ezután lehűtjük, telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk; vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk benzol és etil-acetát 1: 1 arányú elégyével, így 3,98 g (56%) (26-a) képletű cím szerinti terméket kapunk eluátum formájában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,0-0,5 (m, ÍH), 0,5-0,8 (m, ÍH), 1,1-1,14 (m, 2H), 1,5-2,0 (m, 3H), 2,0-2,8 (m, 4H), 3,55-4,1 (m, 2H), 4,1^4,35 (m, ÍH).

IR-spektrum (CHCíO.v^: 3450 cm*¹.

2.1 g (14,8 miUimói) (2b-a) képletű (dl)(l33a,3a,5a)-(hidroxi-etil)-3-hidioxi-biciklo[3.1.0] hexán és 436 g (15,6 millimól) trifenil-metil-klorid 50 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben 2,5 ml (17,8 millimól) trietil-amint, majd 100 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk, az elegyet jeges hűtés közben reagáltatjuk 30 percig, majd szobahőmérsékleten további 20 órát. A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk oszlopkromatográfiásan benzol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével, így 5,46 g (96,6%) [2a-(3R’-$] képletű cún szerinti terméket kapunk eluátum alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,1-0,4 (m, ÍH), 03-0,8 (m, ÍH, 1,0-135 (m, 2H), 1,4-2,5 (m, 6H), 2,95-338 (m, ÍH), 338-335 (m, ÍH), 4,10 (t, J = 6Hz, ÍH), 7,0-7,6 (m, 15H9.

IR-spektrum (CHC1₃), v_w: 3450 cm¹.

(3 ) (dl)-cisz-2-Hidroxi-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter [Ib-a(2R*) képletü vegyület] előállítása g (109 millimól) [la(2R’)l képletű (dl)-2-hidroxi-ciklopent-4-enil-etanol 500 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadjuk 32 g (144 millimól) trifenil-metil-klorid 100 ml diklór-metánnal készített oldatát, majd 19,8 ml (142 millimól) trietil-amint és 300 mg

4-(dimetil-amino)-piridint, és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 20 órát A terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget híg sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk,

-4079

HU 203 078 Β vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 4: 1 arányú elegyével, így 38,63 g (96%) [lb-a(2R')] képletű cím szerinti terméket kapunk eluátum alakjában.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,5-2,0 (m, 2H), 2,15-2,85 (m, 3H), 3,02-3,5 (m, 2H), 4,2-4,5 (m, ÍH), 5,4-5,6 (m, ÍH), 5,6-5,7 (m, ÍH), 7,15-7,65 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 3450 cm¹.

(4) (dl)-transz-2-(Benzoil-oxi)-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metU)-éter [l-a(2S*) képletü vegyület] előállítása

1,86 g (15 millimól) ]lb-a(2r)] képletű (dl)-cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter, 2,62 g (10 millimól) trifenil-foszfm és 1,22 g (10 millimól) benzoesav 100 ml tetrahidrofuránnal készített, jeges fürdőn hűtött oldatához hozzáadunk 1,74 g (10 millimól) azodikarbonsav-dietilésztert és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 15 percig. Ezután hozzáadunk 1 ml metanolt és az elegyet bepároljuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az éterben oldható termáét oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével, így 1,32 g (55,6%) [l-a(2S‘)] képletű cím szerinti vegyűletet kapunk eiuátom alakjában. Emellett nem poláros termékként 0,72 g (40,9%) (dl)-ciklopenta-l,4-dienil-etanol-(trifenil-metil)-étert kapunk.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,55-1,95 (m, 2H), 2,33 (d,d, J = 12,2 Hz, ÍH), 2,81 (d, d J = 12,5 Hz, ÍH), 2,9-3,4 (m, 3H), 5,13-13-5,36 (m, ÍH), 5,45-5,70 (m, 2H), 6,95-8,15 (m, 20H).

IR-spektrum (CHC1₃), ν_Μ: 1710 cm^-1.

(5) (dl)-transz-2-Hidroxi-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter [lb-a(2S’) képletü vegyület] előállítása

1,32 g (2,8 millimól) [1-α(2!?)] képletű (dl)-transz-2-(benzoil-oxi)-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-étcr és 0,8 g (5,79 millimól) kálium-karbonát 16 ml metanollal, 4 ml vízzel és 10 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órát. Ezután lehűtjük és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget telített vizes nátrium-klorid oldatta] mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk oszlopkromatográfiásan benzol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, így 0,98 (1 b-a(2S*)] képletű cím szerinti vegyűletet kapunk eluátum alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CPClj) δ ppm: 1,83—1,50 (m, 3H), 2,06-2,40 (m, 1H), 2,47-2,83 (m, 2H), 3,03=3,40 (m, 2H), 4,04,23 (m, 1H), 5,43=5,7 (m, 2H, 7,10=7,65 (m, 15H).

IR-spektrum (CDC1₃), 3450 cm'¹.

(6) (dl)-(la(2a3^fia.}-3-Hidroxi-2-(trtferül-metoid-etil)-biciklo[3.1.0] hexán βα-α^Γ-ο.) képletü vegyület/ előállítása

113 g (176 milligramm atom) cinkport adunk 100 mg ezüst-acetát 80 ml ecetsavval készített forró oldatához; ezután az ecetsavat eltávolítjuk és a maradékot éterrel mossuk, így cink-ezüst kapcsolt terméket nyerünk. Az előállított cink-ezüst 60 ml éterrel készített oldatához 2337 g (88 millimól) metilén-jodidot adunk olyan sebességgel, hogy visszafolyató hűtő alatt enyhe forrás álljon fenn. Miután az elegyet 1 órát hevítettük, hozzácsöpögtetjük 8(2 g (22 millimól) [lb-a(2S‘)] képletű (dl)-transz-2-hidroxi-ciklopent-4-enil-etanil-(trifenil-metil)-éter 10 ml éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet hevítés és keverés közben visszafolyató hűtő alatt forrásban tartjuk még 4 órái. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, telített vizes ammónium-klorid oldatba öntjük és a termáiét etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldatta) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 9 : 1-4 : 1 arányú elegyével, így 73 g (87%) [2a-a(3S-a)] képlóű cím szerinti vegyűletet kapunk eluátum alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,33-0,66 (m, 2H),0,86-1,30(m,2H), 1,34 (s,3H), 1,43-1,77 (m,3H), 1,81-237 (m, 2H), 3,28 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 6 Hz, ÍH), 7,2-7,63 (m, 15H)

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3450 cm'¹.

(7) (dl)-cisz-2-Acetoxi-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter !l-a(2R*) képletü vegyület! előállítása

15,3 g (41,3 millimól) [lb-a(2R')J képletű (dl)-cisz-2-hidroxi-ciÍdopent4-enil-etanol-(trifénil-metiÍ)-éter 60 ml piridinnel készített oldatához 40 ml ecetsavanhidridet és 0,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 2 órát. Az oldószert és a reagens feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget híg vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátríum-hidrogén-katbonát oldattal és teb'tett vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével, így 16,87 g (99,0%) lla-(2R’)] képletű cím szerinti vegyűletet kapunk eluátum alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,5-3,05 (m, 5H), 1,9 (s, 3H), 3,14 (t, J=6Hz,2H), 53-5,45 (m, ÍH), 5,6 (s, 2H), 7,05-7,9 (m, 15H).

IR-spektrum (CHClJ.v^: 1720 cm*¹.

(8) (dl)-(la(2a3afia)-6,6-Dibróm-3-a£etoxi-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1,0]hexání2-c(3R*-o.) képletü vegyület! előállítása

16,5 g (40 millimól) [la(2R')] képletű cisz-2-acetoxi-ciklopent-3-cnil-etanol-(trifenil-metil)-étcr 80 ml diklór-metánnal készített oldatához 14 ml (160 millimól) bromoformot, 1 g trietil-benzil-ammónium-kloridot és 50 ml 40%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk Az elegyet jól összekeverjük és 50 ’C-on hagyjuk reagálni 20 órát. Ezután lehűtjük, 200 ml diklór-metánnal hígítjuk és az oldhatatlan anyagot celite-en keresztül kiszűrjük. A székletet vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium- szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztótjuk n-hexán és etil-acetát 9 :1 arányú elegyével, így 19,6 g (84%) [2-c(3R'-a.)j képletű cím szerinti vegyűletet kapunk eluátum alakjában.

‘H-NMR-spektrum (CDG₃) δρρπν. 13-235 (m, 7H), 1,92 (s, 3H), 3,16 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,06-5,3 (m, ÍH), 7,1-7,7 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 1735 cm*¹.

-4181

HU 203 078 Β (9) (dl)-(la2a,3a.,5tt)-3-Acetoxi-6,6-dimetil-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0] hexántt-b^R* -aj képletü vegyület! előállítása

26,3 g (216 millimól) réz(I)-tiocianát 250 ml éterrel készített és -50 ’C —60 ’C hőmérsékletre hűtött szuszpenziójához hozzácsöpögtetünk 283 ml (396 millimól)

1,4 n éteres metil-h'tium oldatot a reakcióhőmérsékletet -50 ’C alatt tartva. A reakcióhőmérsékletet 30 perc alatt 0 ’C-ra emeljük, majd -20 ’C-ra csökkentjük. Az elegyhez hozzáadjuk 113 g (19 millimól) [2-c(3R’-a)] képletű (dl)-(la,2a,3a3a)-3-acetoxi-6,6-dibróm-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán 50 ml éterrel készített oldatát és 8,56 ml (473 millimól) hexametil-foszforamidot, és hagyjuk reagálni -20 C-on 1 órát. A fenti elegyet ismét -50 ’C-ra hűtjük, feleslegben alkalmazott metil-jodidot adunk hozzá, majd 10 percig keverjük. A -70 ’C-ra hűtött elegyhez telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk és a kapott oldhatatlan anyagot celite-en keresztül kiszűrjük. A szűrletet híg ammónium-hidroxid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így a [2b(3R’-a)] képletű cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet a következő reakcióban tisztítás nélkül használunk fel.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,93 (s, 6H), 03-1,4 (m, 3H), 1,4-2,2 (m, 4H), 1,92 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6 Hz 2H), 4,95-53 (m, ÍH), 7,05-7,7 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 1725 cm^-1.

(10) (dl )-(la2d5a.5ct)-6,6-Dimetil-3-hidroxi-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán /2a-b(3R’-a) képletü vegyület/ előállítása

A (9) lépésben előállított [2-b(3R’-a)] képletű nyerstermék 60 ml metanol és 60 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatához 29 ml (58 millimól) 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 órát, majd csökkentett nyomáson bepáraljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével, amely 2% trietil-amint tartalmaz, így 7,41 g [a!2-c(3R'-a)l képletű vegyületre számítva 95/ /2a-b(3R*-a)] képletü vegyületet kapunk eluátum alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,87 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,75-1,1 (m, ÍH), 1,1-1,4 (m, ÍH), 1,5-2,1 (m, ÍH). 2,44 (széles s, ÍH), 3,0-3,43 (m, 2H), 4,12 (m, ÍH), 7,0-7,8 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v,»: 3420 cm^-*.

(11) dl)-(la/2o-5v.)-6,6-Dimetil-2-(trifenil-m£loxi-eül)-biciklo[3.1.0Jhexan-3-on !4-b(a) képletü vegyület/ előállítása

0,74 ml (83 millimól) oxalil-kloríd 20 ml diklór-metánnal készített, -78 ’C-ra hűtött oldatát hozzáadjuk 13 ml (16,9 millimól) dimetil-szulfoxid és 1 ml diklór-metán elegyéhez és az elegyet 5 percig keverjük. Hozzáadjuk 2,9 g (7,03 millimól) [2a-b(3R*-a)] képletű (dl)-(la,2a3<x)-6,6-dimetil-3-hidroxi-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán 5 ml diklór-metánnal készített oldatát és a ka{x>tt elegyet -60 ’C-on hagyjuk reagálni 20 percig, majd hozzáadunk 6,86 ml (493 millimól) trietil-amint. A reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőfokra emeljük, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget In sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mos* suk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével, így 2,86 g (99%) [4-b(a)] képletű cím szerinti terméket kapunk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,82 (s, 3H), 1,00 (s, 3H, 0,8-13 (m, 2H), 1,4-23 (m, 4H), 2,48 (d,d, J=20,6 Hz, ÍH), 33 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,1-7,6 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 1725 cm^-1.

(12) (dl )-(l$2a5$)-6,6-Dimetil-2-(trifenU-metoxi~etil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on l4-b($) képletű vegyület/ előállítása g (11 millimól) (4b-a) képletű (dl)-(la,2a,5a)6,6-dimetil-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on és 10,86 g (96,8 millimól) kálium-t-butoxid 110 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 8 órát. A reakcióelegyet beleöntjük 12 g (03 millimól) ecetsav és 200 ml diklór-metán -20 ’C-ra hűtött oldatába, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 9:1 arányú elegyével, így 3,37 g (75%) [4•b($)] képletű cím szerinti termékét kapunk eluátum alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,80 (s, 3H9, 0,93 (s, 3H), 1,0-1,68 (m, 3H), 2,0-2,93 (m, 4H), 3,033,48 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), 1725 cm*’.

(13) (dl)-(7β2a3a5$)-6,6-dimetil-3-hidroxi-2-(trifenil-metoxi-etil)-bicildo[3.1,0]hexán/2a-b(3R‘-$) képletü vegyület! előállítása

1,64 g (4 millimól) [4-b$)j képletű (ΰ1)-(1β,2α,5β)-6,6-dimetil-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on 164 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 2,03 g (8 millimól) lítium-tri(t-butoxi)-alumino-hidridet és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni két és fél órát. A reagens feleslegét viz hozzáadásával elbontjuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk oszlopkromatográfiásan, 1% trietil-amint tartalmazó benzollal eluálva, így 988 mg (60%) [2a-b(3R-$)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk eluátum alakjában.

’H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,77-1,13 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 130 (s, 3H), 1,44-1,80 (m, 2H), 1,80-232 (m, ÍH), 233-2,6 (m, 2H),333-3,52 (m, ÍH), 435 (t, J = 9 Hz, ÍH), 7,1-7,6 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 3430 cm*¹.

(14) (dl)-(l^/2a^5^-3-Azido-6,6-dimetil-2-(trifenU-metoxi-etü)-biciklo[3.I.0J hexán í6-b(b) képletü vegyületl előállítása

988 mg (2,39 millimól) 2α-δ(5Λ’-β) képletű (dl)-(^3ct3ct,^)-6,6-dimetil-3-hidroxi-2-(trifenil-oxi-4283

HU 203 078 Β

-etil)-biciklo[3.1.Ojhexán 10 ml diklór-metánnal készített oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 02 ml (2,6 millimól) metánszulfonil-kloridot és 0,43 ml (3,12 millimól) trietil-amint és az oldatot szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 30 percig, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és bepároljuk. A fent előállított nyers (dl)-(ip,2a,3a,5p)-6,6-dimetil-3-(metánszulfonil-oxi)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.Ojhexán 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 932 mg (14,4 millimól) nátrium-azidot és az elegyet 75 *C-on hagyjuk reagálni 7 órát. Ezután lehűtjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, benzol és n-hexán 1 % trietil-amint tartalmazó elegyével, így 835 mg (80%) [6-b(b)j képletű cím szerinti vegyületet kapunk.

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,73-1,2 (m, 2H), 0,80 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,4-2,6 (m, 5H), 2,983,43 (m, 3H), 7,1-7,63 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 2080 cm’¹.

(15) (dl)-(ip,2a3$3$-3-Amino-6,6-dimetil-2-(trifenil-metoxi~etil)-biciklo[3.1.0] hexán l7-b(3S-β) képletü vegyület/ előállítása

830 mg (1,9 millimól) fent előállított [ό-6(β)| képletű (ό1)-(1β,2α3β5β)-3-Ηζϊόο-6,6-(1ίιηβΰ1-2-(ΐΓΪίΒηϊ1-ιηβΙoxi-etil)-biciklo[3.1 .Ojhexán 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 748 mg (2,85 millimól) trifenil-foszfint adunk és az elegyet 45 ’C-on hagyjuk reagálni 6 órát.

A reakcióelegyhez 0,8 ml vizet adunk és a kapott elegyet 45 ‘C-on még 2 órát hagyjuk reagálni, majd a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk oszlopkromatográfiásan benzol és etil-acetát 1: 1 arányú elegyével, így 873 mg !7-b(3S-β)7 képletű cím szerinti vegyületet kapunk eluátum alakjában. A terméket a következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk fel.

(16) dl)-(Ifidet 6-Dimetil-3-(fenil-szulfonil-anüno)-2-(trifenil-metoxi-etilFbiciklo[3.1.Ojhexán /S-6(3S‘-b) képletű vegyület/ előállítása

873 mg fent előállított [7-b(3S* -β)/ képletű nyers (dl)-(l3,2a,33,53-3-amino-ó,6-dimetil-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán 10 ml diklór-metánnal készített oldatához 0,36 ml (2,6 millimól) trietil-amint és 028 ml (22 millimól) benzolszulfonil-kloridot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hagyj uk reagálni 15 órát. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük és a reagens feleslegének elbontására híg ammónium-hidroxid oldatot adunk hozzá, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmnetes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen 2% trietil-amint tartalmazó benzollal eluálva, így 574 mg [6-b($)] képletű vegyületre számítva 55% [8-b(3F-β)/ képiéül cím szerinti terméket kapunk eluátum alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,63-1,07 (m, 2H), 0,84 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 1,1-2,4 (m, 5H9,2,853,4 (m, 3H), 4,65 (d, J = 9 Hz), 7,1-7,62 (m, 18H), 7,78-7,98 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v_m: 3360,1320,1155 cm’¹.

(17) (dl)-(l$,2a3$)-2-(Trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán-3-on I4a($)l képletü vegyidet/ előállítása

5,62 g [2a-a(3R’-$)J képletű (ΰ1)-(1β2α,3α,5β)-3-hidroxi-2-metil-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3,1.0]hexán 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 11,1 g (25,5 millimól) piridinium-dikromátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 3 órát. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, benzol és etil-acetát 9 : 1 arányú elegyével, így 321 g (56,8%) [4-a($)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk eluátum alakjában.

Ή-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 035-0,0 (m, IH), 0,45-0,80 (m, IH), 0,9-1,8 (m, 3H), 1,95-2,4 (m, 2H), 2,47-3,0 (m, 2H), 3,0-3,4 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 1725 cm’¹.

(18) (dl)-( 1 $2a3$fi3-(Hidroxi-imino)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1 .Ojhexán !5-a($) képletü vegyület! előállítása

1,11 g (16,8 millimól) kálium-hidroxid 65 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 1,17 g (16,8 millimól) hidroxil-amin-hidrokloridoL Az elegyhez 321 g (8,4 millimól) [4-α(β)] képletű (ό1)-(1β,2α,5β)-2-(ΐτίίεnil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexan-3-on-t adunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk 3 órát A reakcióelegyhez vizet adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 9:1 arányú elegyével, majd benzol és n-hexán elegyból átkristályosítjuk, így 3,30 g (99%) /5-α(β)/ képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 5860’C.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,4-02 (m, IH), 123-1,60 (m, IH), 2,8 (d, J = 18 Hz, IH), 3,0-3,4 (m, 2H), 72-7,64 (m, 15H), 8,08 (s, IH).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 3560 cm'¹.

(19) (dl)-(l$,2a,3$,5$)-3-(Fenil-szulfonil-amino)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]-hexán [8-α(3ίΓ-$) képletü vegyület! és (dl )-(l$2a3a3$f3-(fenil-szulfonil-amino)-2-( trifenil-metoxi-biciklo[3.1 .Ojhexán /8-a(3R'-$) képletü vegyület/ előállítása

2,91 g (731 millimól) [5-a(ty] képletű (όΐ)-(ΐβ, 2a^)-3-(hidroxi-imino)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]-hexán 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához jeges hűtés közben 1,92 g (8,77 millimól) difenil-diszulfidot és 3,27 ml (13,16 millimól) n-tributil-foszfint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 1 órát. Ezután a reakcióelegyet -70 ’Cra hűtjük, és hozzáadunk 10 ml ecetsavat és 1,65 g (26,32 millimól) nátrium-ciano-bór-hidridet. A kapott elegyet -78 ’C-on hagyjuk reagálni 10 percig, majd hőmérsékletét fokozatosan szobahőfokra emeljük. A reakcióelegyhez nátrium-hidrogén-karbonátot, majd vizet

-4385

HU 203 078 Β adunk, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml diklór-metánban, az oldathoz jeges hűtés közben 4,2 ml (32,9 millimól) 5 benzolszulfonil-kloridot és 9,13 ml (65,8 millimól) trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 3 órát. A terméket etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos réteget telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát 10 fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, benzol és etil-acetát 19:1 arányú elegyével, így 2,18 g mennyiségben a [8-α(35*'β)] és [£-α(3Λ*-β)] képletű cím szerinti vegyüIetetek keverékét kapjuk. 15 (20) (#7λ(7β>2α3β.5β)- és (l$2afio.fi$)-2-(!1idroxi-etil)-3-(fenil-szulforul-amino)-biciklo[3.1.0] hexán !9-a (38?-β) és 9-a(3R?-β) képletű vegyületek! előállítására \8-a(38?'$)l és [S-a(3/?’-β)/ képletű vegyületek keve- 20 rékének 1,77 g-ját (3,38 millimól) 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban visszafolyató hűtő alatt forraljuk 15 órát. Ezután az oldószert lepároljuk és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített vi- 25 zes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, így (dl)-(1β,2α,3β,5α) és (1β/2α,3α,5β)-2-(1ιϊ(ΐΓοχί-βύ1)-3-(ίβnil-szulfonil-amino-biciklo[3.1.0]-hexánt, valamint (ΰ1)-(1β,2α,3β,5β)- és (^,2a,3a^)-2-(acetoxi-etil)- 30 -3-(fenil-szulfonü-amino)-biciklo[3.1.0]-hexánt tartalmazó terméket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 716 mg nátrium-karbonát 60 ml metanol és 30 ml víz elegyével készített oldatában, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 5 órát. Ezután lehűtjük, vízbe öntjük 35 és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével, így 593 mg 40 (63%) [9-a(38?-β)] képletű cím szerinti vegyületet azonosítási adatai:

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: -0,14-0,34 (m,

2H), 0,94-2,34 (m, 8H), 2,54-2,99 (m, 1H), 3,69 (t, J=6 Hz, 2H), 5,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29-7,69 (m, 3H), 45 7,77-8,04 (m, 2H).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3650-3100,3360,1325, 1160 cm’ és 154 mg (16%) [9-α(3Λ’-β)] képletű cím szerinti vegyületet - azonosítási adatai: 50

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: -0,98-0,5 (m,

2H), 0,94-2,22 (m, 8H), 2,3-2,67 (m, 1H), 3,44-3,92 (m, 3H), 5,08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,32-7,6 (m, 3H), 7,67-8,00 (m, 2H).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3650-3100,3360,1335, 55 1150 cm¹ kapunk.

(21) (dl)-(l$fia,3$fi$)-2-(Fortnil-metil-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1.0]hexán !IIf-a(3!?-$) képletű 60 vegyület! előállítása ml (2,24 millimól) oxalil-klorid 10 ml diklór-metánnal készített és -78 ’C-ra hűtött oldatához 0,34 ml (4,8 millimól) dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet 5 pácig keverjük. Hozzáadjuk 561 mg (1,99 millimól) 65 [9-α(55·-β)/ (dl)-^,2a,33,53)-2-(hidroxi-etil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1.0]hexán 10 ml diklór-metánnal készített oldatát és a kapott elegyet -60 ’C-on hagyjuk reagálni 15 percig, majd hozzáadunk 3,34 ml (24 millimól) trietil-amint. A reakcióhőmérsékletet fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük és a terméket etil-ac -tóttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel, 2n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk, így [7//'-ΰ(35*-β)] képletű cím szerinti terméket kapunk, amit a következő reakcióban tisztítás nélkül használunk fel.

’H-NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: -0,13-0,39 (m, 2H), 0,98-0,98 (m, 5H), 2,08-2,98 (m, 3H), 4,78-5,38 (széles s, 1H), 7,33-7,65 (m, 3H), 7,68-8,10 (m, 2H), 9,80 (s,lH).

IR-spektrum (CHClj), v^: 1720, 1340, 1320, 1160 cm’.

(22) (dl )-(la2afia)-2-(Trífenil-metoxi-etií)-biciklo- [3.1.0] hexan-3-on !4-a(a) képleté vegyület/

A [4-α(α)] képletű vegyületet a ΙΠ-l példasorozat 1. példájának (17) lépése szerint állítjuk elő, ’H-NMR-spektrum (CDC1₃) 8ppm: 0,67-1,0 (m, 1H), 1,07-2,09 (m, 5H), 2,14-2,37 (m, 2H), 2,39- 2,77 (m, 1H), 3/21 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,17-7,67 (m, 15H).

IR-spektrum (CHClj), 1730 cm¹.

(23) A következő vegyületeket a 1II-1 példasorozat 1. példájának (18) lépése szerint állítjuk elő.

a) (dl)-(la2a.fia)-3-(Hidroxi-imino)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0] hexán [5-a(a) képletű vegyület!

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: (szín- és anti-forma keveréke) 0,40-0,77 (m, 1H), 0,90-3,40 (m, 8H), 3,23 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,1-7,7 (m, 16H).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3580 cm ’.

b) (dl)-(la2afia)-6,6-Dimetil-3-(hidroxi-inüno)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0] hexán !5-b(a) képletű! vegyület

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: (szín- és anti-forma keveréke) 0,83 (s, 3H), 0,93 (s, 3H), 0,9-1,4 (m, 2H), 1,6-2,1 (m, 2H), 2,4-2,8 (m, 3H), 3,21 (m, 3H), 7,0-7,6 (m, 15H), 8,38 (széles s, 1H).

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,83 (s, 3H), 0,9 (s, 3H), 0,95-2,25 (m, 4H), 2,27 (d, J = 18 Hz, 1H), 2,58 (d,d, J = 18, 5 Hz, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,2 (t, J = 6 Hz, 2H), 7,0-7,7 (m, 16H).

IR-spektrum (CHC1₃), 3490, 3325 cm*¹.

(24) A következő vegyületeket a III-l példasorozat 1. példájának (1) lépése szerint állítjuk elő.

a) (dl)-(1 a2a.fi$fia)-3-(Fenil-szulfonil-amino)-2-(trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0]hexán !8-a(3S-a) képletű vegyület!

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,0-0,3 (m, 1H), 0,4-0,7 (m, 1H), 0,7-2/27 (m, 7H), 3,0 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,2-3,5 (m, 1H), 4,43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,17-7,65 (m, 19H), 7,7-7,9 (m,2H).

IR-spektrum (CHClj), v,_: 3360,1330,1160 cm¹.

b) (dl)-(la2afi$fia)-6,6-dimetil-3-(Fenil-szulfonil-amino )-2-( trifenil-metoxi-etil)-biciklo[3.1.0} hexán /8-b(38?-a) képletű vegyület!

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,87 (s, 3H), 0,93 (s,

-4487

HU 203 078 Β

3H), 0,6-1,2 (m, 5H), 1,2-2,2 (m, 5H), 2,9-3,2 (m, 2H),

3,2-3,6 (m, 1H), 4,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,1-7,95 (m, 18H), 7,7-7,95 (m, 19H).

IR-spektrum (CHCD.v^: 3360,1320,1160 cm¹.

(25) A következő vegyületeket a lll-l példasorozat 1. példájának (20) lépése szerint állítjuk elő.

a) (dl)-(la(2a2^a)-2-(Hidroxi-etil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1 .OJhexán /9-a(3S-a) képletíl vegyület!

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,12-0,33 (m, 1H), 0,43-0,77 (m, 1H), 0,86-2,33 (m, 9H), 3,27-3,63 (m, 1H), 4,8-5,05 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,43-7,67 (m, 3H), 7,8-8,0 (m,2H).

IR-spektrum (CHa₃), v^: 3360, 3250, 1330, 1160 cm¹.

b) (dl)-(lli,2a,3$,5$)-6,6-Dimetil-2-(hidroxi-etil-3-(fenil-szulfonil-atnino)-biciklo[3.1.0]hexán !9-b(3Kβ) képletíl vegyület/

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,63-1,3 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,3-2,7 (m, 6H), 3,0-3,38 (m, 1H), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,33-5,9 (m, 1H), 7,32-7,67 (m, 3H), 7,79-8,0 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v_m: 3100,1325,1155 cm¹.

c) (dl )-(la2aJ$Áa.)-6,6-dimetil-2-(hidroxi-etil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1 .OJhexán !9-b(3K -a) képletű vegyületl

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,9 (s, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,6-1,3 (m, 2H), 1,4-2,15 (m, 5H), 2,35 (széles s, 1H), 3,43 (széles s, 1H), 3,62 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,7-6,0 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,4-7,7 (m, 3H), 7,8-8,1 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3500, 3370, 1325, 1165 cm¹.

(26) A kővetkező vegyületeket a III-l példasorozat 1. példájának (21) lépése szerint állítjuk elő.

a) (dl)-(l$2o^aÁ$)-2-(fornül-metil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1 .OJhexán ΙΙΙ/-α(3Κ-β) képletű vegyület!

NMR-spektrum (CDC1₃ + CD₃OD), δ ppm: 0,1-0,5 (m, 2H), 0,80-2,40 (m, 7H), 2,9-4,1 (m, 1H), 5,17-5,33 (d, d, J = 7,0,3 Hz, 0,6H), 5,47-5,6 (m, 0,4H), 73-7,57 (m, 3H), 7,57-7,88 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), ν_ΠΜΧ: 3520,3360,1155 cm¹.

b) (dl)-(]a2aÁb,5a)-2-(Formil-metil)-3-(fenil-szulfonilarmno)-biciklo[3.1 .OJhexán Mf-a(3K-a) képletű vegyület]

NMR-spektrum (CDC1₃) öppm: 0,24-0,47 (m, 1H), 0,53-0,84 (m, 1H), 0,87-1,90 (m, 3H), 1,95-2,57 (m, 4H), 3,23-3,6 (m, 1H), 4,85 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,4-7,8 (m, 3H), 7,89-8,0 (m, 2H), 9,68 (s, 1H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3350, 1715, 1338, 1155 cm¹.

c) (dl)-( 1 $2a2$,5$)-6,6-Dimetil-2-(formil-metil)-3-(fenil-szulfonil-atnino)-biciklo[3.1.0}hexán /llf-b(3K-β) képletű vegyületl

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,85-1,2 (m, 2H), 0,86 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 13-2,3 (m, 3H), 2,53-2,7 (m, 2H), 3,05-3,4 (m, 1H), 5,25-5,5 (m, 1H), 7,47-7,7 (m, 3H), 7,8-8,0 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3360,2825,2725,1725, 1330,1160 cm¹.

d) (dl)-(1 a2a3$3ct)-6,6-Dimetil-2-(formil-metil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1 .OJhexán HIf-b(3K-a képletű vegyület!

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,9 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,55-1,45 (s, 3H), 1,7-2,2 (m, 2H), 2,4-2,9 (m, 2H), 33-3,7 (m, 1H), 5,67 (széles s, 1H), 7,35-7,7 (m, 3H), 7,75-8,0 (m, 2H), 9,65 (s, 1H).

(27) a) (ί/7)-(7β3α3β^β)-7-/3-(Γβζ«7-5ζι4Γο«7-α»Βηο)-biciklo[3.1.0]hexán-2-ill-(5Z)-5-hepténsav [If-ab (3K-β) képletű vegyület! előállítása - [CA] reakcióvázlat

430 mg (10,8 millimól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió és 10 ml dimetil-szulfoxid elegyét 75 ’C-on hagyjuk reagálni másfél órát. A kapott nátrium-metil-szulfinil-metid oldatot 12 ’C-on tartjuk, hozzáadunk

2,71 g (6 millimól) (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidot, és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 20 percig. Hozzáadjuk a fent előállított nyers, [77/-ΰ(3Γ-β)] képletű (ΰ1)-(1β,2α,3β,5β)-2-(ίότmil-metil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.í.0]hexán 1,99 millimóljának 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 2 órát. A reakcióelegyet beleöntjük etil-acetát és víz elegyébe, a vizes réteget megsavanyíjtuk 2 n sósavoldattal és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 4:1 arányú elegyével, így 634 mg (88,6%) [If-ab(3K-β)] képletű (Rí jelentése hidrogénatom) cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermék alakjában.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,07-0,37 (m, 2H), 1,00-2,50 (m, 13H), 2,60-3,03 (m, 1H), 5,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,20-5,70 (m, 2H), 7,47-7,68 (m, 3H), 7,838,05 (m, 2H), 8,00-9,00 (széles s, 1H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3360,3250,1705,1320, 1150 cm'¹.

b) (dl)-(l $2aJ$Á$)-7-[3-(Fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1.0Jhexan-2-il/-(5Z)-5-hepténsav-metil-észter Hf-aa(3S~§) képletű vegyület! előállítása

Diazo-metán éteres oldatát jeges hűtés közben hozzáadjuk 634 mg (.176 millimól) [ff-ab(3K-β)] képletű (ό1)-(1β3α3β5β)-7-[(3-ίβηϊ1-8ζπ1ίοηϊ1-3πιϊηο)-0ίςΐν lo[3.1.0]-hexan-2-il/-(5Z)-5-hepténsav 10 ml diklórmetánnal készített oldatához. Az elegyet bepároljuk és a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 4 :1 arányú elegyével, így 548 mg/73,0% a [Hf-a(3S(-β)] képletű vegyületre számítva [/7/·-αΰ(35*-β)] képletű (Rí jelentése metilcsoport) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,14-0,3 (m, 2H), 0,93-2,36 (m, 13H), 2,43-2,96 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,46-4,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,2-53 (m, 2H), 7,36-7,6 (m, 3H), 7,73-7,93 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3360, 1725, 1325, 1155 cm¹.

c) (dl )-(l$2a3$Á$)-7-l(Fenil-szulfonil-amino)-biciklo[3.1.0]hexan-2-ill-(5Z)-5-hepténsav-nátriumsója llf-α<;(35*-β) képletű vegyületl előállítása

290 mg (0,8 millimól) [7/-αό(3Γ-β)] képletű (dl)-(^,2c^,5Íí)-7-/3-(fenil-szulfonil-aniino)-bicildo[3.1.0]-hexan-2-il/-(5Z)-5-hepténsav 8 ml 0,1 n vizes

-4589

HU 203 078 Β nátrium-hidioxid oldattal készített oldatát fagyasztva szárítjuk, így 298,8 mg [If-ac(3S-3)] képletű (Rí jelentése nátriumatom) cím szerinti terméket kapunk.

Elemanalízis a C^H^O^NSNa x 1/4 HjO összegkép- 5 létalapján

C(%) H(%) N(%) S(%) Na(%) számított: 58,50; 6,27; 3,59; 8,22; 5,90;

talált: 58,60; 6,33; 3,77; 8,11; 5,91.

A 2-5. példákat a ΠΙ-l példasorozat 1. példájának (27) lépése szerint hajtjuk végre.

Az eredmények a 3-6. táblázatokban láthatók.

3. táblázat

Vegyület száma	Rí	Fizikai állandók
If-aa (3R*-p)	-CH3	NMR: δ (CDC13): -0.07-0.5 (m, 2H), 0.93-1.37(m,2H), 1.37-2.6(m,llH), 3.60 (s,3H), 3.47-3.83 (m.lH), 4.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.1-5.6 (m/2H), 7.4-7.63 (m, 3H), 7.7-8.0(m,2H) ppm.	IR: v max (CHC13); 3360,1720,1340, 1155 cm'1.
If-ab (3R*-p)	-H	NMR: δ (CDC13): -0.11-0.52 (m,2H), 0.92-2.82 (m,13H), 3.42-3.85 (m,HH), 4.90 (d, J=8 Hz, 1H), 5.07-5.62 (m,2H), 7.307.67 (m,3H), 7,67-8.02 (m,2H) ppm.	IR: v max (CHC13): 3360,3250,1705, 1320,1155 cm'1
If-ac	Na	Összetétel (%) fór C^H^O^SNa^^O számított C 54.93; H 6.23; N 3.37; S 7.72; Talált (%): C 54.59; H 6.04; N 3.39; S 7.80.

Vegyület Rí száma

Fizikai állandók

If-aa -CH₃ NMR: δ (CDC1₃): 0.08-0.34 (m, 1H), IR: v max (CHC1₃): 3350,1720,1350, (3S’-a) 0.39-0.71 (m,lH), 0.86-1.29 (m, 2H), 1155 cm¹

1.45-2.39 (m,ll H), 3.16-3.46 (m,lH),

3.63 (s,3H), 4.64 (d, J = 6Hz, 1H), 5.035.49(m,2H), 7.43-7.66 (m,3H), 7.767.99 (m,2H) ppm.

If-ab -H NMR: δ (CDCl·,):0.08-0.33 (m,lH) IR:v max (CHC1₃): 3360,3250,1705, (3S*-a) 0.36-0.73 (m.lH), 0,74-1.3 (m,2H), 1320,1160 cm¹

1.3-2.43 (m,llH), 3.13-3.53 (m, 1H),

4.92(d, J = 6 Ηζ,ΙΗ), 5.06-5.50 (m,2H),

7.43-7,66 (m,3H), 7.76-8.0 l(m,2H),

8.53-9.66 (m,lH) ppm.

-4691

HU 203078 Β

4. táblázat folytatása

Vegyület száma	Rí	Fizikai állandók
If-a (3S*-a)	Na	összetétel (%) fór CwHMÖ4NSNa, 1/4H2O számított C 58.50; H 6.27, N 3.59; S 8.22; Na 5.90 Talált (%): C 58.40; H 6.32; N 3.81; S 8.21; Na 6.04

száma

If-ba -CHj , NMR: δ (CDC1₃): 0.85-1.15 (m,2H), (3S*-3) 0.88 (s, 3H), 1.00 (s3H), 1.37-2.50 (m,

UH), 3.0-3.45 (m,lH), 4.77 (d, J=9 Hz, IH), 5.2-5.6(m, 2H), 7.43-7.7(m, 3H), 7.8-8.03 (m,2H) ppm.

IR: v max (CHClj); 3350,1720,1320, 1155 cm^-1

If-bb -H NMR: δ (CDC1₃): 0.73-1.10(m,2H), IR:vmax(CHCl₃): 3350,3240,1700, (35*-β) 0.87 (s,3H), 0.99 (s,3H), 1.3-2.3 (m, 1315,1150 cm¹

9H), 2.35 (t, J = 6Hz, 2H), 2.95-3.4(m,

IH), 5.07 (d, J = 9 Hz, IH), 5.2-5.55 (m,2H),

7.39-7.68 (m3H), Ί.ΊΊ-Ί.9Ί (m,2H), 7.98.9 {m, IH) ppm.

If-bc Na (3δ·-β)

Összetétel (%) fór C₂iH_2gO₄NSNa, HO számított C 58.45; H 7.01; N.3.25; S 7.43; Na 5.33

Talált (%): C 58.74; H 6.93; N 3.45; S 7.80; Na 5.18.

If-bb -H NMR: δ (CDC1₃): 0.9(s, 3H), 0.92 (s,3H), IR: v max (CHC1₃); 3360,3250,1705, (3S’-a) 0.6-2.25(m, 1 IH), 2.34 (t, J=6Hz,2H), 1320,1160 cm¹

3.47 (m,lH), 5.2-5.5 (m,lH), 5.65(d, J= 9 Hz, IH), 7.35-7.7(m, 3H), 7.8-8.0 (m,2H),

9.09 (br.s, IH) ppnv

If-bc Na Összetétel (%) fór C^HjANSNA, H₂O IR: v max (CHC1₃); 3250,1565,1320, (3S*-a) számított C 58.45; H 7.01; N 3.25; S 7.43; 1160 cm¹

Na 5.33

Talált (%): C 58.13; H 6.79; N 3.30; S 7.54;

Na 5.22.

-4793

HU 203 078 Β

ΙΠ-2 példasorozat

6. példa (1) (dl)-transz-2-Azido-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter /2(β) képletű vegyűlet/ előállítása

3,83 g (103 millimól) (dl)-cisz-2-hidroxi-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil-éter/ [/ά(2Λ*)] képletű vegyület, előállítása a ΠΙ-1 példasorozat 1. példája szerint/ 50 ml diklór-metánnal készített, jeges fürdővel hűtött oldatához hozzáadunk 0,88 ml (11,3 millimól) metánszulfonil-kloridot és 1,72 ml (1236 millimól) trietilamint, és az elegyet jeges hűtés közben reagáltatjuk 30 percig. A terméket diklór-metános extrakcióval elkülönítjük, a diklór-metános réteget 2 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers (dl)-cisz-2-(metánszulfonil-oxi)-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éterből vett mintát feloldunk 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid és 12,05 g (185,4 millimól) nátrium-azid elegyében; és az elegyet 75 ’C-on reagáltatjuk 5 órát. Ezután lehűtjük és a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, 1% trietil-amint tartalmazó, 9 : 1 arányú benzol : etil-acetát eleggyel eluálva, így 3,99 g (98%) [2(β)] képletű cím szerinti terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,50-1,85 (m, 2H),

2,20-3,00 (m, 3H), 3,15 (t, J = 6 Hz), 3,50-3,80 (m, 1H), 539 (s, 2H), 7,20-7,60 (8m, 15H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 2080 cm^-1.

(2) (dl)-transz-2-Amino-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-m£til)-éter /3(β) képletű vegyűlet/ előállítása

3,99 g (10,1 millimól) (dl)-transz-2-azido-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter és 3,54 g (13,5 millimól) trifenil-foszfin 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten reagáltatjuk 15 órát. Ehhez az oldathoz 1 ml vizet adunk és az elegyet 45 ‘C-on reagáltatjuk 2 (kát, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 2 órát Ezután lehűtjük és a terméket etil-acetátos extrakcióval elválasztjuk. Az etil-acetátos réteget telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szétválasztjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyével eluálva, így 4,67 g [3(β)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk. A terméket a következő reakcióban további tisztítás nélkül használjuk fel.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,31 (s, 3H), 1,571,82 (m, 2H), 1,83-2,17 (m, IH), 2,23-2,80 (m, 2H), 3,00-3,27 (m, IH), 3,15 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,03-736 (m, 15H9.

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 2080 cm^-1.

(3) (dl )-transz-2-(Fenil-szulfonil-amino)-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter /4($) képletű vegyületl előállítása [3(β)] képletű nyers (dl)-transz-2-amino-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter 3,60 g-nyi mintáját feloldjuk 15 ml diklór-metánban, az oldatot jeges fürdőn hűtjük és hozzáadunk 1,52 ml (10,97 millimól) trietil-amint és 1,12 ml (8,77 millimól) benzolszulfonil-kloridot 0 ’C-on reagáltatjuk 30 percig, majd a reagens feleslegét híg vizes ammónium-hidroxid oldat adagolásával elbontjuk és a terméket diklór-metános extrakció48 val elkülönítjük. A diklór-metános réteget telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, benzol és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyével eluálva, így 2,16 g (55,2%) [4(β)] képletű cím szerinti terméket kapunk.

NMR-snektrum (CDCi₃) δ ppm: 1,33-1,83 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, IH), 2,33-2,82 (m, 2H), 3,03 (t, J = 6 Hz), 3,32-3,67 (m, IH), 4,76 (d, J = 8 Hz, IH), 5,49 (s, 2H), 7,17-7,57 (m, 18H), 7,70-7,90 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3360, 1335, 1320, 1155 cm-¹.

(4) (dl )-transz-2-(Fenil-szulfonil-amino)-ciklopent-4-enil-etanol /5a($) képletű vegyiilet/ előállítása

1,37 g (2,69 millimól) [4(β)] képletű (dl)-transz-2-(fenil-szulfonil-amino)-ciklopent-4-enil-etanol-(trifenil-metil)-éter 5 ml In vizes sósavoldat, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyével készített oldatát 45 ‘C-on reagáltatjuk 2 órát Az oldószereket lepároljuk és a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük. Az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 4 : 1 arányú elegyével, így 2,16 g /η[2(β)] képletű vegyületre számítva 55,2%/ /5α(β)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃+CD₃OD) δ ppm: 1,40-1,70 (m,2H), 1,90-2,23 (m, IH), 2,30-2,80 (m, 2H), 3,503,70 (m, IH), 3,60 (t, J = 6 Hz, 2H), 5, 59 (s, 2H), 7,43-7,67 (s, 3H), 7,8-8,0 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3650-3100,1340,1320, 1155 cm¹.

(5) (dlHlaJajpja) és (l$2a3$fi$)-2-(Hidroxi-etil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán /6(3F-a.) illetve 6(3S*-β) képletű vegyületl előállítása

732 mg (2,74 millimól) [/5α(β)] képletű (dl)-transz-2-(fenil-szulfonil-amino)-ciklopent-4-enil-etanol és 650 mg (3,0 millimól) 80%-os 3-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készített oldatát 0 ’C-on reagáltatjuk 15 órát. Areagens feleslegét 5%-os vizes nátriumtioszulfát oldat adagolásával keverés közben elbontjuk és a terméket diklór-metános extrakcióval elkülönítjük. A diklór-metános réteget telített vizes nátirum-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként benzol és etil-acetát 1 : 1 arányú elegyét alkalmazva. A kevésbé poláros frakcióból 335 mg (43,4%) [ÓOT-a)] kcpletű (ά1)-(1α,2α,3β5α)-2-(hidroxi-etil)-3-fcnil-szulfonil-amino)-6-oxabiciÍdo [3.1.0]-hexánt kapunk, amelynek azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppmn,00-l,53 (m, 2H), 1,62 (s, IH), 1,77-2,06 (m, 2H), 2,10-2,43 (m, IH), 3,30-3,80 (m, 5H), 5,08 (d, J = 10 Hz, IH), 7,43-7,63 (m, 3H, 7,72-7,95 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v_m: 3100-3650, 1345, 1155 cm¹.

és a poláros frakcióból 174 mg (22,6%) [ó/JS*-β)] képletű (dl)-(la,2a,33^)-2-(hidroxi-etil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1 .OJhexánt kapunk, amelynek azonosítási adatai:

-4895

HU 203 078 Β

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,23-2,35 (m, 5H), 2,42 (széles s, ÍH), 2,80-3,20 (m, ÍH), 333-3,48 (m, 2H), 3,69 (t, J = 6 Hz, 2H), 5,68 (d, J = 8 Hz, ÍH), 7,47-7,63 (m, 3H), 7,80-7,95 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3400-3200,3360,1320, 1155 cm^-1.

(6) (dl)-(la,2a,3$,5$)-2-(Formil-metil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0] hexán IIIg-a(3T-a) képletű vegyidet/ előállítása

0,105 ml (13 millimól) oxalil-klorid 20 ml diklór-metánnal készített és szárazjég-aceton fürdővel -78 *C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 0,19 ml (2,4 millimól) dimetil-szulfoxidot és az elegyet ezen a hőmérsékleten keveijük 5 percig. Hozzácsöpögtetjük 271 mg (0,96 millimól) (dl)-(la,2a,3P,5a)-2-(hidroxi-etil)-3-(fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán diklór-metános oldatát. Az elegyet -60 *C-on reagáltatjuk 15 percig, hozzáadunk 1,67 ml (12 millimól) trietil-amint, a reakcióelegyet engedjük szobahőfokra melegedni és ezen a hőfokon reagáltatjuk még 1 órát. A terméket etil-acetátos extrakcióval különítjük el. Az etil-acetátos réteget vízzel, 2 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers [lIg-a(3S‘-a)] képletű cím szerinti terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakcióban.

NMR-spektrum (CDC1₃) Ő ppm: 1,67-2,17 (m, 2H),

2,20-2,67 (m, 3H), 330-3,63 (m, 3H), 4,97-5,35 (m, ÍH), 7,40-7,67 (m, 3H), 9,62 (s, ÍH).

IR-spektrum (CHC1₃), v„/ 3360,2820,2720,1725, 1345,1160 cm’.

(7) Ig-a(3S-a) képletű vegyidet előállítása

a) Ig-ab(3T-a) képletű (dl)-(la,2a,3$,5a)-7-/3-Fenilszulfonil-amino)-6-oxabicikloí3.1.0]hexán-2-il/-(5Z)-5-hepténsavelőállítása -[CB] reakcióvázlat

216 mg (5,6 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid 10 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 70 *C-ra melegítjük 2 óra hosszat A nátrium-metil-szulfinil-metid dimetil-szulíoxidos oldatához 12 ’Con hozzáadunk 136 g (3 millimól) (4-karboxi-butil)-trifenil-szulfónium-bromidot és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 percig. Az így kapott reagensoldathoz hozzáadjuk 293 mg nyers (ά1)-(1α3α,3β3α)-2-(formil-metil)-3-(fenil-szuÍfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán 3 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk 2 órát A reakcióelegyhez etil-acetátot és vizet adunk, a vizes réteget 2 n vizes sósavoldat adagolásával megsavanyítjuk és a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük. Az etil-acetátos réteget 2 n vizes sósavoldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként benzol és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazva, így 153 mg (42,0%) [íg-a/»(3S*-a)] képletű (R jelentése hidrogénatom) cím szerinti terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,50-2,20 (m, 9H), 233 (t, J = 6Hz, 2H), 3,27-3,63 (m, 2H), 4,90-5,60 (m, 3H), 7,40-7,65 (m, 3H), 7,78-7,97 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3360, 1705, 1345, 1160 cnr¹.

b) (dl)-(la,2a,3$,5(J.)-7-/3-Fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-UI-(5Z)-5-hepténsav-metilészter !Ig-aa(3X -a) képletű vegyidet! előállítása

153 mg nyers (dl)-(la,2a,3jí,5a)-7-/3-(fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il/-(5Z)-5-hepténsav 5 ml diklór-metánnal készített, jeges fürdőn lehűtött oldatához éteres diazo-metán oldatot adunk. Az oldószereket lepároljuk, a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként benzol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyét alkalmazva, így 153 mg [a/6(7S-a)] képletű vegyületre számítva 42% [/g-aa(3í*-a)] képletű (R jelentése metilreakció) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 130-2,16 (m 9H), 238 (t, J = 6 Hz, 2H), 337-3,60 (m, 3H), 3,66 (s, 3H), 5,00-5,60 (m, 3H), 7,47-7,66 (m, 3H), 7,80-7,97 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 3350,1720,1335,1155, 1088 cm¹.

c) (dl )-(la,2a,3$,5a.)-7-/-{Fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il/-(5Z)-5-hepténsav-nátriumsó IIg-ac(3T-a.) képletű vegyület! előállítása mg (0,18 millimól) (01)-(1α3α,3β3α)-7-/(3-1»ηzolszulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il/-(5Z)-5-hepténsavat feloldunk 8 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid oldatban és az oldatot liofilizáljuk, így 69 mg [/g-acfJŐ*-a)] képletű (R jelentése nátriumatom) cím szerinti vegyületet kapunk.

Elemanalízis a C^H^O^NSNa összegképlet alapján: C(%) H(%) N(%) S(%) Na(%) számított 55,80; 5,72; 3,62; 838; 5,93 talált 55,63; 6,05; 3,72; 830; 5,72.

7. példa

A 6. példa (5) lépésében kapott [6(55*-β)] képletű vegyületet a 6. példa (6) és (7) lépésében leírt módon kezeljük, így [Ig-ab(3S‘-β)] általános képletű vegyületet kapunk, a képletben R_t jelentése hidrogénatom - [7g-00(3^-β)] képletű vegyület, azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 130-2,40 (m, 9H), 233 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,77-3,18 (m, ÍH), 334 (s, 2H), 535-5,67 (m, 3H), 7,40-7,63 (m, 3H), 7,77-7,95 (m, 2H), 7,60-8,40 (m, ÍH).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 3350, 1705, 1325, 1155 cm*¹.

Rj jelentése metilcsoport - [/g-aa(35*-β)] képletű vegyület, azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 133-2,45 (m 9H),

2,30 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,80-333 (m, ÍH), 3,35 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 5,10-5,65 (m, 3H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,80-8,00 (m,2H),

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3360, 1720, 1320, 1155 cm^-1.

Rí jelentése nátriumatom - [fg-aa/JS*-β)] képletű vegyület, azonosítási adatai:

Elemanalízis a Ci₈H₂₂O₄5NSNa x 1/2 H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) S(%) Na(%) számított 54,50; 5,88; 333; 8,09; 5,80 talált 54,84; 5,91; 3,70, 7,74 539.

8. és 9. példa (1) A fent leírt módon a következő [Ig-a(3lC-a vagy β)] általános képletű vegyületeket állítjuk elő az [Ib- 49

-4997

HU 203 078 Β αβϋ*)] képletü vegyületből [előállítása aIII-1 példasorozat 1. példájának (5) lépése szerint], az alább felsorolt köztitermékeken keresztül:

[2ftx)j képletű vegyület - azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,55-2,10 (m, 2H), 2,27-3,40 (m, 3H), 3,18 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,73-4,10 (m, 1H), 5,40-5,80 (m, 2H), 7,10-7,60 (m, 15H).

IR-spektrum (CHClj), V™,: 2080 cm^-1.

(2) [Jfa)] képletű vegyület - azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1.40-2,00 (m, 2H),

2,08-2,20 (m, 1H), 2,40-2,85 (m, 2H), 3,05-3,35 (m, 2H), 3,37-3,70 (m, 1H), 5,40-5,80 (m, 2H), 7,17-7,63 (m, 15H).

(3) [5α(α)] képletű vegyület - azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,45-1,90 (m, 2H),

1,92-2,57 (m, 3H), 2,65-3,00 (m.lH), 3,65 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,80-4,23 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,85-8,10 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3650-3100,3360,1325, 1155 cm¹.

(4) [6(3Λ’-β)] képletű vegyület - azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,58-2,05 (m, 5H),

2,20-2,50 (m, 1H), 3,30-3,53 (m, 2H),3,55-3,90 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,92 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,40-7,63 (m, 3H), 7,83-7,93 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v_TO: 3650-3100,3350,1330, 1150 cm^-1.

(5) [//g-o(3/f*-P)] képletű vegyület-azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,55-2,45 (m, 4H),

2,85-3,15 (m, 1H), 3,30-3,85 (m, 2H), 4,23-4,50 (m, 1H), 4,99 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,38-5,67 (m, 1H), 7,367,65 (m, 3H), 7,75-8,05 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3600-3150,3360,1325, 1155 cm¹.

(6) (dl)-(la.,5a.)-2-(Fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-azabiciklo[3J.0]okt-7-én I7(a) képletü vegyület) előállítása

0,28 ml (3/2, millimól) oxalil-klorid 35 ml diklór-metánnal készített és szárazjeges-acetonos fürdővel 78 *C-ra hűtött oldatához 0,45 ml dimetil-szulfoxidot adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 5 percig. Ehhez a reagensoldathoz hozzáadjuk 672 mg (2,51 millimól) [Jafa)] képletű (dl)-cisz-3-(fenil-szulfonil-amino)-ciklopent-4-enil-etanol 5 ml diklór-metánnal készített oldatát és az elegyet -60 ‘C-on reagáltatjuk 15 percig. A reakcióelegyhez 4,2 ml (30 millimól) trietil-amint adunk és az elegyet engedjük szobahőfokra melegedni. Ezen a hőmérsékleten keverjük még 1 órát, majd a terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük. Az etil-acetátos réteget vízzel, 2 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepáioljuk. A terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk benzol és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva, így 456 mg (64,0%) [7(a)j képletű cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,50-2/20 (m, 2H), 2,50-3,00 (m, 2H), 3,15-3,65 (m, 1H), 4,1(M,45 (m,

2H), 5,10-6,40 (m, 3H), 7,35-7,70 (m, 3H), 7,75 8,05 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3550, 3200-3450,1345, 1155 cm¹.

(7) (dl )fla/>a)-2-(Fenil-szulfonil)-3-hidroxi-6a,7a-epoxl '^;-:rabicik}ol3.3.0/olitán [Úg-a(3R*-a) képletü vegyület/ előállítására

265 mg (1,0 millimól) 7(a) képletű (dl)-(la,5a)-2-(fenil-szulfonil)-3-hidroxi-2-azabiciklo[3.3.0]oktán és 258 mg (1,2 millimól) 80%-os 4-klór-perbenzoesav 10 ml diklór-metánnal készített elegyét szobahőmérsékleten keverjük 5 órát. A terméket diklór-metános extrakcióval különítjük el. A diklór-metános réteget telített vizes nátrium-tioszulfát oldattal, 2 n vizes nátrium-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szántjuk és bepároljuk, A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, benzol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével eluálva, így 76 mg (27%) [Z/g-a(3/?*-a)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,5-3,0 (m, 3H), 3,2-3,65 (m, 2H), 3,65M,0 (m, 1H), 4,5M_T9 (m, 1H), 5,4-5,75 (m, 1H), 7,3-7,65 (m, 3H), 7,75-8,2 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v_m„: 3580, 3360, 1350, 1160 cm’¹.

(8) (dl )-(la,2a,3a,5a)-7-l(3-Fenil-szulfonil-amirio)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il/-5-hepténsav-metilészter IIg-aa(3R‘-a) képletü vegyület/ előállítása

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,5-1,9 (m, 4H), 1,9-2,5 (m,7H), 3,33 (s, 2H), 3,45-3,8 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,30-5,56 (m, 2H), 7,357.65 (rn, 3H), 7,75-8,0 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3375, 1728, 1150, 1095 cm¹.

(9) lg-ab(3R’-$) általános képletű vegyületek előállítása

- R, jelentése hidrogénatom - [Ζ^-αά(3Ζ?’β] képletű vegyület, azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,50-1,90 (m, 4H), 1,93-2,50 (m,7H), 3,41 (s,2H), 3,55-3,90 (m, 1H),4,94 (d, J = 11 Hz, 1H), 5,35-5,57 (m, 2H9, 7,40-7,63 (m, 3H), 7,73-7,97 (m, 2H), 8,80-9,60 (m, 1H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3350, 1700,1340,1155 cm¹.

- R, jelentése metilcsoport - [Zg-öa(5Z?*-p)] képletű vegyület, azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,50-1,87 (m,4H9, 1,92-2,45 (m, 7H9, 3,39 (s, 2H), 3,50-3,87 (m, 1H),

3.66 (s, 3H), 4,70-4,98 (m, 1H), 5,33-5,52 (m, 23H9, 7,40-7,60 (m, 3H), 7,75-7,93 (m, 2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3350, 1720, 1335, 1155 cm^-1.

- Rí jelentése nátriumatom - [/^-αε(3/?’-β)1 képletű vegyület, azonosítási adatai:

Elemanalízis a Ci₈H₂₂O₄₅NSNa x 1/2 H₂O összegképlet alapján:

C(%) H(%) N(%) S(%) Na(%) számított 54,50; 5,88; 3,53; 8,09; 5,80 talált 54,29; 5,87; 3,60; 8,23 5,43.

-5099

HU 203 078 Β

100

10. példa (dl)-(l$/2a3$5$)-7-(Ferul-szulfonil-amino-6-tiabiciklo[3.1.0]hexan-2-il)-(5Z)-5-hepténsav-metil-észter Hgba(3S*-β) képleté vegyületlelőállítása-[CC] reakcióvázlat

4,5 g (0,6 millimól) kálium-tiocianát 5 ml vízzel készített oldatának, 6,75 foszforsavnak és 15 ml éternek a kétfázisú elegyét élénken keverjük és az éteres réteget fürdőn lehűtjük és hozzáadjuk 568,5 mg (1,5 millimól) (dl)-(la,2a,33,5a)-7-/3-(fenil-szulfonil-amino)-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il/-(5Z)-5-hepténsav-metilészter oldatát. A reakcióelegyet engedjük szobahőmérsékletre melegedni, majd még 2 órát keverjük és a terméket éteres extrakcióval elkülönítjük. Az éteres réteget 2 n vizes nátrium-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, így (dl)-(l(í-(vagy 23)-hidroxi-2a-(vagy la)-tiociano-43-fenil-szulfonil-amino-ciklohexán-3a-il/-(5Z)-5-hepténsav-metilésztert tartalmazó termékkeveréket kapunk. Ezt a terméket feloldjuk 10 ml diklór-metánban és az oldatot jeges fürdőn hűtjük, hozzáadunk 0,128 ml (1,65 millimól) metánszulfonil-kloridot és 0,314 ml (82,25 millimól) trietil-amint, és az elegyet 0 ’C-on reagáltatjuk 30 percig. A terméket diklór-metános extrakcióval különítjük el; a diklór-metános réteget 25 2 n vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, így (dl)-7-/l3-(vagy 23)-metánszlfonil-oxi-2a-(vagy la)-tiociano-4-3-fenilszulfonil-amino-ciklohexán-3a-il)-(5Z)-5-hepténsav-metilésztert tartalmazó termékkeveréket kapunk. Ezt a termékkeveréket feloldjuk 5%-os metanolos kálium-hidroxid oldatban, és szobahőmérsékleten 12 órát keverjük. Az oldószerek lepárlása után a maradékhoz etil-acetátot és vizet adunk és a vizes réteget 2n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket etil-acetátos extrakcióval elkülönítjük. Az etil-acetátos réteget 2 n vizes sósavoldattal és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és n-hexán elegyéből kris- 40 tályosítva444 mg nyers (dl)-(lp,2a,3p,53)-7-/3-(fenil-szulfonil-amino)-6-tiabiciklo[3.1.0]hexán-2-il/-(5Z)-5-heptánsavat [Ig-bb(3S-β)] képletű vegyületet, Rí jelentése hidrogénatom) kapunk.

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 2,50-1,30 (m, 1 IH), 45 2,90-3,40 (m, 3H), 5,20-5,70 (m, 3H), 7,37-7,70 (m,

3H), 7,60-8,30 (m, IH), 7,76-8,00 (m, 2H).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3360, 3350-3100,1700, 1320,1155,1085 cm¹.

[Ig-bb(3S*-3)/ képletű nyerstermék 370 mg-ját fel- 50 oldjuk diklór-metánban és jeges fürdővel végzett hűtés közben éteres diazo-metán oldatot adunk hozzá. Az oldószereket lepároljuk és a terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen benzol és etil-acetát 2 : 1 arányú elegyével eluálva, így 349 mg (88,3%) az [Ig-aa(3S’-3)] képletű vegyületre számítva [Ig-ba(3S'-3)] képletű (R, jelentése metilcsoport) cím szerinti vegyületet kapunk.

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,50-2,50 (m, 11H), 3,07-3,46 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 5,06 (d, J = 10 Hz, IH), 5,36-5,57 (m, 2H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,80-7,97 (m,

2H).

IR-spektrum (CHClj), v^: 3360,1720,1325,1155, 1088 cm¹.

11. példa [Ig-b(3R'-(t)] képleté vegyületek előállítása

- Rí jelentése hidrogénatom - [Ig-aa(3S’-a)] képletű vegyület, azonosítási adatai*.

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 1,5-1,9 (m, 4H), 1,9-2,6 (m, 7H), 3,15 (m, 2H), 3,63-4,05 (m, IH), 5/25 (d, J = 10 Hz), 5,25-5,60 (m, IH), 7,4-7,7 (m, 3H), 7,8-8,0 (m,3H).

IR-spektrum (CHClj), 3370,3100-3350,1700,

1155,1083 cm-¹.

- Rí jelentése metilcsoport - [Ig-ba(3R*-a)] képletű vegyület, azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: l,50-2,50(m, 11H),

3,14 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,7^4,10 (m, IH), 5,14 (d, 15 J = 10 Hz), 5,25-5,65 (m, 2H), 735-7,63 (m, 3H), 7,77-7,97 (m,2H).

IR-spektrum (CHClj), v_M: 3370, 1720, 1155, 1088 cm¹.

12. példa (dl)-(1 a2cL3^>5ct)-7-l3-Fenil-szulfonil-amino)-6-tiabiciklo[3.1.0]hexan-2-il/-(5Z)-hepténsav-trtetilészter [Ig-ba(3S‘-a) képleté vegyület] előállítása Olyan [Ig-ba(3S*-a)] általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben R_t jelentése metilcsoport, azonosítási adatai:

NMR-spektrum (CDClj) δρριη: 1,50-2,60 (m, 11H), 3,07-3,22 (m, IH), 3,23-3,40 (m, IH), 3,45-3,77 (m, IH), 3,67 (s, 3H), 5,00-5,60 (m, 3H), 7,43-7,65 (m, 3H), 30 7,77-7,93 (m,2H).

IR-spektrum (CHC1₃), v^,: 3300, 1723, 1155,

1088 cm¹.

IV-1 példasorozat 35 1-1. példa (l)5(Z)-7-/(lS/2S3S5R)-3-Benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-ill-5-heptánsav-metilészter /Ih-aa(2S-t-5Z) képleté vegyület! előállítása -[CD] reakcióvázlat

107 mg [Hh-a(2S-t-5Z)] képletű 5(Z>7-/(1S,2S,3S, 5R)-3-amino-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]hept-2-il/-5-hepténsav-metilésztér (előállítása a 13551/1983 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentés szerint) 10 ml diklórmetánnal készített oldatához hozzáadunk 1 ml trietil-amint, majd 126 mg benzolszulfonil-kloridot, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órát. A reakcióelegyet egymás után 5 ml 10%-os sósavoldattal, 10 ml 5%-os nátrium-karbonát oldattal és 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon és n-hexán és etil-acetát 10:1-4:1 arányú elegyével eluáljuk, így 85 mg [Ih-aa(2S-t-5Z)] képletű cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai 55 állandói a következők:

[a]_D = 10,5’ (21 ’C, C = 1,609 metanol);

CD(CHjOH): λ nm (Δε) 268,5 (0,061) 260 (0,115), 225 (4,48).

jH-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,78 (IH, 60 d = 9Hz), 0,93 (3H, s), 1,15 (3H, s), 1,43-2,50 (14H), 337 (IH, m), 3,67 (3H, s), 4,82 (IH, d, J = 8 Hz), 5,26 (2H, m), 7,36-7,63 (3H), m), 7,86-7,97 (2H, m).

IR-spektrum (filmben), v^: 3280, 1737, 1330, 1159 cm¹.

lömegspektrum: m/z 419 (M*j.

-51101

HU 203078 Β

102 (2)5(Z)-7-/(lS2S3SŐR)-3-Benzolszulfonamido-6ő-<Úmetá-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-5-hepténsav Hh-ba(2S-t-5Z) képletü vegyület/ és sói /Ih-ca(2S-t-5Z) és Ih-da(2S-t-5Z) képletű vegyületek/ előállítása - [CE] reakcióvázlat

a) Ih-ba(2S-t-5Z) képletü karbonsav előállítása

120 mg [Ih-aa(2S-t-5Z)] képletű metilészter (előállítása az első lépés szerint) 15 metanollal készített oldatához 7 ml 5%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 20 órát A reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és 25 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot ml telített vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuL A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen és 2 : 1 arányú n-hexán-etil-acetát oldószer eleggyel eluáljuk, így 109 mg cím szerinti, [Ih-ba(2S-t-5Z)] képletű (Rí jelentése hidrogénatom) cím szerinti karbonsavat kapunk, amelynek azonosítási adatai a következők:

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,79 (ÍH, d, J = 10 Hz), 0,92 (3H, s), 1,14 (3H, s), 1,40-2,53 (14H),

3,60 (ÍH, m), 5,10-5,50 (3H), 7,37-7,70 (3H, m), 7,89-8,00 (2H, m), 8,86 (ÍH, széles s).

IR-spektrum (filmben), v^,: 3270, 1709, 1325,

1156 cm^-1.

lömegspektrum: m/z 406 (MH).

b) Ih-ca(2S-t-5Z) képletü nátriumsó előállítása mg kapott, [Ih-ba(2S-t-5Z)] képletű karbonsav ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 1 ml 0,21 M-os metanolos nátrium-metoxid oldatot és az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 5 ml vízben, aktívszenet adunk hozzá és az elegyet szűrjük. A kapott vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, így 86 mg [lh-ca(2S-t-5Z)] képletű (Rí jelentése nátriumatom) nátriumsót kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (KBr), ν_Μ: 3420, 3275, 1565, 1324,

1157 cm'¹.

Elemanalízis a C₂2H₃₀NO₄SNa összegképlet alapján: Számított C 61,81%; H 7,07%; N 3,28%; S 7,50%; talált C 6132%; H 7,04%; N 3,31%; S 7,43%.

c) Ih-da(2S-t-5Z) képletü diciklohexil-ammóniumsó előállítása

6,83 g [Ih-ba(2S-t-5Z)] képletű karbonsav 180 ml éterrel készített oldatához hozzácsöpögtetjük 3,06 g diciklohexil-amin 20 ml éterrel készített oldatát. A kapott színtelen kristályokat szűrjük, így 9,8 g \Ih-da(2S-t-5Z)} képletű [Rí jelentése NH₂(C«Hi₀)2 képletű csoport] sót kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

olvadáspont 129-131 ‘C;

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,83 (ÍH, d, J = 6Hz), 0,90 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,0-02,60 (34H),

2,92 (2H, m), 3,47 (ÍH, m), 5,10-530 (2H), 7,18 (ÍH, széles s), 7,35-7,66 (3H), 7,85-8,11 (2H), 8,71 (2H, széles s).

IR-spektrum (KBr), ν„„: 3435, 1618, 1555, 1324, 1165,1155 cm¹.

1-2. példa (1) 5(Z)-7-l(lS(2SJS(5R)-3-Beruolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il/-5 hepténsav IIh-ba(2S-t-5Z) képletü vegyület/ és nátriumsója IIh-ca(2S-t-5Z) képletü vegyület/ és 5-(E)-7-/(lS,2S,3S,%R)-3-benzolszutfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-5-hepté”sav /Ih-ba(2S-t-5Z) képletü vegyület! és nátriumsója llh-ca(2S-t-5Z) képletü vegyület/ előállítása - [CF] reakcióvázlat

A [IIIh-a(2S-t)] képletű (lS,2S,3S,5R)-2-(formil-metil)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]heptán kiindulási anyagot (lS^S,3S,5R)-2-/2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil/-3-amino-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]heptánból (a 13551/1983 számú közrebocsátott japán szabadalmi bejelentésben leírt vegyület) kiindulva állíthatjuk elő a következő módszerrel. A reakcióban kiindulási anyagként használt amint először szulfonilezzük benzol-szulfonil-kloriddal a IV-1. példasorozat 1-1 példájának (1) lépésében leírt módon, így a szulfonamid-származékot kapjuk. A 2-tetrahidropiranil-csoportot eltávolítva a hidroxi-származékot kapjuk, amelyet oxidálószerrel, úgy mint dimetil-szulfoxiddal és oxalil-kloriddal tovább oxidálunk, így a [IIIh-(2S-tj\ képletű kiindulási aldehidet kapjuk. Az [lh-ba(2S-t)j képletű cím szerinti vegyületet a [IIIh-a(2S-t)] képletű aldehidből a következőképpen állítjuk elő.

250 ml tetrahidrofuránban 36 g 4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromidot szuszpendálunk nitrogén atmoszférában és a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 22 g kálium-t-butoxidot adunk. Az elegyet 1 órán át keveijük, és hozzácsöpögtetjük 9,76 g fent említett, [IIIh-a(2S-t)] képletű aldehid 130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a kapott elegyet 200 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen és etil-acetát és n-hexán 1 : 2 arányú elegyével eluáljuk, így 8,46 g [Ih-ba(2S-t-5Z)) képletű 5Z-olefint kapunk poláros frakcióként, továbbá 1,91 g [Ih-ba(2S-t-5Ej] képletű cím szerinti 5E-olefint nyerünk, amelynek fizikai állandói a következők:

[a]_D = 5,0* (26 *C, c = 1362, metanol) [alá» = 43,7* (26 *C, c = 1,562, metanol)

IR-spektrum (filmben), v^,: 3275,1709,1328,1155, 970 cm^-1.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,81 (ÍH, d, J = 10 Hz), 0,88 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,41 2,53 (14H), 3,55 (ÍH, m), 5,02,5,44 (3H), 7,35 7,70 (3H), 7,86,7,96 (2H),

9,20 (ÍH, széles s).

A fent említett [Ih-ba(2S-t-5E)] képletű karbonsav 600 mg-ját a 3. példában leírt módon kezeljük, így 600 mg [/h-ca(2S-í-J£)] képletű nátriumsót kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektnnn (KBr), v^: 3420, 3280, 1562, 1326, 1153,968 cm'¹.

-52103

HU 203 078 Β

104

IV-2 példasorozat

1. példa (1) a) (lS2S5S5R)-2-/2-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-etH/S-fmetánszulfonil-oxij-ófi-dimetil-biciJdoíS.l.l]-heptán (14a) képletű. vegyület) előállítása - [CG] reakcióvázlat g (74) képletű (lS,2S,3S,5R)-3hidroxi6,6-dime til-2-/2-(tettahidropiran-2-iloxi)-etil-biciklo[3.1.1]heptán (13551/1983 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentés) 130 ml diklór-metánnal készített oldatához 9,9 ml trietil-amint adunk nitrogén atmoszférában, majd -20 ‘C-on hozzácsöpögtetünk 6,16 g metánszulfonil-kloridot, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig. A reakcióelegyet éterrel hígítjuk, egymás után vízzel, telített vizes ammónium-klorid oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 16 g cím szerinti (74a) képletű vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,92 (3H, s), 1,12 (1H, d, J = 10 Hz), 1,22 (3H, s), 1,362,86 (14H), 3,03 (3H, s), 3,303,63 (2H, m), 3,673,83 (2H, m), 4,57 (1H, m), 5,06 (1H, m).

b) (lS7S,3S5R)-2-l-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil/-3-azido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 [heptán (15 képletű vegyület) előállítása - [CH] reakcióvázlat g (14a) képletű metánszulfonil-vegyület 60 ml hexametil-foszforamiddal készített oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 4,73 g nátrium-azidot és az elegyet 50 ’C-on keverjük 2 órát Hozzáadunk 200 ml étert és a reakcióelegyet vízzel és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfíásan tisztítjuk szilikagélen és n-hexán és etil-acetát 20:1 arányú elegyével eluáljuk, így 8,46 g cím szerinti, (75) képletű vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

^lH-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,96 (3H, s), 1,12 (1H, d, J = 10 Hz), 1,16 (3H, s), 1,362,68 (UH), 3,21-3,97 (4H), 4,22 (1H, td, J = 10,6 Hz), 4,54 (1H, m).

c) (lS,2S,3R,5R)-2-/2-(Tetrahdiropiran-2-il-oxi)-etil/-3-amino-6,6-dimetil-biciklo[3.7.7[heptán (16 képletű vegyület) előállítása - [CJ] reakcióvázlat

8,64 g (75) képletű azid-vegyület 300 ml éterrel készített oldatához részletekben hozzáadunk 1,2 g lítium-alumínium-hidridet és az elegyet visszafolyató hűtő alatt hevítve forraljuk 1 órát A reakcióelegyhez 10 g jeget, majd 300 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. A kapott elegyet jól összerázzuk és az éteres réteget elválasztjuk. A vizes réteget éterrel újra extraháljuk. Az egyesített éteres rétegeket vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így 156 g (76) képletű cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,93 (3H, s), 1,16 (3H, s), 128 (1H, d, J » 9 Hz), 1,30-2,47 (16H), 3,16-3,97 (5H), 4,56 (lH,m).

(2) a) (+)-(lS,2S,3R5R)-2-/2-(TetrahÍdropiran-2-iloxi)-etil/-3-(trifluor-acetil-armno)-6,6-dimetil-biciklo [3.1.1]heptán (17a képletű vegyidet) előállítása - [CK] reakcióvázlat

156 g (76) képletű amino-vegyület 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 0 ’C-on nitrogén atmoszférában hozzáadunk 23 ml piridint, majd lassan hozzácsöpögtetünk 7,44 g trifluor-ecetsavat. Az elegyet 15 percig keveijük, étert adunk hozzá, a kapott elegyet vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél oszlopon és n-hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyével eluáljuk, így 9,9 g (77a) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

[a]_D = +63,8' (25 *C, c = 2,241 metanol) ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,97 (3H, s),

121 (3H, s), 128 (1H, d, J = 9 Hz), 1,40-2,78 (14H), 3,134,00 (4H), 4,45-4,93 (2H), 6,62 (1H, széles s).

IR-spektrum (filmben), v^: 3310,1697,1554 cm^-1. Tömegspektrum: m/z 364 (MH).

b) (+)-(lS2S3R5R)-2-/2-(Hidroxi-etil)-3-(trfluor-acetil-amino)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 [heptán (18a képletű vegyidet) előállítása - [CL] reakcióvázlat

9,7 g (17a) képletű tetrahidropiran-2-il-oxi- vegyület 270 ml metanollal készített oldatához 115 mg p-toluol-szulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 2 órát, majd hozzáadunk 02 ml trietil-amint. A kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot feloldjuk kloroformban, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk, így 6,62 g (18a) képletű cím szerinti vegyületet kapunk tűk alakjában, amelyek fizikai állandói a következők:

olvadáspont 143-144 ’C;

[a]„ = -692* (25 ’C, c = 2,639, metanol) ‘H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 1,95 (3H, s), 221 (3H, s), 128 (1H, d, J = 10 Hz), 120-2,85 (9H), 3,61 (2H, m), 4,67 (1H, m), 625 (1H, széles s).

IR-spektrum (KBr), ν_Μ: 3450, 3220, 3080, 1695, 1566 cm^-1.

Tömegspektrum: m/z: 280 (MH).

(3)(-)-2RS5aS,4S5R,7aR)-2-Hidroxi-55-dimetil-(trifluor-acetil)-4,6-metano-oktahidroindol (19a képletű vegyület) előállítása - [CM] reakcióvázlat • 3,4 ml dimetil-szulfoxid 5 ml diklór-metánnal készített oldatát nitrogén atmoszférában -50 *C-on lassan hozzácsöpögtetjük 2 ml oxalil-klorid 25 ml diklór-metánnal készített oldatához és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 2 percig. Hozzáadjuk 2,79 g (18a) képletű alkohol 20 nil diklór-metánnal és 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét -50 ’C-on és az elegyet -15 ’C-on keveijük 20 percig, majd újra -50 ’Cra hűtjük, és hozzáadunk 10 ml trietil-amint. Az elegyet 5 percig keverjük, szobahőmérsékletre melegítjük, majd hozzáadunk 50 ml vizet. Éter és etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, és diklór-metán és hexán 10 : 1 5 : 1 arányú elegyével eluáljuk. Az eluátumot diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 1,9 g (79a) képletű cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

olvadáspont: 90-91 ’C;

-53105

HU 203 078 Β

106 [a]_D = 63,8* (25 ‘C, c= 1,208, metanol) (mutarotál: az adatokat feloldás után 1 órával mértük) 'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,89 (32H, s),

1,15 (IH, d, J = 10 Hz), 1,21 (3H, s), 1,60-3,60 (9H), 433-4,80 (IH, m), 5,75-6,10 (IH, m).

IR-spektrum (KBr), v^: 3520,1672 cm^-1.

Tömegspektrum: m/z 277 (M⁺).

(4) a) (+)-7-/(lS^S,3RÓR)-3-(Trifluor-acetil-amino)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il/5-hepténsav/Ilh-b(2S-c) képletű vegyület/ előállítása - [CN] reakcióvázlat

A eljárás

6,785 g 4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten 4,117 g kálium-t-butoxidot adunk, és az elegyet 30 percig keveijük, majd szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 1,697 g (19a) képletű aldehid-ekvivalens 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 órát, majd hozzáadunk 100 ml vizet és éterrel mossuk. Az éteres réteget 10%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, az egyesített vizes rétegeket 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 4 :1-2: 1 arányú elegyével eluálva, így 2,045 g \Uh-b(2S-c)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk a Z- és az E-izomer elegyeként. A fizikai állandók a következők:

[a]_D - +92,0* (25 *C, c = 1,876 metanol)

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,97 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,32 (IH, d, J = 10 Hz), 1,47-2,80 (14H), 4,72 (IH, m), 533 (2H, m), 6,38 (IH, széles d, J=9 Hz), 9,67 (IH, széles s).

IR-spektrum (filmben), v^: 3300, 3100, 1705, 1558 cm^-1.

lömegspektrum m/z 361 (M⁺).

B eljárás

2,4 g 50%-os nátrium-hidrid 50 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 70 *C-on keveijük másfél órát és szobahőmérsékleten hozzácsöpögtetjük 11,08 g

4-(karboxi-butil)-trifenil-foszfónium-bromid 25 ml metil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig, hozzácsöpögtetjük 1,664 g (19a) képletű aldehid-ekvivalens 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órát. Hozzáadunk 10 g jeget, majd 100 ml vizet és az elegyet éténél mossuk. A vizes réteget 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk és 50 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen n-hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként, így 2,107 g IIh-b(2S-c-5Z) képletű Z-izomer cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói a következők:

[a]_D = +94,0* (25 ’C, c = 0,957, metanol) ^lH-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,97 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,32 (IH, d, J = 10 Hz), 1,46-2,75 (14H), 4,70 (IH, m), 5,30 (2H, m), 6,31 (IH, széles d, J = 7Hz), 730 (IH, széless).

IR-spektrUm (filmben), v^: 3300, 3100, 1705, 1558 cm-¹.

b) (+)-7-/(lS,2S3RÓR)-3-Amino-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il/5-hepténsav-metilészter /IIh-a(2S-c) képletű vegyületl előállítása - [CO] reakcióvázlat

1,995 g A eljárásban előállított karbonsavhoz 10%-os vizes kálium-hidroxid oldatot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hűtjük, ecetsavval semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 40 ml metanolban, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson újra bepároljuk. A maradékot újra feloldjuk 40 mi metanolban és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük A szűrlethez 0 ’Con éteres diazo-metán oldatot adunk feleslegben. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, kloroform és metanol 10 : 1 arányú elegyével eluálva, így 1,06 g [IIh-a(2S-c)] képletű cím szerinti vegyületet kapunk a Z- és E-izomer keveréke alakjában, amelynek fizikai állandói a következők:

'H-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,96 (3/2H, s), 1,0 (3/2H, s), 1,15 (3H, s), 1,23 (IH, d, J = 10 Hz), 1,40-2,62 (16H), 3,66 (3H, s), 3,40-3,90 (IH, m), 5,38 (2H,m).

A [IIh-b(2S-c-5Z)] képletű vegyületet ugyanilyen módon kezeljük, így a [IIh-a(2S-c5Z)] képletű Z-formában lévő cím szerinti terméket kapjuk.

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) 8ppm: 0,99 (3H, s), 1,16 (3H, s), 132 (IH, d, J = 10 Hz), 1,40-2,65 (16H),

3,5-3,9 (IH), 3,66 (3H, s), 5,36 (2H, m).

(5) a) (+)-7-/(lS2S,3RÓR)-3-Benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[ 3.1.1 ]hept-2-il/5-hepténsav-metilészter IIh-aa(2S-c) képletű vegyületl előállítása - [CP] reakcióvázlat

1,06 \líh-a(2S-cj] képletű amino-vegyületet a 7. példában leírt módon kezelünk, így 136 g cím szerinti [Ih-aa(2S-cj] képletű cím szerinti vegyületet kapunk Zés E-izomer keveréke alakjában, amelynek fizikai állandói a következők:

[a]_D = +52,0’ (25 ’C, c = 2,521 metanol)

Ή-NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,90 (3/2H, s), 0,92 (3/2H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (IH, d, J = 10 Hz), 1,45-2,53 (14H), 3,67 (3H, s),4,05 (IH, m), 4,80 (IH, m), 537 (2H, m), 7,40-7,70 (3H, m), 7,87-7,97 (2H, m).

IR-spektrum (filmben), v^: 3285,1737,1322 cm¹ lömegspektrum: m/z 419 (M⁺).

CD (metanol): λ nm (Δε) 269 (+0,300), 262 (+0,390),

257(+0,358),221(+4,63).

A [IIh-a(2S-c-5Z)] képletű vegyületet ugyanilyen módon kezeljük, így a Z-formájú [fh-aa(2S-c-5Z)\ képletű cím szerinti vegyületet kapjuk.

[a]_D = +48,2’ (25 ’C, c= 1,826 metanol)

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,93 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,15 (IH, d, J = 10 Hz), 1,43-2,53 (14H), 3,66 (3H, s), 4,02 (IH, m), 4,92 (IH, d, J = 9 Hz), 536 (2H, m), 7,37-7,68 (3H), 7,85 7,96 (2H).

b) (+)-7-/(lS^S,3RÓR)-3-Benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il/5-hepténsav llh-ba(3S-c) képletű vegyületl és nátriumsója IIh-ca(2S-c) képletű vegyületl előállítása -[CQ] reakcióvázlat

1,237 [Ih-aa(2S-c)] képletű meLiiésztert a IV-1. pél-54107

HU 203 078 Β

108 dasorozat 1-1. példájának (2) lépése szerint kezelünk, így az [Ih-ba(2S-c)] képletű (R₃ jelentése hidrogénatom) cím szerinti karbonsavat kapjuk Z- és E-izomer keveréke alakjában, amelynek fizikai állandói a következők:

[a]_D = +51,0' (25 ’C, c = 2,524, metanol)

Ή-NMR-spektrum (CDCI₃) δ ppm: 0,92 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,15 (IH, d, J = 10 Hz), 1,45-2,57 (14H), 4,02 (IH, m), 5,0-05,40 (3H, m), 7,34-7,96 (3H, m), 7,84-7,95 (2H, m), 8,36 (IH, széles s).

IR-spektrum (filmben), v^: 3285, 1708, 1320, 1160 cm¹.

Az [/h-aa(2S-c-5Z)] képletű vegyületet ugyanígy kezeljük, így az [lh-ba(2S-c-5Z)] képletű (R₃ jelentése hidrogénatom) cím szeimti vegyületet kapjuk Z-foimában.

[a]_D = +46,0’ (25 ’C, c = 1,620, metanol)

Ή-NMR-spektnun (CDC1₃) δ ppm: 0,92 (3H, s), 1,11 (3H, s), 1,15 (IH, d, J = 10 Hz), 1,43-2,53 (14H), 4,03 (IH, m), 5,06-5,48 (3H, m), 7,35-7,67 (3H), 7,84-7,96 (2H,m), 8,50 (IH, széless).

Tömegspektrum: m/z 405 (M⁺).

IR-spektrum (filmben), v^: 3285, 1708, 1320, 1160 cm¹.

Az [Ih-ba(2S-c)J illetve [Ih-ba(2S-c-5Z)J képletü karbonsavat a 1V-1. példasorozat 1-1. példájának (2) lépése szerint kezeljük, így az [Ih-ca(2S-c)] illetve [IHca(2S-c-5Z)] képletű (R₃ jelentése nátriumatom) nátriumsót kapjuk, amelynek fizikai állandói a következők:

IR-spektrum (KBr), v^: 3420, 3280, 1560, 1320, 1160 cm'¹.

IV-3. példasorozat

3. példa (lS(2R^CfiR)-3-Hidroxi-6,6-dimetil-2-/2-(tetrahidro piran-2-il-oxi)-etill-biciklo[3.1.1]heptán ll(2R-c) képletü vegyület! előállítása -[CR] reakcióvázlat

15,4 g (lS,2R,5R)-6,6-dimetil-3-keto-2-/2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil/-biciklo[3.1.1]heptán (13551/ /1983 számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentés) szobahőmérsékleten feloldunk 160 ml 1,11 M nátrium-metoxid oldatban. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 órát. Az NMR-spektrum az [l’(2R)] és U’(2S)1 képletű epimerizált ketonok körülbelül 11:1 arányú elegyét mutatja. Az elegy redukálását nátriumbór-hidriddel végezzük az (7) képletű keton redukálására alkalmazott módszer szerint. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk hexán és etil-acetát 10 : 1 arányú elegyével; 90,3% kitermelést érünk el.

NMR-spektrum (CDClj) δ ppm: 0,92 (3H, s), 1,19 (3H, s), 1,25 (IH, d, J = 10 Hz), 1,35-2,53 (14H), 3,35-4,15 (6H), 4,63 (ÍH, m).

A IV-2. példasorozat 2. példájában leírt módon az [lh(2R-c)] képletű vegyületeket ][Ih-aa(2R-c)] - Rj jelentése metilcsoport, [Ih-ab(2R-c)f}~ R! jelentése hidrogénatom, IIh-ac(2R-c)l - Rí jelentése nátriumatom/ állítjuk eló a felsorolt köztiteimékeken keresztül:

(lS,2R,3R,5R>2-/2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil/3-(metán-szulfonil-oxi)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]heptán, kitermelés: 97,7%, NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,91 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,27 (IH, d, J = 10 Hz), 147-2,73 (14H), 3,03 (3H, s), 3,25^1,00 (4H), 4,454,88 (2H);

(lS,2R,3S,5R)-2-/2-(tetrahidropiran-2-il-oxi-etil/-3-azido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1] heptán, kitermelés: 83,2%,

NMR-spektrum (CDC1₃) δρρπκ 0,79 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,34-2,60 (15H, 3,24-4,05 (3H), 4,55 (IH, m); IR-spektrum (filmben), v^,: 2200 cm¹.

(lS,2R,3R,5R)-2-/2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etil/3-(benzol-szulfonamido)-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hcptán, kitermelés: 76,3%, olvadáspont: 152-154 ’C, [a]_D = -48,9 (c = 0,791, metanol), NMR-spektrum (CDC1₃) 6ppm: 0,76 (3H, s), 1,01 és 1,04 (mindegyik 1/2

H, d, J = 10 Hz), 1,30-2,70 (14H), 3,15-4,03 (5H), 4,51 (IH, széles s), 5,14 és 5,28 (mindegyik 1/2 H, d, J = 9 Hz), 7,34-7,68 (3H), 7,80-8,00 (2H), IR-spektrum (KBr), 3275,1325,1312,1168 cm¹.

(lS,2R,3S,5R)-2-(2-hidroxi-etil)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1. l]heptán, kitermelés:

89,3%, olvadáspont: 129-131 ’C, [a] “ = - (c = 1,041, metanol), NMR-spektrum (CDC1₃) δρρηκ 0,76 (3H, s),

I, 07 (IH, d, J = 10 Hz), 2,15 (3H, s), 1,30-2,66 (9H), 3,45-3,96 (3H), 5,68 (IH, d, J = 9 Hz), 7,35-7,67 (3H), 7,86-7,97 (2H), IR-spektrum (KBr), v^: 3460, 3110, 1324,1306,1156 cm¹.

(+)-(2RS,3aR,4S,6R,7aS)-2-hidroxi-5,5-dimetil-l-benzolszulfonil-4,6-metano-oktahidroindol, kitermelés: 78,1%, [a] £ = +51,4 (c = 3,371, metanol), NMRspektrum (CDC1₃) δ ppm:0,77 és 0,83 (mindkettő 3H), 1,06 (IH, d, J = 9 Hz), 1,18 (3H, s), 1,5(Μ,30 (10H), 5,30 és 5,59 (IH, mindkettő m), 7,38-7,70 (3H), 7,778,00 (2H), IR-spektrum (CHC1₃), v^: 3570, 1348, 1329,1318,1310,1160,1152 cm¹.

(-)-5(Z)-/(lS,2R,3S,5R)-3-benzolszulfonamido-ó,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-5-hepténsav és sója; kitermelés: 82,0%, [a] % = -31,3 (c = 3,452, metanol), CD (metanol), λ nm (Δε), 269 (-0,236), 262,5 (-0,312), 255,5 (-0,321), 223 (-4,24), NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,73 (3H, s), 1,02 (IH, d, J = 10 Hz), 1,14 (3H, s), 1,33-2,650 (14H), 3,83 (IH, m), 3,12-3,51 (3H), 747-7,73 (3H), 7,87-7,98 (2H), 8,86 (IH, széles s), IR-spektrum (CHC1₃), v_nuJ: 3525, 3400, 3280, 1721, 1352,1330,1310,1161,1095 cm¹.

Diciklohexil-amin só, olvadáspontja 122-124 ’C, [a] “ = -17,6 (c = 1,051, metanol), NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm: 0,73 (3H, s), 1,14 (3H, s), 0,88-2,43 (36H), 2,70-3,13 (2H), 3,78 (IH, széles s), 5,03-5,56 (2H), 5,58 (IH, széles d, J = 6 Hz), 7,36-7,67 (3H, 7,77-8,03 (2H), 8,24 (IH, széles s), IR-spektrum (KBr), v™»: 3440, 3180, 3080, 1624, 1553, 1310, 1154, 1096 cm¹.

Nátriumsó: IR-spektrum (KBr), V™,: 1560, 1327, 1309,1160,1093 cm¹.

4. példa (1S ,2R ,3R,5R )-2-l2-(Tetrahidro-piran-2-il-ojá )-etill-3-azido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1] heptán /2(2R-t) képletü vegyület/ előállítása - [CS] reakcióvázlat

6,11 g [7(2/?-cJ] képletű alkohol, 30 g trifenil-foszfin és 5,83 g ólom-dimetánszulfonát 350 ml benzollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában 20 g azodikarbonsav-dietilésztert csöpögtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 órát, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött

-55109

HU 203 078 Β

110 szárítjuk és csökkentet nyomáson besűrítjük. A maradékot pillanatkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, hexán és etil-acetát 5:1 arányú elegyével, így 6,7 g nyers mezilátot kapunk. A mezilátot nátrium-aziddal kezeljük a (75) képletű vegyület előállítására leírttal azonos módon [V-2. példasorozat, 2. példa (2) lépés], így 2,05 g (313%) cím szerinti terméket kapunk.

NMR-spektrum (CDCI₃) öppm: 0,86 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,28 (1H, d, J = 10 Hz), 1,40-2,50 (14H), 3,22-4,00 (5H), 4,57 (1 Hjn).

Az [Ih(2R-t)] képletű vegyületeket f[Ih-aa(2R-t)] képletű vegyület - R, jelentése metilcsoport, [Ih-ab(2Rí)] képletű vegyület - R! jelentése nátriumatom/ a IV-2. példasorozat 2. példája szerinti állítjuk elő az alábbi köztitermékeken keresztül:

(-)-(lS,2R3^R3R)-2-/2-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-etU/-3-benzolszulfcmamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ] heptán, kitermelés: 85,6%, olvadáspont: 119-121 ’C, [a] * - -26,3 (C = 0,883, metanol), NMR-spektrum (CDClj) 8 ppm: 0,80 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,20 (1H, d, J= 10Hz), 135-2,30 (14H), 2,90-4,10 (5H),4,40-4,60 (1H, 5,03 és 531 (mindkettő 1/2 H, d, J = 6 Hz), 7,35-7,68 (3H), 7,86-7,97 (2H), IR-spektrum (KBr), v„„: 3270,1322,1168 cm¹.

(-)-(lS3R3R3R)-2-(2-hidroxi-etil)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[34.1.1 ] heptán, kitermelés: 90,6%, [a] d = -31,6 (c = 1,094, metanol), NMRspektrum (CDC1₃) δ p pm: 0,80 (3H, s), 1,14 (3H, s), 131 (lH,d,J= 10 Hz), 135-2,18 (8H), 2,30 (1H, széles s), 3,20 (1H, q, J = 9 Hz), 3,57 (2H, t, J = 6 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7 Hz), 7,36-7,63 (3H), 7,88-7,99 (2H), IR-spektrum (CHClj), 3025, 3530, 3385, 3275, 1327,1310,1160,1090 cm¹.

(-)-(lS,2R3R,5R)-2-(formil-metil)-3-benzolszuIfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]heptán, kitermelés: 95,9%, [a] d = -19,3 (c=2,754, metanol), NMR-spektrum (CDClj) öppm: 0,82 (3H, s), 1,13 (3H, s), 132 (1H, d, J = 10 Hz), 1,49-2,78 (8H), 3(24 (1H, m), 5,51 (1H, J » 9 Hz), 738-7,73 (3H), 7,88-7,99 (2H), 9,65 (1H, d, J=2Hz),IR-spektrum(CHCljj.v^: 3390,3280,1723, 1330,1161 cm¹.

(-)-5(Z)-7-/(lS3R3R,5R)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-5-hepténsav [lh(2R-t)] képletű vegyület/, kitermelés: 95,1%, [a] ő = = -2,4 [a] 3« =+17,6 (c = 2,154 metanol). NMR-spektrum (CDC1₃) öppm: 0,76 (3H, s), 1,13 (3H, s), 1,22 (1H, d, J = 10 Hz), 1,35-230 (14H), 3(20 (1H, m), 5,30 (2H, m), 5,42 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35-7,63 (3H, 7,63 (1H, széles s), 7,86-7,97 (2H),IR-spektrum (filmben), V™,: 3280,1710,1325,1310,1160,1093 cm-¹.

(-)-5(Z)-7-/(lS3R3R3R)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-il/-5-hepténsav-metilészter, [a] $ = -1,6, [a] & 23 = 24,8 (c = 2,498 metanol), CD (metanol), Xnm (Δε): 268,5 (+0,085), 261 (+0,112), 258 váll. (+0,155), 225 (+2,52), NMR-spektrum (CDClj) öppm: 0,76 (3H, s), 1,13 (3H, s), 133 (1H, d, J = 10 Hz), 1,40-2,43 (14H), 3(23 (1H, m), 3,69 (3H, s), 530 (2H, m), 5,62 (1H, d, J = 9 Hz), 7,36-7,70 (3H), 7,92-8,03 (2H), IR-spektrum (filmben), v^: 3290, 1740,1329,1161,1096 cm-¹.

Az [lh(2R-t)] képletű vegyület nátriumsója, IR-spektrum (KBr), v^: 1560,1323,1308,1160,1093 cm¹.

Atalálmány szerinti vegyületek eredményesen antagonizálják a tromboxán-A₂-t a receptornál, és erősen gátolják a tromboxánA₂ által kiváltott vérlemezke agglutinációt. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyületek várhatóan hasznos trombózisellenes és vazokonstrikciót gátló hatóanyagok.

Atalálmány szerinti vegyületek gátolják a vérlemezke agglutinációt, amint azt az alábbi in vitro vizsgálatban bemutatjuk:

Hím nyúl karotid artériájából (NIBS-JW törzs, 2,22,7 kg testtömeg) állatonként 73 ml technikailag levehető teljes vért veszünk 0,8 ml 3,8%-os nátrium-citrát oldatot tartalmazó műanyag fecskendővel, így mindegyik fecskendő tartalma 8 ml lesz. A vért műanyag kémcsőbe helyezzük, enyhe forgatással összekeverjük és 20 ’C-on 210 g-n centrifugáljuk 10 percig, hogy vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) nyerjünk. A megmaradt vért tovább centrifugáljuk 20 ’C-on 3000 fordulat/perc sebességgel (körülbelül 1,900 g) 10 percig, hogy vérlemezkében szegény plazmát (PPP) nyerjünk.

A PRP-t PPP-vel hígítjuk olyan minta előállítására, amelynek vérlemezke tartalma 5-50 x 10' μΐ. A mintát ezután vérlemezke aggluticánciós vizsgálatban használjuk fel.

A vérlemezke agglutinációs vizsgálatot Bőm módszerével [Bőm, G. V. R„ Natúré, 194,927-929, (1962)] végezzük és a mérést aggregométerrel (AUTÓ R AM-61 típus, a Rika Denki Kogyo Co., Ltd. gyártmánya) hajtjuk végre. 400 μΐ PRP-t, amelynek vérlemezketartalmát 5055 x 10⁴ μΐ-re állítottuk be, mérőküvettába tesszük és az aggregométerbe helyezzük.

A PRP-t előmelegítjük és 1 percig keverjük (1200 fordulat/perc sebességgel) 37 ’C-on. 2 perccel a vizsgálandó vegyület oldatának a küvettába öntése után (a vegyület sóoldatának 50 μΐ-e, vagy a vegyület dimetil-szulfoxidos oldatának 2 μΐ-e + 48 μΐ sóoldat) vérlemezke agglutináló szerként 50 μΐ adenozin-5’-difoszfátot (ADP, gyártó: PL-Biochemical Inc), kollagént (Hormon-Chemie, München gyártmánya) vagy arachidonsavat (nátriumsó, gyártó: Sigma) adunk hozzá és mérjük a vérlemezke agglutináció okozta fény transzmittancia változást az idő függvényében.

Megállapítva a PRP fény transzmittanicáját 0% vérlemezke agglutinációnál és PPP fény transzmittanciáját 100%-os agglutinációnál, a PRP-mintában a vérlemezke agglutináló szer hozzáadása után mért legnagyobb fény transzmittanciát tekintjük a legnagyobb vérlemezke agglutinációnak.

Az agglutinációt gátló hatást (%) a vizsgálandó vegyületet kapott csoport és a kontrollcsoport (hordozóanyaggal kezelt csoport) legnagyobb agglutinációjának hányadosából számítjuk ki.

Az eredmények a 7. táblázatban láthatók; standard vegyületként prosztaglandin-E^t (PGEJ alkalmaztunk.

-56111

HU 203 078 Β

112

7. táblázat

Az 1-1 példa termékeinek (nátriumsó) vizsgálati adatai

Vérlemezke agglutináló szer és végkoncentráció	♦Vegyület száma	Végkon- centráció (μΜ)	Agglutináció gátlása, (%)
Arachidonsav	12	05	93
500μΜ	(8.'példa)	2	96.7
		5	13.9
	14	20	69.9
	(8. példa)	40	94.0
		1	123
	19	2	78.8
	(13. példa)	4	90.0
		1	26.6
	20	2	83.0
	(14. példa)	4	87.2
ADP	12	800	3.6
30 μΜ	14	800	-0.2
	19	800	-2.3
	20	800	45
	PGEi	0.2	91.1
Kollagén	12	800	41.8
20pG/HL	14	800	29.7
	19	800	365
	20	800	263
	PGEi	0.1	100.0
		25	2.2
	23	5	165
	(l.sz.)	10	79.1
		0.25	2.1
	26	05	60.0
	(l.sz.)	1	92.4
		1.25	0.4
	29	25	10.8
	(2.sz.)	5	29.1
		10	785
		1.25	10.4
	32	25	27.9
		5	43.8
	(2.sz.)	10	83.2
	35	200	6.2
	(3.sz.)	400	18.4
	38	400	6.7
	(3.sz.)	800	23.8
		0.1	13.4
	PGEi	0.2	34.9
		0.4	72.0
		0.8	99.1

7. táblázat folytatása

Vérlemezke agglutináló szer és vég koncentráció	*Vegyület száma	Végkoncentrá- Agglutináció
dó (μΜ)	gátlása, (%)
		0.1	13.4
	PGEi	0.2	34.9
		0.4	72.0
		0.8	99.1

Az 1-6. példa termékeinek vizsgálati adatai
Vérlemezke agglutináló szer és vég koncentráció	♦Vegyület száma	Végkoncentrá- ció (μΜ)	Agglutináció gátlása, (%)
Arachidonsav		5	10.0
SCOpM	Ia-ca	10	22.1
	(2S*-c)	20	51.9
	(46. példa)	40	87.3
	PGEi	0.1	13.4

0.2 34.9

0.4 72.0

0.8 99.1

Az 1-7 és 1-8 példák termékeinek vizsgálati adatai

Vérlemezke agglutináló szer és végkoncentráció	♦Vegyület száma	Végkoncentrá- ció (μΜ)	Agglutináció gátlása, (%)
Arachidonsav	Ib-ca	25	183
500 μΜ	(2S*-t)	50	65.8
	(47. példa)	100	93.3
		5	0.5
	Ib-ca	10	18.7
	(2E*-c)	20	38.8
	(48. példa)	40	77.5
	Ib-ca	05	11.0
	(2R*-t)	1	535
	(49.példa)	2	845
		0.1	13.4
	PGEi	0.2	34.9
		0.4	72.0
		0.8	99.1

Az 1-5 példa termékeinek vizsgálati adatai

Vérlemezke agglutináló szer és vég koncentráció	♦Vegyület száma	Végkoncentrá- ció (μΜ)	Agglutináció gátlása, (%)
Arachidonsav		10	6.1
500 μΜ	9	20	12.7
		40	345
	(44.pclda)	80	895
		25	4.1
	77	5	19.6
		10	65.7
	(45. példa)	20	78.7

AII. példa termékeinek vizsgálati adatai

Vérlemezke agglutináló szer és végkoncentráció	♦Vegyület száma	Végkoncentrá- Agglutináció
dó (μΜ)	gátlása, (%)
Arachidonsav	Ie-ac	2	10.1
500μΜ	(2S*-t)	4	26.0
	(l.példa)	8	73.9
		0.1	13.4
	PGEi	0.2	34.9
		0.4	72.0
		0.8	99.1

-57113

HU 203 078 Β

114

7. táblázat folytatás

AIII. példa termékeinek vizsgálati adatai

Vérlemezke agglutináló szer és végkoncentráció	♦Vegyület szama	Végkoncentrá- ció (μΜ)	Agglutináció gátlása, (%)
Arachidonsav	If-ac	2	1.3
500μΜ	(3S*-P)	4	30.1
		(1.példa)	74.5
		10	0.9
	If-a	20	29.2
	(3R*-P)	40	51.7
	(3.táblázat)	80	74.8
	If-ac	5	14.2
	(3S*-«)	10	36.3
	(4.táblázat)	20	82.2
	If-bc	200	6.2
	(3S*-P)	400	30.2
	(5. táblázat)	800	95.8
	If-bc	20	9.0
	(3S*-a)	40	36.0
	(ő.táblázat)	80	88.4
	PGEi	0.1	13.4
		0.2	34.9
		0.4	72.0
		0,8	99.1

AIV. példa termékeinek vizsgálati adatai

Vérlemezke agglutináló szer és végkoncentráció	♦Vegyület száma	Végkoncentrá- ció (μΜ)	Agglutináció gátlása, (%)
	Ib-ca	50	12.7
	(2S-1-5Z)	100	31.2
	(1. példa)	200	88.9
	Ib-ca	400	8.7
	(2S-C)	800	30.3
	(2. példa) PGEi	0.1	13.4
		0.2	34.9
		0.4	72.0
		0.8	99.1

* A vegyületek számjelölése megegyezik a példákban használtakkal

A találmány szerinti vegyületek hatásosan inhibitálják a tromboxán által okozott vérlemezke agglutinációt; erősen gátolják a tromboxán által kiváltott vérlemezke agglutinációt, vazokonstrikciót és bronchokonstrikciót. Várható ezért, hogy ezek a vegyületek a gyógyászatban felhasználhatók, olyan tünetegyüttesek kezelésére vagy enyhítésére, mint amilyen az arterioszklerózis, a miokardiális infarktus, az akut isémiás angina pectoris, a keringési sokk, a hirtelen halál és más hasonlók.

A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. így például készíthetünk a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó tablettákat, kapszulákat, pirulákat, granulátumokat, oldatokat, emulziókat, szuppozitóriumokat, vagy intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután beadható injekció58 kát. A gyógyszerkészítmények előállításánál megfelelő, szokásosan alkalmazott hordozó- és töltőanyagokat alkalmazunk.

A találmány szerinti vegyületeket felnőtteknek napi 10-800 mg dózisban adhatjuk be.

Claims (44)

1. Eljárás az (I) általános képletű biciklusos-szulfonamid-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos al kilcsoport;

R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil- vagy piridilcsoport, halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1^4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

X jelentése 1-8 szénatomos alkilén- vagy 2-8 szénatomos alkeniléncsoport, amely fluoratom helyettesítőt tartalmazhat és a láncot kénatom, oxigénatom és/vagy feniléncsoport, kénatom és feniléncsoport vagy feniléncsoport szakíthatja meg,

Y jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport vagy oxigén- vagy kénaatom, m értéke 0 vagy 1, n értéke 0, 1 vagy 2azzal jellemezve, hogy

a) egy (XX-2) általános képletű amint vagy egy (XX 1) általános képletű sóját - a képletekben R, és X a fenti R₂-helyettesített szulfonsav-halogeniddel bázis jelenlétében reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (XXI) általános képletű észtert - R_t 1-4 szénatomos alkilcsoport- (XXII-1) általános képletű szabad karbonsavvá Rí hidrogénatom - hidrolizálunk és/vagy egy kapott szabad karabonsavat (XXII-2) általános képletű sójává alakítjuk, vagy

b) egy általános képletű fluor-aldehidet - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - helyettesítetlen vagy fluoratommal helyettesített ilid-vegyülettel reagáltatunk, így [1ά2(2Κ-/] általános képletű vegyületet - a képletben R_t és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott kapunk, és kívánt esetben az R, helyén hidrogénatomot tartalmazó [/62(25*-tjáltalános képletű szabad karbonsavat [/a2(25*-í)j általános képletű karbonsav-észterévé, vagy [/c2(2S*-t)] általános képletű karbonsav sójává alakítjuk, vagy a karbonsavat észteréből vagy sójából felszabadítjuk, vagy

c) (IVd) általános képletű vegyület - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - kettőskötésére egy tiolt addicionáltatunk, így [/α?-α(25*-ί)] általános képletű karbonsav-észtert - a képletben R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és ezt kívánt esetben [/a?-6(25*-í)/ általános képletű. szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [Ia3-c(2S“-t)] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

-58115

HU 203 078 Β

116

d) [//a4(25*-/)] általános képletű vegyület - a képletben R' jelentése a tárgyi körben megadott - amino-védőcsoportját eltávolítjuk, és a kapott szabad amint R₂helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így [Ha4(2!?-íj] általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben az [Ia4-a(2!s-íj] általános képletű karbonsav-észtert [Ia4-b(2S‘-r)] általános képletű szabad karbonsavvá, és/vagy a szabad karbonsavat [la4-c(2S-l)] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

é) [IIa5(2S’-t)] általános képletű vegyület - a képletben R( jelentése a tárgyi körben megadott - amino-védőcsoportját eltávolítjuk, és a kapott szabad amint R₂helyettesített szulfonsav-halogeniddel reagáltatjuk bázis jelenlétében, így [/a5(25*-íj] általános képletű vegyületet kapunk - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - és kívánt esetben az [/a5-a(25*-t)] általános képletű karbonsav-észtert [105-0(25*-íj] általános képiéül szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [/a5-c(25*-t)] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

f) [14a(2R’-tj] általános képletű észtert - a képletben R₇ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy benzilcsoport, R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - aldehiddé redukálunk, majd a kapott aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így [transz-/a(2/?‘-t)] általános képletú vegyületet - a képletben Rt és R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [Ia-a(2R’-t)] általános képletű karbonsav-észtert [/a-ó(2/?’-íJ] általános képletű szabad transz-karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [/a-c(2R*-íj] általános képletű transz-kaibonsav-sóvá alakítjuk, vagy

g) [5a(2R*-cj/ általános képletű enol-étert - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - hidrolizálunk, és a kapott hemiacetált egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, így [/o(25’-cj] általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott kapunk; és kívánt esetben az [Ia-a(2S’-c j] általános képletű karbonsav-észtert [/ű-ó(25*-cj] általános képiéül szabad karbonsavvá alakítjuk, vagy az [la-bQS-cj] általános képletű szabad karbonsavat [Ia-a(2S‘-c)] általános képletű karbonsav-észterré vagy [/ű-c(25^-cj] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

h) (Ilb) általános képletű vegyületet - a képletben R_t jelentése a tárgyi körben megadott, R< jelentése diizopropil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentil-, benzil-, difenilmetil- vagy trifenil-metil-csoport - R₂ helyettesített szulfonil-klorid származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [Ib(2S'-íj] vagy [Ib(2R'-c)] általános képlett! vegyületet - a képletben Rj és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [/ó-ű(25*-íj] vagy [Ib-a(2R'-c)] általános képletű karbonsav-észtert [Ib-(2S'-tj] vagy [Ib-b(2R'-c)] szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [/ó-c(25*-íj] vagy [/ó-c(2/?’-cj] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk.

i) l/Ib(2R’-t)J általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, R, jelentése diizopropil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport - R₂ helyettesített szulfonil-klorid származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [Ib(2R’-t)] általános képletű vegyületet

- a képletben Rí és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott

- kapunk, és kívánt esetben az [Ib-a(2R‘-t)] általános képletű karbonsav-észtert [Ib-b(2R*-t)] általános képletű szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [Ib-c(2R*-t) 1 képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

j) [//ó(25*-cj] általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, R« jelentése diizopropil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentil-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport - R helyettesített szulfonil-klorid származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [/ó(25*-cj] általános képletű vegyületet - a képletben R_t és R₂ jelentése a tárgyi kikben megadott kapunk, és kívánt esetben az [Ib-a(2S*-cj] általános képletű karbonsav-észtert [Ib-b(2S'-c)\ általános képletű szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [ft-c(25‘-cj] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

k) (Ile) általános képletű aldehidet - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így (Ie-b) általános képletű karbonsavat a képletben Rí jelentése hidrogénatom, R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az (Ie-b) általános képletű karbonsavat (le-a) általános képletű karbonsav észterévé vagy (Ie-c) általános képletű karbonsav sójává alakítjuk, vagy

l) (Ilf) általános képletű aldehidet - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így (lf) általános képletű vegyületet - a képletben R], R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott, Z jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - kapunk, és kívánt esetben az (If-b) általános képletű szabad karbonsavat (If-a) általános képletű karbonsav észterévé vagy (If-c) általános képletű karbonsav sójává alakítjuk, vagy

m) (Ig-a) általános képletű epoxidot - a képletben R,, R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - (fg-b) általános képletű epi-szulfiddá - a képletben R_b R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - alakítunk, és kívánt esetben az (Ig-bb) általános képletű szabad karbonsavat (Ig-ba) általános képletű észterré vagy (Ig-bc) általános képletű karbonsav sójává alakítjuk, vagy

n) [11^2^-rj] általános képletú vegyületet - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott - R₂ helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [/A(25’-0] általános képletű vegyületet - a képletben R_b R₂ és X jelentése a tárgyi körbői megadott

- kapunk, és kívánt esetben az [/A-ű(25’-íj] általános képletű karbonsav észtert vagy az [/A-c(25*-/)] általános képletű karbonsav sót [Ih-b(2S’-t)] általános képletű szabad karbonsavvá, vagy a szabad karbonsavat [/A-c(25*-íj] általános képletű sójává vagy [Ih-a(2S^,-t)J általános képletű észterévé alakítjuk, vagy

o) [///A(25*-fi] általános képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így [/A(25’-fi] általános képletű vegyületet - a képletben R_b R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [Ih-a(2S’-t)] általános képletű karbonsav-észtert vagy az [Ih-c(2S*-fi/ általános képletű karbonsdav sót [Ih-b(2S’-t)\ általíios képletű sójává vagy [Ih-a(2S'-t)] általános képletű észterévé alakítjuk, vagy

-59117

HU 203 078 Β

118

p) [IIh-(2S‘-c)] általános képletű - a képletben Rj és X jelentése a tárgyi körben megadott - vegyületet R₂ helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [/A(2S*-c)] általános képletű vegyületet - a képletben R,, R₂ és X jelentése a tárgiy körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [Ih-a(2S*-ej] általános képletű karbonsav észtert vagy az [/A-c(25’-c)] általános képletű karbonsav sót [/A-bf2£‘-c)] általános képletű szabad karbonsavvá, vagy a szabad karbonsavat [ZA-6(2S*-c)] általános képletű sójává vagy [/A-a(2£*-c)] általános képletű észterévé alakítjuk, vagy

r) [2(2R'-t)] képletű azidot aminná, alkohollá és aldehiddé alakítva, majd az aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatva, és az így kapott vegyületet helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatva bázis jelenlétében [/A(2/f*-0] általános képletű - a képletben R,, R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az [Ih-a(2R’-t)\ képletű észtert vagy az [Ih-c(2R*-t)] képletű karbonsav sót [Ih-b(2R'-t)] képletű szabad karbonsavvá, vagy a szabad karbonsavat [Ih-c(2R*-t)] képletű karbonsav észterré alakítjuk, vagy

s) [Ila(2R‘-c)] általános képletű vegyületről - X, R_b és Rt a fenti - az amino-védőcsoportot eltávolítjuk és a kapott amint bázis jelenlétében R₂-szubsztituált szulfonsav-halogeniddel reagáltatva [cisz-Ia(2R*-c)7 általános képlett vegyületté - R _It R₂ és X a tárgyi körben megadott - alakítjuk, és kívánt esetben az [Ia-a(2R*-c)] általános képletű észtert vagy asz, [Ia-c(2R‘-c)J általános képletű karbonsav sót [Ia-b(2R*-c)] általános képletű szabad karbonsavvá vagy a szabad karbonsavat [Ia-c(2R*-c)] általános képletű karbonsav sóvá vagy [Ia-a(2R*-c)] általános képletű észterré alakítjuk, vagy

t) (Hg-a) általános képletű oxidot - R₂ a fenti - egy ilid-vegyülettel reagáltatva (Ig-a) általános képletű vegyületté - Rj, R₂ és X a tárgyi körben megadott alakítunk, és kívánt esetben az (Ig-ab) általános képletű szabad karbonsavat (Ig-ad) általános képletű észterré vagy (Igac) általános képletű sóvá alakítjuk, vagy

u) [l(2R*-t) képletű alkoholt aziddá, aminná, alkohollá és aldehiddé alakítunk, majd az aldehidet egy ilid-vegyülettel reagáltatjuk, és a kapott vegyületet bázis jelenlétében egy R2-szubsztituált szulfonil-kloriddal reagáltatva [Ih(2R’-c)j általános képletű vegyületté - R,, R₂ és X a tárgyi kikben megadott - alakítjuk, és

i) kívánt esetben az [Ih-a(2R‘-c)| általános képletű észtert vagy [Ih-c/(2R*-c)] általános képletű karbonsav sót [Ih-b(2R*-c)] általános képletű szabad karbonsavvá vagy a szabad karbonsavat [Ih-c(2R*-c)] általános képletű sóvá vagy [Ih-a(2R*-c)] általános képletű észterré alakítjuk, ii) kívánt esetben olyan bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében X

2-8 szénatomos alkeniléncsoport, hidrogénezéssel olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében X 2-8 szénatomos alkiléncsoport.. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 0, n értéke 2, R_b R₂, R₃, X és Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 0, n értéke 1, Rí, R₂, R₃, X és Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hc£y megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 1, n értéke 0, R_b R₂, R₃, X és Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében m értéke 1, n értéke 1, R_b R₂, R₃, X és Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése metiléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése oxigénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége:

1986.11.17.)

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése dimetil-metilén-csoport, R₃ jelentése metilcsoport, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése etiléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése viniléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése metiléncsoport, R₃ jelentése hidrogénatom, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében Y jelentése dimetil-metilén-csoport, R₃ jelentése ei

-60119

HU 203 078 Β

120 hidrogénatom, R,, R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálb'tására, amelyeknek képletében Y jelentése oxigénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, R_b R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálb'tására, amelyeknek képletében Y jelentése kénatom, R₃ jelentése hidrogénatom, R,, R₂, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi kőiében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11. 17.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előálb'tására, amelyeknek képletében Y jelentése dimetil-metilén-csoport, R₃ jelentése hidrogénatom, R_lt R₂, X, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

16. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1 ]hept-exo-2-il)-5-hepténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-(endo-3-(p-toluolszulfonamido)-biciklo[2.2.1 ]hept-exo-2-il/5-hepténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

18. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-/endo-3-(4-hidroxi-benzolszulfonamido)-biciklo[2.2.1]hept-exo-2-il/-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-/endo-3-/4-fluor-benzolszulfonamido)-biciklo[2.2.1]hept-exo-2-il/-5-hepténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986. 11.17.)

20. Az 1. igénypont szerinti eljáíás 5(Z)-7-/endo-3-(4-klór-benzoIszulfonamido)-biciklo[2.2.1]hept-exo-2-iI/-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3(Z)-5-/endo-3-(p-toluolszulfonamido)-biciklo[2.2.1 ]hept-exo-2-il/-3-penténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3(Z)-5-/endo-3-(4-fluor-benzolszulfonamido)-biciklo[2.2.1 ] hept-exo-2-il/-3-penténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-biciklo[2.2.1]hept-endo-2-il)-5-hepténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

24. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-(exo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2.2.1]hept-endo-2-il)-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.

25. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-(endo-3-benzolszulfonamido-7-oxabiciklo[2.2.1]hcpt-exo-2-il>5-hepténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

26. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1β,2α,3β,5β)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-biciklo[3.1,0]hexán-2-il)-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

27. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1β,2α,3β,5β)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.0]-hexán-2-il)-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

28. Az 1. igénypont szerinti eljáíás (1α,2α3β,5α)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il)-5-hepténsav előálb'tására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

29. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1β3α,3β,5β)-7-5(Z)-(3-benzolszulfonamido-6-oxabiciklo[3.1.0]hexán-2-il)-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

30. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1β,2α,3β,5β)-7-5(Z)-3(3-benzolszulfonamido-6-tiabiciklo[3.1.0]hexán-2-il)-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

31. Az 1. igénypont szerinti eljárás (1α,2α,3β,5α)-7-5(Z)-(3-benzolsznlfonamido-6-tiabiciklo[3.1 .Ojhexán-2-il)-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

32. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-/(lS3S,

3S,SR)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagoka t alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

33. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5(Z)-7-/(lS,2S,

3R,SR)-3-benzolszulfonamido-6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-il/-5-hepténsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

34. Eljárás az (I) általános képletű N-(bicikloiol-karbonsav)-aril- és alkil-szulfonamid-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil- vagy piridilcsoport, halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-,

1-7 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom

Y jelentése metiléncsoport, m értéke 0,

-61121

HU 203 078 Β

122 n értéke 2, és

X jelentése 4-6 szénatomos alkilén- vagy 4-6 szénatomos alkeniléncsoport azzal jellemezve, hogy egy (XX-2) általános képletű amint vagy egy (XX-1) általános képletű sóját - R, metilcsoport és X a fenti - R₂-helyettesített szulfonsavhalogeniddel bázis jelenlétében reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott (XXI) általános képletű észtert - R, metilcsoport - (XXII-1) általános képletű szabad karbonsavvá - Rí hidrogénatom - hidrolizálunk és/vagy egy kapott szabad karbonsavat (XXII-2) általános képlett! sójává vagy (XXI) általános képletű észterévé - R_t 1-4 szénatomos alkilcsoport - alakítunk. (Elsőbbsége:

1985.11.18.)

35. Eljárás az (I) általános képletű N-(bicikloil-karbonsav)-aril- és alkil-szulfonamid-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil- vagy piridilcsoport, halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom

Y jelentése metiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2, és

X jelentése 4-6 szénatomos alkilén- vagy 4-6 szénatomos alkeniléncsoport azzal jellemezve, hogy

a) egy [IIa(2R‘-c)] általános képletű vegyületról - X és Rl a fenti, R4 jelentése diízoporpil-, izobutil-, tercbutil-, ciklopentü-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenilmetilcsoport - az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott amint bázis jelenlétében R2-szubszituált szulfonsav-halogeniddel reagáltatva [cisz-Ia(2R*-c)j általános képletű vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben az [Ia-a(2R*-c)j általános képletű észtert vagy az [Ia-c(2R‘c)] általános képletű karbonsav sót [Ia-b(2R*-c)] általános képletű szabad karbonsavvá vagy a szabad karbonsavat [Ia-c(2R’-c)j általános képletű karbonsav sóvá vagy [Ia-a(2R*-c)] általános képletű észterré alakítjuk, vagy

b) egy [14a(2R*-t)] általános képletű észtert - a képletben R₇ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoport vagy benzilcsoport, R₂ a fenti jelentésű aldehiddé redukálunk, majd a kapott aldehidet egy üidvegyülettel reagáltatva [transz-la(2R*-t)1 általános képletű vegyületté - R,, R₂k és X a fenti - alakítjuk, és kívánt esetben az [la-a(2R*-t)j általános képletű karbonsav-észtert [Ia-b(2R*-t)j általános képletű szabad transz-karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [lac(2R‘-t)] általános képletű transz-karbonsav sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.02.13.)

36. Eljárás az (I) általános képletű N-(bicikloil-karbonsav)-aril- és alkil-szulfonamid-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport, R₂ 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkü-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l—4 szénatomos alkü)-amino- vagy 1-4 szénatomos al62 kü-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenücsoport,

R₃ hidrogénatom,

Y oxigénatom vagy dimetil-metiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2,

X jelentése 4-6 szénatomos alkilén- vagy 4-6 szénatomos alkeniléncsoport azzal jellemezve, hogy

a) (fíb) általános képletű vegyületet - a képletben R! jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése diizopropil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentü-, benzü-, difenilmetil- vagy trifenü-metil-csoport - R₂-helyettesített szulfonü-klorid származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [7Z>(25*-/)] vagy [Jb(2R’-c)] általános képletű vegyületet - a képletben R₃ és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [Ib-a(2S’-t)] vagy [76-a(27?’-c)] általános képletű karbonsav-észtert [Ib-b(2S'-t)] vagy [Ibb(2R'-cj] szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [7h-c(2S’-í)] vagy [Ib-c(2R’-c)] általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

b) [Hb(2R’-t)} általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott, R, jelentése diizopropil-, izobutil-, t-butil-, ciklopentü-, benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metilcsoport- R₂-helyettesített szulfonü-klorid származékkal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [Ib(2R’-t)] általános képletű vegyületet

- a képletben R, és R₂ jelentése a tárgyi körben megadott

- kapunk, és kívánt esetben az [Ib-a(2R*-tj\ általános képletű karbonsav-észtert [Ib-b(2R'-t)] általános képletű szabad karbonsavvá és/vagy a szabad karbonsavat [fb-c(2R’-t)] képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

c) [fíhftS'-t)] általános képletű vegyületet - a képletben R, jelentése a tárgyi körben megadott - R₂-helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [7A(2S*-í)] általános képletű vegyületet - a képletben Rí, R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott

- kapunk, és kívánt esetben az [/h-a(2S*-t)] általános képletű karbonsav észtert vagy az [7A-a(2S*-/)] általános képletű karbonsav sót [Jh-b(2S'-t)] általános képletű szabad karbonsavvá, vagy a szabad karbonsavat [7a-c(25*-t)] általános képletű sójává vagy [7A-ű(2S*-í)] általános képletű észterévé alakítjuk, vagy

d) [IIIh(2S*-í)] általános képletű vegyületet - a képletben R₂ jelentése a tárgyi körben megadott - egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, így [7A(2S’-r)] általános képletű vegyületet - a képletben R₃ jelentése a tárgyi körben megadott - R_b R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [7A-ű(2S*-í)] általános képletű karbonsav észtert vagy az [7A-c(25*-t)] általános képletű karbonsav sót [fh-b(2S'-t)] általános képletű szabad karbonsavvá, vagy a szabad karbonsavat [/h-c(2S*-í)] általános képletű sójává vagy [lh-a(2S'-t)] általános képletű észterévé alakítjuk, vagy

e) [7/A-(2S*-c)] általános képletű - a képletben R, és X jelentése a tárgyi körben megadott - vegyületet R₂helyettesített szulfonil-kloriddal reagáltatunk bázis jelenlétében, így [7A(25'-c)j általános képletű vegyületet

- a képletben R_b R₂ és X jelentése a tárgyi körben megadott - kapunk, és kívánt esetben az [7A-a(2S’-c)] általános képletű kar-62123

HU 203 078 Β

124 bonsav észtert vagy az [/A-c(2S‘-c)j általános képletű karbonsav sót [/A-6(2S*-c)] általános képletű szabad karbonsavvá, vagy a szabad karbonsavat [/A-c(25*-c)J általános képletű sójává vagy [/A-a(25*-c)j általános képletű észterévé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986. 05. 19.)

37. Eljárás az (I) általános képletű N-(bicikloil-karbonsav)-aril- és -alkil-szulfonamid-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom

Y jelentése metiléncsoport, m értéke 0, n értéke 2, és

X jelentése 4-6 szénatomos alkilén- vagy 4-6 szénatomos alkeniléncsoport azzal jellemezve, hogy egy [5a(2R‘-c)] általános képletű enol-étert - R₂ a fenti jelentésű - hidrolizálunk, és a kapott hemiacetált egy ilid-vegyülettel reagáltatva [Ia(2S *-c)] általános képletű vegyületet - Rj és R₂ a fenti - kapunk, és kívánt esetben az [Ia-a(2S’-c)j általános képletű karbonsav-észtert [Ia-b(2S*-c)] általános képletű szabad karbonsavvá alakítjuk, vagy az [Ia-b(2S’-c)] általános képletű szabad karbonsavat [Ia-a(2S’-c)j általános képletű karbonsav-észterré vagy [Ia-c(2S’-c)j általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.06.03.)

38. Eljárás az (I) általános képletű N-(bicikloil-karbonsav)-aril- és alkil-szulfonamid-származékok és bázisokkal alkotott sóik előállítására - a képletben

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy halogénatommal, nitro-, karboxi-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karboniloxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R₃ jelentése hidrogénatom,

Y jelentése metilén-, etilén- vagy dimetil-metiléncsoport, m értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 2, és

X jelentése 4-6 szénatomos alkilén- vagy 4-6 szénatomos alkeniléncsoportazzal jellemezve, hogy

a) egy (He) általános képletű aldehidet (R₂ a fenti jelnetésű - egy ilid-vegyülettel reagáltatunk, és a kapott (Ie-b) általános képletű karbonsavat - Rj jelentése hidrogénatom, R₂ a tárgyi körben megadott - kívánt esetben (Ie-a) általános képletű karbonsav-észterré vagy (Ie-c) általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk, vagy

b) egy (Hí) általános képletű aldehidet - a képletben R₂ a fenti, Z hidrogénatom vagy metilcsoport - egy ilid-vegyülettel reagáltatva (If) általános képletű vegyületté - R,, R₂ és X a tárgyi körben megadott, Z a fenti alakítunk, kívánt esetben az (If-b) általános képletű szabad karbonsavat (If-a) általános képletű karbonsav-észterré vagy (If-c) általános képletű karbonsav sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.17.)

39. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékot vagy sóját - a képletben Rj, R₂, R₃, X, Y, m és n jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.11.17.)

40. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 34. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékot vagy sóját - a képletben R_lt R₂, R₃, X, Y, m és n jelentése a 34. igénypont tárgyi körében mcadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1985.11.18.)

41. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 35. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékot vagy sóját - a képletben R_lf R₂, R_3i X, Y, m és n jelentése a 35. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.02.13.)

42. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 36. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű biciklusoso szulfonamid-származékot vagy sóját - a képletben Rj, R₂, R₃, X, Y, m és n jelentése a 36. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.05.19.)

43. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 37. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékot vagy sóját - a képletben Rj, R₂, R₃, X, Y, m és n jelentése a 37. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.06.03.)

44. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azza/ jellemezve, hogy egy, a 38. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű biciklusos szulfonamid-származékot vagy sóját - a képletben Rj, R₂, R₃, X, Y, m és n jelentése a 38. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverünk össze és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1986.07.17.)