NO325691B1 - Benzofuranderivater, farmasoytiske preparater inneholdende disse, anvendelse av disse forbindelsene som medikamenter, anvendelse av disse for fremstilling av farmasoytiske preparater samt fremstilling av disse. - Google Patents

Description

Benzofuranderivater

Foreliggende oppfinnelse angår nye 2,4-diamino-5-(substituerte) pyrimidiner, farmasøytiske preparater inneholdende dem, fremgangsmåter for fremstilling av dem og deres preparater, mellomprodukter for fremstilling av dem og anvendelse av dem for fremstilling av medikamenter for behandling av mikrobielle infeksjoner.

Visse 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner er påvist å være sterke inhibitorer av dihydrofolat-reduktase (DHFR), som katalyserer reduksjonen av dihydrofolinsyre til tetrahydrofolinsyre (THFA). Denne egenskap er vist å ofte resultere i anvendelige farmasøytiske egenskaper, spesielt ved behandling av bakterieinfeksjoner. Således beskriver U.K. Patent No. 875,562 bia. 2,4-diamino-5-benzylpyrimidiner hvor benzylgruppen er substituert med tre C1-4 alkoksygrupper.

Trimethoprim, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksybenzyl)pyrimidin, er spesifikt beskrevet i U.K. Patent nr. 875, 562 og er det mest aktive generelle antibakterielle middel blant 2,4-diamino-5-benzylpyrimidinene kjent til nå. På grunn av deres virkningsform forsterker disse benzylpyrimidiner den antibakterielle aktiviteten til sulfonamider, og Trimethoprim har vært anvendt i stor utstrekning over de siste tiår i human terapi i kombinasjon med forskjellige sulfonamider og spesielt med sulfamethoksazol, for behandling av bakterieinfeksjoner.

Europeiske Patentsøknader Nr. 81109631,2 og 83104240,3 beskriver bl. a. også slike typer av forbindelser og anvendelse av dem.

Det er nå funnet at en gruppe nye benzofuranderivater er kraftigere enn f. eks. Trimethoprim og er spesielt aktive mot Gram positive patogener som Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis eller Streptococcus pneumoniae og samtidig også mot Gram negative patogener som Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae eller Proteus vulgaris. Forbindelsene viste seg å være spesielt effektive mot luftveispatogener.

Derfor vedrører foreliggende oppfinnelse nye forbindelser med den generelle formel I

hvor

R<1> representerer cykloalkylmetyl med 3 til 6 karbonatomer i cykloalkyldelen; a ry I; arylmetyl, arylaminometyl eller heteroarymetyl, idet aryl- og heteroarylgruppen kan være mono-, di- eller tri- substituert med halogen eller Ci-6-alkyloksy, og hvor arylgruppen er valgt fra fenyl eller naftyl og hvor heteroaryl er valgt fra benzofuryl, benzotienyl, indol, benzotriazol, pyridyl, 2,3-dihydropyrrolopyridin og tiofen;

R<2> og R3 representerer alkyl med 1 til 3 karbonatomer;

R<4> representerer hydrogen;

og farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder derav.

Følgende definisjoner gjelder om ikke spesifikt angitt i kravene.

I definisjonene av den generelle formel I - hvis ikke på annen måte angitt - betyr uttrykket lavere lineære og forgrenede grupper med enten ett eller to til seks eller tre karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 3 karbonatomer. Eksempler på lavere-alkyl og lavere alkoksygrupper er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.- butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, trifluormetyl, klormetyl, fluormetyl, hydroksymetyl, karbahdehyd, tiometyl, metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, iso-butoksy, sek.-butoksy og tert.-butoksy. Lavere-alkylengrupper som danner bro med to oksygenatomer er fortrinnsvis metylen(-dioksy)-, etylen(-dioksy)- og propylen(-dioksy)grupper og danner på denne måten en fem-, seks- eller syv-leddet ring. Eksempler på lavere alkanoyl-grupper er acetyl, propanoyl og butanoyl. Lavere alkenylen betyr f.eks. vinylen, propenylen og butenylen. Lavere alkenyl og lavere alkynyl betyr grupper som etylen, propylen, butylen, 2-metyl-propenyl og etynylen, propinylen, butynylen, pentynylen, 2-metyl-pentynylen etc. Lavere alkenyloksy betyr allyloksy, vinyloksy, propenyloksy og lignende. Uttrykket cykloalkyl betyr en mettet cyklisk hydrokarbon-ring med 3 til 6 karbonatomer, f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, som kan være substituert med lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl, amino-lavere-alkyl, lavere alkoksy-lavere-alkyl og lavere alkenylengrupper. Uttrykket heteroaryl betyr seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til fire nitrogenatomer, benzokondenserte seks-leddete aromatiske ringer inneholdende ett til tre nitrogenatomer, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen- eller ett nitrogen- eller ett svovelatom, benzokondenserte fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen- eller ett nitrogen- eller ett svovelatom, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende ett oksygen- og nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende et svovel- og et nitrogenatom og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende to nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav, fem-leddete aromatiske ringer inneholdende tre nitrogenatomer og benzokondenserte derivater derav eller tetrazolylringen, f.eks. furanyl, tienyl, pyrrolyl, pyridinyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl, imidazolyl, triazinyl, tiazinyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, etc. hvorved slike ringer kan være substituerte med lavere-alkyl, lavere alkenyl, amino, amino-lavere-alkyl, halogen, hydroksy, lavere alkoksy, trifluormetoksy eller trifluormetyl. Uttrykket aryl representerer usubstituerte så vel som mono-, di- eller tri-substituerte aromatiske ringer med 6 til 10 karbonatomer så som fenyl- eller naftylringer som kan være substituerte med aryl, halogen, hydroksy, lavere-alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkynyl-lavere-alkyl-oksy, lavere alkenylen, lavere-alkylenoksy eller lavere-alkylendioksy som danner med fenylringen en fem- eller seks-leddet ring, hydroksy-lavere-alkyl, hydroksy-lavere alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl-lavere alkynyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkyloksy-lavere-alkyloksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cykloalkyl, hydroksy-cykloalkyl, heterocyklyl, heteroaryl. Uttrykket heterocyklyl representerer mettete og umettete, men ikke aromatiske, tre- til seks-leddete ringer inneholdende ett til tre nitrogen-, oksygen- eller svovelatomer som kan være like eller forskjelligee så som azyridinyl, piperidinyl, mopholinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, 1,4-dioksanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydroimidazolyl, dihydropyrazoyl, pyrazolidinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, dihydrokinilinyl, dihydroisokinolinyl.

Foretrukne forbindelser er forbindelser med formel I, hvor R<1> er cykloalkylmetyl med 3 til 6 karbonatomer i sykloalkyldelen; aryl; arylmetyl eller arylaminometyl, idet arylgruppen kan være mono- eller di-substituert med halogen eller Ci-6-alkyloksy, og hvor arylgruppen er valgt fra fenyl eller naftyl; R2 og R3 er metyl;

R4 er hydrogen, eller hvor R<1> er heteroarylmetyl og hvor heteroarylgruppen kan være mono- eller di-substituert med halogen eller d-e-alkyloksy, og hvor heteroarylgruppen er valgt fra benzofuryl, benzotienyl, indol, benzotriazol, pyridyl, 2#-dihydropyrrolopyridin og tiofen; R<2> og R<3> er metyl; R<4> er hydrogen.

Sterkest foretrukne forbindelser er forbindelser med formel I, hvor R<1> er benzyl, cyklopropylmetyl, 4-fluorbenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 4-fluorfenylaminometyl, tiofen-2-ylmetyl, tiofen-3-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl, pyridin-3-ylmetyl, pyridin-4-ylmetyl; R<2 >og R<3> er metyl; R<4> er hydrogen.

Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: 5-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)benzofuran-4iylmétyl]pyrimidin-2,4-diamin,

5-(6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin,

5-(2-benzyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, N

5-(2-cyklopropylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin,

5-[2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin,

i1

5-[2-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-

s

diamin,

5-{2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-y^ diamin,

5-[67-dimetoks<y>-2-((4-klorbenzyl)-benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-diamin,

S-tey-dimetoksy^^l-naftylmetyO-benzofuran^-ylmetyllpyrimidin^^-diamin,

5-[67-dimetoksy-2-(indol-1-ylmetyl)benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-diamin,

5-(6,7-dimetoksy-2-tiofen-2-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin,

5-(6,7-dimetoksy-2-pyridin-2-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin,

S^ej-dimetoksy^-pyridin-S-ylmetyl-benzofuran^-ylmetyO-pyrimidin^^-diamin,

5-(6,7-dimetoksy-2-pyridin-4-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin,

5-(6,7-dimetoksy-2-tiofen-3-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin,

og farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder derav.

Uttrykket farmasøytisk akseptable salter omfatter enten salter med uorganiske syrer eller organiske syrer, så som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre; svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, sitronsyre, maursyre, eddiksyre, maleinsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, eller i tilfelle forbindelsen med formel I er sur av natur, med en uorganisk base så som en alkali- eller jordalkalibase, f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd etc.

På grunn av deres evne til å hemme Gram positive og Gram negative bakterier, kan de beskrevne forbindelser anvendes for fremstilling av medikamenter behandling av sykdommer som er forbundet med en infeksjon av en slik type patogener. De er verdifulle anti-infeksjonsmidler.

Forbindelsene kan administreres oralt, rektalt, parenteralt, f.eks. ved intravenøs, intramuskulær, subkutan, intratekal eller transdermal administrering eller sublingvalt eller som oftalmisk preparat eller administreres som aerosol. Eksempler på applikasjonsformerer er kapsler, tabletter, oralt administrerte suspensjoner eller løsninger, suppositorier, injeksjoner, øye-dråper, salver eller aerosol-preparater/forstøvere.

Foretrukne applikasjosformer er intravenøse, intra-muskulære eller orale administreringsformer så vel som øyedråper. Dosen som blir anvendt avhenger av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og kravet til pasienten og applikasjonstypen. Generelt kommer doser på 0,1 - 50 mg / kg kroppsvekt pr. dag i betraktning. Preparatene med forbindelser med formel I kan inneholde inerte eller også farmakodynamisk aktive tilsetningsmidler så som sulfonamider. Tabletter eller granulater, kan for eksempel inneholde flere bindemidler, fylltilsetningsmidler, bærer-substanser eller fortynningsmidler.

Disse preparater kan administreres i enteral eller oral form, f.eks. som tabletter, drageer, gelatinkapsler, emulsjoner, løsninger eller suspensjoner, i nasal form så som spray-preparater eller rektalt i form av suppositorier. Disse forbindelser kan også administreres i intramuskulær, parenteral eller intravenøs form, f.eks. i form av injiserbare løsninger.

Oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater inneholdene de beskrevne forbindelsene med formel I samt anvendelse av disse som medikamneter.

Disse farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk akseptable salter i kombinasjon med uorganiske og/eller organiske tilsetningsmidler som er vanlig i den farmasøytiske industri så som laktose, mais eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter av disse materialer.

For gelatinkapsler kan vegetabilske oljer, vokser, fett, væske eller halv-væske polyoler etc. anvendes. For fremstilling av løsninger og siruper blir f.eks. vann, polyoler, såkkarose, glukose etc. anvendt. Injiserbare preparater blir fremstilt ved anvendelse av f.eks. vann, polyoler, alkoholer, glycerin, vegetabilske oljer, lecitin, liposomer etc. Suppositorier blir fremstilt ved anvendelse av naturlige eller hydrogenerte oljer, vokser, fettsyrer (fett), flytende eller halvt flytende polyoler etc.

Preparatene kan i tillegg inneholde konserveringsmidler, stabiliseringsforbedrende substanser, viskositetsforbedrende eller regulerende substanser, oppløselighets-forbedrende substanser, søtningsmidler, fargemidler, smaksforbedrende forbindelser, salter til forandring av det osmotiske trykket, buffer, antioksydasjonsmidler etc.

Forbindelsene med formel I kan også anvendes til fremstilling av medikamenter anvendt i samtidig terapi med én eller flere andre terapeutisk anvendte klasser av antimikrobielle substanser, for eksempel p-laktamer, f.eks. penicilliner og cefalosporiner; glykopeptider; kinoloner; tetracykliner; aminoglykosider; makrolider etc.

Dosen kan variere innenfor vide grenser, men bør tilpasses den spesifikke situasjon. Generelt bør dosen som gis i oral form daglig være mellom ca. 3 mg og ca. 4 g, fortrinnsvis mellom ca. 0,2 g og ca. 4 g, spesielt foretrukket mellom 0,2 g og 2 g pr. voksen med en kroppsvekt på ca. 70 kg. Dosen bør fortrinnsvis administreres i 1 til 3 doser pr. dag med lik vekt. Som vanlig bør barn få lavere doser som er tilpasset kroppsvekt og alder.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvor

R<1>, R<2>, R3 og R4 har betydningen angitt i formel I ovenfor,

hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av - som vist i Skjema 1 - en forbindelse med den generelle formel III (oppnådd fra et gallatderivat II: enten ved Friedel-Crafts acylering eller gjennom en Vilsmeyer-aldehydsyntese (K. Hayashi, K. Tokura, K. Okabe, K. Yamamoto og K Tawara, Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 2860-2869) eller ved formylering med diklormetoksymetan, se eksperimentell del), med bortriklorid eller bortribromid ved temperaturer mellom -70°C og 0°C. Metoksygruppen i nabostilling til acylgruppen blir derved selektivt spaltet, hvilket gir orto-acylfenolderivater med den generelle formel IV:

Deretter blir forbindelsene IV, hvor R<2>, R3 og R4 har betydningen angitt i formel I ovenfor, omsatt med a-brommetylketoner R<5->CO-CH2Br V i nærvær av kalium karbonat, hvilket gir 2-acylerte benzofuranderivater VI (Skjema 2)

hvorved R<5> i formel V representerer lineær eller forgrenet lavere-alkyl med 1 til 5 karbonatomer; cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer; aryl eller heteroaryl, idet aryl- og heteroarylgruppen kan være mono-, di- eller tri-substituert med halogen, amino, lavere-alkyloksy, lavere-alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, hvorved disse substituenter kan være like eller forskjellige; lineær eller forgrenet lavere alkenyl med 2 til 6 karbonatomer.

Karbonylgruppen med VI kan deretter fjernes selektivt ved redusering av den med natriumcyanoborhydrid i nærvær av trimetylsilylklorid, hvilket gir benzofuren-esterderivater IX, hvor R<1>, R2, R3 og R<4> har betydningen angitt i formel I.

Alternativt kan benzofuraner med den generelle struktur IX oppnås ved omsetning av IV med et oc-brom-esterderivat R<6>OCO-CH(Br)-R<7> VII (R6 er fert-butyl og R7 kan være hydrogen eller tert-butoksykarbonyl), igjen i nærvær av karbonat, hvilket gir benzofurandikarboksylater med formel VIII, hvorved R<2>, R3 og R4 har betydningen angitt i formel I og R<6> representerer ferf-butylgruppen. Den sistnevnte kan spaltes selektivt med trifluoreddiksyre og kan deretter reduseres fortrinnsvis med diboran. Den resulterende primære alkohol blir deretter omdannet til en utgående gruppe, f.eks. et tosylat, som deretter blir fortrengt av en nukleofil R<6>, så som en nitrogen-holdig heteroaromatisk gruppe, hvilket gir IX hvor R<1> er R<8>CH2-.

Hvis acylgruppen i formel VI (Skjema 2) skal bevares, dvs. hvis i sluttproduktet (formel I) R<1> representerer en acylgruppe (cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl etc), kan det beskyttes som et etylenketal, som angitt i struktur X (Skjema 3):

I en tredje alternativ mulighet beskrevet i Skjema 4 blir fenolen XI (Wipf, P.; Weiner, W.S. J. Org. Chem. 1999, 64, 5321-5324) omsatt med et propargylalkohol-derivat XII under Mitsunobu-betingelser (dietyl-azodikarboksylat og trifenylfosfin), hvilket gir fenyleterene XIII. Etter avspalting av trimetylsilylbeskyttelsesgruppen med kaliumkarbonat kan de resulterende fri acetylener omleieres som beskrevet tidligere (Koch-Pomeranz, U.; Hansen, H.-J.; Schmid, H. Heiv. Chim. Acta 1973, 56, 2981-3004), til benzofuraner IX.

Framstillingsprosessen fortsetter deretter som vist i Skjema 5. Esterfunksjonen i den generelle substruktur XIV (bestående av enten IX eller X) blir redusert til et aldehyd

XVI, enten direkte med et organoaluminiumhydridreagens eller i to trinn via den primære alkohol XV.

Til slutt blir aldehydgruppen omdannet til diaminopyrimidinringen ved anvendelse av standardteknologien beskrevet i Skjema 6.

Således kan forbindelser med formel I oppnås; hvis R<1> representerer en acylgruppe, dvs. struktur XVII er mellomproduktet, omfatter det siste trinn en syre-indusert fjerning av ketalbeskyttelsesgruppen.

Tilgang til en alternativ anordning av substituenter kan oppnås ved å gå fram i henhold til Skjema 7: Diesteren VIII (Skjemaer 2 og 7), hvis R<6> representerer en tert.-butylgruppe, kan spaltes selektivt med trifluoréddiksyre, hvilket gir VIII, R<6>=H. Denne karboksylsyren kan deretter reduseres med diboran til den primære alkohol IX, R<1>=CH2OH. Behandling med tionylklorid gir IX, R<1>=CH2CI. Dette meget aktive halogenid kan nå anvendes som én komponent i den Lewis-syre(fortrinnsvis ZnCI2) katalyserte Friedel-Craft's alkylering, idet R<5> komponenten er enten en elektron-rik aryl- eller heteroarylgruppe som kan være mono-, di- eller trisubstituert med halogen, amino, lavere-alkyloksy, lavere-alkylkarbonylamino, arylkarbonylamino, så som fenol, 1,2-dimetoksybenzen, 2-metoksyfenacetin, furan, tiofen, 1 -metylpyrrol. Produktet er forbindelsen IX, hvor R<1>, R<2>, R3 og R4 har betydningen angitt i formel I

Enda et annet alternativ til 2-substituerte benzofuraner er beskrevet i Skjema 8:

Her blir samme ester VIII, R<6>=tert.-butyl, spaltet med trifluoreddiksyre og den resulterende karboksylsyre VIII, R<6>=H kan kobles på peptidmåte med primære eller sekundære aminer R<8> og gi karboksamidene XVIII, hvor R8 kan være en mono- eller di-lavere-alkylaminogruppe, aminoaryl- eller heterocyklisk gruppe acylert på den sekundære amingruppe, så som morfolin-4-yl eller tetrahydroisokinolin-2-yl og R<2>, R<3 >og R<4> har betydningen angitt i formel I.

Et forskjellig substituentmønster resulterer, når den frie syren VIII, R<6>=H blir redusert, som i Skjema 7, til den primære alkohol XIX, R<9>=H (denne forbindelsen er identisk med IX, R<1>=CH2OH i skjema 7). Denne alkohol kan igjen omdannes til eterderivater XIX ved alkylering av sitt natriumsalt med meget reaktive halogenider så som allylbromid eller benzylbromid, hvor R<9> kan være lavere-alkyl, lavere alkenyl eller arylmetyl og R<2>, R3 og R4 har betydningen angitt i formel I.

Den siste omdannelse av mellomproduktene IX, XVIII og XIX i skjemaene 7 og 8 til diaminopyrimidiner blir deretter utført analogt med skjemaene 5 og 6.

Hvis det er ønsket, kan operasjonener oppsummert i skjemaene 7 og 8 utføres på en mer sammenfallende måte nærmere slutten av syntesen:

Således kan, som i Skjema 9, fra det allylbeskyttete produkt XX (oppnådd fra XIX, R<9 >= allyl, i Skjema 8 ved konstruksjon av pyrimidinringen i henhold til Skjemaer 5 og 6) hydroksymetylgruppe frigjøres ved isomerising av allylgruppen med Pd(PPh3)4 og deretter hydrolyse av den resulterende enoleter. Behandling med tionylklorid gir det reaktive klorid XXI, som igjen kan anvendes som en Friedel-Craft's komponent som beskrevet i Skjema 7 eller som kan anvendes for O- N- eller S-alkylering med HXR<10>, hvor X kan være et oksygen eller et nitrogen eller et svovel og R<10->alkyl, eller arylgrupper så som fenoler, primære eller sekundære alkyl- eller dialkylaminer og aryl(alkyl)aminer, tiofenoler, pyrrol, indol, imidazol eller tetrazol, hvilket gir forbindelser med formel I.

En enda mer sammenfallende vei til er beskrevet i Skjema 10:

Her blir den demetylerte fenol XXII (G. Rey-Bellet og R. Reiner Heiv. Chim. Acta 1970, 53, 945) behandlet med a-klorerte aldehyder (eller ketoner) XXIII hvor R<1> og R<4 >har betydningen angitt i formel I, i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket gir sluttprodukteter I direkte.

En annen sammenfallende vei (Skjema 11) består i bromering av fenolen XXIV og kobling av den resulterende bromfenol XXV med acetylenkomponent XXVI som beskrevet i litteraturen (J. Org. Chem. 1996, 61, 9280-9288; Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 6, 1131-1140).

Det koblete acetylen lukkes deretter spontant til det tilsvarende benzofuran XXVII.

Eksempler

Forkortelser:

ACN: Acetonitril

ATCC: American Type Culture Collection DØDE: Dietyl-azodikarboksylat

DMF: Dimetylformamid

DMSO: dimetylsulfoksyd

EtOH: Etanol

ESI: Electrospray-ionisering

FC. Flashkromatografi

HPLC: Høy-ytelsesvæskekromatografi

MeOH: metanol

MS: Massespektrometri

NMR: Kjernemagnetisk resonans

RedAl: Natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid

tBuOK: Kalium-tert-butoksyd

TBME: tert-butyl-metyleter

TFA: Trifluoreddiksyre

THF: Tetrahydrofuran

TLC: Tynnskiktskromatografi

TMSCI: Trimetylklorsilan

Generell prosedyre A: Formylering

Under argon ved -20°C sattes til en løsning av forbindelse II (1,0 ekv.) i tørr CH2CI2 diklormetylmetyleter (1,5 ekv.). SnCU (1,0 ekv.) ble tilsatt dråpevis over et tidsrom på 30 min, mens den innvendige temperatur ble holdt på -20°C. Etter tilsetningen fikk blandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur. Etter at utgangsmaterialet var forsvunnet (TLC), ble reaksjonsblandingen igjen avkjølt til -10°C og behandlet ved langsom tilsetning av NaHC03. Den organiske fasen ble samlet, den vandige fasen ble ekstrahert med tre porsjoner av tert-butyl-metyleter (TBME), de samlede organiske faser ble vasket med saltvann, tørket med MgS04 og løsningsmidlene fjernet under redusert trykk, hvilket ga forbindelsen III.

Eksempel 1: Mellomprodukt

Metyl-2-formyl-3,4,5-trimetoksybenzoat ble oppnådd som et gult skum (39,0 g, 90%, 85% HPLC-renhet) ved omsetning av metyl-3,4,5-trimetoksybenzoat (36,0 g) med diklormetylmetyleter (27,0 g, 1,5 ekv.) og SnCU (41,5 g, 1,0 ekv). Produktet, som er temmelig ustabilt, ble direkte anvendt for neste trinn.

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 10,28 (s, 1H, COH), 6,93 (s, 1H, Ar), 3,96 (s, 3H, OMe), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,89 (s, 6H, 2 OMe).

Generell prosedyre B: Demetylering

Under argon ved -10°C sattes til en løsning av forbindelse III (1 ekv.) i metylenklorid, BBr3 (0,5 ekv.) over et tidsrom på 20 min, slik at temperaturen ikke oversteg 0°C. Blandingen ble rørt ved 0°C, inntil utgangsmaterialet var forsvunnet. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med to porsjoner av TBME. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket med MgS04 og løsningsmidlene inndampet under redusert trykk, hvilket ga forbindelsen

IV.

Eksempel 2: Mellomprodukt

Metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (36,8 g, 98%, 88% HPLC renhet) ble oppnådd som en hvitt krystallinsk forbindelse ved omsetning av metyl-2-formyl-3,4,5-trimetoksybenzoat (39,5 g) med BBr3 (7,5 ml, 0,5 ekv.).

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 12,28 (s, 1H, OH), 10,26 (s, 1H, COH), 6,57 (s, 1H, Ar), 4,01 (s, 3H, OMe), 3,98 (s, 6H, 2 OMe).

Generell prosedyre C: Syntese av benzofuraner

Under argon ble forbindelsen IV (1 ekv.) oppløst i DMF eller toluen (Fluka på 4Å Mol. sikt), K2C03-pulver (2,4 ekv.) og i noen tilfeller tetrabuthylammoniumbromid (0,1 ekv.) ble tilsatt. Etter 10 min røring ved romtemperatur ble et bromketon V, en brommalon-ester VII eller en a-bromester VII (1,2 tol ,9 ekv.) tilsatt så vel som noe 4Å Mol. sikt. Reaksjonsblandingen ble rørt 3 timer til 24 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble filtrert og løsningsmidlet inndampet. Den gjenværende brune olje ble oppløst i CH2CI2 og vasket med vann og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket med MgS04, og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga forbindelsen VI eller VIII.

Eksempel 3: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-cyklopropylkarbonyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (128 mg, 59%) ble oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etylacetat ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (170 mg, 0,70 mmol) med 2-brom-1-cyklopropyletanon (0,138 g, 0,849 mmol) (som var tidligere oppnådd

fra reaksjonen av 1-cyklopropyl-vinyloxitrimetylsilan med N-bromsuccinimid), K2C03 (170 mg, 1,7 ekv.) og tetrabuthylammoniumbromid (27 mg, 0,07 mmol)

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 7,98 (s, 1H, Ar), 7,68 (m, 1H, Ar), 4,28 (s, 3H, OMe), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 2,72-2,55 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 2H), 1,09-1,04 (m, 2H).

Eksempel 4: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-fenylkarbonyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,1 g, 56%) ble oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (1,5 g, 6,24 mmol) med K2C03-pulver (2,07 mg, 14,97 mmol) og fenacylbromid (2,36 mg, 11,86 mmol)

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 8,04 (s, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,68-7,54 (m, 5H, Ar), 4,37 (s, 3H, OMe), 4,00 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 3H, OMe).

SM.P.: 116-120°C

Eksempel 5: Referanseforbindelse

6,7-Dimetoksy-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (182 mg, 57%) ble oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (250 mg, 1,04 mmol) med K2C03-pulver (338 mg, 2,44 mmol) og 1-brompinakolon (265 uJ, 1,96 mmol).

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 8,04 (s, 1H, Ar), 7,72 (s, 1H, Ar), 4,35 (s, 3H, OMe), 3,98 (s, 3H, OMe), 3,96(s, 3H, OMe), 1,45 (s, 9H, tert-Bu)

SM.P. 104-108°C

Eksempel 6: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-tert-butoksykarbonyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (100 mg, 37%) ble oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (200 mg, 0,83 mmol) med K2C03 pulver (172 mg, 1,24 mmol), tetrabuthylammoniumbromid (27 mg, 0,08 mmol) og brommalonsyre-tert-butylester (294 mg, 1,00 mmol).

Generell prosedyre D: Reduksjon av ketonet

Under argon ved 0°C sattes til en løsning av ketonet VI (1 ekv.) i nydestillert THF tri mety Is i ly I klo rid (10 ekv.), 4Å Mol sikt-pulver og deretter natriumcyanoborhydrid (10 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonen var fullstendig etter røring av den i 5 timer til 24 timer ved romtemperatur. Diklormetan ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble filtrert gjennom celite. Etter mange vaskinger av residuet med CH2CI2 ble filtratet vasket med vann og saltvann, tørket med MgS04 og løsningsmidlene inndampet, hvilket ga forbindelsen IX.

Eksempel 7: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (94 mg, 90%) ble oppnådd som et glassaktig fast stoff ved omsetning av trimetylsilylklorid ( 46 |xl, 3,61 mmol) og natriumcyanoborhydrid (240 mg, 3,61 mmol).

MS ESI: 291 (M+H)

Eksempel 8: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (186 mg, 95%) ble oppnådd som et glassaktig fast stoff etter rensning ved flashkromatografi (Rf 0,66, 3:2, heksan/etylacetat) ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-fenylkarbonyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (200 mg, 0,588 mmol) med natriumcyanoborhydrid (370 mg, 5,88 mmol) og trimetylsilylklorid (743 ml, 5,88 mmol).

MS ESI+: 365 ( M+K), 349 (M+Na), 327 (M+H), 295 (M-OMe)

NMR CDCI3 300 MHz 5 i ppm J i Hz: 7,56 (s, 1H, Ar), 7,33-7,26 (m, 5H, Ar), 6,91 (s, 1H, Ar), 4,24 (s, 3H, OMe), 4,13 (s, 2H, CH2Ar), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,91 (s, 3H, OMe).

Eksempel 9: Referanseforbindelse

6,7-Dimetoksy-2-(2,2-dimetylpropyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (180 mg, 94%) ble oppnådd som et glassaktig fast stoff ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-(2,2-dimetylpropanoyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (200 mg, 0,62 mmol) med natriumcyanoborhydrid (392 mg, 6,24 mmol) og trimetylsilylklorid (789 6,24 mmol).

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 7,57 (s, 1H, Ar), 6,92 (s, 1H, Ar), 4,29 (s, 3H, OMe), 3,95 (s, 3H, OMe), 3,94(s, 3H, OMe), 2,66 (s, 2H, CH2), 1,03 (s, 9H, tert-Bu).

Generell prosedyre E: Alternativ vei for å fremstille benzofuranderivater IX Forbindelse XI (1 ekv.) ble omsatt med forbindelse XII (1 ekv.) (oppnådd ved natrium-borhydrid-reduksjon av det tilsvarende keton) som beskrevet tidligere (Wipf, P.; Weiner, W.S. J. Org. Chem. 1999, 64, 5321-5324), hvilket ga forbindelsen XIII.

Eksempel 10: Mellomprodukt

3-(1-Cyklopropyl-trimetylsilylprop-2-ynyloksy)-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester ble oppnådd som en fargeløs olje i 60% utbytte fra 1 -cyklopropyl-3-(trimetylsilyl)prop-2yn-1-ol. Samme forbindelse kan også fremstilles ved en kobber-1(CuCI)-katalysert fremgangsmåte som beskrevet av Godfrey et al.(Godfrey Jr., J.D. et al, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 6405-6408).

MS: M<+> 362

Eteren XIII (1 ekv.), K2C03 (3 ekv.) og KF (3 ekv.) ble oppløst i metanol. Blandingen ble rørt og reaksjonen ble overvåket med TLC. Etter 25 minutter var reaksjonen fullstendig, og blandingen ble fordelt mellom vann og en blanding av heksan/etylacetat 4:1. Sjiktene ble separert, det vandige sjiktet ble vasket tre ganger med heksan/etylacetat 4:1. De organiske sjikt ble samlet og inndampet, hvilket ga det resulterende acetylen som ble anvendt direkte for neste trinn.

Eksempel 11: Mellomprodukt

3-(1-Cyklopropyl-prop-2-ynyloksy)-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester (17,5 g, 71 %) ble oppnådd som et hvitt, fast stoff ved krystallisering fra heksan/eter ved omsetning av 3-(1 -cyklopropyl-trimetylsilylprop-2-ynyloksy)-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester (30,87 g, 80 mmol) med K2C03 (30 g) og KF (30 g) 17,5 g, 60,4 mmol, 71 %<.>

Sm.p.. 93-94 °C.

Acetylenet oppnådd tidligere (1 ekv.) ble oppløst i DMF (tekn.) inneholdende 5% N,N-dietylanilin, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 150°C. Etter opparbeidelse og krystallisasjon fra eter ble forbindelsen IX oppnådd.

Eksempel 12: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (50%) ble oppnådd som rødhvite krystaller ved omsetning intramolekylært av 3-(1-cyklopropyl-prop-2-ynyloksy)-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester (88 g, 0,316 mol) NMR CDCI3 300 MHz 5 i ppm J i Hz: 7,57 (s, 1H, Ar), 7,00 (m, 1H, Ar), 4,28 (s, 3H, OMe), 3,95 (s, 3H, OMe), 3,94 (s, 3H, OMe), 2,70 (d, 2H, J = 6,6), 1,95-1,75 (m, 1H), 0,62-0,59 (m, 2H), 0,29-0,25 (m, 2H).

Generell prosedyre F: Reduksjon av ester til alkohol

Under argon ble esteren XIV (1 ekv.) oppløst i TH F som var nydestillert og behandlet med UAIH4 (3 ekv.) Reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 2 timer inntil utgangsmaterialet var forsvunnet. Reaksjonen ble stanset med 0,5 N HCI, det hvite presipitat filtrert og vasket med eter. Det organiske sjiktet ble tørket med MgS04 og løsningsmidlene inndampet, hvilket ga alkoholen XV.

Eksempel 13: Mellomprodukt

(6,7-Dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-yl)-metanol (82 mg, 90%) ble oppnådd ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (100 mg, 0,30 mmol) med UAIH4 (33 mg, 0,91 mmol).

MS ESI: 321 (M+Na)

Generell prosedyre G: Oksydasjon av alkohol til aldehyd

Under argon ble alkoholen XV (1 ekv.) oppløst i diklormetan og MnO2(10 ekv.) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt 3 timer ved romtemperatur og filtrert over celite. Celiten ble vasket med overskudd av CH2CI2 og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga aldehydet XVI.

Eksempel 14: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-karbaldehyd (119 mg, 62%) ble oppnådd som en olje ved omsetning av (6,7-dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-yl)-metanol (192 mg, 1,29 mmol) med Mn02 (1,121 g, 12,90 mmol)

Generell prosedyre H: Reduksjon av ester til aldehyd

Under argon ved 0°C sattes til en løsning av natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)-aluminat (Rødt Al, ca. 3,5 M i toluen) (3,1 ekv.) i toluen (over 4Å Mol. sikt) dråpevis i løpet av 30 min morfolin (3,4 ekv.) i toluen. Den resulterende løsning ble rørt i 30 min, og den ble langsomt satt ved -30 °C til en løsning av esteren XIV (1 ekv.) i toluen. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 4 timer ved -15°C og behandlet ved tilsetning av 3N NaOH og rørt inntil den nådde romtemperatur Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med isvann og ekstrahert med toluen. Det organiske sjiktet ble vasket med vann, tørket over MgS04og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga forbindelsen XVI.

Eksempel 15: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-karbaldehyd (1,16 g, 66%) ble oppnådd som lysegule krystaller etter krystallisasjon i 5:1 etylacetat/heksan ved omsetning av natriumdihydro-bis(2-metoksyetoksy)-aluminat (Rødt Al, ca. 3,5M i toluen) (6,5 ml, 22,6 mmol) med morfolin (2,1 ml, 24,0 mmol) og 6,7-dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (2,05 g, 7,0 mmol)

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 10,06 (s, 1H, COH), 7,32 (s, 1H, Ar) 7,51 (s, 1H, Ar), 4,35 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 3H, OMe), 2,72 (d, 2H, J = 7,1), 1,19-1,17 (m, 1H), 0,64-0,60 (m, 2H), 0,29-0,27 (m, 2H).

SM.P. 44-46°C

Eksempel 16: Referanseforbindelse

6,7-dimetoksy-2-(2,2dimethlypropyl)-benzofuran-4-karbaldehyd (115 mg, 80%) ble oppnådd som en olje fra reaksjonen av natrium dihydro-bis(2-metoksyetoksy)-aluminat (Rød Al, ca. 3,5M i toluen) (500 uJ, 1,62 mmol) med morfolin (159 uJ, 1,83 mmol) og 6,7-dimetoksy-2-(2,2dimethlypropyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (160 mg, 0,522 mmol).

Generelle prosedyre I: Kobling med anilinopropionitril

Under argon ved _10°C, aldehydet XVI (1 ekv.) ble oppløst i DMSO (25 ml) og ny-krystallisert 3-anilinopropionitril (1,1 ekv.) ble tilsatt. Kalium-tert-butoksyd (1,15 ekv.) ble tilsatt i porsjoner til reaksjonsblandingen. Løsningen ble rørt ved 10°C i 1 time og ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vann og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket over MgS04. Løsningsmidlene ble avdampet, hvilket ga forbindelsen XVII.

Eksempel 17: Mellomprodukt

3-Anilino-2-(6,7-dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-akrylonitril (1,87 g, 49%) ble oppnådd etter rensning ved flashkromatografi 2:3 etylacetat/heksan som en gul olje fra omsetning av 6,7-dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-karbaldehyd (2,6 g, 9,9 mmol) med 3-anilinopropionitril (1,44 g, 10,9 mmol) og kalium- tert-butoksyd (1,28 g, 11,5 mmol)

Eksempel 18: Mellomprodukt

3-Anilino-2-(6,7-dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-akrylonitril (88 mg, 53%) ble oppnådd etter rensning ved flashkromatografi (2:3 etylacetat/heksan) som en gul olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-karbaldehyd (119 mg, 0,40 mmol) med 3-anilinopropionitril (58 mg, 0,44 mmol) og kalium-tert-butoksyd (52 mg, 0,46 mmol)

MS ESI: 423 (M-H)

Eksempel 19: Referanseforbindelse

3-Anilino-2-(6,7-dimetoksy-2-(2,2-dimethlypropyl)-benzofuran-4-ylmetyl)-akrylonitril (91 mg, 54%) ble oppnådd etter rensning ved flashkromatografi (2:3 etylacetat/heksan) som en gul olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-(2,2dimethlypropyl)-benzofuran-4-karbaldehyd (115 mg, 0,42 mmol) med 3-anilinopropionitril (60 mg, 0,46 mmol) og kalium-tert-butoksyd (54 mg, 0,48 mmol) MS ESI: 427 (M+Na)

Generell prosedyre J: Cyklisering med guanidin

Under argon sattes til en løsning av guanidin-hydroklorid (3 ekv.) i etanol kalium-tert-butoksyd (3 ekv.), og blandingen ble rørt i 15 min. Det fine presipitat ble filtrert gjennom celite under argon, og filtratet ble satt til en løsning av forbindelse XVII (1 ekv.) i etanol. Reaksjonsblandingen ble rørt under tilbakeløpsbetingelser i 8 timer. Etter avkjøling av reaksjonen til romtemperatur og deretter til -20°C utfeltes forbindelse I.

Eksempel 20: 5-(2-Cyklopropylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (1,16 g, 96%) ble oppnådd som en gulhvitt presipitat ved omsetning av guanidin-hydroklorid (1,37 g, 14,44 mmol), kalium-tert-butoksyd (1,62 g, 14,44 mmol) og 3-anilino-2-(6,7-dimetoksy-2-cyklopropylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)akrylonitril (1,87 g, 4,81 mmol)

NMR CD3OD 500 MHz 8 i ppm J i Hz: 6,95-7,35 (m, 1H, Ar), 6,78 (s, 1H, Ar) 6,44 (s, 1H, Ar), 4,03 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,81 (s, 2H, CH2), 2,66 (d, 2H, J = 6,8), 1,14-1,04 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,28-0,25 (m, 2H).

MS ISP: 397 (M+Na, 25%), 355 (M+H, 100%).

HPLC renhet RP Ci8 Dicovery: 98%

Eksempel 21: 5-(2-Benzyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (20 mg, 36%) ble oppnådd som et gulhvitt presipitat ved omsetning av guanidin-hydroklorid (40 mg, 0,42 mmol), kalium-tert-butoksyd (47 mg, 0,42 mmol) og 3-anilino-2-(6,7-dimetoksy-2-fenylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-akrylonitril (59 mg, 0,14 mmol)

MS ESI: 391 (M+H)

HPLC renhet RP Ci8 Dicovery: 97%

Eksempel 22: Referanseforbindelse

5-(6,7-Dimetoksy-2-(2,2-dimethlypropyl)-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (28 mg, 33%) ble oppnådd som et gulhvitt presipitat ved omsetning av guanidin-hydroklorid (64 mg, 0,67 mmol), kalium-tert-butoksyd (75 mg, 0,67 mmol) og 3-

anilino-2-(6,7-dimetoksy-2-(2,2-dimethlypropyl)-benzofuran-4-ylmetyl)-akrylon (91 mg, 0,22 mmol)

MS ESI: 371 (M+H)

HPLC-renhet RP Ci8 Dicovery: 99%

Eksempel 23: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre C ble 2-(bifenyl-4-karboyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,6 g, 95%) oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (1,0 g, 4,16 mmol) med K2C03-pulver (1,44 mg, 10,4 mmol) og 4-fenyl-fenacylbromid (2,29 g, 8,32 mmol)

Eksempel 24: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre C ble 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzoyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (0,331 g, 43%) oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (0,5 g, 2,08 mmol) med K2C03-pulver (0,69 mg, 4,9 mmol) og 2-brom-4-metoksyacetopenon

(0,98 g, 4,16 mmol)

NMR CDCI3 300 MHz 8 i ppm J i Hz: 8,01 (d, 2H, Ar), 7,92 (s, 1H, Ar), 7,64 (s, 1H, Ar), 6,94 (d, 2H, Ar),4,27 (s, 3H, OMe), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,90 (s, 3H, OMe), 3,83 (s, 3H, OMe).

Eksempel 25: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre C ble 2-(4-fluor-benzoyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (2,37, 82%) oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av metyl-2-formyl-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzoat (2,0 g, 8,32 mmol) med K2C03 pulver (2,30 mg, 16,62 mmol) og 2-brom-4-fluoracetopenon (2,71 g, 12,49 mmol)

Eksempel 26: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre D ble 2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (474 mg, 98%) oppnådd som gul olje ved omsetning av trimetylsilylklorid (1,52 ml, 12,0 mmol) og natriumcyanoborhydrid (754 mg, 12,0 mmol).

Eksempel 27: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre D ble 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (131 mg, 93%) oppnådd som gul olje ved omsetning av trimetylsilylklorid (0,341 ml, 2,7 mmol) og natriumcyanoborhydrid (169 mg, 2,7 mmol).

MS ESI 1:379 (M+Na)

Eksempel 28: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre D ble 2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (868 mg, 90%) oppnådd som gul olje ved omsetning av trimetylsilylklorid (3,64 ml, 28,7 mmol) og natriumcyanoborhydrid (1,8 g, 28,7 mmol).

MS ESI + 329 (M-Me)

Eksempel 29: Spaltning av tBu-esteren Mellomprodukt

Under argon ved 0°C 6,7-dimetoksy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre-2-tert-butylester- 4-metylester (10 g, 29,7 mmol) ble oppløst i TFA (23 ml, 297,3 mmol) og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer mens temperaturen fikk nå romtemperatur Overskudd av TFA ble fordampet, og det resulterende lyserøde faste stoff ble gnidd ut i eter. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i mettet NaHC03-løsning, det vandige sjiktet ble ekstrahert med eter og deretter ble den basiske vandige løsning surgjort til pH=1 med 6N HCI, og produktet ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske etylacetatsjiktet ble vasket med saltvann, tørket over MgS04 og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre-4-metylester (6,43, 77%) som et hvitt, fast stoff.

MS ESI - :279 (M-H)

Generell prosedyre K: Kobling med aminer

Under argon ved 0°C sattes til en løsning av syren 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre-4-metylester (1 ekv.) i CH2CI2/DMF (20:1) HOBt (1,2 ekv.), EDC(1,2 ekv.), det sekundære eller primære amin (1,1 ekv.) og til slutt trietylamin (3 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt natten over. Noe ytterligere CH2CI2 ble tilsatt, og det organiske sjiktet ble vasket med HC11N, H20, mettet NaHC03 og saltvann. Etter tørking av det organiske sjiktet over MgS04 ble løsningsmidlet avdampet, hvilket ga forbindelsen IX.

Eksempel 30: Referanseforbindelse

2-Dimetylkarbamoyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,64 g, 97%) ble oppnådd ved omsetning av 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre 4-metylester (1,5 g, 5,35 mmol) med HOBt (868 mg, 6,42 mmol) EDC (1,23 g, 6,42 mmol), dimetylamin (480 mg, 5,88 mmol) og Et3N (2,23 ml, 16,05 mmol).

MS ESI+: 308 (M+H)

Eksempel 31: Referanseforbindelse

2-(3,4-Dihydro-1H-isokinolin-2-karbonyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (2,09 g, 98%) ble oppnådd ved omsetning av 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre 4-metylester (1,5 g, 5,35 mmol) med HOBt (868 mg, 6,42 mmol) EDC (1,23 g, 6,42 mmol), tetrahydroisokinolin (0,747 ml, 5,88 mmol) og Et3N (2,23 ml, 16,05 mmol).

MS ESI+: 396 (M+H)

Eksempel 32: Referanseforbindelse

6,7-Dimetoksy-2-(morfolin-4-karbonyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,85 g, 98%) ble oppnådd ved omsetning av 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre 4-metylester (1,5 g, 5,35 mmol) med HOBt (868 mg, 6,42 mmol) EDC (1,23 g, 6,42 mmol), morfolin (0,513 ml, 5,88 mmol) og Et^N (2,23 ml, 16,05 mmol).

MS ESI+: 350 (M+H)

Eksempel 33: Mellomprodukt

2-(4-Fluor-fenylkarbamoyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (978 mg, 52%) ble oppnådd ved omsetning av 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre 4-metylester (1,4 g, 4,99 mmol) med HOBt (810 mg, 5,99 mmol) EDC (1,15 g, 5,99 mmol), 4-fluoranilin (0,527 ml, 5,49 mmol) og Et3N (2,1 ml, 14,98 mmol).

MS ESI-:372 (M+H)

Eksempel 34: Reduksjon av syren Mellomprodukt

Under argon ble 6,7-dimethxy-benzofuran-2,4-dikarboksylsyre 4-metylester (66,46 g, 237 mmol) oppløst i dest. TH F, og en 2M løsning av BH3.DMS (116 ml, 0,260 mmol) ble langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til r.t ble reaksjonen stanset med MeOH. Løsningsmidlene ble deretter inndampet, og den resulterende olje ble oppløst i etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med NaHC03 mettet, H20 og saltvann, tørket over MgS04. 2-Hydroksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (34 g, 54%) ble oppnådd som gulhvitt fast stoff etter rensning ved FC Heksan/etylacetat (3:2).

MS ESI+:267 (M+H)

Generell prosedyre L: Kobling med halogenderivater

Under argon sattes til en løsning av 2-hydroksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre (1 ekv.) i DMF tørket over molekylsikt porsjonsvis NaH 60% (1,1 ekv.). Halogenderivater XR<9> (1,05 ekv.) ble langsomt satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt 1 time ved r.t og ble behandlet med noe H20. Etter inndampning av DMF ble den resulterende olje fordelt mellom etylacetat og NaHC03. Etter ekstraksjon av vannsjiktet med etylacetat ble det organiske sjiktet vasket med H20, KHS04 1N og saltvann, tørket over MgS04 og løsningsmidlene fordampet. Den rene forbindelsen IX ble oppnådd etter rensning ved FC heksan/etylacetat (4:1).

Eksempel 35: Mellomprodukt

2-Allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (10,43 g, 60%) ble oppnådd som en gul olje ved omsetning av 2-hydroksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre (15 g, 56,39 mmol) med NaH 60% (2,48 g, 62,03 mmol) og allylbromid (5,01 ml, 59,21 mmol).

LC MS ren men ingen ionisasjon

Eksempel 36: Mellomprodukt

6,7-Dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (480 mg, 40%) ble oppnådd som et krystallinsk, fast stoff ved omsetning av2-hydroksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre (840 mg, 3,15 mmol)

med NaH 60% (139 mg, 3,47 mmol), K2C03 (436 mg, 3,15 mmol) og metoksybenzylklorid (0,449 ml, 3,31 mmol).

NMR CDCIa 300 MHz □ i ppm J i Hz: 7,61 (s, 1H, Ar), 7,29 (d, 2H, Ar), 7,21 (s, 1H, Ar), 6,28 (d, 2H, Ar), 4,61 (s, 2H, CH2), 4,56 (s, 2H, CH2), 4,28 (s, 3H, OMe), 3,93 (s, 6H, 2xOMe), 3,80 (s, 3H, OMe).

Eksempel 37: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble (2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl)-metanol (395 mg, 90%) oppnådd som en trasparant olje ved omsetning av 2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (474 mg,1,18 mmol) med LiAIH4 (135 mg, 3,53 mmol).

MS ESI +: 357 (M-OH)

Eksempel 38: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble [6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)-benzofuran-4-yl]-metanol (79 mg, 66%) oppnådd som en olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (131 mg,0,36 mmol) med UAIH4 (28 mg, 0,73 mmol).

MS ESI +:311 (M-OH)

Eksempel 39: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble [2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl]-metanol (709 mg, 86%) oppnådd som en olje ved omsetning av 2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (868 mg, 2,60 mmol) med LiAIH4(197 mg, 5,21 mmol).

MS ESI +: 299 (M-OH)

Eksempel 40: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre F ble (2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl)-metanol (507 g, 60%) oppnådd som en olje ved omsetning av 2-dimetylkarbamoyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,0 g, 2,60 mmol) med LiAIH4 (494 mg, 13,01 mmol).

MS ESI +: 266 (M+H)

Eksempel 41: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre F ble [2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl]-metanol (970 mg, 77%) oppnådd som en olje ved omsetning av 2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-karbonyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,4 g, 3,54 mmol) med LiAIH4 (537 mg, 14,16 mmol).

MS ESI +: 354 (M+H)

Eksempel 42: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre F ble (6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-yl)-metanol (800 mg, 60%) oppnådd som en olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-(morfolin-4-karbonyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,52 g, 4,35 mmol) med UAIH4 (660 mg, 17,40 mmol).

MS ESI +:3 08 (M+H)

Eksempel 43: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble {2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl}-metanol (724 mg, 84%) oppnådd som en olje ved omsetning av 2-(4-fluor-fenylkarbamoyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (974 mg, 2,6 mmol) med LiAIH4 (495 mg, 13,0 mmol).

MS ESI +: 330 (M+H) meget svakt signal

Eksempel 44: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble (2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl)-metanol (1,76 g, 98%) oppnådd som en olje ved omsetning av 2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,95 g, 6,36 mmol) med LiAIH4 (483 mg, 12,73 mmol).

MS ESI+: 261 (M-OH)

Eksempel 45: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble [6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-yl]-metanol (390 mg, 95%) oppnådd som en olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (445 mg, 1,15 mmol) med LiAIH4 (87 mg, 2,30 mmol).

MS ESI+: 341 (M-OH)

Eksempel 46: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre F ble (6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-yl)-metanol (150 mg, 74%) oppnådd som en olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-fenylbenzofuran-4-karboksylsyre-metylester (235 mg, 0,735 mmol) med LiAIH4 (14 mg, 0,377 mmol). 6,7-Dimetoksy-2-fenylbenzofuran-4-karboksylsyre-metylester (240 mg, 22%) ble oppnådd ved å følge palladiumkoblingsprosedyren [J. Org. Chem.

1996, 61, 9280-9288; Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 6,1131-1140] ved omsetning av 2-brom-3-hydroksy-4,5-dimetoksy-benzosyre-metylester (1 g, 3,44 mmol) (P. Wipf og W. S. Weiner, J. Org. Chem. 1999, 64, 5321-5324) med fenylacetylen (525 mg, 5,15 mmol), Cul (13 mg, 0,07 mmol) og Pd(PPh3)CI2 (24 mg, 0,04 mmol) i Et3N/DMF (3:1).

MS ESI+: 267 (M-OH)

Eksempel 47: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre F ble [6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-yl]-metanol (3,94 g, 98%) oppnådd som en olje ved omsetning av 6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (4,29 g, 11,16 mmol) med LiAIH4 (980 mg, 24,5 mmol).

MS ESI+: 357 (M+H)

Eksempel 48: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd(105 mg, 27%) oppnådd som et fast stoff ved omsetning av (2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl)-metanol (395 mg, 1,06 mmol) med Mn02

(1,73 g, 19,9 mmol)

MS ESI +: 373 (M+H)

Eksempel 49: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)-benzofuran-4-karbaldehyd (20 mg, 25%) oppnådd som en olje ved omsetning av [6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)-benzofuran-4-yl]-metanol (79 mg, 0,24 mmol) med Mn02 (210 g, 2,42 mmol)

MS ESI +: 329 (M+H)

Eksempel 50: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (396 mg, 56%) oppnådd som en olje ved omsetning av [2-(4-fluorbenzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl]-metanol (709 mg, 2,24 mmol) med Mn02

(1,948 g, 22,41 mmol)

MS ESI +: 315 (M+H)

Eksempel 51: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre G ble 2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (496 mg, 77%) oppnådd som en brun olje ved omsetning av (2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl)-metanol (500 mg, 1,88 mmol) med Mn02 (1,64 g, 18,84 mmol)

MS ESI +: 264 (M+H)

Eksempel 52: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre G ble 2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (638 mg, 71%) oppnådd som en brun olje ved omsetning av [2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl]-metanol (907 mg, 2,56 mmol) med Mn02 (2,23 g, 25,66 mmol)

MS ESI +: 352 (M+H)

Eksempel 53: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre G ble 6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-karbaldehyd (489 mg, 64%) oppnådd som en oransje olje ved omsetning av (6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-yl)-metanol (765 mg, 2,49 mmol) med Mn02 (2,16 g, 24,89 mmol)

MS ESI +: 306 (M+H)

Eksempel 54: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (197 mg, 28%) oppnådd som en olje ved omsetning av {2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl}-metanol (718 mg, 2,16 mmol) med Mn02 (1,88 g, 21,6 mmol)

MS ESI +: 330 (M+H)

Eksempel 55: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (2,01 g, 72%) oppnådd som en olje ved omsetning av (2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-yl)-metanol (2,82,10,17 mmol) med Mn02 (8,80 g, 101,69 mmol)

MS ESI +: 277 (M+H)

Eksempel 56: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-karbaldehyd (244 mg, 72%) oppnådd som et oljeaktig fast stoff ved omsetning av [6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-yl]-metanol (341 mg, 0,95 mmol) med Mn02 (0,827 g, 9,51 mmol)

MS ESI +: 357 (M+H)

Eksempel 57: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre G ble 6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-karbaldehyd (121 mg, 81%) ble oppnådd som en olje ved omsetning av (6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-yl)-metanol (150 mg, 0,53 mmol) med Mn02 (467 mg, 5,33 mmol)

MS ESI +: 283 (M+H)

Eksempel 58: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre G ble 6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-karbaldehyd (3,50 g, 97%) oppnådd som en olje ved omsetning av ([6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-yl]-metanol (3,65 mg, 10,24 mmol) med Mn02 (9,8 g, 102 mmol)

MS ESI +: 355 (M+H)

Eksempel 59: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I, 2-(2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl-3-fenylamino-akrylonitril (58 mg, 41%) ble oppnådd etter rensning ved flashkromatografi 2:3 etylacetat/heksan som en gul olje fra reaksjonen av 2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (105 mg, 0,28 mmol) med 3-anilinopropionitril (45 mg, 0,30 mmol) og kalium-tert-butoksyd (36,4 mg, 0,32 mmol)

Eksempel 60: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I ble 2-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzoyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril oppnådd fra reaksjonen av 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)-benzofuran-4-karbaldehyd(20 mg, 0,06 mmol) med 3-anilinopropionitril (9 mg, 0,06 mmol) og kalium-tetr-butoksyd (8 mg, 0,07 mmol), og ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.

Eksempel 61: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I ble 2-[2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril oppnådd fra reaksjonen av 2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (395 mg, 1,25 mmol) med 3-anilinopropionitril (200 mg, 1,38 mmol) og kalium-tetr-butoksyd (170 mg, 1,50 mmol) og ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.

MS ESI -: 441 (M-H)

Eksempel 62: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre I ble 2-(2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril oppnådd fra 2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehydet (350 mg, 1,33 mmol) med 3-anilinopropionitril (223 mg, 1,53 mmol) og kalium-tert-butoksyd (179 mg, 1,60 mmol) som ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.

MS ESI -: 390 (M-H)

Eksempel 63: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre I ble 2-[2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril (414 mg, 52%) oppnådd etter rensning ved flashkromatografi 2:3 etylacetat/heksan som en gul olje fra reaksjonen av 2- 2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (584 mg, 1,66 mmol) med 3-anilinopropionitril (279 mg, 1,91 mmol) og kalium-tert-butoksyd (224 mg, 1,99 mmol)

MS ESI +: 480 (M+H)

Eksempel 64: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre I ble 2-(6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril (348 mg, 50%) oppnådd etter rensning ved flashkromatografi 2:3 etylacetat/heksan som en gul olje fra reaksjonen av 6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-karbaldehyd (485 mg, 1,59 mmol) med 3-anilinopropionitril (267 mg, 1,82 mmol) og kalium-tetr-butoksyd (214 mg, 1,90 mmol)

MS ESI +: 434 (M+H)

Eksempel 65: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I ble 2-{2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl}-3-fenylamino-akrylonitril oppnådd fra 2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (197 mg, 0,60 mmol) med 3-anilinopropionitril (100 mg, 0,69 mmol) og kalium-tetr-butoksyd (80 mg, 0,72 mmol) og ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.

Eksempel 66: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I ble 2-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril (123 mg, 38%) oppnådd etter rensning ved flashkromatografi med 2:3 etylacetat/heksan som en gul olje fra reaksjonen av 6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-karbaldehyd (236 mg, 0,66 mmol) med 3-anilinopropionitril (106 mg, 0,78 mmol) og kalium-tetr-butoksyd (85 mg, 0,761 mmol)

MS ESI -: 472 (M-H)

Eksempel 67: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I ble 2-(2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril (501 mg, 54%) oppnådd etter rensning ved flashkromatografi med 2:3 etylacetat/heksan som en gul olje fra reaksjonen av 2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karbaldehyd (626 mg, 2,26 mmol) med 3-anilinopropionitril (364 mg, 2,49 mmol) og kalium-tert-butoksyd (292 mg, 2,60 mmol) MS ESI -: 403 (M-H)

Eksempel 68: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre I ble 2-(6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril oppnådd fra 6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-karbaldehyd (120 mg, 0,426 mmol) med 3-anilinopropionitril (62 mg, 0,426 mmol) og kalium-tert-butoksyd (48 mg, 0,426 mmol) og ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning

Eksempel 69: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre I ble 3-[6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-yl]-2-fenylaminometyl-akrylonitril oppnådd fra 6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-karbaldehyd (2,35 g, 6,63 mmol) med 3-anilinopropionitril (1,02 g, 6,97 mmol) og kalium-tert-butoksyd (0,86 g, 7,62 mmol) og ble anvendt for neste trinn uten ytterligere rensning.

MS ESI +: 483 (M+H)

Eksempel 70: 5-(2-Bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin maursyresalt (1 mg) ble oppnådd som et gulhvitt fast stoff etter rensning ved prep. HPLC (RP C18,10 mM maursyre/ACN) ved omsetning av guanidin-hydroklorid (33 mg, 0,344 mmol), kalium-tert-butoksyd (41 mg, 0,367 mmol) og 2-(2-bifenyl-4-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl-3-fenylamino-akrylonitril (57 mg, 0,115 mmol).

MS ESI +: 467 (M+H)

Eksempel 71:

Etter den generelle prosedyre J ble 5-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-diamin (20 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (17 mg, 0,18 mmol), kalium-tert-butoksyd (20 mg, 0,18 mmol) og 2-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzoyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril.

MS ESI +: 421 (M+H)

Eksempel 72:

Etter den generelle prosedyre J ble 5-[2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin-hydrokloridsalt (60 mg) oppnådd som et mørkt gult fast stoff etter krystallisasjon av saltet i eter/HCI ved omsetning av guanidin-hydroklorid (344 mg, 3,60 mmol), kalium-tert-butoksyd (404 mg, 3,60 mmol) og 2-[2-(4-fluorbenzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril.

MS ESI +: 409 (M+H)

Eksempel 73: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre J ble 5-(2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (310 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (366 mg, 3,83 mmol), kalium-tert-butoksyd (430 mg, 3,83 mmol) og 2-(2-dimetylaminometyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril.

MS ESI +: 358 (M+H)

Eksempel 74: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre J ble 5-[2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin (234 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (245 mg, 2,56 mmol), kalium-tert-butoksyd (288 mg, 2,56 mmol) og 2-[2-(3,4-dihydro-1 H-isokinolin-2-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril

(410 mg, 0,85 mmol)

MS ESI +: 446 (M+H)

Eksempel 75: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre J ble 5-(6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (177 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (228 mg, 2,39 mmol), kalium-tetr-butoksyd (268 mg, 2,39 mmol) og 2-(6,7-dimetoksy-2-morfolin-4-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril (345 mg, 0,79 mmol).

MS ESI +: 400 (M+H)

Eksempel 76:

Etter den generelle prosedyre J ble 5-{2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl}-pyrimidin-2,4-diamin (4 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter rensing ved preparativ TLC (Si02, CH2CI2/MeOH, 9:1)) ved omsetning av guanidin-hydroklorid (163 mg, 1,05 mmol), kalium-tetr-butoksyd (118 mg, 1,05 mmol) og 2-{2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl}-3-fenylamino-akrylonitril.

MS ESI +: 424 (M+H)

Eksempel 77: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre J ble 5-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin (32 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (99 mg, 0,68 mmol), kalium-tetr-butoksyd (76 mg, 0,68 mmol) og 2-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyloksymetyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-3-fenylamino-akrylonitril (110 mg, 0,23 mmol)

MS ESI +: 451 (M+H).

Eksempel 78: Mellomprodukt

Etter den generelle prosedyre J ble 5-(2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (299 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (531 mg, 3,63 mmol), kalium-tetr-butoksyd (408 mg, 0,68 mmol) og 2-(2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril (490 mg, 1,21 mmol).

MS ESI +: 371 (M+H)

Eksempel 79:

Etter den generelle prosedyre J ble 5-(6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (4 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (122 mg, 1,28 mmol), kalium-tert-butoksyd (143 mg, 1,28 mmol) og 2-(6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-ylmetyl)-3-fenylamino-akrylonitril.

MS ESI +: 377 (M+H)

Eksempel 80: Referanseforbindelse

Etter den generelle prosedyre J ble 5-[6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin (440 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av guanidin-hydroklorid (890 mg, 9,3 mmol), kalium-tert-butoksyd (1,04 g, 9,3 mmol) og 3-[6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-yl]-2-fenylaminometyl-akrylonitril (1,5 g rå).

MS ESI +: 449 (M+H)

Eksempel 81: Referanseforbindelse

[4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-yl]-fenyl-metanon; hydroklorid (107 mg, 25%) ble oppnådd som et gult, fast stoff etter krystallisasjon fra etanol ved omsetning av en løsning av 5-[6,7-dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin (440 mg, 0,981 mmol) i etanol med 6 N HCI i 16 timer ved romtemperatur

MS ESI +: 405 (M+H)

Eksempel 82: Referanseforbindelse

[4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-yl]-fenyl-metanol (10 mg) ble oppnådd ved omsetning av [4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-yl]-fenyl-metanon (20 mg) med NaBH4 Deretter ble reaksjonen stanset med 1N HCI, urenhetene ble ekstrahert med etylacetat og løsningen nøytralisert med Na2C03 til pH=7 og mettet med NaOAc. Forbindelsen ble ekstrahert med ACN tørket over MgS04 og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga den ønskede forbindelse.

MS ESI +: 407 (M+H)

Eksempel 83: Avbeskyttelse av hydroksyl Mellomprodukt

Under argon sattes til en løsning av 5-(2-allyloksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (610 mg, 1,64 mmol) i ACN Pd(PPh3)4 kompleks (571 mg, 0,424 mmol) og ammoniumformiat (519 mg, 8,23 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 2 timer. Deretter ble reaksjonen stanset med 1N HCI, urenhetene ble ekstrahert med etylacetat og løsningen nøytralisert med Na2C03 til pH=7 og mettet med NaOAc. Forbindelsen ble ekstrahert med ACN tørket over MgSC-4 og løsningsmidlet fordampet, hvilket ga [4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-yl]-metanol (497 mg, 84%) som et gult, fast stoff.

Generell prosedyre M: Beskyttelse av ketogruppen

Under argon sattes til en løsning av forbindelser VI (1 ekv.) i tørr toluen etylenglykol (6,5 ekv.) og p-toluensulfonsyre (0,15 ekv.). Reaksjonsblandingen ble rørt ved tilbakeløp i 16 timer og vannet dannet i løpet av reaksjonen ble destillert ved anvendelse av en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med eter, og det organiske sjiktet ble vasket med H20, saltvann og tørket over MgS04. Rensning med FC heksan/etylacetat (19:1) ga den forventede forbindelse X.

Eksempel 84: Referanseforbindelse

6,7-Dimetoksy-2-(2-fenyl-[1,3]dioksolan-2-yl)-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (5,08 g, 62%) ble oppnådd som en olje ved omsetning av 2-benzoyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (7,22 g, 21,21 mmol) med etylenglykol (7,71 ml, 138,5 mmol) og pTsOH (609 mg, 3,2 mmol)

Generell prosedyre N: Transformasjon til klorderivater

Under argon sattes til en løsning av alkoholen (1 e.) i eter eller CHCI3 tionylklorid (1,5-1,7 ekv.) og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time ved tilbakeløp. I tilfellet eter som løsningsmiddel kunne det organiske sjiktet vaskes med H20, tørkes over MgS04 og løsningsmidlet inndampes, hvilket gir klorid-derivatet VIII.2.1 tilfellet CHCI3 som løsningsmiddel ble løsningsmidlet og overskudd av tionylklorid destillert under redusert trykk, hvilket ga klorid-derivatet XIX.

Eksempel 85: Mellomprodukt

2-Klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,04 g, 97%) ble oppnådd som et gult, fast stoff ved omsetning av 2-hydroksymetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-karboksylsyre-metylester (1,0 g, 3,75 mmol) med tionylklorid (0,460 ml, 6,38 mmol) og pyridin (0,04 ml, kat.).

Eksempel 86: Mellomprodukt

[4-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-yl]-metanol (200 mg, 0,60 mmol) ble omsatt med tionylklorid (0,066 ml, 0,90 mmol), hvilket etter direkte avdampning av løsningsmidlet ga 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin som en gul oljeaktig forbindelse som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensning.

Generell prosedyre O: Friedel Craffs alkylering

Under argon ved 50°C sattes til en løsning av de aromatiske derivater R<5> (10 ekv.) i CHCI3 ZnCI2 (1,2-2,4 ekv.). En løsning av klorid-derivatet (1 ekv.) i CHCI3 ble deretter langsomt tilsatt i løpet av 30 min. Etter røring ved 50°C i 1-2 timer ble reaksjonen stoppet med H20, og reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2CI2 og mettet NaHCC-3- Det organiske sjiktet ble skilt fra, tørket over MgS04 og løsningsmidlet fordampet. De rene derivater IX ble oppnådd etter rensning ved FC heksan/etylacetat (3:1). De rene derivater I ble oppnådd etter oppløsning av den urensede blandingen i 1N HCI, ekstraksjon av de ikke-polare urenheter med eter, alkalisering med Na2C03 til pH=8 og ekstraksjon av forbindelsen med etylacetat eller CHCI3. Det organiske sjiktet ble deretter tørket over MgS04 og løsningsmidlet inndampet, hvilket ga den rene forbindelse I.

Eksempel 87: 5-[2-(3,4-Dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin (45 mg) ble oppnådd som et mørkt gult fast stoff ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (155 mg, 0,454 mmol) med veratrol (0,529 ml, 4,45 mmol) og ZnCI2 (68 mg, 0,50 mmol)

MS ESI +: 451 (M+H)

Eksempel 88: Referanseforbindelse

4- [4-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran^ (3 mg) ble oppnådd etter rensning av en del av reaksjonsblandingen ved TLC prep (Si02) som en gulhvitt fast stoff ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (50 mg, 0,143 mmol) med fenol (135 mg, 1,43 mmol) og ZnCI2 (23 mg, 0,172 mmol).

MS ESI +: 407 (M+H)

Eksempel 89: Referanseforbindelse

5- [6,7-Dimetoksy-2-(1-metyl-1H-pyrrol-2-ylmetyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin (3 mg) ble fremstit som et gult, fast stoff ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (50 mg, 0,143 mmol) med metylpyrrol (0,128 ml, 1,43 mmol) og ZnCI2 (47 mg, 0,34 mmol).

MS ESI +: 394 (M+H)

Generell prosedyre P: Kobling

Under argon sattes til en løsning av pyrrol, indol, tiofenol eller fenol HXR<10> (1,5-2 ekv.) i DMF NaH (1,5-2 ekv.), og blandingen ble rørt i 1 time. 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (1 ekv.) i DMF ble deretter langsomt tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 18 timer ved romtemperatur Etter behandling av reaksjonsblandingen med H20, ble blandingen fordelt mellom NaHCC-3 mettet og CHCI3. Det vandige sjiktet ble ekstrahert mange ganger med CHCI3 tørket over MgS04og løsningsmidlet ble avdampet. Residuet ble oppløst i 1N HCI, ekstrahert med eter, gjort basisk med Na2C03 til pH=8 og ekstrahert med CHCI3. CHCI3-sjiktet ble tørket over MgS04, løsningsmidlet fordampet, hvilket ga de rene forbindelser I. Saltene ble oppnådd etter behandling av den frie basen med den tilsvarende sure vandige løsning og frysetørking.

Eksempel 90: Referanseforbindelse

5-[2-(4-Fluor-fenoksymetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin; maursyresalt (48 mg, 76%) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (52 mg, 0,151 mmol), NaH (9 mg, 0,226 mmol) og 4-fluorfenol (25 mg, 0,226 mmol).

MS ESI +: 471 (M+H)

Eksempel 91: Referanseforbindelse

5-[6,7-Dimetoksy-2-(4-trifluormetyl-fenoksymetyl)-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrim 2,4-diamin; maursyresalt (33 mg, 47%) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (52 mg, 0,151 mmol), NaH (9 mg, 0,226 mmol) og 4-trifluorfenol (337 mg, 0,226 mmol).

MS ESI +: 521 (M+H)

Eksempel 92: Referanseforbindelse

5-[2-(4-Fluor-fenylsulfanylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin; maursyresalt (15 mg) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (52 mg, 0,151 mmol), NaH (12 mg, 0,303 mmol) og 4-fluorrtiofenol (0,032 ml, 0,303 mmol).

MS ESI+. 487 (M+H)

Eksempel 93: Referanseforbindelse

N-{4-[4-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-ylmetylsulfanyl]-fenyl}-acetamid; maursyresalt (20 mg) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (52 mg, 0,151 mmol), NaH (12 mg, 0,303 mmol) og 4-acetaminotiofenol (56 mg, 0,303 mmol).

MS ESI+ : 526 (M+H)

Eksempel 94: Referanseforbindelse

4-[4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-ylmetoksy]-fenol (3 mg) ble oppnådd etter rensning av en del av reaksjonsblandingen ved preparativ TLC (Si02) ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (75 mg, 0,215 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol) og 4-hydroksyfenol (38 mg, 0,344 mmol).

MS ESI+ : 423 (M+H)

Eksempel 95: Referanseforbindelse

5-[2-(4-Amino-fenoksymetyl)-67-dime diamin (43 mg) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (75 mg, 0,215 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol) og 4-aminofenol (50 mg, 0,344 mmol).

MS ESI+ : 422 (M+H)

Eksempel 96: Referanseforbindelse

5-(6,7-Dimetoksy-2-pyrrol-1-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (62 mg, 74%) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (77 mg, 0,220 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol) og pyrrol (0,022 ml, 0,322 mmol).

MS ESI+ : 380 (M+H)

Eksempel 97: Referanseforbindelse

5-(2-lmidazol-1-ylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (24 mg, 28%) ble oppnådd ved omsetning av 5-(2-klormetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin (77 mg, 0,220 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol) og imidazol (22 mg, 0,322 mmol).

MS ESI+ : 381 (M+H)

Eksempel 98: Referanseforbindelse

Etter prosedyre C ble 5-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-2,3-dimetoksy-fenol (Heiv. Chim. Acta 1970, 53, 945) (200 mg, 0,687 mmol) omsatt med K2C03 (71 mg, 0,515 mmol) og etyl-2-kloracetoacetat (0,096 ml, 0,687 mmol), hvilket etter opparbeidelse ved anvendelse av CHCI3 og NaHC03 mettet løsning og krystallisasjon i etanol ga 4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-3-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre etylester som et gult, fast stoff (150 mg, 57%)

MS ESI +: 387 (M+H)

Eksempel 99: Referanseforbindelse

4-(2,4-Diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-3-metyl-benzofuran-2-karboksylsyre ble (10 mg) oppnådd som et gult, fast stoff etter behandling av 4-(2,4-

diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-3-metyl-benzofu^ etylester med en 2N NaOH-løsning, nøytralisering av løsningen med HCI og frysetørking.

MS ESI +: 359 (M+H)

Eksempel 100:

Etter den generelle prosedyre G ble 4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-karbaldehyd (10 mg) oppnådd ved omsetning av [4-(2,4-diamino-pyrimidin-5-ylmetyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-2-yl]-metanol (15 mg, 0,04 mmol) og Mn02 (4 mg, 0,4 mmol)

MS ESI+:329 (M+H)

Eksempel 101: Biologiske resultater

Antimikrobiell mottagelighetstesting ble utført i henhold til National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) prosedyre [M7-A5, 2001].

M7-A5 (2001): Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard —Fifth Edition American National Standard

In vitro Antibakteriell aktivitet av forbindelser

(Minimum hemmende Konsentrasjon (MIC) i mikrogram/ml)

Claims (10)

1. Forbindelser med den generelle formel I hvor R<1> representerer cykloalkylmetyl med 3 til 6 karbonatomer i cykloalkyldelen; aryl; arylmetyl, arylaminometyl eller heteroarymetyl, idet aryl- og heteroarylgruppen kan være mono-, di- eller tri- substituert med halogen eller Ci-e-alkyloksy, og hvor arylgruppen er valgt fra fenyl eller naftyl og hvor heteroaryl er valgt fra benzofuryl, benzotienyl, indol, benzotriazol, pyridyl, 2,3-dihydropyrrolopyridin og tiofen; R<2> og R3 representerer alkyl med 1 til 3 karbonatomer; R<4> representerer hydrogen; og farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder derav.

2. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R<1> er cykloalkylmetyl med 3 til 6 karbonatomer i sykloalkyldelen; aryl; arylmetyl eller arylaminometyl, idet arylgruppen kan være mono- eller di-substituert med halogen eller Ci.6-alkyloksy, og hvor arylgruppen er valgt fra fenyl eller naftyl; R<2> og R3 er metyl; R<4> er hydrogen.

3. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R<1> er heteroarylmetyl og hvor heteroarylgruppen kan være mono- eller di-substituert med halogen eller Ci-6-alkyloksy, og hvor heteroarylgruppen er valgt fra benzofuryl, benzotienyl, indol, benzotriazol, pyridyl, 2,3-dihydropyrrolopyridin og tiofen; R<2> og R<3> er metyl; R<4> er hydrogen.

4. Forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvor R<1> er benzyl, cyklopropylmetyl, 4-fluorbenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 4-fluorfenylaminometyl, tiofen-2-ylmetyl, tiofen-3-ylmetyl, pyridin-2-ylmetyl, pyridin-3-ylmetyl, pyridin-4-ylmetyl; R<2> og R<3> er metyl; R<4> er hydrogen.

5. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, som er 5-[6,7-dimetoksy-2-(4-metoksy-benzyl)benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-diamin, 5-(6,7-dimetoksy-2-fenyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-(2-benzyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-(2-cyklopropylmetyl-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-[2-(4-fluor-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin, 5-[2-(3,4-dimetoksy-benzyl)-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl]-pyrimidin-2,4-diamin, 5-{2-[(4-fluor-fenylamino)-metyl]-6,7-dimetoksy-benzofuran-4-ylmetyl}-pyrimidin-2,4-diamin, 5-[6,7-dimetoksy-2-((4-klorbenzyl)-benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-diamin, 5-[6,7-dimetoksy-2-(1-naftylmetyl)-benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-d 5-[67-dimetoksy-2-(indol-1-ylmetyl)benzofuran-4-ylmetyl]pyrimidin-2,4-diamin 5-(67-dimetoksy-2-tiofen-2-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-(6,7-dimetoksy-2-pyridin-2-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-(6,7-dimetoksy-2-pyridin-3-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 5-(6,7-dimetoksy-2-pyridin-4-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin) 5-(67-dimetoksy-2-tiofen-3-ylmetyl-benzofuran-4-ylmetyl)-pyrimidin-2,4-diamin, og farmasøytisk akseptable salter og N-oksyder derav.

6. Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, og vanlige bærermaterialer og tilsetningsmidler.

7. Forbindelser ifølge hvilken som helst én av kravene 1 til 5, for anvendelse som medikamenter.

8. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, som aktive bestanddeler for fremstilling av farmasøytiske preparater for behandling av infeksjoner.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor infeksjonene er forårsaket av Gram positive og Gram negative patogener.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 5, som aktive bestanddeler, hvilken fremgangsmåte omfatter blanding av én eller flere aktive bestanddeler med farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler på en måte kjent per se.