TWI283674B

TWI283674B - Benzofuran derivatives

Info

Publication number: TWI283674B
Application number: TW090119335A
Authority: TW
Inventors: Kaspar Burri; Dieter Gillessen; Sorana Greiveldinger-Poenaru; Khalid Islam
Original assignee: Aprida Ltd
Priority date: 2000-07-29
Filing date: 2001-08-08
Publication date: 2007-07-11
Also published as: ATE313541T1; CN1440404A; US20040034047A1; CA2417401A1; CA2417401C; CN1317277C; NO20030417L; DE60116106D1; DE60116106T2; WO2002010156A1; EP1307445A1; MXPA03000606A; JP2004505077A; WO2002010157A1; NO325691B1; US7030130B2; EP1307445B1; DK1307445T3; ES2250474T3; AU2001289714A1

Description

1283674 A7 ___ B7_________ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於新穎的2,4-二胺基-5-(經取代的”密淀’含有彼之藥用組合物，其和其組合物之製法，用以製造彼之中間產物及彼於微生物感染治療方面之使用。已經證實某些2,4-二胺基-5-爷基u密啶是二氫葉酸鹽還原酶 (DHFA)的潛在抑制劑，其催化二氫葉酸轉化成四氫葉酸 (THFA)的還原反應。此性質是治療細菌感染可資利用的藥物性質、、。因此，英國專利申請案第875,562號特別提出2,4-二胺基-5-苄基嘧啶，其中的苄基原子團被三個(^_4烷氧基所取代。英國專利案第875,562號提出甲氧芊胺嘧啶（Trimethoprim) ，2,4-二胺基-5-(3,4,5-三甲氧基芊基）嘧啶，其爲目前知道的2,4-二胺基-5-爷基π密咬中最具活性的抗菌劑，因爲它們的作用模式，這些苄基嘧啶可能具有磺胺抗菌活性，甲氧苄胺嘧啶在過去十年常與各種磺胺（特別是磺胺甲基異噁唑 (sulphamethoxazole))併用以治療人類細菌感染狀況。歐洲專利申請案第81 10963 1.2和83 104240.3號亦提出此類型的化合物及其使用。現發現一類新穎苯幷呋喃衍生物比，如：甲氧苄胺喃咬更有效，特定言之，對於革蘭氏陽性病原體（如：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞便腸球菌或肺炎鏈球菌）及革蘭氏陰性病原體（如：流感嗜血菌、大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌或普通變形菌）特別具有活性。已證實此化合物對於呼吸道病原體特別有效。因此，本發明係關於通式I的新穎化合物及其藥用上可接 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 裝訂 A7 B7

1283674 五、發明説明（基、氟甲基、經甲基、酸基、硫代甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。用以橋連兩個氧原子的低碳伸燒基以伸甲（二氧）基、伸乙 (二氧）基、伸丙（二氧）基爲佳，並以此方式形成五_、六-或七員環。低碳烷醯基的例子有乙醯基、丙醯基和丁醯基。低碳伸烯基是指，如：伸乙烯基、伸丙烯基和伸丁烯基。低碳鏈，烯基和低碳鏈炔基是指如：乙烯基、丙晞基、丁晞基、2-甲基-丙烯基和乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、 2 -甲基戊块基—等。低碳晞氧基是指晞丙氧基、乙晞氧基、丙烯氧基之類。所謂的環烷基是指具3至6個碳原子的飽和環狀烴環，如：環丙基、環丁基、環戊基和環己基，其可經低碳烷基、羥基-低碳烷基、胺基-低碳烷基、低碳烷基 -低碳燒基和低碳伸烯基所取代。所謂的雜芳基是指具1至4 » 個氮原子的六員芳環、具1至3個氮原子的苯稠合六員芳環、具一個氧或一個氮或一個硫原子的五員芳環、具一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子的苯稠合五員芳環、具一個乳原子和氮原子的五頁芳環及其苯稠合衍生物、具一個硫和氮原子的五員芳環及其苯稠合衍生物、具兩個氮原子的五員芳環和其苯稠合衍生物、具三個氮原子的五員芳環和其苯铜合衍生物或四峻環，如：吱喃基、遠嗯基、外匕洛基、说咬基、〃5丨p朵基、邊琳基、異π奎琳基、咪咬基、三嗪基、p塞17秦基、遠哇基、異遠峻基、缝嗪基、1»惡峻基、異噁唑基..等，這樣的環可以經取代，取代基是低碳烷基、低碳烯基、胺基、胺基-低碳烷基、函素、羥基、低碳烷本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

裝訂 1283674 A7 B7 五、發明説明（5 ) 氧基、三氟甲氧基或三氟甲基。所謂的芳基是指未經取代和經單-、二-或三取代之具6至10個碳原子的芳環（如：苯或莕環），其取代基可爲芳基、_素、經基、低碳J充基、低碳鏈烯基、低碳鏈块基、低碳燒氧基、低碳晞氧基、低碳鏈炔基-低碳烷氧基、低碳伸烯基、低碳伸烯氧基或低碳伸烯二氧基，其與苯環形成五-或六-員環、經基-低碳燒基、經基-低碳鏈晞基、羥基-低碳烷基-低碳鏈炔基、低碳烷氧基-低碳烷基、低碳烷氧基-低碳烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環：fe基、基-環坑基、雜環基、雜芳基。所謂的雜環基是指飽和及不飽和（但不是芳基）的三至六員環，其含1至3 個氮、氧或硫原子，其可相同或相異，如：氮丙啶基、哌啶基、嗎琳基、喊嗪基、四氫说喃基、二氫咐;喃基、1，4-二鳴、虎基、17比洛燒基、四氫吱喃基、二氫咪峻基、二氫ρ比嗅基、吡唑烷基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基、二氫ρ奎啉基、二氫異喹啉基。較佳的式I化合物中，R1是具2至6個碳原子的直鏈或支鏈低碳烷基；具3至6個碳原子的環烷基甲基；芳基；芳甲基或雜芳甲基，此芳基和雜芳基可以是經單-或二取代者，取代基是卣素、胺基、羥基、硝基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳燒基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可相同或相異，R2和R3是甲基或皆爲伸甲基將氧原子加以橋連， R4是氫或甲基。最佳的式I化合物中，Ri是4-甲氧基苄基、苯、苄基、環丙基甲基、4·氟苄基、3，4-二氫-1Η-異峻琳-2-基甲基、4-甲本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（6 ) 氟甲基-苯氧基甲基、4_胺基_苯氧基曱基、烯丙氧基甲基、苯基-[1，3]-二氧戊環_2_基、吡咯-^基甲基、3,4_二甲氧基_ 芊基、4-羥’基苯氧基曱基、苯基羰基甲基、4_氟_苯氧基甲基、2,2-一甲基-丙基、4 -氟-苯基續胺基甲基、輕基甲基、甲酿基、4 -鼠-冬基胺基-曱基、味也-1 _基甲基、二甲基胺基甲基、嗎啉-4-基曱基、聯苯-4-基甲基、乙氧基羰基、羧基、4-羥基苄基、呋喃_2_基甲基、嘧吩-2-基曱基、嘍吩-3-基甲基，1-甲基-吡咯-2-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-乙醯基胺基芊基、4-胺基芊基、4-硝基-苄基、4-乙醯胺基-3-甲氧基-苄基、4-胺基-3-甲氧基-芊基、3-乙醯氧基-4-甲氧基-芊基、3-胺基-4-甲氧基-芊基、烯丙基、異丙烯基或鹵甲基，R2和R3是曱基或者與連接的氧橋連，R4是氫或甲基。· 非常佳的化合物是式I化合物，其中，R1是4-甲氧基-芊基、表基、卞基、5农丙基曱基、4-氣卞基、3,4 -二氮-1H -異p奎啉-2-基甲基、4-甲氧基-苯甲氧基甲基、4-乙醯胺基苯基-磺烷基-甲基、4-三氟甲基苯氧基甲基、4-胺基-苯氧基甲基、烯丙氧基甲基、3,4-二曱氧基-苄基、4-羥基苄基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、4-乙醯基胺基苄基、4 -胺基-卞基、4-乙酿胺基-3-甲氧基-爷基、4 -胺基-3-甲氧•基-卞基、3-乙酿胺基-4-甲氧基-卞基、3-胺基-4_甲氧基· 芊基或芳基甲基，而R2和R3是甲基，R4是氫。最佳的化合物是式I化合物，其中，R1是4-甲氧基-苄基、苄基、環丙基甲基、4-氟芊基、3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基曱基、4-胺基-苯氧基甲基、4-羥基芊基、吡啶-2-基甲基、吡咬-3-基甲基、ρ比咬-4-基甲基、4 -乙酿基胺基爷基、4 -胺基-苄基、4-乙醯胺基-3-甲氧基-苄基、4-胺基-3-甲氧基-苄基、3-乙醯胺基-4-甲氧基-芊基、3-胺基-4-甲氧基-芊基，而本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（ R2和R3是甲基，R4是氫。本發明之較佳化合物包括： 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基）苯幷呋喃基甲基]_ 密淀-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-苯基-苯幷呋喃基甲基）_嘧啶_2,4_二胺， 5-(2-苄基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基兴嘧啶-2，‘二胺，、、 5-(2-環丙基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基）_嘧啶_ 2.4- 二胺， 5-[2-(4-氟-苄基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基卜嘧啶_ 2.4- 二胺， 5-[2-(3,4-二氫-111-異4琳-2-基甲基）-6,7-二甲氧基_苯幷吱喃-4-基甲基]密淀-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基）苯幷呋喃_心基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， N-{4-[4-(2,4-二胺基- π密淀-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷咬喃-2 -基橫胺基]-苯基}-乙酿胺’ 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基曱基）_苯幷呋喃_4_ 基甲基密淀-2,4-二胺， 5-[2-(4-胺基-苯氧基甲基）-6,7_二甲氧基-苯幷吱喃基甲基]•嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-晞丙基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃_4-基甲基）_。密咬_ 2.4- 二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(2-苯基-[1，3]二氧戊環_2-基）_苯幷吱喃 -4-基甲基]-嘧啶-2,4·二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-吡咯-1-基甲基-苯幷呋喃基甲基卜嘧啶-2,4-二胺， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7

5-[2-(3,4_二甲氧基-宇基）-6,7-二甲氧基]-苯幷呋喃·4·基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 4- [4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基_苯幷咬喃 2-基甲氧基]g分， [4-(2,4-一胺基-η密淀-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃2 基甲基]苯甲S同， 5- [2-(4 -氟-苯氧基曱基）_6,7_二甲氧基-苯幷吱喃_4_基甲義密淀-2\4-二胺， 5-[2-(2,2-二曱基-丙基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基] 密症-2,4·二胺， 5-[2-(4-氟·苯基磺胺基甲基）-6,7-二曱氧基_苯幷唉喃義甲基]-嘧啶-2,4-二胺， & [4-(2，4-一胺基-11密咬-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷咬喃9 基甲基]甲醇，〜 4- (2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并呋喃·2_ 趁， 5- {2-[4-氟-苯基胺基）-甲基]-6,7-二甲氧基-苯幷呋略甲㈣啶-2,4-二胺， 4_基 5-(2-咪唑-1-基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-基甲基）·嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-一甲基胺基甲基-6,7-二甲氧基··苯幷吱喃基甲爲） ϋ密淀-2，4 -二胺， 5-(6,7-二曱氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃-4-基甲基）嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃_4_基甲基>嘧啶-2,4-二胺， 4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-3·甲基_苯幷 -11 -

1283674 A7 B7 五、發明説明（9 ) ~ 吱喃-2-竣酸， 4- (2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7_二甲氧基_3_甲基·苯幷呋喃-2-羧酸乙酯， 5- [6,7_二甲氧基-2-(4-氯苄基）-苯幷呋喃-4_基甲基卜嘧啶_ 2.4- 二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-莕基甲基）_苯幷呋喃_4_基甲基]•嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(2-丙烯基）-苯幷呋喃基甲基卜嘧啶- 2.4- 二胺， 5-(6,7 -一甲氧基-2-二氟甲基苯幷吱喃-基甲基）-ti密唉_ 2.4- 二胺， 5-[6,7-一甲氧基·2-(2,2·一曱基丙_ι_酉同）苯幷吱喃-4_基甲基]_嘧啶·2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(環丙基羧基）苯幷吱喃_4_基甲基卜嘧啶 -2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-曱氧基苯甲酮）苯幷吱喃基甲基卜口密淀-2,4-二胺’ 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-氣苯曱酮）笨幷咬喃基甲基]_嘧啶 -2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧·基-2-(4-氟苯甲酮）笨幷吱喃-4_基甲基卜喊咬 -2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-茬甲酮）-苯弁呋喃_4…基甲基卜嘧啶_ 2.4- 二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(2,2-二甲基-1-羥基丙基）-苯幷呋喃-4_ 基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(環丙基甲醇）·笨幷呋喃-4_基甲基]_嘧咬-2,4·二胺， 5·[6,7-二甲氧基-2-(苯基甲醇）·苯幷唉喃基甲基]-ρ密咬- -12· 本紙張尺度適财S ®家標準(CNS) Α4規格(21GX297公釐） " '" A7 B7

1283674 2,4-二胺， 5-[6,7-二曱氧基-2-((4-甲氧基苯基)甲醇)_苯幷呋喃·4_基甲基]嘧啶-2,4-二胺， ^ 5-[6,7-二甲氧基-2-((4-氣苯基）曱醇）·苯弁呋喃基甲基]_ 嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-氟苯基甲醇）_苯幷呋喃_4_基甲基]_ 嘧啶-2y4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-莕甲醇）_苯并呋喃·4_基甲基]_嘧啶-2,4_ 二胺， 5-[2-(3,4-二氫-2士如林-1-基甲基）_6,7-二甲氧基_苯幷吱喃-4-基甲基]—密淀-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(四唑-5-基甲基）苯幷呋喃基曱基]· 嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2十5丨嗓-1-基甲基）苯幷呋喃-4_基甲基]· 嘧啶-2,4-二胺，、 5-[6,7-二甲氧基-2-(咪唑-1-基羰基）·苯幷呋喃基曱基]-p密淀-2,4-二胺， 5-(2-呋喃-2-基甲基-6,7-二甲氧基·苯幷呋喃_心基甲基）_嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-硫驗-2-基甲基-苯幷吱喃基甲基）_嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基）-苯幷呋喃-4-基曱基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-吡啶-2-基甲基-苯幷呋喃基甲基）_嘧 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7

1283674 五、發明説明（啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-吡啶-3-基甲基-苯幷呋喃-4-基甲基啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-吡啶-4-基甲基-苯幷呋喃-4-基甲基）_痛啶-2,4-二胺， 4- [4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7·二曱氧基-苯并味喃· 2 -基曱·基]-紛， Ν-{4·[4-(2,4-二胺基密淀-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-笨幷呋喃-2-基甲基]-苯基卜乙醯胺， 5- [2-(4-胺基字基）-6,7 -二甲氧基-苯幷咬喃-4-基甲基]-_ 啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-硝基字基）-苯幷吱喃-4-基甲基]· _ 啶-2,4-二胺， N-{4-[4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯弁咬喃-2-基甲基]-2 -甲氧基-苯基}-乙醯胺， 5-[2-(4-胺基-3 -甲氧基-字基）-6,7-二甲氧基-笨幷吱喃基甲基]-ϋ密咬-2,4-二胺， Ν-{5-[4-(2,4-二胺基-嘧啶·5-基甲基）-6,7-二甲氧基-笨幷呋喃-2-基甲基]-2-甲氧基-苯基}-乙醯胺， 5-[2-(3-膝基-4-甲氧基-芊基）-6,7-二甲氧基-苯幷咬喃基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-嘍吩-3-基曱基-苯幷呋喃-4-基曱基）_密啶-2,4-二胺，及其藥用可接受的鹽類和Ν-氧化物。 -14- 1283674

五、發明説明（12 ) • m用：接又的鹽含括與無機酸或有機酸(如：氫鹵酸(如 :氫氣酸或氫溪酸）、硫酸、磷酸、硝酸、棒樣酸、甲酸、乙酸、、順-丁晞二酸、酒石酸、甲續酸、對-甲苯續酸之類）的鹽，或者，式I化合物本質爲酸性#，與無機驗(如：驗金或驗土金屬驗(如：氫氧化鈉、氫氧化钟、氯氧蘇等）)之鹽。因爲它們能夠抑制革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，所述化合物万用以治療與被此類型病原體感染有關的疾病。它們是有價値的抗感染劑。 k些化合物可以經口、經腸、非經腸（如：藉靜脈、肌肉皮下、囊内或具皮或舌下）施用或者作爲眼藥製劑或以氣溶膠施用。施用例有膠囊、*、口服施用的懸浮液或溶液才王J、注射劑、滴眼液、軟膏或氣溶膠/噴霧器。較佳施用是經靜脈、肌肉或口服施用及滴眼液。所用劑里視特足活性成份類型、患者的年齡和需求及施用類型而疋。通常，劑量是每天01-50毫克/公斤體重。此式1化合物製劑可以含有惰性或藥用動力活性賦形劑，如：磺胺。例如，錠或細粒可以含有多種黏合劑、填充賦形劑、載體物質或稀釋劑。這些組合物可以經腸或口服形式（如：錠、糖衣錠、膠囊、礼劑、溶液或懸浮液）、鼻劑形式（如：噴霧劑）或經腸的检劑形式施用。這些化合物亦可以肌肉間、非經腸或經靜脈形式（如：可注射的溶液形式）施用。這些藥用組合物可以含有式〗化合物及它們於藥用可接受的鹽及製藥工業常用的無機和/或有機賦形劑（如：乳糖、玉 -15- 本紙張尺度適用巾g g家標準(CNS) A4規格(21Q><297公爱） 1283674 A7 _______B7 五、發明説明（13 ) 米或其衍生物、滑石、硬脂酸或這些材料的鹽類）。用於膠囊時，可以使用植物油、蠟、脂、液態或半液能多元醇·.等。製備溶液和糖漿時，可以使用如：水、多元醇、蔗糖、葡萄糖··等。可注射劑藉由使用如：水、多元醇、醇、甘油、植物油、卵磷脂、微脂粒··等而製得。栓劑藉由使用天然或氫化的油、蠟、脂肪酸、液態或半液態多元醇等而製·得。此組合物可以另含有防腐劑、改善穩定性的物質、改善或調整黏度的物質、改善溶解度的物質、甜味劑、改善口感的化合物、用以改變滲透壓的鹽、緩衝液、抗氧化劑等。式I化合物亦可用於與一或多種其他治療用的抗微生物物質（如：/?-内醯胺·（如··盤尼西林和頭孢菌素）、糖肽、喳啉、四環黴素、胺基葡糖甞、大環内酯等）併用。 W 1範圍寬但應視特定情況而定。通常，以體重約7 〇公斤的成人爲例，口服形式每日劑量介於约3毫克和約4克之間，以介於約0.2克和約4克之間爲佳，介於〇2克和2克之間更佳。此劑量應每日等量施用⑴次。通常，孩童接受的劑量較低，其用量視體重和年齡而定。本發明係關於用以製造式I化合物之方法

-16-

1283674 A7 B7 五、發明説明（15 ) 相同或相異；具2至6個碳原子的直鏈或支鏈低碳鏈烯基。之後，VI的羰基藉由在三甲基甲矽烷基氯存在時，以氰基硼氫化鈉還原而選擇性地移除，得到苯幷呋喃酯Ιχ，其中，Ri、R2、R3和R4如前面的式定義。

NaBH3CN TMSCI THF

或者，通式IX的苯幷呋喃可得自：在有碳酸鹽存在時，使IV與溴酯衍生物R6〇c〇-CH(Br)-R7 VII (R6是第三丁基，R7可以是氫或第三丁氧基羰基）反應，得到式viii的苯幷呋喃二羧酸酯，藉此，R2、尺3和R4如式I中之定義，R6代表第三丁基。後者可以被三氟醋酸選擇性地裂解，且之後以被二硼燒還原爲佳。所得一級醇之後轉化成離去基（如：甲苯磺酸鹽），其之後被親核基R8 (如：含氮的雜環芳族原子本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674

A7 B7 五、發明説明（16 團）所置換），得到其R1等於R8CH2-的IX。如果要保留式VI(圖表2)中的醯基，即，如果最終產物（式 Ϊ)中的R1代表醯基（環烷基羰基、芳基羰基等），可以保護爲結構X的伸乙縮酮（圖表3): 圖表3

'R2

X 第三個替代方案述於圖表4,酚XI(Wipf，P.; Weiner，W· S. J· Org· Chem· 1999，64，5321-5324)與炔丙醇衍生物 XII 於 Mitsunobu條件（偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦）下反應而得到苯基醋XIII。三甲基曱矽烷基保護基以碳酸鉀裂解之後，所得游離的乙炔可重排成苯幷呋喃IX，此如前面所述者 (Koch-Pomeranz, U.; Hansen, H.J.; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1973, 56, 2981-3004)。 •19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674 A7

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1283674 A7 _B7______ 五、發明説明（18 ) 此製法之後可繼續圖表5所示者。次結構XIV(由IX或X構成）的酯官能性直接以有機氫化鋁物劑或以二步驟經一級醇 XV地還原成醛XVI。最後，使用圖表6中的標準技巧，醛基轉化成二胺基嘧啶環。圖表6

XVI

y 3-苯胺基丙腈 tert-BuOK DMSO

因此，可得到式I化合物；如果R1代表醯基，即，結構 XVII是中間產物時，最終細節包括以酸誘發移除縮酮保護基0 圖表7

IX

1. TFA 2. BH3 3. SOCI2 4. ZnCI2, R5 藉由進行根據圖表7的方法’，可以使用其他取代基：二酷 VIII (圖表2和7)，如果R6代表第三丁基，可選擇性地以三氟 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674 A7 ___B7 1、發明説明（19 ) " 〜

裝醋酸裂解，得到R6=H的VIII。之後，此羧酸可以二硼烷還原成R^CI^OH的一級醇IX。以亞硫醯氯處理得到Rl = CH2Cl 的IX。此極具活性的鹵化物現可作爲路易士酸（以211(：12爲佳）催化的Fdedel-Craft烷化反應中的一種組份，R5組份是 §含電子的芳基或雜芳基，其可經卣素、胺基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基單-、二_或三取代，如·®7、1，2-一甲氧基苯、2-甲氧基非那晞、;丁、峡喃、p塞吩、甲基P比哈。此產物是化合物IX，其中的R1、R2、R3和 R4如式I中之定義。 2-取代的苯幷呋喃的另一替代品述於圖表8 : 訂此處，相同的酯VIII (R6=第三丁基）以三氟醋酸加以裂解，所得羧酸VIII (R6 = H)可以肽方式與一或二級胺R8偶合，製得幾SS胺XVIII，其中的R8是單-或二_低碳烷基胺基、胺基芳基或第二個胺基被醯化的雜環，如：嗎啉基或四氫異喹啉_2·基，R2、R3和R4如式I中之定義。 -22· m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（20 ) 圖表8

XIX 如圖表7，游離酸VIII (R6=H)被還原時，不同類型的取代基轉化成一級醇XIX (R9 = H)(此化合物與圖表7中之 R1==CH2〇H的IX相同）。此醇可以藉由以極具反應性的鹵化物（如：烯丙基溴或卞溴）將其鈉鹽加以烷基化而轉化成醚衍生物XIX，其中的R9是低碳烷基、低碳鏈烯基或芳基甲基， R2、R3和R4如式I中之定義。圖表7和8的中間產物ΙΧ、χνιπ和χιχ轉化成二胺基嘧啶的最終細節以與類似於圖表5和6的方式進行。有須要時，圖表7和8簡述的操作在更接近合成尾聲時，可以更直接的方式進行； -23-

1283674 A7 B7 五、發明説明（21 圖表9

I 因此，圖表9中，可藉以Pd(PPh3)4將烯丙基加以異構化地自受到晞丙基保護的產物XX (在圖表8中，藉由根據圖表5 和6地建構嘧啶環，得自XIX，烯丙基）釋出羥基曱基，並於之後將所得烯醇醚加以水解。以硫醯氣處理得到反應性氣化物XXI ’其可作爲圖奏7中所述的FriedeNCraft組份，或其可用於具HXR10的〇-、N-或S-燒基化物，其中，X可以是氧或一個氮或一個硫，而Rig是烷基或芳基，如：酚、一級或二級烷基-或二烷基胺和芳基（烷基）胺、硫酚、吡咯、吲哚、咪唑或四唑，以得到式“匕合物。更直接的方法如圖表1 〇所示者： -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公羡) 1283674 A7 B7 五、發明説明（22 ) 圖表10

R1 R2

R-° XXII 入R1

Cl XXIII K2C〇3 此處，在有碳化鉀存在時，去甲基化的酚\乂11(〇.!^丫-Bellet and R. Reiner Helv. Chim. Acta 1970，53，945)以汉-氯化醛（或酮）XXIII (其中，R1和R4如式I中之定義）處理，直接得到最終產物I。另一直接方法（圖表11)包含將酚XXIV加以溴化及使所得的溴酚XXV與乙炔系組份XXVI偶合，此如J. Org. Chem. 1996，61，9280-9288; Bioorg. Med. Chem. 1999，7，6，1131-1 140所述者。 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（23 ) 圖表11

XXIV ΒΓ2

XXV

=—R1 Pd(PPh3)2CI2 V

R1 XXVII

XXVI 偶合的乙块之後自發地閉合成相關苯幷吱喃XX VII。實例縮寫： ACN ··乙腈 ATCC :美式培養菌群 DEAD :偶氮二羧酸二乙酯 DMF :二甲替甲醯胺 DMSO :二甲亞石風

EtOH :乙醇 ESI :電子噴霧離子化作用 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（24 ) F C :加壓層析法 HPLC :高效液體層析術 MeOH :甲醇 MS :質譜術 NMR :核磁共振

RedAl:雙（2-曱氧基乙氧基）氫化鋁鈉 tBu〇K :第三丁氧化抑 TBME :第三丁基甲基醚 TFA :三氟醋酸 THF :四氫吱喃 T L C :薄層層析術 TMSC1 :三甲基氣矽烷通用程序A :甲醯化反應於-20C、氬氣下，在化合物II (1.0當量）的無水CH2C12溶液中添加二氣甲基乙基醚（1.5當量）。SnCl4 (1.0當量）逐滴以 30分鐘添加，並使内部溫度維持於-20°C。添加之後，使混合物緩慢溫熱至室溫。起始物消失（TLC)之後，反應混合物再度冷卻至-10°C並緩慢添加NaHC03而中止反應。收集有機相，水相以三份第三丁基甲基醚（TBME)萃取，合併的有機相以鹽水清洗，以MgS04乾燥，於低壓下移除溶劑以得到化合物III。實例1 : 藉由使3,4,5-三甲氧基芊酸甲酯（36.0克）與二氣甲基甲醚 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1283674 A7 B7 五、發明説明（25 ) (27.0克，1.5當量）和SnCl4 (41 ·5克，1.0當量）反應而得到黃色泡沫狀的2_甲醯基-3,4,5-三甲氧基芊酸甲酯（39.0克，90% ，85% HPLC純度）。此相當不穩定的產物直接用於下一步 NMR CDC13 300 ΜΗζ δ (ppm) J (Hz) : 10.28 (s，1Η，COH)， 6.93 (s，1H，Ar)，3·96 (s，3H，OMe)，3.93 (s，3H，OMe)， 3.89 (s，、6H，2 OMe) 〇通用程序B :甲基化反應於-IOC、氬氣下，在化合物III (1當量）的CH2C12溶液中以 20分鐘添加ΒΒγ3 (0.5當量），期間内的溫度不超過〇。(：。混合物於〇°C攪拌直到起始物消失。反應混合物倒入冰水中，水層以兩份TBME萃取。合併的有機相以水清洗，以MgS04乾燥，溶劑於低壓下蒸發，得到化合物IV。實例2 : 藉由使2-醯基-3,4,5-三甲氧基芊酸甲酯（39.5克）與BBr3 (7·5毫升，〇·5當量）反應而得到2-甲醯基-3-羥基-4,5-二甲氧基芊酸甲酯（36.8克，98%，88% HPLC純度），其爲白色晶狀化物。 NMR CDC13 300 ΜΗζ δ (ppm) J (Hz) ： 12.28 (s, 1H, OH) ^ 10.26 (s，1H，COH)，6.57 (s，1H，Ar)，4.01 (s，3H，OMe)， 3.98 (s，6H，2 OMe) 〇通用程序C:木幷咬喃之合成於氬氣下，化合物IV(1當量）溶解於DMF或甲苯（Fluka，使用4埃分子篩）中，添加K2C03粉末（2·4當量）和視情況使用 -28- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） " 1283674 A7 ________B7 五、發明説明（26 ) 的四丁基溴化銨（0.1當量)。於室溫攪拌1〇分鐘之後，添加溴酮V、溴丙二酸酯VII或溴酯vil(1.2至1 9當量）和_些# 埃分子篩。此反應物於11(TC攪拌3小時至24小時。過濾此反應混合物並蒸除溶劑。殘留的棕色油溶解於CH2Cl2中並以水和鹽水清洗。有機層以MgS〇4乾燥，蒸除溶劑得到化合物VI或VIII。實例3 ,:.、藉2-甲醯基-3-羥基-4,5-二甲氧基苄酸曱酯（17〇毫克，〇7〇笔莫耳）與2-溴-卜環丙基乙酮（0.138克，0.849毫莫耳）（藉1一 3衣丙基·乙烯氧基三甲基矽烷與N_溴丁二醯亞胺之反應而得）、ΚΚ〇3 (170毫克，1.7當量）和四丁基溴化銨（27毫克，〇〇7 笔莫耳）之反應，得到黃色固體狀的6,7-二甲氧基_2_環丙基羰基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（128毫克，59%)。 NMR CDC13 300 MHz δ (ppm) J (Hz) ： 7.98 (s, 1H, Ar) ^ 7.68 (m，1H，Ar)，4.28 (s，3H，OMe)，3.83 (s，3H，OMe), 3.92 (s，3H, OMe)，2.72-2.55 (m，1H)，1.29-1.25 (m，2H), 1.09-1.04 (m，2H)。實例4 : 藉2-甲醯基-3-羥基-4,5-二甲氧基苄酸曱酯（15克，6 24毫莫耳）與ICO3粉末（2.07¾克，14.97毫莫耳）和苯醯基溴 (2」6毫克，1 1.86毫莫耳）之反應，得到黃色固體狀的6,7-二甲氧基-2-苯基羰基-苯幷呋喃-4-1酸甲酯克，56%)。 NMR CDC13 300MHz 5(ppm) J(Hz) ： 8.04 (s, lH? Ar) ^ 7.74 (s，1H，A〇，7.68-7.54 (m，5H，A〇，4·37 (s，3H，0Me)， -29- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（27 ) 4.00 (s，3H, OMe)，3.97 (s，3H，OMe)。 MP ： 116-120〇C 實例5 : 藉2-甲醯基-3-羥基_4,5-二甲氧基芊酸甲酯（250毫克，1.04 愛旲耳）與K2C〇3粉末（338¾克’ 2.44宅美耳）和ι_漠第三己酮（265微升，1.96毫莫耳）之反應，得到黃色固體狀的6,7-二甲氧基、r2-(2,2-二甲基丙醯基）-苯幷吱喃-4-幾酸甲g旨（1 82毫克，57%) 〇 NMR CDC13 300 ΜΗζ δ (ppm) J (Hz) : 8.04 (s，1Η，Ar), 7·72 (s，1H，Ar)，4.35 (s，3H，OMe)，3.98 (s，3H，OMe)，

3.96 (s，3H，OMe)，1.45 (s，9H，tert-Bu) 〇 MP ： 104-108°C 實例6 : 藉2-甲醯基-3-#至基-4,5-二甲氧基苄酸甲酯（200毫克，〇83 愛莫耳）與K2C〇3粉末（172愛克’ 1.24毫莫耳）、四丁基漠化铵（27¾克’ 0.08¾莫耳）和溴丙二酸第三丁酯（294毫克， 1.〇〇耄莫耳）之反應’得到黃色固體狀的6,7-二甲氧基-2 -第三丁氧基羰基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（100毫克，37〇/〇)。通用程序D :酮之還原反應於〇°c、氬氣下，在酮vi (1當量）於新蒸得的THF溶劑中，添加三甲基甲矽氣（10當量）、4埃分子篩粉末和氰基硼氫化鈉（1 〇當量）。其於室溫攪拌5小時至24小時而完成反應。在此反應混合物中添加一氟甲纟无’其之後濾、經塞里塑料。渣質以CH/l2清洗數次之後，濾液以水和鹽水清洗，以 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐）一 - 1283674 A7 B7 五、發明説明（28 )

MgS04乾燥，於低壓下移除溶劑以得到化合物lx Q 實例7 : 藉由使二甲基甲碎燒基乳（4 6微升，3.61毫莫耳）與氰基石朋氫化鈉（240毫克，3.61毫莫耳）反應，得到6,7-二甲氧基環丙基甲基-苯幷吱喃-4-複酸甲g旨（94毫克，90%)。 MS ESI ： 291 (M+H) 實例8 乂精由使6,7 - 一甲氧基-2 -豕基幾基-苯幷峡喃叛酸甲酉旨 (200毫克，0.588毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（370毫克，5 88毫莫耳）和三甲基甲矽烷基氣（743毫升，5.88毫莫耳）反應，經加壓層析（Rf 0.66，3 : 2己烷/乙酸乙酯）之後，得到玻璃狀固體的6,7·二甲氧·基-2-苯基甲基-苯幷吱喃幾酸甲酯（186 毫克，95%)。 MS ESI+ : 365 (M + K)，349 (M+Na)，327 (M + H)，295 (M_ OMe) NMR CDC13 300 MHz δ (ppm) J (Hz) : 7.56 (s，1H，Ar)， 7.33-7.26 (m，5H，Ar)，6.91 (s，1H，Ar)，4.24 (s，3H，OMe) ，4.13 (s，2H，CH2Ar)，3.93 (s，3H，OMe)，3.91 (s，3H， OMe) 0 實例9 : 藉由使6,7 - 一甲氧基- 2-(2，2 - 一甲基丙酿基）-苯幷咬喃幾酸甲酯（200毫克，〇·62毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（3 92毫克， 6.24毫莫耳）和三甲基曱矽烷基氣（789毫升，6.24毫莫耳）反應，得到6,7-二甲氧基-2-(2,2-二甲基丙基）-苯幷呋喃-4·幾 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) " ----- A7 B7

1283674 五、發明説明酸曱酯（180毫克，94%)，其爲玻璃狀固體。 NMR CDC13 300 ΜΗζ δ (ppm) J (Hz) : 7.57 (s，1H，Ar)， 6.92 (s，1H，Ar)，4.29 (s，3H，OMe)，3.95 (s，3H，〇Me)， 3.94 (s, 3H，OMe)，2.66 (s，2H, CH2)，1·03 (s，9H，tert.Bu)。通用程序E :得到苯幷呋喃衍生物IX的另一途徑化合物XI (1當量）與化合物XII (1當量）（藉相關酮之硼氫化鈉還原反應而得）如前述（Wipf, P.; Weiner, W. S. J Org Chem. 1999, 64, 5321-5324)地反應，得到化合物 χιπ。實例10 : 自1-環丙基-3-(三甲基甲矽烷基）丙-2-炔_1-醇得到無色油狀的3-(1·環丙基-三甲基甲矽烷基丙_2-炔氧基>4,5-二甲氧基苄酸甲酯，其產率是60%。藉Godfrey等人所述的方法 (Godfrey Jr.，J.D.等人，Tetrahedron Lett. 1994，35, 6405- 64〇8)亦可自銅-l-(CuCl)催化法得到相同化合物。 MS ： M+ 362 醚XIII (1當量）、K2c〇3 (3當量）和KF (3當量）溶解於甲醇中。攪拌此混合物並藉TLC偵測反應之進行。25分鐘之後，反應完全且混合物分佈於水和乙烷/乙酸乙酯混合物4 : i 中。分離各層，水層以己烷/乙酸乙酯4 : 1清洗三次。合併有機層並蒸發，所得乙炔直接用於下一步驟。實例11 : 使3-(1-環丙基-三甲基甲矽烷基丙-2-炔氧基）-4,5-二曱基苄酸甲酯（3 0.87克，80毫莫耳）與〖2(：03 (30克）和&?(30克）反應，經乙烷/乙醚結晶之後，得到白色固體狀的3-(1-環丙基-丙-2-块氧基）-4,5-二甲氧基苄酸曱酉旨（17.5克，60.4毫莫 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

裝

1283674 A7 ________B7^______ 五、發明説明（^ ) ' 一耳，71%)。熔點 93-94Ό。先前所得的乙炔（1當量）溶解於含5% N，N-二乙基苯胺的 DMF (技術級）中，此反應混合物於15〇ι授摔2小時。處理及以乙醚結晶之後得到化合物丨又。實例12: 使3-(1-環丙基-2-炔氧基）-4,5-二甲基芊酸甲酯（88克，〇·3 16莫、耳）以分子間模式反應，得到白紅色晶狀的•二甲氧基-2-環丙基甲基-苯幷吱喃幾酸甲g旨（5〇〇/。）。 NMR CDC13 300 MHz δ (ppm) J (Hz) ： 7.57 (s? 1H, Ar) ^ 7.00 (m，1H，A〇，4.28 (s，3H，OMe)，3·95 (s, 3H，〇Me)， 3.94 (s，3H，〇Me)，2.70 (d，2H，J=6.6)，1.95-175 (m，1H) ，0.62-0.59 (m，2H)，0.29 (m，2H)。通用程序F :酯轉化成醇之還原反應方；氬氣下，醋XIV (1當量）溶解於新蒸得的thf中並以 UAIH4 (3當量）處理。此反應物於6〇。〇攪拌2小時直到起始物消失。以0.5N HC1中止此反應，濾出白色沉澱物並以乙醚清洗。有機層以MgS〇4乾燥，蒸除溶劑得到醇χν。實例13 ·· 使6,7-二甲氧基-2-苯基甲基-苯幷呋喃羧酸甲酯（1〇〇毫克，〇.3〇毫莫耳）與UAIH, (33毫克，〇.9丨毫莫耳）反應，得到（6,7-二甲氧基-2-苯基甲基-苯幷呋喃_4_基）_甲醇（82亳克，90%) 〇 MS ESI ： 321(M+Na) 通用程序G:醇轉化成醛之氧化反應 -33 · 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） "" -------- 1283674

於氬氣下，醇XV 0當量）溶解於二氣甲烷中並添加Mn〇2 (10當量）。此反應混合物於室溫攪拌3小時並濾經塞里塑料。此塞里塑料以過量Ci^C〗2清洗，蒸除溶劑得到醛χνι。實例14 : 使（6,7-二甲氧基-2-苯基甲基-苯幷唉喃基）-甲醇（192毫克，1.29毫莫耳）與Μη〇2(1·121克，12·9〇毫莫耳）反應，得^ 6,—甲氧基-2-苯基甲基-苯幷咬喃-4-趁（119毫克，62%)。通用程序Η:酯轉化成醛之還原反應於氬氣、0°C下，在30分鐘内·，在二氫-雙（2-甲氧基乙氧基）-鋁酸鈉（Red A1約3.5M於甲苯中）(3.1當量）的甲苯（經4埃分子師處理）溶液中逐滴添加嗎P林（3 · 4當量）的甲苯溶液。所付;谷液揽掉3 0分鐘’緩慢地於-3 0 C添加至g旨XIV (1當量）的甲苯溶液中。此反應混合物之後於-15 °C攪掉4小時並藉由添加3N NaOH而中止反應，並攪拌直到達室溫。此反應混合物之後以冰水稀釋並以甲苯萃取。有機層以水清洗，以 MgS04乾燥，蒸除溶劑以得到化合物XVI。實例15 : 藉二氫-雙（2-甲氧基乙氧基）-鋁酸鈉（Red A1，約3.5M於甲苯中）(6.5毫升，22.6毫莫耳）與嗎淋（2.1毫升，24.0毫莫耳）和6,7-二甲氧基-2-環丙基甲基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（2. 〇5克，7·〇毫莫耳）之反應及以5 : 1乙酸乙酯/己烷結晶之後，得到淡黃色晶體狀的6,7-二甲氧基-2-環丙基甲基-苯幷呋喃-4-醛（1.16克，66%)。 NMR CDC13 300 ΜΗζ δ (ppm) J (Hz) : 10.06 (s，1H，COH)， -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明 7.32 (s, 1H, Ar)，7.51 (s? 1H? Ar)，4.35 (s? 3H, 〇Me)，3.97 (s，3H，〇Me)，2.72 (d，2H，J = 7.1)，(m，1H)， 0.64-0.60 (m，2H)，0.29-0.27 (m，2H)。 MP 44-46〇C 實例16 : 自一氫-雙（2-甲氧基乙氧基）銘酸鈉（Red A〗，約35m於甲苯中）(500微升，；L62毫莫耳）與嗎啉（159微升，183毫莫耳）和6,7-二甲氧基-2-(2,2-二甲基丙基）_苯幷呋喃_4•羧酸曱酯 (160毫克，0.522毫莫耳）之反應，得到油狀的6,7_二甲氧基_ 2-(2,2-二甲基丙基）-苯幷呋喃醛（115毫克，80%)。通用程序I :與苯胺基丙腈之偶合於氬氣、i〇°c下，醛χνι(1當量）溶解於DMS〇（25毫升）中並添加新結晶的3-苯胺基丙腈（1.1當量）。第三丁氧化却 (1.15當量）分次加至反應混合物中。此溶液於丨〇。〇攪拌1小時及於室溫攪拌3小時。此反應混合物倒入冰水中並以乙酸乙酯萃取二次。有機層以水清洗並以MgS〇4乾燥。蒸除溶劑得到化合物XVII。實例17 ·· 由6,7-一甲氧基-2-環丙基甲基-苯幷吱喃路（26克，99 毫莫耳）與3-苯胺基丙腈（1.44克，10.9毫莫耳）和第三丁氧化钾（1.2 8克，11.5宅莫耳）之反應，以加壓層析法以2 : 3乙酸乙酯/己烷純化之後，得到黃色油狀的3-苯胺基-2_(6,7-二甲氧基-2-環丙基甲基-苯幷呋喃-4-基甲基）-丙晞腈（187克， 49%) 〇 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（33 ) 實例1 8 : 由6,7-一甲氧基-2-苯基甲基-苯弁吱喃醛（丨19毫克，〇.4〇毫莫耳）與3_苯胺基丙腈（58亳克，0 44毫莫耳）和第三丁氧化鉀（52毫克，0.46毫莫耳）之反應，以加壓層析法（2 : 3 乙酸乙酯/己烷）純化之後，得到黃色油狀的弘苯胺基 (6,7-二甲氧基苯基甲基_苯并呋喃基甲基丙晞腈毫克，、53%) 〇 MS ESI ： 423 (M-H) 實例19 : 由6,7-一甲氧基-2-(2,2-一甲基丙基）·苯幷吱喃_4•趁（1 Η毫克，0.42¾莫耳）與3-苯胺基丙腈（6〇毫克，〇46毫莫耳）和第三丁氧化鉀（54毫克，0.48毫莫耳）之反應，以加壓層析法（2 :3乙酸乙酯/己烷）純化之後，得到黃色油狀的％苯胺基_ 2(6,7-二甲氧基-2-(2,2-二甲基丙基）_苯幷呋喃-4·基甲基> 丙晞腈（9 1毫克，54%)。通用程序J :使用胍之環化反應於氬氣下’在胍氣化氫（3當量）的乙醇溶液中添加第三丁氧化鉀（3當量），此混合物攪拌15分鐘。細沉澱物於氬氣下濾經塞里塑料，濾液加至化合物XVII (1當量）的乙醇溶液中。此反應混合物於迴餾條件下攪拌48小時。反應物冷卻至室溫及之後冷卻至-20°c之後，化合物I沉澱出來。實例20 : 藉胍氣化氫（1.37克，14.44毫莫耳）、第三丁氧化鉀（162 克’ 14.44¾莫耳）和3-苯胺基-2-(6,7-二甲氧基-2-環丙基甲 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 ______B7 五、發明説明（34 ) 基-苯幷吱喃-4-基甲基）丙烯腈（187克，4.8 1毫莫耳）之反應，得到5-(2-環丙基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃_4_基甲基）一嘧啶-2,4-二胺（1·16克，96%)，其爲白黃色沉澱物。 NMR CD3OD 500 MHz δ (ppm) j (Hz) ： 6.95-7.35 (m, lH?

Ar)，6.78 (s，1H，Ar)，6.44 (s，1H，Ar)，4.03 (s，3H，OMe) ，3.85 (s，3H，OMe)，3.81 (s，2H，CH2)，2.66 (d，2H，J=6.8) ，1.14:1.04 (m，1H)，0.59-0.54 (m，2H)，0.28-0.25 (m，2H)。 MS ISP : 397 (M+Na，25%)，355 (M+H，100%)。 HPLC純度RP C18發現率：98% 實例21 : 藉胍氯化氫（40毫克，〇·42亳莫耳）、第三丁氧化鉀（47毫克，0.42¾莫耳）和3-苯胺基-2-(6,7-二甲氧基-2-苯基甲基_苯幷呋喃-4-基甲基）丙烯腈（59毫克，〇14毫莫耳）之反應，得到5-(2-芊基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃_4-基曱基 >嘧啶‘二胺（20毫克，36%)，其爲白黃色沉澱物。 ’ 一 MS ESI ： 391 (M + H) HPLC純度RP C18發現率：97% 實例22 : 藉胍氣化氫（64毫克，〇·67毫莫耳）、第三丁氧化鉀（75毫克，0.67毫莫耳）和3-苯胺基-2_(6,7_二甲氧基_2_(2,2•二曱二丙基）-苯幷呋喃-4-基甲基）丙晞腈（91毫克，〇22毫莫耳反應，得到5-(6,7-二甲氧基-2-(2,2·二甲基丙基）_苯幷呋基曱基）-嘧啶-2,4-二胺（28毫克，33%)，其爲白黃色沉毅物。4 MS ESI ： 371 (M+H) HPLC純度RP C18發現率：99% -37-

1283674 A7 B7 五、發明説明（35 ) 實例23 : 依照通用程序C，使2-甲驢基-3-經基-4,5-二甲氧基-辛酸甲酯（1.0克，4.16毫莫耳）與〖2<：03粉末（1.44毫克，10.4毫莫耳）和4-苯基-苯醯基溴（2.29克，8.32毫莫耳）反應，得到2-(聯苯基-4-羰基）-6,7-二甲氧基-苯幷咬喃-4-叛酸甲酯（1.6克，95%)，其爲黃色固體。實例24.、：依照通用程序C，使2-甲醯基-3-羥基-4,5-二甲氧基-芊酸甲酯（0.5克，2.08毫莫耳）與K2C03粉末（0.69毫克，4.9毫莫耳）和2-溴-4-甲氧基乙醯苯（〇·98克，4· 16毫莫耳）反應，得到 6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-芊醯基）_苯幷呋喃-4-羧酸甲酯 (0.331克，43%)，其爲黃色固體。 NMR CDC13 300 MHz δ (ppm) J (Hz) ： 8.01 (d, 2H,Ar) ^ 7.92 (s，1H，Ar)，7.64 (s，1H，Ar)，6.94 (d，2H，Ar)，4.27 (s， 3H，OMe)，3.93 (s，3H，OMe)，3.90 (s，3H，〇Me)，3.83 (s， 3H，OMe) 〇實例25 : 依照通用程序C，使2-甲醯基-3-羥基-4,5-二甲氧基-;酸甲酯（2.0克，8.32毫莫耳）與1(：2(：03粉末（2.30毫克，16.62毫莫耳）和2-溴-4-氟乙醯苯（2·71克，12.49毫莫耳）反應，得到 2-(4 -氣^ S盛基）-6，7-—甲氧基-本并咬喃-4-錢^酸甲g旨（2.3 7克，82%)，其爲黃色固體。實例26: 依照通用程序D，使三甲基甲矽烷基氣（1 52毫升，12 〇毫 •38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) " '~ 1283674 A7 .___B7_____ 五、發明説明（36 ) 莫耳）與氰基硼氫化鋼(754毫克，12.0毫莫耳）反應，得到2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（474毫克 ’ 9 8 %) ’其爲黃色油狀物。實例27: 依照通用程序D，使三甲基甲矽烷基氯（0.341毫升，2.7毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（169毫克，2.7毫莫耳）反應，得到6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基）_苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（131毫克，93%)，其爲黃色油狀物。 MS ESI 1 ： 379 (M+Na) 實例28 : 依照通用程序D，使三甲基甲矽烷基氣（3.64毫升，28.7毫莫耳）與氰基硼氫化鈉（1.8毫克，28.7毫莫耳）反應，得到2-(4-氟-节基）-6,7-二甲氧基·苯幷呋喃叛酸甲酯（868毫克， 90%)，其爲黃色油狀物。 MS ESI+ ： 329 (M-Me) 實例29 : tBu酯之裂解反應於氬氣、〇°C下，6,7-二甲氧基·苯幷呋喃_2,4·二羧酸2-第三丁 g旨4-甲酯（1〇克，29.7毫莫耳）溶解於TFA(23毫升， 297.3堂莫耳中），反應混合物攪拌3小時，使溫度達室溫。蒸除過量TFA ’所得粉紅色固體於乙謎中研磨。所得固體落解於NaHC〇3飽和溶液中，水層以乙醚萃取，之後，此驗性水落液以6N HC1酸化至pH=l且產物以乙酸乙酯萃取。此乙酸乙醋有機層以鹽水清洗，以MgS〇4乾燥，蒸除溶劑，得到6,7-二甲基-苯幷呋喃_2,4-二羧酸4-甲酯（6.43克，77%) •39· ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1283674 A7 _______B7 五、發明説明（37 ) ，其爲白色固體。 MS ESI- ： 279 (M-H) 通用程序K:與胺之偶合反應於氬氣、0 C下，在6,7-二甲基-苯幷呋喃_2,4_二羧酸4-甲醋（1當量）的CH/VDMF (20 : 1)溶液中添加HOBt (1.2當量）、EDC (1.2當量）、二級或一級胺（1丨當量）和三乙胺（3當量）。此反·應混合物揽拌一夜。添加一些額外的ch2ci2，有機層以IN Hen、H2〇、飽和的NaHC03和鹽水清洗。有機層以 MgS〇4乾燥之後，蒸除溶液，得到化合物ιχ。實例30 : 使6,7_二甲基-苯幷呋喃_2,4-二羧酸4-甲酯（1.5克，5.35毫莫耳）和1^061(868毫克，6.42毫莫耳）、五0(：(1.23克，6.42 毫莫耳）、二甲胺（480毫克，5.88毫莫耳）和Et3N (2.23毫升，16.05毫莫耳）反應，得到2-二甲基胺基甲醯基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（1.64克，97%)。 MS ESI+ ： 308 (M + H) 實例3 1 : 使6,7-二甲基-苯幷呋喃-2,4-二羧酸4_甲酯（1.5克，5.35毫莫耳）和 HOBt (868 毫克，6·42 毫莫耳）、EDC (1.23 克，6.42 毫莫耳）、四氫異喳啉（0.747毫升，5.88毫莫耳）和Et3N(2.23 毫升，16.05毫莫耳）反應，得到2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（2.09克，98%)。 MS ESI+ : 396 (M+H) 實例32 : •40- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283674 A7 _______B7 _______ 五、發明説明（38 ) 使6,7-二曱基-苯幷呋喃_2,4-二羧酸4_甲酯（15克，5.35毫莫耳）和 HOBt (868 毫克，6.42 毫莫耳）、EDC (1.23 克，6 42 耄莫耳）、嗎啉（0.513毫升，5 88毫莫耳）和Et3N (2.23毫升， ^(^耄莫耳丨反應’得到^-二甲氧基^^^嗎琳-斗-羧基分苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（1.85克，98%)。 MS ESI+ : 350 (M + H) 實例33」使6,7-二甲基-苯幷呋喃·2,4-二叛酸4-甲酯（1.4克，4.99毫莫耳）和 HOBt (810 毫克，5·99 毫莫耳）、EDC (1.15 克，5·99 毫莫耳）、4-氟苯胺（0.527亳升，5.49毫莫耳）和Et3N (2.1毫升，14.98毫莫耳）反應，得到2-(4_氟_苯基胺基甲醯基）-6,7-一甲氧基-苯幷吱喃-4-叛酸甲g旨（978毫克，52%)。 MS ESI- ： 372 (M+H) 實例34 :酸之還原反應於氬氣下’ 6,7-二甲基-苯幷吱喃_2,4_二幾酸4-甲醋（66.46 克，237毫莫耳）溶解於THF蒸餾液中並緩慢添加BH3.DMS的 2M溶液（1 16毫升，0.260毫莫耳）。此反應混合物於迴餾條件下攪拌一夜。冷卻至室溫之後，以MeOH中止反應。之後蒸除溶劑，所得油溶解於乙酸乙酯中。有機層以飽和 NaHC03、H20和鹽水清洗，以MgS04乾燥。以FC己烷/乙酸乙酉旨（3 ·· 2)純化之後，得到2-¾基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（34克，54%)，其爲黃白色固體。 MS ESI+ : 267 (M + H) 通用程序L :與_素衍生物之偶合反應 -41 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（39 ) 於氨氣下’在2-羥基甲基-6,7_二甲氧基-苯幷呋喃羧酸 (1當量）之經分子篩乾燥的DMF溶液中分次添加NaH 60% (1·1當量）。鹵代衍生物XR9 (丨05當量）緩慢加至溶液中。此反應物於室溫攪摔1小時並以一些水中止反應。蒸除DMF 之後，所得油分佈於乙酸乙酯和NaHC03之間。水層以乙酸乙醋萃取之後，有機層以H20、IN KHS04和鹽水清洗，以 MgS〇4乾燥並蒸除溶劑。以pc己烷/乙酸乙酯（4 : 1)純化之後，得到純化合物IX。實例35 : 使2-超基甲基_6,7_二甲氧基-苯幷呋喃-‘羧酸（15克， 56.39毫莫耳）與NaH 60% (2·48克，62.03毫莫耳）和烯丙基溴 (5.01毫升，59.212毫莫耳）反應，得到2-烯丙氧基甲基-6,7-二甲氧基·苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（10.43克，60%)。 LC MS乾淨且無離子化反應實例3 6 : 使2-羥基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-羧酸（840毫克， 3.15毫莫耳）與NaH 60% (139毫克，3.47毫莫耳）、K2C03 (436毫克，3.15毫莫耳）和甲氧基芊基溴（〇·449毫升，3.31毫莫耳）反應’得到6,7-二甲氧基- 2- (4 -甲氧基-宇氧基甲基）_苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（480毫克，40%)，其爲晶狀固體。 NMR CDC13 300 MHz δ (ppm) J (Hz) ： 7.61 (s? lH,Ar) ^ 7.29 (d，2H，Ar)，7.21 (s，1H，Ar)，6.28 (d，2H，Ar)，4.61 (s， 2H，CH2)，4.56 (s，2H，CH2)，4.28 (s，3H，OMe)，3.93 (s， 6H, 2xOMe)，3.80 (s，3H，OMe)。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1283674 A7 B7 五、發明説明（40 ) 實例3 7 : 依照通用程序F，使2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯弁吱喃-4-羧酸甲酯（474毫克，1.18毫莫耳）與LiAlH4 (135亳克 ’ 3·53毫莫耳）反應，得到（2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基· 苯幷呋喃-4-基）-曱醇（395毫克，90%)，其爲透明油狀物。 MS ESI+ ： 357 (M-OH) 實例3 8、：依照通用程序F，使6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄基）-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（131毫克，0.36毫莫耳）與LiAiH4(28毫克， 0.73毫莫耳）反應，得到[6,7-二曱氧基-2-(4-甲氧基-苄基）_笨幷呋喃-4-基]-甲醇（79毫克，66%)。 MS ESI+ : 3 11 (M-OH) 實例39 : 依照通用程序F，使2-(4-氟-苄基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃 -4-羧酸甲酯（868毫克，2·60毫莫耳）與LiAlH4 (197毫克， 5.21¾莫耳）反應，得到[2-(4-氟-苄基）-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃-4-基]-甲醇（709毫克，86%)，其爲油狀物。 MS ESI+ ： 299 (M-OH) 實例40 : 依知、通用程序F，使2 -二甲基胺甲酿基7 -二曱氧基-苯弁呋喃-4-羧酸甲酯（ΐ·〇克，2·60毫莫耳）與UA1H4 (494毫克， 1:).01¾莫耳）反應，得到（2-二甲基胺基乙基_6,7-二甲氧基· 苯幷呋喃-4-基）-甲醇（507克，60%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 266 (M+H) -43- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ' ---- 1283674 A7 ____ B7_____ 五、發明説明（41 ) 實例41 : 依照通用程序F，使2-(3,4-二氫-1H-異4啉-2-羰基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（1.4克，3·54毫莫耳）與 LiAlH4(537 毫克，14.16 毫莫耳）反應，得到[2-(3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-基]-甲醇（970 毫克，77%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 354 (M+H) 實例42: 依照通用程序F，使6,7-二甲氧基-2-(嗎啉-4-羰基）-苯幷呋喃羧酸甲酯（1.52克，4.35毫莫耳）與LiAlH4 (660毫克， Π.40毫莫耳）反應，得到（6,7-二甲氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃-4-基）·甲醇（800毫克，60%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 3.08 (M + H) 實例43 : 依照通用程序F，使2-(4-氟-苯基胺甲醯基）-6,7-二曱氧基_ 苯弁呋喃-4-幾酸甲酯（974毫克，2.6毫莫耳）與LiAlH4 (495毫克，13.0¾莫耳）反應，得到{2-[(4-氟-苯基胺基）_甲基]_6,7- 二甲氧基-苯幷呋喃-4-基}-甲醇（724毫克，84%)，其爲油狀物0 MS ESI+ : 330 (M + H)，訊號極弱。實例44 : 依照通用程序F ,使2-烯丙氧基甲基·6,7•二甲氧基_苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（1.95克，6·36亳莫耳）與ua1H4 (483毫克， 12.73¾莫耳）反應，得到（2-烯丙氧基甲基·6,7_二甲氧基-苯 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297^^3 ----- 1283674 A7 ______B7 _ 五、發明説明（42 ) 幷吱喃基）_甲醇（1·76克，98%)，其爲油狀物。 MS ESI+ ： 261 (M-OH) 實例45 : 依照通用程序F，使6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基）_苯幷呋喃-4-羧酸甲酯（445毫克，1.15毫莫耳）與LiA1H4 (87毫克，2.30毫莫耳）反應，得到[6,7-二曱氧基_2-(心甲氧基-爷氧基曱基）-苯弁呋喃_4_基]_甲醇（39〇毫克，95%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 341 (M_〇H) 實例46: 依照通用程序F，使6,7-二曱氧基-2-苯基苯幷呋喃-4_羧酸甲酯（235毫克，0/735毫莫耳）與LiAlH4 (14毫克，〇·377毫莫耳）反應，得到（6,7-二甲氧基-2-苯基-苯幷呋喃_4_基）_甲醇 (150耄克，74%) ’其爲油狀物。使2-溴-3-邊基-4,5-二甲氧基-苄酸甲酯（1 克，3.44 毫莫耳）(P· Wipf and W· S. Weiner， J· Org· Chem· 1999, 64, 5321-5324)與苯基乙炔（525 毫克， 5·15 宅莫耳）、Cul (13 毫克，〇·〇7 毫莫耳）和 pd(pph3)cl2(24 毫克，〇·〇4毫莫耳)於EtJ/DMF (3 : 1)中進行鈀偶合程序[j 〇rg. Chem· 1996, 61，9280-9288; Bi00rg· Med· Chem·，1999, 7, 6，1131-1140]之後，得到6,7-二甲氧基_2-苯基苯幷呋喃_ 4-羧酸甲酯（240毫克，22%)。 MS ESI+ : 267 (M-OH) 實例47: 依照通用程序F，使6,7-二甲氧基_2_(2_苯基二氧戊 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ----一 1283674 A7 B7 五、發明説明（43 ) 環-2-基）-苯并呋喃-4-羧酸甲酯（4.29克，U.16毫莫耳）與 UA1H4 (980毫克，24.5亳莫耳）反應，得到[6,7-二甲氧基-2-(2-苯基-[1，3]-二氧戊環-2-基）-苯幷呋喃-4-基]-甲醇（3.94克，9 8 %)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 357 (M+H) 實例48 : 依照通用程序G，使（2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-基）-曱醇（395毫克，1.06毫莫耳）與Μη02 (1.73克， 19.9毫莫耳）反應，得到2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯并呋喃-4-醛（105毫克，27%)，其爲固體。 MS ESI+ : 373 (M + H) 實例49: 依照通用程序G，使[6,7-二甲氧基·2-(4-甲氧基-芊基）-苯幷呋喃-4-基]-甲醇（79毫克，0.24毫莫耳）與Μη02 (210毫克，2.42毫莫耳）反應，得到6,7-二甲氧基d-(4-甲氧基-爷基）_ 苯幷呋喃-4-醛（20毫克，25%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 329 (M + H) 實例50 : 依照通用程序G，使[2_(4·氟-芊基）_6,7_二甲氧基-苯弁咬喃基）-甲醇（7〇9耄克’ 2.24耄莫耳）與Μη〇2 (ΐ94δ克， 22.41¾莫耳）反應’得到2-(4-氟-节基二甲氧基-笨幷吱喃-4-酸（3 96毫克，56%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 315 (M + H) 實例51 : •46- 本紙張尺度適用中S S家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1283674 A7 _____ B7 五、發明説明（44~P 一依照通用程序G，使（2-二曱基胺基甲基_6,7_二甲氧基-苯幷呋喃-4-基）-曱醇（500毫克，i 88毫莫耳）與1^11〇2 (1 64克， 18.84¾莫耳）反應，得到2-二甲基胺基甲基_6,7-二甲氧基一苯幷呋喃-4-醛（496毫克，77%)，其爲棕色油狀物。 MS ESI+ ： 264 (M + H) 實例52 : 依照通用程序G，使[2_(3,4_二氫異喹啉-卜基甲基）· 6.7- 二甲氧基-苯并呋喃_4-基卜甲醇（9〇7毫克，2 %毫莫耳）

與Mn〇2 (2.23克’ 25.66毫莫耳）反應，得到2-(3,4-二氫-H 異4啉-2-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃醛（638毫克， 7 1 %)’其爲椋色油狀物。 MS ESI+ ： 352 (M + H) 實例53 : 依照通用程序G，使（6,7-二曱氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃-4-基）-甲醇（765毫克，2.49毫莫耳）與Μη02 (2· 16克， 24.89*莫耳）反應，得到6,7_二曱氧基嗎啉基甲基_苯幷呋喃-4-趁（489毫克，64%)，其爲橘色油狀物。 MS ESI+ ·· 306 (M + H) 實例54 : 依照通用程序G，使{2-[(4-氟-苯基胺基）-甲基]-6,7_二甲氧基-苯幷呋喃-4-基}-甲醇（718毫克，2.16毫莫耳）與Μη02 (1.88克，21·6毫莫耳）反應，得到2-[(4-氟-苯基胺基）_曱基卜 6.7- 二曱氧基-苯幷呋喃-4-醛（197毫克，28%)，其爲油狀物。 MS ESI+ ·· 330 (M + H) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) " ' 1283674 A7 ____ B7 五、發明説明（45~~ 實例55 : 依照通用程序G，使（2-烯丙基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃-4-基）-甲醇（2.82克，10.17毫莫耳）與Μη02 (8· 80克， 101.69毫莫耳）反應，得到2-烯丙基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-醛（2.01克，72%)，其爲油狀物。 MS ESI+ ： 277 (M + H) 實例56」依照通用程序G，使[6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基）-苯幷吱喃-4-基]-甲醇（341毫克，0.95毫莫耳）與]vin〇2 (0.827克，9.51毫莫耳）反應，得到6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基乳基甲基）-私幷咬喃-4 -路（244毫克，42%)，其爲油狀物0 MS ESI+ : 357 (M + H) 實例57 : 依照通用程序G，使（6,7-二甲氧基-2-苯基-苯幷呋喃-4-基）-甲醇（150毫克，0· 53毫莫耳）與Μη02 (467毫克，5.3 3毫莫耳）反應’得到6,7-二甲氧基-2-苯基-苯幷π夫喃-4-酸（12 1毫克， 81%)，其爲油狀物。 MS ESI+ : 283 (M + H) 實例58 : 依照通用程序G，使（[6,7_二曱氧基-2-(2-苯基-[1，3卜二氧戊環-2-基）-苯幷咬喃-4-基]-曱醇（3.65毫克，10.24毫莫耳）與 Μη02 (9.8克，102毫莫耳）反應，得到67-二甲氧基冬(2-苯基-[1，3]-二氧戊環-2-基）-苯幷呋喃-4-醛（3.50克，97%)，其 -48- 本紙張尺度適用中國國家搮準(CNS) A4規格(21〇x跗7公釐） 1283674 Α7 ______Β7 五、發明説明（46~) — 爲油狀物。 MS ESI+ : 355 (M + H) 實例59 : 依照通用程序I，使2-聯苯-4-基甲基_6,7-二甲氧基_苯幷呋喃-4-基醛（105毫克，〇·28毫莫耳）與3_苯胺基丙腈（45毫克，0·30毫莫耳）和第三丁氧化鉀（36 4亳克，〇 32毫莫耳）反應，之後·从加壓層析法（2 : 3乙酸乙酯/己烷）加以純化，得到 2-(2-聯苯-4-基甲基-6,7_二甲氧基-苯弁呋喃基甲基苯基胺基-丙烯腈（58毫克，41%),其爲黃色油狀物。實例60 : 依照通用程序I，使6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-芊基）_苯幷呋喃-4-醛（20毫克，〇.06毫莫耳）與3·苯胺基丙腈（9毫克，〇·〇6毫莫耳）和第三丁氧化鉀（8毫克，〇〇7毫莫耳）反應，得到2·[6,7·二甲氧基-2-(4-甲氧基_苄醯基 >苯幷呋喃基甲基]-3-苯基胺基-丙烯腈，其無須進一步純化地用於下一步實例61 : 依照通用程序I，使2-(4-氟-芊基）-6,7-二甲氧基_苯幷呋喃 -4-醛（395毫克，1.25毫莫耳）與3·苯胺基丙腈（2〇〇毫克，138 笔莫耳）和第二丁氧化鉀（17〇毫克，1 50毫莫耳）反應，得到 2-[2-(4-氟-芊基）-6,7_二甲氧基-苯并呋喃基甲基]_3_苯基胺基-丙烯腈，其無須進一步純化地用於下一步驟。 MS ESI- ： 441 (M-H) 實例62 : -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ---- 1283674 A7

依照通用程序I，使2-二甲基胺基甲基_6,7-二甲氧基_苯幷呋喃-4-醛（350毫克，L33毫莫耳）與弘苯胺基丙腈（223毫克 ’ 1.53¾莫耳）和第三丁氧化鉀（179毫克，丨6〇毫莫耳）反應，得到2-(2-二甲基胺基甲基_6,7-二甲氧基_苯幷呋喃基甲基）-3-苯基胺基-丙烯腈，其無須進一步純化地用於下一步驟。 MS ESL· ： 390 (M-H) 實例63 : 依照通用程序I，使2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基）_6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-醛（584毫克，1.66毫莫耳）與3-苯胺基丙腈（279毫克，1.91毫莫耳）和第三丁氧化鉀（224毫克，1.99 毫莫耳）反應，之後以加壓層析法（2 ·· 3乙酸乙酯/己烷）加以純化，得到2-[2-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-基甲基]-3-苯基胺基-丙烯腈（414毫克，52%) ，其爲黃色油狀物。 MS ESI+ : 480 (M + H) 實例64 : 依照通用程序I，使6,7-二甲氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃-4-醛（485毫克，1.59毫莫耳）與3-苯胺基丙腈（267毫克， 1_82毫莫耳）和第三丁氧化鉀（214亳克，1.90毫莫耳）反應，之後以加壓層析法（2 : 3乙酸乙酯/己烷）加以純化，得到2-(6,7-二甲氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃-4-基甲基）-3-苯基胺基-丙晞腈（348毫克，50%)，其爲黃色油狀物。 MS ESI+ : 434 (M + H) -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674

實例65 : 依照通用程序I，使2-[(4-氟-苯基胺基甲基]_6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-醛（197毫克，0·60毫莫耳）與3·苯胺基丙腈 (100毫克，0.69毫莫耳）和第三丁氧化鉀（8〇毫克，〇72毫莫耳）反應，得到2-{1-[(4-氟-苯基胺基）_甲基]-6,7_二甲氧基_ 苯幷呋喃-4-基甲基}-3-苯基胺基-丙烯腈，其無須進一步純化地用於下一步驟。實例66 : 依照通用程序I，使6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-芊氧基甲基苯幷呋喃-4-醛（236毫克，〇·66毫莫耳）與3-苯胺基丙腈 (106¾:克，0.78¾莫耳）和第三丁氧化卸（85毫克，〇76丨毫莫耳）反應’ I後以加壓層析法（2 : 3乙酸乙酯/己烷）加以純化，得到2-[6,7·二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基）_苯幷呋喃 -4-基甲基]-3-苯基胺基-丙烯腈（123毫克，38%)，其爲黃色油狀物。 MS ESI- ： 472 (M-H) 實例67 : 依照通用程序I，使2-烯丙氧基甲基_6,7-二甲氧基_苯幷呋喃-4-路（626毫克，2.26毫莫耳）與3_苯胺基丙腈（364毫克， 2.49毫莫耳）和第三丁氧化鉀（292毫克，2 6〇毫莫耳）反應，之後以加壓層析法（2 : 3乙酸乙酯/己烷）加以純化，得到2-(2-烯丙氧基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基）-3_苯基胺基-丙烯腈（501毫克，54%)，其爲黃色油狀物。 MS ESI- ： 403 (M-H) -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱)

裝訂

1283674

實例68 : 依通用程序I ’使6,7-二甲氧基苯基-苯幷呋喃醛 (120毫克，0.426毫莫耳）與弘苯胺基丙腈（62毫克，〇 426毫莫耳）和第二丁氧化鉀（48毫克，0 426毫莫耳）反應，得到2-(6,7-一甲氧基-2-苯基-苯幷呋喃-4_基甲基）_3_苯基胺基_丙晞腈’其無須進一步純化地用於下一步驟。實例69」依照通用程序I，使6,7-二甲氧基-2-(2_苯基-[L3]二氧戊環 -2-基）_苯幷呋喃-4-醛（2·35克，6.63毫莫耳）與3-苯胺基丙腈 (1.02克，6.97¾莫耳）和第三丁氧化卸（〇 86克，7 62毫莫耳）反應，得到3-[6,7-二甲氧基-2-(2-苯基-[U]二氧戊環_2_基）_ 苯幷吱喃-4-基]-2-苯基胺基甲基_丙烯腈，其無須進一步純化地用於下一步驟。 MS ESI+ : 483 (M + H) 實例70 : 使胍氣化氫（33毫克，0.344毫莫耳）、第三丁氧化卸（41毫克’ 0.367愛莫耳）和2-(2 -聯苯-4-基甲基-6,7 -二甲氧基_苯幷呋喃-4-基甲基）-3-苯基胺基-丙烯腈（57毫克，〇 ι15毫莫耳）反應，藉製備型HPLC (RP C18，1〇 mM甲酸/ACN)純化之後，得到5-(2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃基甲基）—密淀-2,4-二胺甲酸鹽（1毫克），其爲白黃色固體。 MS ESI+ : 467 (M + H) 實例7 1 : 依照通用程序J，使胍氣化氫（17毫克，0 · 18毫莫耳）、第 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) ------ 1283674

一丁氧化鉀（20¾克，〇 18毫莫耳）和2_[6,7_二甲氧基々Μ 甲氧基-苄醯基）-苯弁呋喃_‘基甲基]_3_苯基胺基-丙烯腈反應，以乙醇加以結晶之後，得到5_[6,7二甲氧基_2_(4•甲氧基-下基）苯幷呋喃_4-基甲基]_嘧啶-2,4-二胺（2〇毫克），其= 黃色固體。 ^ ^ MS ESI+ ： 421 (M+H) 實例72j 依照通用程序J，使胍氯化氫（344毫克，3.60毫莫耳）、第二丁氧化鉀（404毫克，3.60毫莫耳）和2-[2-(4-氟-苄基）_6,7_ 二甲氧基-苯幷呋喃-4-基甲基]-3_苯基胺基-丙烯腈反應，此鹽以乙醚/HC1加以結晶之後，得到5_[2_(4•氟-芊基卜6,7•二甲氧基-苯幷呋喃-4-基甲基]_嘧啶-2,4-二胺氣化氫鹽（60毫克）’其爲深黃色固體。 MS ESI+ ： 409 (M + H) 實例73 : 依照通用程序J，使胍氣化氫（366毫克，3.83毫莫耳）、第三丁氧化鉀（430毫克，3·83亳莫耳）和2_(2_二甲基胺基曱基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基苯基胺基-丙晞腈反應，以乙醇加以結晶之後，得到5·(2-二甲基胺基甲基-6,7-二甲氧基-苯弁呋喃-4-基甲基嘧啶-2,4-二胺（310毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 358 (Μ+Η) 實例74 : 依照通用程序J，使胍氣化氫（245毫克，2.56毫莫耳）、第 -53- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)

裝訂瓢 1283674 A7 |___ B7 五、發明説明（51 ~) ~ ' 一三丁氧化鉀（288毫克，2·56亳莫耳）和2-[2-(3,心二氫^山異喹啉-2-基甲基）-6,7-二甲氧基_苯幷呋喃基甲基]_3-苯基胺基·丙烯腈（410毫克，0.85亳莫耳）反應，以乙醇加以結晶之後，得到5·[2-(3,4-二氫-1Η-異喹啉基甲基）-6,7-二曱氧基-苯幷呋喃-4-基甲基]-嘧啶_2,4_二胺（234毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 446 (Μ + Η) 實例75: 依照通用程序J ’使胍氣化氫（228毫克，2 39毫莫耳）、第三丁氧化鉀（268毫克，2.39亳莫耳）和2_(6,7_二甲氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃-4-基甲基）_3_苯基胺基_丙烯腈（345毫克，〇·79毫莫耳）反應，以乙醇加以結晶之後，得到5-(6,7_ 二甲氧基-2-嗎啉-4-基甲基-苯幷呋喃基甲基）_嘧啶_2,4-二胺（177毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 400 (M + H) 實例76 : 依照通用程序J，使胍氣化氫（163毫克，丨05毫莫耳）、第三丁氧化鉀（118毫克，1·〇5毫莫耳）和2-{2-[(4-氟-苯基胺基> 曱基]-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃_4_基甲基卜3-苯基胺基-丙烯腈反應，以製備型TLC(Si〇2，CH2Cl2/MeOH，9 : 1)加以純化之後，得到·5-{2-[(4-氟-苯基胺基）·甲基-6,7-二甲氧基-笨幷呋喃-4-基甲基卜嘧啶-2,4-二胺（4毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 424 (M + H) 實例77 : -54- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（ 52 —- 依照通用程序J，使胍氯化氫（99亳克，〇 68毫莫耳）、第二丁氧化鉀（76毫克，〇·68毫莫耳）和入[67_二甲氧基-2_(4· 曱氧基-芊氧基甲基）-苯并呋喃基甲基苯基胺基_兩烯腈（110¾克，0.23毫莫耳）反應，以乙醇加以結晶之後，得到5-[6,7-二甲氧基-2-(4-苄氧基甲基戶苯幷呋喃-4_基甲基卜嘧哫-2,4-二胺（32毫克），其爲黃色固體。 MS ESL+ ： 451 (M + H) 實例78: 依照通用程序J，使胍氣化氫（531毫克，3 63毫莫耳）、第二丁氧化鉀（408毫克，〇·68毫莫耳）和2-(2-烯丙氧基甲基-6,7-二甲氧基-苯并呋喃-4_基甲基苯基胺基-丙晞腈（49〇愛克，1.21毫莫耳）反應，以乙醇加以結晶之後，得到5-(2-晞丙氧基甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4-基甲基）-嘧啶-2,4-二胺（299毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ ： 371 (M+H) 實例79 : 依照通用程序J，使胍氣化氫（122毫克，1.28毫莫耳）、第三丁氧化鉀（143毫克，1.28毫莫耳）和2-(6,7-二甲氧基-2-苯基-苯幷呋喃-4-基甲基）-3-苯基胺基-丙烯腈反應，以乙醇加以結晶之後，得到5-(6,7-二甲氧基-2-苯基-苯幷呋喃-4-基甲基）-嘧啶-2,4-二胺（4毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ ： 377 (M + H) 實例80 : 依照通用程序J，使胍氣化氫（890毫克，9.3毫莫耳）、第 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1283674 A7 B7

三丁氧化鉀（1.04克，9.3毫莫耳）和3-[6,7_二甲氧基-2_(2_笨基）-[1，3]二氧戊環-2-基）-苯幷吱喃-4-基]_2_苯基胺基乙基_ 丙晞腈（1 · 5克’粗製物）反應’以乙醇加以結晶之後，得到 5-[6,7-二甲氧基-2-(2·苯基-[1，3]二氧戊環-2-基）_苯幷呋喃_ 4-基甲基]-嘧淀-2,4-二胺（440耄克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 449 (Μ+Η) 實例81」 5-[6,7-二甲氧基-2-(2-苯基-[1，3]二氧戊環-2-基>苯幷呋喃 -4-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺（440毫克，〇 981毫莫耳）於乙醇中與6N HC1於室溫反應16小時，以乙醇加以結晶之後，得到 [4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二曱氧基-苯幷呋喃_2_ 基）]-苯甲酮，·氣化氫（107毫克，25%)，其爲黃色固體。 MS ESI+ ·· 405 (M + H) 實例82 ·· [4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-2_ 基]-笨基-甲醇（10毫克）得自：使[4气2,4-二胺基-嘧啶基曱基）-6,7-二甲氧基-苯并呋喃·2-基）卜苯甲酮（2〇毫克）與NaBh 反應，之後，以IN HC1中止反應，以乙酸乙酯萃取雜質，溶液以Na/O3中和至PH=7並以NaOAc加以飽和。此化合物以ACN萃取並經MgS〇4乾燥，蒸除溶劑而得到所欲化合物。 MS ESI+ : 407 (M + H) 實例83 :羥基之去保護處理於氬氣下，在5-(2-烯丙氧基甲基_6,7_二曱氧基_苯幷呋喃_ 4-基甲基）-嘧啶-2,4-二胺（610毫克，丨64毫莫耳）的ACN溶液 -56- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(2]_〇X 297公爱)

裝訂

1283674 A7 B7 五、發明説明（54 ) 中添加Pd(PPh3)4錯合物（571毫克，0.424毫莫耳）和曱酸銨 (519¾克，8.23毫莫耳）。此反應混合物於迴餾攪拌2小時。之後，以IN HC1中止反應，以乙酸乙酯萃取雜質，溶液以 NafO3中和至pH=7並以NaOAc加以飽和。此化合物以ACN 萃取並經MgS〇4乾燥，蒸除溶劑而得到[4-(2,4-二胺基密淀 -5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-2-基]-甲醇（497毫克， 84%)其爲黃色固體。通用程序Μ :酮基之去保護處理於氬氣下’在化合物VI( 1當量）於無水甲苯的溶液中添加乙二醇（6.5當量）和對-甲苯磺酸（0·15當量）。此反應混合物於迴館授拌16小時，使用Dean-stark收集管蒸餾反應期間内製得的水。此反應混合物以乙醚萃取，有機層以水、鹽水清洗並以MgS〇4乾燥。以FC己烷/乙酸乙酯（19 : 1)加以純化，得到預期的化合物X。實例84 : 使2-节醯基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃羧酸甲酯（7·22克， 21.21毫莫耳）與乙二醇（771毫升，138 5毫莫耳）和1)_丁5(^ (609毫克，3.2毫莫耳）反應，得到6,7-二甲氧基-2_(2•苯基_ [1，3]二氧戊環-2-基）-苯幷呋喃-4_羧酸甲酯（5.08克，62%)，其爲油狀物。通用程序N:轉化成氯衍生物於氬氣下，在醇（丨當量）於乙醚或CHCl3的溶液中添加硫醯氣（1.5-1.7當量），此反應混合物於迴餾條件下攪拌丨小時。以乙醚作爲溶劑時，有機層可以水清洗，以MgS〇4乾燥並 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（55 ) 备除落劑而得到氣化物衍生物VIII.2。以CHCI3作爲溶劑時 ’落劑和過量的硫醯氣於低壓下蒸除以得到氯化物衍生物 XIX 〇實例85 : 使2-羥基甲基-6,7-二曱氧基-苯幷呋喃_4_羧酸甲酯（1 〇克，3.75毫莫耳）與硫醯氣（0.460毫升，6 38毫莫耳）和吨咬 (〇·〇4亳、升，觸媒）反應，得到2-氣甲基_6,7_二甲氧基-苯幷咬喃-4-羧酸甲酯（1 04克，97%)，其爲黃色固體。實例86 : [4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃_2· 基]-甲醇(200毫克，0.60毫莫耳）與硫醯氣（〇〇66毫升，〇9〇毫莫耳）反應，直接蒸除溶劑之後，得到5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷唉喃-4-基曱基）-喃淀-2,4-二胺，其爲黃色油狀化合物，其可未經純化地用於下一步驟。通用程序0 : Friedel Craft燒化反應在氬氣、50°C下，在芳族衍生物R5(l〇當量）的CHC13溶液中添加ZnCl2 (1.2-2.4當量）。之後，氣化物衍生物（1當量）於 CHC13中之溶液於30分鐘内緩慢添力口。於5〇°C攪拌1-2小時之後，以水中止反應，反應混合物分佈於CH2C12和飽和的 NaHC〇3中。分離有機層，以MgS04乾燥並蒸除溶劑。以pc 己烷/乙酸乙酯（3 : 1)純化之後，得到純淨的衍生物lx。將粗製混合物溶解於IN HC1中之後，以乙醚萃取非極性雜質，以Na/Os鹼化至pH = 8，並以乙酸乙酯或CHC13萃取化合物，得到純淨的衍生物I。之後，有機層以MgS04乾燥並蒸 -58- 用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公嫠y 1283674

五、發明説明（56 除溶劑，得到純淨的化合物I。實例87 : 使5-(2-氣曱基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基兴嘧啶_ 2.4- 一胺（155¾克，0.454毫莫耳）與鄰·二甲氧基苯（0 529毫升’ 4.45¾莫耳）和ZnCl2 (68毫克，〇.5〇毫莫耳）反應，得到 5-[2-(3,4-二曱氧基-苄基）_6,7_二甲氧基_苯幷呋喃_4_基甲基]-嘧哫-2,4-二胺（45毫克），其爲深黃色固體。 MS ESI+ : 451 (M+H) 實例88 : 使5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基嘧啶_ 2.4- 二胺（5〇毫克，0.143毫莫耳）與酚（135毫克，1.43毫莫耳）和ZnCl2 (23¾克，0.172毫莫耳）反應，一部分的反應混合物經製備型TLC (Si〇2)純化，得到4_[4_(2,4-二胺基-嘧淀-5_ 基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基卜紛（3毫克），其爲白黃色固體。 MS ESI+ : 407 (M + H) 實例89 ·· 使5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-4_基甲基）_嘧啶一 2.4- 二胺（50耄克，0.143毫莫耳）與曱基吡咯（〇 128毫升， 1.43毫莫耳）和ZnCh (47毫克，〇·34毫莫耳）反應，得到5-[6,7-二甲氧基-2-(1-甲基-1Η-吡咯-2-基甲基）-苯幷呋喃-4-基甲基]-¾淀-2，4-二胺（3毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 394 (M + H) 通用程序P :偶合本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（57 ) 於氬氣下，在p比洛、Η卜朵、硫纷或驗HXR1。（I.5-2當量）的 DMF溶液中添加NaH (1.5-2當量），混合物攪拌1小時。之後緩慢添加5-(2-氣甲基-6,7-二曱氧基-苯并呋喃-4-基曱基密口定-2,4-二胺（1當量）的DMF溶液。此反應混合物於室溫揽拌 18小時。以水中止反應之後’混合物分佈於飽和naHc 〇3和 CHCh中。水層以CH：C13萃取數次，以MgS04乾燥並蒸除溶劑°渣、質溶解於IN HC1中，以乙醚萃取，以Na2C03鹼化至 pH=8並以CHC13萃取。此CHC13層以MgS04乾燥，蒸除溶劑得到純淨化合物I。以相關酸性水溶液處理游離鹼並冷凍乾燥，得到此鹽。實例90 使5-(2-氯甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃-4-基甲基）-嘧啶-2,4-二胺（5 2毫克，0.151毫莫耳）、NaH (9毫克，0.226毫莫耳）和4-氟酚（25毫克，0.226毫莫耳）反應，得到5-[2-(4-氟-+氧基甲基）-6,7 -二甲氧基-苯并唉喃-4-基甲基]密淀-2,4 -二胺：甲酸鹽（48毫克，76%)。 MS ESI+ ： 471 (M + H) 實例9 1 使5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃基甲基）-嘧啶一 2，心二胺（52毫克，0.151毫莫耳）、NaH (9毫克，0.226毫莫耳）和4-三氟酚（337毫克，0.226毫莫耳）反應，得到5_[6,7_二甲氧基-2-(4-三氟甲基-苯氧基甲基）-苯并吱喃基甲基]_嘧啶-2,4-二胺；甲酸鹽（33毫克，47%)。 MS ESI+ ： 521 (M + H) -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674 A7 B7 五、發明説明（58 ) 實例92 使5-(2-氯甲基-6,7-二甲氧基-苯并呋喃基甲基）-嘧啶_ 2.4- 二胺（52毫克，0.151毫莫耳）、NaH (12毫克，0.303毫莫耳）和4-氟硫酚（0.032毫升，0.303毫莫耳）反應，得到5-[2_ (4-氟-苯橫胺基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃—4-基甲基]-。密啶-2,4·二胺；甲酸鹽（15毫克）。 MS ESL+ ·· 487 (Μ + Η) 實例93 使5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯并呋喃_4_基甲基）_嘧啶_ 2.4- 二胺（52毫克，0.151毫莫耳）、NaH (12毫克，0.3 03毫莫耳）和4-乙醯胺基硫酚（56毫克，0.303毫莫耳）反應，得到N-{4-[4-(2,4-二胺基_嘧啶-5-基甲基）-6,7-二曱氧基-苯幷咬喃_ 2-基甲基續胺基]-苯基卜乙醯胺；甲酸鹽（2〇毫克 MS ESI+ : 526 (M + H) 實例94 使5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基）-嘧啶_ 2.4- 二胺（75¾ 克 ’ 0.215¾ 莫耳）、NaH (13 毫克，0.322 毫莫耳）和4-羥基酚（38毫克，0.344毫莫耳）反應，得到4-[4_(2> 二胺基-嘧淀-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯弁吱喃-2-基甲氧基]-g分（3毫克）。 MS ESI+ : 423 (M+H) 實例95 使5-(2-氯曱基-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基）_嘧啶· 2.4- 二胺（75毫克，0.215毫莫耳）、NaH (13亳克，0.322毫莫 -61 · 本紙張尺度適用中s s家標準(CNS) A4規格(21GX 297公嫠）一 1283674 A7 —__B7 五、發明説明（59 ) 耳）和4-胺基酚（50毫克，O·344毫莫耳）反應，得到5-[2_(4-胺基-苯氧基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃基甲基]-嘧啶_ 2，‘二胺，·甲酸鹽（43毫克）。 MS ESI+ : 422 (M + H) 實例96 使5-(2 -氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃基甲基）_ p密淀- 2.4- 二胺（77毫克，0.220毫莫耳）、NaH (13毫克，0.322毫莫耳）和吡咯（0.022毫升，0.322毫莫耳）反應，得到5-(6,7-二甲氧基-2-吡咯-1-基甲基-苯幷吱喃基甲基）-嘧啶-2,4-二胺 (62毫克，74%)。 MS ESI+ ： 380 (M+H) 實例97 使5-(2-氣甲基-6,7-二甲氧基-苯幷吱喃《4-基甲基）-。密淀_ 2.4- 二胺（77毫克，0.220毫莫耳）、NaH (13毫克，0.322毫莫耳）和咪唑（22毫克，0.322毫莫耳）反應，得到5-(2-咪唑-1-基甲基-6,7 - 一甲氧基-本幷吱喃-4-基甲基）-p密淀-2,4-二胺（24毫克，28%) 〇 MS ESI+ ： 381 (M + H) 實例98 依照程序C，5-(2,4·二胺基-嘧啶-5-基甲基）-2,3-二甲氧基_ 紛（HeW. Chim· Acta 1970, 53, 945)(200毫克，0.687毫莫耳）與K：2C〇3 (71毫克，0.515毫莫耳）和2_氣乙醯乙酸乙酯（0 〇96 毫升，0.687毫莫耳）反應，使用CHC13和NaHC03飽和溶液處理及在乙醇中結晶之後，得到4-(2,4-二胺基-嘧淀-5-基曱 •62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A7 B7 1283674 五、發明説明（60 ) 基）-6,7-二甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯，其爲黃色固體（150毫克，57%)。 MS ESI+ : 387 (M+H) 實例99 4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-3-甲基-苯幷呋喃-2-羧酸乙酯以2N NaOH溶液處理及以HC1溶液中和並冷凍乾.燥之後，得到4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-3-甲基-苯幷咬喃-2-致酸（10毫克），其爲黃色固體。 MS ESI+ : 359 (M+H) 實例100 依照通用程序G，使[4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-2-基]-甲醇（15毫克，0.04毫莫耳）與 Μη02 (4毫克，0.4毫莫耳）反應，得到4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯幷呋喃-2-醛（10毫克）。 MS ESI+ : 329 (M + H) 實例101 :生物試驗結果根據National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLC)程序[M7-A5,2001]進行抗生物敏感性試驗。M7-A5 (2001) : Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard - Fifth Edition American National Standard -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） A7 B7 1283674 五、發明説明（61 ) 化合物在活體外的抗菌活性 (最低抑制濃度（MIC)，單位是微克/毫升）微生物實例終產物甲氧芊胺0密淀 20 21 72 大腸埃希氏菌 4.0 2.0 2.0 0.25 ATCC 25922 金黃色葡萄球菌 0.062 0.062 0.25 2 ATCC 25923 肺炎鏈球菌 0.125 0.50 0.5 2 ATCC 49619 表皮葡萄球菌 0.062 0.062 0.015 0.062 ATCC 12228 糞便腸球菌 0.500 0.125 1.0 0.5 ATCC 29212 枯草桿菌 0.062 0.062 0.25 0.5 ATCC 6051 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

Claims

128誠7〇4l9335號專利申請案中文申請專利範圍赘換本您年jjjg 申請專利範

I 一種通式1化合物及其藥用上可接受的鹽和其N-氧化物通式I

I 其中， 1 R代表具2至6個碳原子的直鏈或支鏈低碳烷基；具3至 6個叙原子的環燒基甲基；芳基；芳基甲基或雜芳甲基，此芳基和雜芳基可經單-，二-或三取代，取代基是齒素、胺基、羥基、硝基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳坑基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；具高至6個碳原子的直鏈或支鏈低碳燒基羰基；具 3至6個碳原子的環烷基羰基；具3至6個碳原子的環烷基羥基甲基；芳基羰基，此芳基可經單-、二-或三取代，取代基是函素、胺基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；芳基羥基甲基，此芳基可經單-，二-或三取代，取代基是鹵素、胺基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；具2至6個碳原子的直鏈或支鏈低碳鏈烯基；具1至6個碳原子的羥基-低碳烷 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐） ABCD 1283674 六、申請專利範圍基；具1至6個碳原子的氟-低碳烷基；芳氧基-低碳烷基，其中的芳基可經單-，二-或三取代，取代基是鹵素、胺基、低碳燒氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；芳基硫代-低碳烷基，其中的芳基可經單-，二-或三取代，取代基是鹵素、胺基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；芳基胺基-低碳烷基，其中的芳基可經單-，二-或三取代，取代基是鹵素、胺基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；低碳鏈烯氧基低碳烷基，其中的低碳鏈婦基可以含有2至4個碳原子且低碳燒基可含1或2個碳原子；苄氧基低碳燒基，其中的芊基可經單-，二-或三取代，取代基是函素、胺基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基，這些取代基可以相同或相異；低碳烷基胺基低碳烷基，其中的低碳烷基可含1至3個碳原子；含有1至3個相同或相異之選自氮及氧之雜原子的雜環基甲基，其可經低碳烷基、卣素、胺基、低碳烷氧基、羥基、低碳烷基羰基胺基、芳基羰基胺基及其苯稠合的衍生物所取代； R2和R3分別代表氫；具1至3個碳原子的低碳烷基，·或 • 皆為具1至3個碳原子的低碳伸烷基，其以氧原子橋連併成五、六或七員環； R4代表氫；具1至4個碳原子的直鏈或支鏈低碳烷基；其中芳基表未經取代和經單-、二-或三取代之具6個碳 72772-951116.doc . 2 . 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x297公潑): ' ABCD 1283674 六、申請專利範圍原子的苯環，其取代基可為苯基、_素、羥基、低碳烷基、低碳鏈缔基、低碳鏈炔基、低碳烷氧基、低碳婦氧基、低碳伸烯基、羥基-低碳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、環烷基、羥基-環烷基；(£^)表含有1至3個氮原子的六員芳環、具一個氧或一個氮或一個硫原子的五員芳環、具一個氧原子或一個氮原子或一個硫原子的苯稠合五員芳環、具一個氧原子和氮原子的五員芳環、具兩個氮原子的五員芳環和其苯稠合衍生物，或具三個氮原子的私稠合五員芳環，這樣的環可以經取代，取代基是低碳燒基、低碳晞基、胺基、胺基-低碳烷基、齒素、备基、低碳燒氧基、三氟甲氧基或三氟甲基；若非特別聲明，低碳表示具有丨至6個碳原子之直鏈或支鏈基團’而環垸基表示具有3至6個碳原子之飽和環狀烴環。 2·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中，Ri是具2至 6個碳原子的直鏈或支鏈低碳烷基；具3至6個碳原子的環烷基甲基；芳基；芳甲基或雜芳甲基，此芳基和雜芳基可以是經單-或二取代者，取代基是_素、胺基、羥基、硝基、三氟甲基、低碳烷氧基、低碳烷基羰基胺氧基、芳基羧基胺基，這些取代基可相同或相異，R2和R3是甲基或皆為伸甲基將氧原子加以橋連，R4是氫或甲基。 3 ·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中，Ri是4·甲氧基卞基、苯、芊基、環丙基甲基、氟苄基、3，4_二氫-1H·異喹啉-2-基甲基、4-甲氧基·芊氧基甲基、4·乙醯基胺基苯基-磺胺基-甲基、4-三氟甲基-苯氧基甲基、4_ 72772-951116.doc _ 3 _ 本紙張尺度適用巾@國家標準(CNS) Μ規格(⑽χ挪公笼): - ABCD 1283674 々、申請專利範圍胺基-苯氧基甲基、烯丙氧基甲基、苯基二氧戊環_ 2- 基、吡咯-1-基甲基、3,4_二甲氧基_芊基、4_羥基苯氧基甲基、苯基羰基甲基、4-氟_苯氧基甲基、2,2_二甲基_ 丙基、4-氟-苯基橫胺基甲基、經基甲基、甲醯基、4_氣_ 苯基胺基-甲基、咪唑_；!_基甲基、二甲基胺基甲基、嗎啉-4-基甲基、聯苯_4_基甲基、乙氧基羰基、羧基、‘羥基芊基、呋喃-2-基甲基、噻吩-2-基甲基、嘧吩基甲基、1-甲基-吡咯-2-基甲基、吡啶_2_基甲基、吡啶_3_基甲基、吡啶-4-基甲基、4-乙醯基胺基苄基、4-胺基苄基、4-硝基·芊基、4-乙醯胺基-3-甲氧基-苄基、4·胺基· 3- 甲氧基-芊基、3-乙醯氧基-4-甲氧基·芊基、3-胺基-4· 甲乳基基、埽丙基、異丙缔基或鹵甲基，R2和R3是甲基或者與連接的氧橋連，R4是氫或甲基。 4.如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中，1^是4-甲氧基芊基、苯基、苄基、環丙基甲基、4-氟芊基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基甲基、4-甲氧基-苄氧基甲基、4·乙醯胺基丰基-橫胺基·甲基、4 -三氟甲基-苯氧基甲基、4 -胺基-苯氧基甲基、婦丙基甲基、3，4-二甲氧基-芊基、4-羥基芊基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基.、吡啶-4-基甲基、4-乙醯基胺基爷基、4-胺基苄基、4-乙酸基胺基-3-甲氧基-芊基、4-胺基-3-甲氧基-苄基、3-乙醯氧基-4-甲氧基-卞基、3-胺基-4 -甲氧基-爷基或芳基曱基，R2和R3 皆是甲基，R4是氫。 5·如申請專利範圍第1項之通式I化合物，其中，Ri是4-甲 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X 297公釐) 1283674 as B8 C8 ___D8 _______ 六、申請專利範圍氧基芊基、苄基、環丙基甲基、4-氟苄基、3,4-二氫-1H· 異喳啉-2-基甲基、4-胺基-苄氧基甲基、4-羥基芊基、吡咬-2-基甲基、p比咬-3-基甲基、p比淀-4-基甲基、4-乙酿基胺基苄基、4-胺基苄基、4-乙醯基胺基-3-甲氧基-芊基、4-胺基-3-甲氧基-苄基、3-乙醯胺基-4_甲氧基-苄基、3-胺基-4-甲氧基-芊基，R2和R3皆是甲基，R4是氫。 6·如申請專利範圍第1至5項中任何一項之通式I化合物·· 5-[6,7· 一甲氣基-2-(4 -曱氧基-爷基）苯并咬喃-4-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-<—甲氧基-2 -苯基··苯并咬喃-4-基甲基密遠-2,4· 二胺， 5-(2-苄基-6,7-二甲氧基-苯并吱喃-4_基甲基）-喊淀-2,4- 二胺， 5-(2-環丙基甲基-6,7·二甲氧基_苯并呋喃-4-基甲基）-嘧啶-2,4-二胺， 5-[2-(4 -氟-苄基）-6,7-二甲氧基-苯并吱喃_4·基甲基]密啶-2,4-二胺， 5-[2-(3,4-二氫-111-異4：琳-2-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基]-嘧啶·2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-苄氧基甲基）苯并呋喃_4-基甲基]-喊沒-2,4-二胺， N-{4-[4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并咬喃-2-基績胺基]-苯基}-乙酿胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4_三氟甲基-苯氧基甲基）_苯并呋 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1283674

8 8 8 8 ABCD 喃_4_基甲基]•嘧啶_2,4_二胺， 5-[2-(4-胺基-苯氧基甲基）_6,7_二甲氧基_苯并呋喃·4_ 基甲基]•嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-烯丙基甲基_6,7_二甲氧基·苯并呋喃_4_基甲喊啶-2,4-二胺， 5_[6,7-二甲氧基-2-(2_苯基-叩仁氧戊環1基)·苯并呋喃-4-基甲基]-嘧啶_2,4_二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2·吡咯小基甲基_苯并呋喃_4_基甲基]_ 嘧啶-2,4-二胺， 5-[2-(3,4-二甲氧基-苄基）-6,7-二甲氧基]_苯并呋喃_4_ 基甲基]密淀-2,4-二胺， 4- [4-(2,4-二胺基-嘧啶_5_基甲基）_6J•二甲氧基_苯并呋喃-2-基甲氧基]g分， [4-(2,4-二胺基-嘧啶·5_基曱基）-6,7•二甲氧基_苯并呋喃-2-基甲基]苯甲酮， 5- [2-(4_氟-苯氧基甲基）_6,7_二甲氧基-苯并呋喃基曱基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-[2-(2,2-二甲基-丙基）_6,7_二甲氧基_苯并呋喃_4•基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-[2-(4-氟-苯基磺胺基甲基）_6,7_二甲氧基-苯并咬喃_ 4-基甲基]^密咬-2,4-二胺， [4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7_二甲氧基-苯并唤喃-2-基甲基]甲醇， 4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并呋喃 72772-951116.doc 8 8 8 8 ABCD 1283674 六、申請專利範圍 2-醛， 5-{2-[4 -氟-苯基胺基）·甲基]-6,7-二甲氧基·苯并咬喃-4· 基甲基}嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-咪唑-1-基甲基·6,7-二甲氧基-苯并呋喃_4-基甲基） -嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-二甲基胺基甲基-6,7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基甲基）-♦淀-2,4-二胺’ 5-(6,7-二甲氧基-2-嗎淋-4-基曱基-苯并咬喃-4-基甲基） -嘧啶-2,4-二胺， 5-(2-聯苯-4-基甲基-6,7-二甲氧基-苯并咬喃-4-基甲基） -嘧啶-2,4-二胺， 4-(2,4-二胺基密淀-5-基甲基）-6,7 -二甲氧基-3-甲基_苯并呋喃-2-羧酸， 4- (2,4-二胺基密咬-5-基甲基）_6,7·二甲氧基-3-甲基-苯并呋喃-2-羧酸乙酯， 5- [6,7-二甲氧基-2-(4-氯苄基）-苯并呋喃-4-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-芊基甲基）-苯并呋喃-4-基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7 -二甲氧基-2-(2-丙締基）-苯并唉喃-4-基甲基]密啶-2,4-二胺， 5-(6,7 -二甲氧基-2-三氟甲基苯并咬喃-4-基甲基）-p密咬-2,4-二胺， 5-[6,7·二甲氧基-2-(2，2-二甲基丙-1·酬）苯并咬喃-4-基 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1283674 、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8

甲基]-嘧啶·2,4-二胺， 5_[6,7-二甲氧基-2-(環丙基羰基）苯并呋喃_4_基甲其喃咬-2，4 -二胺， 5-[6,7-二甲氧基·2-(4·甲氧基苯甲酮）苯并吱喃_4·其基]-喃咬-2,4-二胺， 5_[6,7-二甲氧基-2-(4-氯苯甲酮）苯并呋喃-4_基甲其] 嘧啶-2,4-二胺， A 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-氟苯甲酮）苯并呋喃-‘基甲其] 嘧啶-2,4-二胺，土 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-萘甲酮）-苯并呋喃_4_基甲基]^密啶·2,4-二胺， 5_[6,7-二甲氧基-2-(2,2-二甲基-1-羥基丙基）_苯并呋喃_ 4-基甲基]·ρ密淀-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(環丙基甲醇）-苯并呋喃基甲基]_ 嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(苯基甲醇）-苯并呋喃_4_基甲基]_喃啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-((4-甲氧基苯基）甲醇）·苯并呋喃_4_ 基甲基]-嘧啶-2,4-二胺，5-[6,7_二甲氧基-2-((4-氯苯基）甲醇）_苯并呋喃·4_基甲基]-嘧啶_2,4·二胺， 5-[6,7· 一甲乳基-2·(4-氟冬基甲醇）_苯并咬喃·4_基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-莕甲醇）-苯并吱喃基甲基]-嘧 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）

裝 η # 1283674

咬j，4-二胺， 5-[2-(3,4-二氫-2H-喹啉基甲基）_6,7·二甲氧基_苯并呋喃-4-基甲基]-嘧啶_2,4_二胺， %[6,7-二甲氧基-2-(四唑-5-基甲基）苯并呋喃_4•基甲基l·嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(啕哚-1-基甲基）苯并呋喃_‘基曱基l·嘧啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(咪唑_1-基羰基）_苯并吱喃_4_基甲基l·嘧咬-2,4-二胺， 5 (2-咬喃-2-基甲基-6,7· 一甲乳基_苯并咬喃-4-基甲基） -嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-一甲乳基-2-硫S分·2-基甲基_苯幷咬喃_4·基甲基） ^密啶-2,4-二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(1-甲基-111-外|：〃各-2-基甲基）_苯并吱喃_4_基甲基]-嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基-2-ρ比淀-2-基甲基_苯并吱喃-心基甲基） -嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7-二曱氧基-2-ρ比咬-3-基甲基-苯并吱喃_4-基甲基） -嘧啶-2,4-二胺， 5-(6,7·二甲氧基-2-吡啶-4-基甲基_苯并咳喃_4_基甲基） -ρ密咬-2,4-二胺， 4-[4-(2,4-二胺基·嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并呋喃-2-基甲基]-酚， Ν-{4-[4-(2,4·二胺基-嘧啶基甲基）·6,7_二甲氧基·苯 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公羡) ABCD 1283674 六、申請專利範圍并呋喃-2-基甲基]-苯基}•乙醯胺， 5β[2-(4-胺基芊基）-6,7-二甲氧基-苯并呋喃-4-基曱基]-嘧啶-2,4_二胺， 5-[6,7-二甲氧基-2-(4-硝基苄基）-苯并呋喃-4-基甲基]_ 嘧啶-2,4-二胺， N-{4-[4-(2,4-二胺基-嘧啶·5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并吱喃-2-基甲基]-2-曱氧基-苯基乙醯胺， 5-1>(4-胺基-3-曱氧基-苄基）-6,7_二甲氧基-苯并呋喃_ 4-基甲基]_喃咬_2,4_二胺， Ν-{5-[4-(2,4-二胺基-嘧啶-5-基甲基）-6,7-二甲氧基-苯并咬喃-2-基甲基]-2-曱氧基-苯基}_乙酿胺， 5_[2·(3-胺基-4-甲氧基-苄基，、二甲氧基·苯并呋喃_ 4-基甲基]—密咬-2,4-二胺， 5-(6,7-二甲氧基_2_嘧吩-3-基甲基-苯并呋喃·‘基甲基）—密啶-2,4-二胺，及其藥用可接受的鹽類和N-氧化物。 7· 種用以治療由大腸埃希氏菌cro/ζ·)、金黃色葡萄球菌（57叩⑽rew)、肺炎鏈球菌 {Streptococcus户__心〇、表皮葡萄球菌 (加;咖如阳·心）、糞便腸球菌⑽㈣ /wca/u)或枯草桿菌（万以⑺心…）、引發之感染之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之化合物，及一醫藥可接受載體材料或佐劑。 8· 一種用以治療因革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體 72772-951116.doc -10 - 1283674

引發之感染的醫藥組合物，其含有如中請專利範圍第u 頁中任何_項I通式！化合物及一般載體材料和輔助劑0 9·如申凊專利範圍第！至5项中任何一項之通式！化合物，其作為治療感染狀況之藥物。八 10·如申請專利㈣第！至5項中任何一項之通式1化合物，其作為治療因革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體引發之感染狀況之藥物。 11·如申叫專利範圍第丨至5項中任何一項之通式丨化合物，其作為製造用以治療感染情況之醫藥組合物中的一或多種活性成份。 12.如申請專利範圍第丨至5項中任何一項之通式j化合物，其作為製造用以治療因革蘭氏陽性病原體和革蘭氏陰性病原體引發之感染情況之醫藥組合物中的一或多種活性成份。 -11 - 72772-951116.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公笼）