ES2250474T3 - Derivados de benzofurano y su uso como agentes antibacterianos. - Google Patents
Derivados de benzofurano y su uso como agentes antibacterianos.Info
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Abstract
Compuestos de la **fórmula** en la cual R1 representa cicloalquilmetilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; arilo; arilmetilo o heteroarilmetilo, en donde el grupo arilo y heteroarilo puede estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquil inferior-oxi, alquil inferior- carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; alquil inferior-carbonilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono; cicloalquilcarbonilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; cicloalquil-hidroximetilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; arilcarbonilo, en donde el grupo arilo puede estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino, alquil inferior-oxi, alquil inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; y sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de benzofurano y su uso como agentes
antibacterianos.
La presente invención se refiere a
2,4-diamino-5-(sustituidas)-pirimidinas
noveles, a composiciones farmacéuticas que las contienen, a
procedimientos para preparar unas y otras, a intermedios para su
preparación, y a su uso en el tratamiento de infecciones
microbianas.
Algunas
2,4-diamino-5-bencil-pirimidinas
han demostrado ser potentes inhibidores de la
dihidrofolato-reductasa (DHFR), que cataliza la
reducción de ácido dihidrofólico en ácido tetrahidrofólico (THFA).
Se ha puesto de manifiesto que esta propiedad tiene como
consecuencia útiles propiedades farmacéuticas, en especial en el
tratamiento de infecciones bacterianas. De esta forma, la
Especificación de la Patente del Reino Unido nº 875.562 describe,
entre otras,
2,4-diamino-5-bencil-pirimidinas
en las que el resto bencilo está sustituido con tres grupos
alcoxi-C_{1-4}, y en el documento
EP 0096214, se describe un compuesto correspondiente a la presente
fórmula I en la que R^{1} es metilo. Adicionalmente, en la
Especificación de la Patente de EE.UU. 5.773.446 se describen
compuestos que tienen unido al resto bencilo un anillo
dihidropirano, y en la Especificación de la Patente de EE.UU.
4.438.267 se describen compuestos en los que un anillo naftilo o
tetrahidro-naftilo está unido a la parte aromática
del anillo de pirimidina a través de un puente de metilo.
En la Patente del Reino Unido nº 875.562 se
describe específicamente trimetoprim,
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)-pirimidina,
que es el agente antibacteriano general más potente entre las
2,4-diamino-5-bencilpirimidinas
conocidas hasta la fecha. Debido a su modo de acción, estas
bencilpirimidinas potencian la actividad antibacteriana de las
sulfonamidas, y trimetoprim se ha utilizado extensamente a lo largo
de la década pasada en terapia humana en combinación con diversas
sulfonamidas y, en particular, con sulfometoxazol, en el
tratamiento de infecciones bacterianas.
Se ha encontrado ahora que un grupo de nuevos
derivados de benzofurano es más potente que, por ejemplo,
trimetoprim, siendo especialmente activo contra patógenos
gram-positivos tales como Staphylococcus
aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus
faecalis o Streptococcus pneumoniae y, al mismo tiempo,
también contra patógenos gram-negativos tales como
Haemophilus influenzae, Escherichia coli,
Klebsiella pneumonia o Proteus vulgaris. Los
compuestos demostraron ser especialmente potentes contra patógenos
de las vías respiratorias.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a
compuestos noveles de la fórmula general I
Fórmula
I
en la
cual
R^{1} representa
cicloalquil-metilo con 3 hasta 6 átomos de carbono;
arilo; arilmetilo o hetero-arilmetilo, en donde el
grupo arilo y heteroarilo puede estar sustituido una, dos o tres
veces con halógeno, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; alquil
inferior-carbonilo, de cadena lineal o ramificada,
con hasta 6 átomos de carbono;
cicloalquil-carbonilo con 3 hasta 6 átomos de
carbono; cicloalquil-hidroximetilo con 3 hasta 6
átomos de carbono; arilcarbonilo, en donde el grupo arilo puede
estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; aril-hidroximetilo,
en donde el grupo arilo puede estar sustituido una, dos o tres
veces con halógeno, amino, alquil inferior-oxi,
alquil inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; alquenilo inferior, de cadena
lineal o ramificada, con 2 hasta 6 átomos de carbono;
hidroxi-alquilo inferior con 1 hasta 6 átomos de
carbono; fluoro-alquilo inferior con 1 hasta 6
átomos de carbono; ariloxi-alquilo inferior, en
donde el grupo arilo puede estar sustituido una, dos o tres veces
con halógeno, amino, alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; ariltio-alquilo
inferior, en donde el grupo arilo puede estar sustituido una, dos o
tres veces con halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; arilamino-alquilo
inferior, en donde el grupo arilo puede estar sustituido una, dos o
tres veces con halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; alquenil
inferior-oxi-alquilo inferior, en
donde el grupo alquenilo inferior puede contener 2 hasta 4 átomos
de carbono y el grupo alquilo inferior puede contener 1 ó 2 átomos
de carbono; benciloxi-alquilo inferior, en donde el
grupo bencilo puede estar sustituido una, dos o tres veces con
halógeno, amino, alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; alquil
inferior-amino-alquilo inferior, en
donde los grupos alquilo inferiores pueden contener 1 hasta 3
átomos de carbono; heterociclil-metilo que contiene
uno hasta tres heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes y
que pueden estar sustituidos con alquilo inferior, halógeno,
amino, alquil inferior-oxi, hidroxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino y derivados
benzo-fusionados de los mismos.
R^{2} y R^{3} representan,
independientemente, hidrógeno; alquilo inferior con 1 hasta 3
átomos de carbono; o forman juntos un grupo alquileno inferior con 1
hasta 3 átomos de carbono que unen mediante puentes los átomos de
oxígeno y forman un anillo de cinco, seis o siete miembros;
R^{4} representa hidrógeno; alquilo inferior de
cadena lineal o ramificada, con 1 hasta 4 átomos de carbono;
y sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
En las definiciones de la fórmula general I, si
no se establece lo contrario, la expresión alquilo inferior
significa grupos de cadena lineal o ramificada con uno o dos hasta
seis o tres átomos de carbono, preferentemente 1 hasta 3 átomos de
carbono. Ejemplos de grupos alquilo inferiores y alcoxi inferiores
son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo,
clorometilo, fluorometilo, hidroximetilo, carbaldehído, tiometilo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi, y terc-butoxi. Grupos
alquileno inferiores que unen mediante puentes dos átomos de
oxígeno son, preferentemente, los grupos metilen-(dioxi),
etilen-(dioxi) y propilen-(dioxi), y forman de esta manera un anillo
de cinco, seis o siete miembros. Ejemplos de grupos alcanoílo
inferiores son acetilo, propanoílo y butanoílo. Alquileno inferior
significa, por ejemplo, vinileno, propenileno y butenileno.
Alquenilo inferior y alquinilo inferior significan grupos tales
como etileno, propileno, butileno,
2-metil-propenilo, y etinileno,
propinileno, butinileno, pentinileno,
2-metil-pentinileno, etc. Alquenil
inferior-oxi significa aliloxi, viniloxi,
propeniloxi y similares. La expresión cicloalquilo significa
un anillo hidrocarburo cíclico, saturado, con 3 hasta 6 átomos de
carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo, que pueden estar sustituidos con grupos alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior, y alquenileno inferior.
La expresión heteroarilo significa anillos aromáticos de
seis miembros, que contienen uno hasta cuatro átomos de nitrógeno,
anillos aromáticos de seis miembros,
benzo-fusionados que contienen uno hasta tres átomos
de nitrógeno, anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un
átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre,
anillos aromáticos de cinco miembros,
benzo-fusionados que contienen un átomo de oxígeno,
o un átomo de nitrógeno, o un átomo de azufre, anillos aromáticos de
cinco miembros que contienen un átomo de oxígeno y un átomo de
nitrógeno, y sus derivados benzo-fusionados,
anillos aromáticos de cinco miembros que contienen un átomo de
azufre y un átomo de nitrógeno, y sus derivados
benzo-fusionados, anillos aromáticos de cinco
miembros que contienen dos átomos de nitrógeno, y sus derivados
benzo-fusionados, anillos aromáticos de cinco
miembros que contienen tres átomos de nitrógeno, y sus derivados
benzo-fusionados, o el anillo tetrazolilo, por
ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, indolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, imidazolilo, triazinilo, tiazinilo,
tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, etc.,
en donde estos anillos pueden estar sustituidos con alquilo
inferior, alquenilo inferior, amino, amino-alquilo
inferior, halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, trifluorometoxi, o
trifluorometilo. La expresión arilo representa anillos
aromáticos no sustituidos, así como mono-, di- o
tri-sustituidos, con 6 hasta 10 átomos de carbono,
tales como anillos fenilo o naftilo, que pueden estar sustituidos
con arilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior,
alquinilo inferior, alcoxi inferior, alquenil
inferior-oxi, alquinil
inferior-alquil inferior-oxi,
alquenileno inferior, alquilen inferior-oxi, o
alquilen inferior-dioxi, que forman con el anillo
fenilo un anillo de cinco o seis miembros,
hidroxi-alquilo inferior,
hidroxi-alquenilo inferior,
hidroxi-alquil inferior-alquinilo
inferior, alquil
inferior-oxi-alquilo inferior,
alquil inferior-oxi-alquil
inferior-oxi, trifluorometilo, trifluorometoxi,
cicloalquilo, hidroxi-cicloalquilo, heterociclilo,
heteroarilo. La expresión heterociclilo representa anillos
saturados e insaturados, pero no aromáticos, de tres a seis
miembros, que contienen uno hasta tres átomos de nitrógeno, oxígeno
o azufre, que pueden ser iguales o diferentes, tales como
aziridinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo,
tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,4-dioxanilo,
pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidroimidazolilo,
dihidropirazoílo, pirazolidinilo, tetrahidroquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, dihidroquinolinilo,
dihidroisoquinolinilo.
Compuestos preferidos son los compuestos de la
fórmula I en los que R^{1} es cicloalquil-metilo
con 3 hasta 6 átomos de carbono; arilo; arilmetilo o
heteroarilmetilo, en donde el grupo arilo y heteroarilo puede estar
sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino, hidroxi,
nitro, trifluorometilo, alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes, y R^{2} y R^{3} son metilo o,
juntos, son un grupo metileno que une mediante un puente los átomos
de oxígeno a los que están unidos, y R^{4} es hidrógeno o
metilo.
Compuestos especialmente preferidos son los
compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es
4-metoxi-bencilo, fenilo, bencilo,
ciclopropilmetilo,
4-fluoro-bencilo,
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metilo,
4-metoxi-benciloximetilo,
4-acetilaminofenil-sulfanil-metilo,
4-trifluorometil-fenoximetilo,
4-amino-fenoximetilo, aliloximetilo,
fenil-[1,3]-dioxolan-2-ilo,
pirrol-1-il-metilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
4-hidroxifenil-oximetilo,
fenilcarbonil-metilo,
4-fluoro-fenoximetilo,
4-fluoro-fenilsulfanilmetilo,
hidroximetilo, formilo,
4-fluoro-fenilamino-metilo,
imidazol-1-il-metilo,
dimetil-aminometilo,
morfolin-4-il-metilo,
bifenil-4-il-metilo,
etoxicarbonilo, carboxi, 4-hidroxibencilo,
furan-2-il-metilo,
tiofen-2-il-metilo,
tiofen-3-il-metilo,
1-metil-pirrol-2-il-metilo,
piridin-2-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
4-acetilaminobencilo,
4-amino-bencilo,
4-nitro-bencilo,
4-acetilamino-3-metoxi-bencilo,
4-amino-3-metoxi-bencilo,
3-acetilamino-4-metoxi-bencilo,
3-amino-4-metoxi-bencilo,
alilo, isopropenilo o halógeno-metilo, y R^{2} y
R^{3} son metilo o, juntos, son un grupo metileno que une
mediante puentes los átomos de oxígeno a los que están unidos, y
R^{4} es hidrógeno o metilo.
Compuestos muy preferidos son los compuestos de
la fórmula I en los que R^{1} es
4-metoxi-bencilo, fenilo, bencilo,
ciclopropilmetilo,
4-fluoro-bencilo,
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metilo,
4-metoxi-benciloximetilo,
4-acetilaminofenil-sulfanil-metilo,
4-trifluorometil-fenoximetilo,
4-amino-fenoximetilo, aliloximetilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
4-hidroxibencilo,
piridin-2-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
4-acetilaminobencilo,
4-amino-bencilo,
4-acetilamino-3-metoxi-bencilo,
4-amino-3-metoxi-bencilo,
3-acetilamino-4-metoxi-bencilo,
3-amino-4-metoxi-bencilo
o aril-metilo, R^{2} y R^{3} son, ambos,
metilo, y R^{4} es hidrógeno.
Compuestos especialmente preferidos son los
compuestos de la fórmula I en los que R^{1} es
4-metoxi-bencilo, bencilo,
ciclopropilmetilo, 4-fluoro-bencilo,
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metilo,
4-amino-fenoximetilo,
4-hidroxibencilo,
piridin-2-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
4-acetilaminobencilo,
4-amino-bencilo,
4-acetilamino-3-metoxi-bencilo,
4-amino-3-metoxi-bencilo,
3-acetilamino-4-metoxi-bencilo,
3-amino-4-metoxi-bencilo,
R^{2} y R^{3} son, ambos, metilo, y R^{4} es hidrógeno.
Compuestos preferidos de la presente invención
incluyen:
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-bencil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidin-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
N-{4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metilsulfanil]-fenil}-acetamida,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(4-amino-fenoximetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-pirrol-1-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metoxi]-fenol,
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-fenil-metanona,
5-[2-(4-fluoro-fenoximetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(4-fluoro-fenilsulfanilmetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-metanol,
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-carbaldehído,
5-{2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil}-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-imidazol-1-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-clorobencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-naftilmetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2-propenil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-trifluorometil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2,2-dimetilpropan-1-ona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(ciclopropilcarbonil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil-metanona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-clorofenil-metanona
l)benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-fluorofenil-metanona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-naftil
metanona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2,2-dimetil-1-hidroxipropil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(ciclopropilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(fenilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-
pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-((4-clorofenil)-metanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-fluorofenilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-naftilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(tetrazol-5-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(indol-1-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(imidazol-1-il-carbonil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-furan-2-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-tiofen-2-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-piridin-2-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-piridin-3-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-piridin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-fenol,
N-{4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-fenil}-acetamida,
5-[2-(4-amino-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-nitro-bencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
N-{4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-2-metoxi-fenil}-acetamida,
5-[2-(4-amino-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
N-{5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-2-metoxi-fenil}-acetamida,
5-[2-(3-amino-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-tiofen-3-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
y las sales y N-óxidos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La expresión sales farmacéuticamente aceptables
incluye sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tales como
hidrácidos halogenados, por ejemplo, ácido clorhídrico o
bromhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, y similares, o en caso que el
compuesto de la fórmula I sea de naturaleza ácida, con una base
inorgánica tal como una base alcalina o
alcalino-térrea, por ejemplo, hidróxido sódico,
hidróxido potásico, hidróxido de calcio, etc.
Debido a su capacidad para inhibir bacterias
gram-positivas y gram-negativas,
los compuestos descritos se pueden usar para el tratamiento de
enfermedades asociadas con una infección por este tipo de
patógenos. Son valiosos antiinfecciosos.
Los compuestos se pueden administrar por vía
oral, rectal, parenteral, por ejemplo, por administración
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal o transdérmica,
o por vía sublingual, o en forma de preparación oftálmica, o se
puede administrar en forma de aerosol. Ejemplos de formas de
aplicación son cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones de
administración oral, supositorios, inyecciones, gotas oftálmicas,
pomadas o aerosoles/nebulizado-
res.
res.
Administraciones preferidas son por vía
intravenosa, intramuscular u oral, así como en forma de gotas
oftálmicas. La dosificación usada depende del tipo de principio
activo específico, la edad y las necesidades del paciente, y del
tipo de aplicación. Por lo general, se toman en consideración
dosificaciones de 0,1-50 mg/kg de peso corporal al
día. Las preparaciones con compuestos de la fórmula I pueden
contener excipientes inertes o farmacodinámicamente activos tales
como sulfonamidas. Por ejemplo, los comprimidos o gránulos podrían
contener una serie de agentes aglutinantes, excipientes de carga,
vehículos o diluyentes.
Estas composiciones se pueden administrar en
forma entérica u oral, por ejemplo, en forma de comprimidos,
grageas, cápsulas de gelatina, emulsiones, soluciones o
suspensiones, en forma nasal tales como nebulizadores, o por vía
rectal, en forma de supositorios. Estos compuestos se pueden
administrar también en forma intramuscular, parenteral o
intravenosa, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas pueden contener
los compuestos de la fórmula I, así como sus sales
farmacéuticamente aceptables, en combinación con excipientes
inorgánicos y/u orgánicos que son habituales en la industria
farmacéutica, tales como lactosa, maíz o sus derivados, talco,
ácido esteárico o sales de estas sustancias.
Para las cápsulas de gelatina se pueden utilizar
aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semilíquidos,
etc. Para la preparación de soluciones o jarabes se utilizan, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, glucosa, etc. Los inyectables se
preparan utilizando, por ejemplo, agua, polioles, alcoholes,
glicerina, aceites vegetales, lecitina, liposomas, etc. Los
supositorios se preparan usando aceites naturales o hidrogenados,
ceras, ácidos grasos (grasas), polioles líquidos o semilíquidos,
etc.
Las composiciones pueden contener,
adicionalmente, conservantes, sustancias que mejoran la
estabilización, sustancias que mejoran o regulan la viscosidad,
sustancias que mejoran la solubilidad, edulcorantes, colorantes,
compuestos que mejoran el sabor, sales para modificar la presión
osmótica, tampones, antioxidantes, etc.
Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar
también en co-tratamiento con una o múltiples
clases de sustancias antimicrobianas adicionales, utilizadas
terapéuticamente, por ejemplo, \beta-lactamas, por
ejemplo, penicilinas y cefalosporinas; glucopéptidos; quinolonas;
tetraciclinas; aminoglucósidos; macrólidos, etc.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites, pero deberá estar adaptada a la situación específica. En
general, la dosificación administrada por vía oral deberá estar
comprendida entre 3 mg y 4 g diarios, preferentemente entre
aproximadamente 0,2 g y aproximadamente 4 g, de forma especialmente
preferida entre 0,2 g y 2 g en adultos, con un peso corporal de
aproximadamente 70 kg. La dosificación deberá administrarse,
preferentemente, en 1 a 3 dosis al día, de idéntica cantidad. Como
es habitual, los niños deberán recibir dosis más bajas, adaptadas
al peso corporal y a la edad.
\newpage
La invención se refiere también a un
procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I
Fórmula
I
en la
que
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados anteriormente para la fórmula I,
comprendiendo dicho procedimiento hacer
reaccionar, como se muestra en el Esquema 1, un compuesto de la
fórmula general III (obtenido de un derivado de galato II, por
acilación de Friedel-Crafts, o a través de una
síntesis de aldehído de Vilsmeyer (K. Hayashi, K. Tokura, K. Okabe,
K. Yamamoto, y K. Tawara, Chem. Pharm. Bull. 1982,
30, 2860-2869), o por formilación con
diclorometoximetano, véase la parte experimental), con tricloruro
de boro o tribromuro de boro, a temperaturas entre -70ºC y 0ºC. De
esta forma, se escinde selectivamente el grupo metoxi adyacente al
grupo acilo para dar derivados
orto-acil-fenol de la fórmula
general IV:
Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Subsecuentemente, los compuestos IV, en los que
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados anteriormente
indicados en la fórmula I, se hacen reaccionar con
\alpha-bromometil-cetonas
R^{5}-CO-CH_{2}Br V en presencia
de carbonato potásico para dar derivados de benzofurano
2-acilados VI (Esquema 2)
en donde, en la fórmula V, R^{5} representa
cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; ariloo heteroarilo,
en donde el grupo arilo y heteroarilo puede estar sustituido una,
dos o tres veces con halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, en donde estos sustituyentes
pueden ser iguales o diferentes; alquenilo inferior, de cadena
lineal o ramificada, con 2 hasta 6 átomos de carbono.
A continuación, el grupo carbonilo de VI se puede
separar selectivamente, reduciéndolo con cianoborohidruro sódico en
presencia de cloruro de trimetilsililo, para dar los derivados de
éster de benzofurano IX, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados indicados anteriormente en la
fórmula I.
\newpage
Esquema
2
De manera alternativa, los benzofuranos de
estructura general IX se pueden obtener haciendo reaccionar IV con
un derivado de \alpha-bromo-éster
R^{6}OCO-CH(Br)-R^{7} VII
(R^{6} es terc-butilo, y R^{7} puede ser
hidrógeno o terc-butoxicarbonilo), nuevamente en
presencia de carbonato, para dar dicarboxilatos de benzofurano de la
fórmula VIII, en donde R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los
significados indicados anteriormente en la fórmula I, y R^{6}
representa el grupo terc-butilo. Éste último se
puede escindir selectivamente con ácido trifluoroacético y,
seguidamente, se puede reducir, preferentemente, con diborano. El
alcohol primario resultante se convierte, entonces, en un grupo
saliente, por ejemplo, un tosilato, que, a continuación, se
desplaza con un R^{8} nucleófilo, tal como un resto
heteroaromático que contiene nitrógeno, para dar IX, en donde
R^{1} es igual a R^{8}CH_{2}-.
Si se debe conservar el grupo acilo en la fórmula
VI (Esquema 2), es decir, si en el producto final (fórmula I),
R^{1} representa un grupo acilo (cicloalquilcarbonilo,
arilcarbonilo, etc.), se le puede proteger en forma de
etileno-cetal, como se expone en la estructura X
(Esquema 3):
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
En un tercer método alternativo, descrito en el
Esquema 4, se hace reaccionar fenol XI (Wipf, P.; Weiner, W.S.,
J. Org. Chem. 1999, 64,
5321-5324) con un derivado de alcohol propargílico
XII, bajo condiciones de Mitsunobu (azodicarboxilato dietílico y
trifenil-fosfina) para proporcionar los éteres
fenilo XIII. Después de separar por escisión el grupo protector
trimetilsililo con carbonato potásico, los acetilenos libres
resultantes se pueden redisponer, como se ha descrito anteriormente
(Koch-Pomeranz, U; Hansen, H.-J.; Schmid, H.,
Helv. Chim. Acta 1973, 56,
2981-3004), en benzofuranos IX.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
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Seguidamente, continúa el procedimiento de
preparación de la forma que se muestra en el Esquema 5. La función
éster de la subestructura general XIV (consistente en IX o X) se
reduce a un aldehído XVI, ya sea directamente, con un reactivo de
hidruro de organo-aluminio, o en dos etapas, a
través del alcohol primario XV.
Finalmente, el grupo aldehído se transforma en el
anillo de diaminopirimidina, utilizando la tecnología convencional
que se describe en el Esquema 6.
\newpage
Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
De esta forma, se pueden obtener compuestos de la
fórmula I; si R^{1} representa un grupo acilo, es decir, el
intermedio ha sido una estructura XVII, la preparación final
incluye la separación, inducida por ácido, del grupo protector
cetal.
Esquema
7
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Se puede lograr el acceso a una disposición
alternativa de sustituyentes procediendo según el Esquema 7: El
diéster VIII (Esquemas 2 y 7), si R^{6} representa un grupo
terc-butilo, se puede escindir selectivamente con
ácido trifluoroacético, dando VIII, R^{6} = H. A continuación,
este ácido carboxílico se puede reducir con diborano hasta el
alcohol primario IX, R^{1} = CH_{2}OH.
El tratamiento con cloruro de tionilo proporciona
IX, R^{1} = CH_{2}Cl. Este haluro altamente activo se puede
emplear ahora como un componente de la alquilación de
Friedel-Crafts catalizada por un ácido Lewis
(preferentemente, ZnCl_{2}), siendo el componente R^{5} un
grupo arilo o heteroarilo rico en electrones, que puede estar
sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino,
aril-carbonilamino, tal como fenol,
1,2-dimetoxibenceno,
2-metoxifenacetina, furano, tiofeno,
1-metilpirrol. El producto es el compuesto IX, en el
que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados
indicados en la fórmula I.
En el Esquema 8 se describe todavía una
alternativa adicional a los benzofuranos
2-sustituidos:
En este caso, se escinde el mismo éster VIII,
R^{6} = terc-butilo, con ácido trifluoroacético,
y el ácido carboxílico VIII resultante, R^{6} = H, se puede
acoplar a modo de péptido con aminas primarias o secundarias
R^{8}, produciendo las carboxamidas XVIII, en las que R_{8}
puede ser un grupo mono- o di-alquil
inferior-amino, aminoarilo o heterociclo acilado en
el grupo amina secundaria, tal como
morfolin-4-ilo o
tetrahidroisoquinolin-2-ilo, y
R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen los significados indicados en la
fórmula I.
\newpage
Esquema
8
Se obtiene un patrón diferente de sustituyentes
cuando el ácido libre VIII, R^{6} = H, se reduce, como en el
Esquema 7, al alcohol primario XIX, R^{9} = H (este compuesto es
idéntico a IX, R^{1} = CH_{2}OH del Esquema 7). A su vez, este
alcohol se puede transformar en derivados de éter XIX alquilando su
sal sódica con haluros altamente reactivos tales como bromuro
alílico o bromuro bencílico, en donde R^{9} puede ser alquilo
inferior, alquenilo inferior o arilmetilo, y R^{2}, R^{3} y
R^{4} tienen los significados indicados en la fórmula I.
La preparación final de los intermedios IX, XVIII
y XIX de los Esquemas 7 y 8 en diaminopirimidinas se lleva a cabo,
entonces, de manera análoga a los Esquemas 5 y 6.
Si se desea, las operaciones resumidas en los
Esquemas 7 y 8 se pueden llevar a cabo de manera más convergente,
en un punto más próximo al final de la síntesis:
Esquema
9
De esta forma, según el Esquema 9, a partir de
producto XX (obtenido de XIX, R^{9} = alilo, en el Esquema 8, por
la construcción del anillo de pirimidina según los Esquemas 5 y 6),
protegido con alilo, se puede liberar el grupo hidroximetilo
isomerizando el grupo alilo con Pd(PPh_{3})_{4} e
hidrolizando, a continuación, el éter enólico resultante. El
tratamiento con cloruro de tionilo proporciona el cloruro reactivo
XXI que, a su vez, se puede utilizar como componente de
Friedel-Craft como se describe en el Esquema 7, o
que se puede utilizar para O-, N- o S-alquilar con
HXR^{10}, en donde X puede ser un oxígeno o un nitrógeno o un
azufre, R^{10}, grupos alquilo o arilo tales como fenoles,
alquil- o dialquilaminas y aril-(alquil)-aminas
primarias o secundarias, tiofenoles, pirrol, indol, imidazol o
tetrazol, para dar compuestos de la fórmula I.
Un método todavía más convergente se muestra en
el Esquema 10:
Esquema
10
En este caso, el fenol desmetilado XXII (G.
Rey-Bellet y R. Reiner, Helv. Chim. Acta
1970, 53, 945) se trata con aldehídos (o cetonas)
\alpha-clorados XXIII, en los que R^{1} y
R^{4} tienen los significados indicados en la fórmula I, en
presencia de carbonato potásico, dando directamente el producto
final I.
Otro método convergente (Esquema 11) consiste en
bromar el fenol XXIV y acoplar el bromofenol XXV resultante con el
componente acetilénico XXVI, de la forma descrita en la
bibliografía (J. Org. Chem. 1996, 61,
9280-9288; Bioorg. Med. Chem. 1999,
7, 6, 1131-1140).
Esquema
11
A continuación, el acetileno acoplado se aproxima
espontáneamente al correspondiente benzofurano XXVII.
ACN: Acetonitrilo
ATCC: Colección de Cultivo Tipo Americano
(American Type Culture Collection)
DEAD: Azodicarboxilato dietílico
DMF: Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
EtOH: Etanol
ESI: Ionización por electrospray
FC: Cromatografía instantánea
HPLC: Cromatografía líquida de alto
rendimiento
MeOH: Metanol
MS: Espectrometría de masa
NMR: RMN: Resonancia magnética nuclear
RedAl ("Aluminio rojo"): Hidruro sódico de
bis-(2-metoxietoxi)-aluminio
tBuOK: Terc-butóxido potásico
TBME: Éter metílico de
terc-butilo
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TLC: Cromatografía de capa fina
TMSCI: trimetil-clorosilano
Procedimiento general
A
Bajo argón, a -20ºC, se agregó a una solución de
compuesto II (1,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} anhidro éter metílico de
diclorometilo (1,5 eq.). Se agregó, gota a gota, SnCl_{4} (1,0
eq.) durante un período de 30 min, manteniendo la temperatura
interna a -20ºC. Después de la adición, se dejó calentar lentamente
la mezcla a temperatura ambiente. Tras la desaparición del material
de partida (TLC), se enfrió nuevamente la mezcla de reacción a
-10ºC, y se extinguió mediante la adición lenta de NaHCO_{3}. Se
recogió la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con tres
porciones de éter metílico de terc-butilo (TBMA),
se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
con MgSO_{4}, y se separaron los disolventes bajo presión
reducida para dar el compuesto III.
Se obtuvo
2-formil-3,4,5-trimetoxibenzoato
metílico en forma de espuma amarilla (39,0 g, 90%, pureza de HPLC
85%), haciendo reaccionar 3,4,5-trimetoxibenzoato
metílico (36,0 g) con éter metílico de diclorometilo (27,0 g, 1,5
eq.) y SnCl_{4} (41,5 g, 1,0 eq.). El producto, que es bastante
inestable, se utilizó directamente para la etapa siguiente.
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 10,28 (s, 1H, COH), 6,93 (s, 1H, Ar), 3,96 (s, 3H, OMe), 3,93
(s, 3H, OMe), 3,89 (s, 6H, OMe).
Procedimiento general
B
Bajo argón a -10ºC, se agregó a una solución de
compuesto III (1 eq.) en cloruro de metileno, BBr_{3} (0,5 eq.),
durante un período de 20 min, de manera que la temperatura no
superó 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC, hasta la desaparición del
material de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre agua
helada y la fase acuosa se extrajo con dos porciones de TBME. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con
MgSO_{4}, y los disolventes se evaporaron bajo presión reducida
para dar el compuesto IV.
Se obtuvo
2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (36,8 g, 98%, pureza de HPLC 88%) en forma de compuesto
cristalino blanco, haciendo reaccionar
2-formil-3,4,5-trimetoxibenzoato
metílico (39,5 g) con BBr_{3} (7,5 ml, 0,5 eq.).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 12,28 (s, 1H, OH), 10,26 (s, 1H, COH), 6,57 (s, 1H, Ar), 4,01
(s, 3H, OMe), 3,98 (s, 6H, OMe).
\global\parskip0.930000\baselineskip
Procedimiento general
C
Bajo argón, se disolvió el compuesto IV (1 eq.)
en DMF o tolueno (Fluka en tamiz molecular de 4\ring{A}), se
agregó polvo de K_{2}CO_{3} (2,4 eq.) y, en algunos casos,
bromuro de tetrabutilamonio (0,1 eq.). Después de agitar durante 10
min a temperatura ambiente, se agregó una bromocetona V, un éster
bromomalónico VII, o un \alpha-bromo-éster VII
(1,2 a 1,9 eq.), así como algunos tamices moleculares 4\ring{A}.
La reacción se agitó durante 3 h hasta 24 h a 110ºC. La mezcla de
reacción se filtró y se evaporó el disolvente. El aceite de color
marrón residual se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua y
salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO_{4}, y se evaporó el
disolvente para dar el compuesto VI u VIII.
El éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-ciclopropilcarbonil-benzofuran-4-carboxílico
(128 mg, 59%) se obtuvo en forma de sólido de color amarillo tras
la cristalización en acetato etílico, haciendo reaccionar
2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (170 mg, 0,70 mmol) con
2-bromo-1-ciclopropiletanona
(0,138 g, 0,849 mmol) (obtenido previamente de la reacción de
1-ciclopropil-viniloxi-trimetilsilano
con N-bromosuccinimida), K_{2}CO_{3} (170 mg,
1,7 eq.), y bromuro de tetrabutilamonio (27 mg, 0,07 mmol).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 7,98 (s, 1H, Ar), 7,68 (m, 1H, Ar), 4,28 (s, 3H, OMe), 3,93 (s,
3H, OMe), 3,92 (s, 3H, OMe), 2,72-2,55 (m, 1H),
1,29-1,25 (m, 2H), 1,09-1,04 (m,
2H).
El éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-fenilcarbonil-benzofuran-4-carboxílico
(1,1 g, 56%) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo
haciendo reaccionar
2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (1,5 g, 6,24 mmol) con K_{2}CO_{3} en polvo (2,07 mg,
14,97 mmol) y bromuro de fenacilo (2,36 mg, 11,86 mmol).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 8,04 (s, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,68-7,54
(m, 5H, Ar), 4,37 (s, 3H, OMe), 4,00 (s, 3H, OMe), 3,97 (s, 3H,
OMe).
P.f.: 116-120ºC.
El éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-terc-butoxicarbonil-benzofuran-4-carboxílico
(100 mg, 37%) se obtuvo en forma de sólido de color amarillo
haciendo reaccionar
2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (200 mg, 0,83 mmol) con K_{2}CO_{3} en polvo (172 mg,
1,24 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (27 mg, 0,08 mmol) y éster
terc-butílico del ácido bromomalónico (294 mg, 1,00
mmol).
Procedimiento general
D
Bajo argón, a 0ºC, se agrega a una solución de la
cetona VI (1 eq.) en THF recién destilado, cloruro de trimetilsililo
(10 eq.), polvo de tamiz molecular 4\ring{A} y, a continuación,
cianoborohidruro sódico (10 eq.). La reacción se completó después
de agitarla durante 5 h hasta 24 h a temperatura ambiente. Después
de repetidos lavados del residuo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó el
filtrado con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4}, y los
disolventes se evaporaron para dar el compuesto IX.
El éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-carboxílico
(94 mg, 90%) se obtuvo en forma de sólido vítreo, haciendo
reaccionar cloruro de trimetilsililo (46 \mul, 3,61 mmol) y
cianoborohidruro sódico (240 mg, 3,61 mmol).
MS ESI: 291 (M+H).
El éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-carboxílico
(186 mg, 95%) se obtuvo en forma de sólido vítreo, tras la
purificación por cromatografía instantánea (Rf 0,66, 3:2,
hexano/acetato etílico), haciendo reaccionar éster metílico del
ácido
6,7-dimetoxi-2-fenilcarbonil-benzofuran-4-carboxílico
(200 mg, 0,588 mmol) con cianoborohidruro sódico (370 mg, 5,88
mmol) y cloruro de trimetilsililo (743 ml, 5,88 mmol).
MS ESI+: 365 (M+K), 349 (M+Na), 327 (M+H), 295
(M-OMe).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 7,56 (s, 1H, Ar), 7,33-7,26 (m, 5H, Ar), 6,91
(s, 1H, Ar), 4,24 (s, 3H, OMe), 4,13 (s, 2H, CH_{2}Ar), 3,93 (s,
3H, Ome), 3,91 (s, 3H, Ome).
\global\parskip0.990000\baselineskip
Procedimiento general
E
Se hizo reaccionar el compuesto XI (1 eq.) con el
compuesto XII (1 eq.) (obtenido por la reducción con borohidruro de
la correspondiente cetona), de la forma anteriormente descrita
(Wipf, P.; Weiner, W.S., J. Org. Chem. 1999,
64, 5321-5324), para dar el compuesto
XIII.
El éster metílico del ácido
3-(1-ciclopropil-trimetilsilil-prop-2-inil-oxi)-4,5-dimetoxi-benzoico
se obtuvo en forma de un aceite incoloro, con un rendimiento de
60%, a partir de
1-ciclopropil-3-(trimetilsilil)-prop-2-in-1-ol).
Se puede obtener también el mismo compuesto por un procedimiento
catalizado con cobre-1 (CuCl), como se describe en
Godfrey et al. (Godfrey Jr., J.D. et al.,
Tetrahedron Lett. 1994, 35,
6405-6408).
MS: M^{+} 362.
El éter XIII (1 eq.), K_{2}CO_{3} (3 eq.) y
KF (3 eq.) se disolvieron en metanol. La mezcla se agitó y la
reacción se controló por TLC. Después de 25 min, la reacción se
completó y la mezcla se dividió entre agua y una mezcla de
hexano/acetato etílico 4:1. Se separaron las capas, la capa acuosa
se lavó tres veces con hexano/acetato etílico 4:1. Se combinaron
las capas orgánicas y se evaporaron para dar el acetileno
resultante, que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
El éster metílico del ácido
3-(1-ciclopropil-prop-2-inil-oxi)-4,5-dimetoxi-benzoico
(17,5 g, 71%) se obtuvo en forma de sólido blanco por cristalización
en hexano/éter, haciendo reaccionar el éster metílico del ácido
3-(1-ciclopropil-trimetilsililprop-2-inil-oxi)-4,5-dimetoxi-benzoico
(30,87 g, 80 mmol) con K_{2}CO_{3} (30 g) y KF (30 g), 17,5 g,
60,4 mmol, 71%.
P.f.: 93-94ºC.
El acetileno obtenido previamente (1 eq.) se
disolvió en DMF (técn) que contuvo
N,N-dietilanilina al 5%, y la mezcla de reacción se
agitó durante 2 h a 150ºC. Después del procesamiento y
cristalización en éter, se obtuvo el compuesto IX.
El éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-carboxílico
(50%) se obtuvo en forma de cristales de color
blanco-rojo, haciendo reaccionar en forma
intramolecular éster metílico del ácido
3-(1-ciclopropil-prop-2-inil-oxi)-4,5-dimetoxi-benzoico
(88 g, 0,316 mol).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 7,57 (s, 1H, Ar), 7,00 (m, 1H, Ar), 4,28 (s, 3H, OMe), 3,95 (s,
3H, OMe), 3,94 (s, 3H, OMe), 2,70 (d, 2H, J = 6,6),
1,95-1,75 (m, 1H), 0,62-0,59 (m,
2H), 0,29-0,25 (m, 2H).
Procedimiento general
F
Bajo argón, se disolvió el éster XIV (1 eq.) en
THF recién destilado y tratado con LiAlH_{4} (3 eq.). La reacción
se agitó a 60ºC durante 2h hasta la desaparición del material de
partida. La reacción se extinguió con HCl 0,5 N, el precipitado
blanco se filtró y se lavó con éter. La capa orgánica se secó con
MgSO_{4}, y los disolventes se evaporaron para dar el alcohol
XV.
El
(6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-il)-metanol
(82 mg, 90%) se obtuvo haciendo reaccionar éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-carboxílico
(100 mg, 0,30 mmol) con LiAlH_{4} (33 mg, 0,91 mmol).
MS ESI: 321 (M+Na).
Procedimiento general
G
Bajo argón, se disolvió el alcohol XV (1 eq.) en
diclorometano y se agregó MnO_{2} (10 eq.). La mezcla de reacción
se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y se filtró sobre
celite. El celite se lavó con exceso de CH_{2}Cl_{2}, se evaporó
el disolvente para dar el aldehído XVI.
Se obtuvo
6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-carbaldehído
(119 mg, 62%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
(6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-il)-metanol
(192 mg, 1,29 mmol) con MnO_{2} (1,121 g, 12,90 mmol).
Procedimiento general
H
Bajo argón a 0ºC, se agregó, gota a gota, a una
solución de
dihidro-bis-(2-metoxietoxi)-aluminato
sódico (Al rojo, aprox. 3,5 M en tolueno) (3,1 eq.) en tolueno
(sobre un tamiz molecular 4\ring{A}), en un plazo de 30 min,
morfolino (3,4 eq.) en tolueno. La solución resultante se agitó
durante 30 min, y se agregó lentamente, a -30ºC, a una solución del
éster XIV (1 eq.) en tolueno. A continuación, la mezcla de reacción
se agitó durante 4 h a -15ºC y se extinguió mediante la adición de
NaOH 3M, y se agitó hasta alcanzar la temperatura ambiente.
Seguidamente, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se
extrajo con tolueno. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto
XVI.
Se obtuvo
6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-carbaldehído
(1,16 g, 66%), en forma de cristales de color amarillo pálido tras
la cristalización en acetato etílico/hexano 5:1, haciendo
reaccionar
dihidro-bis-(2-metoxietoxi)-aluminato
sódico (Al rojo, aprox. 3,5 M en tolueno) (6,5 ml, 22,6 mmol) con
morfolino (2,1 ml, 24,0 mmol) y éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-carboxílico
(2,05 g, 7,0 mmol).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 10,06 (s, 1H, COH), 7,32 (s, 1H, Ar), 7,51 (s, 1H, Ar), 4,35
(s, 3H, OMe), 3,97 (s, 3H, OMe), 2,72 (d, 2H, J = 7,1),
1,19-1,17 (m, 1H), 0,64-0,60 (m,
2H), 0,29-0,27 (m, 2H).
P.f.: 44-46ºC.
Procedimiento general
I
Bajo argón a 10ºC, se disolvió el aldehído XVI (1
eq.) en DMSO (25 ml) y se agregó
3-anilinopropionitrilo recién cristalizado (1,1
eq.). Se agregó terc-butóxido de potasio (1,15 eq.)
en porciones a la mezcla de reacción. La solución se agitó a 10ºC
durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de
reacción se vertió sobre agua helada y se extrajo tres veces con
acetato etílico. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre
MgSO_{4}. Los disolventes se evaporaron para dar el compuesto
XVII.
Se obtuvo
3-anilino-2-(6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-il-metil)-
acrilonitrilo (1,87 g, 49%) tras la purificación por cromatografía
instantánea con acetato etílico/hexano 2:3, en forma de aceite de
color amarillo, a partir de la reacción de
6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-carbaldehído
(2,6 g, 9,9 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (1,44
g, 10,9 mmol) y terc-butóxido de potasio (1,28 g,
11,5 mmol).
Se obtuvo
3-anilino-2-(6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-il-metil)-acrilonitrilo
(88 mg, 53%) tras la purificación por cromatografía instantánea
(acetato etílico/hexano 2:3), en forma de aceite de color amarillo,
haciendo reaccionar
6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-carbaldehído
(119 mg, 0,40 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (58
mg, 0,44 mmol) y terc-butóxido de potasio (52 mg,
0,46 mmol).
MS ESI: 423 (M+H).
Procedimiento general
J
Bajo argón, se agregó a una solución de
hidrocloruro de guanidina (3 eq.) en etanol
terc-butóxido de potasio (3 eq.), y la mezcla se
agitó durante 15 min. El precipitado fino se filtró a través de
celite bajo argón, y el filtrado se agregó a una solución de
compuesto XVII (1 eq.) en etanol. La mezcla de reacción se agitó
bajo condiciones de reflujo durante 8 h. Después de enfriar la
reacción a temperatura ambiente y, a continuación a -20ºC, precipitó
el compuesto I.
Se obtuvo
5-(2-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(1,16 g, 96%), en forma de precipitado de color
blanco-amarillo, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (1,37 g, 14,44 mmol), terc-butóxido de
potasio (1,62 g, 14,44 mmol), y
3-anilino-2-(6,7-dimetoxi-2-ciclopropilmetil-benzofuran-4-il-metil)-
acrilonitrilo (1,87 g, 4,81 mmol).
RMN CD_{3}OD 500 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 6,95-7,35 (m, 1H, Ar), 6,78 (s, 1H, Ar), 6,44
(s, 1H, Ar), 4,03 (s, 3H, OMe), 3,85 (s, 3H, OMe), 3,81 (s, 2H,
CH_{2}), 2,66 (d, 2H, J = 6,8), 1,14-1,04 (m,
1H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,28-0,25
(m, 2H).
MS ISP: 397 (M+Na, 25%), 355 (M+H, 100%).
Pureza de HPLC RP C_{18} Dicovery: 97%.
Se obtuvo
5-(2-bencil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(20 mg, 36%), en forma de precipitado de color
blanco-amarillo, haciendo reaccionar hidrocloruro
de guanidina (40 mg, 0,42 mmol), terc-butóxido de
potasio (47 mg, 0,42 mmol), y
3-anilino-2-(6,7-dimetoxi-2-fenilmetil-benzofuran-4-il-metil)-acrilonitrilo
(59 mg, 0,14 mmol).
MS ESI: 391 (M+H).
Pureza de HPLC RP C_{18} Dicovery: 97%.
De acuerdo con el procedimiento general C, se
obtuvo éster metílico del ácido
2-(bifenil-4-carboil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico,
en forma de sólido de color amarillo, haciendo reaccionar
2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (1,0 g, 4,16 mmol) con K_{2}CO_{3} en polvo (1,44 mg,
10,4 mmol), y bromuro de
4-fenil-fenacilo (2,29 g, 8,32
mmol).
De acuerdo con el procedimiento general C, se
obtuvo éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benzoil)-benzofuran-4-carboxílico
(0,331 g, 43%), en forma de sólido de color amarillo, haciendo
reaccionar2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (0,5 g, 2,08 mmol) con K_{2}CO_{3} en polvo (0,69 mg,
4,9 mmol), y
2-bromo-4-metoxi-acetofenona
(0,98 g, 4,16 mmol).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 8,01 (d, 2H, Ar), 7,92 (s, 1H, Ar), 7,64 (s, 1H, Ar), 6,94 (d,
2H, Ar), 4,27 (s, 3H, OMe), 3,93 (s, 3H, OMe), 3,90 (s, 3H, OMe),
3,83 (s, 3H, OMe).
De acuerdo con el procedimiento general C, se
obtuvo éster metílico del ácido
2-(4-fluoro-benzoil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(2,37, 82%), en forma de sólido de color amarillo, haciendo
reaccionar
2-formil-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoato
metílico (2,0 g, 8,32 mmol) con K_{2}CO_{3} en polvo (2,30 mg,
16,62 mmol), y
2-bromo-4-fluoro-acetofenona
(2,71 g, 12,49 mmol).
De acuerdo con el procedimiento general D, se
obtuvo éster metílico del ácido
2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(474 mg, 98%), en forma de aceite de color amarillo, haciendo
reaccionar cloruro de trimetilsililo (1,52 ml, 12,0 mmol), y
cianoborohidruro sódico (754 mg, 12,0 mmol).
De acuerdo con el procedimiento general D, se
obtuvo éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-carboxílico
(131 mg, 93%), en forma de aceite de color amarillo, haciendo
reaccionar cloruro de trimetilsililo (0,341 ml, 2,7 mmol) y
cianoborohidruro sódico (169 mg, 2,7 mmol).
MS ESI 1: 379 (M+Na).
\newpage
De acuerdo con el procedimiento general D, se
obtuvo éster metílico del ácido
2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(868 mg, 90%), en forma de aceite de color amarillo, haciendo
reaccionar cloruro de trimetilsililo (3,64 ml, 28,7 mmol), y
cianoborohidruro sódico (1,8 g, 28,7 mmol).
MS ESI: +329 (M-Me).
Bajo argón a 0ºC, el éster
4-metílico del éster
2-terc-butílico del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(10 g, 29,7 mmol) se disolvió en TFA (23 ml, 297,3 mmol), y la
mezcla de reacción se agitó durante 3 h, dejando que la temperatura
alcanzara el valor ambiental. Se evaporó el exceso de TFA, y el
sólido de color rosa resultante se trituró en éter. El sólido
resultante se disolvió en solución saturada de NaHCO_{3}, la capa
acuosa se extrajo con éter y, a continuación, la solución acuosa
básica se acidificó a pH = 1 con HCl 6N, y el producto se extrajo
con acetato etílico. La capa orgánica de acetato etílico se lavó
con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó
para dar el éster 4-metílico del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(6,43, 77%), en forma de sólido de color blanco.
MS ESI -: 279 (M-H).
Procedimiento general
K
Bajo argón a 0ºC, se agregó a una solución del
éster 4-metílico del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(1 eq.) en CH_{2}Cl_{2}/DMF (20:1) HOBt (1,2 eq.), EDC (1,2
eq.), la amina secundaria o primaria (1,1 eq.) y, por último,
trietilamina (3 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la
noche. Se agregó algo de CH_{2}Cl_{2} adicional, y la capa
orgánica se lavó con HCl 1N, H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y
salmuera. Después de secar la capa orgánica sobre MgSO_{4}, se
evaporó el disolvente para dar el compuesto IX.
Se obtuvo éster metílico del ácido
2-dimetilcarbamoil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1,64 g, 97%), haciendo reaccionar éster 4-metílico
del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(1,5 g, 5,35 mmol) con HOBt (868 mg, 6,42 mmol), EDC (1,23 g, 6,42
mmol), dimetilamina (480 mg, 5,88 mmol), y Et_{3}N (2,23 ml,
16,05 mmol).
MS ESI+: 308 (M+H).
Se obtuvo éster metílico del ácido
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(2,09 g, 98%), haciendo reaccionar éster
4-metílico del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(1,5 g, 5,35 mmol) con HOBt (868 mg, 6,42 mmol), EDC (1,23 g, 6,42
mmol), tetrahidro-isoquinolina (0,747 ml, 5,88
mmol), y Et_{3}N (2,23 ml, 16,05 mmol).
MS ESI+: 396 (M+H).
Se obtuvo éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-benzofuran-4-carboxílico
(1,85 g, 98%), haciendo reaccionar éster 4-metílico
del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(1,5 g, 5,35 mmol) con HOBt (868 mg, 6,42 mmol), EDC (1,23 g, 6,42
mmol), morfolino (0,513 ml, 5,88 mmol), y Et_{3}N (2,23 ml, 16,05
mmol).
MS ESI+: 350 (M+H).
Se obtuvo éster metílico del ácido
2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(978 mg, 52%), haciendo reaccionar éster 4-metílico
del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(1,4 g, 4,99 mmol) con HOBt (810 mg, 5,99 mmol), EDC (1,15 g, 5,99
mmol), 4-fluoroanilina (0,527 ml, 5,49 mmol), y
Et_{3}N (2,1 ml, 14,98 mmol).
MS ESI-: 372 (M+H).
Bajo argón, se disolvió éster
4-metílico del ácido
6,7-dimetoxi-benzofuran-2,4-dicarboxílico
(66,46 g, 237 mmol) en THF dest., y se agregó lentamente una
solución 2M de BH_{3}.DMS (116 ml, 0,260 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la reacción se extinguió con MeOH. A
continuación, se evaporaron los disolventes y se disolvió el aceite
resultante en acetato etílico. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} sat, H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}. Se
obtuvo éster metílico del ácido
2-hidroximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(34 g, 54%), en forma de sólido de color
amarillo-blanco, tras la purificación por
cromatografía instantánea con hexano/acetato etílico (3:2).
MS ESI+: 267 (M+H).
Procedimiento general
L
Bajo argón, se agregó a una solución de ácido
2-hidroximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1 eq.) en DMF, secada sobre tamiz molecular, NaH al 60% en
porciones (1,1 eq.). Se agregaron lentamente a la solución derivados
de halógeno XR^{9} (1,05 eq.). La reacción se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente, y se extinguió con algo de H_{2}O. Tras la
evaporación del DMF, el aceite resultante se dividió entre acetato
etílico y NaHCO_{3}. Después de la extracción de la capa acuosa
con acetato etílico, se lavó la capa orgánica son H_{2}O,
KHSO_{4} 1N y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporaron
los disolventes. Se obtuvo el compuesto IX puro tras la purificación
por cromatografía instantánea en hexano/acetato etílico (4:1).
Se obtuvo éster metílico del ácido
2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(10,43 g, 60%) en forma de aceite de color amarillo, haciendo
reaccionar ácido
2-hidroximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(15 g, 56,39 mmol) con NaH al 60% (2,48 g, 62,03 mmol), y bromuro
alílico (5,01 ml, 59,21 mmol).
MS de LC limpia, pero sin ionización.
Se obtuvo éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-carboxílico
(480 mg, 40%), en forma de sólido cristalino, haciendo reaccionar
ácido
2-hidroximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(840 mg, 3,15 mmol) con NaH al 60% (139 mg, 3,47 mmol),
K_{2}CO_{3} (436 mg, 3,15 mmol), y cloruro de metoxibencilo
(0,449 ml, 3,31 mmol).
RMN CDCl_{3} 300 MHz \delta en ppm de J en
Hz: 7,61 (s, 1H, Ar), 7,29 (d, 2H, Ar), 7,21 (s, 1H, Ar), 6,28 (d,
2H, Ar), 4,61 (s, 2H, CH_{2}), 4,56 (s, 2H, CH_{2}), 4,28 (s,
3H, OMe), 3,93 (s, 6H, 2xOMe), 3,80 (s, 3H, OMe).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il)-metanol
(395 mg, 90%), en forma de aceite transparente, haciendo
reaccionar éster metílico del ácido
2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(474 mg, 1,18 mmol) con LiAlH_{4} (135 mg, 3,53 mmol).
MS ESI+: 357 (M-OH).
De acuerdo con el procedimiento F, se obtuvo
(6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-il)-metanol
(79 mg, 66%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-carboxílico
(131 mg, 0,36 mmol) con LiAlH_{4} (28 mg, 0,73 mmol).
MS ESI+: 311 (M-OH).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il]-metanol
(709 mg, 86%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(868 mg, 2,60 mmol) con LiAlH_{4} (197 mg, 5,21 mmol).
MS ESI+: 299 (M-OH).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il)-metanol
(507 g, 60%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-dimetilcarbamoil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1,0 g, 2,60 mmol) con LiAlH_{4} (494 mg, 13,01 mmol).
MS ESI+: 266 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il]-metanol
(970 mg, 77%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbonil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1,4 g, 3,54 mmol) con LiAlH_{4} (537 mg, 14,16 mmol).
MS ESI+: 354 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il)-metanol
(800 mg, 60%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(morfolin-4-carbonil)-benzofuran-4-carboxílico
(1,52 g, 4,35 mmol) con LiAlH_{4} (660 mg, 17,40 mmol).
MS ESI+: 3,08 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
{2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il}-metanol
(724 mg, 84%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(974 mg, 2,6 mmol) con LiAlH_{4} (495 mg, 13,0 mmol).
MS ESI+: 330 (M+H) señal muy débil.
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il)-metanol
(1,76 g, 98%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1,95 g, 6,36 mmol) con LiAlH_{4} (483 mg, 12,73 mmol).
MS ESI+: 261 (M-OH).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il]-metanol
(390 mg, 95%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-carboxílico
(445 mg, 1,15 mmol) con LiAlH_{4} (87 mg, 2,30 mmol).
MS ESI+: 341 (M-OH).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il)-metanol
(150 mg, 74%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-carboxílico
(235 mg, 0,735 mmol) con LiAlH_{4} (14 mg, 0,377 mmol). Se obtuvo
éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-carboxílico
(240 mg, 22%) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento de
paladio [J. Org. Chem. 1996, 61,
9280-9288; Bioorg. Med. Chem., 1999,
7, 6, 1131-1140], haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-bromo-3-hidroxi-4,5-dimetoxi-benzoico
(1 g, 3,44 mmol) (P. Wipf y W.S. Weiner, J. Org. Chem.,
1999, 64, 5321-5324) con fenilacetileno (525
mg, 5,15 mmol), CuI (13 mg, 0,07 mmol) y
Pd(PPh_{3})Cl_{2} (24 mg, 0,04 mmol) en
Et_{3}N/DMF (3:1).
MS ESI+: 267 (M-OH).
De acuerdo con el procedimiento general F, se
obtuvo
[6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il]-metanol
(3,94 g, 98%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-1[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-carboxílico
(4,29 g, 11,16 mmol) con LiAlH_{4} (980 mg, 24,5 mmol).
MS ESI+: 357 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(105 mg, 27%), en forma de sólido, haciendo reaccionar
(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il)-metanol
(395 mg, 1,06 mmol) con MnO_{2} (1,73 g, 19,9 mmol).
MS ESI+: 373 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-carbaldehído
(20 mg, 25%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-il]-metanol
(79 mg, 0,24 mmol) con MnO_{2} (210 g, 2,42 mmol).
MS ESI+: 329 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(396 mg, 56%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il]-metanol
(709 mg, 2,24 mmol) con MnO_{2} (1,984 g, 22,41 mmol).
MS ESI+: 315 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(496 mg, 77%), en forma de aceite de color pardo, haciendo
reaccionar
(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il)-metanol
(500 mg, 1,88 mmol) con MnO_{2} (1,64 g, 18,84 mmol).
MS ESI+: 264 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(638 mg, 71%), en forma de aceite de color pardo, haciendo
reaccionar
[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il]-metanol
(907 mg, 2,56 mmol) con MnO_{2} (2,23 g, 25,66 mmol).
MS ESI+: 352 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-carbaldehído
(489 mg, 64%), en forma de aceite de color anaranjado, haciendo
reaccionar
(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il)-metanol
(765 mg, 2,49 mmol) con MnO_{2} (2,16 g, 24,89 mmol).
MS ESI+: 306 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(197 mg, 28%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
{2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il}-metanol
(718 mg, 2,16 mmol) con MnO_{2} (1,88 g, 21,6 mmol).
MS ESI+: 330 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(2,01 g, 72%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il)-metanol
(2,82, 10,17 mmol) con MnO_{2} (8,80 g, 101,69 mmol).
MS ESI+: 227 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-carbaldehído
(244 mg, 72%), en forma de sólido oleoso, haciendo reaccionar
[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il]-metanol
(341 mg, 0,95 mmol) con MnO_{2} (0,827 g, 9,51 mmol).
MS ESI+: 357 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-carbaldehído
(121 mg, 81%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il)-metanol
(150 mg, 0,53 mmol) con MnO_{2} (467 mg, 5,44 mmol).
MS ESI+: 283 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-carbaldehído
(3,50 g, 97%), en forma de aceite, haciendo reaccionar
([6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il]-metanol
(3,65 mg, 10,24 mmol) con MnO_{2} (9,8 g, 102 mmol).
MS ESI+: 355 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil-3-fenilamino-acrilonitrilo
(58 mg, 41%) tras la purificación por cromatografía instantánea con
acetato etílico/hexano 2:3, en forma de aceite de color amarillo,
de la reacción de
2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(105 mg, 0,28 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (45
mg, 0,30 mmol) y terc-butóxido de potasio (36,4 mg,
0,32 mmol).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benzoil)-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo,
que se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional,
a partir de la reacción de
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-carbaldehído
(20 mg, 0,06 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (9
mg, 0,06 mmol) y terc-butóxido de potasio (8 mg,
0,07 mmol).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo,
que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional,
a partir de la reacción de
2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(395 mg, 1,25 mmol) con 3-anilinopropionitrilo
(200 mg, 1,38 mmol) y terc-butóxido de potasio (170
mg, 1,50 mmol).
MS ESI-: 441 (M-H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-4-fenilamino-acrilonitrilo,
que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional, a
partir de la reacción de
2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(350 mg, 1,33 mmol) con 3-anilinopropionitrilo
(223 mg, 1,53 mmol) y terc-butóxido de potasio (179
mg, 1,60 mmol).
MS ESI-: 390 (M-H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo
(414 mg, 52%) tras la purificación por cromatografía instantánea con
acetato etílico/hexano 2:3, en forma de aceite de color amarillo, a
partir de la reacción de
2-2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(584 mg, 1,66 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (279
mg, 1,91 mmol) y terc-butóxido de potasio (224 mg,
1,99 mmol).
MS ESI+: 480 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(348 mg, 50%) tras la purificación por cromatografía instantánea
con acetato etílico/hexano 2:3, en forma de aceite de color
amarillo, a partir de la reacción de
6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-carbaldehído
(495 mg, 1,59 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (267
mg, 1,82 mmol) y terc-butóxido de potasio (214 mg,
1,90 mmol).
MS ESI+: 434 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-[2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo,
que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional, a
partir de la reacción de
2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(197 mg, 0,60 mmol) con 3-anilinopropionitrilo
(100 mg, 0,69 mmol) y terc-butóxido de potasio (80
mg, 0,72 mmol).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo
(123 mg, 38%), tras la purificación por cromatografía instantánea
con acetato etílico/hexano 2:3, en forma de aceite de color
amarillo, a partir de la reacción de
6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-carbaldehído
(236 mg, 0,66 mmol) con 3-anilinopropionitrilo
(106 mg, 0,78 mmol) y terc-butóxido de potasio (85
mg, 0,761 mmol).
MS ESI-: 472 (M-H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(501 mg, 54%) tras la purificación por cromatografía instantánea
con acetato etílico/hexano 2:3, en forma de aceite de color
amarillo, a partir de la reacción de
2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carbaldehído
(626 mg, 2,26 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (364
mg, 2,49 mmol) y terc-butóxido de potasio (292 mg,
2,60 mmol).
MS ESI-: 403 (M-H).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
2-(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo,
que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional,
a partir de la reacción de
6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-carbaldehído
(120 mg, 0,426 mmol) con 3-anilinopropionitrilo (62
mg, 0,426 mmol) y terc-butóxido de potasio (48 mg,
0,426 mmol).
De acuerdo con el procedimiento general I, se
obtuvo
3-[6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il]-2-fenilaminometil-acrilonitrilo,
que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional,
a partir de la reacción de
6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-carbaldehído
(2,35 g, 6,63 mmol) con 3-anilinopropionitrilo
(1,02 g, 6.97 mmol) y terc-butóxido de potasio
(0,86 g, 7,62 mmol).
MS ESI+: 483 (M+H).
Se obtuvo
5-(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido fórmico (1 mg), en forma de sólido de color
blanco-amarillo, tras la purificación por HPLC prep.
(RP C18, ácido fórmico 10 mM/ACN), haciendo reaccionar hidrocloruro
de guanidina (33 mg, 0,344 mmol), terc-butóxido de
potasio (41 mg, 0,367 mmol) y
2-(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil-3-fenilamino-acrilonitrilo
(57 mg, 0,115 mmol).
MS ESI+: 467 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-etoxi-bencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(20 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (17 mg, 0,18 mmol), terc-butóxido de
potasio (20 mg, 0,18 mmol), y
2-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benzoil)-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo.
MS ESI+: 421 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
sal hidrocloruro (60 mg), en forma de sólido de color amarillo
oscuro tras la cristalización de la sal en éter/HCl, haciendo
reaccionar hidrocloruro de guanidina (344 mg, 3,60 mmol),
terc-butóxido de potasio (404 mg, 3,60 mmol), y
2-[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo.
MS ESI+: 409 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(310 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (366 mg, 3,83 mmol), terc-butóxido de
potasio (430 mg, 3,83 mmol), y
2-(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo.
MS ESI+: 358 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-
diamina (234 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (245 mg, 2,56 mmol), terc-butóxido de
potasio (288 mg, 2,56 mmol), y
2-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo
(410 mg, 0,85 mmol).
MS ESI+: 446 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(177 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (228 mg, 2,39 mmol), terc-butóxido de
potasio (268 mg, 2,39 mmol), y
2-(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(345 mg, 0,79 mmol).
MS ESI+: 400 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-{2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil}-pirimidina-2,4-diamina
(4 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la purificación
por TLC preparativa (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 9:1),
haciendo reaccionar hidrocloruro de guanidina (163 mg, 1,05 mmol),
terc-butóxido de potasio (118 mg, 1,05 mmol), y
2-{2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil}-3-fenilamino-acrilonitrilo.
MS ESI+: 424 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(32 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (99 mg, 0,68 mmol), terc-butóxido de
potasio (76 mg, 0,68 mmol), y
2-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il-metil]-3-fenilamino-acrilonitrilo
(110 mg, 0,23 mmol).
MS ESI+: 451 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(199 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (531 mg, 3,63 mmol), terc-butóxido de
potasio (408 mg, 0,68 mmol), y
2-(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo
(490 mg, 1,21 mmol).
MS ESI+: 371 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(4 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (122 mg, 1,28 mmol), terc-butóxido de
potasio (143 mg, 1,28 mmol), y
2-(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il-metil)-3-fenilamino-acrilonitrilo.
MS ESI+: 377 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general J, se
obtuvo
5-[6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(440 mg), en forma de sólido de color amarillo tras la
cristalización en etanol, haciendo reaccionar hidrocloruro de
guanidina (890 mg, 9,3 mmol), terc-butóxido de
potasio (1,04 g, 9,3 mmol), y
3-[6,7-dimetoxi-2-)2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il]-2-fenilamino-metil-acrilonitrilo
(1,5 g, bruto).
MS ESI+: 449 (M+H).
Se obtuvo
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-fenil-metanona,
hidrocloruro (107 mg, 25%), en forma de sólido de color amarillo
tras la cristalización en etanol, haciendo reaccionar una solución
de
5-[6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(440 mg, 0,981 mmol) en etanol con HCl 6N durante 16 h a
temperatura ambiente.
MS ESI+: 405 (M+H).
Se obtuvo
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-fenil-metanol
(10 mg) haciendo reaccionar
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-fenil-metanona
(20 mg) con NaBH_{4}. A continuación, la reacción se extinguió
con HCl 1N, se extrajeron las impurezas con acetato etílico, y la
solución se neutralizó a pH = 7 con Na_{2}CO_{3}, y se saturó
con NaOAc. El compuesto se extrajo con ACN, se secó sobre
MgSO_{4}, y el disolvente se evaporó para dar el compuesto
deseado.
MS ESI+: 407 (M+H).
Bajo argón, se agregó a una solución de
5-(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(610 mg, 1,64 mmol) en ACN, complejo
Pd(PPh_{3})_{4} (571 mg, 0,424 mmol) y formiato de
amonio (519 mg, 8,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
reflujo durante 2 h. A continuación, la reacción se extinguió con
HCl 1N, se extrajeron las impurezas con acetato etílico, y la
solución se neutralizó a pH = 7 con Na_{2}CO_{3}, y se saturó
con NaOAc. El compuesto se extrajo con ACN, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó el disolvente, para dar
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-metanol
(497 mg, 84%) en forma de sólido de color amarillo.
Procedimiento general
M
Bajo argón, a una solución de compuestos VI (1
eq.) en tolueno se agregaron etilenglicol (6,5 eq.) y ácido
p-toluenosulfónico (0,15 eq.). La mezcla de
reacción se agitó a reflujo durante 16 h y el agua producida durante
la reacción se destiló usando una trampa de
Dean-Stark. La mezcla de reacción se diluyó con éter
y la capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. La purificación por cromatografía instantánea con
hexano/acetato etílico (19:1) proporcionó el compuesto X
esperado.
Se obtuvo éster metílico del ácido
6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-carboxílico
(5,08 g, 62%), en forma de aceite, haciendo reaccionar éster
metílico del ácido
2-benzoil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(7,22 g, 21,21 mmol) con etilenglicol (7,71 ml, 138,5 mmol) y pTsOH
(609 mg, 3,2 mmol).
\newpage
Procedimiento general
N
Bajo argón, a una solución del alcohol (1 eq.) en
éter o CHCl_{3} se agregó cloruro de tionilo
(1,5-1,7 eq.), y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 h a reflujo. En caso de utilizar éter como disolvente, la
capa orgánica se puede lavar con H_{2}O, secar sobre MgSO_{4},
y evaporar el disolvente para dar el cloro-derivado
VIII.2. En caso de utilizar CHCl_{3} como disolvente, el
disolvente y el exceso de cloruro de tienilo se destilan bajo
presión reducida para dar el cloro-derivado XIX.
Se obtuvo éster metílico del ácido
2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1,04 g, 97%), en forma de sólido de color amarillo, haciendo
reaccionar éster metílico del ácido
2-hidroximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-carboxílico
(1,0 g, 3,75 mmol) con cloruro de tionilo (0,460 ml, 6,38 mmol) y
piridina (0,04 ml, cat.)
Se hizo reaccionar
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-metanol
(200 mg, 0,60 mmol) con cloruro de tionilo (0,066 ml, 0,90 mmol)
para dar, tras evaporación directa del disolvente,
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
en forma de compuesto oleoso de color amarillo, que se utilizó en
la etapa siguiente sin purificación adicional.
Procedimiento general
O
Bajo argón a 50ºC, se agregó a una solución de
los derivados aromáticos R^{5} (10 eq.) en CHCl_{3} ZnCl_{2}
(1,2-2,4 eq.). A continuación, se agregó lentamente
una solución del derivado cloruro (1 eq.) en CHCl_{3} en el plazo
de 30 min. Después de agitar a 50ºC durante 1-2 h,
la reacción se extinguió con H_{2}O, y la mezcla de reacción se
dividió entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} sat. Se separó la capa
orgánica, se secó sobre MgSO_{4}, y se evaporó el disolvente. Se
obtuvieron los derivados IX puros tras la purificación por
cromatografía instantánea con hexano/acetato etílico (3:1). Se
obtuvieron los derivados I puros tras la disolución de la mezcla
bruta en HCl 1N, la extracción de las impurezas no polares con
éter, basificación con Na_{2}CO_{3} a pH = 8, y extracción del
compuesto con acetato etílico o CHCl_{3}. Seguidamente, se secó
la capa orgánica sobre MgSO_{4}, y se evaporó el disolvente para
dar el compuesto I puro.
Se obtuvo
5-[2-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(45 mg), en forma de sólido de color amarillo oscuro, haciendo
reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(155 mg, 0,454 mmol) con veratrol (0,529 ml, 4,45 mmol) y
ZnCl_{2} (68 mg, 0,50 mmol).
MS ESI+: 451 (M+H).
Se obtuvo
4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-fenol
(3 mg) tras la purificación de una parte de la mezcla de reacción
por TLC prep. (SiO_{2}), en forma de sólido de color
blanco-amarillo, haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(50 mg, 0,143 mmol) con fenol (135 mg, 1,43 mmol) y ZnCl_{2} (23
mg, 0,172 mmol).
MS ESI+: 407 (M+H).
Se obtuvo
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(3 mg), en forma de sólido de color amarillo, haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(50 mg, 0,143mmol) con metilpirrol (0,128 ml, 1,43 mmol) y
ZnCl_{2} (47 mg, 0,34 mmol).
MS ESI+: 394 (M+H).
Procedimiento general
P
Bajo argón, a una solución de pirrol, indol,
tiofenol o fenol HXR^{10} (1,5-2 eq.) en DMF se
agregó NaH (1,5-2 eq.), y la mezcla se agitó durante
1 h. A continuación, se agregó lentamente
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(1 eq.) en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a
temperatura ambiente. Después de extinguir la reacción con
H_{2}O, la mezcla se dividió entre NaHCO_{3} sat. y CHCl_{3}.
Se extrajo la capa acuosa varias veces con CHCl_{3}, se secó sobre
MgSO_{4}, y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
HCl 1N, se extrajo con éter, se basificó con Na_{2}CO_{3} a pH
= 8, y se extrajo con CHCl_{3}. La capa de CHCl_{3} se secó
sobre MgSO_{4}, se evaporó el disolvente para dar los compuestos
I puros. Las sales se obtuvieron después de tratar la base libre
con la correspondiente solución acuosa ácida y liofilizar.
Se obtuvo
5-[2-(4-fluoro-fenoximetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido fórmico (48 mg, 76%), haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(52 mg, 0,151 mmol), NaH (9 mg, 0,226 mmol), y
4-fluorofenol (25 mg, 0,226 mmol).
MS ESI+: 471 (M+H).
Se obtuvo
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido fórmico (33 mg, 47%), haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(52 mg, 0,151 mmol), NaH (9 mg, 0,226 mmol), y
4-trifluorofenol (337 mg, 0,226 mmol). MS ESI+: 521
(M+H).
Se obtuvo
5-[2-(4-fluoro-fenilsulfanilmetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
sal del ácido fórmico (15 mg), haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(52 mg, 0,151 mmol), NaH (12 mg, 0,303 mmol), y
4-fluorotiofenol (0,032 ml, 0,303 mmol).
MS ESI+: 487 (M+H).
Se obtuvo
N-{4-[4-(2-,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metilsulfanil]-fenil}-aceta-
mida, sal del ácido fórmico (20 mg), haciendo reaccionar 5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina (52 mg, 0,151 mmol), NaH (12 mg, 0,303 mmol), y 4-acetamino-tiofenol (56 mg, 0,303 mmol).
mida, sal del ácido fórmico (20 mg), haciendo reaccionar 5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina (52 mg, 0,151 mmol), NaH (12 mg, 0,303 mmol), y 4-acetamino-tiofenol (56 mg, 0,303 mmol).
MS ESI+: 526 (M+H).
Se obtuvo
4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metoxi]-fenol
(3 mg), tras la purificación de una parte de la mezcla de reacción
con TLC preparativa (SiO_{2}), haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(75 mg, 0,215 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol), y
4-hidroxifenol (38 mg, 0,344 mmol).
MS ESI+: 423 (M+H).
Se obtuvo
5-[2-(4-amino-fenoximetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina
(43 mg) haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(75 mg, 0,215 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol), y
4-aminofenol (50 mg, 0,344 mmol).
MS ESI+: 422 (M+H).
Se obtuvo
5-(6,7-dimetoxi-2-pirrol-1-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(62 mg, 74%) haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(77 mg, 0,220 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol), y pirrol (0,022 ml,
0,322 mmol).
MS ESI+: 380 (M+H).
Se obtuvo
5-(2-imidazol-1-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(24 mg, 28%) haciendo reaccionar
5-(2-clorometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina
(77 mg, 0,220 mmol), NaH (13 mg, 0,322 mmol), e imidazol (22 mg,
0,322 mmol).
MS ESI+: 381 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general C, se
hizo reaccionar
5-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-2,3-dimetoxi-fenol
(Helv. Chim. Acta 1970, 53, 945) (200 mg, 0,687
mmol) con K_{2}CO_{3} (71 mg, 0,515 mmol) y
2-cloroacetoacetato etílico (0,096 ml, 0,687 mmol)
para dar, tras el tratamiento usando CHCl_{3} y solución saturada
de NaHCO_{3}, con cristalización en etanol, el éster etílico del
ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico,
en forma de sólido de color amarillo (150 mg, 57%).
MS ESI+: 387 (M+H).
Se obtuvo ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico
(10 mg), en forma de sólido de color amarillo, después de tratar
éster etílico del ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico
con solución 2N de NaOH, la neutralización de la solución con HCl,
y liofilización.
MS ESI+: 359 (M+H).
De acuerdo con el procedimiento general G, se
obtuvo
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-carbaldehído
(10 mg), haciendo reaccionar
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-metanol
(15 mg, 0,04 mmol) y MnO_{2} (4 mg, 0,4 mmol).
MS ESI+: 329 (M+H).
Se llevaron a cabo ensayos de susceptibilidad
antimicrobiana en conformidad con el procedimiento del Comité
Nacional para Patrones de Laboratorio Clínico (NCCLS)
[M7-A5, 2001].
M7-A5 (2001): Métodos de Dilución
en Ensayos de Susceptibilidad Antimicrobiana para Bacterias de
Crecimiento Aeróbico; Patrón Aprobado - Patrón Nacional
Norteamericano, quinta Edición
Actividad Antibacteriana in
vitro de los Compuestos
(Concentración inhibitoria mínima (CIM) en microgramos/ml)
(Concentración inhibitoria mínima (CIM) en microgramos/ml)
| Microorganismo | Producto Final del Ejemplo | Trimetoprim | ||
| 16 | 17 | 67 | ||
| Escherichia coli | 4,0 | 2,0 | 2,0 | 0,25 |
| ATCC 25922 | ||||
| Staphylococcus aureus | 0,062 | 0,062 | 0,25 | 2 |
| ATCC 25923 | ||||
| Streptococcus pneumoniae | 0,125 | 0,50 | 0,5 | 2 |
| ATCC 49619 | ||||
| Staphylococcus epidermidis | 0,062 | 0,062 | 0,015 | 0,062 |
| ATCC 12228 | ||||
| Enterococcus faecalis | 0,500 | 0,125 | 1,0 | 0,5 |
| ATCC 29212 | ||||
| Bacillus subtilis | 0,062 | 0,062 | 0,25 | 0,5 |
| ATCC 6051 |
Claims (14)
1. Compuestos de la fórmula general I
en la
cual
R^{1} representa cicloalquilmetilo con 3 hasta
6 átomos de carbono; arilo; arilmetilo o heteroarilmetilo, en donde
el grupo arilo y heteroarilo puede estar sustituido una, dos o tres
veces con halógeno, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; alquil
inferior-carbonilo de cadena lineal o ramificada con
hasta 6 átomos de carbono; cicloalquilcarbonilo con 3 hasta 6
átomos de carbono; cicloalquil-hidroximetilo con 3
hasta 6 átomos de carbono; arilcarbonilo, en donde el grupo arilo
puede estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino,
alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;
aril-hidroximetilo, en donde el grupo arilo puede
estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; alquenilo
inferior de cadena lineal o ramificada con 2 hasta 6 átomos de
carbono; hidroxi-alquilo inferior con 1 hasta 6
átomos de carbono; fluoro-alquilo inferior con 1
hasta 6 átomos de carbono; ariloxi-alquilo
inferior, en donde el grupo arilo puede estar sustituido una, dos o
tres veces con halógeno, amino,alquil inferior-oxi,
alquil inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino,
en donde estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;
ariltio-alquilo inferior, en donde el grupo arilo
puede estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino,
alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes;
arilamino-alquilo inferior, en donde el grupo arilo
puede estar sustituido una, dos o tres veces con halógeno, amino,
alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; alquenil
inferior-oxi-alquilo inferior, en
donde el grupo alquenilo inferior puede contener 2 hasta 4 átomos
de carbono, y el grupo alquilo inferior puede contener 1 hasta 2
átomos de carbono; benciloxi-alquilo inferior, en
donde el grupo bencilo puede estar sustituido una, dos o tres veces
con halógeno, amino, alquil inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; alquil
inferior-amino-alquilo inferior, en
donde los grupos alquilo inferior pueden contener 1 hasta 3 átomos
de carbono; heterociclilmetilo que contiene uno hasta tres
heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, y que puede estar
sustituido con alquilo inferior, halógeno, amino, alquil
inferior-oxi, hidroxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino y
derivados benzo-fusionados de los mismos.
R^{2} y R^{3} representan,
independientemente, hidrógeno; alquilo inferior con 1 hasta 3
átomos de carbono; o, juntos, un grupo alquileno inferior con 1
hasta 3 átomos de carbono que unen mediante puentes los átomos de
oxígeno y forman un anillo de cinco, seis o siete miembros;
R^{4} representa hidrógeno; alquilo inferior de
cadena lineal o ramificada, con 1 hasta 4 átomos de carbono;
y sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables
de los mismos.
2. Compuestos de la fórmula I, en los que R^{1}
es cicloalquilmetilo con 3 hasta 6 átomos de carbono; arilo;
arilmetilo o heteroarilmetilo, en donde el grupo arilo o
heteroarilo puede estar sustituido una, dos o tres veces con
halógeno, amino, hidroxi, nitro, trifluorometilo, alquil
inferior-oxi, alquil
inferior-carbonilamino, arilcarbonilamino, en donde
estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes; y R^{2} y
R^{3} son metilo o, juntos, son un grupo metileno que une
mediante puentes los átomos de oxígeno a los que están unidos, y
R^{4} es hidrógeno o metilo.
3. Compuestos de la fórmula I, en los que R^{1}
es 4-metoxi-bencilo, fenilo,
bencilo, ciclopropilmetilo, 4-fluorobencilo,
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metilo,
4-metoxi-benciloximetilo,
4-acetilaminofenil-sulfanil-metilo,
4-trifluorometil-fenoximetilo,
4-amino-fenoximetilo, aliloximetilo,
fenil-[1,3]-dioxolan-2-ilo,
pirrol-2-il-metilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
4-hidroxifenil-oximetilo,
fenilcarbonilmetilo,
4-fluoro-fenoximetilo,
4-fluoro-fenilsulfanilmetilo,
hidroximetilo, formilo,
4-fluoro-fenilamino-metilo,
imidazol-1-il-metilo,
dimetilaminometilo,
morfolin-4-il-metilo,
bifenil-4-il-metilo,
etoxicarbonilo, carboxi, 4-hidroxibencilo,
furan-2-il-metilo,
tiofen-2-il-metilo,
tiofen-3-il-metilo,
1-metil-pirrol-2-il-metilo,
piridin-2-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
4-acetaminobencilo,
4-amino-bencilo,
4-nitro-bencilo,
4-acetilamino-3-metoxi-bencilo,
4-amino-3-metoxi-bencilo,
3-acetilamino-4-metoxi-bencilo,
3-amino-4-metoxi-bencilo,
alilo, isopropenilo o halógeno-metilo, y R^{2} y
R^{3} son metilo o, juntos, son un grupo metileno que une
mediante puentes los átomos de oxígeno a los que están unidos, y
R^{4} es hidrógeno o metilo.
4. Compuestos de la fórmula I, en los que R^{1}
es 4-metoxi-bencilo, fenilo,
bencilo, ciclopropilmetilo,
4-fluoro-bencilo,
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metilo,
4-metoxi-benciloximetilo,
4-acetilaminofenil-sulfanil-metilo,
4-trifluorometil-fenoximetilo,
4-amino-fenoximetilo, aliloximetilo,
3,4-dimetoxi-bencilo,
4-hidroxibencilo,
piridin-2-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
4-acetilaminobencilo,
4-amino-bencilo,
4-acetilamino-3-metoxi-bencilo,
4-amino-3-metoxi-bencilo,
3-acetilamino-4-metoxi-bencilo,
3-amino-4-metoxi-bencilo,
o arilmetilo, y R^{2} y R^{3} son, ambos, metilo, y R^{4} es
hidrógeno.
5. Compuestos de la fórmula I, en los que R^{1}
es 4-metoxi-bencilo, bencilo,
ciclopropilmetilo, 4-fluoro-bencilo,
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metilo,
4-amino-fenoximetilo,
4-hidroxibencilo,
piridin-2-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
piridin-4-il-metilo,
4-acetilaminobencilo,
4-amino-bencilo,
4-acetilamino-3-metoxi-bencilo,
4-amino-3-metoxi-bencilo,
3-acetilamino-4-etoxi-bencilo,
3-amino-4-metoxi-bencilo,
y R^{2} y R^{3} son, ambos, metilo, y R^{4} es hidrógeno.
6. Los compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-bencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-fenil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-bencil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-ciclopropilmetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(4-fluoro-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxi-benciloximetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
N-{4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metilsulfanil]-fenil}-acetamida,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(4-amino-fenoximetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-aliloximetil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2-fenil-[1,3]-dioxolan-2-il)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-pirrol-1-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(3,4-dimetoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metoxi]-fenol,
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-fenil-metanona,
5-[2-(4-fluoro-fenoximetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(4-fluoro-fenilsulfanilmetil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il]-metanol,
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-carbaldehído,
5-{2-[(4-fluoro-fenilamino)-metil]-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil}-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-imidazol-1-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-dimetilaminometil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-morfolin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-bifenil-4-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico,
éster etílico del ácido
4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-3-metil-benzofuran-2-carboxílico,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-clorobencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-naftilmetil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2-propenil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-trifluorometil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2,2-dimetilpropan-1-ona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(ciclopropilcarbonil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenil-metanona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-clorofenil-metanona
l)benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-fluorofenil-metanona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-naftil
metanona)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(2,2-dimetil-1-hidroxipropil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(ciclopropilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(fenilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-metoxifenilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-((4-clorofenil)-metanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-fluorofenilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-naftilmetanol)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(tetrazol-5-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(indol-1-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(imidazol-1-il-carbonil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(2-furan-2-il-metil-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-tiofen-2-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(1-metil-1H-pirrol-2-il-metil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-piridin-2-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-piridin-3-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-piridin-4-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-fenol,
N-{4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-fenil}-acetamida,
5-[2-(4-amino-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-[6,7-dimetoxi-2-(4-nitro-bencil)-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
N-{4-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-2-metoxi-fenil}-acetamida,
5-[2-(4-amino-3-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
N-{5-[4-(2,4-diamino-pirimidin-5-il-metil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-2-il-metil]-2-metoxi-fenil}-acetamida,
5-[2-(3-amino-4-metoxi-bencil)-6,7-dimetoxi-benzofuran-4-il-metil]-pirimidina-2,4-diamina,
5-(6,7-dimetoxi-2-tiofen-3-il-metil-benzofuran-4-il-metil)-pirimidina-2,4-diamina,
y las sales y N-óxidos
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
7. Composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de infecciones, que contienen un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y vehículos y coadyuvantes
habituales.
8. Composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de infecciones causadas por patógenos
gram-positivos y gram-negativos, que
contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, y vehículos y coadyuvantes habituales.
9. Los compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para usar como medicamentos para el
tratamiento de infecciones.
10. Los compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, para usar como medicamentos para el
tratamiento de infecciones causadas por patógenos
gram-positivos y gram-negativos.
11. Uso de uno o múltiples compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como ingredientes activos
para la producción de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de infecciones.
12. Uso de uno o múltiples compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como ingredientes activos
para la producción de composiciones farmacéuticas para el
tratamiento de infecciones causadas por patógenos
gram-positivos y
gram-negativos.
13. Procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones, que
contienen uno o múltiples compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6 como ingredientes activos, comprendiendo el
procedimiento mezclar uno o múltiples ingredientes activos con
excipientes farmacéuticamente aceptables, de una manera en sí
conocida.
14. Procedimiento para la preparación de
composiciones farmacéuticas para el tratamiento de infecciones
causadas por patógenos gram-positivos y
gram-negativos, que contienen uno o múltiples
compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como
ingredientes activos, comprendiendo el procedimiento mezclar uno o
múltiples ingredientes activos con excipientes farmacéuticamente
aceptables, de una manera en sí conocida.
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