NO832689L - Antitumor antibiotikum. - Google Patents
Antitumor antibiotikum.Info
- Publication number
- NO832689L NO832689L NO832689A NO832689A NO832689L NO 832689 L NO832689 L NO 832689L NO 832689 A NO832689 A NO 832689A NO 832689 A NO832689 A NO 832689A NO 832689 L NO832689 L NO 832689L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- bbm
- antibiotic
- actinomadura
- inhibiting
- culture
- Prior art date
Links
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 15
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 13
- 241000187362 Actinomadura Species 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000187361 Actinomadura sp. Species 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N anthrone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 RJGDLRCDCYRQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007982 barbital buffer Substances 0.000 claims description 2
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 16
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 14
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 14
- 101710204212 Neocarzinostatin Proteins 0.000 description 13
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 12
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 11
- HXKWEZFTHHFQMB-UHFFFAOYSA-N macromomycin b Chemical compound O1C(=C)C(=O)NC2=C1C=C(OC)C=C2C(=O)OC HXKWEZFTHHFQMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- 108700030388 macromomycin Proteins 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 5
- 108010069600 auromomycin Proteins 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 5
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 5
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 2
- 108010038061 Chymotrypsinogen Proteins 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 101710100170 Unknown protein Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012459 agar diffusion assay Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N (2R,6R)-form-2.6-Diaminoheptanedioic acid Natural products OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 241000199757 Actinomadura vinacea Species 0.000 description 1
- 240000000396 Aiphanes minima Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000544912 Melanoides Species 0.000 description 1
- 206010049214 Monopodia Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000201718 Nonomuraea roseola Species 0.000 description 1
- 241000201738 Nonomuraea salmonea Species 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020002230 Pancreatic Ribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000005891 Pancreatic ribonuclease Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000411969 Streptomyces carzinostaticus subsp. neocarzinostaticus Species 0.000 description 1
- 241000187397 Streptomyces macromomyceticus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N beta-L-arabinopyranose Chemical compound O[C@H]1CO[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KLVWXMOXSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012225 czapek media Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N meso-2,6-diaminopimelic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCC[C@@H]([NH3+])C([O-])=O GMKMEZVLHJARHF-SYDPRGILSA-N 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 241001446247 uncultured actinomycete Species 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/03—Actinomadura
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/825—Actinomadura
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår et hittil ukjent anitumor antibiotikum samt dets fremstilling og utvinning.
Antitumor antibiotikum, BBM-1644, i henhold til oppfinnelsen,
er et nytt protein antitumor antibiotikum. Neocarzinostatin, macromomycin og auromomycin er eksempler på antibiotika av denne type.
Neocarzinostatin (også kalt zinostatin) er et surt protein-makromolekyle med en molekylvekt på 10.700 og som består av en enkelt polypeptidkjede med 109 aminosyrer, som er tverr-bundet ved hjelp av to disulfidbindinger. Fremstilling av neocarzinostatin ved fermentering av stammer av Streptomyces carzinostaticus var. neocarzinostaticus er beskrevet i USA-patentskrift 3.334.022 og i "Journal of Antibiotics",
18: 68-76 (1965). Aminosyresekvensen i neocarzinostatin er beskrevet i "Cancer Treatment Reviews" 6: 239-249 (1979).
Macromycin er et nøytralt eller svakt surt polypeptid med
en omtrentlig molekylvekt på ca. 15.000. Fremstilling av macromomycin ved fermentering av Streptmyces macromomyceticus (NIHJ MC-8-42) er beskrevet i USA-patentskrift 3.595.954 og i "J. Antibiotics" 21: 44-49 (1968). Rensing av macromomycin og karakteristiske data for den rensede forbindelse er beskrevet i "J. Antibiotics" 29: 415-423 (1976).
Auromomycin er et svakt surt polypeptid med en molekylvekt
på ca. 12.500 og et isoelektrisk punkt ved pH 5,4. Dét består av 16 forskjellige aminosyrer. Isolering av auromomycin fra kultursubstratet for Streptomyces macromomyceticus og karakteristiske egenskaper for det rensede produkt er beskrevet i "J. Antibiotics" 32, 330-229 (1979).
BBM-1644 kan adskilles fra kjendte polypeptid antitumor anti-' biotika slik som neocarzinostatin, macromomycin og auromomycin ved fysisk-kjemiske egenskaper slik som molekylvekt, amono-syreinnhold og papirelektroforese.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en hittil
ukjent protein antitumor antibiotikum, her kalt BBM-1644, hvilket antibiotikum fremstilles ved at man dyrker en ny stamme av Actinomadura, kalt Actinomadura sp. stamme H710-49 (ATCC 39144) i et vanndig kulturmedium inneholdende assimilerbare kilder for karbon og nitrogen under submerse aerobe betingelser inntil organismen har produsert en vesentlig mengde BBM-1644 i dyrkningsmediet, og om ønsket utvinner BBM-1644 fra dyrkningsmediet. Oppfinnelsen omfatter BBM-1644 antibiotikumet i fortynnet oppløsning, som råkonsentrat, som råfast stoff og som renset fast stoff.
I den vedlagte tegning viser figur 1 i absorbsjonsspektret
for BBM-1644 (KBr tablett), og figur 2 viser ultraviolette absorbsjonsspektra for BBM-164 4 i vann, 0,01 N HCI og 0,01 N NaOH.
Foreliggende oppfinnelse angår et hittil ukjent protein antitumor antibiotikum som er kalles BBM-164 4, og dettes fremmstilling ved fermentering av en ny stamme av Actinomadura kalt Actinomadura sp. stamme H719-4 9. Den ovenfor nevnte organisme er isolert fra en jordprøve oppsamlet i Vest-Tyskland. En biologisk ren kultur av organismen er deponert ved "American Type Culture Collection, Washington D.C., 1. juli 1982 og ;innført i den permanente mikroorganismesamling som ATCC 39144.
BBM-1644 inhiberer veksten av forskjellige Gram-positive og syrefaste bakterier. Antibiotikumet oppviser også phag-induserende egenskaper i lysogene bakterier og inhiberer veksten )av lymfatiske og faste tumorer slik som P388 leukemi hos mus. Det nye antibiotikum kan derfor anvendes som antibakterielt middel eller som antitumor middel for inhibering av pattedyrstumorer.
> Mikroorganismen.
Actinomycetes stammen H710-49 ble isolert fra en jordprøve
og fremstilt ved hjelp av konvensjonelle metoder som en
biologisk ren kultur for karakterisering. Stamme H710-49
danner både substrat- og luftmycelium. Substratmyceliet er langt, forgrenet og ikke fragmentert i korte filamenter. Korte sporekjeder bæres på luftmyceliets spiss eller monopodie-
gren. Sporekjedene inneholder 2 til 15 sporer pr. kjede (vanligvis 4 til 8 sporer) og er rette, krumme eller krøllete. Sporene har en vortet overflate og er ovale til elliptiske (0,5~0,6 x 0,7-1,2 ym) med en rund eller til-spisset ende. Modne sporer er ofte adskilt av tomme hyfer. Oppsvulming av hyfeendene oppserveres leilighetsvis på substratmyceliet i Czapek's agar og Bennet's agar. Bevegelige sporer, sporangier eller sklerotiske korn sees ikke i noen av de undersøkte medier.
Til forskjell fra de vanlige arter av slekten Streptomyces vokser stamme H710-49 langsomt og danner dårlig luftmycelium i kjemisk definerte medier og naturlig organiske medier. Luftmyceliets farge er hvit og den får en rosa tone etter spordannelse i havremelagar, uorganisk salt-stivelse agar og glycerol-asparagin agar. Massefargen av substratmyceliet er fargeløs, gul, rødbrun eller mørk gråbrun. Det produseres ikke melanoidpigment, men et sitrongult diffunderbart pigment sees i glycerol-asparagin agar, tyrosinagar og Pridham-Gottlieb's basisagar supplert med glycerol, L-arabinose, D-xylose, L-rhamnose, D-glukose, D-fruktose, trehalose eller D-mannitol. Stamme H710-49 vokser ved 20°C, 28°C og 37°C, men ikke ved 10°C og 41°C. Den er følsom overfor NaCl ved 10%, men ikke ved 7% og resistent overfor lysozym ved 0,001%. D-galactose, D-mannose, saccharose, raffinose og inositol utnyttes ikke
av stammen. Dyrkningsmessige og fysiologiske karakteristika
for stamme H710-4 9 vises i tabell 1 og 2. Mønsteret for stammens carbonkilde-utnyttelse vises i tabell 3.
Renset cellevegg fra stamme H710-49 inneholder meso-diamino-pimelinsyre, men mangler glycin. Helcelle-hydrolysatet viser nærvær av madurose (3-O-methy1-D-galactose), glukose, ribose og noe mannose. Celleveggpreparatet og helcelle-sukkerkompo-nentene av stamme H710-49 indikerer at stammen hører til
celleveggtype III,.
De forannevnte karakteristika for stamme H710-49 ligner karakteristika for slekten Actinomadura. Ifølge Goodfellow et al's numeriske taksonomi for Actinomadura og beslektede actinomyceter i J. Gen. Microbiol. 112: 95-111 (1979) klas-sifiseres de fleste Actinomadura arter av jordopprinnelse i gruppe nr. 7 (Cluster No. 7) blant de 14 beskrevne grupper. Stamme H710-49 er mest beslektet med artene i gruppe 7. Nonomura og Ohara har i J. Perment. Technol. 49: 904-912 (1971) referert 5 saprofytiske arter av slekten Actinomadura og Nonomura har i J. Ferment. Technol. 52: 71-77 (1974) og Preobrazhenskaya et al i Actinomycetes and Related Organisms 12: 30-38 (1977) beskrevet indentifisering og klassifisering av Actinomadura arter. Etter sammenligning med kjente Actinomadura arter som er beskrevet i litteraturen, anses stamme H710-4 9 å tilhøre en ny art av Actinomadura som ligner A. roseola, A. salmonea, A. vinacea eller A. corallina, som
er beskrevet i den ovenfor nevnte Preobrazhenskaya et al. referanse og i Japanese Kokai 55/94391.
Det skal være klart at for fremstilling av BBM-1644 er den foreliggende oppfinnelse, selv om den beskrives i detaljer under henvisning til den spesielle stamme Actinomadura sp. stamme H710-49 (ATCC 39144), ikke begrenset til denne mikro-organisme eller til mikroorganismer som fullstendig er beskrevet ved de heri viste kulturkarakteristika. Spesielt er det hensikten at oppfinnelsen omfatter stamme H710-49 og alle naturlige og kunstige BBM-1644 produserende varianter og mutanter derav.
Fremstilling av antibiotium.
BBM-1644 antibiotikumet ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved dyrking av en BBM-1644 produserende stamme av slekten av Actinomadura, fortrinnsvis en stamme av Actinomadura sp. med de identifiserende karakteristika for ATCC 39144 eller en mutant derav i et konvensjonelt, vanndig næringsmedium. Organismen dyrkes i et næringsmedium inneholdende kjente næringskilder for actinomyceter. det vil si assimilerbare kilder for karbon og nitrogen samt eventuelt uorganiske salter og andre kjente vekstfaktorer. Submerse aerobe betingelser anvendes fortrinnsvis ved fremstilling av store antibiotikamengder selv om det for fremstilling av begrensede mengder også kan anvendes overflatekulturer og kolber. De vanligste fremgangsmåter som anvendes til dyrking av andre actinomyceter kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse.
Næringsmediet bør inneholde en passende assimilerbar karbon-kilde, slik som glycerol, L(+)-arabinose, D-xylose, D-ribose, D-glukose, D-fruktose, oppløselig stivelse, D-mannitol eller cellobiose. Som nitrogenkilder kan ammoniumchlorid, ammoniumsulfat, urinstoff, ammoniumnitrat, natriumnitrat osv. anvendes enten alene eller kombinert med organiske nitrogenkilder, slik som pepton, kjøttekstrakt, gjærekstrakt, maisstøpe-væske, soyabønnepulver, bomullsfrømel osv. Det kan også hvis nødvendig tilsettes nærende uorgaiske salter for å tilveiebringe kilder for natrium, kalium, kalsium, ammonium, fosfat, sulfat, chlorid, bromid, karbonat, zink, magnesium, mangan, kobolt, jern o.lign.
Fremstilling av antibiotikumet BBM-1644 kan gjennomføres
ved en hvilken som helst temperatur som bidrar til til-fredsstillende vekst av den produserende organisme, f.eks. 20-37°C, og utføres fortrinnsvis ved en temperatur ved ca. 27-32°C. Vanligvis oppnås opptimal produksjon i ryste-kolber etter inkubasjonsperioder på ca. 6 til 7 dager. Når det skal gjennomføres tankfermenterint er det ønskelig å tilveiebringe et vegetativt inokulum i et næringssubstrat ved inokulering av substratkulturen med en skråsubstrat-eller jordkultur eller en lyofilisert kultur av organismen. Etter at et aktivt inokulum er oppnådd på denne måte, over-føres dette aseptisk til fermenteringstankmediet. Antibiotika-fremstillingen kan overvåkes ved papirskiveagar-diffusjons-analyse under anvendelse av Bacillus subtilis M 45 (Ree mutant: Mutation Res. 16: 165-174 (1972)) som prøveorganisme.
Isolering og Rensing.
Når fermenteringen er ferdig forefinnes BBM-1644 hoved-saklig i den flytende delen av det fermenterte substrat etter fraseparering av den faste del ved filtrering eller sentrifugering. Det høstede substratet kan således separeres i myceliekake og substratsupernatant ved sentrifugering. Filtratet konsentreres deretter og dialyseres mot ledningsvann med en semipermeabel membran slik som et cellofanrør for å fjerne permeable urenheter. Den innvendig tilbakeholdte oppløsning (etter fjerning av oppløselige stoffer) som inneholder BBM-1644 kan deretter mettes med en utsaltnings-reagens slik som amoniumsulfat for utfelling av BBM-1644 som et fast råstoff. Dette faste stoff kan oppløses i vann og avsaltes ved dialyse mot ledningsvann.
Ytterligere rensing av det urene BBM-1644 kan utføres ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer som anvendes sammen med andre sure polypeptider. F.eks. kan det vanndige oppløsning, som inneholder BBM-1644 absorberes på en ionebytter slik som "DEAE-Sephadex", "DEAE-Cellulose", "CM-Sephadex" eller "CM-cellulose" og elueres med en nøytral saltoppløsning. Suksessive kromatografiske trinn anvendes fortrinnsvis
med en gradientkonsentrasjon av den som elueringsmiddel anvendte saltoppløsning. Deretter konsentreres vanndige fraksjoner som inneholder det rensede BBM-1644 til tørr tilstand, f.eks. ved lyofilisering.
Fysisk- kjemiske egenskaper av BBM- 1644.
BBM-1644 isoleres som et amorft hvitt pulver etter lyofilisering. Ved undersøkelse ved høyspennings-papirelektroforese (4500 V i 0,05 M barbitalpuffer med pH 8,6) migrerer^BBM-16 44 som en syre som vandrer 8,7 cm mot anoden etter 1 time. BBM-1644 har ikke et vel definert smeltepunkt og det komponerer gradvis over 240°C. Det er oppløselig i vann, men praktisk talt uoppløselig i vanlige organiske oppløsnings-midler, slik som methanol, ethanol, acetone, ethylacetat og
n-hexan. Antibiotikumet oppviser en optisk dreining på
[c] 2q = -75,6° i 0, 25% vanndig oppløsning. Som vist i figur 2 viser UV-spektret for BBM-1644 absorpsjonsmaksima ved 275 nm (E'° 8,2) og 310 nm (E ° 4,6, skulder) i vanndig opp-
1 cm ^ 1cmv vrløsning. Det oppviser nesten identisk UV-spektrum i vann og i 0,01 N HC1 oppløsning, men kun et enkelt maksimum ved 285 nm (E^m8,9) i 0,01 N NaOH oppløsning. IR-spektret for BBM-1644, målt i KBr, er vist i figur 1. Spektret indikerer nærvær av NH- og OH-grupper (3300-2980 cm~^) og amid-grupper (1650 og 1540 cm"'') . Antibiotikumet gir positive reaksjoner med Folin-Lowry-, xanthoprotein-, biuret- og ninhydrinreagenser og avfarver kaliumpermanganatoppløsning. Det er negativt overfor anthron- og Sakaguchi-reaksjonen. Når BBM-1644 co-kromatograferes på "Sepahdex G-75" med ovalbumin ned molekylvekt 43.000, chymotrypsinogen méd molekylvekt 25.000 og ribonuklease A med molekylvekt 13.700, elueres det like etter chymotrypsinogen og molekylvekten anslås derfor til å være ca. 22.000. Elementanalyse for BBM-16 44 viser 46,60% karbon, 6,45% hydrogen, 13,34% nitrogen og 0,20% svovel. Nærværet av 13 forskjellige aminosyrer i BBM-1644 molekylet ble påvist ved aminosyreanalyse som angitt i tabell 4. Grunnleggende aminosyrer slik som lysin, histi-din og arginin finnes i BBM-1644.
BBM-16 44 er temmelig stabilt i pH-området 2-9, men stabili-teten synker raskt utenfor dette pH-området. Den vanndige oppløsning av BBM-1644 er stabil i 2 timer ved 50°C ved nøytralt pH. Etter eksponering for ultraviolett lys mister BBM-1644 sin antibiotiske aktivitet innen 20 minutter.
Den ovenfor beskrevne fysisk-kjemiske egenskaper for BBM-1644 indikerer at den tilhører proteinantitumor-antibiotikumgruppen som omfatter neocarzinostatin, makromomycin og auromomycin. BBM-1644 kan imidlertid separeres fra de kjente proteinantitumor-antibiotika på grunn av molekylvekt, aminosyreinnhold og papirelektroforese. Den papirelektroforetiske mobilitet for BBM-1644, neocarzinostatin og makromomycin er vist i tabell 5.
Neocarzinostatin-antibiotikumgruppen oppviser vanligvis
to UV-absorpsjonsmaksima ved ca. 275 og 250 nm, mens BBM-1644 har UV-maksima ved ca. 275 og 310 nm. Det er
nylig rapportert i Biochem. Res. Commun. 95: 1351-1356
(1980) at maksimumet ved 350 nm for neocarzinostatin-antibiotika kan skyldes de ikke-protein kromoforer som er vesentlige for deres biologiske aktivitet. Det bemerkes at BBM-1644 har en kromofor som er forskjellig fra den kj ente neocarzinostatin-antibiotikagruppe.
Biologiske egenskaper for BBM- 1644.
BBM-1644's antibakterielle aktivitet ble bestemt ved to gangers agarserie-fortynning. Det ble anvendt et nærings-agarmedium for gram-positive og gram-negative bakterier, idet det til syrefaste bakterier ble anvendt næringsagar-medium inneholdende 4% glycerol og til fungi Sabouraud-agarmedium. Aktiviteten ble uttrykt som minimal inhi-beringskonsentrasjon, MIC, i agarmediet og resultatene er vist i tabell 6 sammen med resultatene for neocarzinostatin. BBM-1644 viste kraftig inhiberende aktivitet overfor gram-positive og syrefaste bakterier, men inhiberte ikke veksten av gram-negative bakterier og fungi. BBM-1644's antibakterielle spektrum ligner neocarzinostatins, mens den indre aktivitet av BBM-1644 er mer kraftig enn sist-nevntes i noen av testorganismene.
BBM-1644's evne til å indusere prophag i lysogenbakterie, ILB, ble bestemt ved metoden i henhold til Lein et al's metode (Nature 196:783-784, 1962) under anvendelse av neocarzinostatin som referanseforbindelse. Platetellingen ble foretatt på agarplater inneholdende testmaterialer, T, og kontroller, C. Et forhold T/C ved platetellinger på mer enn 3 ble be-traktet som signifikant og ILB-aktiviteten ble uttrykt ved den minimale induserende konsentrasjon av testforbindelsen. Som vist i tabell 7 ligner ILB-aktiviteten for BBM-1644 den som observeres med neocarzinostatin idet den minimale induserende konsentrasjon er 1 mcg/ml.
BBM-1644's antitumor-aktivitet bestemmes i mus (BDF^-stamme) overfor lymfocytisk leukemi P388. Hver mus ble inokulert intraperitonealt med 3x10^ celler av tumoren. Graduerte doser av antibiotikumet ble inngitt intraperitonealt til mus 2 4 timer etter tumoromplantasjonen. Behandlingen ble gitt én gang daglig på dagene 1 , 4 og 7 /q3d x 3 skjema) eller 9 på hverandre følgende dager (qd 1-»9 skjema). Neocarzinostatin ble prøvet sammenligningsvis som referanse-antitumormiddel og resultatene er oppsummert i tabell 8. BBM-1644 var sterkt aktivt overfor museleukemi i et dosisintervall fra 0,03 til 1,0 mg/kg/dag ved begge behandlinger. BBM-1644's antitumoraktivitet var omtrent den samme som (qd 1 -»9 skjema) eller 3 ganger kraftigere enn (q3d x 3 skjema) neocarzinostatins i form av minimal effektiv dose.
BBM-1644's antitumor-aktivitet ble også vist ved en annen årøve overfor P388 leukemi i mus, hvorav resultatene er vist nedenfor i tabell 9. Detaljer vedrørende de metoder som ble anvendt ved denne prøve er beskrevet i Cancer Chemother. Rep. 3: 1-87 (del 3), 1972.
Den akutte toxicitet av BBM-1644 ble bestemt hos mus (dd Y stamme) ved enkel intraperitoneal inngivelse og LD^-g ble beregnet til 5,8 mg pr. kg.
i Som vist ovenfor har BBM-1644 kraftig antibakterial aktivitet overfor gram-positive og syrefaste bakterier og det er således anvendelig for terapeutisk behandling av pattedyr, herunder
mennesker, og andre dyr mot infeksjonssykdommer fremkalt av slike bakterier. Dessuten kan det anvendes til andre konvensjonelle anvendelsesområder for antibakterielle midler, slik som desinfeksjon av medisinsk og dentalt utstyr.
Induksjonen av prophag i lysogene bakterier og den markante antitumor-aktivitet som utvises overfor P388 leukemi hos mus, indikerer at BBM-16 44 også er terapeutisk anvendelig for inhibering av vekst av pattedyrstumorer.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av en menneske- eller dyrevært som er angrepet av en bakterieinfeksjon eller en maligniøs tumor, hvilken fremgangsmåte omfatter at man til værten inngir en virksom antibakteriell eller tumor-inhiberende dose av BBM-1644 eller et farmasøytisk preparat derav.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en virksom antibakteriell eller tumor-inhiberende mengde av BBM-1644 i kombinasjon med en inert farmasøytisk akseptabel bærer eller et inert, farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel. Disse preparater kan være utformet i en hvilken som helst formasøytisk form som er egnet for parenteral inngivelse.
Preparater ifølge oppfinnelsen for parenteral inngivelse omfatter sterile vanndige eller ikke-vanndige oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. De kan også fremstilles i form av sterile faste preparater som kan oppløses i sterilt vann, fysiologisk saltvann eller et annet sterilt injiserbart middel umiddelbart før bruk.
Som man vil forstå, vil de aktuelle foretrukne mengder av BBM-1644 antibiotikum som anvendes, variere alt etter det spesielle preparat som formuleres, anvendelsesmåten og den spesielle situs, vært eller sykdom som behandles. Fagmannen vil ta mange faktorer som modifiserer medikamentets virkning i betraktning, f.eks. alder, legemsvekt, kjønn, diett, inngivelsestid, inngivelsesmåte, utskillelseshastighet, værtens tilstand, medikamentkombinasjoner, reaksjonsfølsom-heter og sykdommens alvor. Inngivelsen kan utføres kontinuer-lig eller periodisk innenfor den maksimalt tolererte dose. Optimale anvendelsesgrader for et gitt sett betingelser kan fastslås av fagmannen ved anvendelse av konvensjonelle dosisbestemmelsesprøver under hensyntagen til de ovenfor angitte retningslinjer.
Oppfinnelsen beskrives nærmere nedenfor ved hjelp av eksempler. "DEAE-cellulose" er en diethylaminoethy1-ionbyttercellulose. "SEPHADEX G-50" er en filtreringsgel. "DEAE SEPAHDEX A50"
er en diethylaminoethyl-anionbyttergel. "SEPADEX" er et registrert varemerke.
Eksempel 1:
Fermentering av BBM- 164 4
Et agar-skråsubstrat med veletablert vekst av Actinomadura
sp. H710-4 9 ble anvendt for inokulering av podemedium
(100 ml i en 500 ml Erlenmyer-kolbe) inneholdende 1% mannitol, 2% pepton og 1 % gjærekstrakt, hvis pH var innstilt til 7,2 før sterilisering. Podekulturen ble inkubert ved 32°C i 72 timer på en rotasjonsryster (250 omdreininger pr. min.)
og 5 ml av kulturen ble overført til det andre podemedium
(100 ml) med samme sammensetning som det første. Det ble dyrket under de samme betingelser som ble anvendt for den første kultur. Fem ml av den således oppnådde inokulumvekst r ble anvendt for påbegynning av fermentering i 500 ml Erlenmyer-kolber som inneholdt 100 ml fermenteringsmedium inneholdende 2,5% mannitol, 0,5% glukose, 1% soyabønnemel, 0,5% pepton,
1% kjøttekstrakt, 0,3% CaC03og 0,2% NaCl. Fermenteringen ble utført ved 28 C på en rotasjonsryster ved 250 omdreininger pr. minutt. Fremstillingen av antibiotikum ble overvåket ved papirskive-agardiffusjonsanalyse under anvendelse av Bacillus subtilis M45 (Ree mutant) som prøveorganisme. Den antibiotiske
aktivitet i kultursubstratet steg gradvis etterhvert som fermenteringen skred frem og nådde ca. 300 meg pr. ml etter 6-7 dager.
Eksempel 2:
Det innhøstede substrat i en mengde av 18 1 som ble oppnådd ved fermenteringen i eksempel 1 ble separert i en myceliekake og en substratsupernatant ved anvendelse av et Sharpless-sentrifugeapparat ("Kokusan No. 4A"). Filtratet
ble konsentrert under'40°C til 1/10 av det opprinnelige volum og konsentratet ble dialysert ved hjelp av cellofon-rør mot ledningsvann i et koldt rom. Den innvendig tilbakeholdte oppløsning ble konsentrert til ca. 1,5 1 som ble sentrifugert ved 8000 G for å fjerne uoppløselig materiale. Den klare supernatant ble mettet med ammoniumsulfat og satt hen i 5 timer ved 5°C. Det dannede precipitat ble samlet ved sentrifugering, oppløst i 300 ml vann og avsaltet ved dialyse mot ledningsvann. Den dialyserte oppløsning i en mengde av 700 ml inneholdt 22 g fast råstoff av BBM-1644 som ble påvist ved lyofilisering av en del av oppløsningen. Resten av oppløsningen ble anvendt til etterfølgende rensing uten konsentrering for å unngå dekomponering. Den antibiotiske oppløsning ble ført gjennom en søyle av "DEAE-cellulose"
(Cl , 400 ml), og søylen ble vasket med 1 liter vann og fremkalt med 1/15 M phosphatbuffer (pH 7,0) inneholdende 0,3 M natriumchlorid. De aktive fraksjoner ble kombinert
(300 ml), dialysert i 18 timer mot ledningsvann og kromatografert på en søyle av "DEAE-cellulose" (400 ml) som var brakt i likevekt med 1/15 M phosphatbuffer med pH 7,5. Søylen ble fremkalt med den samme bufferoppløsning inneholdende stigende mengde natriumchlorid (0-0,2M). Det aktive eluat ble avsaltet ved dialyse og fylt på en søyle av "DEAE-Sephadex A-50" (17 ml). Søylen ble fremkalt med 1/15 M phosphatbuffer med pH 7,5 inneholdende en graduert konsen-tasjon av natriumchlorid (0-0,3 M). De ved B. subtilis M45 analyse påviste aktive fraksjoner ble blandet sammen og dialysert mot rennende vann i 18 timer. Den avsaltede opp-
løsning ble kromatografert på en søyle av "DEAE Sephadex A-50" (18 ml) under anvendelse av et 1/15 M phosphatbuffer (pH 7,0)-NaCl (0-0,3M) system som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble samlet, konsentrert til 10 ml og fylt på en søyle av "Sephadex G-50" for avsalting. Søylen ble eluert med deionisert vann og det aktive eluat ble lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 120 mg hvitt pulver. Den således oppnådde prøve av BBM-1644 var homogen, noe som viste seg ved polyacrylamidgel-elektroforese.
Claims (9)
1. Antibiotikum med betengelsen BBM-1644, karakterisert ved at det
(a) er virksomt til inhibering av veksten av gram-positive og syrefaste bakterier,
(b) er virksomt til inhibering av veksten av P388 leukemi i mus,
(c) induserer prophag i lysogene bakterier,
(d) er uoppløselig i vann, men praktisk talt uopp-lø selig i methariol, ethanol, aceton, ethylacetat og n-hexan,
(e) oppviser et infrarødt absorbsjonsspektrum (KBr) som i det vesentlige er som vist i figur 1,
(f) oppviser ultraviolette absorbsjonsspektra i vann, 0,01 N HC1 og 0,01 N NaOH som i det vesentlige er som vist i figur 2,
(g) har en optisk dreining på W ^ -75,6° i 0,25% vanndig oppløsning,
(h) ikke har noe veldefinert smeltepunkt, men det komponerer gradvis over ca. 24 0°C,
(i) beveger seg ca. 8,7 cm mot anoden under papir-elektrof orese ved 4.500 V i 1 time under anvendelse av 0,05 M barbitalbuffer med pH 8,6,
(j) har følgende elementanalyse: C, 46,60%, H, 6,45%, N, 13,34%, S, 0,20% og 0 (ved differanseberegning), 33,41%.
(k) er et høymolekylært peptid, for hvilket det indikerer en molekylvekt på ca. 22.000,
(1) avfarger kaliumpermanganatoppløsning og gir positiv Folin-, Lowry-, xanthoprotein-, biuret- og ninhydrinreaksjon og negativ anthron- og Sakaguchi-reaksjon, og
(m) ved hydrolyse gir følgende relative aminosyre-sammensetning, basert på innholdet av leucin, som arbitrært er satt til 1,0: alanin (8,8), asparagin-
syre (6,0), halv-cystin (1,0), glutaminsyre (5,7), glycin (8,7), isoleucin (2,3) leucin (1,0) phenylanin (1,4), prolin (4,1), serin (.1,6), threonin (7,2), tyrosin (0,6) og valin (11,1).
2. Fremgangsmåte for fremstilling av antibiotikumet BBM-16 44, karakterisert ved at man dyrker en BBM-16 44 produserende stamme av Actinomadura sp. i et vanndig næringsmedium inneholdende assimilerbare kilder for karbon og nitrogen under submerse aerobe betingelser inntil organismen har frembrakt en vesentlig mengde BBM-1644 i dyrkningsmediet.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at BBM-1644 utvinnes fra dyrkningsmediet.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at den BBM-1644-produserende organisme har de identifiserende karakteristika for Actinomadura sp. H710-49 (ATCC 39144).
5. Biologisk ren kultur av mikroorganismen Actinomadura sp. ATCC 39144, hvilken kultur er i stand til å produsere antibiotikumet BBM-16 44 i en utvinnbar mengde etter dyrking i et vanndig næringsmedium inneholdende assimilerbare kilder for nitrogen og karbon.
6. Fremgangsmåte for terapeutisk behandling av en menneske-eller dyrevært som er påvirket av en bakterieinfeksjon, karakterisert ved at man til værten inngir en virksom antibakteriell dose av BBM-1644.
7. Fremgangsmåte for terapeutisk behandling av en menneske-eller dyrevært som er angrepet av en maligniøs tumor, som er følsom overfor BBM-1644, karakterisert ved at man til værten inngir en tumor-inhiberende dose av BBM-1644.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en virksom antibakteriell mengde av BBM-1644 i kombinasjon med en farmasøytisk bærer eller et farmasøytisk fortynningsmiddel.
9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en virksom tumor-inhiberende mengde av BBM-1644 i kombinasjon med en farmasøytisk bærer eller et farmasøytisk fortynningsmiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40146882A | 1982-07-26 | 1982-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832689L true NO832689L (no) | 1984-01-27 |
Family
ID=23587892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832689A NO832689L (no) | 1982-07-26 | 1983-07-22 | Antitumor antibiotikum. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5948084A (no) |
| KR (1) | KR840005484A (no) |
| AU (1) | AU567105B2 (no) |
| BE (1) | BE897381A (no) |
| CA (1) | CA1215337A (no) |
| CH (1) | CH657778A5 (no) |
| CS (1) | CS251077B2 (no) |
| DD (1) | DD210075A5 (no) |
| DE (1) | DE3326917A1 (no) |
| DK (1) | DK339683A (no) |
| ES (1) | ES524405A0 (no) |
| FI (1) | FI832676A (no) |
| FR (1) | FR2530663A1 (no) |
| GB (1) | GB2124234B (no) |
| GR (1) | GR78648B (no) |
| HU (1) | HU192165B (no) |
| IE (1) | IE55800B1 (no) |
| IL (1) | IL69313A0 (no) |
| IT (1) | IT1163847B (no) |
| LU (1) | LU84930A1 (no) |
| MY (1) | MY8800125A (no) |
| NL (1) | NL8302610A (no) |
| NO (1) | NO832689L (no) |
| NZ (1) | NZ204965A (no) |
| OA (1) | OA07503A (no) |
| PT (1) | PT77091B (no) |
| SE (1) | SE8304132L (no) |
| YU (1) | YU158583A (no) |
| ZA (1) | ZA835337B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ208013A (en) * | 1983-05-16 | 1987-07-31 | Bristol Myers Co | Antitumour antibiotic bbm-1675 and production by cultivating actinomadura verrucosospora |
| JPS606194A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗生物質ｓｆ−２２８８及びその製造法 |
| GB8425685D0 (en) * | 1984-10-11 | 1984-11-14 | Lepetit Spa | Antibiotic a 40926 complex |
| US5304373A (en) * | 1991-10-22 | 1994-04-19 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antitumor antibiotic |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4148882A (en) * | 1977-06-24 | 1979-04-10 | Pfizer Inc. | Polycyclic ether antibiotics produced by new species of actinomycete |
| JPS56113791A (en) * | 1980-02-15 | 1981-09-07 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Novel antibiotic and its preparation |
| CA1198386A (en) * | 1981-10-22 | 1985-12-24 | Donald B. Borders | ANTIBACTERIAL AGENTS LL-C23024.beta. AND IOTA AND MICROORGANISM ACTINOMADURA YUMAENSE NRRL 12515 |
| US4578271A (en) * | 1982-05-24 | 1986-03-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Biologically active WS 6049 substances, a process for the production thereof and their pharmaceutical compositions |
| NZ208013A (en) * | 1983-05-16 | 1987-07-31 | Bristol Myers Co | Antitumour antibiotic bbm-1675 and production by cultivating actinomadura verrucosospora |
-
1983
- 1983-07-18 GR GR71962A patent/GR78648B/el unknown
- 1983-07-20 NZ NZ204965A patent/NZ204965A/en unknown
- 1983-07-21 NL NL8302610A patent/NL8302610A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-07-21 ZA ZA835337A patent/ZA835337B/xx unknown
- 1983-07-22 AU AU17200/83A patent/AU567105B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-22 NO NO832689A patent/NO832689L/no unknown
- 1983-07-22 IL IL69313A patent/IL69313A0/xx unknown
- 1983-07-22 FI FI832676A patent/FI832676A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-22 ES ES524405A patent/ES524405A0/es active Granted
- 1983-07-25 GB GB08320026A patent/GB2124234B/en not_active Expired
- 1983-07-25 FR FR8312262A patent/FR2530663A1/fr active Pending
- 1983-07-25 HU HU832616A patent/HU192165B/hu unknown
- 1983-07-25 CA CA000433075A patent/CA1215337A/en not_active Expired
- 1983-07-25 SE SE8304132A patent/SE8304132L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-07-25 IT IT22219/83A patent/IT1163847B/it active
- 1983-07-25 IE IE1740/83A patent/IE55800B1/xx unknown
- 1983-07-25 PT PT77091A patent/PT77091B/pt unknown
- 1983-07-25 DK DK339683A patent/DK339683A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-26 LU LU84930A patent/LU84930A1/fr unknown
- 1983-07-26 YU YU01585/83A patent/YU158583A/xx unknown
- 1983-07-26 CH CH4092/83A patent/CH657778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 JP JP58135284A patent/JPS5948084A/ja active Granted
- 1983-07-26 DE DE19833326917 patent/DE3326917A1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-26 DD DD83253415A patent/DD210075A5/de unknown
- 1983-07-26 CS CS835608A patent/CS251077B2/cs unknown
- 1983-07-26 KR KR1019830003458A patent/KR840005484A/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-07-26 BE BE0/211242A patent/BE897381A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-09-25 OA OA58070A patent/OA07503A/xx unknown
-
1988
- 1988-12-30 MY MY8320026A patent/MY8800125A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0216756B2 (no) | ||
| OMURA et al. | Studies on bacterial cell wall inhibitors VII. Azureomycins A and B, new antibiotics produced by Pseudonocardia azurea nov. sp. Taxonomy of the producing organism, isolation, characterization and biological properties | |
| NO832689L (no) | Antitumor antibiotikum. | |
| US4546084A (en) | Biologically pure culture of Actinomadura Sp. | |
| US4014860A (en) | Plasminostreptin (enzyme inhibitor) and method for producing it from streptomyces | |
| EP0053025B1 (en) | Antibiotic and its preparation from a streptomyces microorganism | |
| AU623641B2 (en) | Antitumor antibiotic kedaricin | |
| US4777160A (en) | BU-2867T peptide antibiotics | |
| JP3107455B2 (ja) | 新規抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ及びその製造方法 | |
| US3969501A (en) | Antibiotic 342-14-I and production thereof | |
| JPH0341477B2 (no) | ||
| US4463092A (en) | Process for production antibiotic A53868 | |
| US4916063A (en) | BU-2867T peptide antibiotics | |
| EP0603031A2 (en) | Antiviral antibiotic BU-4724V and preparation thereof | |
| US4482488A (en) | Antibiotic A53868 and process for production thereof | |
| JP2566778B2 (ja) | Ｃ−１０２７物質 | |
| US3650904A (en) | Production of chloramphenicol, bottromycin and fradicin | |
| US3332843A (en) | Method of producing an antibiotic quinomycin b | |
| US3565988A (en) | Antibiotic | |
| CA2110854A1 (en) | Antiviral antibiotic bu-4628v and preparation thereof | |
| JPS601320B2 (ja) | 抗生物質ｂａ―８４３ | |
| EP0261936A2 (en) | Process for producing glycopeptide antibiotic | |
| CZ279196B6 (cs) | Protinádorové antibiotikum kedarcidin | |
| NO863842L (no) | Makromolekylaert tumorcellevekstinhiberende antibiotikum. | |
| JPH06263784A (ja) | 新規な抗生物質ｍｉ４８１−４２ｆ４−ａ関連物質 |