NO811977L - Imidazobenzotiadiazepiner, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser, samt deres terapeutiske anvendelse - Google Patents
Imidazobenzotiadiazepiner, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser, samt deres terapeutiske anvendelseInfo
- Publication number
- NO811977L NO811977L NO811977A NO811977A NO811977L NO 811977 L NO811977 L NO 811977L NO 811977 A NO811977 A NO 811977A NO 811977 A NO811977 A NO 811977A NO 811977 L NO811977 L NO 811977L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- hydrogen
- compounds
- phenylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 102
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- -1 cyano, carboxy Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 37
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000858 thiocyanato group Chemical group *SC#N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001651 cyanato group Chemical group [*]OC#N 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 3
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QDWTXRWOKORYQH-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 QDWTXRWOKORYQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CVNRARCXNKDWKI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-methylphenyl)sulfonyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CVNRARCXNKDWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLABHYACZYHUKA-UHFFFAOYSA-N ethyl thiohypofluorite Chemical compound CCSF VLABHYACZYHUKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- GHDPOJZBSAMLHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepine Chemical compound C1=NC2=CC=CC=C2SC2=NC=CN21 GHDPOJZBSAMLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010984 neurological examination Methods 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- FACMWMBWGSPRKO-UHFFFAOYSA-N pentiapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=NC=CN12 FACMWMBWGSPRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 5-diazacykloalkyl-imidazo [ 2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepiner med den generelle formel.I:
hvori hvert av symbolene R, og R 2 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, halogen, cyan, karboksy, karbolaverealkoksy, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-(karbamoyl eller sulfamoyl), Ph betyr 1,2-fenylen som er usubstituert eller er substituert med maksimalt 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkylthio, halogen, tri fluormetyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkylsulfamoyl, hver av gruppene cmH2m0<^ CnH2nbe-
tyr laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer og R-^ betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbonyl eller hydroksylaverealkyl, hvori hydroksygruppen er adskilt fra nitrogenatomet med minst 2 karbonatomer, samt deres N- og/eller S-oksyder, deres laverealkyl kvaternære derivater og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter med syrer og baser av alle disse forbindelser, samt fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser, samt deres terapeutiske anvendelse.
En laverealkylgruppe R^, R2/R3 og/eller en slik
i en 1,2-fenylenrest, men også i de nevnte alkoksy-, alkyl-
thio- eller andre nevnte alkylerte grupper er fremfor alt metyl også etyl, n- eller iso-(propyl, butyl, pehtyl, hexyl eller heptyl), f.eks. 2-metylpropyl eller 3-metylbutyl, Laverealkanoyl er fortrinnsvis acetyl eller propionyl.
Et halogenatom R^og/eller R£, eller et slikt i resten Ph, er fortrinnsvis fluor eller klor, men også brom.
En karbolaverealkoksy-, mono- eller di-lavere-alkylkarbamoyl- eller mono- eller di-laverealkylsulfamoyl-gruppe R-^ og/eller R2/eller en slik i en 1,2-fenylenrest Ph, er fortrinnsvis karbometoksy, karbetoksy, mono- eller di-metylkarbamoyl resp. mono- eller di-metylsulfamoyl.
En 1,2-fenylenrest Ph er fortrinnsvis usubstituert eller monosubstituert med nevnte substituenter. Slike substituenter er f.eks. metyl eller etyl, metoksy, etoksy eller iso-propoksy, metyltio, eller etylthio, fluor, klor 1 eller brom, trifluormetyl, sulfamoyl, mono- eller dimetyl-sulfamoyl.
En laverealkylengruppe C H~ og C H_ er
J 3csrmZm3 n 2n spesielt etylen, men også 1,2- eller 1,3-propylen, 1,2-, 1,3- eller 2,3-butylen, som med de naboplasserte nitrogen-jatomer fortrinnsvis danner en piperazino- eller homopipera-zino-gruppe.
En karbolaverealkoksy- eller hydroksy-laverealkylgruppe R^er fortrinnsvis karbometoksy eller karbetoksy, 2-hydroksy-(etyl eller propyl), 3-hydroksy-(propyl eller -jbutyl) resp. 4-hydroksybutyl.
En fenyllaverealkoksykarbonylgruppe er f.eks. fenylmetoksykarbonyl eller fenyletoksykarbonyl.
De nevnte N-oksyder er fortrinnsvis slike
hvor R^ betyr laverealkyl eller hydroksylaverealkyl, og hvori pksygenatomet er bundet til det nitrogenatom som har gruppen R3. De nevnte S-oksyder er sulfoksyder (SO) eller sulfoner (so2).
På samme måte er de nevnte kvaternære laverealkylderivater av forbindelser med formel I avledet av slike hvori R^betyr laverealkyl eller hydroksylaverealkyl og hvori bare det terminale nitrogenatom av piperazino- eller homo-piperazino-ringen er kvaternisert. Anionene av de nevnte kvaternære derivater, men også de av de nevnte syreaddisjons-salter er fortrinnsvis slike som gir terapeutisk anvendbare galter, f.eks. slike av videre nedenfornevnte syrer. Forbindelsene med formel I, hvori R-^og/eller betyr karboksy danner også salter med baser, fortrinnsvis slike som gir terapeutisk anvendbare salter, f.eks. ammoniakk, mono-, di- eller tri-laverealkylaminer, laverealkylenaminer, morfolin, piperazin, pyridin eller med laverealkylderivater av de nevnte cykliske baser, alkalimetall- eller jordalkalimetallhydrok-syder.
Uttrykket "lavere" definerer i de ovennevnte eller nedenfornevnte organiske rester eller forbindelser slike med maksimalt 7, fortrinnsvis 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser verdifulle farmakologiske egenskaper, i første rekke neuroletiske virkninger. Disse kan påvises i dyreforsøk, fortrinnsvis på pattedyr, f.eks. mus, rotter eller aper som prøveobjekter. De nevnte forbindelser kan administreres enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt eller subkutant, intravenøst eller intraperitonealt, f.eks. ved stikkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner resp. vandige oppløsninger. Den anvendte dose kan ligge i et område på omtrent mellom 0,01 og 100 mg/kg/dag, fortrinnsvis omtrent 0,05 og 10 mg/kg/ dag, spesielt mellom 0,1 og 5 mg/kg/dag.
De nevnte neuroleptiske egenskaper kan påvises på utvokste rotter eller dødninghode-aper (squirrel monkeys). Dyrene er trenet til betjening av en hevarm, hvorved de kan unngå et på foten administrert elektrisk sjokk. Hvert hev-armtrykk skyver sjokket rundt 30 sekunder. Glemmer dyret en gang å trykke hevarmen innen det nevnte tidsintervall, avgis hvert 15. sekund korte (0,5 sek.) elektriske s?jokk inntil dyret igjen betjener hevarmen. Under kontrollbetingelsene trykker forsøksdyrene hevarmen med en måtelig utlignet hastig-het og får sjelden mer enn 6 sjokk iløpet av en 25 minutters (rotter) til 4-timers forsøksperiode. De nevnte forbindelser som administreres av dyrene 30, 90 og 210 minutter før forsøk blokkerer tillærte kondisjonerte unngåelsesforhold. Resul-tatet er nedgang i unngåelsesreaksjon og en vesentlig økning av sjokkene som dyrene undergår. Såvel antall unngåelses-reaksjoner som også antall feilforhold (av oppnådde sjokk) registreres til vurdering i denne Sidmann-unngåelsesprøve. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen f.eks. 5-(4-metylpiper-azino) -imidazo [2 , 1-b] [1 , 3, 5 ] benzothiadiazepin eller dets tera peutisk anvendbare salter minsker unngåelsesreaksjonene hos rotter og aper i en samlet dose på 10 mg/kg eller lavere.
De ved klassiske neuroleptica kjente ekstrapyramidale bivirkninger (ENW) utløser i dødningehode-aper som på forhånd var underkastet en gjentatt antipsykotisk behandling, karakteristiske motoriske syndromer. Disse beve-gelsesforstyrrelser består av dystoniske kroppsholdninger og dyskinetiske bevegelser, som bedre tilsvarer de ved mennesker opptredende ENW enn katalepsi eller skjelving gjør dette. Således kan potensielle ekstrapyramidale bivirkninger, men eventuelt også andre neurologiske symptomer, f.eks.
ptosis, vurderes ved iakttagelse av utvokste dødningehode-aper (av en vekt på 700-1200 g). Dyrene behandles en gang ukentlig eller en gang i to uker med haloperidol (1,25 mg/kg). Etter en slik behandling på omtrent 2-4 måneder opptrer 1-6 timer etter administrering av haloperidol tydelige dysto-
niske kroppsholdninger og dyskinetiske bevegelser. Ellers kan det til andre tidspunkter ikke fastslås abnormale bevegelser hos apene. Etter opptreden av - ved hjelp av haloperidol - frembragt dyskenise, avbrytes ovennevnte behandlingsmåte. Dyrene får deretter bare hver 4.-8.-uke 1,25 mg/kg haloperidol og de anvendes som kontrolldyr ved undersøkelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Apene vurderes i intervaller på 2, 4 og 6 timer
.etter behandlingen. Forsøkene gjennomføres i lukkede celler som er utrustet med fjernstyrt video-iakttagelsesapparater og med en enhetlig summetonegenerator. Vurderingen av dyrene foretas ved to av hverandre uavhengige iakttagere som ikke har noe kjennskap om de administrerte forbindelser og forsøketsjformål. Under de neurologiske undersøkelsene behandles apene av en tredje person. Først iakttas dyrene ved hjelp av video-systemet. Deretter går iakttageren inn på forsøksstedet og noterer apenes reaksjoner som "motoriske" (dyret går rundt i cellen), "visuell" (en åpenbar reaksjon, imidlertid ingen rundt-.gåing) og "ingen" (ingen reaksjon). Det tas også hensyn til aktivitet, kroppsholdning, skjelving, øket spyttutsondring og andre neurologiske symptomer. Spesiell iakttagelse vies nærvær eller fravær av "bisarre", på forhånd nevnte, distoniske
kroppsholdninger og dyskinetiske bevegelser. Personen som behandler dyrene tar deretter apene ut fra cellen. Derved oppskrives separat apens reaksjoner ved tilnærming av den med en hanske beskyttet hånd på første berøring ved griping og hemming etter fangetagelse. Vokalisasjonen under fangenskap vurderes også. Personen som behandler dyret vurderer deretter kroppstonus og pupillstørrelse og fast-slår om ptosis er tilstede. Har de foregående undersøkelser vist det nærliggende at katalepsi er opptrådt, utvurderes dette symptom. Apen stilles først med hodet ned på gulvet, stilles deretter til celleinngangen og endelig i iakttagelses-cellen. Forblir apen i alle disse stillinger i det minste 5 sekunder i det vesentlige ubevegelig, så bekreftes nærvær av katalepsi. Etter apens tilbakevending til sin forsøks-celle eller etter at den er blitt tilbakebragt dit iakttas den igjen i ett minutt for å fastslå dyskinesi. Et visst symptom eller et vurderingsresultat som adskiller seg fra kontrollresultatene, tilskrives først da det administrerte middel når i en av de tre iakttagelsesperioder begge iakttagere har berettet om det. Når et gitt symptom av første iakttager holdes for svakere enn av den andre, så godtas den mindre strenge vurdering. Vanligvis er imidlertid overens-stemmelsen mellom iakttagerene god.
Således viser f.eks. etter administrering av
10 mg/kg av forbindelsen ifølge eks. 1 bare en av fem aper en viss type av dyskinetiske bevegelser. Dette tilfelle var bare begrenset til en form (krumming) og opptrådte en gang i tre forsøksperioder. I motsetning hertil fastslås på alle aper som er blitt behandlet med haloperidol (1,25 mg/kg) en tyngere dyskinesi som manifesterer seg i forskjellige typer av dyskinetiske bevegelser. Dyskinesier er heller ikke oppnådd etter clozapin (10 mg/kg). Den er imidlertid allerede fastslåbar etter en lav dose av haloperidol (0,625 mg/kg) på fem aper. Etter administrering av farmasøytisk bærer (bæremateriale) er det aldri opptrådt dyskinesier. Clozapin har imidlertid i denne prøve hos hver undersøkt ape frembragt en øket spyttutsondring. Denne bivirkning kunne ikke fastslås ved behandling med andre forbindelser inklusiv produktet ifølge Eks. 1. Ptosis, katalepsi, nedsettelse av kroppstonus og svakere reaksjoner overfor iakttageren hadde man fastslått i noen eller alle aper etter administrering av de nevnte tre virksomme stoffer.
Ifølge de nevnte og også andre klassiske prøve-metoder er forbindelsen ifølge oppfinnelsen verdifulle neuroleptiske (antipsykotiske) midler, som eksempelvis kan anvendes i behandling eller håndtering av aggresjoner, opp-hisselses- eller angsttilstander. De er praktisk talt fri for ekstrapyramidale bivirkninger, som f.eks. clozapin viser på mennesker. Dessuten betyr fravær av øket spyttutsondring en ytterligere fordel ved de nye forbindelser i forhold til cloazpin. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan i tillegg anvendes som mellomprodukter til fremstilling av andre verdifulle, spesielt farmakologisk virksomme preparater.
Foretrukne forbindelser er de med formel I,
hvori hvert av symbolene og R2betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, halogen, cyan, karboksy, karbolaverealkoksy, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-(karbamoyl eller sulfamoyl), Ph betyr 1,2-fenylen, (laverealkyl)-1,2-fenylen, (laverealkoksy)-1,2-fenylen, (laverealkylthio)-1,2-fenylen, (halogen)-1,2-fenylen,(trifluormetyl)-1,2-fenylen, (sulfamoyl)-1,2-fenylen, (mono- eller di-laverealkylsulfamoyl)-1,2-fenylen, hvert av symbolene m og n betyr de hele tall 2 eller 3, og R^betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, fenyl-laverealkoksykarbonyl eller hydroksy-laverealkyl, hvori hydroksy er adskilt fra nitrogenatomet med minst 2 karbonatomer, deres N- og/eller S-oksyder, deres laverealkyl kvaternære derivater og salter, spesielt terapeutisk anvendtbare salter av alle disse forbindelser,
a a Foretrukket er videre forbindelser med den generelle formel II
hvori hvert av symbolene R-^ og R2betyr hydrogen eller laverealkyl, R^betyr hydrogen, laverealkyl eller 2- eller 3-hydroksyplaverealkyl, R,, betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller trifluormetyl, og p betyr tallene fra 0 til 2, samt deres N-oksyder og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter av alle disse forbindelser.
Spesielt å fremheve er forbindelser med den generelle formel II, hvori hvert av symbolene R-^ og R2betyr hydrogen eller metyl, R^ betyr alkyl eller 2- eller 3-hydroksyalkyl, hvori alkyl hver gang har maksimalt 4 karbonatomer,
Ri- betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor, klor eller trifluormetyl, og p betyr null, samt deres N-oksyder og salter, spesielt terapeutisk anvendbare salter av alle disse forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved at
a) forbindelser med den generelle formel III eller deres salter kondenseres med forbindelser med den generelle
formel IV:
hvori X betyr halogen, laverealkoksy, laverealkylthio, cyanato eller thiocyanato, Y betyr hydrogen eller et alkalimetallatom, p betyr et tall fra null til 2, de andre symboler har den for formel I angitte betydning og hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse med formel I.
Den nevnte kondensasjon gjennomføres fortrinnsvis med et overskudd av piperazin (IV (Y=H), eller med ekvivalente mengder av dets nevnte metallderivat, fortrinnsvis når X betyr halogen, laverealkylthio eller thiocyanato. Man arbeider fortrinnsvis ved temperaturer mellom omtrent 0°C og 15 0°C og i et egnet oppløsningsmiddel som i en lavere alkanol, f.eks. amylalkohol eller dimetylformamid, hexa-metylfosforamid eller toluen.
En ytterligere fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I består i at
b) forbindelser med den generelle formel V
ringsluttes under avvannende eller dehydrosulfurerende
betingelser, hvori Z betyr et oksygen- eller svovelatom eller NH, og de andre symboler har ovennevnte betydning og hvis ønsket omdannes en dannet forbindelse i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Den nevnte ringslutning gjennomføres med
sterke dehydratiserings- eller dehydrosulfureringsmidler, f.eks. med fosforhalogenider og/eller -oksyhalogenider eller cyanhalogenider, med eller uten kroneeterkatalysatorer, f.eks. 8-krone-6-eter, og i nærvær eller fravære av basiske katalysatorer som trietylamin eller kaliumkarbonat, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.
Utgangsstoffene er kjent eller kan, hvis de er nye, fåes etter i og for seg kjente metoder, f.eks. analogt til det som er omtalt i eksemplene. Nye utgangs stoffer om-fattes også av oppfinnelsen.
De nye imidazo[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepin-utgangsstoffer med formel III fremstilles etter i og for seg kjente ringslutningsmetoder. Fortrinnsvis kondenseres forbindelser med formel VI:
hvori Ph, R, og R2har de for forbindelsene med formel III angitte betydninger, med reaksjonsdyktige karbonsyrederi-vater som fosgen, thiofosgen, 1,1'-karbonyldiimidazol eller bromcyan.
Forbindelser med formel III, hvori X betyr hydroksy, kan omdannes i slike hvori X betyr sulfhydryl med konvensjonelle sulfureringsmidler, f.eks. med fosforpenta-sulfid. Disse kan overføres i forbindelser, hvori X har ovennevnte betydning analogt til de i eksemplene omtalte metoder.
Utgangsstoffene med formel V kan fremstilles idet det gåes ut fra de (tautomere) fortrinn av forbindelser med formel III, hvori X betyr hydroksy, thio eller amino. Disse forbindelser kondenseres med forbindelse med formel IV i nærvær eller fravære av andre baser, f.eks. de ovennevnte, fortrinnsvis i inerte oppløsningsmidler som metylenklorid eller toluen ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 10° og 5 0°C. Ringåpningen gjennomføres fortrinnsvis ved lave temperaturer for å forebygge bireaksjoner av de eventuelt tilstedeværende reaksjonsdyktige funksjonelle grupper R^og R2•
På en annen måte kan utgangsstoffer med formel V, hvori R^ betyr laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl eller fenyl-laverealkoksykarbonyl fåes ved kondensasjon av forbindelser med formel VI med en forbindelse med formel VII hvori Y' betyr halogenkarbonyl, halogenthiokarbonyl eller cyan, fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0° og 150°C.
De dannede forbindelser ifølge oppfinnelsen
kan på i og for seg kjent måte overføres i andre forbindelser ifølge oppfinnelsen. Således kan f.eks. forbindelser hvori R3betyr hydrogen eller et alkalimetallatom, f.eks. deres natrium- eller lithiumsalter med substituerte eller usubstituerte oksiraner f.eks. med etylenoksyd, eller med reaksjonsdyktige estere av usubstituerte eller tilsvarende substituerte alifatiske eller aralifatiske alkoholer, f.eks. metanol, etanol, allyl- eller propargylalkohol, overføres i de tilsvarende N-substituerte forbindelser eller kvaternære derivater, alt etter det anvendte alkyleringsmiddels molare mengde. Disse estere er f.eks. avledet fra sterke uorganiske eller organiske syrer, fremfor alt fra halogenhydrogensyrer, f.eks. klorhydrogen-, bromhydrogen- eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en aromatisk sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller m-brombenzensulfonsyre. Mellomproduktene med formel I, hvori R 3 betyr et alkalimetallatom kan fåes ved metallisering med reaksjonsdyktige organiske metallforbindelser, f.eks. lithium-diisopropylamid med alkalimetall-alkoksyder, f.eks. natriummetoksyd, eller med alkalimetallhydrider, f.eks. natrium- eller kalium-hydrid.
Umettede forbindelser, f.eks. slike hvori R^ betyr laverealkenyl eller laverealkynyl, kan med katalytisk aktivert hydrogen omdannes i de forbindelser, hvori R^ betyr den tilsvarende alkylrest. Omvendt kan dannede N-alkylerte forbindelser omdannes i N-usubstituerte forbindelser. Man omsetter dem f.eks. med halogenmaursyre-laverealkylestere, f.eks. klormaursyre-etylester, idet man får N-acylderivater, som f.eks. med vandige baser, f.eks. alkalimetall-hydroksyder, som en vandig natriumhydroksydoppløsning,kan overføres i de nevnte N-usubstituerte forbindelser (R-^H) .
Forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydroksyalkyl kan også fremstilles ved at man omsetter tilsvarende forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, først med reaksjonsdyktige derivater av tilsvarende glykoler, glykolsyre eller dikarboksylsyre, f.eks. deres laverealkylestere, halogenider av anhydrider eller mer reaksjonsdyktige estere av de nevnte glykoler eller glykolsyrederivater, f.eks. med estere av halogenhydrogensyrer eller aromatiske sulfonsyrer, 1,2-dibrometan eller -1,2-dibrompropan, bromeddik-syre-etylester eller brompropionsyreetylester, tosyloksy-eddiksyre-etylester, oksalsyredietylester, malonsyredietyl-ester eller oksalsyremonoetylester-klorid. De dannede mellomprodukter hydrolyseres eller reduseres med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhydrid, alene eller med diboran, til forbindelsene med formel I, hvori R 3 betyr hydroksyalkyl.
Forbindelse med formel I, hvori R^ betyr metyl kan fremstilles på følgende måte: Først overføres forbindelser, hvori R^betyr hydrogen ved omsetning med halogenmaursyre-laverealkylestere eller -fenyllaverealkylestere, f.eks. klormaursyre-etylester til forbindelsene med formel I, hvori R3betyr laverealkoksykarbonyl eller fneyllaverealkoksykarbonyl. Deretter reduseres disse acylderivater med enkle eller komplekse lettmetallhydrider, f.eks. med lithiumaluminiumhydrid, natrium-tri-tert.-butpksy-aluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-metoksy-etoksy)-aluminiumhydrid.
N-acylderivater kan fåes av forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen og tilsvarende reaksjonsdyktige syrederivater, f.eks. syrehalogenider, enkle eller aktiverte estere, f.eks. alkylestere eller cyanalkylestere, anhydrider eller isocyanater. Dannede forbindelser med formel I, hvori R1og /eller R2betyr hydrogen kan omdannes i de tilsvarende 3- og/eller 4-(halogen eller acyl)-derivater, f.eks. ved halogenering, fortrinnsvis med klor i eddiksyre eller under betingelser av Friedel-Crafts-reaksjon og/eller ved acylering med trihalogenacetyl-halogenid eller en halo-gensulfonsyre og etterfølgende behandling med et alkalimetall-laverealkoksyd, -hydroksyd eller -amid. Dannede karboksyl-syre- eller sulfonsyrederivater kan deretter på kjent måte fortrinnsvis under alkaliske betingelser hydrolyseres og/eller
amideres med ammoniakk, mono- eller di-laverealkylaminer.
De dannede karboksamider kan dehydratiseres etter vanlige metoder til de tilsvarende nitriler.
Dannede tertiære nitrogenforbindelser, hvori
R3adskiller seg fra hydrogen, kan omdannes i N- og/eller S-oksyder. Man arbeider f.eks. med hydrogenperoksyd eller organiske persyrer, f.eks. lavere peralkansyrer eller per-benzosyrer, som pereddiksyre eller m-klor-perbenzosyre, fortrinnsvis ved værelsetemperatur eller med sistnevnte syre, derunder eller inntil 100°C med fortynnet hydrogenperoksyd i nærvær av laverealkansyrer, f.eks. eddiksyre. Er bare N-oksyd ønskelig, må det spesielt med de nevnte persyrer gås frem forsiktig for å forebygge S-oksydasjonen ved for lang reaksjonsvarighet.
Er bare S-oksydet ønskelig, så behandles forbindelser, hvori R^ betyr acyl, f.eks. alkoksykarbonyl eller fenylalkoksykarbonyl, med hydrogen-peroksyd eller organiske persyrer, fortrinnsvis med m-klor-perbenzosyre.
Man arbeider fortrinnsvis ved værelsetemperatur eller lavere, for alt etter mengden av anvendt persyre å
få sulfoksyder (SO) eller sulfoner (S02). De således dannede forbindelser, hvori R^ betyr fenylalkoksykarbonyl eller alkoksykarbonyl, kan etter de i og for seg kjente tidligere omtalte metoder overføres i andre forbindelser med formel I.
Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen fåes i form av frie baser eller som salter. En dannet fri base kan overføres i det tilsvarende syreaddisjonssalt, fortrinnsvis med syrer, som gir terapeutisk anvendbare syre-addis jonssalter eller med anionutvekslere. Dannede salter kan overføres i de tilsvarende frie baser, f.eks. ved behandling med en sterkere base, som med et metallhydroksyd eller ammoniumhydroksyd, basiske salter eller en kation-utveksler, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd- eller -karbo-nat.. Syrer som gir terapeutisk anvendbare syreaddisjonssal-ter er f.eks. uorganiske syrer som halogenhydrogensyrer, f .eks. klorhydrogen- eller bromhydrogensyre eller svovel-, fosfor-, salpeter- eller perklorsyre, eller fortrinnsvis organiske syrer som alifatiske eller aromatiske karboksyl-eller sulfonsyrer, f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, glucon-syre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, hydroksyrnaleinsyre, pyrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, 4-aminobenzo-syre, anthranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, pamoesyre, nikotinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, sulfanil- eller cyklohexylsulfaminsyre eller ascorbinsyre. Disse eller andre salter, f.eks. pikrater, kan også anvendes ved rensing av frie baser. Basene overføres i deres salter, saltene adskilles og basene frigjøres fra saltene.
På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med frie forbindelser og salt også å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser.
Dannede isomere blandinger av forbindelser,
f.eks. slike med formel I til VII kan oppdeles i de enkelte isomere etter i og for seg kjente metoder, f.eks. ved fraksjonert destillering, krystallisering og/eller kromatografi. Razemiske produkter kan skilles i de optiske antipoder, f.eks. ved skilling av deres diastereoisomere salter, f.eks. ved fraksjonert krystallisering av d- eller £-tartra.tene.
De ovennevnte reaksjoner gjennomføres etter i
og for seg kjente metoder i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagen-sene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjons- og andre ovennevnte midler og/eller i en inert atmosfære under avkjøling ved værelsetemperatur eller ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koke-punkt ved normalt eller forhøyet trykk.
Oppfinnelsen vedrører likeledes modifikasjoner
av foreliggende fremgangsmåte ifølge hvilken det anvendes et på ett eller annet trinn av fremgangsmåten dannet mellompro-dukt som utgangsmateriale og de gjenblivende fremgangsmåte-trinn gjennomføres eller fremgangsmåten avbrytes på ett eller annet trinn, eller ifølge hvilke et utgangsmateriale dannes
under reaksjonsbetingelsene eller hvori et utgangsstoff anvendes i form av et salt eller optisk rene antipoder.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de i det ovennevnte som spesielt verdifullt omtalte forbindelser, spesielt slike med formel II.
De farmakologisk anvendbare forbindelser ifølge oppfinnelsen kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med bærestoffer som egner seg til enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler som kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatin, tragant, metylcellulose, natrium-karboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og hvis ønsket sprengmidler f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, samt natriumalginat, enzymer av bindemidler og/eller bruseblandinger eller adsorbsjonsmidler, farve-stoffer, smaks stoffer og søtningsmidler. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer f .eks. konser-verings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmo-tiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-
eller drageringsfremgangsmåter og inneholder fra ca..0,1%
til ca. 75%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50% av det aktive stoff. Enkeltdoser for pattedyr med en vekt på omtrent 5 0-70 kg kan inneholde mellom 5 og 100 mg av den aktive bestanddel.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 5-diazacykloalkyl-imidazo-[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepiner med den generelle formell!
hvori symbolene R, og R2 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, halogen, cyan, karboksy, karbolaverealkoksy, karbamoyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkyl-(karbamoyl eller sulfamoyl), Ph betyr 1,2-fenylen, som er usubstituert eller substituert med maksimalt 2 like leller forskjellige substituenter fra gruppen laverealkyl, laverealkoksy, laverealkylthio, halogen, trifluormetyl, sulfamoyl, mono- eller di-laverealkylsulfamoyl, hver av gruppene cm H2m°^ Cn H2n ketyr laverealkylen, som adskiller de to nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomerir og R^ betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, fenyllaverealkoksykarbonyl eller hydroksylaverealkyl, hvori hydroksygruppen er adskilt fra nitrogenatomet med minst 2 karbonatomer, samt deres N- og/eller S-oksyder, deres laverealkyl kvaternære derivater og salter, karakterisert ved at a) forbindelser med den generelle formel III eller deres salterkkondenserés med forbindelser med den generelle formel IV
hvori X betyr halogen, laverealkoksy, laverealkylthio, cyanato eller thiocyanato, Y betyr hydrogen eller et alkalimetallatom, p betyr et helt tall fra 0 til 2 og de andre symboler har de for formel I angitte betydninger ellerb) forbindelser med den generelle formel V
ringsluttes under avvannende eller dehydrosulferende betingelser, hvori Z betyr et oksygen- eller svovelatom eller NH og de. andre symboler har ovennevnte betydninger,
og hvis en forbindelse med formel I er ønsket, hvori R 3 betyr laverealkyl, innfører i en forbindelse med formel I, hvori Ro betyr hydrogen eller et alkalimetallatom, den nevnte rest og/eller når det er ønskelig med en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr lavere alkyl reduseres en forbindelse hvor i stedet for lavere alkyl står en laverealkenyl- eller laverealkynylrest^denne til laverealkyl og/eller når det er ønskelig en forbindelse hvori R^ betyr hydroksy-laverealkyl, omsettes en forbindelse hvori R^ betyr hydrogen eller et alkalimetallatom, med tilsvarende oksyraner eller med reaksjonsdyktige estere av mono-forestrede laverealkandioler, og/ eller når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R^ betyr hydroksylaverealkyl, omsettes en dannet forbindelse, hvori R^ betyr hydrogen først med reaksjonsdyktige derivater av tilsvarende glykoler, glykolsyrer eller dikarboksylsyrer, og de dannede forbindelser hydrolyseres eller reduseres til slike forbindelser hvori R^ betyr hydroksylaverealkyl og/eller når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl overføres i et sluttprodukt, hvor R^ betyr laverealkyl, R^ til en laverealkoksykarbonylgruppe, og/eller når det er ønskelig en forbindelse hvori R^ betyr en ovenfor definert acylrest, acyleres en dannet forbindelse, hvori R^ betyr hydrogen og/eller når det er ønsket med en forbindelse, hvori R 3 betyr hydrogen, hydrolyseres en dannet forbindelse, hvori R., betyr en acylrest og/eller når en forbindelse er ønskelig, hvori R^ betyr metyl, reduseres i et dannet produkt, hvori R^ betyr laverealkoksykarbonyl eller fenyllaverealkoksykarbonyl, denne rest til metyl og/eller når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R-^ og/eller R2 betyr halogen, halogeneres et dannet produkt, hvori R^ og/eller R2 betyr hydrogen, og/eller når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R-L og/eller R2 betyr karboksy, karbolaverealkoksy eller en ovennevnt karbamoylrest, omsettes en dannet forbindelse, hvori R-^ og/eller R2 betyr hydrogen med et trihalogenacetyl-halogenid og deretter behandles med et alkalimetall-laverealkoksyd, -hydroksyd eller -amid, og/eller når det er ønskelig med en forbindelse hvori R^ og/eller R2 betyr sulfamoyl, mono- eller di-laverealkylsulfamoyl, omsettes et produkt, hvori R-^ og/eller R2 betyr hydrogen med en halogen-sulfonsyre og behandles deretter med ammoniakk, et mono-eller di-laverealkylamin, og/eller når det er ønskelig med en forbindelse, hvori R^ og/eller R2 betyr cyan, dehydratiseres et produkt, hvori R^ og/eller R2 betyr karbamoyl, og/eller når det er ønskelig en forbindelse, hvori R-^ og/eller R2 er karboksy, hydrolyseres et produkt, hvori R-^ og/eller R2 betyr cyan, karbalkoksy eller karbamoyl, og/eller når det er ønskelig et N- og/eller S-oksyd, oksyderes et produkt, hvori R^ adskiller seg fra hydrogen, og/eller når det er ønskelig bare et N-oksyd, oksyderes spesifikt et produkt, hvori R^ adskiller seg fra hydrogen og/eller når det bare er ønskelig et S-oksyd, Sr-oksyderes et produkt, hvori R2 betyr en acylrest og eventuelt avspaltes acylresten og/eller når det er ønskelig et kvaternært laverealkylderivat, omsettes et produkt, hvori R^ adskiller seg fra hydrogen eller R^ betyr hydrogen med en reaksjonsdyktig forestret laverealkanol og/eller når det er ønskelig omdannes en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og/eller når det er ønskelig overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et annet salt i den fri forbindelse, eller i et annet salt, og/eller når det er ønskelig oppdeles en dannet blanding av racemater i de enkelte isomere eller racemater og/eller når det er ønskelig oppspaltes dannede racemater i de optiske antipoder.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles forbindelser med den i krav 1 angitte formel I, hvori hvert av symbolene R, og R2 betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, halogen, cyan, karboksy, karbolaverealkoksy, karbamoyl, sulfamoyl, mono-eller di-laverealkyl-(karbamoyl eller sulfamoyl), Ph betyr 1,2-fenylen, (laverealkyl)-I7 2-fenylen, (laverealkoksy)-1,2-fenylen, (laverealkylthio)-1,2-fenylen, (halogen)-1,2-fenylen, (trifluormetyl)-1,2-fenylen, (sulfamoyl)-1,2-fenylen, (mono-eller di-laverealkylsulfamoyl)-1,2-fenylen, hvert av symbolene m og n betyr de hele tall 2 eller 3 og R^ betyr hydrogen, laverealkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, fenyl-laverealkoksykarbonyl eller hydroksy-laverealkyl, hvori hydroksy er adskilt fra nitrogenatomer med minst 2 karbonatomer, samt deres N- og/eller S-oksyder, deres laverealkyl kvaternære derivater og salter.
3. Utgangsstoffer av den i krav 1 viste generelle formel III,.hvori X betyr hydroksy eller mercapto,og de andre symboler har den i krav 1 angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15867180A | 1980-06-12 | 1980-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO811977L true NO811977L (no) | 1981-12-14 |
Family
ID=22569177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO811977A NO811977L (no) | 1980-06-12 | 1981-06-11 | Imidazobenzotiadiazepiner, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser, samt deres terapeutiske anvendelse |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0042354B1 (no) |
| JP (1) | JPS57118589A (no) |
| KR (2) | KR840002145B1 (no) |
| AT (1) | ATE16935T1 (no) |
| AU (1) | AU538864B2 (no) |
| CA (1) | CA1163630A (no) |
| DD (1) | DD160535A5 (no) |
| DE (1) | DE3173184D1 (no) |
| DK (1) | DK255281A (no) |
| ES (2) | ES502949A0 (no) |
| FI (1) | FI69310C (no) |
| GB (1) | GB2077727B (no) |
| GR (1) | GR78222B (no) |
| HU (1) | HU185128B (no) |
| IE (1) | IE52043B1 (no) |
| IL (1) | IL63079A (no) |
| NO (1) | NO811977L (no) |
| NZ (1) | NZ197392A (no) |
| PT (1) | PT73173B (no) |
| ZA (1) | ZA813930B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI824170L (fi) * | 1981-12-07 | 1983-06-08 | Ciba Geigy Ag | Imidazobensodiazepiner, foerfarande foer deras framstaellning, dessa foereningar innehaollande farmaceutiska preparat och deras anvaendning |
| US4459232A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4507311A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4460587A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2349064A1 (de) * | 1973-09-29 | 1975-04-10 | Basf Ag | 1,3-diazacycloalkeno- eckige klammer auf 1,2-d eckige klammer zu -benzo- eckige klammer auf f eckige klammer zu -1,3,4- thiadiazepine |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
-
1981
- 1981-05-30 JP JP56083705A patent/JPS57118589A/ja active Pending
- 1981-06-08 FI FI811771A patent/FI69310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 EP EP81810228A patent/EP0042354B1/de not_active Expired
- 1981-06-09 DE DE8181810228T patent/DE3173184D1/de not_active Expired
- 1981-06-09 AT AT81810228T patent/ATE16935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 GB GB8117623A patent/GB2077727B/en not_active Expired
- 1981-06-10 CA CA000379490A patent/CA1163630A/en not_active Expired
- 1981-06-10 GR GR65189A patent/GR78222B/el unknown
- 1981-06-11 DD DD81230728A patent/DD160535A5/de unknown
- 1981-06-11 ES ES502949A patent/ES502949A0/es active Granted
- 1981-06-11 PT PT73173A patent/PT73173B/pt unknown
- 1981-06-11 DK DK255281A patent/DK255281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-11 IL IL63079A patent/IL63079A/xx unknown
- 1981-06-11 NZ NZ197392A patent/NZ197392A/en unknown
- 1981-06-11 AU AU71641/81A patent/AU538864B2/en not_active Ceased
- 1981-06-11 NO NO811977A patent/NO811977L/no unknown
- 1981-06-11 HU HU811736A patent/HU185128B/hu unknown
- 1981-06-11 IE IE1302/81A patent/IE52043B1/en unknown
- 1981-06-11 ZA ZA813930A patent/ZA813930B/xx unknown
- 1981-06-12 KR KR1019810002117A patent/KR840002145B1/ko active IP Right Grant
-
1982
- 1982-07-01 ES ES513638A patent/ES8304570A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-26 KR KR1019840004435A patent/KR850000614B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1163630A (en) | 1984-03-13 |
| GR78222B (no) | 1984-09-26 |
| EP0042354A2 (de) | 1981-12-23 |
| KR830006313A (ko) | 1983-09-20 |
| AU538864B2 (en) | 1984-08-30 |
| DK255281A (da) | 1981-12-13 |
| FI69310B (fi) | 1985-09-30 |
| NZ197392A (en) | 1984-03-30 |
| DE3173184D1 (en) | 1986-01-23 |
| JPS57118589A (en) | 1982-07-23 |
| EP0042354A3 (en) | 1982-02-24 |
| ES8304570A1 (es) | 1983-05-16 |
| KR850001467A (ko) | 1985-03-18 |
| FI811771L (fi) | 1981-12-13 |
| IE811302L (en) | 1981-12-12 |
| KR840002145B1 (ko) | 1984-11-23 |
| ES513638A0 (es) | 1983-03-01 |
| IE52043B1 (en) | 1987-05-27 |
| IL63079A (en) | 1985-06-30 |
| HU185128B (en) | 1984-12-28 |
| ZA813930B (en) | 1982-06-30 |
| GB2077727A (en) | 1981-12-23 |
| GB2077727B (en) | 1984-03-07 |
| ATE16935T1 (de) | 1985-12-15 |
| ES8300761A1 (es) | 1982-11-01 |
| PT73173A (de) | 1981-07-01 |
| DD160535A5 (de) | 1983-09-07 |
| IL63079A0 (en) | 1981-09-13 |
| KR850000614B1 (ko) | 1985-05-01 |
| ES502949A0 (es) | 1982-11-01 |
| PT73173B (de) | 1983-04-29 |
| FI69310C (fi) | 1986-01-10 |
| EP0042354B1 (de) | 1985-12-11 |
| AU7164181A (en) | 1981-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR870000354B1 (ko) | 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법 | |
| JP5057625B2 (ja) | ３−ヒドロキシピコリン酸誘導体の調製方法 | |
| CA2263932A1 (en) | 1,4-heterocyclic metalloprotease inhibitors | |
| EP0040696A2 (en) | Aminothiadiazoles as gastric secretion inhibitors | |
| NO770061L (no) | Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler. | |
| KR20010013192A (ko) | 티오카보닐 작용기를 갖는 옥사졸리디논 항균제 | |
| CS199694B2 (en) | Process for preparing 5-/phenyl substituted/-oxazolidinone and sulphur derivatives thereof | |
| KR920007269B1 (ko) | 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법 | |
| AU594899B2 (en) | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents | |
| NO811977L (no) | Imidazobenzotiadiazepiner, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdende disse forbindelser, samt deres terapeutiske anvendelse | |
| US20050107419A1 (en) | Condensed heterocyclic compounds as calcitonin agonists | |
| EP0883606A1 (en) | Process for scavenging thiols | |
| US6420398B2 (en) | Urea derivatives having nitrogen aromatic heterocycle | |
| NO851950L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater. | |
| US4444688A (en) | Imidazobenzothiadiazepines | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| NO834438L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| US20230271921A1 (en) | Synthesis of (2s,5r)-5-(2-chlorophenyl)-1-(2'-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4- carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid | |
| US4391808A (en) | 5(1-Piperazinyl(imidazo[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepines | |
| EP0702015B1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| NO823075L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrimid-2-on-derivater | |
| EP0180500A1 (fr) | Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| KR810000687B1 (ko) | 복소환 유도체의 제조방법 | |
| RU2173319C2 (ru) | 3,5-дизамещенные 1,2,4-тиадиазольные соединения и способы связывания тиолов | |
| NO157576B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt tioalkylamid av nikotinsyre-1-oksyd. |