KR840002145B1 - 이미다조벤조티아디아제핀의 제조방법 - Google Patents

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Description

이미다조벤조티아디아제핀의 제조방법

본 발명은 신경이완제로 유용한 신규의 하기 일반식(1)의 5-디아자사이클로알킬-아미다조-[2,1-b]-[1,3,5]-벤조티아디아제핀, 이의 N-및/또는 S-옥사이드, 이들의 저급알킬 4급 유도체 및 이들 화합물의 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 일반식에서,

R₁및 R₂는 각각 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 할로게노, 시아노, 카복시, 저급카브알콕시, 카바모일, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬-(카바모일 또는 설파모일) 이고,

Ph는 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로게노, 트리플루오로메틸, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬설파모일중에서 선택한, 동일하거나 다른 두개까지의 치환체로 치환된 1,2-페닐렌이고,

C_mH_2m및 C_nH_2n각각은 두개의 질소원자를 분리시키는, 탄소수 2 또는 3의 저급알킬렌이고,

R₃는 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 페닐-저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬(여기서 하이드록시 그룹은 2개이상의 탄소원자에 의해 필수원자와 분리됨)이다.

R₁, R₂, R₃및/또는 치환된 1,2-페닐렌 Ph그룹, 알콕시, 알킬티오 또는 그외의 알킬화 그룹에서의 저급알킬그룹은 메틸, 에틸, n-또는 i-(프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸)(예, 2-메틸프로필 또는 3-메틸부틸)이며, 그중 메틸이 바람직하다. 또한 저급알카노일은 아세틸 또는 프로피오닐이 바람직하다.

R₁및 또는 R₂, 또는 Ph중에 존재하는 할로겐으로는 플루오로, 클로로 또는 브로모가 있으며, 이중 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.

R₁및/또는 R₂, 또는 1,2-페닐렌그룹 Ph중에 존재하는 저급카브알콕시, 모노 또는 디-저급알킬카바모일 또는 모노-또는 디-저급알킬설파모일 그룹은 각각 카보메톡시, 카브에톡시, 모노-또는 디메틸카바모일, 또는 모노-또는 디메틸설파모일이 바람직하다.

1,2-페닐렌 그룹 Ph는 비치환되거나 하기와 같은 치환체에 의해 일치된다는 것이 바람직하다 : 메틸 또는 에틸; 메톡시, 에톡시 또는 i-프로폭시; 메틸티오 또는 에틸티오; 플루오로, 클로로 또는 브로모; 트리플루오로메틸; 설파모일; 모노-또는 디메틸설파모일.

저급알킬렌그룹인 C_mH_2m및 C_nH_2n은 에틸렌,1,2-또는 1,3-프로필렌,1,2-,1,3-또는 2,3-부틸렌이며, 그중 에틸렌이 바람직하고 이들은 인접한 두개의 질소원자와 함께 피페라지노 또는 호모피페라지노부위를 형성하는 것이 바람직하다.

R₃중의 저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬 그룹은 각각 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐; 2-하이드록시-(에틸 또는 프로필), 3-하이드록시-프로필 또는 부틸)또는 4-하이드록시부틸이 바람직하며, 페닐-저급알콕시카보닐 그룹의 예로는 페닐메톡시카보닐 또는 페닐에톡시카보닐이 있다.

N-옥사이드는 R₃가 저급알킬 또는 하이드록시 알킬이고 산소가 R₃그룹을 가진 질소원자에 결합된 것이 바람직하다. S-옥사이드는 설폭사이드(SO)또는 설폰(SO₂)를 나타낸다.

또한 이와 유사하게, 일반식(I)화합물의 저급알킬 4급 유도체는 R₃가 저급알킬 또는 하이드록시알킬이며 말단의 피페라지노 또는 호모피페라지노-질소 원자만이 4급화된 것으로부터 유도된 것이 바람직하다. 상기 4급 유도체의 음이온 및 산부가염의 음이온은 후술하는 바와같은 제약학상 허용되는 산의 음이온인것이 바람직하다. R₁및/또는 R₂가 카복시인 일반식(I)의 화합물은 또한 염기와의 염, 바람직하게 제약학상 허용되는 염기(예 : 암모니아, 모노-, 디-또는 트리-저급알킬 아민; 저급알킬렌아민; 모르폴린,피페라진, 피리딘 또는 상기 사이클릭 염기의 저급알킬-유도체; 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물)와의 염을 형성한다. 유기라디칼이나 화합물 각각에 관해, 상기 또는 하기에서 언급한 "저급"이란 용어는 탄소수 7까지, 바람직하게는 4까지, 특히 1또는 2를 함유하는 것을 말한다.

본 발명에 의한 화합물은 유용한 약물학적 성질을 가지고 있으며, 신경이완활성을 나타낸다. 이러한 활성은 생쥐, 쥐 또는 원숭이를 사용한 동물 시험으로 알 수 있다. 시험화합물은 예를들어, 젤라틴캅셀, 전분형 현탁액 또는 수용액형태로 장내 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구, 피하, 정맥내 또는 복강내 투여한다. 투여용량은 약 0.01내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05내지 10mg/kg/일 정도이며, 약0.1내지 5mg/kg/일 정도가 유용하다.

언급된 신경이완 작용은 전기적 족쇼크(electric foot shock)를 피하기 위해 레버를 누르도록 훈련된 성숙한 쥐 또는 스퀴럴(squirrel)원숭이에 의해 입중될 수 있다. 레버를 매회 누를때마다 쇼크가 30초씩 지연된다. 시험동물이 언급된 시간내에 레버를 누르지 못할 경우에는 동물이 다시 레버를 누를때까지 짧은(0.5초)쇼크를 15초간격으로 가한다. 대조 조건하에서는 동물이 중등도의 규칙적인 속도로 레버를 누르며, 25분간에 5회 또는 6회 이상의 쇼크를 4시간까지의 시험기간동안 가한다. 시험 30,90 및 210분전에 동물에 투여한 화합물은 훈련된 회피작용을 방해하므로 회피반응이 감소되며 동물에 전달되는 쇼크량이 현저히 증가된다. 회피반응과 회피반응의 실패(쇼크를 받음)를 시드맨 회피시험에 의한 평가법에 의해 각기 기록한다.

본 발명에 의한 화합물, 예를 들면 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조-[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 10mg/kg이하의 총용량 투여시 쥐와 원숭이에게서 회피반응을 감소시켰다.

종래의 신경이완제에서 공지되어 있는 추체외로의 부작용(EPS)이, 항정신 약물로 반복 치료받은 스퀴럴 원숭이에게서, 특정의 운동성 중후군을 야기시킨다는 것을 알았다. 이러한 운동성 질환에는 근운동실조증 및 운동장해가 포함되며 사람에게서는 EPS로 보고된 부작용과 매우 밀접한 관련을 갖으며 원숭이에게서는 카타렙시 또는 진전등을 나타낸다. 따라서, 잠재 추체외로의 부작용 및 하수증과 같은 기타의 신경학적 관련 부작용은 체중이 700내지 1200g인 성숙한 스퀴럴 숫 원숭이를 관찰하여 평가할 수 있다. 이동물들에게 할로패리돌(1.25mg/kg)을 주 1회 또는 2주마다 투여한다. 이러한 투여법으로 약 2내지 4개윌경과후에는 할로페리돌 투여후 1내지 6시간 동안 근운동실조증 및 운동장해가 일어난다. 특별한 경우에는 이들 원숭이에게서 비정상적 운동증이 일어난다. 할로페리돌에 의한 운동 장애가 나타난 후에는 이러한 투여법을 중지하고, 본 발명에 의한 시험약제와 비교하기 위한 대조군으로서 할로페리돌 1.25mg/kg를 매 4내지 8주마다 투여한다.

투여후 2,4 및 6시간 간격으로 원숭이를 개별관찰하고, 시험은 원격조절 비데오 관찰 시스템 및 백색소음 발생기가 장치되어 있는 밀폐된 작은 방내에서 시행한다. 두명의 관찰자가 관찰하며 그중 아무도 투여된 약물에 대한 지식이나 시험목적등을 알지 못하게 한다. 세번째 사람은 신경학적 시험을 시행하는 동안에 원숭이를 다룬다. 비데오 시스템을 통하여 먼저 관찰한 후, 관찰자가 방에 들어가 원숭이의 반응을 "운동"(우리내에서 보행), "시각적" (보행은 하지 않으나 시각적인 반응)및 "무"(무반응)로 기록한다. 행동, 자세, 진전, 유연증 및 기타의 신경학적 증상을 관찰한다. 특히 주목할것은 "시야몽롱" 전술된 특징을지닌 근운동실조증 및 운동장해의 발현 유무이다. 취급자는 우리밖으로 원숭이를 옳겨 장갑낀 손의 접근,포획중 처음 건드릴때 및 포획후 감금에 대한 원숭이의 반응을 각기 등급을 나누어 평가한다. 또한 포획중 소리를 냈는가에 대해서도 기록한다. 다음에 취급자는 신체 긴장감 및 동공의 크기를 평가하고 하수중의 유무를 관찰한다. 예비시험에서 카타렙시가 존재했을 경우에는 이를 핑가한다. 원숭이를 먼저 마루바닥에서 머리를 바닥으로한 자세를 취하게 한 후, 관찰 우리 입구에서, 끝으로 관찰 우리내에서 이러한 자세를 취하게 한다.

이러한 자세를 취하는중 원숭이가 적어도 5초간 부동자세로 있을 경우 카타렙시증상이 있는 것으로 판단한다. 원숭이를 다시 우리내에 있게한 후, 운동장해가 있는지를 다시 1분이상 관찰한다. 양관찰자가 3번의 관찰을 하는 동안에 어느때든 대조군과는 상이한 중상을 기록하였을 경우, 시험물질에 의해 야기된 효과로 판정한다. 한명의 관찰자가 다른 관찰자에 비해 중상을 낮은 등급으로 기록하였을 경우에는 중증도가 낮은 것으로 판단한다. 그러나 전반적으로 관찰자가 상호일치되는 경우가 좋다.

예를들면, 실시예 1의 화합물을 10mg/kg정도 투여한 후에는 5마리의 원숭이중 1마리만이 운동장해를 나타냈으면, 이는 3번 관찰하는 동안 1번에서 단지 한가지의 형태(비틀림)로만 한정된다. 이에 반해, 모든 원숭이들을 할로패리돌(1.25mg/kg)로 처치한 경우에는 여러 형태의 운동장해증으로 특징지워지는 중증의 운동장해를 나타냈다. 근운동실조증 또한 5마리 원숭이에 클로자핀(10mg/kg)을 투여한 후에는 나타나지 않았으나 할로패리돌(0.625mg/kg)을 중정도의 용량으로 투여한 후에는 명백히 나타났으며 비히클(부형제)로 처치한 후에는 어느때에서도 운동장해가 관찰되지 않았다. 그러나 클로자핀에 의해서는 이 시험에서 사용된 모든 원숭이마다 과유연(hypersalivation, 過流涎)증이 나타났으나 언급된 실시예 1의 화합물을 포함한 기타의 처치후에는 과유연증이 나타나지 않았다. 하수증, 카타렙시, 신체긴장 감소 및 관찰자에 대한 반응 감소등이 언급된 3가지 제제 투여후에 몇몇 또는 모든 원숭이에게서 관찰되었다.

기술된 시험법 및 기타의 종래. 시험법에 의하면, 본 발명에 의한 화합물은, 예를들면 공격감, 격앙 또는 불안 등의 처치 또는 치료에 유용한 신경이완(항정신)제이며, 사람에게서는 클로자핀에서와 같이 추체외로의 부작용이 거의 나타나지 않는다, 또한, 과유연증이 없는 것은 신규화합물이 클로자핀을 능가하는 장점을 갖고 있음을 나타낸다. 이들은 또한 기타의 중요 생성물, 특히 약물학적 활성 조성물제조시 중간물질로써 유용하다.

일반식(I)의 화합물은 하기와 같은 화합물, 이의 N-및/또는 S-옥사이드, 이들의 저급알킬 4급 유도체, 및 이들 화합물의 염, 특히 제약학상 허용되는 이들의 염이 유용하다 : R₁및 R₂각각은 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 할로게노, 시아노, 카복시, 저급카브알콕시, 카바모일, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬-(카바모일 또는 설파모일)이고; ph는 1,2-페닐렌, (저급알킬)-1,2-페닐렌,(저급알콕시 )-1,2-페닐렌,(저급알킬티오)-1,2-페닐렌, (할로게노)-1,2-페닐렌, (트리플루오로메틸)-1,2-페닐렌, (설파모일)-1,2-페닐렌, (모노-, 디-저급알킬설파모일)-1,2-페닐렌이고; m및 n 각각은 2 또는 3의 정수이고; R₃는 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 페닐-저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬(여기서 하이드록시-저급알킬(여기서 하이드록시 그룹은 2개 이상의 탄소원자에 의해 질소원자와 분리됨)이다.

본 발명에 의한 화합물중 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 이들 화합물의 산부가염이 바람직하다.

상기 일반식에서,

R₁및 R₂각각은 수소 또는 저급알킬이고,

R₄는 수소, 저급알킬 또는 2-또는 3-하이드록시-저급알킬이고,

R₅는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로게노 또는 트리플루오로메틸이고,

p는 0내지 2의 정수이다.

특히 바람직한 화합물은 R₁및 R₂각각이 수소 또는 메틸이고, R₄가 알킬, 또는 2-또는3-하이드록시알킬)여기서 알킬은 탄소수 4이하로 함유한다)이고, R₅가 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로 메틸이고, P가 0인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 산부가염이다.

본발명에 의한 화합물은 하기와같이 제조한다 : 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물이나 이의 염을하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 축합시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물을 다른 일반식(I)화합물로 전환시킨다.

상기 일반식에서,

R₁,R₂,R₃,Ph,m 및 n은 전술한 바와 같고,

X는 할로게노, 저급알콕시, 저급알킬티오, 시아네이토 또는 티오시아네이토이고,

Y는 수소 또는 알칼리 금속이고,

p는 0내지 2의 정수이다.

이 축합 반응은 바람직하게는 X가 할로게노, 저급알킬티오 또는 티오시아네이토일 경우, 과량의 일반식(Ⅳ)의 피페라진(Y=H), 또는 동량의 이의 금속유도체와 함께, 0내지150℃에서, 바람직하게는 저급알칸올(예 : 아밀알콜), 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드 또는 톨루엔과 같은 용매 존재하에, 수행하는 것이 바람직하다.

출발물질은 공지의 화합물이거나 신규 물질이며, 신규물질일 경우 후술할 실시예에 기술된 방법으로 제조한다. 이 신규의 출발물질도 본 발명의 목적에 속한다.

출발물질로 사용되는 일반식(Ⅲ)의 신규 이미다조[2,1-b] [1,3,5]-벤조티아디아제핀은 폐환방법에 의해, 바람직하게는 하기 일반식(V)의 화합물을 포스겐, 티오포스겐,1,1'-카보닐디이미다졸 또는 시아노겐 브로마이드와 같은 반응성 카본산 유도체와 축합시켜 제조한다.

상기 일반식에서,

Ph,R₁및 R₂는 전술한 바와 같다.

X가 하이드록시인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 오황화인과 같은 통상적인 황화제를 사용하여 X가 설프하이드릴인 화합물로 전환시킬 수 있으며, 또한 이 화합물을 후술한 실시예에 기술된 방법으로 처리하여 X가 상술한 바와같은 일반식(Ⅲ)의 화합물로 유도시킬 수 있다.

이렇게 하여 제조된 본 발명 화합물은 공지의 방법으로 다른 일반식(I)의 화합물로로 전환시킬 수 있다. 예를들어, R₃가 수소 또는 알칼리금속인 화합물(예 : 이의 나트륨 또는 리튬염)은 치환되거나 비치환된 옥시란(예 : 에틸렌옥사이드) 또는 비치환되거나 상응하게 치환된 지방족이나 지환족 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 알릴알콜 또는 프로파길알콜)의 반응성 에스테르(이는 강무기산 또는 유기산, 특히 브롬산, 염산 또는 요오드산과 같은 할로겐화수소산; 황산 또는 P-톨루엔이나 m-브로모 벤젠설폰산과 같은 방향족 설폰산에 의해 에스테르화됨)와 반응시켜, 사용된 알킬화제의 몰량에 따라 상응하는 N-치환된 화합물 또는4급 유도체로 각각 전환시킬 수 있다, R₃가 알칼리 금속인 일반식(I)의 중간 생성물은 리튬 디이소프로필아미드와 같은 반응성 유기금속시약, 나트륨메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 또는 수소화나트륨이나 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물로 금속화시켜 제조한다.

R₃가 저급알케닐이나 저급알키닐인 화합물과 같은 불포화 화합물은 촉매적 활성화수소로 수소화시켜 R₃가 상응하는 저급알킬인 화합물로 전환시킬 수 있다. 역으로, 생성된 N-알킬화 화합물을 저급알킬 할로포르메이트(예 : 에틸클로로 포로메이트)와 반응시켜 N-아실 유도체를 수득한 후, 이를 알칼리금속 수산화물(예 : 수산화나트륨수용액)과 같은 수성염기로 가수분해시켜 R₃가 H인 N-비치환 화합물로 전환시킬수 있다.

R₃가 하이드록시알킬인 일반식(I)의 화합물은 또한 R₃가 수소인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 상응하는 글리콜, 글리콜산 또는 디카복실산의 반응성 유도체(예 : 이의 저급알킬에스테르, 할라이드 또는 무수물)또는 상기 글리콜 또는 글리콜산 유도체의 반응성 에스테르(이는 할로겐화수소산 또는 방향촉 설폰산,1,2-디브로모에탄,1,2-디브로모프로판, 에틸브로모아세테이트, 에틸브로모프로피오네이트, 에틸토실옥시아세데이트, 디에틸옥살레이트, 디에틸말로네이트 또는 에틸 옥살릴 클로라이드로 에스테르화됨 )와 반응시킨후, 이렇게 하여 수득된 중간생성물을 수소화 알루미늄 리튬과 같은 단순 또는 복합(smple or cnmplex)경금속 수소화물(단독으로 사용하거나 디보란과 함께 사용)로 가수분해시키거나 환원시켜 제조할 수 있다.

R₃가 메틸인 일반식(I)의 화합물은 R₃가 수소인 상응하는 일반식(I)의 화합물을 저급알킬-또는 페닐저급알킬-할로포르메이트(예 : 에틸 클로로포르메이트)와 반응시켜 R₃가 저급알콕시카보닐 또는 페닐-저급알콕시카보닐안 일반식(I)의 화합물을 수득한 후, 수소화리튬 알루미늄, 나트륨 트리-3급-부톡시 또는 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드와 같은 단순 또는 복합 경금속 수소화물로 상기 아실유도체를 환원시켜 제조할 수 있다.

N-아실화 유도체들은 R₃가 수소인 일반식(I)의 화합물 및 상응하는 반응성 산 유도체, 예를들어 할라이드, 단순 또는 활성화된 에스테르(예 : 알킬에스테르 또는 시아노알킬에스테르), 무수물 또는 이소시아네이트 등으로 부터 제조할 수 있다. 생성된, R₁및/또는 R₂가 수소인 일반식(I)의 화합물은, 예를들어 할로겐화(바람직하기로는 아세트산내에서, 또는 프리델-크래프 조건하에서 염소를 사용함)하며/하거나 트리할로아세틸 할라이드 또는 할로설폰산을 사용하여 아실화한 후, 알칼리금속 저급 알콕사이드, 하이드록사이드 또는 아미드로 처리하여, 상응하는 3-및/또는 4-(할로-또는 아실)-유도체로 전환시킬수 있다. 생성된 카복실산 또는 설폰산 유도체는 공지의 방법으로, 바람직하게는 알칼리성 조건하에서 가수분해하며/하거나 암모니아, 모노-또는 디-저급알킬아민으로 아미드화 할 수도 있으며, 생성된 카복시아미드를 통상의 방법으로 탈수시켜 상응하는 니트릴로 전환시킬 수도 있다.

생성된, R₃가 수소가 아닌 3급 질소 화합물은, 예를들어 과산화수소 또는 유기과산(예를들어 저급 과알카노산 또는 과벤조산(예 : 과아세트산 또는 m-클로로-과벤조산)등]을 사용하며, 유리하게는 실온 이하의 온도에서 유기과산을 사용하거나 100℃까지의 온도에서, 저급 알카노산(예 : 아세트산)존재하에서, 묽은 과산화수소를 사용하여 N-및/또는 S-옥사이드로 전환시킬 수 있다. N-옥사이드 만이 필요할 경우에, 특히 과산을 사용하여 수행할 경우에는 긴 반응기간중에 S-산화가 일어나는 것을 방지하기 위해 주의를 기울여야한다.

S-옥사이드만을 원할 경우에는 R₃가 아실, 예를들어 알콕시카보닐 또는 페닐알콕시카보닐인 화합물을 과산화수소 또는 유기과산, 바람직하게는 m-클로로-퍼벤조산으로, 유리하게 실온이하의 온도에서 처리하여, 사용한 과산의 분량에 따라 설폭사이드(SO) 또는 설폰(SO₂)을 수득한다. 생성된 R₃가 페닐알콕시카보닐 또는 알콕시카보닐인 화합물은 공지의 방법 또는 상기에서 기술한 방법등에 의해 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

최종적으로, 본 발명에 의한 화합물은 유리염기형태 또는 이들의 염의 형태로 제조할 수 있다. 수득된 모든 염기는 바람직하게 치료학상 유용한 산, 또는 음이온 교환 제제를 사용하여 상응하는 산 부가염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 수득된 염은 예를들어 더 강한 염기(예, 알칼리금속 수산화물 또는 카보네이트와 같은 금속이나 암모늄 수산화물 또는 염기성염)를 사용하거나 양이온 교환 제제를 사용하여 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 상기의 산 부가염으로는 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬산), 황산, 인산, 질산 또는 과염소산과 같은 제약학상 허용되는 무기산의 염이 있으나, 바람직한 것은 지방족이나 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산,타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 파모산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산 또는 사이클로헥실설팜산 ; 또는 아스코르브산 등과 같은 유기산과의 염이다. 이러한 염 또는 기타 염(예 : 피크레이트)들은 수득된 염기의 정제에 사용될 수 있다. 즉, 염기를 염으로 전환시켜 염을 분리시킨후,염기를 염으로 부터 유리시킨다.

이와같이 유리 화합물과 이들의 염의 밀접한 상관관계로 볼때, 본 명세서에서 언급한 화합물에는 적절한 경우 염도 포함되는 것으로 간주한다.

상기 화합물, 예를들어 일반식(I)내지(V)의 화합물이 기하학적, 또는 광학적 이성체 혼합물로서 수득된 경우에는 공지의 방법, 예를들면 분별증류, 결정화 및/또는 크로마토그라피에 의해 단일 이성체로 분리시킬 수 있다. 라세미생성물도 이와 유사하게 대장체로 분할할 수 있다.

예를들면, 이들의 디아스테레오머성 염을 분별 결정화시켜 d-또는 ℓ-타르트레이트로 분리한다.

상기 반응은, 표준방법에 의해, 희석제, 바람직하게는 시약들에 대하여 불활성인 용매, 촉매, 축합제 및기타 시약의 존재 또는 부재하에서, 및/또는 불활성 대기중에서, 저온, 실온 또는 고온, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서, 대기압 또는 초대기압 하에서 수행한다.

본 발명에는 또한 본 제조방법의 여러가지 변형도 포함하는데, 이러한 번형에는 제조과정의 어느 단계에서 수득되는 중간생성물이라도 모두 나머지 단계를 진행시키는데에 출발물질로서 사용할 수 있으며, 제조과정의 어느단계에서든지 공정을 중지시킬 수 있으며, 출발물질이 반응조건하에서 제조될 수 있으며, 또한 반응성분들을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로서 사용할 수 있다는 것등이 있다.

반응에 사용되는 주된 출발물질은 상기에서 특히 유효한 것으로 지적된 화합물, 예를들어 일반식(Ⅱ)의화합물을 형성하는 화합물을 사용한다.

본 발명에 의한 약학적 활성이 있는 화합물은 이 화합물의 유효량을 장내 또는 비경구투여에 적합한 부형제와 혼합하여 약제조성물을 제조하는데에 유용하게 사용된다. 바람직한 것으로는 활성화합물과 희석제(예, 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스 및/또는 글리신) 및 활탁제(예, 실리카, 탈컴, 스테아르산, 이의 마그네슘이나 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하는 정제 또는젤라틴 캅셀제가 있으며, 또한 정제에는 결합제(예, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리 비닐피롤리돈)를 사용할 수 있으며, 필요에 따라 붕해제(예, 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨염), 결합제나 발포성 혼합물의 효소 및/또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 습윤제도 첨가할 수 있다. 주사용 조성물로서는 수성 등장용액 또는 현탁액이 바람직하며, 좌제로는 지방성 유상액 또는 현탁액이 바람직하다. 이러한 조성물은 멸균시킬수 있으며/있거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 또는 유화제와 같은 보조제, 용액촉진제, 삼투압 조절용염, 및/또는 완충제등을 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학상 유효한 물질을 함유할 수도 있다. 이러한 약제조성물은 통상의 흔합, 과립 또는 코팅방법등에 의해 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약1 내지 50%의 활성성분을 함유한다. 체중이 약 50 내지 70kg인 포유동물에게 투여하기 위한 단위용량에는 약 5 내지 100mg의 활성성분이 함유될 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하고자 기술한 것이며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨이고, 모든 부는 중량부이다. 특별한 언급이 없는한, 증발은 감압하, 바람직하게 약15 내지 100mmHg에서 수행한다.

[실시예 1]

501g의 1-메틸피페리딘과 6000ml의 아밀알콜의 혼합물에 538ml의 9.3N메탄올성 염화수소를 첨가한다음, 이 혼합물을 교반한 후 1시간동안 증류한다. 증류하는 동안이 1000ml의 증류액이 수집되고 온도는 131

로 올라간다.여기에 501g의 1-메틸피페라진을 첨가하고 618.5g의 5-메틸티오-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀을 가한 다음, 이 혼합물을 질소대기하에 132

내지 140

에서 48시간 교반한 후 80

내지 90

에서 증발시킨다. 잔류물을 3000ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 후, 이 용액을 1000ml의 3수산화나트륨 수용액으로 3회, 그리고 1000ml의 물로 5회 세척한 다음, 최종적으로 매회 750ml의 2N염산으로 4회 추출한다. 합한 추출물을 1000ml의 메틸렌클로라이드로 1회 세척하고 75g의 목탄으로 탈색시킨 후, 여과하고, 여액을 500ml의 29.9% 수성암모니아로 염기성화시켜 pH 9 내지10으로 조절한다. 이혼합물을 2000ml의 메틸렌클로라이드로 2회 추출하고 합한 추출물을 건조시킨 후 여과하고 60

에서 증발시킨다. 2810g의 잔류물을 14000ml의 뜨거운 이소프로판올에 용해시켜 만든 용액을 563g의 목탄으로 처리한 후 여과하고 잔류물을 1000ml의 차거운 이소프로판올로 세척한다. 합한 여액을 재가열시킨 후 다시 3g의 목탄으로 처리한 다음, 생성된 맑은 용액을 8500ml로 농축시켜 냉장고에 2일간 방치한다. 이렇게하여 형성된 백색침전물을 여과하고 찬 이소프로판올로 3회 세척한 후 40

/5mmHg에서 건조시켜 융점이 45 내 지 147

인 하기 구조식의 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀을 수득한다.

수득된 화합물 1614g을 50

내지 60

에서 5450ml의 무수에탄올에 용해시킨 후, 이 용액을 뜨겁게 하여 여과한 다음 여액을 1000ml이상의 문수에탄올로 여과하여 합한 여액을 교반하면서 688g의 말레산을 함유한 1600ml의 무수에탄올 용액을 가하여 산성화시킨다. 이 혼합물을 교반하면서 25

로 냉각시킨 후, 침전물을 모아 800ml의 무수에탄올로 2회 세척하고 75

/0.5mmHg에서 건조시켜 융점이 198 내지 199

(분해)인 상응하는 모노말레에이트를 수득한다.

출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 39,230ml의 2N염산에 7500g의 아미노아세트 알데히드디메탈아세탈을 질소대기하에 교반하면서 45분간에 걸쳐 첨가한 후, 즉시 6932g의 칼륨티오시아네이트를 한번에 가한다. 이 혼합물을 98

로 가열하고 2시간 교반한 후, 실온으로 철야 냉각시킨다. 생성된 현탁액을 교반하고 5

로 냉각시킨 후, 여과하고 잔류물을 60

/5mmHg에서 건조시켜 융점이 224 내지 226

인 이미다졸-2-티 올을 수득한다.

이미다졸-2-티올 2468g을, 1604g의 86.9% 수산화칼륨 수용액이 함유된 24,700ml의 이소프로판올에 질소대기하에 실온에서 교반하면서 가한 후, 4986g의 2-브로모-니트로벤젠을 가한다. 이 혼합물을 교반하고 82

내지 85

로 5시간동안 가열한 후, 50

로 냉각시키고 3700ml의 물로 희석한다. 생성된 현탁액을 실온에서 2일간 교반하고 여과한 후, 잔류물을 4000ml의 물로 6회, 그리고 3700ml의 디에틸에테르로 5회 세척하고 60

/5mmHg에서 건조시켜 융점이 78

내지 180

인 2-(0-니트로페닐티오)-이미다졸을 수득한다.

상기에서 수득된 생성물 2210g, 2000ml의 물, 2000ml의 에탄올 및 1700g의 철분말로 된 혼합물을 질소대기하에 교반하면서 70

로 가열하여 10ml의 농염산을 가한 후, 이 혼합물을 1.5시간 환류시킨 다음, 200ml의 농염산이 함유된 1000ml의 에탄올을 95분에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 2시간이상 환류시키고 400ml의 6N수산화나트륨 수용액을 가한다. 생성된 현탁액을 2000ml의 메탄올로 희석하고 여과한 후, 잔류물을 1000ml의 메탄올로 3회 세척한다. 합한 여액을 40,000ml의 물로 희석하고 생성된 현탁액을 철야방치한 후 침전물을 수집하여 2000ml의 물로 2회 세척한 다음, 60

/5mmHg에서 건조시켜 융점이 137

내지 138

인 2-(0-아미노페닐티오)-이미다졸을 수득한다.

상기에서 수득된 생성물 4775g을 55,000ml의 메틸렌클로라이드와 6975ml의 트리에틸아민의 혼합물에 가한 후, 이 혼합물을 3

냉각시킨 다음, 3301g의 85% 티오포스겐이 함유된 사염화탄소를 15

에서 질소대기하에 2.5시간에 걸쳐 교반하면서 가한 후, 10

에서 4시간동안 계속 교반한 다음 실온에서 철야 교반한다. 생성된 현탁액을 여과하고, 잔류물을 4000ml의 메틸렌클로라이드로 2회, 그리고 20,000ml의 물로 1회 세척한 후,11,000ml의 1.3N염산에 현탁시킨다. 이 헌탁액을 2시간 교반하고 여과한 후, 잔류물을 4000ml의 물로 3회 세척하여 60

/5mmHg에서 건조시켜 융점이 156 내지 159

인 이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀-5(6H)-티온을 수득한다.

상기에서 수득한 생성물 1184g을 278g의 나트륨메톡사이드가 함유된

22,500ml의 이소프로판올에 첨가한 후, 이 혼합물을 질소대기하에 1.5시간 교반한다. 여기에 791g의 메틸요오다이드를 30분간에 걸쳐 가한 후, 이 혼합물을 20

에서 3.5시간이상 교반한 다음, 45,000ml의 물로 희석한다. 생성된 현탁액을 실온에서 철야 교반하고 여과한 후, 잔류물을 4000ml의 물로 5회 세척하고 60

/5mmHg에서 건조시켜 융점이 116 내지 118

인 5-메틸티오-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀을 수득한다.

상기와 유사하게, 상응하는 치환된 2-브로모니트로벤젠으로부터 하기 출발물질들을 제조한다.

a.8-메톡시-5-메틸티오-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀. 융점 : 143 내지 146

b.8-클로로-5-메틸티오-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀. 융점 : 147 내지 149

.

c. 8-플루오로-5-메틸티오-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀. 융점 : 174 내 지 176

d. 8-메틸-5-메틸티오-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀.

[실시예 2]

480mg의 5-티오시아네이토-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀을 1ml의 헥 사메틸포스포르아미드에 용해시킨 용액에 500mg의 1-메틸피페라진을 -5

에서 질소대기하에 교반하면서 가한 후, 이 온도에서 5분간 계속 교반한다. 이 혼합물을 80ml의 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 2회 세척한 후 건조, 증발시킨다. 잔류물을 2ml의 아세톤에 용해시킨 다음, 용액을 300mg의 말레산으로 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 희석하여 융점이 198 내지 199

(분해)인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀 모노말레에이트를 수득한다. 이 생성물은 실시예 1의 화합물과 동일하다.

출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 1.44g의 50% 수소화나트륨을 무기유 및 150ml의 무수테트라하이드로푸란에 현탁시킨후, 이 현탁액에 6.45g의 이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀-5(6)-티온을 조금씩 가한 다음, 이 혼합물을 실온에서 질소대기하에 1시간 교반한다. 생성된 백색 현탁액을 0

로 냉각시키고 3.5g의 시아노겐브로마이드가 함유된 10ml의 테트라하이드로푸란용액을 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반한 후 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 연마하고 물로 세척한 후 건조,농축시켜 소량의 용적으로 만든다음, 디에틸에테르로 세척하고 여과하여 융점이 111

내지 113

인 5-티오시아네이트-이미다조[2,1-b] [1,3,5] 벤조티아제아제핀을 수득한다.

[실시예 3]

10g의 5-메틸티오-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀 하이드로클로라이드, 3.62g의 피페라진 및 350ml의 아밀알콜로 이루어진 혼합물을 질소대기하에 교반하면서 20시간동안 환류시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켜서 얻은 잔류물을 메틸렌클로라이드로 연마하고, 2N수산화나트륨 용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘 존재하에 탈수시킨 후 증발, 건조시킨다. 잔류물을 10ml의 메탄올에 용해시키고 2N에테르성 염산용액으로 처리 하여 융점 이 249

(분해) 인 5-(4H-피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀디하이드로 클로라이드를 수득한다.

[실시예 4]

5g의 5-메틸티오-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀 하이드로클로라이드, 2.86g의 N-(β-하이드록시에틸피페라진 및 175ml의 아밀 알콜로 이루어진 혼합물을 질소대기하에 48시간 동안 교반하면서 환류시킨후, 용매를 감압하에 제거한 다음, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 처리하고 2N수산화나트륨용액으로 세척한 후, 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 증발, 건조시킨다. 이렇게 하여 얻은 잔류물을 5ml의 메탄올에 용해시키고 2N에테르성 염산용액으로 처리하여 융점이 210내지 212°인 5-(4-β-하이드록시에틸-피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀 디하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 5]

실시예 4의 N-β-하이드록시에틸피페라진 대신 동량의 N-메틸호모피페라진을 사용하여 5-(4-메틸호모피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀을 융점 이 216。내지 218。인 푸마레이트염으로 수득한다.

[실시예 6]

전술한 실시예의 방법에 따라, 하기 일반식(I)의 화합물을 동량의 상응하는 출발물질로부터 제조한다

Ph=4-R₅-1,2-페닐렌; C_mH_2m=(CH₂)₂; CnH₂n=(CH₂)n'

[실시예 7]

0.2g의 5-(4-카보에톡시피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀을 2ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액이 100mg의 수소화알루미늄 리튬을 한번에 첨가한 후, 이 혼합물을 질소대기하에 48시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 0.1ml의 30%수산화나트륨 수용액과함께 교반한 후 여과한다. 여액을 증발, 건조시키고 생성물을 정제하여 융점이 145내지 147

인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀을 수득한다. 이 생성물들은 실시예 1의 화합물과 동일하다.

[실시예 8]

88mg의 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀을 1ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 74mg의 m-클로로벤조산을 0

에서 가한다. 이 혼합물을 0

에서 밤새도록 교반하여 1ml의 에테르로 희석한 후, 1당량의 에테르성 염산용액을 가한 다음, 생성된 침전물을 모아 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점에 155

(분해)인 5-(4-메틸-4-옥시도피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 9]

(a) 0.5g의 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀을 5ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 0

로 냉각시킨 용액에 0.26g의 m-클로로퍼벤조산이 함유되어 있는 2ml의 메틸렌클로라이드 용액을 적가한 후, 이 혼합물을 0

에서 1.5시간 교반한 다음, 고체를 여과하고 여액을 10%탄산칼륨 수용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 탈수시키고 증발, 건조시켜 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5] 벤조티아디아제핀-1-옥사이드를 수득한다.

질량분석 : m/e 435,418,387.

b) 이와 유사한 방법 으로, 0.61g(2당량)의 m-클로로퍼벤조산을 이용하여 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀 1,1-디옥사이드를 수득한다.

질량스펙트럼 : m/e 451,420,406,386.

[실시예 10]

a) 100mg의 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀 1-옥사이드를 0.3ml의 아세트산에 첨가하여 만든 용액에 브롬산이 함유되어 있는 아세트산 2N용액 0.35ml를 가한 후이 혼합물을 100

에서 1시간 가열한 다음, 실온에서 철야 교반하고 에테르를 가한 후, 여과하고 에테르로 세척하여 융점이 75

(분해)인 5-(4H-피페라지노)이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀 1-옥사이드하이드로 브로마이드를 수득한다.

b) 이와 유사한 방법으로, 5-(4-카보벤즈옥시 피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀 1,1-디옥사이드를 5-(피페라지노)-이미다조[2,1-b]

[1,3,5]벤조티아디아제핀 1,1-디옥사이드 하이드로브로마이드로 전환시킨다.

Rf=0.353(실리카겔, 에틸 아세테이트-메틸렌 클로라이드 1 : 1)

[실시예 11]

285mg의 5-(4H-피페라지노)-이미다조[2,1-b] [1,3,5]벤조티아디아제핀,

0.5g의 탄산칼륨, 0.142g의메틸 요오다이드 및 2ml의 아세톤으로 이루어진 혼합물을 실온에서 철야 교반한 후 증발시킨다.

이 잔류물에 물을 첨가하여 만든 혼합물을 메틸린 클로라이드로 추출한 후, 추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시킨다음, 잔류물을 정제하여 융점이 145내지 147

인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀을 수득한다.

이 생성물은 실시예 1의 화합물과 동일하다.

[실시예 12]

각각 5mg의 활성성분을 함유하는 정제 10,000정의 제조 :

방 법

모든 분말을 구멍의 크기가 0.6mm인 체로친 다음, 약제, 락토오스 탈컴, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 1/2을 적절한 혼합기내에서 혼합한다. 전분의 나머지 1/2을 40ml의 물에 현탁시킨 후, 이 현탁액을 폴리에틸렌 글리콜이 함유되어 있는 150ml의 물의 끓는 용액에 가한다. 이렇게 하여 형성된 페이스트를 과립화된 분말에 가하고 필요한 경우 물을 추가로 가한다. 과립을 35

에서 철야 건조시키고 구멍의 크기가 1.2mm인 체로친후, 직경이 6.4mm인 요면형 펀치를 사용하여 상층이 2등분된 정제로 압축시킨다.

[실시예 13]

각각 10mg의 활성성분을 함유한 캅셀 10,000정

제조 :

방 법

모든 분말을 구멍크기가 0.6mm인 체로 친후, 약제성분을 적합한 혼합기에 넣고 먼저 탈컴과 혼합한 후, 락토오스와 균일하게 혼합한 다음, 캅셀 충전기를 사용하여 제3번 캅셀에 200mg씩 충전시킨다.

상기와 같은 방법으로, 그외의 본 발명에 의한 화합물로부터 이와 유사한 정제 및 캅셀제를 제조한다.

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물이나 이의 염을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 축합시켜 하기 일반식(I)의 5-디아자사이클로알킬-이미다조[2,1-b][1,3,5]벤조티아디아제핀, 이의 N-및 S-옥사이드, 이들의 저급알킬 4급 유도체 및 이들 화합물의 염을 제조하는 방법.

   

   상기 일반식에서,

   R₁및 R₂는 각각 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 할로게노, 시아노 카복시, 저급카브알콕시, 카바모일, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬-(카바모일 또는 설파모일) 이고,

   Ph는 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로게노, 트리플루오로메틸, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬설파모일 중에서 선택한 동일하거나 다른 두개까지의 치환체로 치환된 1,2-페닐렌이고,

   CmH₂m 및 CnH₂n 각각은 두개의 질소원자를 분리시키는 탄소수 2또는 3의 저급알킬렌이고,

   R₃는수소,저급알킬,저급알카노일,저급알콕시카보닐, 페닐-저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬(여기서 하이드록시 그룹은 2개이상의 탄소원자에 의해 질소원자와 분리됨)이고,

   X는할로게노, 저급알콕시, 저급알킬티오, 시아네이트 또는 티오시아네이토이고,

   Y는 수소 또는 알칼리 금속이고,

   p는 0내지 2의 정수이다.