KR850000614B1 - 이미다조벤조 티아디아제핀의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

이미다조벤조 티아디아제핀의 제조방법
본 발명은 신경이완제로 유용한 신규의 하기일반식(Ⅰ)의 5-디아자사이클로알킬-이미다조-[2,1-b]-[1,3,5]-벤조티아디아제핀, 이의 N-및/또는 S-옥사이드, 이들의 저급알킬 4급 유도체 및 이들 화합물의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서, R1및 R2는 각각 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 할로게노, 시아노, 카복시, 저급카브알콕시, 카바모일설파모일, 모노-또는 디-저급알킬-(카바모일 또는 설파모일)이고, Ph는 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오,할로게노, 트리플루오로메틸, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬설파모일 중에서 선택한, 동일하거나 다른 두개 까지의 치환체로 치환된 1,2-페닐렌이고, CmH2m및 CnH2n각각은 두개의 질소원자를 분리시키는 탄소수 2 또는 3의 저급알킬렌이고, R3는 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 페닐-저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬(여기서 하이드록시 그룹은 2개이상의 탄소원자에 의해 질소원자가 분리됨)이다.
R1, R2, R3및/또는 치환된 1,2-페닐렌 Ph 그룹, 알콕시, 알킬티오 또는 그외의 알킬화 그룹에서의 저급알킬그룹은 메틸, 에틸, n-또는 i-(프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸) (예, 2-메틸프로필 또는 3-메틸부틸)이며, 그중 메틸이 바람직하다. 또한 저급알카노일은 아세틸 또는 프로피오닐이 바람직하다.
R1및/또는 R2, 또는 Ph 중에 존재하는 할로겐으로는 플루오로, 클로로 또는 브로모가 있으며, 이중 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
R1및/또는 R2, 또는 1,2-페닐렌그룹인 Ph에 존재하는 저급카브알콕시, 모노 또는 디-저급알킬카바모일 또는 모노-또는 디-저급알킬설파모일 그룹은 각각 카브메톡시, 카브에톡시, 모노-또는 디메틸카바모일 또는 모노-또는 디메틸설파모일이 바람직하다.
1,2-페닐렌 그룹인 Ph는 비치환되거나 하기와 같은 치환체에 의해 일치환되는 것이 바람직하다 : 메틸 또는 에틸 ; 메톡시, 에톡시 또는 i-프로폭시 ; 메틸티오 또는 에틸티오 ; 플루오로, 클로로 또는 브로모 ; 트리플루오로메틸 ; 설파모일 ; 모노-또는 디메틸설파모일.
저급알킬렌그룹인 CmH2m및 CnH2n은 에틸렌, 1,2-또는 1,3-프로필렌, 1,2-, 1,3-또는 2,3-부틸렌이며, 그중 에틸렌이 바람직하고 이들은 인접한 두개의 질소원자와 함께 피페라지노 또는 호모피페라지노 부위를 형성하는 것이 바람직하다.
R3중의 저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬 그룹은 각각 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐 ; 2-하이드록시-(에틸 또는 프로필), 3-하이드록시-(프로필 또는 부틸) 또는 4-하이드록시부틸이 바람직하며 페닐-저급알콕시카보닐그룹의 예로른 페닐메톡시카보닐 또는 페닐에톡시카보닐이 있다.
N-옥사이드는 R3가 저급알킬 또는 하이드록시알킬이고 산소가 R3그룹을 가진 질소원자에 결합된 것이 바람직하다. S-옥사이드는 설폭사이드(SO) 또는 설폰(SO2)을 나타낸다. 또한 이와 유사하게, 일반식(Ⅰ) 화합물의 저급알킬 4급 유도체는 R3가 저급알킬 또는 하이드록시알킬이며 말단의 피페라지노 또는 호모피레라지노-질소원자만이 4급화된 것으로부터 유도된 것이 바람직하다.
상기 4급 유도체의 음이온 및 산부가염의 음이온은 후술하는 바와 같이 제약학상 허용되는 산의 음이온인 것이 바람직하다. R1및/또는 R2가 카복시인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 염기와의 염, 바람직하게제약학상 허용되는 염기(예 : 암모니아, 모노-, 디-또는 트리-저급알킬아민 ; 저급알킬렌아민 ; 모르폴린, 피페라진, 피리딘 또는 상기 사이클릭 염기의 저급알킬-유도체 ; 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 수산화물)와의 염을 형성한다.
유기 라디칼이나 화합물 각각에 관해, 상기 또는 하기에서 언급한 "저급"이란 용어는 탄소수 7까지, 바람직하게는 4까지, 특히 1 또는 2를 함유하는 것을 말한다. 본 발명에 의한 화합물은 유용한 약물학적 성질을 가지고 있으며, 주로 신경이완 활성을 나타낸다. 이러한 활성은 생쥐, 쥐 또는 원숭이를 사용한 동물 시험으로 알 수 있다.
시험화합물은, 예를들어, 젤라틴 캅셀, 전분형 현탁액 또는 수용액 형태로 장내 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구, 피하, 정맥내 또는 복강내 투여한다. 투여용량은 약 0.01 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 10mg/kg/일 정도이며, 약 0.1 내지 5mg/kg/일 정도가 유용하다.
언급된 신경이완 작용은 전기적 족 쇼크(electric foot shock)을 피하기 위해 레버를 누르도록 휴련된 성숙한 쥐 또는 스퀴럴(squirrel) 원숭이에 의해 입증될 수 있다. 레버를 매회 누를 때마다 쇼크가 30초씩 지연된다. 시험동물이 언급된 시간내에 레버를 누르지 못할 경우에는 동물이 다시 레버를 누를때까지 짧은(0.5초) 쇼크를 15초간격으로 가한다. 대조 조건하에서는 동물이 중등도의 규칙적인 속도를 레버를 누르며 25분간에 5회 또는 6회 이상의 쇼크를 4시간까지의 시험기간동안 가한다. 시험 30, 90 및 210분 전에 동물에 투여한 화합물은 훈련된 회피작용을 방해하므로 회피반응이 감소되며 동물에 전달되는 쇼크량이 현저히 증가된다. 회피반응과 회피반응의 실패(쇼크를 받음)를 시드맨회피시험에 의한 평가법에 의해 각기 기록한다. 본 발명에 의한 화합물, 예를들면 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조-[2,1-b][1, 3, 5] 벤조티아디아제핀 또는 그의 제약학상 허용되는 염은 10mg/kg 이하의 총용량 투여시 쥐와 원숭이에게서 회피반응을 감소시켰다.
종래의 신경이완제에서 공지되어 있는 추체외로의 부작용(EPS)이, 항정신 약물로 반복 치료 받은 스퀴럴 원숭이에게서, 특정의 운동성 증후군을 야기시킨다는 것을 알았다. 이러한 운동성 질환에는 근운동실조증 및 운동장해가 포함되며 사람에게서는 EPS로 보고된 부작용과 매우 밀접한 관련을 갖으며 원숭이게서는 카타렙시 또는 진전등을 나타낸다. 따라서, 잠재 추체외로의 부작용 및 하수증과 같은 기타의 신경학적 관련 부작용은 체중이 700 내지 1200g인 성숙한 스퀴럴 숫원숭이를 관찰하여 평가할 수 있다. 이 동물들에게 할로페리돌(1.25mg/kg)을 주 1회 또는 2주마다 투여한다. 이러한 투여법으로 약 2 내지 4개월 경과후에는 할로페리돌 투여후 1 내지 6시간동안 근운동실조증 및 운동장해가 일어난다. 특별한 경우에는 이들 원숭이에게서 비정상적 운동증이 일어난다. 할로페리돌에 의한 운동 장애가 나타난 후에는 이러한 투여법을 중지하고 본 발명에 의한 시험약제와 비교하기 위한 대조군으로서 할로페리돌 1.25mg/kg를 매 4 내지 8주마다 투여한다.
투여후 2,4 및 6시간 간격으로 원숭이를 개별 관찰하고, 시험은 원격조절 비데오 관찰 시스템 및 백색소음 발생기가 장치되어 있는 밀폐된 작은 방내에서 시행한다. 두명의 관찰자가 관찰하며 그 중아무도 투여된 약물에 대한 지식이나 시험목적등을 알지 못하게 한다. 세번째 사람은 신경학적 시험을 시행하는 동안에 원숭이를 다룬다. 비데오 시스템을 통하여 먼저 관찰한 후, 관찰자가 방에 들어가 원숭이의 반응을 "운동"(우리내에서 보행), "시각적"(보행은 하지 않으나 시각적인 반응) 및 "무"(무반응)로 기록한다. 행동, 자세, 진전, 유연증 및 기타의 신경학적 증상을 관찰한다. 특히 주목할 것은 "시야몽롱", 전술된 특징을 지닌 근운동실조증 및 운동장해의 발현 유무이다. 취급자는 우리밖으로 원숭이를 옮겨 장갑낀 손의 접근, 포획중 처음 건드릴때 및 포획후 감금에 대한 원숭이의 반응을 각기 등급을 나누어 평가한다. 또한 포획중 소리를 냈는가에 대해서도 기록한다. 다음에 취급자는 신체 긴장감 및 동공의 크기를 평가하고 하수증의 유무를 관찰한다. 예비시험에서 카타렙시가 존재했을 경우에는 이를 평가한다. 원숭이를 먼저 마루바닥에서 머리를 바닥으로 한 자세를 취하게 한 후, 관찰 우리 입구에서, 끝으로 관찰 우리내에서 이러한 자세를 취하게 한다. 이러한 자세를 취하는중 원숭이가 적어도 5초간 부동자세로 있을경우 카타렙시 증상이 있는 것으로 판단한다. 원숭이를 다시 우리내에 있게 한 후, 운동장해가 있는지를 다시 1분이상 관찰한다. 양관찰자가 3번의 자세를 취하게 하는 도중 어느때든 대조군과는 상이한 증상을 기록하였을 경우, 시험물질에 의해 야기된 효과로 판정한다. 한명의 관찰자가 다른 관찰자에 비해 이러한 증상을 낮은 등급으로 기록 하였을 경우에는 중증도가 낮은 것으로 판단한다. 그러나 전반적으로 관찰자가 상호일치되는 경우가 좋다.
예를들면, 실시예 1의 화합물을 10mg/kg 정도 투여한 후, 5마리의 원숭이중 1마리만이 운동장해를 나타냈으며, 이는 3번 관찰하는 동안 1번에서 단지 한가지의 형태(비틀림)로만 한정된다. 이에 반해, 모든 원숭이들을 할로페리돌(1.25mg/kg)로 처치한 경우에는 여러 형태의 운동장해증으로 특징지워지는 중증의 운동장해를 나타냈다. 근운동실조증 또한 5마리의 원숭이에 클로자핀(10mg/kg)을 투여한 후에는 나타나지 않았으나 할로페리돌(0.625mg/kg)을 중정도의 용량으로 투여한 후에는 명백히 나타났으며 비히클(부형제)로 처치한 후에는 어느때에서도 운동장해가 관찰되지 않았다. 그러나 클로자핀에 의해서는 이 시험에서 사용된 모든 원숭이마다 과유연(hypersalivation 過流延)증이 나타났으나 언급된 실시예 1의 화합물을 포함한 기타의 처치후에는 과유연 증이 나타나지 않았다. 하수증, 카타렙시, 신체 긴장 감소 및 관찰자에 대한 반응 감소등이 언급된 3가지 제제 투여후에 몇몇 또는 모든 원숭이에게서 관찰되었다.
기술된 시험법 및 기타 종래의 시험법에 의하면, 본 발명에 의한 화합물은, 예를들면 공격감, 격앙 또는 불안등의 처치 또는 치료에 유용한 신경이완(항정신) 제이며, 사람에게서는 클로자핀에서와 같이 추체외로의 부작용이 거의 나타나지 않는다. 또한, 과유연증이 없는 것은 신규화합물이 클로자핀을 능가하는 장점을 갖음을 나타낸다. 이들은 또한 기타의 생성물, 특히 약물학적 활성 조성물 제조시 중간물질로써 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기와 같은 화합물, 이의 N-및/또는 S-옥사이드, 이들의 저급알킬 4급 유도체 및 이들 화합물의 염, 특히 제약학상 허용되는 이들의 염이 유용하다 : R1및 R2각각은 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 할로게노, 시아노, 카복시,저급카브알콕시, 카바모일, 설파모일, 모노-또는 디-저급알킬-(카바모일 또는 설파모일)이고 ; Ph는 1,2-페닐렌, (저급알킬)-1,2-페닐렌, (저급알콕시)-1,2-페닐렌, (저급알킬티오)-1,2-페닐렌, (할로게노)-1,2-페닐렌, (트리플루오로메틸)-1,2-페닐렌, (설파모일)-1,2-페닐렌, (모노-, 디-저급알킬설파모일)-1,2-페닐렌이고 ; m 및 n 각각은 2 또는 3의 정수이고 ; R3는 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 페닐-저급알콕시카보닐 또는 하이드록시-저급알킬(여기서 하이드록시그룹은 2개이상의 탄소원자에 의해 질소원자와 분리됨)이다.
본 발명에 의한 화합물중, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 이들 화합물의 산부가염이 바람직하다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서, R1및 R2각각은 수소 또는 저급알킬이고, R4는 수소, 저급알킬 또는 2-또는 3-하이드록시-저급알킬이고, R5는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로게노 또는 트리플루오로메틸이고, P는 0 내지 2의 정수이다.
특히 바람직한 화합물은 R1및 R2각각이 수소 또는 메틸이고, R4가 알킬, 또는 2-또는 3-하이드록시알킬(여기서 알킬은 탄소수 4이하를 함유한다.)이고, R5가 수소, 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 트리플루오로메틸이고, P가 0인 일반식(Ⅱ)의 화합물, 이의 N-옥사이드 또는 염, 특히 제약학상 허용되는 산부가염이다.
본 발명에 의한 화합물은 하기와 같이 제조한다 : 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 탈수화 또는 탈황화 수소하 조건하에 폐환시키고, 필요한 경우, 생성된 화합물을 또 다른 본 발명에 의한 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00003
상시 일반식에서, R1, R2, R3, Ph, m 및 n은 전술한 바와 같고, P는 0내지 2의 정수이고, Z는 산소, 황 또는 NH이다.
이 폐환반응은 포스포러스 할라이드 및/또는, 옥시할라이드 또는 시아노겐 할라이드와 같은 강한 탈수화제 또는 탈황화수소화제 존재하에, 8-크라운-6-에테르와 같은 크라운 에테르 촉매존재 또는 부재하에, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 염기성촉매 존재 또는 부재하에, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매내에서 수행한다.
출발물질은 공지의 화합물이거나 신규 물질이며, 신규 물질일 경우 후술할 실시예에 기술된 방법으로 제조한다. 이 신규의 출발물질도 본 발명의 목적에 속한다.
출발물질인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 X가 하이드록시, 티오 또는 아미노인 하기 일반식(Ⅳ)의 (토오토머성) 전구체를 상술한 바와 같은 염기의 존재 또는 부재하에, 바람직하게는 메틸렌클로라이드 또는 톨루엔 같은 불활성 용매내에서 0˚내지 150℃바람직하게는 10 내지 50℃에서 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 축합시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
이 개환 반응은 R1및 R2가 반응성 작용그룹일 경우 부반응이 최소로 일어나도록 하기 위해 저온에서 수행하는 것이 바람직하다.
또 다른 방법으로, 출발물질인 R3가 저급알카노일, 저급알콕시카보닐 또는 페닐-저급알콕시카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 바람직하게는 불활성 용매 존재하에, 0˚내지 150℃에서, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 축합시켜 제조한다.
Figure kpo00005
상기 일반식에서, Ph, R1및 R2는 전술한 바와 같고, Y'는 할로카보닐, 할로티오카보닐 또는 시아노이고, R3'는 저급알카노일, 저급알콕시카보닐 또는 페닐-저급알콕시카보닐이다.
이렇게 하여 제조된 본 발명의 화합물은 공지의 방법으로 다른 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들어, R3가 수소 또는 알칼리 금속인 화합물(예 : 이의 나트륨 또는 리튬염)은 치환되거나 비치환된 옥시란(예 : 에틸렌옥사이드) 또는 비치환되거나 상응하게 치환된 지방족이나 지환족 알콜(예 : 메탄올, 에탄올, 알릴알콜 또는 프로파길알콜)의 반응성 에스테르(이는 강무기산 또는 유기산, 특히 브롬산, 염산 또는 요오드산과 같은 할로겐화수소산 ; 황산 또는 p-툴루엔이나 m-브로모 벤젠설폰산과 같은 방향족설폰산에 의해 에스테트화됨)와 반응시켜, 사용된 알킬화제의 몰량에 따라 상응하는 N-치환된 화합물 또는 4급 유도체로 각각 전환시킬 수 있다. R3가 알칼리 금속인 일반식(Ⅰ)의 중간생성물은 리튬 디이소프로필아미드와 같은 반응성 유기 금속시약, 나트륨메톡사이드와 같은 알칼리 금속 알콕사이드, 또는 수소화나트륨이나 수소화칼륨과 같은 알칼리금속 수소화물로 금속화시켜 제조한다.
R3가 저급알케닐이나 저급알키닐인 화합물과 같은 불포화 화합물은 촉매적 활성화수소로 수소화시켜 R3가 상응하는 저급알킬인 화합물로 전환시킬 수 있다. 역으로, 생성된 N-알킬화화합물을 저급알킬 할로포르메이트(예 : 에틸클로로포르메이트)와 반응시켜 N-아실 유도체를 수득한후, 이를 알칼리 금속 수산화물(예 : 수산화나트륨 수용액)과 같은 수성염기로 가수분해시켜 R3가 H인 N-비치환 화합물로 전환시킬 수 있다.
R3가 하이드록시알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 R3가 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 상응하는 글리콜, 글리콜산 또는 디카복실산의 반응성 유도체(예 : 이의 저급알킬에스테르, 할라이드 또는 무수물) 또는 상기 글리콜 또는 글리콜산 유도체의 반응성 에스테르(이는 할로겐화수소산 또는 방향족설폰산, 1,2-디브로모에탄, 1,2-디브로모프로판, 에틸브로모아세테이트, 에틸 브로모프로피오네이트, 에틸토실옥시아세테이트, 디에틸 옥살레이트, 디에틸 말로네이트 또는 에틸 옥살릴 클로라이드로 에스테르화됨)와 반응시킨 후, 이렇게 하여 수득된 중간 생성물을 수소화 알루미늄 리튬과 같은 단순 또는 복합(simple or complex) 경금속 수소화물(단독으로 사용하거나 디보란과 함께 사용)로 가수분해시키거나 환원시켜 제조할 수 있다.
R3가 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3가 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 저급알킬-또는 페닐저급알킬-할로포르메이트(예 : 에틸 클로로포르메이트)와 반응시켜 R3가 저급알콕시카보닐 또는 페닐-저급알콕시카보닐인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득한후, 수소화리튬 알루미늄, 나트륨 트리-3급-부톡시 또는 비스-(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드와 같은 단순 또는 복합 경금속 수소화물로 상기 아실 유도체를 환원시켜 제조할 수 있다.
N-아실화 유도체들은 R3가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 상응하는 반응성 산 유도체, 예를들어 할라이드, 단순 또는 활성화된 에스테르(예 : 알킬에스테르 또는 시아노알킬에스테르), 무수물 또는 이소시아네이트 등으로부터 제조할 수 있다. 생성된, R1및/또는 R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은, 예를들어 할로겐화(바람직하기로는 아세트산 내에서, 또는 프리델-크래프트 조건하에서 염소를 사용함) 하며/하거나 트리할로아세틸 트리할로아세틸 할라이드 또는 할로설폰산을 사용하여 아실화한 후, 알칼리금속 저급 알콕사이드, 하이드록사이드 또는 아미드로 처리하여, 상응하는 3-및/또는 4-(할로-또는 아실)-유도체로 전환시킬 수 있다. 생성된 카복실산 또는 설폰산 유도체는 공지의 방법으로, 바람직하게는 알칼리성 조건하에서 가수분해하며/하거나 암모니아, 모노- 또는 디-저급알킬아민으로 아미드화 할 수도 있으며, 생성된 카복시아미드를 통상의 방법으로 탈수시켜 상응하는 니트릴로 전환시킬 수도 있다.
생성된, R3가 수소가 아닌 3급 질소 화합물은, 예를 들어 과산화수소 또는 유기과산[예를 들어 저급과 알카노산 또는 과벤조산(예 : 과아세트산 또는 m-클로로-과벤조산)등]을 사용하며, 유리하게는 실온 이하의 온도에서 유기과산을 사용하거나 100℃까지의 온도에서, 저급 알카노산(예 : 아세트산) 존재하에서, 묽은 과산화수소를 사용하여 N-및/또는 S-옥사이드로 전환시킬 수 있다. N-옥사이드만이 필요한 경우에, 특히 과산을 사용하여 수행할 경우에는 긴 반응기간중에 S-산화가 일어나는 것을 방지하기 위해 주의를 기울여야 한다.
S-옥사이드만을 원할 경우에는 R3가 아실, 예를들어 알콕시카보닐 또는 페닐알콕시카보닐인 화합물을 과수산화수소 또는 유기과산, 바람직하게는 m-클로로-퍼벤조산으로, 유리하게 실온이하의 온도에서 처리하여, 사용한 과산의 분량에 따라 설폭사이드(SO) 또는 설폰(SO2)을 수득한다. 생성된 R3가 페닐알콕시카보닐 또는 알콕시카보닐인 화합물은 공지의 방법 또는 상기에서 기술한 방법 등에 의해 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
최종적으로, 본 발명에 의한 화합물은 유리염기형태 또는 이들의 염의 형태로 제조할 수 있다. 수득된 모든 염기는 바람직하게 치료학상 유용한 산, 또는 음이온 교환 제제를 사용하여 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 수득된 염은 예를 들어 더 강한 염기(예 : 알칼리금속 수산화물 또는 카보네이트와 같은 금속이나 암모늄 수산화물 또는 염기성염)를 사용하거나 양이온 교환제제를 사용하여 상응하는 유리염기로 전환시킬 수 있다. 상기의 산부가염으로는 할로겐화수소산(예 : 염산 또는 브롬산), 황산, 인산, 질산 또는 과염소산과 같은 제약학상 허용되는 무기산의 염이 있으나, 바람직한 것은 지방족이나 방향족 카복실산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 4-아미노벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 파모산, 니코틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산,하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 설파닐산, 또는 사이클로헥실설팜산 ; 또는 아스코르브산 등과 같은 유기산과의 염이다. 이러한 염 또는 기타 염(예 : 피크레이트)들은 수득된 염기의 정제에 사용될 수 있다. 즉, 염기를 염으로 전환시켜 염을 분리시킨 후 염기를 염으로부터 유리시킨다.
이와 같이 유리화합물과 이들의 염의 밀접한 상관관계로 볼때, 본 명세서에서 언급한 화합물에는 적절한 경우 염도 포함되는 것으로 간주한다.
상시 화합물, 예를 들어 (Ⅰ) 내지 (Ⅶ)의 화합물이 기하학적, 또는 광학적 이성체 혼합물로서 수득된 경우에는 공지의 방법, 예를 들면 분별증류, 결정화 및/또는 크로마토그라피에 의해 단일 이성체로 분리시킬 수 있다. 라세미 생성물도 이와 유사하게 대장체로 분할할 수 있다. 예를 들면 이들의 디아스테레오머성 염을 분별 결정화시켜 d- 또는 ℓ-타르트레이트로 분리한다.
상기 반응은, 표준방법에 의해, 희석제, 바람직하게는 시약들에 대하여 불활성인 용매, 촉매, 축합제 및 기타 시약의 존재 또는 부재하에서, 및/또는 불활성 대기중에서, 저온, 실온 또는 고온, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서, 대기압 또는 초대기압하에서 수행한다.
본 발명에는 또한 본 제조방법의 여러가지 변형도 포함하는데, 이러한 변형에는 제조과정의 어느 단계에서 수득되는 중간생성물이라도 모두 나머지 단계를 진행시키는데에 출발물질로서 사용할 수 있으며, 제조과정의 어느 단계에서든지 공정을 중지시킬 수 있으며, 출발물질이 반응조건하에서 제조될 수 있으며, 또한 반응성분들을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 대장체의 형태로서 사용할 수 있다는 것등이 있다.
반응에 사용되는 주된 출발물질은 상기에서 특히 유효한 것으로 지적된 화합물, 예를들어 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성하는 화합물을 사용한다.
본 발명에 의한 약학적 활성이 있는 화합물은 이 화합물의 유효량을 장내 또는 비경구투여에 적합한 부형제와 혼합하여 약제 조성물을 제조하는데에 유용하게 사용된다. 바람직한 것으로는 활성화합물과 희석제(예 : 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 만니톨, 소르비톨셀룰로오스 및/또는 글리신) 및 활탁제(예 : 실리카, 탈컴, 스테아르산, 이의 마그네슘이나 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유하는 정제 또는 젤라틴 캅셀제가 있으며, 또한 정제에는 결합제(예 : 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈)를 사용할 수 있으며, 필요에 따라 붕해제(예 : 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨염), 결합제나 발포성 혼합물의 효소 및/또는 흡착제, 착색제, 향미제 및 습윤제도 첨가할 수 있다. 주사용 조성물로는 수성등장용액 또는 현탁액이 바람직하며, 좌제로는 지방성유상액 또는 현탁액이 바람직하다. 이러한 조성물은 멸균시키며/시키거나 방부제, 안정화제, 습윤제, 또는 유화제와 같은 보조제, 용액촉진제, 삼투압 조절용염 및/또는 완충제등을 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학상 유효한 물질을 함유할 수도 있다.
이러한 약제 조성물은 통상의 혼합, 과립, 또는 코팅방법 등에 의해 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성성분을 함유한다.
체중이 약 50 내지 70kg인 포유동물에게 투여하기 위한 단위용량에는 약 5 내지 100mg의 활성성분이 함유될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 상세히 설명하고자 기술한 것이며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 온도는 섭씨이고, 모든 부는 중량부이다. 특별한 언급이 없는한, 증발은 감압하, 바람직하게 약 15 내지 100mmHg에서 수행한다.
[실시예 1]
333mg의 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노티오카보닐]-4-메틸피페라진, 3.3ml의 디메틸포름아미드, 276mg의 탄산칼륨, 116mg의 시아노겐브로마이드 및 50mg의 8-크라운-6-에테르로 이루어진 혼합물을 실온에서 질소대기하에 3시간동안 교반한후, 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 건조, 증발시킨다. 잔류물을 아세톤에 용해시켜 만든 용액을 116mg의 말레산으로 처리한후, 디에틸에테르로 희석하여 융점이 198 내지 199˚(분해)인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 모노말레에이트를 수득한다. 이 생성물은 실시예 1의 화합물과 동일하다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 2.3g의 이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-티온, 23ml의 메틸렌클로라이드 및 1.0g의 1-메틸피페라진으로 이루어진 혼합물을 실온에서 15시간 교반하여 형성된 결정성 생성물을 여과한후, 메틸렌클로라이드로 세척하여 융점이 209 내지 212˚인 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노티오카보닐]-4-메틸피페라진을 수득한다.
[실시예 2]
3.1g의 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-메틸피페라진과 25ml의 포스포러스옥스클로라이드의 현탁액에 2.04g의 오염화인을 한번에 가한후, 이 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 다음 증발시킨다. 잔류물을 50ml의 무수 메틸렌클로라이드에 현탁시킨 후 현탁액을 0˚로 냉각시켜 2.02g의 트리에틸아민을 교반하면서 적가한 다음 0˚에서 15분간 계속 교반시킨후, 물로 세척하고 건조, 증발시킨다.
잔류물을 아세톤에 용해시켜 만든 용액을 말레산으로 산성화하여 융점이 198 내지 199˚(분해)인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 모노말레에이트를 수득한다. 이 생성물은 실시예 1의 화합물과 동일하다.
출발물질은 하기와 같이 제조한다 : 15g의 2-(이미다조-2-알티오)-아닐린, 13.9g의 1,1'-카보닐디이미다졸 및 675ml의 메틸렌클로라이드로 이루어진 혼합물을 실온에서 24시간 교반한후, 형성된 고체를 여과하고 메틸렌클로라이드로 세척하여 융점이 250 내지 252˚(분해)인 이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-온을 수득한다.
이와 유사한 방법으로(또는 1,1'-카보닐디이미다졸 대신 동량의 포스겐을 사용할 수도 있음) 하기의 중간 생성물이 제조된다 : a. 3,4-디메틸이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-온. 융점 : 225˚(분해)
b. 8-클로로이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-온. 융점 : 261 내지 263˚
c. 8-트리플루오로메틸이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-온. 융점 : 257 내지 260˚
d. 3-메틸이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-온. 융점 : 225 내지 229˚
2.17g의 이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀-5(6H)-온, 1.0g의 1-메틸피페라진 및 20ml의 메틸렌클로라이드로 이루어진 혼합물을 실온에서 24시간 교반한후, 형성된 결정성 생성물을 여과하고 메틸렌클로라이드로 세척하여 융점이 197 내지 200˚인 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-메틸피페라진을 수득한다.
이와 유사한 방법으로, 하기의 추가 출발물질도 제조된다 : a. 1-[2-(4-메틸이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-메틸피페라진.
융점 : 101 내지 105˚(분해)
b. 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-메틸호모피페라진. 융점 : 134 내지 138˚
c. 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-카보에톡시피페라진. 융점 : 161 내지 170˚
d. 1-[2-(이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-카보벤족시피페라진. 융점 : 206 내지 208˚
e. 1-[2-(4-카보에톡시이미다조-2-일티오)-페닐이미노카보닐]-4-메틸피페라진.
융점 : 166 내지 169˚
f. 1-[2-(이미다조-2-일티오)-4-트리플루오로메틸페닐이미노카보닐]-4-메틸피페라진.
융점 : 212 내지 214˚
[실시예 3]
전술한 실시예의 방법에 따라, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 동량의 상응하는 출발물질로부터 제조한다 :
Ph 4-R5-1,2-페닐렌 ; CmH2m=(CH2)2; CnH2n=(CH2)n'
Figure kpo00006
[실시예 4]
0.2g의 5-(4-카보에톡시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀을 2ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시킨 용액에 100mg의 수소화 알루미늄 리튬을 한번에 첨가한후, 이 혼합물을 질소 대기하에 48시간동안 환류시키다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 0.2ml의 30% 수산화나트륨 수용액과 함께 교반한후 여과한다. 여액을 증발, 건조시키고 생성물을 정제하여 융점이 145 내지 147˚인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀을 수득한다. 이 생성물은 실시예 1의 화합물과 동일하다.
[실시예 5]
88mg의 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀을 1ml의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액에 74mg의 m-클로로퍼벤조산을 0˚에서 가한다. 이 혼합물을 0˚에서 밤새도록 교반하여 1ml의 에테르로 희석한후, 1당량의 에테르성 염산용액을 가한 다음, 생성된 침전물을 모아 메탄올-에틸아세테이트로 재결정화하여 융점이 155˚(분해)인 5-(4-메틸-4-옥시도피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 하이드로클로라이드를 수득한다.
[실시예 6]
a) 0.5g의 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀을 5ml의 메틸렌클로라이드에 녹여 0˚로 냉각시킨 용액에 0.26g의 m-클로로퍼벤조산이 함유되어 있는 2ml의 메틸렌클로라이드 용액을 적가한후, 이 혼합물을 0˚에서 1.5시간 교반한 다음, 고체를 여과하고 여액을 10% 탄산칼륨 수용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발, 건조시켜 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 1-옥사이드를 수득한다.
질량분석 : m/e 435, 418, 387.
b) 이와 유사한 방법으로, 0.61g(2당량)의 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 1,1-디옥사이드를 수득한다.
질량스펙트럼 : m/e 451, 420, 406, 386.
[실시예 7]
a) 100mg의 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 1-옥사이드를 0.3ml의 아세트산에 첨가하여 만든 용액에 브롬산이 함유되어 있는 아세트산 2N 용액 0.35ml를 가한후, 이 혼합물을 100˚에서 1시간 가열한 다음, 실온에서 철야 교반하고 에테르를 가한 후, 여과하고 에테르로 세척하여 융점이 75˚(분해)인 5-(4H-피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 1-옥사이드 하이드로브로마이드를 수득한다.
b) 이와 유사한 방법으로, 5-(4-카보벤즈옥시피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 1,1-디옥사이드를 5-(피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 1,1-디옥사이드 하이드로브로마이드로 전환시킨다.
Rf=0.353(실리카겔, 에틸아세테이트-메틸렌클로라이드 1 : 1).
[실시예 8]
285mg의 5-4H-피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀, 0.5g의 탄산칼륨, 0.142g의 메틸요오다이드 및 2ml의 아세톤으로 이루어진 혼합물을 실온에서 철야 교반한후 증발시킨다. 이 잔류물에 물을 첨가하여 만든 혼합물을 메틸렌클로라이드로 추출한후, 추출물을 황산마그네슘상에서 탈수시키고 증발시킨 다음, 잔류물을 정제하여 융점이 145 내지 147˚인 5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀을 수득한다. 이 생성물은 실시예 1의 화합물과 동일하다.
[실시예 9]
각각 5mg의 활성성분을 함유하는 정제 10,000정의 제조 :
성 분
5-(4-메틸피페라지노)-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀 말레에이트 50g
락토오스 1,157g
옥수수전분 75g
폴리에틸렌글리콜 6,000 75g
탈컴 분말 75g
마그네슘 스테아레이트 18g
정제수 적당량
방 법
모든 분말을 구멍의 크기가 0.6mm인 체로 친 다음, 약제, 락토오스, 탈컴, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 1/2을 적절한 혼합기내에서 혼합한다. 전분의 나머지 1/2을 40ml의 물에 현탁시킨후, 이 현탁액을 폴리에틸렌글리콜이 함유되어 있는 150ml의 물의 끓는 용액에 가한다. 이렇게 하여 형성된 페이스트를 과립화된 분말에 가하고 필요한 경우 물을 추가로 가한다. 과립을 35˚에서 철야 건조시키고 구멍의 크기가 1.2mm인 체로 친후, 직경이 6.4mm인 요면형 펀치를 사용하여 상층이 2등분된 정제로 압축시킨다.
[실시예 10]
각각 10mg의 활성성분을 함유한 캅셀 10,000정 제조 :
성 분
5-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라지노]-이미다조[2,1-b][1,3,5]
벤조티아디아제핀 디하이드로클로라이드 100g
락토오스 1,800g
탈컴 분말 100g
방 법
모든 분말을 구멍 크기가 0.6mm인 체로 친 후, 약제성분을 적합한 혼합기에 넣고 먼저 탈컴과 혼합한 후, 락토오스와 균일하게 혼합한 다음, 캅셀 충전기를 사용하여 제3번 캅셀에 200mg씩 충전시킨다.
상기과 같은 방법으로, 그 외의 본 발명에 의한 화합물로부터 이와 유사한 정제 및 캅셀제를 제조한다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 탈수화 또는 탈황화수소화 조건하에서 폐환시켜 하기 일반식(Ⅰ)의 5-디아자사이클로알킬-이미다조[2,1-b][1,3,5] 벤조티아디아제핀, 이의 N- 및 S-옥사이드, 이들의 저급알킬 4급 유도체, 및 이들 화합물의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 일반식에서, R1및 R2각각은 수소, 저급알킬, 저급 알카노일, 할로게노, 시아노, 카복시, 저급 카브알콕시, 카바모일, 설파모일, 모노- 또는 디-저급알킬-(카바모일 또는 설파모일)이고, Ph는 비치환되거나 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 할로게노, 트리플루오로메틸, 설파모일, 모노- 또는 디-저급알킬설파모일중에서 선택한, 동일하거나 다른 두개까지의 치환체로 치환된 1,2-페닐렌이고, CmH2m및 CnH2n각각은 두개의 질소원자를 분리시키는 탄소수 2 내지 3의 저급알킬렌이고, R3는 수소, 저급알킬, 저급알카노일, 저급알콕시카보닐, 페닐-저급알콕시카보닐 또는 하이드록시 저급알킬(여기서 하이드록시 그룹은 2개이상의 탄소원자에 의해 질소원자와 분리됨)이고, Z는 산소 또는 황이고, P는 0 내지 2의 정수이다.
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