HU185128B - Process for the preparation of imidazo-benzo-thiadiazepine derivatives - Google Patents
Process for the preparation of imidazo-benzo-thiadiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185128B HU185128B HU811736A HU173681A HU185128B HU 185128 B HU185128 B HU 185128B HU 811736 A HU811736 A HU 811736A HU 173681 A HU173681 A HU 173681A HU 185128 B HU185128 B HU 185128B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- hydrogen
- group
- salt
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 5-(diaza-cikloa!kil)-imidazo[2,l-b] [1, 3, 5] benzo-tiadiazepin-származékok — ahol
Rí és R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent,
Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan, vagy egy szubsztituenssel lehet helyettesítve, éspedig rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-meíil-csoporttal,
CniH2m és Cnhl2n rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a két nitrogénatomot két vagy három szénatommal választja el és
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ahol a hidroxilcsoportot a nitrogénatomtól legalább két szénatom választja el — valamint N- és/vagy S-oxidjai és sói, különösen mindezen vegyületek savval vagy bázissal képzett gyógyászatban alkalmazható sóinak és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.
Az Rj, R2, R3 rövidszénláncú alkilcsoport, de az említett alkoxicsoportokban vagy egyéb alkilezett csoportokban is az alkilrész mindenekelőtt metilcsoportot, azonban etilcsoportot is, vagy n- vagy ίζο-propil-, vagy -butií-cso portot jelent, például 2-nretil-propiI-csoportot, vagy 3-metil-butil-csoportot.
A Ph csoportban levő halogénatom előnyösen fiuorvagy klóratom, azonban brómatom is lehet.
Az R] és/vagy R2 csoport mint rövidszénláncú-alkoxi-karbonil-csoport, vagy egy ilyen csoport az 1,2-fenilén-csoportban, előnyösen metoxi-karbonil-, vagy etoxi-karbonil-csoport.
A Ph 1,2-fenilén-csoport'előnyösen szubsztituálatlan vagy a fentiekben említett szubsztituensekkel egyszeresen helyettesített. Ilyen szubsztituensek például a metoxi·, etoxi-, vagy izopropoxicsoport; fluor-, klór-, vagy brómatom vagy trifiuormetil-csoport.
A CmH2,n és C,,H2n rövidszénláncú alkiléncsoport elsősorban etiléncsoport, azonban 1,2-vagy 1,3-propilén-csoport, 1,2-, 1,3- vagy 2,3-butilén-csoport is lehet, amely a szomszédos nitrogénatommal előnyösen piperazino- vagy hexahidro-1,4-diazepinocsoportot képez.
Az R3 rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-(rövidszén!áncú)-alkil-csoport előnyösen metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport, 2-hidroxi-etilvagy -propíl-csoport, 3-hidroxi-prop'l- vagy -butil-csoport, illetve 4-hidroxi-butil-csoport.
A fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport lehet például fenil-metoxi-karbonil-csoport vagy fenil-etoxi-karbonil-csoport.
A fentiekben említett N-oxidok előnyösen olyan típusúak, amelyekben R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidiOxi(rövidszénláncú)-alkil-csoport és amelyekben az oxigénatom az R3 csoportot tartalmazó nitrogénatomhoz kapcsolódik. A fentiekben említett S-oxidok szulfoxidok (SO) vagy szulfoncsoportok (SO2).
Az említett savaddíciós sók anionjai előnyösen azok, amelyekből gyógyászatban alkalmazható sók képezhetők, például az alábbiakban említett savakkal.
A rövidszénláncú kifejezés a fentiekben és az ezt követő részben legfeljebb 4, különösen azonban 1 vagy szénatomos szerves csoportokat vagy vegyületeket jelentenek.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban neuroleptikus hatással. Ezeket állatkísérletekkel, előnyösen emlősökön, például egereken, patkányokon vagy majmokon, mint vizsgálati alanyokon mutattuk ki. Az említett vegyületeket enterálisan vagy patentéi álisan, előnyösen orálisan, azonban szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például kapszula alakjában vagy keményítőt tartalmazó szuszpenzió vagy vizes oldat alakjában alkalmazhatjuk. A dózisokat körülbelül 0,01 és 100 mg/testsúly kg/nap tartományban adagoltuk, előnyösen 0,05 és 10 mg/testsúly kg/nap, különösen 0,1 és 5 mg/testsúly kg/nap lehet adagolni.
Az említett neuroleptikus tulajdonságokat kifejlett patkányokon, vagy selyemmajmokon mutattuk-ki. Az állatokat emelő kezelésére tanítottuk be, ami által a lábukon alkalmazott elektromos sokk elől ki tudtak térni. Minden emelőnyomás 30 másodperccel késleltette a sokkot. Abban az esetben, ha az állat a fent említett időintervallumban elfelejtette az emelőt lenyomni, akkor 15 másodpercenként rövid (0,5 szék) elektromos sokkot kapott, amíg az emelőt ismételten le nem nyomta. A kontroll körülmények között az állatok kis mértékben kiegyenlített sebességgel működtetik az emelőt és ritkán kaptak több mint 6 elektromos sokkot egy 25 percestől 4 óráig tartó kísérleti időszakban. Az említett vegyületek - amelyeket az állatoknak 30,90 és 210 perccel a kísérlet előtt adagoltunk - blokkolták a betanított feltételekhez kötött „elkerülési” magatartást. Az „elkerülési” reakció csökkenésének következménye az állatok által elszenvedett elektromos sokk számának jelentős növekedése. Mind az „elkerülési” reakció számát, mind pedig a hibás magatartást Sidmann-féle elkerülési vizsgálattal regisztráltuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, például az 5-{4-metil-piperazino)-imidazo[2,1-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepin vagy gyógyászatban alkalmazható sói patkányok vagy majmok elkerülési reakcióját csökkentik 10 mg/testsúly kg, vagy ennél kevesebb összadag alkalmazása esetén,
A klasszikus neuroleptikumok ismert extrapiramidális mellékhatásai (EMK) seiyemmajmokban, amelyek előzetesen ismételt antipszichotikus kezelést kaptak, jellegzetes motoros szindrómákat váltottak ki Ezek a mozgászavarok disztóniás testtartásból és diszkinéziás mozgásból álltak, amelyek inkább az emberben fellépő EMHnak feleltek meg, mint kataiepsziának vagy remegésnek. Igj' potenciális extrapiramidális mellékhatások, azonban adott esetben más neurológiai szimptomák is (például ptózis) jelentkeztek kifejlett selyemmajmok megfigyelésekor (700-1200 g súlyúak). Az állatokat hetenként egyszer vagy kétszer két héten áthaloperidollal(l,25mg/ /testsúly kg) kezeltük. Ilyen típusú kezelés kb. 2-4 hónap után, a haloperidol adagolása után 1-6 óra múlva jói látható disztóniás testtartást és diszkinéziás mozgást eredményezett. Egyébként más időpontban nem állapíthattuk meg az állatok szokványostól eltérő mozgásait. A haloperidollal előidézett diszkinézia megjelenése után, ;· fent ismertetett kezelést megszakítottuk. Az állatok ezek után csupán minden 4—8 héten kaptak 1,25 mg/testsúly kg haliperidolt és kontroll állatokként használtuk fel őket a találmány szerinti vegyületek vizsgálatakor. A majmokat 2, 4 és 6 órás időközökben a kezelés
-2185 128 után megvizsgáltuk. A kísérleteket távirányítású videomegfigyelő-készülékkel és egységes zümmögőhang-generátorral felszerelt zárt sátrakban végeztük. Az állatok megítélését két egymástól független megfigyelő végezte, akik az alkalmazott vegyületekről és a kísérletek céljáról semmit nem tudtak. Az állatok neurológiai vizsgálatát egy harmadik személy végezte. Az állatokat először a videó-rendszeren át figyeltük meg. Ezek után a megfigyelők beléptek a kísérlet helyére és feljegyezték a majmok reakcióját, „motoros” (az állat a sátorban körbejárt), „vizuális” (a nyilvánvaló reakció, azonban nem körbejárás) vagy „semmi” (nincsen reakció) megjelöléssel. Figyelembe vettük az aktivitást, a testtartást, a remegést, a nyálfolyás növekedését és egyéb neurológiai szimptómákat. Különös figyelmet szenteltünk a meglevő vagy hiányzó, fentiekben említett disztóniás testtartásnak és diszkinéziás mozgásnak. Ezek után az állatokat kezelő személy kivette a majmot a sátorból. Eközben a majmok reakcióját figyelték, amikor kesztyűvel védett kéz közeledett feléjük és az első érintésre, valamint az állat megfogása után bekövetkező gátló mozgásokra külön figyelmet szenteltünk és feljegyeztük. A majmoknak a megfogáskor kiadott hangját szintén értékeltük. Aza szentély, aki az állatokat kezelte, az állatok testének tónusából és a pupilla nagyságából állapította meg, hogy a ptózis fennáll-e vagy sem. Amennyiben az előzetes vizsgálatok alapján megállapították, hogy az állat katalepsziás állapotba került, úgy ezt a szimptómát is kiértékeltük. A majmot először fejjel lefelé a földre állítottuk, majd a sátor bejáratához és végül a megfigyelő sátorban helyeztük el. Abban az esetben, ha a majom minden egyes helyzetben legalább 5 másodpercig lényegében mozdulatlan, akkor az katalepsziássá vált. A majom kísérleti sátorba való visszatérése vagy visszavietel után 1 percen át figyeltük, hogy diszkinézia fennáll-e vagy sem. Csak egy meghatározott szimptóma vagy egy kiértékelési eredmény, amely a kontroll eredményektől eltér, tudható be az alkalmazott szernek és csak abban az esetben, ha a megfigyelés időszakában mindkét megfigyelő erről beszámolt. Ha egy adott szimptómát az első megfigyelő gyengébbnek ítél meg, mint a második megfigyelő, akkor azt kevésbé szigorúan vettük figyelembe a kiértékeléskor. Általában azonban a megfigyelők véleménye azonosnak mutatkozott.
Az 1. példa szerinti vegyület 10 mg/testsúly kg alkalmazásakor az 5 majom közül egynél jelentkezett meghatározott típusú diszkinéziás mozgás. Ez az eset egy alakváltozásra korlátozódott, éspedig arra, hogy az állat háta meghajolt és három kísérleti periódus közül csak egynél fordult elő. Ezzel szemben azoknál az állatoknál, amelyeket haloperidollal (1,25 mg/testsúiy kg) kezeltünk, súlyos diszkinézia lépett fel, amely különböző típusú diszkinéziás mozgásokban manifesztálódott. Diszkinézia 10 mg/testsúly kg klozapin alkalmazásakor sem lépett fel, azonban a haloperidol kis adagokban való alkalmazásakor (0,625 mg/testsúly kg) 5 majomnál volt megállapítható. A gyógyszertechnológiában alkalmazott vivőanyagok adagolásakor sohasem volt diszkinézia. A klozapin alkalmazása minden vizsgálat alkalmával többlet nyálfolyást idézett elő. Ezt a mellékhatást más vegyületek alkalmazásakor nem állapíthattuk meg, beleértve az 1. példa szerint előállított termék esetében sem. Ptózist, katalepsziát, a test tónusának csökkenését és a megfigyelőkkel szembeni csökkent reakciót állapíthattunk meg mindhárom hatóanyag adagolásakor.
A fentiekben említett vizsgálati módszerekkel és egyél klasszikus vizsgálati módszerekkel a találmány szerirt előállított vegyületek értékes neuroleptikus hatással (antipszihotikus) rendelkeznek, amelyek például agressziós magatartási, izgalmi, vagy félelmi állapotokban alkalmazhatók. Ezek gyakorlatilag mentesek az extrapiramidális mellékhatásoktól, melyek például emberben klozapin alkalmazásakor jelentkeznek. Ezen túlmenően nincsen többlet nyálfolyás az új vegyületek alkalmazásakor, ami a klozapinna! szemben előnyt jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek más értékes, különösen gyógyászatban alkalmazható készítmények előállításához köztitermékként is felhasználhatók.
Előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, ahol R, és R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 2- vagy 3-hidroxi-{rövidszénláncú)-alkil-csoport, R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport, és p jelentése 0, 1 vagy 2, valamint ezen vegyületek N-oxidjai, sói, különösen gyógyászatban alkalmazható sói.
Különösen kiemelendők azok a II általános képletű vegyületek, ahol Rj és R2 hidrogénatomot, vagy metilcsoportot jelent, R4 jelentése alkilcsoport, vagy 2- vagy 3-hidroxi-alkil-csoport, ahol az alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, R5 jelentése hidrogénatom, metoxicsoport, fluor-, klóratom, vagy trifluor-metil-csoport és p jelentése 0, valamint ezen vegyületek N-oxidjai és sói, különösen gyógyászatban alkalmazható sói.
A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módon, például ügy állítjuk elő, hogy
a) valamely Hl általános képletű vegyületet vagy sóját valamely IV általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, amely képletekben X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, cianátocsoport, vagy tiocianátocsoport, Y jelentése hidrogénatom, vagy alkálifématom, p jelentése 0, 1 vagy 2 és a többi szubsztituens jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal és kívánt esetben a kapott vegyuletet egy másik I általános képletű vegyületté alakítjuk át.
A fenti kondenzációt előnyösen egy ÍV általános képletű (Y-H) piperazin feleslegével, vagy a már említett fémszármazékainak ekvivalens mennyiségével végezzük, előnyösen akkor, ha Xjelentése halogénatom vagy rövidszénláncú alkiitiocsoport vagy tiocianátocsoport. Előnyösen körülbelül 0° és 150° közötti hőmérsékleten dolgozunk, megfelelő oldószerben, így rövidszénláncú alkanolbrn, például amilalkoholban vagy dimetil-formamidban, hexametil-foszfor-amidban vagy toluolban.
Az I általános képletű vegyületek további előállítási eljárása abból áll, hogy
b) valamely V általános képletű vegyületet — amely képletben Z jelentése oxigén- vagy kénatom vagy NH= csoportot jelent és a többi szubsztituens jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik - vtzelvonó vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrűzárunk, és k'vánt esetben a kapott vegyületet egy másik találmány szerinti vegyületté alakítjuk át.
Az említett gyűrűzárást erősen dehidratáló vagy dehidroszulfuráló szerrel, például foszfor-halogeniddel és/vagy foszfor-oxi-halogeniddel vagy cián-halogeniddel vagy egy koronaéter-katalizátorral vagy anélkül, például 8-ko ona-6-éterreI és bázisos katalizátor, így trietil-amin
-3185 128 vagy kálium-karbonát jelenlétében vagy anélkül, előnyösen inért oldószerben, például dimetil-formamidban végezzük.
A kiindulási anyagok ismertek vagy abban az esetben, ha újak, önmagában ismert módon előállíthatók, például 5 a példákban leírt módszerekkel analóg módon.
A III általános képletű új imidazo[2,l-b] [ 1,3,5]benzo-tiadiazepin. kiindulási anyagokat ismert gyűrűzárási módszerekkel állítjuk elő. Előnyösen valamely VI általános képletű vegyületet, ahol Ph, R; és R2 jelentése a III iq általános képletű vegyületnél megadottakkal megegyezik, egy reakcióképes szénsavszármazékkal, így foszgénnel, tiofoszgénnel, 1 ,l'-karbonil-diimidazol!al vagy bróm-ciánnal kondenzálunk.
Azokat a III általános képletű vegyületeket, ahol X 15 jelentése hidroxilcsoport, hagyományos szulfuráló szerekkel, például foszfor-pentaszulfiddal alakíthatjuk át olyan vegyületté, ahol X jelentése szulfhidrilcsoport. Ezeket azután olyan vegyületekké, — amelyekben X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyezik - a pél- 20 dákban leírt módszerekkel analóg módon alakíthatjuk át.
Egy V általános képletű kiindulási anyag a III általános képletű vegyületek (tautomer) elötermékeibői kiindulva - ahol X jelentése hidroxilcsoport, tíolcsoport vagy aminocsoport - állítható elő. Ezeket a vegyülete- 25 két a IV általános képletű vegyületekkel például a fentiekben említett bázisok jelenlétében, vagy azok nélkül, előnyösen inért oldószerben, így diklór-metánban vagy toluolban, 0 és 150 közötti hőmérsékleten, előnyösen 10° és 50° között kondenzáljuk. A gyűrűnyitást előnyö- 30 sen alacsony hőmérsékleten végezzük, hogy az adott esetben jelenlevő reakcióképes Rj és R2 funkcionális csoportok mellékreakcióit elkerüljük.
Azokat az V általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, 35 vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport, más eljárással is előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy egy VI általános képletű vegyületet valamely VII általános képletű vegyülettel, ahol Y' jelentése halogén-karbonil-csoport, halogén-tiokarbonil-csoport, vagy cianocsoport, 40 inért oldószerben 0° és 150° közötti hőmérsékleten kondenzálunk.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket önmagában ismert módon más találmány szerinti vegyületekké alakíthatjuk át. így például azokat a vegyülete- 45 két, ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, például a nátrium- vagy lítiumsókat, a megfelelően szubsztituált vagy nemszubsztituált oxiránokkal, például etilén-oxiddal vagy megfelelően szubsztituált alifás vagy aralifás alkoholok reakcióképes észtereivel, például a me- 50 tanol vagy etanol észtereivel a megfelelő N-szubsztituált vegyületekké alakíthatjuk át. Ezek az észterek például erős szervetlen vagy szerves savakból, mindenekelőtt hidrogén-halogenidekből, például hidrogén-kloridból, hidrogén-bromidbói vagy hidrogén-jodidból, kénsavból 55 vagy aromás szulfonsavakból, például p-toluol-szulfonsavból vagy m-bróm-benzol-szulfonsavból vezethetők le.
Az I általános képletű vegyület köztitermékeit, ahol R3 jelentése alkálifématom. úgy állíthatjuk elő, hogy azokat egy reakcióképes szerves fémvegyülettel, például lítium- 60 -diizopropil-amiddal, alkálifém-alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal, vagy alkálifém-hidriddel, például nátrium-vagy káliuin-hidriddel reagáltatjuk.
Ugyancsak átalakíthatunk N-alkilezett vegyületeket N-szubsztituálatlan vegyületekké. Ezeket a vegyületeket 65 péidául halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterekkel, például klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, ekkor N-acil-származékokat kapunk, amelyeket például vizes bázissal, például alkálifém-hidroxidokkai, így vizes námum-hidroxid-oldattal, az említett N-szubsztituálatlai, vegyületekké (R3=H) alakíthatunk át.
Az olyan I általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése metilcsoport, a következőképpen is előállíthatjuk: azokat a vegyületeket, amelyekben R3 jelentése hidrogénatom, először egy halogén-hangyasav-frövidszénláncú)-alkilészterrel vagy - fenil-(rövidszénláiicú)-alkilészterrel, például klór-hangyasav-etilészterrel, olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-(rövidS7énláncú)-aíkoxi-karbonil-csoport, ezután az acilszármazékot egyszerű vagy komplex könnyűfém-hidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, nátrium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidriddei, vagy nátrium-bisz(2-meíoxi-etüxi)-aluminium-hidriddel redukáljuk.
A tercier nitrogénvegyületeket, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, átalakíthatjuk N- és/vagy S-oxidokká. Ezt hídrogén-hiperoxiddal vagy szerves persawal, például rövidszénláncú peralkánsawa! vagy perbenzoesa.wal, így perecetsawal vagy m-klór-perbenzoesavval végezzük, előnyösen szobahőmérsékleten, vagy az utóbb említett savval alacsonyabb hőmérsékleten vagy 100 -ig terjedő hőmérsékleten, hígított hidrogénhiperoxiddal, rövidszénláncú alkánsav, például ecetsav jelenlétében. Abban az esetben, ha csak N-oxidokat kívánunk előállítani, előnyös, ha a fenti persavakat óvatosan alkalmazzuk, hogy az S-oxidációt a túl hosszú reakcióidő alatt elkerüljük.
Azonban ha csak S-oxidokat akarunk előállítani, akkor azokat a vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoport, hídrogén-hiperoxiddal vagy szerves persawal, előnyösen m-klór-perbenzoesawal kezeljük. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy enné! alacsonyabb hőmérsékleten végezzük, úgy, hogy az alkalmazott persav mennyiségétől függően szulfoxidot (SO) vagy s'ulfont (SO2) kapjunk. Az így előállított vegyületeket, ahol R3 jelentése fenil-alkoxi-karbonil-csoport, vagy alkoxi-karbonil-csoport, önmagában ismert módon az eddig ismertetett módszerekkel egy másik I általános képletű vegyületté alakíthatjuk át.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szabad bázisként vagy sóként állíthatjuk elő. Egy kapott szabad bázist a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk át előnyösen olyan savakkal, amelyek segítségével gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sókat kapunk, ezt anioncserélővei is elvégezhetjük. A kapott sókat a megfelelő szabad bázisokká, például erősebb bázissal való kezeléssel, így fém-hidroxjddal vagy ammónium-hidroxiddal, bázisos sóval vagy kationcserélővei, például alkálifém-hidroxiddal, vagy alkálifém-karbonáttal alakíthatjuk át. A gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sókat képző savak például a szervetlen savak, így hidrogén-halogenldek, például a hidrogén-klorid, vagy hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy perklórsav; vagy előnyösen a szerves savak, így az alifás, vagy aromás karbon- vagy szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glükolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, hidroxi-maleinsav, piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, 4-amino-benzoesav, antranilsav, 4-hidroxi-benzoesav,
185 128 szalicilsav, 4-amino-szalicilsav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav, szulfanilsav, vagy ciklohexil-szulfaminsav vagy aszkorbinsav. Ezek vagy más sók, például a pikrátok felhasználhatók a szabad bázisok tisztításához is. A bázisokat sóikká alakítjuk, a sókat leválasztjuk és a sókból a bázist ismét szabaddá tesszük.
Az új vegyületek szabad alakja és sói között szoros összefüggés miatt a már elmondottakban és a következő részben szabad vegyületeken és sóikon értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük.
Az 1, II, III, IV, V, VI, VII általános képletű vegyületek izomerelegyét önmagában ismert módszerekkel, például frakcionált desztillálással, kristályosítással és/vagy kromatografálással az egyes izomerekké választhatjuk szét. A racemátok optikai antipódokká például diasztereoizomer sók szétválasztásával, így például a dvagy az 1-tartarátok frakcionált kristályosításával bonthatók szét.
A fenti reakciókat önmagában ismert módon végezzük, hígítószerek, előnyösen olyanok, amelyek a reagensekkel szemben mertek és ezeket oldják, katalizátorok, kondenzálószerek vagy egyéb, a fentiekben említett szerek jelenlétében vagy ezek nélkül és/vagy inért atmoszférában, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, légköri nyomáson vagy nagyobb nyomáson.
A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előző részben különösen értékes anyagként ismertetett vegyületekhez vezetnek, különösen a II általános képletű vegyületekhez.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászatban alkalmazható vegyületek gyógyszerkészítmények előállításához használhatók fel, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét egyedül vagy vivőanyagokkal együtt tartalmazzák, melyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak; előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat állítunk eló', amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, manníttal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel együtt, vagy lubrikánsokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal és sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal tartalmazzák; a tabletták ezenkívül kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantoí, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poíi(vinil-pirrolidon)-t és kívánt esetben szétesést elősegítő szert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, így nátrium-algi nátot, a kötőanyag enzimjét, és/vagy pezsgést elősegítő anyagot, vagy adszorpciós anyagot, színezéket, ízanyagot és édesítőszert tartalmazhatnak. Az injekciós készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, és/vagy emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy puffereket tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további értékes hatóanyagokat tartalmazhatnak. A készítményeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverő-, granuláló, drazsírozó eljárással állítjuk elő, ezek hatóanyagot 0,1 %-tól kb. 75 %-ig tartalmazhatnak, elsősorban azonban 1 %-tól 50 %-ig. 50-70 kg-os átlagsúlyú emlősök egyszeri adagjai kb. 5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak, a hőmérsékletet Celsius fokokban adjuk meg, a részek adatai súlyrészre vonatkoznak. Ha másképpen nem határozzuk meg, az oldószerek elpárologtatását csökkentett nyomáson, például 1999,830 és 13332,2 Pa-on végezzük.
I. példa
501 g 1 -metil-piperazin és 6000 ml amil-alkohol elegyét 538 ml metanolos 9,3n hidrogén-kloriddal elegyítjük és az elegyet keverés közben 1 órán át desztilláljuk. Ez alatt az idő alatt 1000 ml desztillátumot kapunk és a hőmérséklet eléri a 131°-ot. Ezt követően 501 g 1-metil-p perazin és 618,5 g 5-metiltio-imidazo[2,l-b] [1,3,5]benz.o-tiadiazepint adunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszférában 132—140°-on 48 órán át keverjük és körülbelül 80—90°-on bepároljuk. A maradékot 3000 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot háromszor 1000— 1000 ml vizes 3n nátrium-hidroxid-oldattal és ötször 1000-1000 ml vízzel mossuk. Végül négyszer 750750 ml 2n hidrogén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat egyszer 1000 ml diklór-metánnal mossuk, 75 g aktív szénnel színtelen!tjük, szűrjük és a szűrlet pH értékét 500 ml 29,9 %-os vizes ammónium-hidroxiddal 9—10-re állítjuk be. Az elegyet kétszer 2000-2000 ml diklár-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat szárítjuk, szüljük és körülbelül 60°-on bepároljuk. A maradék 2810 g-ját 14 000 ml forró izopropanolban oldjuk, az oldatot 563 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük és í maradékot 1000 ml hideg izopropanolban oldjuk. Az egyesített szűrletet ismét melegítjük és 563 g aktív szénnel azonos módon kezeljük. A kapott tiszta oldatot 8 500 ml-re betöményítjük és a koncentrátumot 2 napig állni hagyjuk hűtőszekrényben. A keletkezett fehér csapadékot leszűrjük, háromszor hideg izopropanollal mossuk és 40°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. A Vili képlett; 5-[4-metíl-piperazino]-imidazo[2,l-b] [1,3,5]benzo-tiaiiazepint kapjuk, amelynek olvadáspontja 145-147°.
A termék 1614 g-ját 50—60°-on 5450 ml vízmentes etanolban oldjuk és a meleg oldatot szűrjük. A szűrletet további 1000 ml vízmentes etanollal utánmossuk és az egyesített szűrleteket keverés közben 1600 ml vízmentes etanolban oldott 688 g maleinsavval megsavanyítjuk. Az elegyet 25°-ra hűtjük le keverés közben, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, kétszer 800 ml vízmentes etanollal mossuk és 75°-on 66,661 Pa-on szárítjuk. A megfelelő monomaleátot kapjuk, amelynek olvadáspontja 198-199°.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: keverés közben, nitrogénatmoszférában 45 perc alatt 7 500 g amino-acetaldehid-dimetil-acetált adunk 39 230 ml 2n hidrogén-kloridhoz és azután egyszerre 6 932 g kálium-tiocianátot. Az elegyet 98°-ra melegítjük és 2 órán ál keverjük. Egy éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A kapott szuszpenziót keverjük és 5° ra lehűtjük, szűrjük és a maradékot 60°-on 666,10 Paon szárítjuk, lmidazol-2-tíolt kapunk, amelynek olvadáspontja 224-226°.
Ez utóbbi vegyület 2 468 g-ját 1604 g 86,9 %-os vizes
-5Í85 128 káJium-hidroxid-oldat és 24 700 ml izopropanol oldatához adjuk keverés közben, nitrogénatmoszférában és szobahőmérsékleten, ezt követően 4 986 g 2-bróm-nitorbenzolt adagolunk. Az elegyet 5 órán át 82-85°-on keverjük. 50°-ra lehűtjük és 37 000 ml vízzel hígítjuk. A keletkezett szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 napon át keverjük, szűqük, a maradékot hatszor 4000-4000 ml vízzel és ötször 3700-3700 ml dietiléterrel mossuk és 60°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. 2-[o-Nitro-feniltiol]-imidazolt kapunk, ami 178-180°-on olvad.
Ez utóbbi vegyület 2210 g-jának, 2000 ml víznek 2000 ml etanolnak és 1700 g vaspornak az elegyét keverés közben nitrogénatmoszférában 70°-ra melegítjük. 10 ml tömény hidrogén-kloridot adunk az elegyhez és
1.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 95 percen belül 1000 ml etanollal készített 200 ml tömény hidrogén-klorid oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és 400 ml 6n vizes nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A keletkezett szuszpenziót 2000 ml metanollal hígítjuk, szüljük és a maradékot háromszor 10001000 ml metanollal mossuk. Az egyesített szűrleteket 40. 000 ml vízzel hígítjuk és a keletkezett szuszpenziót egy éjszakán át ülepedni hagyjuk. A csapadékot leszűrjük, kétszer 2000-2000 ml vízzel mossuk és 60°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. 2-[o-Amino-feniltio]-imidazoit kapunk, op. 137-138°.
000 ml diklór-metán és 6 975 ml trietil-amin elegyét 4775 g 2-[o-amino-feniltio]-imidazollaI elegyítjük, 5°-ra lehűtjük és 2,5 óra alatt keverés közben nitrogénatmoszférában és 15 -on 3301 g 85 %-os szén-tetrakloridos tiofoszgénnel elegyítjük. Az elegyet 10°-on 4 órán át és szobahőmérsékleten 1 órán át tovább keveijük. Akelekezett szuszpenziót szűrjük, a maradékot kétszer 4000-4000 ml diklór-metánnal és egyszer 20 000 ml vízzel mossuk és 11 000 ml l,3n hidrogén-kloridban szuszpendáljuk. A szuszpenziót két órán át keverjük, szüljük, a maradékot háromszor 4000-4000 ml vízzel mossuk és 60°-on 666,610 Pa-on szárítjuk. Imidazo[2,1-b] [l,3,5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-tiont kapunk, op. 156-159°.
Ez utóbbi vegyület 1184 g-ját 22 500 ml izopropanolban oldott 278 g nátrium-meloxidhoz adjuk és az elegyet 1,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. Az elegyhez 30 perc alatt 791 g metíl-jodidot adunk és
3.5 órán át kb. 20°-on tovább keverjük. A reakcióelegyet 45 000 ml vízzel hígítjuk és a keletkezett szuszpenziót egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Szüljük és a maradékot ötször 4000-4000 ml vízzel mossuk és 60°-on, 666,610 Pa-on szárítjuk. 5-Metiltio-imidazo[2,1-b] [l,3,5]benzo-tiadiazepint kapunk, op.: 116118°.
Ezzel analóg módon a megfelelően szubsztituált 2-bróm-nitrobenzolból kiindulva a következő kiindulási anyagokat állítjuk elő:
a) 8-metoxi-5-metiltio-imidazo[2, 1-b] [1,3, 5]benzo-tiadiazepin, op.: 143-146°;
b) 8-klór-5-metiltio-imidazo[2, 1-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepin, op.: 147-149°;
c) 8-fluor-5-metiltio-imidazo[2, l-b_ *j. 3, 5]benzo-tiadiazepin, op.: 174-176°;
d) 8-metil-5-metiltio-iniidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzoriiadiazepin.
2. példa
480 mg 5-tiocianáto-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepin 1 ml hexametil-foszforamiddal készített oldatát nitrogénatmoszférában keverés közben -5°-on 500 mg 1 -metil-piperazinna) elegyítjük 5 perc alatt. Az említett hőmérsékleten 5 percen át és 15 percen át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Az elegyet 80 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 2 ml acetonban oldjuk, az oldatot 300 mg maleinsawal, savassá tesszük és dietiléterrel hígítjuk. 5(4-Metíl-piperazino)-imidazo-[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-monomaleátot kapunk, amely 198-199°-on bomlás közben olvad. A termék az 1. példa termékével azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
%-os 1,44 g nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzióját és 150 ml vízmentes tetrahidrofuránt apránként elegyítünk 6,45 g imidazo[2, 1-b] [1,3, 5]benzo-tiadiazepin-5-(6H)tionnal és az elegyet nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A keletkezett fehér szuszpenziót 0°-ra lehűtjük és cseppenként 10 ml tetrahidrofurán és 3,5 g bróm-cián elegyét adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánnal trituráljuk, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük, dietil-éterrel mossuk és szűrjük. 5-Tiocianáto-imidazo[2, 1-b] [l,3,5]benzo-tiadiazepint kapunk, op.: 111-113°.
3. példa
333 mg 1 -<N-[2-(imidazol-2-il-tio)-fenil]-tíokarbamoil>-4-metil-piperazin, 3,3 ml dimetil-formamid, 276 mg kálium-karbonát, 116 mg bróm-cián és 50 mg 8-korona-6éter elegyét nitrogénatomoszférában szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, az oldatot 116 mg maleinsawal kezeljük és dietil-éterrel hígítjuk. 5-(4-Metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [i, 3, 5]benzo-tiadiazepin-monomaleátot kapunk, op.: 198-199° bomlás közben. A termék az 1. példa termékével azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2,3gimidazo[2,1-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-íion, 23 ml diklór-metán és 1 g 1-metil-piperazin elegyét szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A keletkezett kristályos terméket leszűqük és diklór-metánnal mossuk. 1- (N- [2-(Imidazol-2-iltio)-fenil] -tiokarbamoilM-metil-piperazint kapunk, op.: 209-212°.
4. példa
3,1 g l-(N-[2-(imidazol-2-iltio)-fenil]-karbamoil>-4-metil-piperazin és 25 ml foszfor-oxi-klorid szuszpenzióját 2,04 g foszfor-pentakloriddal elegyítjük és az elegyet szobahó'mérsékleten 4 órán át keverjük. Bepároljuk, a maradékot 50 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0°-ra lehűtjük és keverés közben 2,02 g trietil-aminnal cseppenként elegyítjük. 15 percen át 0°-on keveijük, az elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároijuk. A maradékot acetonban oldjuk és az oldatot
-6185 128 maleinsawal savassá tesszük. 5-(4-Metil-piperazino)-imidazo-[2, l-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-monomaleátot kapunk, op.: 198-199°, bomlás közben. A termék az
1. példa termékével azonos.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 5 g 2-(imidazol-2-iítio)-anilin, 13,9 g l,l'-karbonil-dilmidazol és 675 ml diklór-metán elegyét 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett szilárd anyagot leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. Imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepin-5(6H)-ont kapunk, jq op.: 250—252 , bomlás közben.
Ezzel analóg módon (vagy az 1 ,l'-karboníl-diimidazol ekvivalens mennyiségű foszgénre való cseréjével) a következő köztitermékeket kapjuk:
a) 3,4-Dinietil-imidazo[2, l-b] [1,3,5]benzotiadiazepin-5(6H)-on, op.: 225°, bomlás közben;
b) 8-Klór-imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-on, op.: 261-263°;
c) 8-Trifluormetil-imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]benzo-tia- 20 diazepin-5(6H)-on, op.: 257-260°;
d) 3-Metil-imidazo[2, l-b] fi, 3, 5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-on,op.: 225-229°.
2,17 g imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-5(6H)-on 1,0 g 1-metil-piperazin és 20 ml diklór-metán 25 elegyét 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett kristályos anyagot leszűrjük és diklór-metánnal mossuk. 1 -<N-[2-(Imidazol-2-iltio)-feniI]-karbamoil)-4-metil-piperazint kapunk, ami 197—200°-on olvad.
Ezzel analóg módon a következő, az eljárást bemu- 30 tató kiindulási anyagokat állítjuk elő;
a) 1 -<N -[ 2 -(4 -Met il-imidazol-2 -ilt io)-fenil] -karb amoil)4-metil-piperazin, op.: 101-105° (bomlás közben);
b) l-<N-[2-(Imidazol-2-il-tio)-fenil]-karbamoíl>-4-metil- 35 -hexahidro-l,4-diazepin, op.: 134-138°;
c) 1 -<N-[2-(Imidazo!-2-il-tio)-feníl]-karbamoíl>-4-etoxÍkarbonil-piperazin, op.: 161-170°;
d) l-(N-[2-(ImidazoI-2-iI-tio)-fenil]-karbamoil>-4-benziloxikarbonii-piperazin, op.: 206-208°; 40 . e) l-(N-[2-(4-Etoxikarbonil-imidazol-2-il-tio)-fenil]-karbamoilM-metil-piperazin, op.: 166-169°;
f) 1 -<N-{2-(Imidazol-2-il-tio)-4-trifluormetil-fenil]-karbamoil>-4-metil-piperazin, op.: 212-214°.
5. példa
ÍO g 5-Metiltio-imidazo[2, l-b] [1,3,5]-benzo-tiadiazep;n-hidroklorid, 3,62 g piperazin és 350 ml amilalkohol elegyét keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oidattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároíjuk. A maradékot 10 ml metanolban oldjuk és 2 n vizes hidogén-kloriddal kezeljük. 5-(4H-Piperazino)-imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepin-dihidrokloridot kapunk, op.: 249°, bomlás közben.
6. példa g 5-metiltio-imidazo[2, l-b] [1,3, 5]benzo-tiadíazepin-hidroklorid, 2,86 g N-/-hidroxi-etil)-piperazin és 175 ml amilalkohol elegyét 48 órán át nitrogénatmoszférában keverés közben forraljuk, visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároijuk, a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oidattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot 5 ml metanolban oldjuk és éteres 2 n hídrogén-kloriddal kezeljük. 5-[4-(/?-Hidroxi-etil)-piperazino]-imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepin-dihidrokloridot kapunk, op.: 210-212°.
7. példa a 6. példa szerinti N-(0-hidroxi-etil)-piperazint ekvivalens mennyiségű N-metil-hexahidro-l,4-diazepinnel helyettesítünk, ekkor 5-(4-metil-hexahidro-l,4-diazepino)-imidazo[2, l-b] [1, 3, 5]-benzo-tiadiazepint kapunk, amelyet fumarátként elkülönítünk. Op.: 216—218°.
8. példa
Az előző példákban bemutatott módszerrel a következő I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő a megfelelő ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagokból: Ph=4-Rj 1,2-fenilén-csoport; -CnlH2ín-=-(CH2j2-; —CnH2n=—(CH2)„—·
| Szám | Rí | Rr | Rs | 1 n | Rs | Só | Olvadáspont °C |
| 1 | -H | -H | -H | 2 | -H | 2HC1 | 249; bomlás közben |
| 2 | -H | -H | ~CH3 | 2 | -H | 2 HCI | 216-219; |
| 3 | -H | -H | -ch3 | 2 | -OCHj | 2HC1 | 155; bomlás közben |
| 4 | -H | H | -CHj | 2 | -F | maleát | 202-204; |
| 5 | -H | -H | -ch3 | 2 | -Cl | 2HC1 | 203-206; |
| 6 | -H | -H | -ch3 | 2 | -cf3 | 2HC1 | 180; bomlás közben; |
| 7 | -COiC2H5 | -H | -ch3 | 2 | -H | — | 138-141; |
| 8 | -H | -H | -(ch2)2oh | 2 | -H | 2 HCI | 210-212; |
| 9 | -H | -H | -COOEt | 2 | -H | — | 137-139; |
| 10 | -H | -H | -CHj | 3 | -H | fumarát | 216-218; |
| 11 | -H | -H | -cooch2c6h5 | 2 | -H | — | NMR: 5.2,3.5 |
| 12 | -ch3 | -H | -CHj | 2 | -Η | maleát | 191-192,5 |
| 13 | -ch3 | -C1I3 | -CHj | 2 | -II |
-7185 128
9. példa
0,2 g 5-(4-etoxikarbonil-piperazino)-imidazo[2, 1-b][1,3, 5 jbenzo-tiadiazepin 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 100 mg lítium-alumínium-hidriddel elegyítjük és az elegyet nitrogénatmoszférában 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 0,2 ml 30 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal keverjük és szűrjük. A szűrletet szárazra bepároljuk és a terméket tisztítjuk. 5-(4-Metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzc-tiadiazepint kapunk, op.: 145—147°, a termék az 1. példa termékével azonos.
10. példa mg 5-(4-metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1,3,5]-benzo-tiadiazepin 1 ml diklór-metánnal készített oldatát 0°-on 74 mg m-kiór-perbenzoesawal elegyítjük. Az elegyet egy éjszakán át C°-on keverjük, majd 1 ml dietii-éterrel hígítjuk és ekvivalens mennyiségű éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. A keletkezett csapadékot elkülönítjük és metanoí-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. 5-(4-metil-4-oxido-pipeiazino)-imidazo[2,l-b][ 1,3,5]benzo-tiadiazepin-hidrokloridot kapunk, op.: 155°, bomlás közben.
ll. példa
a) 0,5 g 5-(4-benzoiloxikarbonil-pÍperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin 5 ml diklór-metánnal készített oldatát 0°-ra lehűtjük és 0,26 m-klór-perbenzoesav 2 ml diklór-metánnal készített oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegyet 0°·οη 1,5 órán át keverjük és a keletkezett szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet 10 %-os vizes káiium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. 5-(4-Benzoiloxikarbonii-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadíazepin-l-oxidot kapunk. Tömegspektruma (m/e) 435,418, 387.
b) Ezzel analóg módon 0,61 g (2 ekvivalens mennyiségű) m-kíór-perbenzoesav alkalmazásával 5-(4-benzoiloxikarbonil-piperazino)-imidazo[ 1, 2-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-1,1 -dioxidot kapunk. Tömegspektruma (m/e) 451,420,406, 383.
12. példa
a) 100 mg 5-(4-benzoiloxikarbonil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-l-oxid 0,3 ml ecetsawal készített oldatát 0,35 ml ecetsavas 2n hidtogén-bromiddai elegyítünk. Az elegyet 1 órán át 100°-on tartjuk és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Dietil-étert adunk hozzá, szűrjük és 5-(4H-pierpazino)-imídazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-hidrobromidot kapunk, amit dietil-éterrel mosunk. Op.: 75°, bomlás közben.
b) Ezzel analóg módon alakítjuk át az 5-(4-benziloxikarbonil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin-1,1 -dioxidot 5-piperazino-ímidazo[2, 1-b] [1,3,5 jbenzo-tiadiazepin-1,1-dioxid-hidrobromiddá.
Rf értéke 0,353 (szilikagélen etilacetát-diklórmetán l.'l arányú elegye vei).
13. példa
285 mg 5-(4H-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin, 0,5 g kálium-karbonát, 0,142 gmetil-jodid és 2 ml aceton elegyét egy éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot tisztítjuk. 5-{4-Metil-piperazino)-imidazo[2, 1-bJ[1, 3, 5]benzo-tiadiazepint kapunk, op.: 145-147 .
A termék az 1. példa termékével azonos.
A példákkal bemutatott eljárások kitermelése az elméleti hozam 19 és 97 %-a közötti.
14. példa mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 tablettát a következőképpen állítunk elő:
Alkotórészek
| 5-(4-Metíl-piperazino)-imidazo- | |
| [ 2,1 -b] [ 1,3,5 jbenzo-tiadiazepin-maleát | 50 g |
| Tejcukor | 1 157 g |
| Kukoricakeményítő | 75 g |
| Pcli(etilén-glikol) 6000 | 75 g |
| Talkum | 75 g |
| Magnézium-sztearát | 18 g |
| Ionmentesített víz | q.s. |
Eljárás:
Az összes por alakú alkotórészt 0,6 mm lyukbőségű szítán átengedjük. A hatóanyagot a tejcukorral, talkummal, magnézium-sztearáttal és a keményítő felével megfelelő keverőgépben összekeveqük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót 150 ml víz és a poli(etilén-glikol) forrásban levő oldatához adjuk. A kapott paszta-konzisztenciájú anyagot a porokhoz keverjük és adott esetben további víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjszakán át 35°-on szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és 6,4 mm átmérőjű tablettákká préseljük, amelyeken osztórovátka van.
75. példa mg hatóanyagot tartalmazó 10 000 kapszula előáll'ítása:
Alkotórészek
5-[4-(2-Hidroxi-etil)-píperazino]-imidazo[2,1 -b][ 1,3,5]benzo-tiadiazepin-dihidroklorid 100 g
Tejcukor 1 800 g
Talkum 100 g
-8185 128
Eljárás:
Áz összes por alakú alkotórészt 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. A hatóanyagot először talkummal, majd tejcukorral megfelelő keverőben homogenizáljuk. 3 számú kapszulába töltjük töltőgéppel, minden egyes kapszulába 200 mgot töltünk a keverékből.
Ezzel analóg módon állíthatunk elő tablettákat, vagy kapszulákat a többi találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből.
Claims (8)
1. Eljárás az I általános képletű, új 5-diaza-cíkloalkil-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5 jbenzo-tiadiazepin-származékok - mely képletben
Rí és R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot jelent,
Ph jelentése 1,2-fcnilén-csoport, amely szubsztituálatlan vagy legfeljebb egy szubsztituenst tartalmazhat a következők közül: rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport,
CmH2m és CnH2n rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a két nitrogénatomot 2 vagy 3 szénatommal választja el, és
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkií-csoport, ahol a hidroxilcsoportot a nitrogénatomtól legalább két szénatom választja el —, valamint
N- és/vagy S-oxidjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely III általános képletű vegyületet vagy sóját valamely IV általános képletű vegyülettel - amely képletben
X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, cianátocsoport vagy tiocianátocsoport,
Y jelentése hidrogénatom, vagy alkálifématom,
P jelentése 0,1 vagy 2, és a többi szubsztituens jelentése az I általános képletben megadottakkal megegyezik kondenzálunk, vagy
b) valamely V általános képletű vegyületet — amely képletben
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy NH= csoport és a többi szubsztituens jelentése a fenti — vízelvonó vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrűzárunk, és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében
R3 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, egy olyan I általános képletű vegyületet, ahol
Ra jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, alkilezünk, és/vagy kívánt esetben egy olyan I általános képietű vegyület előállítására, ahol
R3 jelentése hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, egy vegyületet, ahol
R3 jelentése hídrorégnatem, vagy aikáiifématom, a megfelelő oxiránnal vagy egy egyszeresen észterezett rövidszénlánú alkándiollal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben olyan vegyület előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, egy kapott vegyületet, ahol
R3 jelentése fenilalkoxikarbonil- vagy alkoxikarbonilcsoport, hidrolizálunk, és/vagy kívánt esetben olyan vegyület előállítására, ahol
R3 jelentése metilcsoport, egy előállított vegyületben, ahol
R3 jelentése rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy fen il-(rövidszénláncú) -alkoxi-karbonil-cso port, ezeket a csoportokat metilcsoporttá redukáljuk, és/vagy kívánt esetben egy vegyület N- és/vagy S-oxidjának előállítására, egy terméket, ahol
R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet egy sójává vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítunk át.
(Elsőbbsége: 1981. június 11.)
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatos!'asi módja az 1 általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű vegyületek, valamint ezek N-oxidjainak és sóinak előállítására — ahol a képletben
Rí és R-, hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, vagy 2- vagy 3-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és ’ p jelentése 0,1 vagy 2 - azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletű vegyületet vagy sóját egy
IV általános képletű vegyülettel kondenzálunk, ahol a képletben
Rj, R2 és p jelentése a tárgyi kör szerinti
Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy egy trifluor-metil-cscporttal lehet helyettesítve,
X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, cianátocsoport, vagy tiocianátocsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom, Cmrl2m és C„H2n rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a nitrogénatomot 2 szénatommal választja el, és
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 2- vagy 3-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy
b) egy V általános képletű vegyületen — amely képletben
R,, R3 és p a tárgyi kör szerinti,
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom vagy =NH-csoport,
Ph, C,nH2m és CnH2n jelentése az a) eljárásnál megadott vízelvonó vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrűzárást végzünk, és/vagy kívánt esetben egy kapott vegyületet, ahol
R4 jelentése hidrogénatomtól eltérő jelentésű specifikusan oxidálunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet egy sójává vagy egy kapott sót
-9185 128 szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítunk át. (Elsőbbsége: 1981. június 11.)
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja 5-(4-metil-piperazino)-imidazo-[2, 1-b] [1,3, 5]benzo-tiadiazepin, 8-klór-5-(4-metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin, 3-metil-5-(4-metil-piperazino)-imídazo[2, 1-b] [1,3, 5jbenzo-tiadiazepin és 5-[4-(2-hidroxi-eti!)-piperazino]-imidazo[2,1-b] [1,3,5]benzo-tiadiazepin és ezek sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy II! általános képletű vegyületet vagy sóját kondenzálunk egy IV általános képletű vegyülettel, ahol R3 jelentése metilcsoport vagy hidroxietilcsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy alkálifématcm, EmHvm és CnH2n jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, amely a két nitorgénatomot 2 szénatommal választja el,
Rí és R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, X jelentése metiltio-, tiocianáto-, cianátocsport, halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport,
Ph jelentése 1,2.-feniléncsoport, amely szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben egy klóratommal lehet helyettesítve és p jelentése 0, vagy
b) egy V általános képletű vegyület, ahol
Rl, R2, R3, CjnHin;, CnH2n, p és Ph jelentése az a) eljárásnál megadott és
Z jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy =NH-csoport vízelvonó vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrú'zárunk és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet egy sójává alakítunk át.
(Elsőbbsége: 1981. június 11.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja új I általános képletű 5-diazacikloalkil-imidazo[2,1-b] [1,3, 5]benzo-tiadíazepinek - ahol
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, ahol a hidroxilcsoportot a nitrogénatomtól legalább 2 szénatom választja el, és a többi szubsztitutens jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyezik — valamint N és/vagy S-oxidjaik és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletű vegyületet vagy sóját egy
IV általános képletű vegyülettel - ahoi p jelentése 0,
X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport., cianátocsoport, vagy tiocianátocsoport,
Y jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom,
Rí és R2 mindegyike hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsoportot, rövidszénláncú aikoxi-karbonil•csoportot jelent és a többi szubsztituens jelentése az I általános képletben megadottakkal megegyezik - kondenzálunk, vagy
b) egy V általános képletű vegyületen — ahol p jelentése 0,
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, és a többi szubsztituens jelentése a tárgyi kör szerinti, vízelvonló vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrűzárást végzünk és kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, ahol
Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, egy olyan I általános képletű vegyületbe, ahol
R3 jelentése hidrogénatom vagy aikálifématom, az említett csoportot egy rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével vagy egy egyszeresen észterezett rövidszénláncú alkándiollal reagáltatva bevezetünk, és/vagy kívánt esetben az N- és/vagy S-oxidok előállítására egy terméket, ahol R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, oxidálunk és/vagy kívánt esetben egy előállított szabad vegyületet sójává vagy egy kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítunk át.
(Elsőbbsége: 1980. június 12.)
5. A 4. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező II általános képletű vegyületek, valamint ezen vegyületek sóinak előállítására — ahol a képletben R, és R2 hidrogénatomot jelent,
R4 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 2- vagy 3-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és p jelentése 0, azzal jellemezve, hogy
a) egy III általános képletű vegyületet vagy sóját egy
IV általános képletű vegyülettel kondenzálunk - ahol a képletben
Ri, R2 és p jelentése a tárgyi kör szerinti,
X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxicsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, cianátocsoport vagy tiocianátocsoport,
Ph jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben egy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal lehet helyettesítve,
Y jelentése hidrogénatom vagy aikálifématom, Cinbkm és CnH2n jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, amely a nitrogénatomot 2 szénatommal választja el,
R3 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport vagy 2- vagy 3-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy
b) egy V általános képletű vagyületet vízelvonó vagy dehidroszulfuráló körülmények között gyűrűzárunk — ahol a képletben
R,, Rí és p jelentése a tárgyi kör szerinti,
Ph, CmH2m és CnH2n jelentése az a) eljárásnál megadott Z jelentése oxigén-vagy kénatom vagy =NH-csoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet egy sójává vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítunk át.
(Elsőbbsége: 1980. június 12.)
6. A 4. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja az 5-(4-metil-piperazino)-imiadzo[2, 1-b][1,3, 5]benzo-tiadiazepin, 8-klór-5-(4-metil-piperazino)-imidazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin és 5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazino]-imklazo[2, 1-b] [1, 3, 5]benzo-tiadiazepin és sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
-10185 128
a) egy III általános képletű vegyületet vagy egy sóját egy IV általános képletű vegyülettel kondenzálunk, ahol a képletekben
Rí és Rj hidrogénatomot jelent, p jelentése 0,
X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxícsoport, rövidszénláncú alkiltiocsoport, cianáto- vagy tiocianátocsoport,
Pb jelentése 1,2-fenilén-csoport, amely szubsztituálatlan vagy a 4-helyzetben klóratommal lehet helyettesítve,
Y jelentése hidrogénatom vagy alkáíifématom, CmH2m és CnH2n rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely a nitrogénatomot 2 szénatommal választja el egymástól és
R3 jelentése metilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, és/vagy kívánt esetben egy kapott szabad vegyületet sójává vagy egy kapGtt sót szabad vegyületté vagy egy másik sójává alakítunk át.
(Elsőbbsége: 1980. június 12.)
7. Eljárás neuroleptikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3. igénypontok bármelyike szerint előállított í általános képletű vegyületet - ahol R,, R2, Ph, CmH2m, CnHin, Rá jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászat 5 bán dkalmazható sóját egyedül vagy a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt, adott esetben hasonló hatású, de az 1 általános képletű vegyülettel színe rgizmusban nem álló szerekkel együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
10 (Elsőbbsége: 1981. június 11.)
8. Eljárás neuroleptikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4-6. igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet - aho Rj, R2, R3, Ph, CmH2m, CnH2„ jelenig tése a 4. igénypontban megadott - vagy gyógyászatban alkalmazható sóját a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt, adott esetben hasonló hatású, de az I általános képletű vegyülettel szinergízmusban nem álló szerekkel együtt gyógyszerkészítménnyé
20 alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15867180A | 1980-06-12 | 1980-06-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU185128B true HU185128B (en) | 1984-12-28 |
Family
ID=22569177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU811736A HU185128B (en) | 1980-06-12 | 1981-06-11 | Process for the preparation of imidazo-benzo-thiadiazepine derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0042354B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57118589A (hu) |
| KR (2) | KR840002145B1 (hu) |
| AT (1) | ATE16935T1 (hu) |
| AU (1) | AU538864B2 (hu) |
| CA (1) | CA1163630A (hu) |
| DD (1) | DD160535A5 (hu) |
| DE (1) | DE3173184D1 (hu) |
| DK (1) | DK255281A (hu) |
| ES (2) | ES502949A0 (hu) |
| FI (1) | FI69310C (hu) |
| GB (1) | GB2077727B (hu) |
| GR (1) | GR78222B (hu) |
| HU (1) | HU185128B (hu) |
| IE (1) | IE52043B1 (hu) |
| IL (1) | IL63079A (hu) |
| NO (1) | NO811977L (hu) |
| NZ (1) | NZ197392A (hu) |
| PT (1) | PT73173B (hu) |
| ZA (1) | ZA813930B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4459232A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-10 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| FI824170L (fi) * | 1981-12-07 | 1983-06-08 | Ciba Geigy Ag | Imidazobensodiazepiner, foerfarande foer deras framstaellning, dessa foereningar innehaollande farmaceutiska preparat och deras anvaendning |
| US4460587A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4507311A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-26 | Ciba-Geigy Corporation | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4460508A (en) * | 1981-12-07 | 1984-07-17 | Ciba-Geigy Corporation | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines |
| US4595535A (en) * | 1983-06-06 | 1986-06-17 | Ciba-Geigy Corporation | Diazacycloalkyl-1,2,4-triazolo[2,3-c][1,3]benzodiazepines useful as neuroleptic and/or antihistaminic agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2349064A1 (de) * | 1973-09-29 | 1975-04-10 | Basf Ag | 1,3-diazacycloalkeno- eckige klammer auf 1,2-d eckige klammer zu -benzo- eckige klammer auf f eckige klammer zu -1,3,4- thiadiazepine |
| IT7851496A0 (it) * | 1977-10-31 | 1978-10-13 | Sandoz Ag | Menti pirazinobenzossazepine loro preparazione e loro impiego quali medica |
-
1981
- 1981-05-30 JP JP56083705A patent/JPS57118589A/ja active Pending
- 1981-06-08 FI FI811771A patent/FI69310C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-09 GB GB8117623A patent/GB2077727B/en not_active Expired
- 1981-06-09 DE DE8181810228T patent/DE3173184D1/de not_active Expired
- 1981-06-09 EP EP81810228A patent/EP0042354B1/de not_active Expired
- 1981-06-09 AT AT81810228T patent/ATE16935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-10 GR GR65189A patent/GR78222B/el unknown
- 1981-06-10 CA CA000379490A patent/CA1163630A/en not_active Expired
- 1981-06-11 ZA ZA813930A patent/ZA813930B/xx unknown
- 1981-06-11 DD DD81230728A patent/DD160535A5/de unknown
- 1981-06-11 DK DK255281A patent/DK255281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-06-11 HU HU811736A patent/HU185128B/hu unknown
- 1981-06-11 NZ NZ197392A patent/NZ197392A/en unknown
- 1981-06-11 ES ES502949A patent/ES502949A0/es active Granted
- 1981-06-11 IL IL63079A patent/IL63079A/xx unknown
- 1981-06-11 IE IE1302/81A patent/IE52043B1/en unknown
- 1981-06-11 AU AU71641/81A patent/AU538864B2/en not_active Ceased
- 1981-06-11 NO NO811977A patent/NO811977L/no unknown
- 1981-06-11 PT PT73173A patent/PT73173B/pt unknown
- 1981-06-12 KR KR1019810002117A patent/KR840002145B1/ko active IP Right Grant
-
1982
- 1982-07-01 ES ES513638A patent/ES8304570A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-07-26 KR KR1019840004435A patent/KR850000614B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1163630A (en) | 1984-03-13 |
| ES513638A0 (es) | 1983-03-01 |
| EP0042354A2 (de) | 1981-12-23 |
| AU538864B2 (en) | 1984-08-30 |
| ZA813930B (en) | 1982-06-30 |
| JPS57118589A (en) | 1982-07-23 |
| GB2077727A (en) | 1981-12-23 |
| EP0042354B1 (de) | 1985-12-11 |
| DE3173184D1 (en) | 1986-01-23 |
| ATE16935T1 (de) | 1985-12-15 |
| ES8300761A1 (es) | 1982-11-01 |
| GB2077727B (en) | 1984-03-07 |
| DK255281A (da) | 1981-12-13 |
| FI811771L (fi) | 1981-12-13 |
| IE811302L (en) | 1981-12-12 |
| FI69310C (fi) | 1986-01-10 |
| ES502949A0 (es) | 1982-11-01 |
| DD160535A5 (de) | 1983-09-07 |
| PT73173B (de) | 1983-04-29 |
| KR840002145B1 (ko) | 1984-11-23 |
| IE52043B1 (en) | 1987-05-27 |
| ES8304570A1 (es) | 1983-05-16 |
| IL63079A0 (en) | 1981-09-13 |
| NO811977L (no) | 1981-12-14 |
| KR850000614B1 (ko) | 1985-05-01 |
| EP0042354A3 (en) | 1982-02-24 |
| IL63079A (en) | 1985-06-30 |
| GR78222B (hu) | 1984-09-26 |
| NZ197392A (en) | 1984-03-30 |
| KR850001467A (ko) | 1985-03-18 |
| KR830006313A (ko) | 1983-09-20 |
| AU7164181A (en) | 1981-12-17 |
| FI69310B (fi) | 1985-09-30 |
| PT73173A (de) | 1981-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0129128B1 (de) | 2-Pyrimidinyl-l-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| US5260303A (en) | Imidazopyridines as serotonergic 5-HT3 antagonists | |
| DE60025243T2 (de) | Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung | |
| SK10194A3 (en) | Benzimidazolone derivatives as 5-ht1a and 5-ht2 antagonists | |
| PT99227B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da quinazolina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL177738B1 (pl) | Pochodna benzazepiny skondensowanej z 5-członowym pierścieniem aromatycznym zawierającym azot oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną | |
| CA1175432A (en) | N-oxacyclyl-alkylpiperidine derivatives, process for their preparation, pharmaceutical products containing them, and their use | |
| JPS63280081A (ja) | 置換イミダゾリル−アルキル−ピペラジンおよび−ジアゼピン誘導体 | |
| DE3423898A1 (de) | Piperazinyl-alkyl-1,2,4-triazol-3-on-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel | |
| PL154473B1 (en) | The method of manufacture of new derivatives of naphtiridin- or quinolincarboxy acid | |
| JPH0499768A (ja) | ４―（４―フェニルピリジン―２―イル）ピペラジン―１―オキシド誘導体 | |
| DD155520A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporin-derivaten | |
| US4444688A (en) | Imidazobenzothiadiazepines | |
| DE19816983A1 (de) | Bicyclen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel | |
| HU185128B (en) | Process for the preparation of imidazo-benzo-thiadiazepine derivatives | |
| FI80455B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido/5,4-d/pyrimider. | |
| JPH0225486A (ja) | 新規イミダゾキノキサリン化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| DD282457A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer derivate | |
| HUT54365A (en) | Process for producing heterocyclic compounds of serotonin-2 receptor antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4705787A (en) | Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| DE69927403T2 (de) | Cyclische hydrazinderivate als tnf-alpha-inhibitoren | |
| EP0121490B1 (de) | Substituierte 6-Aryl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazine, ihre Herstellung und Verwendung | |
| US4391808A (en) | 5(1-Piperazinyl(imidazo[2,1-b][1,3,5]benzothiadiazepines | |
| ZA925093B (en) | 6-oxo-azepinoindol compounds as well as a process and intermediate products for the production thereof,and drugs that contain these compounds | |
| EP0273239A1 (de) | Neue kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |