FI69310C - Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 5-diaza-sykloalkyl-imidazo(2,1-b)(1,3,5)bensotiadiazepiner - Google Patents

Description

6931 O

Menetelmä uusien, farmaseuttisesti käyttökelpoisten 5-diat-sa-sykloalkyyli-imidatso(2,1-b) (1,3,5)bentsotiadiatsepiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, far-maceutiskt användbara diazacykloalkyl-imidazo-(2,1-b)(l,3,5)“ bensotiadiazepiner

Keksinnön kohteena ovat yleisen kaavan I

R rrXi Y - >_Rj n 2n mukaiset 5-diatsasykloalkyyli-imidatso(2,l-b)(l,3,5)bentso-tiadiatsepiinit, jossa kaavassa tarkoittaa vetyä, C^-C4-alkoksikarbonyyliä tai C^-C^-alempialkyyliä, tarkoittaa vetyä, C^-C4-alempialkoksia, halogeenia tai tr ifluorimetyy-liä ja p tarkoittaa lukua 0-2, kumpikin symboleista m ja n tarkoittaa kokonaislukua 2 tai 3 ja R3 tarkoittaa vetyä, C^_ -C4-alempialkyyliä, C1-C4-alempialkoksikarbonyyliä, bentsyy-lioksikarbonyyliä tai hydroksi-C1-C4-alempialkyyliä, jossa 2

6931 O

hydroksiryhmä on erotettu typpiatomista vähintään kahdella hiiliatomilla; niiden N-oksidit, joissa R3 tarkoittaa alem-pialkyyliä tai hydroksialempialkyyliä, ja oksidohappi on sitoutunut typpiatomiin, johon ryhmä R3 on kiinnittynyt ja/tai S-oksidit, niiden alempialkyyli-kvaternääriset johdannaiset ja suolat, erityisesti kaikkien näiden yhdisteiden terapeuttisesti käyttökelpoiset, happojen ja emästen kanssa muodostetut suolat sekä menetelmä niiden valmistamiseksi, näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet sekä niiden terapeuttinen käyttö.

Alempialkyyliryhmänä R^ tai R3 ja/tai mainituissa alkok-si-, alkyylitio- tai muissa mainituissa alkyloiduissa ryhmissä olevina alempialkyyliryhminä on ennen kaikkea metyyli ja myös etyyli, n- tai iso-(propyyli, butyyli, pentyyli, heksyy-li tai heptyyli), esim. 2-metyylipropyyli tai 3-metyylibutyyli.

Halogeeniatomia on mieluimmin fluori tai kloori, mutta myös bromi.

Karboksialempialkoksiryhmänä on mieluimmin karbometoksi tai karboetoksi.

1,2-fenyleenitähde on mieluimmin substituoimaton tai mainituilla substituenteilla monosubstituoitu. Tällaisia substi-tuenttejä ovat esim. metoksi, etoksi tai isopropoksi, tai fluori, kloori tai bromi tai tr ifluorimetyyli.

Alempialkyleeniryhmänä CmH2m on etenkin etyleeni, mutta myös 1,2- tai 1,3-propyleeni, 1,2-, 1,3- tai 2,3-butyleeni, jotka muodostavat viereisten typpiatomien kanssa mieluimmin piperatsino- tai homopiperatsinoryhmän.

Karboksialempialkoksi- tai hydroksi-alempialkyyliryhmänä R3 on mieluimmin karbometoksi tai karbetoksi, 2-hydroksi-(etyyli tai propyyli), 3-hydroksi-(propyyli tai butyyli)-tai vast. 4-hydroksibutyyli.

Mainitut N-oksidit ovat mieluimmin sellaisia, joissa R3 3

6931 O

merkitsee alempialkyyliä tai hydroksialempialkyyliä, ja jossa happiatomi on sitoutunut ryhmää R3 kannattavaan typpiatomiin-Mainitut S-oksidit ovat sulfoksideja (SO) tai sulfoneja (SO2).

Samoin on mainitut kaavan I mukaisten yhdisteiden kvater-nääriset alempialkyylijohdannaiset johdettu sellaisista, joissa R3 merkitsee alempialkyyliä tai hydroksialempialkyyliä, ja joissa yksinomaan piperatsino- tai homopiperatsinorenkaan päätetyppiatomi on kvaternoitu. Mainittujen kvaternääristen johdannaisten, mutta myös mainittujen happoadditiosuolojen anionit ovat mieluimmin sellaisia, jotka tuottavat terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja, esim. myöhemmin mainittujen happojen suoloja.

Käsite "alempi" tarkoittaa edellä ja seuraavassa mainituissa orgaanisissa tähteissä tai yhdisteissä sellaisia, joissa on mieluimmin 4, ja etenkin 1 tai 2 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia vaikutuksia, ensisijassa neuroleptisiä vaikutuksia. Nämä voidaan osoittaa eläinkokeissa, mieluimmin nisäkkäissä, esim. hiirissä, rotissa tai apinoissa. Mainitut yhdisteet voidaan antaa enteraalisesti tai parenteraalisesti, mieluimmin oraaliesti tai subkutaanisesti, suoneen tai intraperito-neaalisesti, esim. pistokapseleina tai tärkkelystä sisältävien suspensioiden tai vesipitoisten liuosten muodossa. Käytetty annos voi olla noin 0,01-100 mg/kg/päivä, mieluimmin noin 0,95-10 mg/kg/päivä, etenkin 0,1-5 mg/kg/päivä.

Mainitut neuroleptiset ominaisuudet voidaan osoittaa täysikasvuisissa rotissa tai saimiriapinoissa (squirrel __ - - ______ 4

6931 O

monkeys). Eläimiä koulutetaan käyttämään vipua, jonka avulla ne voivat väistää jalkaan annettua sähköshokkia. Jokainen vivunpainaminen siirtää shokin 30 sekunnilla. Jos eläin unohtaa painaa vipua mainitun aikavälin aikana kerran, niin 5 sille annetaan joka 15. sekunti lyhyitä (0,5 sek.) sähkö-shokkeja, kunnes eläin käyttää jälleen vipua. Kontrolli-olosuhteissa koe-eläimet painavat vipua kohtuullisen tasaisella nopeudella ja saavat harvoin useamman kuin 6 shokkia 25-minuuttisen (rotat) - 4-tuntisen koeajan aikana. Maini-10 tut yhdisteet, joita annetaan eläimille 30, 90 ja 120 minuuttia ennen koetta, salpaavat opitun konditioidun kartta-miskäyttäytymisen. Seurauksena on karttamisreaktion heikkeneminen ja eläinten kärsimien shokkien olennainen kasvu.

Sekä karttamisreaktioiden lukumäärä että myös virhekäyttäy-15 tymisten (saatujen shokkien) lukumäärä rekisteröidään tulkintaa varten tässä Sidman-karttamistestissä. Keksinnön mukaiset yhdisteet, esim. 3-(4-metyylipiperatsino)-imidatso-(2,1-b)(1,3,5]bentsotiadiatsepiini tai sen terapeuttisesti käytettävät suolat vähentävät rottien tai apinoiden kartta-20 misreaktioita korkeintaan 10 mg/kg:n kokonaisannoksessa.

Klassisista neuroleptisistä aineista tunnetut ekstra-pyramidaaliset sivuvaikutukset (ENW) laukaisevat saimiri-apinoissa, joita käsiteltiin etukäteen toistuvasti antipsy-koottisesti, luonteenomaisia motorisia syndromeja. Nämä 25 liikehäiriöt muodostuvat dystonisista ruumiinasennoista ja diskineettisistä liikkeistä, jotka vastaavat paremmin ihmisissä esiintyviä ENW-vaikutuksia kuin katalepsia tai vapina.

Siten voidaan potentiaalisia ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia, mutta mahdollisesti myös muita neurologisia sympto-30 meja, esim. ptoosista, arvioida tarkkailemalla täysikasvuisia saimiriapinoita (painoltaan 700-1200 g). Eläimiä käsitellään kerran viikossa tai kerran kahdessa viikossa halo-peridolilla (1,25 mg/kg). Tällaisen, n. 2-4 kuukautta kestävät käsittelyn jälkeen esiintyy 1-6 tuntia haloperidolin 35 antamisen jälkeen selviä dystonisia ruumiinasentoja ja dys-

6931 O

5 kineettisiä liikkeitä. Muutoin ei voida todeta apinoiden epänormaaleja liikkeitä muina ajankohtina. Haloperidolilla aiheutettujen dyskinesioiden esiintymisen jälkeen keskeytetään edellä esitetty käsittelymuoto. Eläimet saavat tämän 5 jälkeen yksinomaan joka 4.-8. viikko 1,25 mg/kg haloperido-lia ja niitä käytetään kontrollieläiminä tutkittaessa keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Apinat arvioidaan 2, 4 ja 6 tunnin välien käsittelyn jälkeen. Kokeet suoritetaan suljetuissa kopeissa, jotka on 10 varustettu kauko-ohjatuilla videotarkkailulaitteilla ja yhtenäisellä surinaäärigeneraattorilla. Eläinten arviointi suoritetaan kahden toisistaan riippumattoman tarkkailijan toimesta, jotka eivät tiedä annettuja yhdisteitä eivätkä kokeen tarkoitusta. Neurologisten tutkimusten aikana api-15 noita käsittelee kolmas henkilö. Ensin eläimiä tarkkaillaan videojärjestelmän kautta. Sitten tarkkailijat astuvat koekoppeihin ja merkitsevät muistiin apinoiden reaktiot "motorisiksi" (eläin kulkee ympäriinsä kopissa), "visuaalisiksi" (selvä reaktio, mutta ei ympäriinsäkulkemista), tai 20 "ei mitään" (ei mitään reaktiota). Myös aktiivisuus, ruu-miinasento, vapina, lisääntyvä syljeneritys ja muut neurologiset oireet otetaan huomioon. Erityisesti tarkkaillaan "omituisten", edellä mainittujen distonisten ruumiinasento-jen ja dyskineettisten liikkeiden esiintymistä tai niiden 25 puuttumista. Eläimiä käsittelevä henkilö ottaa sitten apinan kopista ulos. Tällöin kirjataan erikseen apinan reaktiot lähestyttäessä sitä käsineellä suojatulla kädellä, ensimmäiseen kosketukseen otettaessa siihen kiinni ja estoihin kiinnioton jälkeen. Myös ääntely kiinnioton aikana arvioi-30 daan. Eläintä käsittelevä henkilö arvioi sitten ruumiin jänteyden ja pupillikoon ja toteaa, esiintyykö ptoosista.

Jos edeltävä tutkimus on selvittänyt, että katalepsiaa on ilmennyt, niin tämä oire arvioidaan. Apina asetetaan ensin pää alaspäin, lattialle, sitten kopin sisäänkäyntiin ja lo-35 puksi tarkkailukoppiin. Jos apina pysyy kaikissa näissä 6931 0 asennoissa vähintään 5 sekuntia olennaisesti liikkumatta, niin katalepsian esiintymistä pidetään myönteisenä. Apinan palaamisen jälkeen koekoppiin tai sen jälkeen, kun se on viety sinne, sitä tarkkaillaan minuutin ajan dyskinesioiden 5 toteamiseksi. Määrätty oire tai arviointitulos, joka eroaa kontrollituloksista, kirjoitetaan vasta sitten annetun aineen ansioksi, kun molemmat tarkkailijat ovat raportoineet tästä jossakin kolmesta tarkkailujaksosta. Kun ensimmäinen tarkkailija pitää määrättyä oiretta heikompana kuin toinen, 10 niin vähemmän ankara arviointi hyväksytään. Yleensä kuitenkin on tarkkailijoiden välinen yhteisymmärrys hyvä.

Siten esiintyi esimerkiksi annettaessa esimerkin 1 mukaista yhdistettä 10 mg/kg vain yhdessä viidestä apinasta määrätyn tyyppisiä diskineettisiä liikkeitä. Tämä tapaus 15 rajoittui yksinomaan yhteen muotoon (taipuminen) ja esiintyi kerran kolmessa koejaksossa. Päinvastoin todetaan kaikissa apinoissa, joita oli käsitelty haloperidolilla (1,25 mg/kg), vaikea dyskinesia, joka ilmeni erityyppisinä diski-neettisinä liikkeinä. Dyskinesioita ei esiintymyt myöskään 20 klotsapiinin (10 mg/kg) jälkeen. Ne voidaan todeta kuitenkin jo pienen haloperidoliannoksen (0,625 mg/kg) jälkeen viidessä apinassa. Farmaseuttisten apuaineiden (kantomate-riaalien) antamisen jälkeen ei dyskinesioita esiintynyt. Klotsapiini on kuitenkin tässä testissä aiheuttanut jokai-25 sessa tutkitussa apinassa lisääntynyttä syljen eritystä.

Tätä sivuvaikutusta ei voitu todeta käsiteltäessä muilla yhdisteillä, esimerkin 1 mukainen tuote mukaanluettuna. Ptoosis, katalepsia, ruumiin jäteyden väheneminen ja heikohkoja reaktioita tarkkailijoiden suhteen todettiin muutamis-30 sa tai kaikissa apinoissa mainittujen kolmen vaikuttavan aineen antamisen jälkeen.

Mainittujen, ja myös muiden klassisten testimenetelmien mukaisesti keksinnön mukaiset yhdisteet ovat arvokkaita neuroleptisiä (antipsykoottisia) aineita, joita voidaan 35 käyttää esimerkiksi agressioita, kiihtymys- tai tuskatilo-ja. Ne ovat käytännössä vailla ekstapyramidaalisia sivuvaikutuksia, joita esim. klotsapiinilla on ihmisissä. Tä- 7 69310 män lisäksi merkitsee lisääntyneen syljenerityksen puuttuminen uusien yhdisteiden erästä lisäetua verrattuna klotsapii-niin. Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää tämän lisäksi välituotteina muiden, arvokkaiden, etenkin farmaseuttisesti vaikuttavien valmisteiden valmistamiseksi.

Edullisia ovat edelleen yleisen kaavan II

. Λ

v( SU

\_>-R3 mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa tarkoittaa vetyä tai C^-C2_alempialkyyliä, R3 tarkoittaa vetyä, C^-C2-alempialkyy-liä tai 2- tai 3-hydroksi-C-L-C2~alempialkyyliä, R5 tarkoittaa vetyä, C^-C2”alempialkyyliä, C^-C2~alempialkoksia, halogeenia tai tr ifluorimetyyliä ja p tarkoittaa lukua 0-2, niiden N-oksidit, joissa R3 tarkoittaa alempialkyyliä ja oksi-dohappi on sitoutunut typpiatomiin, johon ryhmä R3 on kiinnittynyt, ja suolojen, erityisesti näiden yhdisteiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat.

Erityisen edullisia ovat yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, joissa Rj^ tarkoittaa vetyä tai metyyliä, R3 tarkoittaa alkyyliä tai 2- tai 3-hydroksialkyyliä, joiden alkyylis-sä on kulloinkin korkeintaan 4 hiiliatomia, R5 tarkoittaa vetyä, metyyliä, metoksia, fluoria, klooria tai trifluorime-tyyliä ja p on nolla, niiden N-oksidit ja suolat, erityisesti näiden yhdisteiden terapeuttisesti käyttökelpoiset suolat.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä valmistetaan sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. siten, että a) yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet tai niiden suolat kondensoidaan yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa Τ' _ 8

6931 O

• N J> .c H

* T-/ ” Yr, R.-i 8 i_S \H2n 3 v Vcf^ °2n (UI) X <IV)· joissa kaavoissa X tarkoittaa alempialkyylitioa tai tiosya-natoa, Y on vety tai alkalimetalliatomi, p tarkoittaa lukua 0-2 ja muilla symboleilla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, tai b) yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet

(Q) A

. i_E-(f \-R

S \/ 3—! 1 (V), R -i · β H- .

. vv-,—<;,>>, n 2n suljetaan renkaaksi vettäpoistavissa tai desulfuroivissa olosuhteissa, jossa kaavassa Z tarkoittaa happi- tai rikkiato-mia ja muilla symboleilla on yllä annetut merkitykset, ja/ tai c) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, muunnetaan pelkistämällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa alempialkyyliä, ja/tai d) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa vetyä, muunnetaan metyloimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa metyyliä, ja/tai e) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa bentsyylioksikarbonyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, muunnetaan hydrolyysin avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa vetyä, ja/tai £) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on muu kuin vety, muunnetaan hapettamalla N- tai S-oksidiksi, ja/ tai g) muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu

6931 O

9 suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi.

Mainittu kondensointi suoritetaan mieluimmin käyttämällä piperatsiinin IV (Y=H) ylimäärää tai sen mainittujen metalli-johdannaisten ekvivalenttisia määriä, erityisesti kun X merkitsee alempialkyylitioa tai tiosyanatoa. Mieluimmin työskennellään n. 0-150°C:n lämpötiloissa ja sopivassa liuottimes-sa, kuten alempialkanolissa, esim. amyylialkoholissa, tai dimetyyliformamidissa, heksametyylifosforiamidissa tai tolu-eenissa.

Mainittu renkaaksisulkeminen suoritetaan voimakkailla dehydratointi- tai dehydrosulfurointiaineilla, esim. fosfo-rihalogenideilla ja/tai -oksihalogenideilla tai syaanihalo-genideilla, kruunueetterikatalysaattoreiden, esim. 8-kruunu- 6-eetterin kanssa tai ilman näitä, ja emäksisten katalysaat-toreiden, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai ilman näitä, mieluimmin inertissä liuottimes-sa, esim. dimetyyliformamidissa.

Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan, mikäli ne ovat uusia, valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. kuten esimerkeissä on esitetty. Uudet lähtöaineet ovat samoin keksinnön kohteena.

Kaavan III mukaiset uudet imidatso(2,l-b)(1,3,5}bentso-tiadiatsepiini-lähtöaineet valmistetaan sinänsä tunnettujen renkaaksisulkemismenetelmien mukaisesti. Mieluimmin konden-soidaan kaavan VI

Π (VI).

/ ν' Y

_ I 11 p — · · 5 V'*2 mukaiset yhdisteet, joissa symboleilla ja R5 on kaavan III yhdisteille esitetyt merkitykset, reaktiokykyisten hiili-happo-johdannaisten, kuten fosgeenin, tiofosgeenin, 1,1'- 6931 0 10 karbonyylidi-imidatsolin tai bromisyaanin kanssa.

Kaavan V mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaaa lähtemällä kaavan III mukaisten yhdisteiden (tautomeerisista) esiasteista, joissa X merkitsee hydroksia, tioa tai aminoa. Nämä yhdisteet kondensoidaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa muiden, esim. yllämainittujen emästen läsnäollessa tai ilman niitä, mieluimmin inerteissä liuottimissa, kuten mety-leenikloridissä tai tolueenissa 0-150°C:n, mieluimmin 10-50°C:n lämpötiloissa. Renkaanavaaminen suoritetaan mieluimmin alhaisissa lämpötiloissa mahdollisesti esiintyvän reak-tiokykyisen funktionaalisen ryhmän R^ sivureaktioiden ehkäisemiseksi .

Kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa R3 merkitsee alem-pialkoksikarbonyyliä tai bentsyylioksikarbonyyliä, voidaan valmistaa myös kondensoimalla kaavan VI mukaiset yhdisteet kaavan VII

<C H, m 2®Vr* (VII), CH, n 2n mukaisen yhdisteen kanssa, jossa Y' merkitsee halogeenikar-bonyyliä, halogeenitiokarbonyyliä tai syaania, mieluimmin inertissä liuottimessa 0-150°C:n lämpötiloissa.

Saadut keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi keksinnön mukaisiksi yhdisteiksi. Siten voidaan muuntaa esim. yhdisteet, joissa R3 merkitsee vetyä tai alkalimetalliatomia, esim. niiden

6931 O

11 natrium- tai litiumsuolat substituoiduilla tai substituoi-mattomilla oksiraaneilla, esim. etyleenioksidilla, tai subs-tituoimattomien tai vastaavasti substituoitujen alifaattis-ten tai aralifaattisten alkoholien reaktiokykyisillä este-5 reillä, esim. metanolilla, etanolilla, allyyli- tai propar-gyylialkoholilla, vastaaviksi N-substituoiduiksi yhdisteiksi tai kvaternäärisiksi johdannaisiksi riippuen käytetyn alkylointiaineen moolimäärästä. Nämä esterit on johdettu esim. vahvoista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, 10 ennen kaikkea halogeenivetyhapoista, esim. kloorivety-, bromivety- tai jodivetyhaposta, rikkihaposta tai aromaattisesta sulfonihaposta, esim. p-tolueenisulfonihaposta tai m-bromibentseenisulfonihaposta. Kaavan I mukaiset välituotteet, joissa R^ merkitsee alkalimetalliatomia, voidaan val-15 mistaa metalloimalla reaktiokykyisten orgaanisten metalli- yhdisteiden, esim. litium-di-isopropyyliamidin, alkalimetal-lialkoksidien, esim. natrium-metoksidin, tai alkalimetalli-hydridien, esim. natrium- tai kaliumhydridin avulla.

Tyydyttämättömät yhdisteet, esim. sellaiset, joissa 20 merkitsee alempialkenyyliä tai alempialkynyyliä, voidaan muuntaa katalyyttisesti aktivoidulla vedyllä yhdisteiksi, joissa R^ merkitsee vastaavaa alkyylitähdettä. Päinvastoin voidaan saadut N-alkyloidut yhdisteet muuntaa N-substituoi-mattomiksi yhdisteiksi. Ne saatetaan reagoimaan esim. ha-25 logeenimuurahaishappo-alempialkyyliestereiden, esim. kloo-rimuurahaishappo-etyyliesterin kanssa, jolloin saadaan N-asyylijohdannaisia, jotka voidaan muuntaa esim. vesipitoisten emästen, esim. alkalimetallihydroksidien, kuten vesipitoisen natriumhydroksidiliuoksen avulla mainituiksi N-30 substituoimattomiksi yhdisteiksi (R^H) .

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R^ merkitsee hyd-roksialkyyliä, voidaan valmistaa myös siten, että saatetaan kaavan I mukaiset vastaavat yhdisteet, joissa R^ merkitsee vetyä, ensin reagoimaan vastaavien glykolien, glykolihappo-35 jen tai dikarboksyylihappojen reaktiokykyisten johdannaisten, esim. niiden alempialkyyliestereiden, anhydridien halogeni-dien kanssa, tai mainittujen glykolien tai glykolihappojoh- 12

6931 O

dannaisten reaktiokykyisten estereiden, esim. halogeenivety-happojen tai aromaattisten sulfonihappojen estereiden, 1,2-dibromietaanin tai -1,2-dibromipropaanin, bromietikkahappo-etyyliesterin tai bromipropionihappo-etyyliesterin, tosyy-5 lioksietikkahappo-etyyliesterin, oksaalihappodietyylieste-rin, malonihappodietyyliesterin tai oksaalihappomonoetyyli-esterikloridin kanssa. Saadut välituotteet joko hydrolysoidaan tai pelkistetään yksinkertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, esim. litiumaluminiumhydridillä yk-10 sinään tai diboraanin kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa merkitsee hydroksialkyyliä.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa merkitsee me tyyliä, voidaan valmistaa seuraavasti: Muunnetaan ensin yhdisteet, joissa R^ merkitsee vetyä, saattamalla ne rea-15 goimaan halogeenimuurahaishappo-alempialkyyliestereiden tai -fenyylialempialkyyliesterin, esim. kloorimuurahais-happo-etyyliesterin kanssa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ merkitsee alempialkoksikarbonyyliä tai bentsyyli-oksikarbonyyliä. Sitten pelkistetään nämä asyylijohdannaiset 20 yksinkertaisilla tai komplekseilla kevytmetallihydrideillä, esim. litiumaluminiumhydridillä, natrium-tri-tert.-butoksi-aluminiumhydridillä tai natrium-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminiumhydridillä.

1 3 6931 0

Saadut tertiääriset typpi-yhdisteet, joissa ei ole vety, voidaan muuntaa N- ja/tai S-oksideiksi. Työskennellään käyttäen esim. vetysuperoksidia tai orgaanisia perhap-poja, esim. alempiperalkaanihappoja tai perbentsoehappoja, 5 kuten peretikkahappoa tai m-kloori-perbentsoehappoa, mieluimmin huoneen lämmössä tai viimeksi mainitun hapon ollessa kyseessä, tämän alapuolella tai korkeintaan 100°C:ssa laimennetun vetysuperoksidin ollessa kyseessä alempialkaa-nihappojen, esim. etikkahapon läsnäollessa. Jos halutaan 10 yksinomaan N-oksideja, niin on toimittava varovasti, etenkin mainittujen perhappojen kanssa, pitkän reaktioajan yhteydessä esiintyvän S-hapetuksen estämiseksi.

Jos halutaan yksinomaan S-oksideja, niin käsitellään yhdisteitä, joissa merkitsee alkoksikar-15 bonyyliä tai butyylioksikarbonyyliä, vetysuperoksidilla tai orgaanisilla perhapoilla, mieluimmin m-kloori-perbent-soehapolla.

Työskennellään mieluimmin huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella kulloinkin riippuen käytetyn perhapon mää-20 rästä sulfoksidien (SO) tai sulfonien (SO2) valmistamiseksi. Näin saadut yhdisteet, joissa merkitsee bentsyylioksi-karbonyyliä tai alkoksikarbonyyliä, voidaan muuntaa sinänsä tunnettuja, edellä esitettyjen menetelmien mukaisesti toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

25 Lopuksi voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet saada vapaiden emästen tai suolojen muodossa. Saatu vapaa emäs voidaan muuntaa vastaavaksi happoadditiosuolaksi, mieluimmin happojen kanssa, jotka tuottavat tuloksena terapeuttisesti käytettäviä happoadditiosuoloja, ja anioninvaihtajien 30 kanssa. Saadut suolat voidaan muuntaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi, esim. käsittelemällä vahvemman emäksen, kuten metallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin, emäksisen suolan

6931 O

14 tai kationinvaihtajan, esim. alkalimetallihydroksidin- tai -karbonaatin kanssa. Hapot/ jotka tuottavat terapeuttisesti käytettäviä happoadditiosuoloja, ovat esim. epäorgaanisia happoja, kuten halogeenivetyhappoja, esim. kloorivety-5 tai bromivetyhappo, tai rikki-, fosfori-, typpi- tai per-kloorihappo, tai mieluimmin orgaanisia happoja, kuten ali-faattisia tai aromaattisia karboksyyli- tai sulfonihappoja, esim. muurahais-, etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, glukoni-, sitruuna-, maleiini-, fu-10 määri-, hyroksimaleiini-, palorypäle-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-aminobentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, 4-aminosalisyyli-, pamoe-, nikotiini-, metaani-sulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etylee-nisulfoni-, bentseenisulfoni-, tolueenisulfoni-, naftaliini-15 sulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihappo, tai askorbiinihappo. Näitä tai muita suoloja, esim. pikraatte-ja voidaan käyttää myös vapaiden emästen puhdistuksessa. Emäkset muunnetaan niiden suoloiksi, suolat erotetaan ja emäkset vapautetaan suoloista.

20 Vapaassa muodossa esiintyvien ja niiden suolan muo dossa esiintyvien uusien yhdisteiden tiiviistä yhteydestä johtuen on edellä ja seuraavassa ymmärrettävä vapailla yhdisteillä ja suoloilla merkitykseltään ja tarkoituksenmukaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja tai vast, va-25 paita yhdisteitä.

Yhdisteiden, esim. kaavojen I-VII mukaisten yhdisteiden saadut isomeeriseokset voidaan erottaa yksittäisiksi isomeereiksi sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti, esim. fraktioidun tislauksen, kiteyttämisen ja/tai kroma-30 tografian avulla. Raseemiset tuotteet voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi esim. erotettaessa niiden diastereo-isomeeriset suolat esim. fraktioiden d- tai 1-tartraattien kiteyttämisen avulla.

Yllä mainitut reaktiot suoritetaan sinänsä tunnettujen 35 menetelmien mukaisesti laimennusaineiden, mieluimmin sellaisten, jotka ovat reagoivien aineiden suhteen inerttejä ja liuottavat nämä, katalysaattoreiden, kondensointi- ja

6931 O

15 muiden yllä mainittujen aineiden läsnäollessa tai ilman niitä ja/tai inertissä ilmakehässä, jäähdyttämällä, huoneen lämmössä tai korotetussa lämpötilassa, mieluimmin käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, normaalissa tai korotetussa 5 paineessa.

Keksinnön kohteena ovat samoin esillä olevan menetelmän muunnelmat, minkä mukaan käytetään jossakin menetelmän vaiheessa saatua välituotetta lähtömateriaalina ja suoritetaan jäljellä olevat menetelmän vaiheet, tai minkä mukaan 10 lähtömateriaali muodostetaan reaktio-olosuhteissa, tai jossa lähtöaine käytetään suolan tai optisesti puhtaiden anti-podien muodossa.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään edullisesti sellaisia lähtöaineita, jotka johtavat edellä erit-15 täin arvokkaiksi esitettyihin, etenkin kaavan II mukaisiin yhdisteisiin.

Keksinnön mukaisia farmakologisesti käytettäviä yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi, jotka sisältävät aktiivisubstanssin vaikutta-20 van määrän yhdessä tai sekoitettuna kantoaineisiin, jotka soveltuvat annettaviksi enteraalisesti tai parenteraalises-ti. Mieluimmin käytetään tabletteja tai gelatiinikapselei-ta, jotka sisältävät vaikuttavan aineen yhdessä laimennus-aineiden, esim. laktoosin, dekstroosin, raakasokerin, man-25 nitolin, sorbitolin, selluloosan ja/tai glysiinin kanssa, ja voiteluaineiden, esim. piimään, talkin, steariinihapon tai sen suolojen, kuten magnesium- tai kalsiumstearaatin, ja/tai polyeteeniglykolin kanssa. Tabletit sisältävät samoin sideaineita, esim. magnesiumalumiinisilikaattia, tärk-30 kelyspastaa, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa, natriumkarboksimetyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyrro-lidonia, ja haluttaessa paisunta-aineita, esim. tärkkelyksiä, agaria, algiinihappoa tai sen suolaa, kuten natriumal-ginaattia, sideaineiden entsyymejä ja/tai kuohuseoksia, tai 35 adsorptioaineita, värianeita, makuaineita ja makeutusainei-ta. Injisoitavat valmisteet ovat mieluimmin isotonisia vesipitoisia liuoksia tai suspensioita, ja suppositoriot ovat 16 6931 0 ensi sijassa rasvaemulsioita tai -suspensioita. Farmakologiset valmisteet voivat olla steriloituja ja/tai sisältää apuaineita, esim. säilöntä-, stabilointi-, kostutus- ja/tai emulgointianeita, liukoiseksi tekeviä aineita, suoloja os-5 moottisen paineen säätämiseksi tai puskuriaineita. Esillä olevat farmaseuttiset valmisteet, jotka voivat haluttaessa sisältää muita farmakologisesti arvokkaita aineita, valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi- tai rakeistusmenetelmien avulla ja ne 10 sisältävät n. 0,1 - n. 75 %, etenkin n. 1 - n. 50 % aktii-viainetta. Yksittäisannokset nisäkkäille, joiden paino on n. 50-70 kg, voivat sisältää n. 5-100 mg aktiivista ainesosaa .

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Läm-15 pötilat on esitetty Celsius-asteina, ja osat ovat paino-osia. Mikäli toisin ei ole määritelty, liuottimien haihdutus suoritetaan alennetussa paineessa, esim. n. 15-100 mm/Hg. Esimerkki 1:

Seokseen, jossa on 501 g 1-metyylipiperatsiinia ja 20 6000ml amyylialkoholia, lisätään 538 ml 9,3-normaalista me- tanolista kloorivetyä ja seos tislataan sekoittaen tunnin ajan. Tässä ajassa kootaan 1000 ml tislettä ja lämpötila kohoaa 131°:seen. Sitten lisätään edel leen 501 g 1-metyylipiperatsiinia ja 618,5 g 5-metyylitio-25 imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiinia. Seosta sekoitetaan typpiatmosfäärissä 132-140°:ssa 48 tuntia ja haihdutetaan n. 80-90°:ssa. Jäännös liuotetaan 3000 ml:aan mety-leenikloridia, liuos pestään 3 kertaa 1000 ml:11a 3-normaalista vesipitoista natriumhydroksidiliuosta ja 5 kertaa 30 1000 ml:11a vettä. Lopuksi uutetaan 4 kertaa kulloinkin 750 ml:11a 2-normaalista kloorivetyhappoa. Yhdistetyt uutteet pestään kerran 1000 ml:11a metyleenikloridia, poistetaan väri 75 g:11a aktiivihiiltä, suodatetaan ja suodos saatetaan 500 ml:11a 29,9 %:sta vesipitoista ammoniakkia 35 pH-arvoon 9-10. Seos uutetaan kaksi kertaa 2000 ml:11a metyleenikloridia, yhdistetyt uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan n. 60°:ssa. Liuotetaan 2810 g jään-

6931 O

17 nöstä 14000 ml:aan kuumaa isopropanolia, käsitellään liuos 563 g:11a aktiivihiiltä, suodatetaan se ja pestään jäännös 1000 ml:11a kylmää isopropanolia. Yhdistetyt suodokset lämmitetään uudelleen ja käsitellään 563 g:11a aktiivihiiltä 5 samalla tavalla. Saatu kirkas liuos konsentroidaan 8500 ml:aan ja konsentraatin annetaan seistä jääkaapissa 2 päivää. Valkoinen sakka suodatetaan pois, pestään 3 kertaa kylmällä isopropanolilla ja kuivataan 40°:ssa/5 mmHg:ssä. Saadaan kaavan

-N

• S-(f \

V II

\ i JN! X >-«3 ·— · 10 mukainen 5-(4-metyylipiperatsino)-imidatso{2,1-b)(1,3,5)-bentsotiadiatseplini, joka sulaa 145-147°:ssa.

1614 g tätä tuotetta liuotetaan 50-60°:ssa 5450 ml:aan vedetöntä etanolia ja suodatetaan kuuma liuos. Suodos pestään vielä 1000 ml:11a vedetöntä etanolia ja yhdistetyt suo-15 dokset tehdään happamaksi 688 g:11a maleiinihappoa 1600 ml:ssa vedetöntä etanolia, samalla sekoittaen. Seosta sekoitetaan jäähdyttäen 25°:n lämpötilaan, sakka erotetaan, pestään kaksi kertaa 800 ml:11a vedetöntä etanolia ja kuivataan 75°:ssa/0,5 mmHg:ssä. Saadaan vastaava monomaleaatti, joka 20 sulaa hajoten 198-199°:ssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti. Lisätään sekoittaen typpiatmosfäärissä 45 minuutin kuluessa 7500 g amino-asetaldehydi-dimetyyliasetaalia 39230 ml:aan 2-normaalista kloorivetyhappoa ja sitten kerralla 6932 g kaliumtiosyanaat-25 tia. Seos kuumennetaan 98°:n lämpötilaan ja sitä sekoitetaan 2 tuntia. Sen annetaan jäähtyä yön yli huoneen lämmössä. Saatua suspensiota sekoitetaan ja jäähdytetään 5°:n lämpötilaan, suodatetaan ja jäännös kuivataan 60°:ssa/5 mm Hg:ssä. Saadaan imidatsoli-2-tioli, joka sulaa 224-226°:ssa. 30 Lisätään ensin 2468 g viimeksi mainittua yhdistettä

6931 O

18 liuokseen, jossa on 1604 g 86,9 %:sta vesipitoista kalium-hydroksidiliuosta 24700 ml:ssa isopropanolia, sekoittaen typpiatmosfäärissä huoneen lämmössä ja sitten 4986 g 2-bro-mi-nitrobentseeniä. Seosta sekoitetaan 82-85°:ssa 5 tuntia, 5 jäähdytetään 50°:n lämpötilaan ja laimennetaan 37000 ml:11a vettä. Saatua suspensiota sekoitetaan huoneen lämmössä 2 päivää, suodatetaan, jäännös pestään 6 kertaa 4000 ml:11a vettä ja 5 kertaa 3700 ml:11a dietyylieetteriä ja kuivataan 60°:ssa/5 mmHg:ssä. Saadaan 2-(o-nitrofenyylitio)-imidat-10 soli, joka sulaa 178-180°:ssa.

Seosta, jossa on 2210 g viimeksi mainittua yhdistettä, 2000 ml vettä, 2000 ml etanolia ja 1700 g rautajauhetta, kuumennetaan sekoittaen typpiatmosfäärissä 70°:n lämpötilaan. Sen jälkeen, kun on lisätty 10 ml kons. kloorivety-15 happoa, seosta keitetään 1,5 tuntia palautusjäähdytyksessä ja sitten siihen lisätään 95 minuutin kuluessa 200 ml kons. kloorivetyhappoa 1000 ml:ssa etanolia. Seosta keitetään edelleen 2 tuntia palautusjäähdytyksessä ja siihen sekoitetaan 400 ml 6-normaalista vesipitoista natriumhydroksidi-20 liuosta. Saatu suspensio laimennetaan 2000 ml :11a metano-lia, suodatetaan ja jäännös pestään 3 kertaa 1000 ml:11a metanolia. Yhdistetyt suodokset laimennetaan 40000 ml:11a vettä ja saadun suspension annetaan laskeutua yön yli. Sakka erotetaan, pestään kaksi kertaa 2000 ml:11a vettä ja 25 kuivataan 60°:ssa/5 mmHg:ssä. Saadaan 2-(o-aminofenyylitio)-imidatsoli, joka sulaa 137-138°:ssa.

Seokseen, jossa on 55000 ml metyleenikloridia ja 6975 ml trietyyliamiinia, lisätään 4775 g 2-(o-aminofenyylitio)-imidatsolia, jäähdytetään 5°tn lämpötilaan ja siihen lisä-30 tään 2,5 tunnin kuluessa sekoittaen typpiatmosfäärissä 15°:ssa 3301 g 85 %:sta tiofosgeenia hiilitetrakloridissa. Seosta sekoitetaan edelleen 10°:ssa 4 tuntia ja yön yli huoneen lämmössä. Saatu suspensio suodatetaan, jäännös pestään kaksi kertaa 4000 ml:11a metyleenikloridia ja ker-35 ran 20000 ml:11a vettä ja suspendoidaan 11000 ml:aan 1,3-normaalista kloorivetyhappoa. Suspensiota sekoitetaan 2 tuntia, suodatetaan, jäännös pestään 3 kertaa 4000 ml:11a

6931 O

19 vettä ja kuivataan 60°:ssa/5 mmHg:ssä. Saadaan imidatso-(2,1-b) (1,3,5)bentsotiadiatsepiini-5(6H)-tioni, joka sulaa 156-159°:ssa.

Lisätään 1184 g viimeksi mainittua yhdistettä liuok-5 seen, jossa on 278 g natriummetoksidia 22500 ml:ssa isopropanolia, ja sekoitetaan seosta 1,5 tuntia typpi-ilmakehässä. Seokseen lisätään sitten 30 minuutin kuluessa 791 g metyy-lijodidia ja sekoitetaan edelleen 3,5 tuntia n. 20°:ssa. Reaktioseos laimennetaan 45000 ml:11a vettä ja saatua sus-10 pensiota sekoitetaan yön yli huoneen lämmössä. Suodatuksen jälkeen jäännös pestään 5 kertaa 4000 ml:11a vettä ja kuivataan 60°:ssa/5 mmHg:ssä. Saadaan 5-metyylitio-imidatso-(2,1-b}(1,3,5)bentsotiadiatsepiini, joka sulaa 116-118°:ssa. Lähdettäessä vastaavasti substituoiduista 2-bromi-nit-15 robentseeneistä valmistetaan vastaavalla tavalla seuraavat lähtöaineet: a) 8-metoksi-5-metyylitio-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiini, sul.p. 143-146°; b) 8-kloori-5-metyylitio-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotia-20 diatsepiini, sul.p. 147-149°; c) 8-fluori-5-metyylitio-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiini. sul.p. 174-176°.

25 Esimerkki 2:

Liuokseen, jossa on 480 mg 5-tiosyanato-imidatso-(2,1-b)(1,3,5}bentsotiadiatsepiinia 1 ml:ssa heksametyyli-fosforiamidia, sekoitetaan typpi-ilmakehässä sekoittaen -5°:ssa 500 mg 1-metyylipiperatsiinia 5 minuutin kuluessa.

30 Sekoittamista jatketaan 5 min. mainitussa lämpötilassa ja 15 min. huoneen lämmössä. Seos laimennetaan 80 ml:11a etik-kahappoetyyliesteriä, pestään kaksi kertaa kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 2 ml:aan asetonia, liuos teh-35 dään happamaksi 300 mg:11a maleiinihappoa ja laimennetaan dietyylieetterillä. Saadaan 5-(4-metyylipipertasino)-imi-datso f2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiini-monomaleaatti, joka 6931 0 20 sulaa hajoten 198-199°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Suspensioon, jossa on 1,44 g 50 %:sta natriumhydridiä 5 mineraaliöljyssä ja 150 ml kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään annoksittain 6,45 g imidatso[2,1-b)(1,3,5)bentsotia-diatsepiini-5(6H)-tionia, ja seosta sekoitetaan typpiatmos-fäärissä huoneen lämmössä tunnin ajan. Saatu valkoinen suspensio jäähdytetään 0°:n lämpötilaan ja liuokseen lisä-10 tään tipoittain 3,5 g bromisyaania 10 ml:ssa tetrahydrofu-faaria. Seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 0,5 tuntia ja haihdutetaan. Jäännös trituroidaan metyleenikloridin kanssa, seos pestään vedellä, kuivataan, konsentroidaan pieneen tilavuuteen, pestään dietyylieetterillä ja suodatetaan.

15 Saadaan 5-tiosyanato-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatse-piini, joka sulaa 111-113°:ssa.

Esimerkki 3:

Seosta, jossa on 333 mg 1-(2-(imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminotiokarbonyyli)-4-metyylipiperatsiinia, 3,3 ml 20 diraetyyliformamidia, 276 mg kaliumkarbonaattia, 116 mg bromisyaania ja 50 mg 8-kruunu-6-eetteriä, sekoitetaan typpi-atmosfäärissä huoneen lämmössä 3 tuntia. Seos laimennetaan etikkahappoetyyliesterillä, pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdute-25 taan. Jäännös liuotetaan asetoniin, liuosta käsitellään 116 mg:11a maleiinihappoa ja laimennetaan dietyylieetterillä. Saadaan 5-(4-metyylipiperatsino)-imidatso(2,1-b)f1,3,5)-bentsotiadiatsepiini-monomaleaatti, joka sulaa hajoten 198-199°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisen tuot-30 teen kanssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 2,3 g imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentso-tiadiatsepiini-5(6H)-tionia, 23 ml metyleenikloridia ja 1,0 g 1-metyylipiperatsiinia, sekoitetaan huoneen lämmössä 15 35 tuntia. Saatu kiteinen tuote suodatetaan ja pestään mety-leenikloridillä. Saadaan 1-(2-(imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminotiokarbonyyli) -4-metyylipiperatsiini, joka sulaa 21 209-212°:ssa· 6931 0

Esimerkki 4:

Suspensioon/ jossa on 3,1 g 1-(2-(imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminokarbonyyli)-4-metyylipiperatsiinia ja 25 ml 5 fosforioksikloridia, lisätään 2,04 g fosforipentakloridia yhdellä kertaa ja seosta sekoitetaan huoneen lämmössä 4 tuntia. Se haihdutetaan, jäännös suspendoidaan 50 ml:aan kuivaa metyleenikloridia, suspensio jäähdytetään 0°:n lämpötilaan ja siihen lisätään sekoittaen tipoittain 2,02 g tri-10 etyyliamiinia. Sitä sekoitetaan edelleen 15 min. 0°:ssa, seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan asetoniin ja liuos tehdään happamaksi maleiini-hapolla. Saadaan 5-(4-metyylipiperatsino)-imidatso(2,1-b)-(1,3,5jbentsotiadiatsepiini-monomaleaatti, joka sulaa hajo-15 ten 198-199°:ssa. Tuote on identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa.

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seosta, jossa on 15 g 2-(imidatso-2-yylitio)-anilii-nia, 13,9 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia ja 675 ml mety-20 leenikloridia, sekoitetaan 24 tuntia huoneen lämmössä. Saatu kiinteä aine suodatetaan pois ja pestään metyleeniklori-dilla. Saadaan imidatso(2,1-bj(1,3,5)bentsotiadiatsepin-5(6H)-onia, joka sulaa hajoten 250-252°:ssa.

Vastaavalla tavalla (tai vaihtamalla 1,1'-karbonyyli-25 di-imidatsoli ekvivalenttiseen fosgeenimäärään) saadaan seuraavat välituotteet: a) 3,4-dimetyyli-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepin-5(6H)-oni, sul.p. 225° (hajoamalla); b) 8-kloori-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepin-5(6H)-30 oni, sul.p. 261-263°; c) 8-trifluorimetyyli-imidatso(2,1-b)(l,3,5)bentsotiadiatsepin-5 (6H) -oni , sul.p. 257-260°; d) 3-metyyli-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepin-5(6H)-oni, sul.p. 225-229°.

35 Seosta, jossa on 2,17 g imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentso- tiadiatsepin-5(6H)-onia, 1,0 g 1-metyylipiperatsiinia ja 20 ml metyleenikloridia, sekoitetaan 24 tuntia huoneen läm-

6931 O

22 itiössä. Saatu kiteinen materiaali suodatetaan pois ja pestään metyleenikloridilla. Saadaan 1-(2-(imidatso-2-yyli-tio)-fenyyli-iminokarbonyyli]-4-metyylipiperatsiini, joka sulaa 197-200°:ssa.

5 Vastaavalla tavalla saadaan seuraavat, menetelmää sel ventävät lähtöaineet: a) 1-(2-(4-metyyli-imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminokarbo-nyyli]-4-metyylipiperatsiini, sul.p. 101-105° (hajoten); b) 1-(2-(imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminokarbonyyli)-4-10 metyylihomopiperatsiini, sul.p. 134-138°; c) 1-(2(imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminokarbonyyli)-4-kar-boetoksipiperatsiini, sul.p. 161-170°; d) 1-(2-(imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminokarbonyyli)-4-karbobentsoksipiperatsiini, sul.p. 206-208°; 15 e) 1- (2-(4-karboetoksi-imidatso-2-yylitio)-fenyyli-iminokarbonyyli) -4-metyylipiperatsiini, sul.p. 166-169°; f) 1-(2-(imidatso-2-yylitio)-4-trifluorimetyyli-fenyyli-iminokarbonyyli) -4-metyylipiperatsiini, sul.p. 212-214°. Esimerkki 5: 20 Seosta, jossa on 10 g 5-metyylitio-imidatso(2,1-b)- (1.3.5) bentsotiadiatsepiini-hydrokloridia, 3,62 g piperat-siinia ja 350 ml amyylialkoholia, keitetään sekoittaen 20 tuntia typpi-ilmakehässä palautusjäähdytyksessä. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös trituroidaan 25 metyleenikloridin kanssa, pestään 2-normaalisella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan 10 ml:aan metanolia ja käsitellään 2-normaalisella vesipitoisella kloorivetyhapolla. Saadaan 5-(4H-piperatsino)-30 imidatso(2,1-b)fl,3,5)bentsotiadiatsepiini-dihydrokloridi, joka sulaa hajoten 249°:ssa.

Esimerkki 6:

Seosta, jossa on 5 g 5-metyylitio-imidatso (2,1-b)- (1.3.5) bentsotiadiatsepiini-hydrokloridia, 2,86 g Ν-β-hyd-35 roksietyylipiperatsiinia ja 175 ml amyylialkoholia, keitetään 48 tuntia typpiatmosfäärissä sekoittaen palautusjäähdytyksessä. Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa.

6931 0 23 jäännös trituroidaan metyleenikloridin kanssa, pestään 2-normaalisella vesipitoisella natriumhydroksidiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Jäännös liuotetaan 5 ml:aan metanolia ja käsitellään 2-5 normaalisella eetterisellä kloorivetyhapolla. Saadaan 5- (4-B-hydroksietvvli-piperatsino)-imidatsof 2 ,1-bl f 1, 3,5lbent-sotiadiatsepiini-dihvdrokloridi, joka sulaa 210-212°:ssa. Esimerkki 7:

Korvaamalla Ν-β-hydroksietyylipiperatsiini esimerkis-10 sä 6 ekvivalenttisella määrällä N-metyylihomopiperatsiinia saadaan 5-(4-metyylihomopiperatsino)-imidatso(2,1-b) f 1 ,3,5)-bentsotiadiatsepiini, joka eristetään fumaraattina. Sul.p. 216-218°.

Esimerkki 8: 15 Edellä olevissa esimerkeissä esitettyjen menetelmien mukaisesti saadaan myös seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet lähdettäessä ekvivalenttisista määristä vastaavia lähtöaineita: Ph = 4-Rc-1,2-fenyleeni; C = (CH„)_; C H_ = 5 1 m 2m 2 2 n 2n (CH2)n.·

20 No R2 R·^ n' R^ suola sul.p. °C

1 H H H 2 H 2HC1 249 haj.1 2 H H CH3 2 H 2HC1 216-219 3 H H CH3 2 OCH3 2HC1 155 haj.

4 H H CH3 2 F maleaatti 202-204 25 5 H H CH3 2 Cl 2HC1 203-206 6 H H CH3 2 CF3 2HC1 180 haj.

7 C02C2H5 H CH3 2 H — 138-141 8 H H (CH2)2OH 2 H 2HC1 210-212 9 H H COOEt 2 H — 137-139 30 10 H H CH3 3 H fumaraatti 216-218 11 H H COOCH2C6H5 2 H — NMR:5.2,3.5 12 CH3 H CH3 2 H maleaatti 191-192,5

13 CH3 CH3 CH3 2 H

(haj. = hajoaminen) 24

Esimerkki 9: 69 31 0

Liuokseen, jossa on 0,2 g 5-(4-karboetoksipiperatsi-no)-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiinia 2 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, sekoitetaan 100 mg litiumalumi-5 niumhydridiä ja seosta keitetään typpi-ilmakehässä 48 tuntia palautusjäähdytyksessä. Reaktioseos jäähdytetään huoneen lämpöön, siihen lisätään 0,2 ml 30 %:sta vesipitoista nat-riumhydroksidiliuosta ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan kuiviin ja tuote puhdistetaan. Saadaan 5-(4-metyylipiperat-10 sino)-imidatso(2,1-b) f1,3,5)bentsotiadiatsepiinia, joka sulaa 145-147°:ssa ja on identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa.

Esimerkki 10;

Liuokseen, jossa on 88 mg 5-(4-metyylipiperatsino)-15 imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiinia 1 ml:ssa mety-leenikloridia, lisätään 0°:ssa 74 mg m-klooriperbentsoehap-poa. Seosta sekoitetaan yön yli 0°:ssa, sitten se laimennetaan 1 ml:11a dietyylieetteriä ja siihen sekoitetaan yksi ekvivalentti eetteristä kloorivetyhappoliuosta. Saatu sak-20 ka erotetaan ja kiteytetään uudestaan metanoii-etikkahappo-etyyliesteristä. Saadaan 5-(4-metyyli-4-oksidopiperatsino)-imidatso{2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiini-hydrokloridi, joka sulaa hajoten 155°:ssa.

Esimerkki 11; 25 a) Liuos, jossa on 0,5 g 5-(4-karbobentsoksipiperat- sino)-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiinia 5 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään 0°:n lämpötilaan ja siihen sekoitetaan tipoittain liuos, jossa on 0,26 g m-klooriper-bentsoehappoa 2 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoite-30 taan 0°:ssa 1,5 tuntia ja kiinteä aines suodatetaan pois.

Suodos pestään 10 %:sella vesipitoisella kaliumkarbonaatti-liuoksella ja vedellä, sitten se kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuivaksi. Saadaan 5-(4-karbo-bentsoksipiperatsino)-imidatso f2,1-b)f1,3,5)bentsotiadiat-35 sepiini-1-oksidi. Massaspektri: m/e 435, 418, 387.

b) Vastaavalla tavalla käyttämällä 0,61 g (2 ekvivalenttia) m-klooriperbentsoehappoa saadaan 5-(4-karbobent-

II

6931 O

25 soksipiperatsino) -imidatso f 2,1 -b~) f 1 /3,5] bentsotiadiatsepii-ni-1,1-dioksidi. Massaspektri: m/e 451, 420, 406, 386. Esimerkki 12: a) Liuokseen, jossa on 100 mg 5-(4-karbobentsoksipi- 5 peratsino)-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiini-1- oksidia 0,3 ml:ssa etikkahappoa, sekoitetaan 0,35 ml 2-nor-maalista bromivetyhappoa etikkahapossa. Seos pidetään tunnin ajan 100°:ssa ja sitä sekoitetaan yön yli huoneen läm-’ mössä. Lisätään dietyylieetteriä, suodatetaan 5-(4H-pipe-10 ratsino)-imidatso(2,1-b) (Ί ,3,5)bentsotiadiatsepiini-hydro-bromidi pois ja pestään se dietyylieetterillä. Tuote sulaa hajoten 75°:ssa.

b) Vastaavalla tavalla muunnetaan 5-(4-karbobentsoksi-piperatsino)-imidatso(2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiini- 15 1,1-dioksidi 5-(piperatsino)-imidatso(2,1-b)(l,3,5)bentso tiadiatsepiini-1 ,1,-dioksidi-hydrobromidiksi. Rf = 0,352 (silikageeli, etikkahappoetyyliesteri-metyleenikloridi, 1:1). Esimerkki 13:

Seosta, jossa on 285 mg 5-(4H-piperatsino)-imidatso-20 (2,1-b)(1,3,5)bentsotiadiatsepiinia, 0,5 g kaliumkarbonaat tia, 0,142 g metyylijodidia ja 2 ml asetonia, sekoitetaan yön yli ja haihdutetaan sitten. Jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan metyleenikloridilla. Uute kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, haihdutetaan ja jäännös puhdis-25 tetaan. Saadaan 5-(4-metyylipiperatsino)-imidatso(2,1-b)-f1,3,5)bentsotiadiatsepiini, joka sulaa 145-147°:ssa. Tuote on identtinen esimerkissä 1 esitetyn tuotteen kanssa.

Claims (2)

1. 26 _ , ,. 6931 0 Patenttivaatimus; Menetelmä yleisen kaavan I {si£_I C H_ j n 2n mukaisten uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten 5-diatsa-sykloalkyyli-imidatso(2,1-b](l, 3,5)bentsotiadiatsepiinien valmistamiseksi, jossa kaavassa R-^ tarkoittaa vetyä, C^-C4-alkoksikarbonyyliä tai C^-C^-alempialkyyliä, Rg tarkoittaa vetyä, C^-C4-alempialkoksia, halogeenia tai trifluorimetyy-liä ja p tarkoittaa lukua 0-2, kumpikin symboleista m ja n tarkoittaa kokonaislukua 2 tai 3 ja R3 tarkoittaa vetyä, C^-C4-alempialkyyliä, C1-C4-alempialkoksikarbonyyliä, bentsyy-lioksikarbonyyliä tai hydroksi-C^-C4-alempialkyyliä, jossa hydroksiryhmä on erotettu typpiatomista vähintään kahdella hiiliatomilla; niiden N-oksidien, joissa R3 tarkoittaa alem-pialkyyliä tai hydroksialempialkyyliä, ja oksidohappi on sitoutunut typpiatomiin, johon ryhmä R3 on kiinnittynyt, ja/ tai S-oksidien, niiden alempialkyyli-kvaternääristen johdannaisten ja suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet tai niiden suolat kondensoidaan yleisen kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa (O) • P S A β H, V / v "V · 1 * y-< “ ”>«, v\A PJ \-2. “‘S (III) <IV>- joissa kaavoissa X tarkoittaa alempialkyylitioa tai tiosya- 6931 O 27 natoa, Y on vety tai alkalimetalliatomi, p tarkoittaa lukua 0-2 ja muilla symboleilla on kaavan I yhteydessä annetut merkitykset, tai b) yleisen kaavan V mukaiset yhdisteet (Q) A . !_£_S \-R { V S—* 1 (V), R.-»v ·' C H. v
2. 3 V\,-r-<m2">-R, Z tl,' n 2n suljetaan renkaaksi vettäpoistavissa tai dehydrosulfuroivissa olosuhteissa, jossa kaavassa Z tarkoittaa happi- tai rikki-atomia ja muilla symboleilla on yllä annetut merkitykset, ja/tai c) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa alempialkoksikarbonyyliä, muunnetaan pelkistämällä kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa alempialkyyliä, ja/tai d) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa vetyä, muunnetaan metyloimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa metyyliä, ja/tai e) saatu, kaavan I mmukainen yhdiste, jossa R3 tarkoittaa bentsyylioksikarbonyyliä tai alempialkoksikarbonyyliä, muunnetaan hydrolyysin avulla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R3 tarkoittaa vetyä, ja/tai f) saatu, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on muu kuin vety, muunnetaan hapettamalla N- tai S-oksidiksi, ja/ tai g) muunnetaan saatu vapaa yhdiste suolaksi tai saatu suola kaavan I mukaiseksi vapaaksi yhdisteeksi tai toiseksi suolaksi. __ - V~ 28 Patentkrav? 6 9 31 0 Förfacande för framställning av nya, farmaceutiskt an-vändbara 5-diazacykloalkyl-imidazo(2,l-b)(l,3,5)bensotiadi-azepiner med den allmänna formeln I . (iVx-A _ rii_ il ch/ 3 n 2n väri Rjl betecknar väte, C^-C4-alkoxikarbonyl eller Cj^^-läg-alkyl, R5 betecknar väte, C^-C4-lÄgalkoxi, halogen eller tri-fluormetyl och p är ett tai 0-2, vardera av symbolerna m och n betyder ett helt tai 2 eller 3 och R3 betecknar väte, C^-C4“lägalkyl, C^-C4-lägalkoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl eller hydroxi-C^-C4-lägalkyl, där hydroxigruppen är skild frän kväveatomen med Stminstone 2 kolatomer? deras N-oxider, där R3 betecknar lägalkyl eller hydroxilägalkyl, och oxido-syreatomen är bunden med den gruppen R3 bärande kväveatomen och/eller S-oxider, deras lägalkyl-kvaternära derivat och salter, kännetecknat därav, att a) föreningar med den allmänna formeln III eller deras salter kondenseras med föreningar med den allmänna formeln IV /JVv*1 - Y-<m 2a,XR3 V% A.}^ (UI) (IV)- väri X betecknar lägalkyltio eller tiocyanato, Y är väte eller en alkalimetallatorn, p är ett tai 0-2 och de övriga symbolerna har de för formeln I angivna betydelserna, eller