NO336765B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid). - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid).

Info

Publication number
NO336765B1
NO336765B1 NO20072250A NO20072250A NO336765B1 NO 336765 B1 NO336765 B1 NO 336765B1 NO 20072250 A NO20072250 A NO 20072250A NO 20072250 A NO20072250 A NO 20072250A NO 336765 B1 NO336765 B1 NO 336765B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
substituted
unsubstituted
formula
benzyl
Prior art date
Application number
NO20072250A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072250L (no
Inventor
Jens Riedner
Gavin Dunne
Original Assignee
Ucb Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ucb Pharma Gmbh filed Critical Ucb Pharma Gmbh
Publication of NO20072250L publication Critical patent/NO20072250L/no
Publication of NO336765B1 publication Critical patent/NO336765B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (anbefalt INN: lacosamid) er et antikonvulsivt legemiddel som er anvendbart for behandling av epilepsi og smerte. To metoder for fremstilling av denne forbindelse er beskrevet i US 6 048 899.
Reaksjonsskjema 2 i US 6 048 899 omfatter benzylamiddannelse før O-metylering. Dette reaksjonsskjema resulterer imidlertid i forskjellige urenheter som må fjernes ved kromatografi som er upraktisk i industriell målestokk. Utbyttet av de individuelle trinn er også bare mellom 80 og 85 %.
Reaksjonsskjema 1 i US 6 048 899 innbefatter O-metylering av et N-beskyttet D-serin før benzylamiddannelse, N-avbeskyttelse og N-acetylering. Selv om dette fremstillingsskjema er et mer lovende startpunkt for oppgradering, lider det av enkelte hovedmangler. Mest betydningsfullt er O-metylering av N-beskyttet D-serin under anvendelse av sølv(I)oksid og metyljodid upraktisk og kostbar og resulterer i delvis racemisering (ca. 15 %) som reduserer utbyttet i dette trinn til 79 %. Fjerning av S-enantiomeren under fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid er også ekstremt vanskelig.
Chen F.M.F. et al., J. Org. Chem., 44, 2299-2300 (1979) beskriver preparater av N-Boc-O-metyl-L-serin og N-Boc-O-metyl-L-treonin ved direkte metylering ved anvendelse av metoksyd som base.
K. Barlos et al., Tetrahedron, 39, 475-478 (1983) beskriver syntesen av N-trityl-O-alkyl-L-hydroksyaminosyrer ved anvendelse av natriumhydrid som base.
JR Varga et al., Acta Chimica Hungarica, 120,247-249 (1985) beskriver syntesen av N-benzyloksykarbonyl-(3,4-dibenzyloksyfenyl)-0-metylserine ved anvendelse av natriumhydrid som base.
Det er nå overraskende påvist at racemisering kan unngås ved anvendelse av alternative O-metyleringsmetoder slik som f.eks. O-metylering under anvendelse av faseoverføringskatalyse eller O-metylering under anvendelse av organolitium og et egnet metyleringsmiddel slik som dimetylsulfat.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en forbedret lacosamidsynteserute hvor O-metyleringsmetoden er selektiv for den alkoholiske hydroksygruppe av det N-beskyttede D-serin. Sammenlignet med den ikke-spesifikke metylering som foreslås i reaksjonsskjema 1 i US 6 048 899, som også fører til forestring av karboksylgruppen, resulterer også foreliggende oppfinnelse i en forkortet, mer effektiv syntese, hvor det etterfølgende trinn for hydrolyse av metylestergruppen av et mellomprodukt unngås.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid omfattende O-metylering av en forbindelse av formel I under dannelse av en forbindelse av formel II
hvor Rx er en N-beskyttende gruppe,
hvor fremgangsmåte er kjennetegnet ved at O-metyleringen utføres i en en-trinnsreaksjon og hvor racemisering unngås slik at forbindelsen av formel II erholdes som en R-enantiomer på minst 88 %, fortrinnsvis minst 90 %, og enda mer foretrukket minst 95, 96, 97, 98 eller 99 % enantiomerisk renhet.
Uttrykket "en-trinnsreaksjon" som anvendt her, betyr at når en forbindelse av formel I overføres til en forbindelse av formel II, dannes ingen signifikant mengde (dvs. en mengde på 5 mol% eller mer) av ester av karboksylgruppen som trenger å hydrolyseres i et separat trinn. Vanligvis dannes til og med mindre enn 1 mol% ester som deretter fjernes under den ytterligere bearbeidelse til lacosamid som beskrevet nedenfor, uten behov for noe ytterligere hydrolysetrinn.
Fremgangsmåten for fremstilling, av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid ifølge den foreliggende oppfinnelse er utført enten (a) som en fase-overføringskatalyse, eller (b) ved å tilsette et metyleringsmiddel og en organolitiumforbindelse til forbindelsen med formel I.
O-metylering ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved tilsetning til en forbindelse av formel I slik som f.eks. N-Boc-D-serin, av et metyleringsmiddel i nærvær av en en organolitiumforbindelse. Egnede metyleringsmidler er f.eks. dimetylsulfat, trimetylfosfat eller metyljodid, hvor dimetylsulfat er særlig foretrukket. Organolitiumforbindelsen er fortrinnsvis en alkyllitiumforbindelse slik som butyllitium, metyllitium eller heksyllitium eller en aryllitiumforbindelse slik som fenyllitium. Mer fordelaktig er organolitium-forbindelsen t-butyllitium eller n-butyllitium, og særlig foretrukket er n-butyllitium. THF/2-metoksyetyleterblandinger, dietoksymetan eller fortrinnsvis THF, kan anvendes som løsemiddel. Reaksjonen tillates vanligvis å forløpe i minst 5 timer ved 0-10 °C, og fortrinnsvis 7-24 timer ved 0-10 °C, mest foretrukket i 9-18 timer ved 0-5 °C. Reaksjonen kan også utføres ved høyere eller lavere temperaturer slik som enhver temperatur mellom
-10 og +25 °C hvis reaksjonstiden tilpasses deretter.
Hvis den N-beskyttende gruppe Rx av forbindelsen av formel I er N-Boc, kan en typisk reaksjon illustreres ved det etterfølgende reaksjonsskjema (trinn 1-A)
Overraskende resulterer denne prosess ikke i metylesterdannelse eller signifikant racemisering av produktet. Forsøks utbyttet er 91 % hvor hovedurenhetene er N-metyleringer (f.eks. eksempel 1). Utbyttet av metyleringen i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen under anvendelse av en organolitiumforbindelse kan være minst 85 %, fortrinnsvis minst 90 %.
Typisk er mengden av esterurenhet etter metylering under anvendelse av en organolitiumforbindelse, i særdeleshet etter trinn la, signifikant under 1 mol%, fortrinnsvis under 0,1 mol%, og er vanligvis under påvisningsgrensen.
I en alternativ rute utføres den selektive O-metylering av den alkoholiske gruppe av det N-beskyttede D-serin ved faseoverføringskatalyse ("PTC"). PTC er en metode som gjør bruk av heterogene to-fasesystemer - én fase er en vandig eller fast fase og et reservoar av reagerende anioner eller en base for dannelse av organiske anioner, mens de organiske reaktanter og katalysatorer er lokalisert i en andre, organisk fase.
Vanligvis anvendes et kvarternært ammonium-, fosfonium- eller sulfoniumsalt slik som f.eks. et tetraalkylammoniumhalogenid som faseoverføringskatalysator. Egnede katalysatorer og PTC-reagenser kan fås fra mange leverandører, f.eks. fra Sigma-Aldrich eller Hawks Chemical.
Følgelig angår én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av lacosamid som erkarakterisert vedat en forbindelse av formel I O-metyleres til en forbindelse av formel II ved utførelse av reaksjonen som en faseoverføringskatalyse.
Typisk omfatter denne fremgangsmåte tilsetning av et metyleringsreagens slik som dimetylsulfat, metyljodid eller trimetylfosfat til et faseoverføringsreaksjonssystem omfattende forbindelsen av formel I, en vandig fase, en organisk fase og en faseoverføringskatalysator.
I PTC ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis
(a) metyleringsmidlet valgt fra dimetylsulfat, metyljodid eller trimetylfosfat, hvor dimetylsulfat er særlig foretrukket; (b) den første (vandige) fase er en vandig, alkalisk løsning slik som vandig natriumhydroksid, vandig litiumhydroksid, vandig kaliumhydroksid, vandig natriumkarbonat eller vandig kaliumkarbonat, hvor vandig natriumhydroksid er særlig foretrukket; (c) den andre (organiske) fase er valgt fra toluen, heksan, metylenklorid eller metyl-t-butyleter, hvor toluen er særlig foretrukket, og (d) faseoverføringskatalysatoren er et ammonium- eller fosfoniumsalt av formel IV, et
sulfoniumsalt av formel V eller et pyridiniumsalt av formel VI
hvor R, R', R" og R'" er uavhengig alkyl-, aryl- eller aralkylgrupper, Q er nitrogen eller fosfor, og X er et halogenid, acetat, p-toluensulfonat, trifluormetansulfonat, heksa-fluorantimonat, hydroksid, perklorat, hydrogensulfat, tiocyanat eller tetrafluorborat.
Eksempler på egnede faseoverføringskatalysatorer er tetraetylammonium-p-toluensulfonat, tetrapropylammoniumtrifluormetansulfonat, tetrafenylfosfoniumheksa-fluorantimonat, cetylpyridiniumbromid, trifenylmetyltrifenylfosfoniumklorid, benzyl-trietylammoniumklorid, benzyltrimetylammoniumklorid, benzyltrifenylfosfoniumklorid, benzyltributylammoniumklorid, butyltrietylammoniumbromid, butyltrifenylfosfonium-bromid, cetyltrimetylammoniumbromid, cetyltrimetylammoniumklorid, etyltrifenyl-fosfoniumbromid, etyltrifenylfosfoniumjodid, metyltrioktylammoniumbromid, metyltrifenylfosfoniumbromid, metyltrifenylfosfoniumjodid, fenyltrimetylammoniumklorid, tetrabutylammoniumhydroksid, tetrabutylammonium-perklorat, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat, tetrabutylammoniumjodid, tetrabutyl-ammoniumtetrafluorborat, tetrabutylammoniumtiocyanat, tetraetylammoniumhydroksid, tetraetylammoniumjodid, tetraetylammoniumbromid, tetrametylammoniumklorid, tetrametylammoniumjodid, tetrametylammoniumklorid, tetraoktylammoniumbromid, tetrafenylfosfoniumbromid, tetrapropylammoniumhydroksid, tetrapropylammoniumbromid og tributylmetylammoniumklorid, hvor tetrabutylammoniumsalter og i særdeleshet tetrabutylammoniumhalogenider, f.eks. bromidet, er spesielt foretrukket.
I PTC ifølge oppfinnelsen er egnede konsentrasjoner av komponenter (a)-(d) som definert ovenfor, som følger: (a) mengden av metyleringsmiddel er 1 til 5 molar ekvivalenter med hensyn til
forbindelsen av formel I
(b) vandig alkali er tilveiebrakt som en 5 til 50 vekt% løsning og i en mengde på 1,1
til 10 molar ekvivalenter med hensyn til forbindelsen av formel I
(c) mengden av organisk løsemiddel med hensyn til forbindelsen av formel I er
fortrinnsvis mellom 3-20 volumer, i særdeleshet 3-20 l/kg forbindelse av formel I (d) mengden av faseoverføringskatalysator er mellom 0,01 til 0,1 molar ekvivalenter av forbindelsen av formel I
I foreliggende oppfinnelse, i særdeleshet i formel IV til VI refererer "aryl" til en aromatisk gruppe, substituert med én eller flere substituenter eller usubstituert, som inneholder fra 6 opp til 18 ringkarbonatomer og opp til totalt 25 karbonatomer og innbefatter polynukleære aromater. Disse arylgrupper kan være monosykliske, bisykliske, trisykliske eller polysykliske og kan være kondenserte ringer. En polynukleær, aromatisk forbindelse som anvendt her, er ment å omfatte bisykliske, kondenserte, aromatiske ringsystemer inneholdende fra 10-18 ringkarbonatomer og opp til totalt 25 karbonatomer. I arylgruppen kan 1 til 6 karbonatomer være erstattet med et heteroatom slik som oksygen, svovel og/eller nitrogen. "Aryl" omfatter umettet fenyl; usubstituert naftyl; fenyl eller naftyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra f.eks. hydroksy, karboksy, halogen, nitro, Ci-6-alkyl, C!.6-alkoksy, amino; substituerte eller usubstituerte heteroaryler slik som pyrroyl; tienyl, indolyl, etc. I foreliggende oppfinnelse, i særdeleshet i formel IV, er "aryl" fortrinnsvis valgt fra usubstituert fenyl eller substituert fenyl, f.eks. 2,6-difluorfenyl, p-nitrofenyl eller p-toluyl. Usubstituert fenyl er særlig foretrukket.
I foreliggende oppfinnelse, i særdeleshet i formel IV til VI omfatter "alkyl" forgrenede eller lineære, mettede hydrokarbonkjeder. Fortrinnsvis er "alkyl" et forgrenet eller lineært hydrokarbon med opp til 20 karbonatomer, mer foretrukket med opp til 6 karbonatomer; og mest foretrukket med opp til 4 karbonatomer. Hydrokarbonet kan være substituert med én eller flere substituenter, eller være usubstituert. Foretrukne eksempler på "alkyl" er cetyl, oktyl, heptyl, pentyl, butyl, propyl, etyl og metyl.
I foreliggende oppfinnelse, i særdeleshet i formel IV til VI, betyr "aralkyl" en gruppe aryl-alkyl hvor "aryl" og "alkyl" er som ovenfor definert. Fortrinnsvis er "aralkyl" benzyl.
I foreliggende oppfinnelse refererer substitusjon til substitusjon av et H-atom med f.eks. hydroksy, karboksy, halogen, nitro, Ci-6-alkyl, C!.6-alkoksy, amino.
PTC-reaksjonen tillates vanligvis å forløpe ved 0-10 °C i minst 30 minutter, f.eks. fra 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis i minst 45 minutter og helst minst 1 time.
PTC ifølge foreliggende oppfinnelse under den spesifiserte tilstand ifølge f.eks. eksempel 2 (trinn 1-B) ga 96 % utbytte. Utbyttet av PTC ifølge foreliggende oppfinnelse kan således være minst 85 %, fortrinnsvis minst 90 %, og mest foretrukket minst 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 % eller 96 %.
En forbindelse av formel I kan erholdes fra mange kilder, f.eks. fra Sigma-Aldrich eller Lancaster. N-Boc-D-serin kan også fremstilles ved omsetning av D-serin med di-t-butyldikarbonat til N-Boc-D-serin i en faseoverføringskatalysereaksjon under anvendelse av de betingelser som er beskrevet ovenfor (f.eks. valg og konsentrasjon/mengde av alkali, løsemiddel, PTC-katalysatorer, temperatur, reaksjonstid, etc), bortsett fra at di-t-butyldikarbonat anvendes som reagens istedenfor et metyleringsmiddel.
Hvis den N-beskyttende gruppe av forbindelsen av formel I er Boe (t-butoksykarbonyl), kan en foretrukket PTC-reaksjon illustreres ved følgende reaksjonsskjema (trinn 1-B)
Denne reaksjon resulterer ikke i noen racemisering eller forestring av produktet. Utbyttet forbedres ytterligere med urenhetsnivåer på bare ca. 1 %.
Typisk er mengden av esterurenhet etter metylering ved PTC, i særdeleshet etter trinn 1-B, godt under 1 mol%, fortrinnsvis under 0,1 mol%, og vanligvis under påvisningsgrensen.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan ytterligere omfatte trinnet for bearbeidelse av forbindelsen av formel II til en forbindelse av formel III (trinn 2)
Benzylamiddannelsen kan utføres ved tilsetning til en forbindelse av formel II en mengde av benzylamin i nærvær av (a) en base slik som trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en, kaliumbikarbonat eller et morfolinderivat, fortrinnsvis 4-metylmorfolin og (b) en aktivator av karboksylgruppen slik som et karbodiimid eller et alkylklorformiat,
fortrinnsvis isobutylklorformiat.
Eksperimentelt var utbyttet av benzylamiddannelsen under betingelsene av f.eks. eksempel 3 (trinn 2) typisk mellom 90 % og 99 %. Utbyttet av benzylamiddannelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan således være i området på minst 85 % opp til 99,9 %, fortrinnsvis i området på minst 90 % opp til 99 % produkt.
Dette trinn 2 er grunnleggende beskrevet i US 6 048 899.
Egnede beskyttende grupper i fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er f.eks. t-butoksykarbonyl (Boe) eller karbobenzoksy (Cbz), hvor Boc-gruppen er særlig foretrukket.
I forbindelsen av formel III kan den beskyttende gruppe Rx spaltes av under dannelse av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid ved egnede metoder kjent
innen faget. Hvis f.eks. den beskyttende gruppe Rx er en karbobenzoksygruppe, kan den spaltes av med H2, Pd/C som beskrevet i US 6 048 899. Hvis den beskyttende gruppe er en Boc-gruppe, kan denne gruppe hensiktsmessig fjernes med en syre slik som saltsyre, f.eks. ved romtemperatur (trinn 3).
Eksperimentelt gir amindannelsen under betingelsene i f.eks. eksempel 3, trinn 3, typisk produktutbytte i en mengde varierende fra 95 % til 100 %. Amindannelsestrinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan således gi minst 85 %, fortrinnsvis minst 90 %, og mer foretrukket minst 95 % produkt.
(R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid kan deretter omdannes til lacosamid ved N-acetylering under anvendelse av eddiksyreanhydrid (trinn 4)
Eksperimentelt ga acetyleringen i trinn 4, under betingelsene i f.eks. eksempel 3, typisk utbytter mellom 81 % og 95 %. Utbyttet ved acetyleringstrinnet i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan således være i området på minst 70 % opp til 99 %, fortrinnsvis i området på minst 80 % opp til 95 %.
Dette trinn er også blitt beskrevet i US 6 048 899. US 6 048 899 foreslår imidlertid anvendelse av eddiksyreanhydrid i nærvær av en base, f.eks. pyridin. Det er nå uventet blitt funnet at ren (R)-enantiomer også kan erholdes effektivt hvis det toksiske pyridin fjernes fra reaksjonsblandingen.
Én utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er således fremstilling av lacosamid omfattende et trinn for N-acetylering av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksy-propionamid med eddiksyreanhydrid i fravær av en base, i særdeleshet i fravær av pyridin. Fordelen med en basefri reaksjon er at toksiske baser, slik som pyridin, kan utelukkes.
Sluttelig kan lacosamid isoleres fra reaksjonsblandingen i trinn 4 med forbedret renhet ved krystallisering i egnede løsemidler slik som etylacetat.
Eksperimentelt ble lacosamid erholdt under de spesifikke betingelser ifølge eksempel 1 til 4 i et utbytte på typisk 63 % - 70 % (under anvendelse av butyllitium i trinn 1-A) eller 66 % til 75 % (under anvendelse av PTC i trinn 1-B). Lacosamid kan således erholdes fra fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i et totalutbytte varierende fra minst 50 % opp til 90 %, fortrinnsvis fra minst 60 % opp til 80 %. Hvis en organometall-forbindelse anvendes, kan det totale utbytte av lacosamid fortrinnsvis være i området på minst 60 % opp til 70 %, mer foretrukket i området på minst 63 % opp til 70 %. Hvis en PTC anvendes, kan det totale utbytte av lacosamid fortrinnsvis være i området på minst 60 % opp til 75 %, mer foretrukket minst 66 % opp til 75 %.
Dannelsen av en forbindelse av formel II fra en forbindelse av formel I er omfattet av metoden for lacosamidsyntese som beskrevet ovenfor. Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (II) fra en forbindelse av formel (I) ved O-metylering som beskrevet ovenfor, hovedsakelig i fravær av metylesterdannelse eller signifikant racemisering. D-serinderivater eller L-serinderivater eller blandinger av D- og L-serinderivater i ethvert forhold kan anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
På grunn av det faktum at det under O-metyleringen av den alkoholiske OH-gruppen av D- og/eller L-serinderivatene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hovedsakelig ikke er noen metylesterdannelse og ingen signifikant racemisering av produktet, fører fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse av formel (II) og/eller lacosamid til et forbedret utbytte og en forbedret enantiomerisk renhet av produktet.
Oppfinnelsen angår også viktige mellomprodukter for foreliggende fremgangsmåte.
Forbindelsen med formell II kan være det viktigste mellomproduktet (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropansyre (C-936) som er et resultat av det forbedrede O-metyl-eringstrinn ifølge foreliggende oppfinnelse (se figur 1). Forbindelsen kan lett isoleres fra reaksjonsblandingen som den frie syre eller ved dannelse av et salt slik som f.eks. et sykloheksylammoniumsalt. Egnede C-936-salter er også tilveiebrakt.
Forbindelsen med formell II kan være (R)-N-benzyl-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937) som er et resultat av benzylamiddannelsen (trinn 2 i figur 1).
Et annet aspekt ved oppfinnelsen angår anvendelse av C-936 eller C-937 eller ethvert salt derav som et addukt eller mellomprodukt i fremgangsmåten for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid).
Et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ved de etterfølgende trinn for
(a) fremstilling av lacosamid ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse og (b) blanding av lacosamid med farmasøytisk akseptable eksipienser. Et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel VIII omfattende O-metylering av en forbindelse av formel VII,
under dannelse av en forbindelse av formel VIII
hvor fremgangsmåte er kjennetegnet ved at O-metyleringen utføres i en en-trinnsreaksjon, og hvor forbindelsen av formel VIII erholdes i den samme konfigurasjon som forbindelsen VII, på minst 88 %, fortrinnsvis minst 90 %, mer foretrukket minst 95 %, 96 %, 97 %, 98 % eller 99 % enantiomerisk renhet.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel VIII i henhold til oppfinnelsen er utført enten (a) som en faseoverføringskatalyse ■ eller (b) ved å tilsette en metylering middel og en organisk litiumforbindelse til forbindelsen med formel VII.
R<1>, R2 ogR<3>er uavhengig hydrogen, -OH, -SH, -NH2, -N02, -CN, -COOH, -SOH, - S02H, -S03H, halogen, -OR10,-SR10, -NR<10>R<n>, -SOR<10>, -S02R<10>, -SO3R<10>, substituert eller usubstituert alkyl som definert ovenfor, substituert eller usubstituert C2-C6-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C6-alkynyl, -(CO)-R<10>, -(CO)-O-R<10>, -0-(CO)-R<10>, substituert eller usubstituert aryl som definert ovenfor, substituert eller usubstituert C3-Ci3-hetaryl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O, substituert eller usubstituert aralkyl som definert ovenfor, substituert eller usubstituert C7-Ci5-alkaryl, substituert eller usubstituert C4-Ci4-hetaralkyl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; substituert eller usubstituert C4-Ci4-alkhetaryl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; eller substituert eller usubstituert C3-Ci2-sykloalkyl med 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O.
Det er mer foretrukket at R<1>er H, R2 er H og/eller R3 er H. Det er mest foretrukket at R<1>er H, R2 er H og R3 er H.
R<4>er valgt fra R<1>og N-beskyttende grupper. Mer foretrukket er R<4>den N-beskyttende gruppe Rx som beskrevet ovenfor.
Enda mer foretrukket er R<1>H, R2 er H, R<3>er H og R<4>er Rx som beskrevet ovenfor.
I substituenteneR4,R<1>,R2, R3 er gruppene R<10>og R<11>uavhengig hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl som definert ovenfor, substituert eller usubstituert C2-C6-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C6-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl som definert ovenfor, substituert eller usubstituert C3-Ci3-hetaryl som har 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O, substituert eller usubstituert aralkyl som definert ovenfor, substituert eller usubstituert C7-C15-alkaryl, substituert eller usubstituert C4-C14-hetaralkyl som har 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; substituert eller usubstituert C4-C14-alkhetaryl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; eller substituert eller usubstituert C3-C12-sykloalkyl med 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra
N, S, O.
Substitusjon i gruppene R<4>, R<1>, R<2>, R3,R<1>0 og R1<1>refererer til substitusjon med én eller flere substituenter som definert ovenfor, f.eks. med hydroksy, karboksy, halogen, nitro, C!-C6-alkyl, C!-C6-alkoksy, amino, etc.
"Den samme konfigurasjon" av forbindelsen VIII med referanse til forbindelse VII betyr at hovedsakelig ingen racemisering finner sted, eller at forbindelse VIII erholdes i den samme konfigurasjon som forbindelse VII med en enantiomerisk renhet som definert ovenfor. Hvis forbindelse VII er i R-konfigurasjon, er forbindelse VIII også i R-konfigurasjon. Hvis forbindelse VII er i S-konfigurasjon, er forbindelse VIII også i S-konfigu rasjon.
Det foretrekkes at forbindelse VII er i R-konfigurasjon.
Parameteren for enantiomerisk renhet kan anvendes mutatis mutandis på de enantiomeriske blandinger. Hvis forbindelse VII er en blanding av R- og S-konfigurasjon, er forbindelse VIII hovedsakelig den samme blanding av R- og S-konfigurasjon, dvs. forholdet mellom R- og S-konfigurasjon forblir hovedsakelig uforandret, eller et enantiomerisk forhold erholdes som følger. Det erholdte enantiomeriske forhold av forbindelse VIII kan være minst 88 %, fortrinnsvis minst 90 %, og mer foretrukket minst 95, 96, 97, 98 eller 99 % av det enantiomeriske forhold av forbindelse VII.
"En-trinnsreaksjon" har den samme betydning som diskutert ovenfor.
Reaksjonsskjemaet for forbindelse VII til forbindelse VIII er en generalisering av O-metyleringen ifølge foreliggende oppfinnelse av forbindelsen av formel I for å gi en forbindelse av formel II som beskrevet ovenfor. Hvis forbindelse VII er i R-konfigurasjon, R<1>er H, R<2>er H, R<3>er H og R<4>er Rx, svarer forbindelse VIII til forbindelsen av formel II og kan anvendes for fremstilling av lacosamid, f.eks. ved reaksjonstrinnene som beskrevet ovenfor. Ved å starte fra forbindelse II eller VII kan lacosamid fremstilles ved enhver egnet metode for å innføre N-benzylamidgruppen og N-acetylgruppen. I en spesielt foretrukket utførelsesform er forbindelse VII derfor i R-konfigurasjon og R<4>er Rx. Det foretrekkes mest atR<4>er Rx, R<1>er H, R2 er H og R<3>er H, og at forbindelse VII er i R-konfigurasjon.
O-metyleringen av forbindelse VII ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved tilsetning til en forbindelse av formel VII av et metyleringsmiddel i nærvær av en organolitiumforbindelse som definert ovenfor. Egnede metyleringsmidler er definert ovenfor. I en alternativ rute kan den selektive O-metylering av den alkoholiske gruppe utføres ved faseoverføringskatalyse som definert ovenfor.
Spesifikke utførelsesformer av O-metyleringen av forbindelsen av formel VII svarer til de spesifikke utførelsesformer av fremstillingsmetoden for lacosamid omfattende O-metylering av forbindelsen av formel I som beskrevet ovenfor, i særdeleshet spesifikke utførelsesformer vedrørende faseoverføringskatalyse, faseoverføringskatalysatorer, i særdeleshet som definert i formel IV, V og VI, faseoverføringsreaksjonssystemet og dets komponenter, organometallforbindelsen, reaksjonsbetingelser under faseoverførings-katalysen eller i nærvær av organometallforbindelsen, ytterligere reaksjonstrinn og reaksjonsbetingelser som fører til lacosamid, innbefattende N-benzylamiddannelse, N-avbeskyttelse og N-acetylering, etc.
Utbyttet av metyleringen av forbindelse VII ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være minst 85 %, fortrinnsvis minst 90 % ved anvendelse av en organometallforbindelse. Ved anvendelse av PTC kan utbyttet av metyleringen av forbindelse VII være minst 85 %, fortrinnsvis minst 90 %, og enda mer foretrukket minst 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 % eller 96 %.
På grunn av det faktum at det under O-metyleringen av D- og/eller L-serinderivatene ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hovedsakelig ikke er noen metylesterdannelse og ingen signifikant racemisering av produktet, vil fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en forbindelse av formel VIII ved metylering av en forbindelse av formel VII føre til et forbedret utbytte og en forbedret enantiomerisk renhet av produktet.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved figur 1 (omfattende alternative trinn la eller lb) og de etterfølgende eksempler: Eksempel 1: Fremstilling av ( R)- 2- N- Boc- amino- 3- metoksvpropansvre ( C- 936) under anvendelse av butvllitium ( trinn la)
En løsning av N-Boc-D-serin (22 g, 0,107 mol) i 352 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til <-10 °C under en nitrogenatmosfære. Til denne ble det tilsatt via en tørr tilsetningstrakt 15 vekt% n-butyllitium i heksan (134 ml, 0,216 mol) idet temperaturen ble holdt <10 °C. Den resulterende oppslemming fikk stå i 1 time ved 0-5 °C. Dimetyl-sulfat (12,1 ml, 0,128 mol) ble tilsatt idet temperaturen ble holdt ved 0-5 °C, og reaksjonsblandingen fikk stå ved 0-5 °C i 9 timer. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 110 ml vann, blandingen ble gjort basisk til pH 10-13 med 3 ml 30 % natrium-hydroksid, og tetrahydrofuranet/heksanet ble fordampet i vakuum. Residuet ble vasket med 44 ml toluen og ble deretter surgjort til pH <3,5 med 50 % sitronsyre. Den surgjorte, vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (2x91 ml, 1x66 ml), og de kombinerte C936-ekstrakter ble tørket ved azeotropisk destillasjon. Utbytte ved fordampning: 23,7 g, 100 %. HPLC-renhet: 90,0 %, kiral renhet: 100 %.
Eksempel 2: Fremstilling av ( R)- 2- N- Boc- amino- 3- metoksvpropansvre ( C- 936) under anvendelse av PTC ( trinn lb)
En suspensjon av N-Boc-D-serin (22 g, 0,107 mol) og tetrabutylammoniumbromid (1,3 g, 0,004 mol) i toluen (110 ml) ble avkjølt til <10 °C. Til dette ble det tilsatt 20 % natriumhydroksid (17,6 ml, 0,107 mol) idet temperaturen ble holdt under 10 °C, og den resulterende blanding fikk stå i 30 minutter ved <10 °C. Dimetylsulfat (40,6 ml, 0,429 mol) og 50 % natriumhydroksid (25,4 ml, 0,485 mol) ble tilsatt idet temperaturen ble holdt
<10 °C, og reaksjonsblandingen fikk stå ved 10 °C i 1 time. 66 ml vann ble tilsatt til blandingen, og fasene ble separert. Det vandige lag ble surgjort til en pH på <3,5 med 50 % sitronsyre, ekstrahert med metylenklorid (2x91 ml, 1x66 ml), og de kombinerte C936-ekstrakter ble tørket ved azeotropisk destillasjon. (Utbytte ved fordampning: 27,5 g, 100 %, HPLC-renhet: 96,3 %, kiral renhet: 98,1 %).
Eksempel 3: Trinn 2 til 4
( R)- N- benzvl- 2- N- Boc- amino- 3- metoksypropionamid ( C- 937)- løsning ( trinn 2)
C936-løsningen fremstilt som angitt ovenfor i eksempel 2, ble avkjølt til <-10 °C og isobutylklorformiat (14,2 ml, 0,107 mol) ble tilsatt ved <-5 °C. N-metylmorfolin (11,8 ml, 0,17 mol) ble tilsatt ved <-5 °C, og blandingen fikk stå i 30 minutter ved <-5 °C. En løsning av benzylamin (12,2 ml, 0,11 mol) i metylenklorid ble tilsatt ved <-5 °C, og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter henstand i 1 time ble blandingen vasket med 44 ml vann, 44 ml 1 N HCI, 44 ml 8 % natriumbikarbonat og 44 ml vann under dannelse av en C937-løsning i metylenklorid.
( R)- 2- amino- N- benzvl- 3- metoksvpropionamidløsnino ( trinn 3)
Til C937-løsningen fremstilt ovenfor, ble det tilsatt 36 % HCI (46,5 ml, 0,541 mol), og blandingen fikk stå i 1 time. 66 ml vann ble tilsatt, og fasene ble separert. Den organiske fase ble ekstrahert med 22 ml vann, og de vandige lag ble kombinert. Det vandige lag ble gjort basisk til pH 10-12 med 30 % natriumhydroksid ved <35 °C, og 8,8 g natriumklorid ble tilsatt. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 110 ml metylenklorid, og de kombinerte, organiske lag ble vasket med 44 ml vann under dannelse av en metylenkloridløsning av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid.
Lacosamid ( trinn 4)
(R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamidløsningen fremstilt ovenfor, ble avkjølt til <5 °C, og eddiksyreanhydrid (10 ml, 0,106 mol) ble tilsatt ved <15 °C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 30 minutter og fikk stå i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble deretter vasket med 44 ml vann, 44 ml 8 % natriumbikarbonat og 44 ml vann. Metylenkloridet ble utbyttet mot etylacetat ved destillasjon, og løsningen ble destillert til et volum på 115 ml. Produktet ble krystallisert ved avkjøling av løsningen til 0-5 °C, og rent lacosamid ble isolert ved filtrering (18,7 g, 69,8 %), HPLC-renhet: 99,98 %, kiral renhet: 99,8 % ee.
Eksempel 4: Isolering av ( R)- 2- N- Boc- amino- 3- metoksypropansvre ( C- 936)
(R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropansyre (C-936)-løsningen fremstilt i eksempel 1, ble fordampet i vakuum under dannelse av (R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropansyre (C-936) som et voksaktig, fast materiale (23,7 g, 100 %). HPLC-renhet: 90,0 %. Elementæranalyse, beregnet for C9H17N05: 49,31 % C; 7,82 % H; 6,39 % N. Funnet: 49,12 % C; 7,72 % H; 8,97 % N.
Eksempel 5: Isolering av ( R)- N- benzvl- 2- N- Boc- amino- 3- metoksypropionamid ( C- 937)
(R)-N-benzyl-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937)-løsningen fremstilt i eksempel 3 ovenfor, ble fordampet i vakuum under dannelse av urent C937 som et oljeaktig, fast materiale. 2 g av det urene, faste materiale ble oppløst i 30 ml 10 % kloroform i heksan ved 60 °C, ble avkjølt til romtemperatur og fikk stå i 1 time ved denne temperatur. Det resulterende, faste materiale ble isolert ved filtrering under dannelse av 1,1 g urent C937. Dette urene, faste materiale ble ytterligere omkrystallisert to ganger i 10 volumer 10 % kloroform i heksan under dannelse av (R)-N-benzyl-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937) som et hvitt, krystallinsk, fast materiale (0,28 g, 14 %). HPLC-renhet: 97,3 %. Elementæranalyse, beregnet for C16H24N205: 62,32 % C; 7,84 % H; 9,08 % N. Funnet: 62,19 % C; 7,79 % H; 9,04 % N.

Claims (29)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid), omfattende O-metylering av en forbindelse av formel I under dannelse av en forbindelse av formel II
hvor Rx er en N-beskyttende gruppe, karakterisert vedat O-metyleringen utføres i en en-trinnsreaksjon og hvor forbindelsen av formel II oppnås som en R-enantiomer med minst 88% renhet, og fremgangsmåten utføres enten (a) som en faseoverføringskatalyse eller (b) ved tilsetning av et metyleringsmiddel og en organolitiumforbindelse til forbindelsen av formel I.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor fremgangsmåten omfatter tilsetning av et metyleringsmiddel til et faseoverføringsreaksjonssystem omfattende forbindelsen av formel I, en vandig fase, en organisk fase og en faseoverføringskatalysator.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, hvor et pyridinium-, fosfonium-, ammonium- eller sulfoniumsalt anvendes som faseoverføringskatalysator.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2-3, hvor faseoverførings-katalysatoren er valgt fra forbindelsene av (a) generell formel IV (b) generell formel V
eller (c) generell formel VI
hvor R, R', R" og R'", hvis disse er til stede, er uavhengig valgt fra alkyl-, aryl- eller aralkylgrupper; Q, i forbindelser av formel IV, er nitrogen eller fosfor; og X er en halogenid-, acetat-, p-toluensulfonat-, trifluormetansulfonat-, heksafluorantimonat-, hydroksid-, perklorat-, hydrogensulfat-, tiocyanat- eller tetrafluorboratgruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2-4, hvor faseoverføringskata-lysatoren er tetrabutylammoniumbromid.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2-5, hvor metyleringsmidlet anvendt i faseoverføringskatalysen, er valgt fra dimetylsulfat, trimetylsulfat eller metyljodid.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2-6, hvor den vandige fase er vandig natriumhydroksid, vandig litiumhydroksid, vandig kaliumhydroksid, vandig natriumkarbonat eller vandig kaliumkarbonat.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 2-7, hvor det organiske løsningsmiddel er toluen, heksan, metylenklorid eller metyl-t-butyleter.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, hvor faseoverførings-katalysen utføres ved 0-10 °C i minst 30 minutter.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvor metyleringsmidlet anvendt med organolitium-forbindelsen, er dimetylsulfat.
11. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 10, hvor organolitium-forbindelsen er butyllitium.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 10 til 11, hvor O-metyleringen i nærvær av en organolitiumforbindelse finner sted ved en temperatur på 0-10 °C i minst 5 timer.
13. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den ytterligere omfatter omsetning av forbindelse II med benzylamin under dannelse av forbindelsen av formel III,
og deretter erstatning av den beskyttende gruppe Rx med metylkarbonyl under dannelse av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid).
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, hvor reaksjonen av forbindelsen av formel II med benzylamin finner sted i nærvær av en aktivator av karboksylgruppen og en base.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvor basen er 4-metylmorfolin, trietylamin, diisopropyletylamin, l,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en eller kaliumbikarbonat, og aktivatoren av karboksylgruppen er et alkylklorformiat eller et karbodiimid.
16. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 13-15, hvor den N-beskyttende gruppe Rx erstattes med metylkarbonyl ved suksessivt (a) avspaltning av den beskyttende gruppe Rx fra forbindelsen av formel III ved tilsetning av (i) en mineralsk syre eller (ii) H2/Pd-C under dannelse av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid og deretter (b) tilsetning av metylkarbonylgruppen til (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid ved omsetning av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid med eddiksyreanhydrid.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvor trinn (b) utføres i fravær av pyridin.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 13-15, hvor den N-beskyttende gruppe Rx spaltes av under dannelse av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid.
19. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor lacosamid isoleres fra den sluttelige reaksjonsblanding ved krystallisering.
20. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den N-beskyttende gruppe er t-butoksykarbonyl (Boe).
21. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor den omfatter trinnet for N-acetylering av (R)-2-amino-N-benzyl-3-metoksypropionamid med eddiksyreanhydrid i fravær av pyridin.
22. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor forbindelsen med formel II er(R)-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionsyre (C-936) og salter derav.
23. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 13-18, hvor forbindelsen med formel III er (R)-N-benzyl-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937) eller et hvilket som helst salt derav.
24. Anvendelse av (R)-N-benzyl-2-N-Boc-amino-3-metoksypropionamid (C-937) eller et hvilket som helst salt derav i en metode ifølge krav 1-22 for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid).
25. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering omfattende lacosamid, ved de etterfølgende trinn for (a) fremstilling av lacosamid ved hvilket som helst av kravene 1-22 og (b) blanding av lacosamid med farmasøytisk akseptable eksipienser.
26. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-22, hvor den ytterligere omfatter fremstilling av N-Boc-D-serin ved omsetning av D-serin med di-t-butyldi-karbonat i en faseoverføringsreaksjon.
27. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel VIII, omfattende O-metylering av en forbindelse av formel VII,
under dannelse av en forbindelse av formel VIII
hvor R<1>, R2 og R<3>er uavhengig valgt fra hydrogen, -OH, -SH, -NH2, -N02, -CN, -COOH, -SOH, -S02H, -SO3H, halogen, -OR<10>, -SR<10>, -NR<10>R<n>, -SOR<10>, -S02R<10>, -SO3R<10>, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert C2-C6-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C6-alkynyl, -(CO)-R<10>, -(CO)-O-R<10>, -0-(CO)-R<10>, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert C3-C13-hetaryl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O, substituert eller usubstituert aralkyl, substituert eller usubstituert C7-C15-alkaryl, substituert eller usubstituert C4-C14-hetaralkyl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; substituert eller usubstituert C4-C14-alkhetaryl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; eller substituert eller usubstituert C3-Ci2-sykloalkyl med 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; hvor R<4>valgt fra R1 og N-beskyttende grupper og hvor R<10>og R11 er uavhengig valgt fra hydrogen, substituert eller usubstituert alkyl, substituert eller usubstituert C2-C6-alkenyl, substituert eller usubstituert C2-C6-alkynyl, substituert eller usubstituert aryl, substituert eller usubstituert C3-C13-hetaryl som har 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O, substituert eller usubstituert aralkyl, substituert eller usubstituert C7-C15-alkaryl, substituert eller usubstituert C4-C14-hetaralkyl som har 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; substituert eller usubstituert C4-C14-alkhetaryl med 1-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O; eller substituert eller usubstituert C3-C12-sykloalkyl med 0-3 heteroatomer uavhengig valgt fra N, S, O, karakterisert vedat O-metyleringen utføres i en en-trinnsreaksjon hvor forbindelsen av formel VIII oppnås i den samme konfigurasjon som forbindelsen VII i minst 88% renhet, og fremgangsmåten utføres enten (a) som en faseoverføringskatalyse eller (b) ved tilsetning av et metyleringsmiddel og en organolitiumforbindelse til forbindelsen av formel VII.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, hvor R<1>er H, R2 er H, og R<3>er H, og R<4>er en N-beskyttende gruppe.
29. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 27 eller 28, hvor forbindelse VII er i R-konfigurasjon.
NO20072250A 2004-10-02 2007-04-30 Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid). NO336765B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04023556A EP1642889A1 (en) 2004-10-02 2004-10-02 Improved synthesis scheme for lacosamide
PCT/EP2005/010603 WO2006037574A1 (en) 2004-10-02 2005-09-30 Improved synthesis scheme for lacosamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072250L NO20072250L (no) 2007-04-30
NO336765B1 true NO336765B1 (no) 2015-10-26

Family

ID=34926827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072250A NO336765B1 (no) 2004-10-02 2007-04-30 Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid).

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7884134B2 (no)
EP (2) EP1642889A1 (no)
JP (1) JP5128281B2 (no)
KR (1) KR101246169B1 (no)
CN (2) CN1989102B (no)
AT (1) ATE457975T1 (no)
AU (1) AU2005291456B2 (no)
BR (1) BRPI0516735B8 (no)
CA (1) CA2570598C (no)
CY (1) CY1109994T1 (no)
DE (1) DE602005019437D1 (no)
DK (1) DK1799635T3 (no)
EA (1) EA012588B1 (no)
ES (1) ES2341470T3 (no)
HR (1) HRP20100239T1 (no)
IL (1) IL180479A (no)
MX (1) MX2007001253A (no)
NO (1) NO336765B1 (no)
NZ (1) NZ552076A (no)
PL (1) PL1799635T3 (no)
SI (1) SI1799635T1 (no)
UA (1) UA95600C2 (no)
WO (1) WO2006037574A1 (no)
ZA (1) ZA200610000B (no)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2262567T3 (es) 2001-03-20 2006-12-01 Schwarz Pharma Ag Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratamiento del dolor inflamatorio no neuropatico.
ES2185606T3 (es) * 2001-03-21 2003-05-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nuevo uso de una clase de compuestos peptidicos para tratamiento de la alodinia u otros tipos diferentes de dolor cronico o fantasma.
JP4664924B2 (ja) * 2003-12-02 2011-04-06 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US8008351B2 (en) * 2004-04-16 2011-08-30 Ucb Pharma Gmbh Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression
EP1604655A1 (en) 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
NZ552651A (en) * 2004-08-27 2010-07-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
WO2007059805A1 (de) 2005-11-24 2007-05-31 Kronospan Technical Company Ltd. BESCHICHTUNGSANLAGE MIT FLIEßFÄHIGEM BESCHICHTUNGSMATERIAL FÜR GLATTE ODER STRUKTURIERTE OBERFLÄCHEN
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
EP2037965B1 (en) 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
CN101466390B (zh) * 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
WO2009053070A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Schwarz Pharma Ag Compounds for treating demyelination conditions
US8093426B2 (en) 2007-12-04 2012-01-10 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediate compounds and their use in preparation of lacosamide
WO2009146325A1 (en) 2008-05-28 2009-12-03 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions
ES2408208T3 (es) * 2008-11-07 2013-06-19 Ucb Pharma Gmbh Nuevo procedimiento para preparar derivados de aminoácidos.
DE102008059155A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung und neue Formen von Lacosamid
CN101591300B (zh) * 2009-02-19 2011-05-04 成都伊诺达博医药科技有限公司 合成拉考沙胺的新方法
WO2010107993A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Pliva Hrvatska D.O.O. Process for preparing (r)-7v-benzyl-2- (benyloxycarbonylamino)-s-methoxypropionamide
US8440861B2 (en) 2009-08-06 2013-05-14 Medichem, S.A. Solid forms of an N-(phenylmethyl)propanamide derivative and processes of preparation
CN102020589B (zh) * 2009-09-19 2013-11-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基甲酸叔丁酯衍生物及其制备方法和应用
WO2011039781A1 (en) * 2009-09-25 2011-04-07 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of lacosamide and intermediates thereof
WO2011061610A2 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for preparation of polymorphic forms of lacosamide
US8853453B2 (en) 2010-01-29 2014-10-07 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for reducing impurities in lacosamide
IT1398044B1 (it) 2010-01-29 2013-02-07 Archimica Srl Processo per la preparazione della lacosamide
CN102146048B (zh) * 2010-02-06 2013-11-13 浙江九洲药业股份有限公司 拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用
US8829226B2 (en) * 2010-02-06 2014-09-09 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd Lacosamide intermediate compound, preparation method thereof and use thereof
US8759582B2 (en) 2010-02-08 2014-06-24 Natco Pharma Limited Process for the preparation of lacosamide
WO2011099033A1 (en) * 2010-02-09 2011-08-18 Msn Laboratories Limited Process for preparing (r)-2-acetamido-n-benzyl-3-methoxy-propionamide
WO2011130615A2 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
US20130123537A1 (en) * 2010-05-17 2013-05-16 K a s s Narayan Garimella Process for the preparation of lacosamide
WO2011158194A1 (en) 2010-06-15 2011-12-22 Medichem, S.A. Enzymatic resolution of racemic (2r,s)-2-(acetylamino)-3-methoxy-n-(phenylmethyl)propanamide
EP2399901A1 (en) 2010-06-23 2011-12-28 Archimica GmbH Intermediate for producing lacosamide and a process for its preparation and conversion to lacosamide
US20130102811A1 (en) * 2010-07-02 2013-04-25 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of lacosamide
US8957252B2 (en) 2010-07-27 2015-02-17 Indoco Remedies Limited Process for preparation of lacosamide and some N-benzyl-propanamide intermediate derivatives
EP2621893A1 (en) 2010-10-01 2013-08-07 UCB Pharma GmbH Process for the preparation of amino acid derivatives
EP2444390B1 (en) 2010-10-19 2017-02-01 Euticals GmbH Process for producing Lacosamide
EP2487152A1 (en) 2010-11-17 2012-08-15 UCB Pharma GmbH Process for the preparation of Lacosamide including resolution of O-methyl-DL-serine
GB201020026D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Cambrex Karlskoga Ab New process
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
CN102320993B (zh) * 2011-07-13 2013-11-27 石家庄四药有限公司 一种制备(r)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法
WO2013024383A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of lacosamide
MX337610B (es) 2011-08-29 2016-03-10 Signa S A De C V Proceso para la preparacion de (r)-2-acetamido-n-bencil-3-metoxipr opionamida e intermediarios de la misma.
WO2013072933A2 (en) * 2011-10-03 2013-05-23 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropionamide
EP2776388A4 (en) 2011-11-10 2015-07-08 Davuluri Ramamohan Rao AN INEDIC PROCESS FOR THE PREPARATION OF (R) -N-BENZYL-2-ACETAMIDO-3-METHOXYPROPIONAMIDE
JP2014533292A (ja) 2011-11-15 2014-12-11 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｎ−置換された２−（アセチルアミノ）−ｎ’−ベンジル−３−メトキシプロパンアミドの製造方法
US8748660B2 (en) 2012-07-09 2014-06-10 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of antiepileptic drug lacosamide
CN102816083B (zh) * 2012-07-30 2015-09-23 永光制药有限公司 拉科酰胺的制备方法
GB201219627D0 (en) 2012-11-01 2012-12-12 Cambrex Karlskoga Ab New process
WO2014155264A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of lacosamide using novel intermediates
CN103342655A (zh) * 2013-07-02 2013-10-09 扬州大学 取代乙二酮双苯胺希夫碱合成取代酰胺的新方法
KR101578979B1 (ko) * 2013-11-08 2015-12-18 에스티팜 주식회사 라코사마이드의 제조방법
MX2017002609A (es) 2014-08-28 2017-05-30 Davuluri Ramamohan Rao Procedimiento mejorado para la preparacion de lacosamida y su intermediario novedoso.
JPWO2016039393A1 (ja) * 2014-09-10 2017-06-22 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
CN104761465B (zh) * 2015-03-18 2017-05-31 四川同晟生物医药有限公司 一种拉科酰胺的制备方法
CN106699605B (zh) * 2015-07-21 2019-08-20 上海医药集团股份有限公司 一种拉科酰胺中间体的甲基化方法
CN106699595B (zh) * 2015-07-21 2019-04-12 上海医药集团股份有限公司 一种拉科酰胺制备方法
IN2015CH05001A (no) 2015-09-18 2015-10-16 Divis Lab Ltd
US10975117B2 (en) 2015-11-13 2021-04-13 Api Corporation Method for producing lacosamide and intermediate thereof
MX2018008021A (es) 2015-12-30 2018-11-09 Adamas Pharmaceuticals Inc Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con convulsiones.
US9718765B1 (en) 2016-06-21 2017-08-01 Sci Pharmtech, Inc. Process for preparation of optically pure N-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives
US10414720B2 (en) * 2016-09-28 2019-09-17 Unichem Laboratories Ltd. Process for the preparation of lacosamide
CN106811492B (zh) * 2017-01-18 2019-11-01 长兴制药股份有限公司 一种拉科酰胺的制备方法
KR20190081386A (ko) 2017-12-29 2019-07-09 강원대학교산학협력단 루핀아마이드를 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌혈관 질환 예방용 조성물
KR20190081385A (ko) 2017-12-29 2019-07-09 강원대학교산학협력단 옥스카바제핀을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌혈관 질환 예방용 조성물
CN110320291A (zh) * 2019-06-21 2019-10-11 山东省药学科学院 一种hplc法定量检测拉考沙胺注射液含量的方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5129456A (en) * 1974-08-30 1976-03-12 Tanabe Seiyaku Co Kogakukatsusei oo benjiruserinjudotai no seiho
JPS62132849A (ja) * 1985-12-04 1987-06-16 Toray Ind Inc Ｄ−またはＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルセリンの製造方法
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
DE69729392T2 (de) * 1996-03-15 2005-06-02 Research Corp. Technologies, Inc., Tucson Krampfhemmende enantiomere Aminosäurederivate
US6048899A (en) * 1997-03-17 2000-04-11 Research Corporation Tech., Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
JP3996671B2 (ja) * 1997-07-09 2007-10-24 タマ化学工業株式会社 Ｎ−アルコキシカルボニル化、ｎ−アルケニルオキシカルボニル化またはｎ−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法
MXPA03001458A (es) * 2000-08-17 2004-05-04 Teva Pharma Derivados de acido valproico para el tratamiento del dolor.
ES2262567T3 (es) * 2001-03-20 2006-12-01 Schwarz Pharma Ag Nuevo uso de una clase peptidica de compuesto para tratamiento del dolor inflamatorio no neuropatico.
ES2185606T3 (es) * 2001-03-21 2003-05-01 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nuevo uso de una clase de compuestos peptidicos para tratamiento de la alodinia u otros tipos diferentes de dolor cronico o fantasma.
WO2004014895A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-19 Eli Lilly And Company Piperazine substituted aryl benzodiazepines
JP4664924B2 (ja) * 2003-12-02 2011-04-06 ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハー 中枢神経因性疼痛の治療のためのペプチド化合物の新規使用
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US8008351B2 (en) * 2004-04-16 2011-08-30 Ucb Pharma Gmbh Methods for prophylaxis or treatment of conditions associated with cortical spreading depression
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EP1604656A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
NZ552651A (en) * 2004-08-27 2010-07-30 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
CN101466390B (zh) * 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP2037965B1 (en) * 2006-06-15 2017-08-30 UCB Pharma GmbH Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect
WO2009053070A1 (en) * 2007-10-23 2009-04-30 Schwarz Pharma Ag Compounds for treating demyelination conditions
EP2468261A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
AU2011335415B2 (en) * 2010-12-02 2016-05-19 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005291456B2 (en) 2011-02-24
ES2341470T3 (es) 2010-06-21
HRP20100239T1 (hr) 2010-06-30
IL180479A (en) 2011-09-27
EP1799635B1 (en) 2010-02-17
NO20072250L (no) 2007-04-30
BRPI0516735B1 (pt) 2021-01-12
JP2008514669A (ja) 2008-05-08
AU2005291456A1 (en) 2006-04-13
ZA200610000B (en) 2007-08-29
UA95600C2 (en) 2011-08-25
SI1799635T1 (sl) 2010-06-30
US20110130350A1 (en) 2011-06-02
CA2570598C (en) 2013-12-17
MX2007001253A (es) 2008-10-02
CN1989102B (zh) 2011-04-20
US8809585B2 (en) 2014-08-19
ATE457975T1 (de) 2010-03-15
DE602005019437D1 (no) 2010-04-01
EP1642889A1 (en) 2006-04-05
WO2006037574A1 (en) 2006-04-13
NZ552076A (en) 2010-09-30
KR20070057778A (ko) 2007-06-07
IL180479A0 (en) 2007-06-03
DK1799635T3 (da) 2010-05-17
CY1109994T1 (el) 2014-09-10
PL1799635T3 (pl) 2010-10-29
JP5128281B2 (ja) 2013-01-23
EA200700746A1 (ru) 2007-08-31
US20080027137A1 (en) 2008-01-31
EP1799635A1 (en) 2007-06-27
BRPI0516735A (pt) 2008-09-23
CA2570598A1 (en) 2006-04-13
US7884134B2 (en) 2011-02-08
CN101928230A (zh) 2010-12-29
KR101246169B1 (ko) 2013-03-21
CN1989102A (zh) 2007-06-27
CN101928230B (zh) 2012-11-07
BRPI0516735B8 (pt) 2021-05-25
EA012588B1 (ru) 2009-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO336765B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid (lacosamid).
CA2699438C (en) Method for preparing disubstituted piperidine and intermediates
KR101036536B1 (ko) (ｓ)-(+)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산의 합성
EP3481200B1 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
US20110257401A1 (en) Process for producing optically active carboxylic acid
JP2019528254A (ja) 改善された５ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２ｓ−ギ酸エステル及びそのシュウ酸塩の調製方法
US20050065345A1 (en) Method for producing pipecolamide derivative
WO2007053755A1 (en) Process for preparing substituted anisidines
WO2009047797A2 (en) Process for the preparation of perhydroisoindole derivative
JP6239751B2 (ja) ラコサミドの製造方法
Fernández-Suárez et al. Asymmetric synthesis of the β-amino acid methyl ester derivative of onchidin:(2S, 3S)-methyl-3-amino-2-methyl-7-octynoate and its enantiomer
Hamashima et al. Catalytic Enantioselective α-Fluorination of Carbonyl Compounds Using Chiral Transition Metal Complexes
EP1341762A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
EP1243576A1 (en) Processes for producing (aminomethyl)trifluorocarbinol derivatives
KR20010023584A (ko) 2ｒ-[1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-3-사이클로프로필프로핀-2일]-4-클로로아닐린의 광학 순도를 향상시키는 방법
EP2448916B1 (en) Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives
US20040039206A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
KR101137503B1 (ko) 고분자 고체 지지체를 이용한 히스티딜-프롤린아미드 유도체의 제조 방법
JP2005281237A (ja) 光学活性なフタルイミド誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees