MX2007001253A

MX2007001253A - Esquema de sintesis mejorado para lacosamida.

Info

Publication number: MX2007001253A
Application number: MX2007001253A
Authority: MX
Inventors: Jens Riedner; Gavin Dunne
Original assignee: Sanol Arznei Schwarz Gmbh
Priority date: 2004-10-02
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2008-10-02
Also published as: AU2005291456B2; ES2341470T3; HRP20100239T1; IL180479A; EP1799635B1; NO20072250L; BRPI0516735B1; JP2008514669A; AU2005291456A1; ZA200610000B; UA95600C2; SI1799635T1; US20110130350A1; CA2570598C; NO336765B1; CN1989102B; US8809585B2; ATE457975T1; DE602005019437D1; EP1642889A1

Abstract

La presente invención se relaciona con un método mejorado para producir (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (lacosamida) que comprende la O-metilación de un compuesto de fórmula (I) (ver fórmula I) para producir un compuesto de fórmula (II) (ver fórmula II) en una reacción en una sola etapa.

Description

ESQUEMA DE SINTESIS MEJORADO PARA LACOSAMIDA DESCRIPCION La (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (I N recomendado: lacosamida) es un medicamento anticonvulsivo utilizado para tratar epilepsia y dolor. En el documento de E.U.A. 6,048,899 se describen dos métodos para elaborar este compuesto. El esquema 2 del documento E.U.A. 6,048,899 comprende la formación de bencilamida antes de la O-metilación. No obstante, este esquema de reacción resulta en diversas impurezas que deben ser eliminadas por cromatografía, lo cual es poco práctico a escala industrial. Además, el rendimiento de las etapas individuales únicamente está entre 80 y 85%. El esquema 1 del documento de E.U.A. 6,048,899 involucra la O-metilación de una D-serina N-protegida antes de la formación de bencilamida, N-desprotección y N-acetilación. Aunque este esquema de producción es un punto de inicio más promisorio para el aumento de tamaño, adolece de dos deficiencias principales. La más importante, la O-metilación de la D-serina N protegida utiliza óxido de plata (I) y yoduro de metilo es poco práctico y costoso, y resulta en una racemización parcial (aproximadamente 15%) lo que reduce el rendimiento de esta etapa a 79%. Además, la separación del enantiómero S durante la producción de (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida es extremadamente difícil. Ahora se ha detectado, sorprendentemente, que la racemización se puede evitar mediante la utilización de métodos alternativos de O-metilación, tales como, por ejemplo, O-metilación utilizando catalizador de transferencia de fase u O-metilación utilizando organolitio y un agente de metilación adecuado tal como sulfato de dimetilo . Además, la presente invención proporciona una ruta mejorada de síntesis de lacosamida, en donde el método de O-metilación es selectivo para el grupo hidroxialcohólico de la D-serina N-protegida. En consecuencia, en comparación con la metilación inespecífica sugerida en el esquema 1 del documento de E.U.A. número 6,048,899, el cual también lleva a la esterificación del grupo carboxílico, la presente invención resulta en una síntesis más eficaz, en donde se evita la etapa subsecuente de hidrolizacion del grupo metiléster de un intermediario. En consecuencia, la presente invención se relaciona con un método mejorado para producir (R)-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida que comprende la 0-metilación de un compuesto de fórmula I ^N/^~~-~COOH fórmula I para producir un compuesto de fórmula (II) ^.OMe Rx\N^~—COOH H fórmula II en donde Rx es un grupo N protector, caracterizado porque la O-metilación se lleva a cabo en una reacción de una etapa y en donde se evita la racemización de manera tal que el compuesto de fórmula II se obtiene como un enantiómero R de por lo menos 88%, preferiblemente por lo menos 90%, e incluso de manera más preferida por lo menos 95, 96, 97, 98 ó 99% de pureza enantiomérica . El lenguaje "reacción en una etapa" como se utiliza en esta solicitud de patente significa que, cuando se transforma un compuesto de fórmula I en un compuesto de fórmula II, no se forma una cantidad significativa (es decir, una cantidad de 5 moles % mayor) del éster del grupo carboxilo que la que se necesita para ser hidrolizada en una etapa separada. Habitualmente, se forma incluso menos de 1 mol % del éster, el cual después se separa durante procesamiento adicional a lacosamida, como se describe adicionalmente en lo siguiente sin la necesidad de una etapa de hidrólisis adicional. La O-metilación de la invención se puede llevar a cabo al agregar a un compuesto de fórmula I , tal como por ejemplo N-Boc-D-serina, un agente de metilación en presencia de un compuesto organometálico, preferiblemente un compuesto de organolitio. Los agentes metilación adecuados son, por ejemplo, sulfato de dimetilo, fosfato de trimetilo o yoduro de metilo, prefiriéndose de manera particular el sulfato de dimetilo. El compuesto de organolitio preferiblemente es un compuesto de alquil -litio tal como butil-litio, metil-litio o hexil-litio o un compuesto de aril-litio tal como fenil-litio. De manera más preferible, el compuesto de organolitio es terbutil-litio o N-butil- litio, y de manera particularmente preferida N-butil-litio. De manera alternativa se pueden utilizar otros compuestos organometálicos que comprendan una unión metal -carbono tales como compuestos de órganozinc que incluyen haluros de órganozinc, compuestos de órganoaluminio que incluyen haluros de órganoaluminio, compuestos de órganoestaño que incluyen haluros de órganoestaño o compuestos de órganomagnesio que incluyen haluros de órganomagnesio (compuestos de Grignard) , en donde los haluros incluyen Cl , Br o I . La porción orgánica puede ser arilo o alquilo. Los preferidos son los compuestos de Grignard alquil-Mg-Y o Aril-Mg-Y, en donde Y es Cl, Br o I . Mezclas de THF/2 -metoxietiléter, dietoximetano o preferiblemente se puede utilizar THF como solvente. La reacción habitualmente se permite que avance durante por lo menos 5 horas a 0-10°C, y preferiblemente durante 7-24 horas a 0-10°C, de manera más preferible durante 9-18 horas a 0-5°C. Además, la reacción se puede llevar a temperaturas mayores a menores por ejemplo a cualquier temperatura entre -10 y +25°C si el tiempo de reacción está adaptado en consecuencia . Si el grupo N protector Rx del compuesto de fórmula I es N-Boc, una reacción típica se puede ilustrar por el siguiente esquema (etapa 1-A) Etapa la ,0H (i) Butil-litio .OMe (ii) (CH3)2S04 OH OH butano ? CH3LiS04 + {CH3)2S0 BocHN jj BocHN 0 O N-Boc-D-serina ácido (R) -2- (terbutoxi) carbonilamino) - 3-metoxipropanoico (C936) Sorprendentemente este procedimiento no resulta en la formación de metiléster o racemización significativa del producto. El rendimiento experimental es 91%, en donde las impurezas principales son N-metilaciones (por ejemplo, véase el ejemplo 1) . Por lo tanto, el rendimiento de la metilación de acuerdo con el método de la presente invención utilizando un compuesto organometálico puede ser de por lo menos 85%, de manera preferible por lo menos 90%. Típicamente, la cantidad de impureza éster después de la metilación utilizando un compuesto organometálico o preferiblemente un compuesto de órganolitio, en particular después de la etapa la está significativamente por debajo de 1 mol%, de manera preferible por debajo de 0.1 mol% y regularmente está por debajo del límite de detección. En una ruta alternativa, la O-metilación selectiva del grupo alcohólico de la D-serina-N-protegida se realiza por catalizador de transferencia de fase ("PTC") . PTC es un método que hace uso de sistemas bifásicos heterogéneos -una fase es una fase acuosa o sólida y un depósito de aniones reactivos o una base para la generación de aniones orgánicos, mientras que los reactivos orgánicos y catalizadores se localizan en la segunda fase, orgánica. Habitualmente se utiliza como un catalizador de trans erencia de fase amonio cuaternario, fosfonio o una sal de sulfonio tal como, por ejemplo, un haluro de tetraalquilamonio . Tales catalizadores y reactivos de PTC se pueden adquirir de muchos proveedores, por ejemplo de Sigma-Aldrich o Hawks Chemical.

En consecuencia, una modalidad de la presente invención se relaciona con un método para producir lacosamida, caracterizado porque el compuesto de fórmula I se O-metila a un compuesto de fórmula II al llevar a cabo la reacción como una catálisis de transferencia de fase. Típicamente, este método comprende la adición de un reactivo de metilación, tal como sulfato de dimetilo, yoduro de metilo o fosfato de trimetilo a un sistema de reacción de transferencia de fase que comprende el compuesto de fórmula I, una fase acuosa, una fase orgánica y un catalizador de transferencia de fase. En el PCT de la presente invención, de manera preferible : (a) el agente de metilación se selecciona de sulfato de dimetilo, yoduro de metilo o fosfato de trimetilo, en donde se prefiere particularmente el sulfato de dimetilo; (b) la primera fase (acuosa) es una solución acuosa alcalina, tal como hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de litio acuoso, hidróxido de potasio acuoso, carbonato de sodio acuoso o carbonato de potasio acuoso, en donde se prefiere particularmente el hidróxido de sodio acuoso ; (c) la segunda fase (orgánica) se selecciona de tolueno, hexano, cloruro de metileno o metilterbutiléter, prefiriéndose particularmente el tolueno; y (d) el catalizador de transferencia de fase es amonio o una sal de fosfonio de fórmula IV, una sal de sulfonio de fórmula V o una sal de piridinio de fórmula VI fórmula IV R ' fórmula V fórmula VI en donde R, R', R1 ' y R' ' ' son independientemente seleccionables de grupos alquilo, arilo o aralquilo, Q es un nitrógeno o fósforo y X es un haluro, acetato, p-toluensulfonato, trifluorometansulfonato, hexafluoroantimonato, hidróxido, perclorato, sulfato ácido, tiocianato o tetrafluoroborato . Los ejemplos de catalizadores de transferencia de fase adecuados son p-toluensulfonato de tetraetilamonio, trifluorometansulfonato de tetrapropilamonio, hexafluoroantimonato de tetrafenilfosfonio, bromuro de cetilpiridinio, cloruro de trifenilmetiltrifenilfosfonio, cloruro de benciltrietilamonio, cloruro de benciltrimetilamonio, cloruro de benciltrifenilfosfonio, cloruro de benciltributilamonio, bromuro de butiltrietilamonio, bromuro de butiltrifenilfosfonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetiltrimetilamonio, bromuro de etiltrifenilfosfonio, yoduro de etiltrifenilfosfonio, bromuro de metiltrioctilamonio, bromuro de metiltrifenilfosfonio, yoduro de metiltrifenilfosfonio, cloruro de feniltrimetilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, perclorato de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, sulfato ácido de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, tetrafluoroborato de tetrabutilamonio, tiocianato de tetrabutilamonio, hidróxido de tetraetilamonio, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de tetraetilamonio, cloruro de tetrametilamonio, yoduro de tetrametilamonio, cloruro de tetrametilamonio, bromuro de tetraoctilamonio, bromuro de tetrafenilfosfonio, hidróxido de tetrapropilamonio, bromuro de tetrapropilamonio y cloruro de tributilmetilamonio, en donde se prefieren especialmente las sales de tetrabutilamonio y de manera particular los haluros de tetrabutilamonio, por ejemplo el bromuro . En el PCT de la presente invención las concentraciones adecuada de los componentes (a) - (d) como se definen antes, son los siguientes: (a) la cantidad de agente de metilación es 1 a 5 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula I (b) la sustancia alcalina acuosa se proporciona como una solución 5 a 50%, p/p, y en una cantidad de 1.1 a 10 equivalentes molares con respecto al compuesto de fórmula I ; (c) la cantidad de solvente orgánico con respecto al compuesto de fórmula I preferiblemente está entre 3-20 volúmenes, en particular 3-20 1/kg de compuesto de fórmula I; (d) la cantidad de catalizador de transferencia de fase está entre 0.01 y 0.1 equivalentes molares del compuesto de fórmula I . En la presente invención, en particular en la fórmula IV a VI, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático, sustituido con uno o más sustituyentes , o no sustituido, el cual contiene desde 6 hasta 18 átomos de carbono en el anillo y hasta una total de 25 átomos de carbono, e incluye sustancias aromáticas polinucleares. Estos grupos arilo pueden ser monocíclicos , bicíclicos, tricíclicos o policíclicos y pueden ser anillos fusionados. Un compuesto aromático polinuclear como se utiliza en la presente, significa abarcar sistemas de anillo aromático fusionados bicíclicos que contienen 10-18 átomos de carbono en el anillo y hasta un total de 25 átomos de carbono. En el grupo arilo, se pueden sustituir 1 a 6 átomos de carbono por un heteroátomo tal como oxígeno, azufre o nitrógeno. El término "arilo" comprende fenilo no sustituido; naftilo no sustituido o naftilo sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan, por ejemplo, de hidroxi, carboxi, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino; heteroarilos sustituidos o no sustituidos tales como pirrolilo; tienilo, indolilo, etc. En la presente invención, en particular en la fórmula IV, "arilo" se selecciona preferiblemente de fenilo no sustituido o fenilo sustituido, por ejemplo, 2,6-difluorofenilo, p-nitrofenilo o p-toluoilo. Se prefiere particularmente fenilo no sustituido. En la presente invención, en particular en la fórmula IV a VI, el término "alquilo" comprende cadenas de hidrocarburo saturado ramificadas o lineales. Preferiblemente, el término "alquilo" es un hidrocarburo ramificado o lineal con hasta 20 átomos de carbono, de manera más preferible con hasta 6 átomos de carbono y de manera mucho más preferible hasta con 4 átomos de carbono. El hidrocarburo puede estar sustituido por uno o más sustituyentes o no sustituido. Los ejemplos preferidos de "alquilo" son cetilo, octilo, heptilo, pentilo, butilo, propilo, etilo y metilo.

En la presente invención, en particular en la fórmula IV a VI, el término "aralquilo" significa un grupo aril-alquilo, en donde "arilo" y "alquilo" son como se definen en lo anterior. Preferiblemente, "aralquilo" es bencilo . En la presente invención, la sustitución se refiere a la sustitución de un átomo de H por, por ejemplo hidroxi, carboxi, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o amino. La reacción PCT habitualmente se permite que se lleve a cabo a 0-10°C durante por lo menos 30 minutos, por ejemplo durante 0.5 a 24 horas, de manera preferible durante por lo menos 45 minutos e incluso de manera más preferible durante por lo menos 1 hora. El PCT de la presente invención bajo la condición específica, por ejemplo del ejemplo 2 (etapa 1-B) proporciona 96%. El rendimiento de PCT de la presente invención por lo tanto puede ser de por lo menos 85%, de manera preferible por lo menos 90%, de manera incluso más preferible por lo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% ó 96%. Un compuesto de fórmula I se puede obtener de muchos proveedores, por ejemplo de Sigma-Aldrich o Lancaster. La N-Boc-D-serina también se puede producir al hacer reaccionar D-serina con dicarbonato de diterbutilo a N-Boc-D-serina en una reacción de catálisis de transferencia de fase utilizando esencialmente las condiciones como se describen en lo anterior (por ejemplo selección y concentración/cantidad de sustancia alcalina, solvente, catalizadores de PCT, temperatura, tiempo de reacción, etc.), excepto que se utiliza dicarbonato de diterbutilo como el reactivo en vez de un agente de metilación. Si el grupo N-protector del compuesto de fórmula I es Boc (terbutoxicarbonilo) , una reacción PTC preferida se puede ilustrar por el siguiente esquema (etapa 1-B) NaOH acuoso tetrabutil - amonio N-Boc-D-serina ácido (R) -2- ( (terbutoxi) carbonilamino- 3 -metoxipropanoico La reacción no resulta en racemización o esterificación algunas del producto. Además, el rendimiento se puede mejorar adicionalmente con concentraciones de impureza de solo aproximadamente 1%. Típicamente, la cantidad de impureza éster después de la metilación por PTC, en particular después de la etapa 1-B está muy por debajo de 1 mol%( preferiblemente debajo de 0.1 mol% y habitualmente debajo del límite de detección. El procedimiento de la presente invención puede comprender adicionalmente la etapa de procesar el compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula III (etapa 2) La formación de bencilamida se puede llevar a cabo al agregar a un compuesto de fórmula II una cantidad de bencilamina en presencia de: (a) una basé tal como trietilamina, diisopropiletilamina, 1 , 8 -dezabiciclo [5,4.0] undec-7-eno, bicarbonato de potasio o un derivado de morfolina, preferiblemente 4 -metilmorfolina, y (b) un activador del grupo carboxilo tal como una carbodiimida o un cloroformiato de alquilo, preferiblemente cloroformiato de isobutilo. Experimentalmente, el rendimiento de la formación de bencilamida bajo las condiciones del ejemplo 3 (etapa 2) típicamente está entre 90% y 99%. Por lo tanto, el rendimiento de formación de bencilamida de la presente invención puede estar en el intervalo de por lo menos 85% hasta 99.9%, de manera preferible en el intervalo de por lo menos 90% hasta 99% de producto.

Esta etapa 2 se ha descrito básicamente en el documento de E.U.A. 6, 048, 899, el cual se incluye en la presente como referencia. Los grupos protectores adecuados en el método de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, terbutoxicarbonilo (Boc) o carbobenzoxi (Cbz) en donde se prefiere particularmente el grupo Boc. En el compuesto de fórmula III, el grupo protector Rx se puede separar para obtener (R) -2-amino-N-bencil-3-metoxipropionamida por las medidas apropiadas conocidas en la técnica. Por ejemplo, si el grupo protector Rx es un grupo carbobenzoxi, se puede separar con H2, Pd/C como se describe en el documento de E.U.A. 6,048,899. Si el grupo protector es un grupo Boc, este grupo se puede separar convenientemente con un ácido, tal como ácido clorhídrico, por ejemplo a temperatura ambiente (etapa 3) .

(R) -2-amino-N-bencil-3-metoxipropionamida De manera experimental, la formación amina bajo las condiciones de, por ejemplo, el ejemplo 3, etapa 3, típicamente generan un producto en una cantidad que varía de 95% a 100%. De esta manera, la etapa de formación de amina en el método de la presente invención puede generar un rendimiento de por lo menos 85%, de manera preferible por lo menos 90%, de manera más preferible por lo menos 95% de producto. La (R) -2-amino-N-bencil-3-metoxipropionamida después se puede transformar a lacosamida por N-acetilación utilizando anhídrido acético (etapa 4) (R) -2-amino-N-bencil-3-metoxipropionamida (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxi- propionamida (lacosamida) De manera experimental, la acetilación bajo las condiciones, por ejemplo, del ejemplo 3, etapa 4, típicamente generan un rendimiento entre 81% y 95%. El rendimiento de la etapa de acetilación en el método de la presente invención por lo tanto puede estar en el intervalo de por lo menos 70% hasta 99%, de manera preferible en el intervalo de por lo menos 80% hasta 95%. Esta etapa también se ha descrito en el documento E.U.A. 6,048,899. No obstante, el documento de E.U.A. 6,048,899 sugiere el uso de anhídrico acético en presencia de una base, por ejemplo piridina. Ahora se ha encontrado inesperadamente que el enantiómero (R) puro también se puede obtener eficazmente si la piridina tóxica se separa de la mezcla de reacción. Una modalidad de la presente invención por lo tanto es la producción de lacosamida que comprende una etapa de N-acetilación de (R) -2-amino-N-bencil-3-metoxipropionamida con anhídrido acético en ausencia de una base, en particular en ausencia de piridina. La ventaja de una reacción libre de base es que se puede excluir bases tóxicas tales como piridina. Finalmente, la lacosamida se puede aislar de la mezcla de reacción de la etapa 4 con pureza mejorada por cristalización en solventes apropiados tales como acetato de etilo. Experimentalmente, la lacosamida se obtiene bajo las condiciones específicas de los ejemplos 1 a 4 con un rendimiento típicamente de 63%-70% (utilizando butil-litio en la etapa 1-A) o 66% a 75% (utilizando PTC en la etapa 1-B) . De esta manera, la lacosamida se puede obtener por el método de la presente invención con un rendimiento total que varía desde por lo menos 50% hasta 90%, de manera preferible desde por lo menos 60% hasta 80%. Si se utiliza un compuesto organometálico, el rendimiento total de lacosamida de manera más preferible puede estar en el intervalo de por lo menos 60% hasta 70%, de manera más preferible en el intervalo de por lo menos 63% hasta 70%.

Si se utiliza PTC, el rendimiento total de lacosamida puede, de manera más preferible estar en el intervalo de por lo menos 60% hasta 75% y de manera mucho más preferible por lo menos 66% hasta 75%. La formación de un compuesto de fórmula II a partir de un compuesto de fórmula I se lleva a cabo por el método de síntesis de lacosamida como se describe en lo anterior. El objetivo de la presente invención por lo tanto es un método para la elaboración de un compuesto de fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (I) por 0-metilación como se describe en lo anterior esencialmente en ausencia de la formación del éster metílico o racemización significativa . Los derivados de D-serina o los derivados de L-serina o mezclas de los derivados de D y L serina en cualquier proporción se pueden utilizar en el método de la presente invención. Debido al hecho que durante la O-metilación del grupo OH alcohólico de los derivados de D o L-serina en el método de la presente invención, esencialmente no hay formación de metiléster y no hay racemización significativa del producto, el método de la presente invención para la producción de un compuesto de fórmula (II) o de lacosamida genera un rendimiento mejorado y una pureza enantiomérica mejorada del producto.

La invención también se relaciona con intermediarios importantes del proceso actual . El intermediario más importante, ácido (R) -2-N-Boc-amino-3 -metoxipropanoico (C-936) resulta de una etapa de O-metilación mejorada, de acuerdo con la presente invención (véase la figura 1) . El compuesto puede ser aislado fácilmente de la mezcla de reacción como el ácido libre o por formación de una sal tal como, por ejemplo, una sal de ciclohexilamonio . Las sales adecuadas de C-936 también se consideran como parte de la invención. Además, la (R) -2 -N-Boc-amino- 3 -metoxipropionamida (C-937) , la cual resulta de la formación de bencilamida (etapa 2 de la figura 1) constituye una parte de la invención . Otro aspecto de la invención se relaciona con el uso de C-936 o C-937 o cualquier sal de los mismos como un aducto o intermediario en un método para producir (R)-2-acetamido-N-bencil -3 -metoxipropionamida (lacosamida) . Otro aspecto adicional de la invención se relaciona con un método para la elaboración de una formulación farmacéutica por las etapas subsecuentes de: (a) producir lacosamida por el método de acuerdo con la presente invención, y (b) mezclar lacosamida con excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención es un método para producir un compuesto de fórmula VIII que comprende la O-metilación de un compuesto de fórmula VII, fórmula VII para producir un compuesto de fórmula VIII fórmula VIII en donde R4 es H, un grupo N-protector o un grupo que tiene 0-30 átomos de carbono, y en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y grupos que tienen 0-30 átomos de carbono, caracterizado porque la O-metilación se lleva a cabo en una reacción de una etapa y en donde el compuesto de fórmula VIII se obtiene en la misma configuración que el compuesto VII, o por lo menos 88%, preferiblemente de por lo menos 90%, de manera más preferible de por lo menos 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de pureza enantiomérica .

Preferiblemente, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, -OH, -SH, -NH2, -N02, -CN, -COOH, -SOH, -S02H, -S03H, halógeno, -OR10, -SR10, -NR^R11, -SOR10, -S02R10, -S03R10, alquilo sustituido o no sustituido como se define en lo anterior, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, -(CO)-R10, -(CO)-O-R10, -O- (CO) -R10 arilo sustituido o no sustituido como se define en lo anterior, hetarilo de 3 a 13 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S u O, aralquilo sustituido o no sustituido como se define en lo anterior, hetaralquilo de 4 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S y O; alqhetarilo de 4 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S, O; o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S u 0. Se prefiere adicionalmente que R1 es H, R2 es H o R3 es H. Se prefiere de manera adicional que R1 sea H, R2 sea H y R3 sea H. Preferiblemente, R4 se selecciona de R1 y grupos protectores de N. De manera más preferible, R4 es el grupo protector de N, Rx como se describe en lo anterior. Incluso de manera más preferida, R1 es H, R2 es H, R3 es H y R4 es Rx, como se describe en lo anterior. En los sustituyentes R4, R1, R2 y R3, los grupos R10 y R11 son independientemente hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido como se define en lo anterior, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido como se define en lo anterior, hetarilo de 3 a 13 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S y 0, aralquilo sustituido o no sustituido como se define en lo anterior, aralquilo de 7 a 15 átomos de carbono sustituido o no sustituido, hetaralquilo de 4 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S u O; alqhetarilo de 4 a 14 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 1-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S y O; o cicloalquilo de 3 a 12 átomos de carbono sustituido o no sustituido que tiene 0-3 heteroátomos que se seleccionan independientemente de N, S y O. La sustitución en los grupos R4, R1, R2, R3, R10 y R11 se refiere a la sustitución por uno o más sustituyentes como se define en lo anterior, por ejemplo por hidroxi, carboxi, halógeno, nitro, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino, etc. El término "la misma configuración" del compuesto VIII con referencia al compuesto VII significa que esencialmente no se lleva a cabo racemización, o el compuesto VIII se obtiene en la misma configuración que el compuesto VII con una pureza enantiomérica como se define en lo anterior. Si el compuesto VII está en la configuración R, el compuesto VIII también está en la configuración R. Si el compuesto VII está en la configuración S, el compuesto VIII también está en la configuración S. Se prefiere que el compuesto VII esté en la configuración R. El parámetro de pureza enantiomérica se puede aplicar, cambiando lo que haya que cambiar, a las mezclas de enantiómero. Si el compuesto VII es una mezcla de la configuración R y S, el compuesto VIII esencialmente es la misma mezcla de la configuración R y S, es decir, la proporción de la configuración R y S permanece esencialmente sin alteración, o se obtiene una proporción enantiomérica como sigue. La proporción enantiomérica obtenida del compuesto VIII puede ser por lo menos 88%, de manera preferible por lo menos 90%, de manera más preferible en por lo menos 95, 96, 97, 98 ó 99% de la proporción enantiomérica del compuesto VII. El término "reacción en una etapa" tiene el mismo significado a lo discutido en lo anterior. El esquema de reacción del compuesto VII al compuesto VIII es una generalización de la O-metilación de la presente invención del compuesto de fórmula I para producir un compuesto de fórmula II como se describe en lo anterior. Si el compuesto VII está en la configuración R, R1 es H, R2 es H, R3 es H y R4 es Rx, el compuesto VIII corresponde al compuesto de fórmula II y puede ser utilizado para la producción de lacosamida, por ejemplo por las etapas de reacción como se describen en lo anterior. Partiendo del compuesto II o VII, se puede producir lacosamida por cualquier método adecuado para introducir el grupo N-bencilamida y el grupo N-acetilo. Por lo tanto, en una modalidad preferida particular, el compuesto VII es la configuración R y R4 es Rx. Se prefiere adicionalmente que R4 sea Rx, R1 sea H, R2 sea H y R3 sea H y el compuesto VII esté en la configuración R. La O-metilación de la invención del compuesto VII se puede llevar a cabo al agregar un compuesto de fórmula VII de un agente de metilación en presencia de un compuesto organometálico, en particular un compuesto de órganolitio, como se define en lo anterior. Los agentes de metilación adecuados se definen en lo anterior. En una ruta alternativa, la O-metilación selectiva del grupo alcohólico se puede llevar a cabo por catálisis de transferencia de fase como se describe en lo anterior. Las modalidades específicas de la O-metilación del compuesto de fórmula VII corresponden a las modalidades específicas del método de producción de lacosamida que comprende la O-metilación del compuesto de fórmula I como se describe en lo anterior, en particular modalidades específicas en relación a la catálisis de transferencia de fase, a los catalizadores de transferencia de fase, en particular como se define en la fórmula IV, V y VI, el sistema de reacción de transferencia de fase y sus componentes, el compuesto organometálico, las condiciones de reacción durante la catálisis de transferencia de fase o en presencia del compuesto organometálico, las etapas de reacción adicionales y las condiciones de reacción que llevan a lacosamida, que incluyen la formación de N-bencilamida, N-desprotección y N-acetilación, etc. El rendimiento e la metilación del compuesto VII por el método de la presente invención puede ser de por lo menos 85%, de manera preferible por lo menos 90% cuando se utiliza un compuesto organometálico. Cuando se utiliza PTC, el rendimiento de la metilación del compuesto VII puede ser por lo menos 85%, de manera preferible por lo menos 90%, de manera incluso más preferible por lo menos 91%, 92%, 93%, 94%, 95% o 96%. Debido al hecho de que durante la O-metilación de los derivados de D o L-serina en el método de la presente invención, esencialmente no existe formación de metiléster y no hay racemizacion significativa del producto, el método de la presente invención para la elaboración de un compuesto de fórmula VIII por metilación de un compuesto de fórmula VII genera un rendimiento mejorado y una pureza enantiomérica mejorada del producto. La invención se ilustra adicionalmente por la figura 1 (que comprende las etapas alternativas la o Ib) y los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 Producción de ácido (R) -2-N-Boc-amino-3-metoxipropanoico (C-936) utilizando butil-litio (etapa la) Una solución de N-Boc-D-serina (22 g, 0.107 moles) en 352 mi de tetrahidrofurano seco se enfría a <-10°C bajo una atmósfera de nitrógeno a esto se agrega, vía un embudo de adición seco, 15% p/p de n-butil-litio en hexanos (134 mi, 0.216 moles) manteniendo la temperatura en <10°C. La suspensión resultante se deja reposar durante 1 hora a 0-5°C. Se agrega sulfato de dimetilo (12.1 mi, 0.128 moles) manteniendo la temperatura en 0-5°C y la mezcla de reacción se deja reposar a 0-5°C durante 9 horas. La reacción se suspende por la adición de 110 mi de agua, se vuelve básica hasta pH 10-13 con 3 mi de hidróxido de sodio 30% y el tetrahidrofurano/hexano se evapora al vacío. El residuo se lava con 44 mi de tolueno y después se acidifica a un pH de <3.5 con ácido cítrico 50%. La fase acuosa acidificada se extrae con cloruro de metileno (2 x 91 mi, 1 x 66 mi) y los extractos combinados de C936 se secan por destilación azeotrópica. El rendimiento de la evaporación es 23.7 g, 100%. Pureza por CLAP, 90.0%, Pureza quiral 100%.

EJEMPLO 2 Producción del ácido (R) -2-N-Boc-amino-3-metoxipropanoico (C-936) utilizando PTC (etapa Ib) Una suspensión de N-Boc-D-serina (22 g, 0.107 moles) y bromuro de tetrabutilamonio (1.3 g, 0.004 moles) en 110 mi de tolueno se enfría a <10°C. A esto se agrega hidróxido de sodio 20% (17.6 mi, 0.107 moles) manteniendo la temperatura <10°C y la mezcla resultante se deja reposar durante 30 minutos a <10°C. Se agregan sulfato de dimetilo (40.6 mi, 0.429 moles) e hidróxido de sodio 50% (25.4 mi, 0.485 moles) manteniendo la temperatura en <10°C, y la mezcla de reacción se deja reposar a 10°C durante 1 hora.

Se agregan a la mezcla 66 mi de agua y se separan las fases. La capa acuosa se acidifica a un pH de <3.5 con ácido cítrico 50%, se extrae con cloruro de metileno (2 x 91 mi, 1 x 66 mi) y los extractos combinados de C936 se secan por destilación azeotrópica (rendimiento de la evaporación 27.5 g, 100%; pureza por CLAR 96%, pureza quiral 98.1%) .

EJEMPLO 3; ETAPAS 2 A 4 Solución de ( ) -N-bencil-2 -N-Boc-amino- 3 -metoxipropionamida (C-937) (etapa 2) La solución de C936 preparada como se indica en lo anterior en el ejemplo 2 se enfría a <-10°C y cloroformiato de isobutilo (14.2 mi, 0.107 moles) a <-5°C. Se agrega a <-5°C N-metilmorfolina (11.8 mi, 0.17 moles) y la mezcla se deja reposar durante 30 minutos a <-5°C. Una solución de bencilamina (12.2 mi, 0.11 moles) en cloruro de metileno se agrega a <-5°C y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Después de dejar reposar durante 1 hora la mezcla se lava con 44 mi de agua, 44 mi de HCl 1N, 44 mi de bicarbonato de sodio 8% y 44 mi de agua para proporcionar una solución C937 en cloruro de metileno. Solución de (R) -2 -amino-N-bencil-3 -metoxipropionamida (etapa 3) A la solución C937 preparada en lo anterior se agrega HC1 36% (46.5 mi, 0541 moles) y la mezcla se deja reposar durante 1 hora. Se agregan 66 mi de agua y se separan las fases. La fase orgánica se extrae con 22 mi de agua y se combinan las capas acuosas. La fase acuosa se vuelve básica hasta pH 10-12 con hidróxido de sodio 30% a <35°C y se agregan 8.8 g de cloruro de sodio. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno (2 x 100 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan con 44 mi de agua lo que proporciona una solución en cloruro de metileno de (R) -2 -amino-N-bencil -3 -metoxipropionamida . Lacosamida (etapa 4) La solución de (R) -2-amino-N-bencil-3-metoxipropionamida preparada en lo anterior se enfría a <5°C y se agrega a <15°C anhídrido acético (10 mi, 0.106 moles) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente durante 30 minutos y se deja reposar durante 30 minutos adicionales. La mezcla después se lava con 44 mi de agua, 44 mi de bicarbonato de sodio 8% y 44 mi de agua. El cloruro de metileno se intercambia por acetato de etilo mediante destilación y la solución se destila hasta un volumen de 115 mi. El producto cristaliza al dejar enfriar la solución a 0-5°C y la lacosamida pura se aisla por filtración (18.7 g, 69.8%), pureza por CLAR 99.98%, pureza quiral 99.8% ee .

EJEMPLO 4 Aislamiento del ácido (R) -2-N-Boc-amino-3-metoxipropanoico (C-936) La solución de ácido (R) -2-N-Boc-amino-3-metoxipropanoico (C-936) preparada en el ejemplo 1 se evapora al vacío lo que proporciona ácido (R)-2-N-Boc-amino-3 -metoxipropanoico (C-936) como un sólido ceroso (23.7 g, 100%). Pureza por CLAR 90.0%. Análisis elemental calculado para C9H17N05 49.31% C; 7.82% H; 6.39% N. Encontrado 49.12% C; 7.72% H; 8.97% N.

EJEMPLO 5 Aislamiento de (R) -N-bencil-2 -N-Boc-amino-3 - metoxipropionamida (C-937) La solución de (R) -N-bencil -2 -N-Boc-amino-3 -metoxipropionamida (C-937) preparada en el ejemplo 3 anterior se evapora al vacío lo que proporciona C937 crudo como un sólido oleoso. Se disuelven 2 g del sólido crudo en cloroformo 10% en 30 mi de hexano a 60 °C, se enfría a temperatura ambiente y se deja reposar durante 1 hora a esta temperatura. Los sólidos resultantes se aislan por filtración lo que proporciona 1.1 g de C937 crudo. Este sólido crudo se recristaliza adicionalmente dos veces en 10 volúmenes de cloroformo 10% en hexano para proporcionar (R) -N-bencil-2-N-Boc-amino-3-metoxipropionamida (C-937) como un sólido cristalino blanco (0.28 g, 14%). Pureza por CLAR 97.3%. Análisis elemental calculado para C16H24N2O5 62.32% C; 7.84% H; 9.08% N. Encontrado 62.19% C; 7.79 H; 9.04% N.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Método para producir (R) -2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (lacosamida) que comprende la O-metilación de un compuesto de fórmula I fórmula I para producir un compuesto de fórmula (II) ^OMe Rx\N^^-COOH H fórmula II en donde Rx es un grupo N protector, caracterizado porque la O-metilación se lleva a cabo en una reacción en una etapa y en donde el compuesto de fórmula II que se obtiene es un enantiómero R con una pureza de por lo menos 88%. 2. Método como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el método se realiza ya sea (a) como una catálisis de transferencia de fase o (b) al agregar un agente de metilación y un compuesto de órganolitio al compuesto de fórmula I. 3. Método como se describe en una de las reivindicaciones precedentes, en donde el método comprende la adición de un agente de metilación a un sistema de reacción de transferencia de fase que comprende el compuesto de fórmula I, una fase acuosa, una fase orgánica y un catalizador de transferencia de fase. 4. Método como se describe en la reivindicación 3, en donde se utiliza una sal de piridinio, fosfonio, amonio o sulfonio como un catalizador de transferencia de fase. 5. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3-4, en donde el catalizador de transferencia de fase se selecciona de los compuestos de: (a) fórmula general IV fórmula IV (b) fórmula general (V) fórmula V fórmula general R i * x- R ' R ' ' fórmula VI en donde R, R1, R' ' y R1 1 1 si están presentes, son independientemente seleccionables de grupos alquilo, arilo o aralquilo, Q, en compuestos de fórmula IV, es un nitrógeno o fósforo; y X es un haluro, acetato, p-toluensulfonato, trifluorometansulfonato, hexafluoroantimonato, hidróxido, perclorato, sulfato ácido, tiocianato o grupo tetrafluoroborato . 6. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en donde el catalizador de transferencia de fase es bromuro de tetrabutilamonio . 7. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde el agente de metilación utilizado en la catálisis de transferencia de fase se selecciona de sulfato de dimetilo, fosfato de trimetilo o yoduro de metilo. 8. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en donde la fase acuosa es hidróxido de sodio acuoso, hidróxido de litio acuoso, hidróxido de potasio acuoso, carbonato de sodio acuoso o carbonato de potasio acuoso. 9. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 8, en donde el solvente orgánico es tolueno, hexano, cloruro de metileno o metilterbutiléter . 10. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde la catálisis de transferencia de fase se realiza a 0-10°C durante por lo menos 30 minutos. 11. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el agente de metilación utilizado con el compuesto de órganolitio es sulfato de dimetilo . 12. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 u 11, en donde el compuesto de órganolitio es butil-litio. 13. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 2 u 11 a 12, en donde la O-metilación en presencia de un compuesto de órganolitio se lleva a cabo a una temperatura de 0-10°C durante por lo menos 5 h. 14. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además la reacción del compuesto II con bencilamina para proporcionar el compuesto de fórmula III fórmula III después sustituir el grupo protector Rx con metilcarbonilo para proporcionar (R) -2-acetamido-N-bencil-3 -metoxipropionamida (lacosamida) . 15. Método como se describe en la reivindicación 14, en donde la reacción del compuesto de fórmula II con bencilamina se lleva a cabo en presencia de un activador del grupo carboxilo y una base. 16. Método como se describe en la reivindicación 15, en donde la base es 4-metilmorfolina, trietilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno o bicarbonato de potasio y el activador del grupo carboxilo es un cloroformiato de alquilo o una carbodiimida . 17. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en donde el grupo protector de N Rx se sustituye por metilcarbonilo, sucesivamente: (a) separar el grupo protector Rx del compuesto de fórmula III por la adición de: (i) un ácido mineral, o (ii) H2/Pd-C para proporcionar (R) -2 -amino-N-bencil -3 -metoxipropionamida y después; (b) agregar el grupo metilcarbonilo a (R)-2-amino-N-bencil-3 -metoxipropionamida por la reacción de (R) -2 -amino-N-bencil -3 -metoxipropionamida con anhídrido acético . 18. Método como se describe en la reivindicación 17, en donde la etapa (b) se realiza en ausencia de piridina. 19. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la lacosamida se aisla de la mezcla de reacción final por cristalización. 20. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo protector de N es terbutoxicarbonilo (Boc) . 21. Método para producir (R) -2 -acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida (lacosamida) que comprende la etapa de N-acetilación de (R) -2 -amino-N-bencil -3 -metoxipropionamida con anhídrido acético en ausencia de piridina . 22. Ácido (R) -2-N-Boc-amino-3-metoxipropanoico (C-936)y sales de los mismos. 23. (R) -N-bencil-2-N-Boc-amino-3-metoxi-propionamida (C-937) . 2 . Uso de un compuesto como se describe en la reivindicación 22 ó 23 en un método para producir (R)-2-acetamido-N-bencil-3 -metoxipropionamida (lacosamida) . 25. Método para producir una formulación farmacéutica que comprende lacosamida, por las etapas subsecuentes de: (a) producir lacosamida por cualquiera de las reivindicaciones precedentes, y (b) mezclar lacosamida con excipientes farmacéuticamente aceptables. 26. Método para producir N-Boc-D-serina al hacer reaccionar D-serina con dicarbonato de diterbutilo en una reacción de transferencia de fase. 27. Método para producir un compuesto de fórmula VIII que comprende la O-metilación de un compuesto de fórmula VII, fórmula VII para producir un compuesto de fórmula VIII fórmula VIII en donde R4 es H, un grupo N-protector o un grupo que tiene 0-30 átomos de carbono, y en donde R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y grupos que tienen 0-30 átomos de carbono, caracterizado porque la O-metilación se lleva a cabo en una reacción de una etapa, en donde el compuesto de fórmula VIII se obtiene en la misma configuración que el compuesto VII, con una pureza de por lo menos 88%. 28. Método como se describe en la reivindicación 27, caracterizado porque el método se realiza ya sea (a) como una catálisis de transferencia de fase, o (b) al agregar un agente de metilación y un compuesto de organolitio al compuesto de fórmula VII. 29. Método como se describe en la reivindicación 27 ó 28, en donde R1 es H, R2 es H y R3 es H y R4 es un grupo protector de N. 30. Método como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 27 a 29, en donde el compuesto VII está en la configuración R.