EA012588B1 - Усовершенствованная схема синтеза лакозамида - Google Patents

Усовершенствованная схема синтеза лакозамида Download PDF

Info

Publication number
EA012588B1
EA012588B1 EA200700746A EA200700746A EA012588B1 EA 012588 B1 EA012588 B1 EA 012588B1 EA 200700746 A EA200700746 A EA 200700746A EA 200700746 A EA200700746 A EA 200700746A EA 012588 B1 EA012588 B1 EA 012588B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
substituted
unsubstituted
methoxypropionamide
Prior art date
Application number
EA200700746A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700746A1 (ru
Inventor
Йенс Риднер
Гэвин Дунне
Original Assignee
Шварц Фарма Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шварц Фарма Аг filed Critical Шварц Фарма Аг
Publication of EA200700746A1 publication Critical patent/EA200700746A1/ru
Publication of EA012588B1 publication Critical patent/EA012588B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1809—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas with formation of the N-C(O)-N moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C273/00—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C273/18—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas
    • C07C273/1854—Preparation of urea or its derivatives, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted ureas by reactions not involving the formation of the N-C(O)-N- moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/10—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3 метоксипропионамида (лакозамида), включающему О-метилирование соединения формулы Iс образованием соединения формулы IIпо одностадийной реакции.

Description

Область техники, к которой относится изобретение (К)-2-ацетамидо-М-бензил-3-метоксипропионамид (рекомендуемый ΙΝΝ: лакозамид) является антисудорожным лекарственным средством для лечения эпилепсии и боли.
Уровень техники
В И8 6048899 описаны два способа получения этого соединения.
Схема 2 И8 6048899 включает образование бензиламида, предшествующее О-метилированию. Однако эта реакционная схема приводит к образованию различных примесей, которые должны быть удалены с помощью хроматографии, что непрактично в промышленном масштабе. Кроме того, выход на отдельных стадиях составляет лишь 80-85%.
Схема 1 И8 6048899 включает О-метилирование Ν-защищенного Ό-серина, предшествующее образованию бензиламида, снятие Ν-защиты и Ν-ацетилирование. Хотя эта схема получения является более перспективной отправной точкой для масштабирования, она страдает рядом недостатков. Наиболее важно то, что О-метилирование Ν-защищенного Ό-серина с использованием оксида серебра (I) и метилиодида является непрактичным и дорогостоящим и приводит к частичной рацемизации (около 15%), что снижает выход на этой стадии до 79%. Также удаление 8-энантиомера во время получения (В)-2-ацетамидоΝ-бензил-З-метоксипропионамида чрезвычайно сложно.
Раскрытие изобретения
Неожиданно в данной работе было обнаружено, что рацемизацию можно избежать, используя альтернативные способы О-метилирования, такие как, например, О-метилирование с использованием катализа фазового переноса или О-метилирование с использованием литийорганического соединения и подходящего метилирующего агента, такого как диметилсульфат.
Поэтому настоящее изобретение обеспечивает усовершенствованный путь синтеза лакозамида, в котором способ О-метилирования является селективным в отношении спиртовой гидроксильной группы Ν-защищенного Ό-серина. Поэтому по сравнению с неспецифическим метилированием, предложенным в схеме 1 И8 6048899, которое также приводит к эстерификации карбоксильной группы, настоящее изобретение приводит к укороченному, более эффективному способу, в котором устраняется последующая стадия гидролиза сложноэфирной метильной группы интермедиата.
Таким образом, настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения (В)2-ацетамидо-Л-бензил-3-метоксипропионамида, включающему О-метилирование соединения формулы I ^ОН до получения соединения формулы II
СООН
СООН
где Вх представляет собой Ν-защитную группу, отличающийся тем, что О-метилирование осуществляют одностадийной реакцией, и где рацемизация устраняется таким образом, что соединение формулы (II) получают как В-энантиомер с чистотой по крайней мере 88%, предпочтительно по крайней мере 90% и ещё более предпочтительно по крайней мере 95, 96, 97, 98 или 99% энантиомерной чистоты.
Выражение одностадийная реакция, используемое в этой патентной заявке, означает, что при превращении соединения формулы I в соединение формулы II образуется незначительное количество (т.е. количество 5 мол.% или больше) сложного эфира, который необходимо гидролизовать на отдельной стадии. Обычно образуется даже меньше чем 1 мол.% сложного эфира, который затем удаляют во время дальнейшего течения процесса с образованием лакозамида, как описано ниже, без необходимости какойлибо дополнительной стадии гидролиза.
Изобретенное О-метилирование может быть осуществлено добавлением к соединению формулы 1 такого соединения, как, например, Ν-Вое-Э-серин, метилирующего агента в присутствии металлорганического соединения, предпочтительно литийорганического соединения. Подходящие метилирующие агенты, например диметилсульфат, триметилфосфат или йодистый метил с диметилсульфатом особенно предпочтительны. Предпочтительным литийорганическим соединением является соединение алкиллития, такое как бутиллитий, метиллитий или гексиллитий или соединение ариллития, такое как фениллитий. Более предпочтительным литийорганическим соединением является трет-бутиллитий или нбутиллитий и особенно предпочтителен н-бутиллитий. В качестве других металлорганических соединений, содержащих связь металл-углерод, могут быть использованы цинкорганические соединения, включая цинкорганические галогениды, алюминийорганические соединения, включающие алюминийоргани ческие галогениды, оловоорганические соединения, в том числе включая оловоорганические галогениды и/или магнийорганические соединения, включая магнийорганические галоиды (реактивы Гриньяра), в которых галоиды включают хлор, бром и/или йод. Органическая составляющая может быть арилом или
- 1 012588 алкилом. Предпочтительными соединениями Гриньяра являются алкил-Мд-Υ или арил-Мд-Υ, где Υ представляет собой С1, Вг или I. В качестве растворителя могут использоваться смеси ТНЕ/2метоксиэтиловый эфир, диэтоксиметан или предпочтительно ТНР. Обычно реакция продолжается по крайней мере 5 ч при 0-10°С и предпочтительно по крайней мере 7-24 ч при 0-10°С. Наиболее предпочтительно 9-18 ч при 0-5°С. Также реакция может осуществляться при более высоких или более низких температурах, как например, в диапазоне от -10 до +25°С, если время реакции при 0-10°С, наиболее предпочтительно на протяжении 9-18 ч при 0-5°С. Кроме того, реакцию можно осуществлять при более высоких или более низких температурах, таких как в диапазоне от -10 до +25°С, если время реакции адаптировано соответствующим образом.
Если Ν-защитная группа Их соединения формулы I представляет собой Ν-Вос, типичная реакция может быть проиллюстрирована нижеследующей схемой (стадия 1-А)
5(«р1а (ί) ΒιΛγΙΙιϋιΐΐϊπι ОМе (11)(0^50, = + Ьисапе + СНЭЫ5О4+(СНД50,
------* - ^он тнн Воснм^у о
(К)-2-((1-Ьии>ху)сагЬопу1агп1по)-3-те1}юхургорап01С аС1(1
С936 где 81ер 1а - стадия 1а; Ви1уШ1Ыит - Бутиллитий; ТНЕ - ТГФ; Ьи1аие - бутан;
(К.)-2-((1-Ьи1оху)сагЬопу1атшо)-3-теШохургорас1с асИ С936 - (И)-2-((трет-бутокси)карбониламино)3-метоксипропановая кислота С936.
Неожиданно оказалось, что этот способ не приводит к образованию метилового сложного эфира или к заметной рацемизации продукта. Экспериментальный выход составляет 91% при этом основными примесями являются продукты Ν-метилирования (пример 1). Поэтому выход метилирования согласно способу по данному изобретению с использованием металлоорганического соединения может составлять по крайней мере 85%, предпочтительно по крайней мере 90%.
Типично, количество сложноэфирной примеси после метилирования, при использовании металлорганического или предпочтительно литийорганического соединения, в частности после стадии 1а, значительно ниже 1 мол.%, предпочтительно ниже 0,1 мол.% и, как правило, ниже предела обнаружения.
В альтернативном пути селективное О-метилирование спиртовой группы Ν-защищенного Ό-серина осуществляют катализом фазового переноса (РТС). РТС представляет собой способ, в котором используют двухфазные гетерогенные системы при этом одна фаза представляет собой водную или твердую фазу и резервуар вступающих в реакцию анионов или основание для генерации органических анионов, тогда как органические реактанты и катализаторы локализованы во второй, органической фазе.
Обычно в качестве катализатора фазового переноса используют соли четвертичного аммония, фосфония или сульфония, такую как, например, тетраалкиламмонийгалогенид. Подходящие катализаторы и реагенты РТС могут быть приобретены у многих поставщиков, например, у 8щта-А1бпс11 или На\\'1<5 Сйетюа1.
Таким образом, один вариант настоящего изобретения относится к способу получения лакозамида, отличающемуся тем, что соединение формулы I О-метилируют в соединение формулы II, проводя реакцию в присутствии катализаторов фазового переноса.
Типично, что этот способ включает добавление метилирующего реагента, такого как диметилсульфат, метилиодид или триметилфосфат, в реакционную систему фазового переноса, содержащую соединение формулы I, водную фазу, органическую фазу и катализатор фазового переноса.
В РТС по данному изобретению предпочтительно:
(a) метилирующий агент выбирают из таких соединений, как диметилсульфат, метилиодид или триметилфосфат, где особенно предпочтительным является диметилсульфат;
(b) первая (водная) фаза представляет собой водный щелочной раствор, такой как водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида калия, водный раствор карбоната натрия или водный раствор карбоната калия, где особенно предпочтительным является водный раствор гидроксида натрия;
(c) вторую (органическую) фазу выбирают из таких соединений как толуол, гексан, метиленхлорид или метил-трет-бутиловый эфир, при этом особенно предпочтительным является толуол; и (б) катализатор фазового переноса представляет собой соль аммония или фосфония формулы IV, соль сульфония формулы V или соль пиридиния формулы VI
В
I + _ (IV)
- 2 012588
(V)
к х (VI) где Я, Я', Я и Я' являются независимо выбраными из алкильных, арильных или аралкильных групп, С представляет собой азот или фосфор и X представляет собой галогенид, ацетат, птолуолсульфонат, трифторметансульфонат, гексафторантимонат, гидроксид, перхлорат, гидросульфат или тетрафторборат.
Примерами подходящих катализаторов фазового переноса являются тетраэтиламмоний птолуолсульфонат, тетрапропиламмоний трифторметансульфонат, тетрафенилфосфоний гексафторантимонат, цетилпиридинийбромид, трифенилметилтрифенилфосфонийхлорид, бензилтриэтиламмонийхлорид, бензилтриметиламмонийхлорид, бензилтрифенилфосфонийхлорид, бензилтрибутиламмонийхлорид, бутилтриэтиламмонийбромид, бутилтрифенилфосфонийбромид, цетилтриметиламмонийбромид, цетилтриметиламмонийхлорид, этилтрифенилфосфонийбромид, этилтрифенилфосфонийиодид, метилтриоктиламмонийбромид, метилтрифенилфосфонийбромид, метилтрифенилфосфонийиодид, фенилтриметиламмонийхлорид, тетрабутиламмонийгидроксид, тетрабутиламмонийперхлорат, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутиламмонийгидросульфат, тетрабутиламмонийиодид, тетрабутиламмонийтетрафторборат, терабутиламмонийтиоционат, тетраэтиламмонийгидроксид, тетраэтиламмонийиодид, тетраэтиламмонийбромид, тетраметиламмонийхлорид, тетраметиламмонийиодид, тетраметиламмонийхлорид, тетраоктиламмонийбромид, тетрафенилфосфонийбромид, тетрапропиламмонийгидроксид, тетрапропиламмонийбромид и трибутилметиламмонийхлорид, где особенно предпочтительны соли тетрабутиламмония и, в частности, тетрабутиламмонийгалогениды, например бромид.
В РТС настоящего изобретения подходящими концентрациями компонентов (а)-(б), определенных выше, являются следующие:
(a) количество метилирующего агента составляет от 1 до 5 молярных эквивалентов относительно соединения формулы I;
(b) водный раствор щелочи предусматривается в виде 5-50% мас./мас. раствора и в количестве от 1,1 до 10 молярных эквивалентов относительно соединения формулы I;
(c) количество органического растворителя относительно соединения формулы I предпочтительно находится в диапазоне 3-20 объемов, в частности, 3-30 л/кг соединения формулы I:
(ά) количество катализатора фазового переноса находится в диапазоне от 0,01 до 0,1 молярных эквивалентов относительно соединения формулы I.
В настоящем изобретении, в частности в формулах Τν-ΫΊ, арил относится к ароматической группе, замещенной одним или несколькими заместителями или незамещенной, которая содержит от 6 до 18 кольцевых углеродных атомов и заключает в себе, суммарно, до 25 углеродных атомов и включает полиядерные ароматические циклы. Эти арильные группы могут быть моноциклическими, бициклическими, трициклическими или полициклическими и могут быть конденсированными циклическими структурами. Подразумевается, что используемое здесь полиядерное ароматическое соединение охватывает бициклические конденсированные ароматические циклические структуры, содержащие 10-18 кольцевых углеродных атомов и содержащие, суммарно, до 25 углеродных атомов. В арильной группе от 1 до 6 атомов углерода могут быть замещены гетероатомом, таким как кислород, сера и/или азот. Арил включает в себя незамещенный фенил, незамещенный нафтил, фенил или нафтил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, например, из гидрокси-, карбоксигруппы, галогена, нитро, С1-6алкила, С1-6-алкокси, амино; замещенных или незамещенных гетероарилов, таких как пирроил; тиенил; индолил и т.д. В настоящем изобретении, в частности в формуле IV, арил предпочтительно выбран из незамещенного фенила или замещенного фенила, например 2,6-дифторфенила, п-нитрофенила или птолуила. Особенно предпочтителен незамещенный фенил.
В настоящем изобретении, в частности в формулах Ш-У1, алкил включает разветвленные или линейные насыщенные углеводородные цепи. Предпочтительно алкил представляет собой разветвленный или линейный углеводород с вплоть до 20 углеродных атомов, более предпочтительно вплоть до 6 углеродных атомов; наиболее предпочтительно с вплоть до 4 атомов углерода. Углеводород может быть незамещенным или замещен одним или несколькими заместителями. Предпочтительными примерами алкила являются цетил, октил, гептил, пентил, бутил, пропил, этил и метил.
В настоящем изобретении, в частности в формулах Τν-ΫΙ, аралкил означает арилалкильную группу, где арил и алкил такие, как определены выше. Предпочтительным аралкилом является бензил.
В настоящем изобретении, замещение относится к замещению атома Н, например, гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, С1-6-алкилом, С1-6-алкокси, амино.
Реакция РТС обычно протекает при 0-10°С в течение по крайней мере 30 мин, например на протя
- 3 012588 жении от 0,5 до 24 ч, предпочтительно на протяжении по крайней мере 45 мин и еще более предпочтительно в течение по крайней мере 1 ч.
РТС настоящего изобретения в конкретных условиях, например условиях примера 2 (стадия 1-В), приводит к получению продукта с выходом 96%. Выход РТС по данному изобретению может, таким образом, составлять по крайней мере 85%, предпочтительно по крайней мере 90%, еще более предпочтительно по крайней мере 91, 92, 93, 94, 95 или 96%.
Соединение формулы I можно получить от многих поставщиков, например от 81дта Л1йпс11 или Ьапсайег. Ν-Вос-Э-серин можно также получить взаимодействием Э-серина с ди-трет-бутилкарбонатом с получением Ν-Вос-Э-серина в каталитической реакции фазового переноса, используя, в основном, условия (например, выбор и концентрация/количество щелочи, растворителя, РТС-катализаторов, температуры, времени реакции и т.д.), как описано выше, за исключением того, что в качестве реагента вместо метилирующего агента используют ди-трет-бутилкарбонат.
Если Ν-защитная группа соединения формулы I представляет собой Вос (трет-бутоксикарбонил), то предпочтительная реакция РТС может быть проиллюстрирована следующей схемой (стадия 1-В).
Αηιιβοιι® НаОН ОМе (СНЗ)2ЗО, Ζ
Ν-Βοο-0-зеппе
То[иепе ВосНИ
Те1гаЬи(у1 аттолипп ЪготИе (К)-2-((1-Ьи1оху)сагЬопу1ат1По)-3-теи1охургорапо1сас1б где Лс.|иеои5 ΝαΟΗ - водный ΝαΟΗ; То1иепе Те1гаЬи(у1 аттопшт Ьгопийе - толуол, тетрабутиламмонийбромид; Х-Вос-Э-кеппе-Х-Вос-Э-серин; (К)-2-((1-Ьи1оху)сагЬопу1атшо)-3-те1йохургорапо1с ас1й (К)-2-((трет-бутокси)карбониламино)-3-метоксипропановая кислота.
Эта реакция не приводит к какой-либо рацемизации или эстерификации продукта. Кроме того, выход дополнительно повышается за счёт доведения уровня примесей до около 1%.
Типично, количество сложноэфирной примеси после метилирования по РТС, в частности, после стадии 1-В, значительно ниже 1 мол.%, предпочтительно ниже 0,1 мол.%, и обычно ниже предела опре деления.
Способ по данному изобретению может дополнительно включать стадию превращения соединения формулы II в соединение формулы III (стадия 2)
(II)
(III)
Получение бензиламида может быть осуществлено путем добавления к соединению формулы II необходимого количества бензиламина в присутствии (a) основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, бикарбонат калия или производное морфолина, предпочтительно 4-метилморфолин, и (b) активатора карбоксильной группы, такого как карбодиимид или алкилхлорформиат, предпочтительно изобутилхлорформиат.
Экспериментально, выход полученного бензиламида в условиях, например, примера 3 (стадия 2) типично находился в диапазоне от 90 до 99%. Таким образом, выход полученного бензиламида по настоящему изобретению может находиться в диапазоне по крайней мере от 85 до 99,9, предпочтительно в диапазоне по крайней мере от 90 до 99%.
Эта стадия 2, в основном, описана в И8 6048899, содержание которого включено в настоящее описание путем отсылки.
Подходящими защитными группами в способе в соответствии с настоящим изобретением являются, например, трет-бутоксикарбонил (Вос) или карбобензокси (СЬх). причем Вос-группа является особенно предпочтительной.
В соединении формулы III защитная группа Их может быть отщеплена подходящими способами, известными в данной области техники, с получением (И)-2-амино-Х-бензил-3-метоксипропионамида. Например, если защитная группа Их представляет собой карбобензоксигруппу, то её можно отщепить с помощью Н2, Рй/С, как описано в И8 6048899. Если защитная группа представляет собой Вос-группу, то её можно удобно удалить с помощью кислоты, такой как хлористоводородная кислота, например, при
- 4 012588 комнатной температуре (стадия 3).
о о формула III (В)-2-амино-М-бензил-3-метоксипропионамид.
Экспериментально получение амина в условиях, например, примера 3, стадия 3, обычно давало продукт с выходом в диапазоне от 95 до 100%. Так, стадия образования амина в способе по данному изобретению может давать продукт с выходом по крайней мере 85%, предпочтительно по крайней мере 90%, более предпочтительно по крайней мере 95%.
(В)-2-амино-М-бензил-3-метоксипропионамид может быть затем превращен в лакозамид путем Νметилирования, используя уксусный ангидрид (стадия 4)
о о (В)-2-амино-№бензил-3-метоксипропионамид;
2-(В)-2-ацетамидо-№бензил-3-метоксипропионамид (лакозамид).
Экспериментально ацетилирование в условиях, например примера 3, стадия 4, дает продукт с выходом в диапазоне от 81 до 95%. Выход на стадии ацетилирования в способе по данному изобретению может, таким образом, находиться в диапазоне по крайней мере от 70 до 99%, предпочтительно в диапазоне от 80 до 95% , по крайней мере от 80 до 95%.
Эта стадия была также описана в И8 6048899. Однако И8 6048899 предполагает использование уксусного ангидрида в присутствии основания, например, пиридина. Теперь неожиданного было обнаружено, что чистый (В)-энантиомер может быть также эффективно получен, если токсичный пиридин исключить из реакционной смеси.
Таким образом, один из вариантов осуществления настоящего изобретения заключается в получении лакозамида, включающем стадии Ν-ацетилирования (В)-2-амино-№бензил-3-метоксипропионамида уксусным ангидридом в отсутствии основания, в частности в отсутствии пиридина. Преимуществом реакции, свободной от основания, является то, что могут быть исключены токсичные основания, такие как пиридин.
Наконец, лакозамид повышенной чистоты может быть выделен из реакционной смеси стадии 4 пу тем кристаллизации в подходящих растворителях, таких как этилацетат.
Экспериментально, лакозамид был получен в конкретных условиях примеров 1-4, с выходом обычно 63-70% (используя бутиллитий на стадии 1А) или с выходом в диапазоне от 66 до 75% (используя РТС на стадии 1-В). Таким образом, лакозамид может быть получен способом по данному изобретению с суммарным выходом в диапазоне, по крайней мере от 50 до 90%, предпочтительно по крайней мере 60 до 80%. Если используют металлорганическое соединение, то суммарный выход лакозамида может более предпочтительно находиться в диапазоне по крайней мере от 60 до 70%, наиболее предпочтительно в диапазоне по крайней мере от 63 до 70%. Если используют РТС, то суммарный выход лакозамида может более предпочтительно находиться в диапазоне по крайней мере от 60 до 75%, наиболее предпочтительно в диапазоне по крайней мере от 66 до 75%.
Описанный выше способ синтеза лакозамида включает в себя получение соединения формулы II из соединения формулы I. Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (II) из соединения формулы (I) О-метилированием, как описано выше, в основном в отсутствии образования метилового сложного эфира или заметной рацемизации.
Производные Ό-серина или производные Ь-лизина или смеси производных Ό- и Ь-серина в любом соотношении могут быть использованы в способе по данному изобретению.
Способ получения соединения формулы II и/или лакозамида по данному изобретению приводит к повышению выхода и повышению энатиомерной чистоты продукта. Этот эффект получен благодаря тому факту, что во время О-метилирования спиртовой ОН-группы производных Ό- и/или Ь-серина в способе по данному изобретению, по существу, не образуется метиловый эфир и не наблюдается заметной рацемизации продукта. Кроме того, данное изобретение относится к важным интермедиатам настоящего способа.
Наиболее важный интермедиат, (В)-2-№Вос-амино-3-метоксипропановая кислота (С-936), является следствием усовершенствованной стадии О-метилирования согласно настоящему изобретению (см. схему в конце описания). Соединение может быть легко выделено из реакционной смеси в виде свободной кислоты или путем образования соли, такой как, например, соль циклогексиламмония. Подходящие соли С-936 также рассматриваются как часть данного изобретения.
Также, (В)-№бензил-2-№Вос-амино-3-метоксипропионамид (С-937), который является результатом образования бензиламида (стадия 2 схемы в конце описания), является составной частью данного изобретения.
- 5 012588
Другой аспект данного изобретения относится к использованию С-936 или С-937 или любой их соли в качестве аддукта или интермедиата в способе получения (Я)-2-ацетамидо-И-бензил-3метоксипропионамида (лакозамида).
Следующий аспект данного изобретения относится к способу получения фармацевтического препарата с помощью последующих стадий (a) получение лакозамида способом согласно данному изобретению и (b) смешение лакозамида с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Ещё один аспект настоящего изобретения заключается в способе получения соединения формулы VIII, включающем О-метилирование соединения формулы VII
Κ4Ν' н
с получением соединения формулы VII, соон (VII) где Я4 представляет собой Н, Ν-защитную группу, и/или группу, содержащую 0-30 атомов С, и где Я1, Я2 и Я3 выбраны независимо из Н и групп, содержащих 0-30 атомов С, отличающимся тем, что О-метилирование осуществляют одностадийной реакцией, и где соединение формулы VIII получают в той же самой конфигурации, как и соединение VII, с энантиомерной чистотой по крайней мере 88%, предпочтительно по крайней мере 90%, более предпочтительно по крайней мере 95, 96, 97, 98 или 99%.
Предпочтительно, Я1, Я2 и Я3 представляют собой независимо водород, -ОН, -8Н, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -ΕΝ, -СООН, -8ОН, -8О2Н, галоген, -ОЯ10, -№Я10ЯП, -8ОЯ10, -8О3Я10, -8О2Я10 замещенный или незамещенный алкил, определенный выше, замещенный или незамещенный С2-С6-алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, -(СО)-Я10, -(СО)-О-Я10, -О-(СО)-Я10, -8Я10 замещенный или незамещенный арил, определенный выше, замещенный или незамещенный С3-С13-гетероарил, содержащий 1-3-гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О, замещенный или незамещенный аралкил, определенный выше, замещенный или незамещенный С7-С15-алкарил, замещенный или незамещенный С4-С14-гетероаралкил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О; замещенный или незамещенный С4-С14алкгетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О; или замещенный или незамещенный С3-С12-циклоалкил, содержащий 0-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О.
Более предпочтительно, когда Я1 представляет собой Н, Я2 представляет собой Н и/или Я3 представляет собой Н.
Предпочтительно Я4 выбран из Я1 и Ν-защитных групп. Более предпочтительно, когда Я4 представляет собой Ν-защитную группу Ях, как описано выше.
Ещё более предпочтительно, когда Я1 представляет собой Н, Я2 представляет собой Н, Я3 представляет собой Н и Я4 представляет собой Ях, как описано выше.
В заместителях, когда Я4, Я1, Я2 , Я3, группы Я10 и Я11 представляют собой независимо водород, замещенный или незамещенный алкил, определенный выше, замещенный или незамещенный С2-С6алкенил, замещенный или незамещенный С2-С6-алкинил, замещенный или незамещенный арил, определенный выше, замещенный или незамещенный С3-С13-гетероарил, содержащий 1-3-гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О, замещенный или незамещенный аралкил, определенный выше, замещенный или незамещенный С7-С15-алкинил, замещенный или незамещенный С4-С14-гетероаралкил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О; замещенный или незамещенный С4-С14-алкгетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О; или замещенный или незамещенный С3-С12-циклоалкил, содержащий 0-3 гетероатома, независимо выбранные из Ν, 8, О.
Замещение в группах Я4, Я1, Я2, Я3, Я10 и Я11 относится к замещению одним или несколькими заместителями, определенными выше, например гидрокси, карбокси, галогеном, нитро, С1-С6алкилом, С1С6-алкокси, амино и т.д.
Та же самая конфигурация соединения VIII относительно соединения VII означает, что, по существу, рацемизация не имеет места, или соединение VIII получают в той же самой конфигурации, что и соединение VII с энантиомерной чистотой, как определено выше. Если соединение VII находится в Я конфигурации, то и соединение VIII находится также в Я конфигурации. Если соединение VII находится в 8 конфигурации, то и соединение VIII находится также в 8 конфигурации.
- 6 012588
Предпочтительно, когда соединение VII находится в В конфигурации.
Параметр энантиомерной чистоты может быть применен ти1аЙ8 ти1апб18 к энантиомерным смесям. Если соединение VII представляет собой смесь В и 8 конфигураций, то соединение VIII представляет собой, в основном, ту же самую смесь В и 8 конфигурации, т.е., отношение В и 8 конфигураций остается, по существу, неизменным, или получают энантиомерное отношение, как указано ниже. Полученное энантиомерное отношение соединения VIII может составлять по крайней мере 88%, предпочтительно по крайней мере 90%, более предпочтительно по крайней мере 95, 96, 97, 98 или 99% энантиомерного отношения соединения VII.
Одностадийная реакция имеет такое же значение, как обсуждалось выше.
Реакционная схема превращения соединения VII в соединение VIII является обобщением Ометилирования по данному изобретению соединения формулы I с получением соединения формулы II, как описано выше. Если соединение VII находится в В конфигурации, В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой Н и В представляет собой Вx, то соединение VIII соответствует соединению формулы II и может быть использовано для получения лакозамида, например, при помощи реакционных стадий, как описано выше. Исходя из соединения II или VII, лакозамид может быть получен любым подходящим способом, вводя Ν-бензиламидную группу и Ν-ацетильную группу. Поэтому, в конкретном предпочтительном варианте осуществления, соединение VII находится в В конфигурации и В4 представляет собой Вх. Наиболее предпочтительно, когда В4 представляет собой Вх, В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой и соединение VII находится в В-конфигурации.
О-Метилирование соединения VII настоящего изобретения может быть достигнуто путем добавления к соединению формулы VII метилирующего агента в присутствии металлорганического соединения, в частности, литийорганического соединения, как определено выше. Подходящие метилирующие агенты такие, как определены выше. В альтернативном пути, селективное О-метилирование спиртовой группы может быть осуществлено с помощью катализа фазового переноса, как определено выше.
Конкретные варианты О-метилирования соединения формулы VII соответствуют конкретным вариантам способа получения лакозамида, включающего О-метилирование соединения формулы I, как описано выше, в частности конкретные варианты, относящиеся к катализу фазового переноса, катализаторам фазового переноса, в частности для соединения формул VI, V и VI, реакционной системе фазового переноса и её компонентам, металлоорганическим соединения, условиям реакции во время катализа фазового переноса или в присутствии металлоорганического соединения, дополнительным реакционным стадиям и условиям реакций, приводящих к получению лакозамида, включая образование Ν-бензиламида, снятие защиты с Ν-защиты и Ν-ацетилирование и т.д.
Выход реакции метилирования соединения VII способом по данному изобретению может составлять по крайней мере 85%, предпочтительно по крайней мере 90% при использовании металлорганического соединения. При использовании РТС выход реакции метилирования соединения VII может составлять по крайней мере 85%, предпочтительно по крайней мере 90%, ещё более предпочтительно по крайней мере 91, 92, 93, 94, 95 или 96%.
Благодаря тому факту, что во время О-метилирования производных Ό- и/или Ь-серина в способе по данному изобретению, по существу, не образуется метиловый эфир и не наблюдается заметной рацемизации продукта, способ по данному изобретению получения соединения формулы VIII путем метилирования соединения формулы VII приводит к повышению выхода и повышению энатиомерной чистоты продукта.
Осуществление изобретения
Далее данное изобретение иллюстрируется фиг. 1 (включая альтернативные стадии 1а или 1Ь) и нижеследующими примерами.
Пример 1. Получение (В)-2-Л-Вос-амино-3-метоксипропановой кислоты (С-936), используя бутиллитий (стадия 1а).
Раствор Ν-Вое-Э-серина (22 г, 0,107 моль) в сухом тетрагидрофуране (352 мл) охладили до < -10°С в атмосфере азота. К этому раствору добавили через воронку 15%-ный раствор мас./мас. н-бутиллития в гексане (134 мл, 0,216 моль), поддерживая температуру <10°С. Полученную суспензию перемешивали в течение одного часа при 0-5°С. Диметилсульфат (12,1 мл, 0,128 моль) перемешивали при температуре 05°С и реакционную смесь перемешивали в течение 9 ч при температуре 0-5°С.
Реакцию прекратили добавлением воды (110 мл), подщелачили до рН 10-13 30%-ным раствором гидроксида натрия (3 мл) и тетрагидрофуран/гексан выпарили в вакууме. Осадок промыли толуолом (44 мл) и затем подкислили до рН <3,5 50 %-ным раствором лимонной кислоты. Подкисленную водную фазу проэкстрагировали метиленхлоридом (2x91 мл, 1x66 мл) и комбинированные экстракты С936 высушили азеотропной перегонкой. Выход выпаренного продукта 23,7 г, чистота по ВЭЖХ 90,0%, хиральная чистота 100%.
Пример 2. Получение (В)-2-Л-Вос-амино-3-метоксипропановой кислоты (С-936), используя РТС (стадия 1Ь).
Суспензию Ν-Вое-Э-серина (22 г, 0,107 мол.) и тетрабутиламмонийбромида (1,3 г, 0,004 моль) в толуоле (110 мл) охладили до <10°С. К этой суспензии добавили гидроксида натрия (17,6 мл, 0,107 моль),
- 7 012588 поддерживая температуру <10°С и полученную смесь перемешивали в течении при <10°С. Диметилсульфат (40,6 мл, 0,429 моль) и 50%-ный раствор гидроксида натрия (25,4 мл, 0,485 моль) перемешивали при температуре <10°С в течение одного часа. В реакционную смесь добавили воду (66 мл) и разделили фазы. Подкислили водный раствор до рН < 3,5 50% лимонной кислотой, экстрагировали метиленхлоридом (2x91 мл, 1x66 мл) и комбинированные экстракты С-936, высушили азеотропной перегонкой. (Выход после выпаривания 27 г, 100%, ВЭЖХ чистота 96,3%, хиральная чистота 98,1%)
Пример 3. Стадии 2-4.
Раствор (В) бензил -2-И-Вос-амино-3-метоксипропионамида (С-937) (стадия 2).
Раствор С936, приготовленный как было указано в примере 2, охладили до < 10°С и добавили к смеси изобутилхлорформиата (14 мл, 0,107 моль) при< -5°С и Ν-метилформалина (11,8 мл, 0,17 моль), охлаждённой до <-5°С, и смесь перемешивали в течение 30 мин при <-5°С. Добавили раствор бензиламина (12,2 мл, 0,11моль) в метиленхлориде при <-5°С и смесь нагревали до комнатной температуры. После часового перемешивания смесь промывают водой (44 мл) 1Ν НС1 (44 мл), 8%-ным раствором бикарбоната натрия (44 мл) и водой (44 мл) с образованием раствора С-937 в метиленхлориде.
Раствор (В)-2-амино-Ы-бензил-3-метоксипропионамида (стадия 3).
К вышеприготовленному раствору С-937 добавили 36%-ный раствор НС1 (46,5 мл, 0,541 моль) и смесь перемешивали в течение одного часа. Добавили воду (66 мл) и разделили фазы. Органическую фазу экстрагировали водой (22 мл) и комбинировали водные слои. Подщелачивали до рН 10-12 30%-ным раствором гидроксида натрия при < 35°С и добавляли хлорид натрия (8,8 г). Водные слои экстрагироваллли метиленхлоридом (2x110 мл) и комбинированные органические слои промыли водой (44 мл) с получением раствора (В)-2-амино-Ы-бензил-3-метоксипропионамида в метиленхлориде.
Лакозамид (стадия 4).
Приготовленный выше раствор (В)-2-амино-Ы-бензил-3-метоксипропионамида охладили до температуры <5°С и добавили уксусный ангидрид (10 мл, 0,106 моль) при температуре <15°С- Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры в течение 30 мин и перемешивали в течение 30 мин. Затем смесь промывали водой (44 мл), 8%-ным раствором бикарбоната натрия (44 мл) и водой (44) мл. Метиленхлорид был заменён на этилацетат перегонкой и раствор перегоняли до объёма 115 мл. Продукт кристаллизовали при охлаждения раствора до 0-5°С и чистый лакозамид отделяли фильтрованием (18,7 г, 69,8%) с чистотой по ВЭЖХ 99,98%, с хиральной чистотой 99,8% с ошибкой в пределах допустимости.
Пример 4. Выделение (В)-2-амино-Ы-Вос-бензил-3-метоксипропановой кислоты (С-936).
Раствор (В)-2-амино-Ы-Вос-бензил-3-метоксипропановой кислоты (С-936), приготовленный по примеру 1, выпарили в вакууме с образованием (В)-2-амино-Ы-Вос-бензил-3-метоксипропановой кислоты (С-936) до состояния твёрдого воска (23,7 г, 100%). Чистота по ВЭЖХ 90,0%. Элементный анализ С9Н17ЫО5 вычислено 49,31% С; 7,82% Н; 6,39% Ν. Найдено 49,12% С; 7,72% Н; 8,97% Ν.
Пример 5. Выделение (В) бензил-2-Ы-Вос-амино-3-метоксипропионамид (С-937).
Раствор (В) бензил-2-Ы-Вос-амино-3-метоксипропионамида (С-937), приготовленный по вышеуказанному примеру 3, выпарили в вакууме с образованием неочищенного С937 в виде маслянистого осадка. Неочищенный осадок (2 г) растворили в 10%-ном растворе хлороформа в гексане (30 мл) при 60°С, охладили до комнатной температуры и выдержали при этой температуре в течение 1 ч. Полученный осадок растворили 10%-ным раствором хлороформа в гексане, охладили до комнатной температуры и выдержали в течение 1 ч при этой температуре. Полученные твёрдые вещества отделяли фильтрованием с образованием неочищенного С-937 (1,1 г). Это твёрдое вещество затем перекристаллизовали дважды в 10 объёмах 10%-ного раствора хлороформа в гексане с получением (В)-Ы-бензил-2-Ы-Вос-амино-3метоксипропионамид (С-937) в виде белого кристаллического твёрдого вещества (0,28 г, 14%). Чистота по ВЭЖХ 97,3%. Элементный анализ для С16Н24Ы2О5 вычислено 62,32% С; 7,84% Н; 9,08% Ν. Найдено 62,19% С; 7,79% Н; 9,04% Ν.

Claims (29)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (В)-2-ацетамидо-И-бензил-3-метоксипропионамида (лакозамид), включающий О-метилирование соединения формулы I формула I с получением соединения формулы II формула II где Вх является Ν-защитной группой,
    - 8 012588 отличающийся тем, что
    О-метилирование осуществляют одностадийной реакцией и получают соединение формулы II как Я-энантиомер по меньшей мере 88% чистоты и способ осуществляют либо (а) катализом фазового переноса, либо (б) путём добавления метилирующего агента и литийорганического соединения к соединению формулы I.
  2. 2. Способ по п.1, где способ включает добавление метилирующего агента в реакционную систему фазового переноса, включающую соединение формулы I, водную фазу, органическую фазу и катализатор фазового переноса.
  3. 3. Способ по п.2, где в качестве катализатора фазового переноса используют соль пиридиния, фосфония, аммония или сульфония.
  4. 4. Способ по любому из пп.2, 3, где катализатор фазового переноса выбирают из соединений:
    (а) общей формулы IV ?+ .
    к'—'ф-к' X
    Р (Ь) общей формулы V формула IV формула V или (с) общей формулы VI формула VI где если присутствуют Я, Я', Я и Я', то они являются независимо выбранными алкильной, арильной или аралкильной группами;
    О в соединениях формулы IV представляет собой азот или фосфор и
    X представляет собой галоидную, ацетатную, п-толулосульфонатную, трифторметансульфонатную, гексофторантимонатную, гидроксидную, перхлоратную, гидросульфатную, тиоцианатную или тетрафторборатную группу.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, где катализатор фазового переноса представляет собой тетрабутиламмонийбромид.
  6. 6. Способ по любому из пп.2-5, где используемый в катализе фазового переноса метилирующий агент выбирают из диметилсульфата, триметилфосфата или йодистого метила.
  7. 7. Способ по любому из пп.2-6, где водная фаза представляет собой водный раствор гидроксида натрия, водный раствор гидроксида лития, водный раствор гидроксида калия, водный раствор карбоната натрия или водный раствор карбоната калия.
  8. 8. Способ по любому из пп.2-7, где органический растворитель представляет собой толуол, гексан, метиленхлорид или метил-трет-бутиловый эфир.
  9. 9. Способ по любому из пп.1-8, где катализ фазового переноса осуществляют при 0-10°С в течение по меньшей мере 30 мин.
  10. 10. Способ по п.1, где метилирующий агент, используемый вместе с литийорганическим соединением, представляет собой диметилсульфат.
  11. 11. Способ по любому из пп.1 или 10, где литийорганическое соединение представляет собой бутиллитий.
  12. 12. Способ по любому из пп.1 или 10, 11, где О-метилирование в присутствии литийорганического соединения осуществляют при температуре 0-10°С в течение по меньшей мере 5 ч.
  13. 13. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий реакцию соединения II с бензиламином с получением соединения формулы III формула III и затем заменяют защитную группу Ях на метилкарбонил с образованием (Я)-2-ацетамидо-Νбензил-3 -метоксипропионамида (лакозамида).
  14. 14. Способ по п.13, где реакцию соединения формулы II с бензиламином осуществляют в присутствии активатора карбоксильной группы и основания.
    - 9 012588
  15. 15. Способ по п.14, где основание представляет собой 4-метилморфолин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1.8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или бикарбонат калия и активатор карбоксильной группы представляет собой алкилхлорформиат или карбодиимид.
  16. 16. Способ по любому из пп.13-15, где Ν-защитную группу Кх заменяют на метилкарбонил последовательно:
    (а) отщепляя защитную группу Кх в соединении формулы III добавлением (ί) минеральной кислоты или (ίί) Н2/Рб-С с образованием (К)-2-амино-№бензил-3-метоксипропионамида, а затем
    Ь) добавляя метилкарбонильную группу к (К)-2-амино-№бензил-3-метоксипропионамиду по реакции (К)-2-амино-№бензил-3-метоксипропионамида с уксусным ангидридом.
  17. 17. Способ по п.16, где стадию (Ь) осуществляют в отсутствие пиридина.
  18. 18. Способ по любому из пп.13-15, в котором Ν-защитную группу Кх отщепляют с получением (К)2-амино-№бензил-3-метоксипропионамида.
  19. 19. Способ по любому из предшествующих пунктов, где лакозамид выделяют из конечной реакционной смеси кристаллизацией.
  20. 20. Способ по любому из предшествующих пунктов, где Ν-защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (Вос).
  21. 21. Способ по любому из предшествующих пунктов, включающий стадию Ν-ацетилирования (К)-2амино-№бензил-3-метоксипропионамида уксусным ангидридом в отсутствие основания, в частности в отсутствие пиридина.
  22. 22. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором соединение формулы II представляет собой (К)-2-Ы-Вос-амино-3-метоксипропановую кислоту (С-936) или ее соли.
  23. 23. (К)-Ы-Бензил-2-Ы-Вос-амино-3-метоксипропионамид (С-937) или любые его соли.
  24. 24. Применение (К)-Ы-бензил-2-Ы-Вос-амино-3-метоксипропионамида (С-937) или любых его солей в способе получения (К)-2-ацетамидо-Ы-бензил-3-метоксипропионамида (лакозамида) по пп.1-22.
  25. 25. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей лакозамид, путём последовательных стадий:
    (a) получения лакозамида по любому из пп.1-22 и (b) смешивания лакозамида с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
  26. 26. Способ получения Ν-Вос-Э-серина путём взаимодействия Ό-серина с ди-третбутилдикарбонатом в реакции фазового переноса.
  27. 27. Способ получения соединения формулы VIII, включающий О-метилирование соединения формулы VII формула VII с образованием соединения формулы VIII формула VIII где К1, К2 и К3 выбраны независимо из водорода, -8Н, -ΝΗ2, -ΝΟ2, -СИ, -СООН, -8ОН, -8О2Н, -8О3Н, галогена, -ОК10, -8К10, -ЫК10^1, -8ОК10, -8О2К10, -8О3К10, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкинила, -(СО)-К10, -(СО)-О-К10, -О-(СО)-К10, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного С3-С13-гетероарила, содержащего 1-3-гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О, замещенного или незамещенного аралкила, замещенного или незамещенного С7-С15-алкарила, замещенного или незамещенного С4-С44-гетероаралкила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О; замещенного или незамещенного С4-С!4-алкгетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О; или замещенного или незамещенного С3-С12-циклоалкила, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О;
    К4 представляет собой Н, Ν-защитную группу и/или группу, как описано для К1; и
    К10 и К11 выбраны независимо из водорода, замещенного или незамещенного алкила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкенила, замещенного или незамещенного С2-С6-алкинила, замещенного или
    - 10 012588 незамещенного арила, замещенного или незамещенного С3-С13-гетероарила, содержащего 1-3гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О, замещенного или незамещенного аралкила, замещенного или незамещенного С7-С!5-алкарила, замещенного или незамещенного С4-С14-гетероаралкила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О; замещенного или незамещенного С4-С14алкгетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О; или замещенного или незамещенного С3-С12-циклоалкила, содержащего 0-3 гетероатома, независимо выбранных из Ν, 8, О, отличающийся тем, что
    О-метилирование проводят по одностадийной реакции, где соединение формулы VIII получают в той же самой конфигурации, что и соединение VII, с чистотой по меньшей мере 88%; и способ осуществляют либо (а) катализом фазового переноса, либо (Ь) добавлением метилирующего агента и литийорганического соединения к соединению формулы VII.
  28. 28. Способ по п.27, где В1 представляет собой Н, В2 представляет собой Н, В3 представляет собой Н и В4 представляет собой Ν-защитную группу.
  29. 29. Способ по любому из пп.27 или 28, где соединение VII находится в В-конфигурации.
EA200700746A 2004-10-02 2005-09-30 Усовершенствованная схема синтеза лакозамида EA012588B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04023556A EP1642889A1 (en) 2004-10-02 2004-10-02 Improved synthesis scheme for lacosamide
PCT/EP2005/010603 WO2006037574A1 (en) 2004-10-02 2005-09-30 Improved synthesis scheme for lacosamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700746A1 EA200700746A1 (ru) 2007-08-31
EA012588B1 true EA012588B1 (ru) 2009-10-30

Family

ID=34926827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700746A EA012588B1 (ru) 2004-10-02 2005-09-30 Усовершенствованная схема синтеза лакозамида

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7884134B2 (ru)
EP (2) EP1642889A1 (ru)
JP (1) JP5128281B2 (ru)
KR (1) KR101246169B1 (ru)
CN (2) CN101928230B (ru)
AT (1) ATE457975T1 (ru)
AU (1) AU2005291456B2 (ru)
BR (1) BRPI0516735B8 (ru)
CA (1) CA2570598C (ru)
CY (1) CY1109994T1 (ru)
DE (1) DE602005019437D1 (ru)
DK (1) DK1799635T3 (ru)
EA (1) EA012588B1 (ru)
ES (1) ES2341470T3 (ru)
HR (1) HRP20100239T1 (ru)
IL (1) IL180479A (ru)
MX (1) MX2007001253A (ru)
NO (1) NO336765B1 (ru)
NZ (1) NZ552076A (ru)
PL (1) PL1799635T3 (ru)
SI (1) SI1799635T1 (ru)
UA (1) UA95600C2 (ru)
WO (1) WO2006037574A1 (ru)
ZA (1) ZA200610000B (ru)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1243262T3 (da) 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
EP1243263B1 (en) 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
ATE428413T1 (de) * 2003-12-02 2009-05-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen zur behandlung ovn zentralen neuropathischen schmerzen
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
NZ550482A (en) * 2004-04-16 2010-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
CA2573125A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
EP1951436B1 (de) 2005-11-24 2009-08-12 S.D. Warren Company, D/B/A BESCHICHTUNGSANLAGE MIT FLIEßFÄHIGEM BESCHICHTUNGSMATERIAL FÜR GLATTE ODER STRUKTURIERTE OBERFLÄCHEN
ES2450070T5 (es) 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
CN101466390B (zh) 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
US20100260716A1 (en) * 2007-10-23 2010-10-14 Ucb Pharma Gmbh Compounds for treating demyelination conditions
US8093426B2 (en) 2007-12-04 2012-01-10 Ranbaxy Laboratories Limited Intermediate compounds and their use in preparation of lacosamide
EP2297092A1 (en) 2008-05-28 2011-03-23 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphic and amorphous forms of lacosamide and amorphous compositions
PL2352721T3 (pl) * 2008-11-07 2013-08-30 Ucb Pharma Gmbh Nowy sposób wytwarzania pochodnych aminokwasów
DE102008059155A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 Ratiopharm Gmbh Trockenverarbeitung und neue Formen von Lacosamid
CN101591300B (zh) * 2009-02-19 2011-05-04 成都伊诺达博医药科技有限公司 合成拉考沙胺的新方法
US20100240926A1 (en) * 2009-03-18 2010-09-23 Pliva Hrvatska D.O.O. Process for preparing (r)-n-benzyl-2-(benyloxycarbonylamino)-3-methoxypropionamide
CN102596897A (zh) 2009-08-06 2012-07-18 麦迪凯姆股份公司 一种n-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多种固体形态及制备方法
CN102020589B (zh) * 2009-09-19 2013-11-06 浙江九洲药业股份有限公司 一种氨基甲酸叔丁酯衍生物及其制备方法和应用
WO2011039781A1 (en) * 2009-09-25 2011-04-07 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of lacosamide and intermediates thereof
US20130085304A1 (en) * 2009-11-19 2013-04-04 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for preparation of polymorphic forms of lacosamide
IT1398044B1 (it) 2010-01-29 2013-02-07 Archimica Srl Processo per la preparazione della lacosamide
WO2011092672A2 (en) * 2010-01-29 2011-08-04 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for reducing impurities in lacosamide
US8829226B2 (en) 2010-02-06 2014-09-09 Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co., Ltd Lacosamide intermediate compound, preparation method thereof and use thereof
CN102146048B (zh) * 2010-02-06 2013-11-13 浙江九洲药业股份有限公司 拉科酰胺中间体化合物及其制备方法和应用
WO2011095995A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Natco Pharma Limited A process for the preparation of lacosamide
US8907132B2 (en) 2010-02-09 2014-12-09 Msn Laboratories Private Limited Process for preparing (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxy-propionamide
WO2011130615A2 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lacosamide
WO2011144983A2 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of lacosamide
US20130095535A1 (en) 2010-06-15 2013-04-18 Medichem, S.A. Enzymatic resolution of racemic (2r,s)-2-(acetylamino)-3-methoxy-n-(phenylmethyl)propanamide
EP2399901A1 (en) * 2010-06-23 2011-12-28 Archimica GmbH Intermediate for producing lacosamide and a process for its preparation and conversion to lacosamide
US20130102811A1 (en) * 2010-07-02 2013-04-25 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of lacosamide
US8957252B2 (en) 2010-07-27 2015-02-17 Indoco Remedies Limited Process for preparation of lacosamide and some N-benzyl-propanamide intermediate derivatives
EP2621893A1 (en) 2010-10-01 2013-08-07 UCB Pharma GmbH Process for the preparation of amino acid derivatives
HUE031138T2 (en) * 2010-10-19 2017-06-28 Euticals Gmbh A method of producing lacosamide
EP2487152A1 (en) 2010-11-17 2012-08-15 UCB Pharma GmbH Process for the preparation of Lacosamide including resolution of O-methyl-DL-serine
GB201020026D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Cambrex Karlskoga Ab New process
EP2468261A1 (en) 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide
CN102320993B (zh) * 2011-07-13 2013-11-27 石家庄四药有限公司 一种制备(r)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基丙酸的方法
WO2013024383A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of lacosamide
MX337610B (es) 2011-08-29 2016-03-10 Signa S A De C V Proceso para la preparacion de (r)-2-acetamido-n-bencil-3-metoxipr opionamida e intermediarios de la misma.
WO2013072933A2 (en) * 2011-10-03 2013-05-23 Glenmark Generics Limited Process for preparation of 2-acetamido-n-benzyl-3-methoxypropionamide
US9199916B2 (en) 2011-11-10 2015-12-01 Ramamohan Rao Davuluri Process for the preparation of (R)-N-benzyl-2-acetamido-3-methoxypropionamide
IN2014KN01247A (ru) 2011-11-15 2015-10-16 Sanofi Aventis Deutschland
US8748660B2 (en) 2012-07-09 2014-06-10 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of antiepileptic drug lacosamide
CN102816083B (zh) * 2012-07-30 2015-09-23 永光制药有限公司 拉科酰胺的制备方法
GB201219627D0 (en) 2012-11-01 2012-12-12 Cambrex Karlskoga Ab New process
WO2014155264A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of lacosamide using novel intermediates
CN103342655A (zh) * 2013-07-02 2013-10-09 扬州大学 取代乙二酮双苯胺希夫碱合成取代酰胺的新方法
KR101578979B1 (ko) 2013-11-08 2015-12-18 에스티팜 주식회사 라코사마이드의 제조방법
CA2958283A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 RAO, Davuluri Ramamohan Improved process for the preparation of lacosamide and its novel intermediate
WO2016039393A1 (ja) * 2014-09-10 2016-03-17 株式会社エーピーアイ コーポレーション アミノ酸誘導体の製造方法
CN104761465B (zh) * 2015-03-18 2017-05-31 四川同晟生物医药有限公司 一种拉科酰胺的制备方法
CN106699595B (zh) * 2015-07-21 2019-04-12 上海医药集团股份有限公司 一种拉科酰胺制备方法
CN106699605B (zh) * 2015-07-21 2019-08-20 上海医药集团股份有限公司 一种拉科酰胺中间体的甲基化方法
IN2015CH05001A (ru) 2015-09-18 2015-10-16 Divis Lab Ltd
EP3375771A4 (en) 2015-11-13 2019-07-17 API Corporation PROCESS FOR THE PREPARATION OF LACOSAMIDE AND INTERMEDIATE PRODUCT THEREOF
WO2017117569A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
US9718765B1 (en) 2016-06-21 2017-08-01 Sci Pharmtech, Inc. Process for preparation of optically pure N-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives
WO2018060781A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Unichem Laboratories Ltd An improved process for the preparation of lacosamide
CN106811492B (zh) * 2017-01-18 2019-11-01 长兴制药股份有限公司 一种拉科酰胺的制备方法
KR20190081385A (ko) 2017-12-29 2019-07-09 강원대학교산학협력단 옥스카바제핀을 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌혈관 질환 예방용 조성물
KR20190081386A (ko) 2017-12-29 2019-07-09 강원대학교산학협력단 루핀아마이드를 유효성분으로 함유하는 허혈성 뇌혈관 질환 예방용 조성물
CN110320291A (zh) * 2019-06-21 2019-10-11 山东省药学科学院 一种hplc法定量检测拉考沙胺注射液含量的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1129544A (ja) * 1997-07-09 1999-02-02 Tama Kagaku Kogyo Kk Ｎ−アルコキシカルボニル化、ｎ−アルケニルオキシカルボニル化またはｎ−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法
US6048899A (en) * 1997-03-17 2000-04-11 Research Corporation Tech., Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
WO2004014895A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-19 Eli Lilly And Company Piperazine substituted aryl benzodiazepines

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5129456A (en) * 1974-08-30 1976-03-12 Tanabe Seiyaku Co Kogakukatsusei oo benjiruserinjudotai no seiho
JPS62132849A (ja) * 1985-12-04 1987-06-16 Toray Ind Inc Ｄ−またはＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−ベンジルセリンの製造方法
US5585358A (en) * 1993-07-06 1996-12-17 Yissum Research Development Corporation Of The Hebrew University Of Jerusalem Derivatives of valproic acid amides and 2-valproenoic acid amides, method of making and use thereof as anticonvulsant agents
AU718577B2 (en) * 1996-03-15 2000-04-13 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
CA2418455A1 (en) * 2000-08-17 2002-02-21 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Valproic acid derivatives for the treatment of pain
DK1243262T3 (da) * 2001-03-20 2006-10-02 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Hidtil ukendt anvendelse af en peptidklasse af forbindelser til behandling af ikke-neuropatiske, inflammatoriske smerter
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
ATE428413T1 (de) * 2003-12-02 2009-05-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue verwendung von peptidverbindungen zur behandlung ovn zentralen neuropathischen schmerzen
US20060009384A1 (en) * 2003-12-05 2006-01-12 David Rudd Novel use of peptide compounds for treating status epilepticus or related conditions
US20070042969A1 (en) * 2004-03-26 2007-02-22 Srz Properties, Inc. Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
US20100256179A1 (en) * 2004-03-26 2010-10-07 Ucb Pharma Gmbh Combination therapy for pain in painful diabetic neuropathy
EP1579858A1 (en) * 2004-03-26 2005-09-28 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in painful diabetic neuropathy
NZ550482A (en) * 2004-04-16 2010-08-27 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Use of peptidic compounds for the prophylaxis and treatment of chronic headache
EP1604654A1 (en) * 2004-05-18 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating dyskinesia
EP1604655A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating pain in trigeminal neuralgia
EP1604656A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-14 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
US7427601B2 (en) * 2004-06-24 2008-09-23 Schwarz Pharma Ag Method for treating tremor
CA2573125A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Schwarz Pharma Ag Novel use of peptide compounds for treating bone cancer pain, chemotherapy-and nucleoside-induced pain
EP1642889A1 (en) * 2004-10-02 2006-04-05 Schwarz Pharma Ag Improved synthesis scheme for lacosamide
US20060252749A1 (en) * 2005-01-28 2006-11-09 Srz Properties, Inc. Lacosamide for add-on therapy of psychosis
US20070043120A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-22 Bettina Beyreuther Therapeutic combination for painful medical conditions
US20070048372A1 (en) * 2005-08-18 2007-03-01 Srz Properties, Inc. Method for treating non-inflammatory osteoarthritic pain
EP1754476A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Schwarz Pharma Ag Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia
CN101466390B (zh) * 2006-06-15 2014-03-12 优时比制药有限公司 用于治疗难治性癫痫持续状态的肽类化合物
EP1873527A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-02 Schwarz Pharma Ag Method for identifying CRMP modulators
ES2450070T5 (es) * 2006-06-15 2018-05-08 Ucb Pharma Gmbh Composición farmacéutica que comprende lacosamida y levetiracetam con efecto anticonvulsionante sinérgico
US20100260716A1 (en) * 2007-10-23 2010-10-14 Ucb Pharma Gmbh Compounds for treating demyelination conditions
NZ610701A (en) * 2010-12-02 2015-06-26 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EP2468261A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-27 UCB Pharma GmbH Formulation of lacosamide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6048899A (en) * 1997-03-17 2000-04-11 Research Corporation Tech., Inc. Anticonvulsant enantiomeric amino acid derivatives
JPH1129544A (ja) * 1997-07-09 1999-02-02 Tama Kagaku Kogyo Kk Ｎ−アルコキシカルボニル化、ｎ−アルケニルオキシカルボニル化またはｎ−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法
WO2004014895A1 (en) * 2002-08-05 2004-02-19 Eli Lilly And Company Piperazine substituted aryl benzodiazepines

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDURKAR, SHRIDHAR V. ET AL.: "Synthesis and anticonvulsant activities of (R)-(O)-methylserine derivatives". TETRAHEDRON: ASYMMETRY, 9 (21), 3841-3854, CODEN: TASYE3; ISSN: 0957-4166, 1998, XP002317153, the whole document *
BARLOS, K.ET AL.: "Convenient synthesis of N-trityl-O-alkyl-L-hydroxyamino acids and derivatives. Application to the synthesis of related peptides". TETRAHEDRON, 39 (3), 475-8 CODEN: TETRAB; ISSN: 0040-4020, 1983, XP008056137, page 475, scheme 1, page 475, column 1, last paragraph-column 2, paragraph 1, page 477, column 1, last paragraph-column 2, paragraph 1, page 476; table 2 *
CHEN, FRANCIS M.F. ET AL.: "Simple preparations of N-(tert-butyloxycarbonyl)-O-methyl-L-serin and N-(tert-butyloxycarbonyl)-O-methyl-L-threo nine by direct methylation". JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 44(13), 2299-300 CODEN: JOCEAH; ISSN: 0022-3263, 1979, XP002317152, page 2299, column 2, line 10-line 12 *
DATABASE CA 'Online! CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; NOBESHIMA, HIROFUMI: "Preparation of N-alkoxycarbonylated, N-alkenyloxycarbonylated, and N-arylalkoxycarbonylated amino acids or peptides". XP002317154, retrieved from STN, Database accession no. 1999:78500, abstract - & JP 11029544 A (TAMA KAGAKU KOGYO K.K., JAPAN) 2 February, 1999 (1999-02-02) *
MEDERSKI W.W.K.R. ET AL.: "Chlorothiophenecarboxamides as P1 surrogates of inhibitors of blood coagulation factor Xa". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 14, no. 23, 6 December, 2004 (2004-12-06), pages 5817-5822, XP004611126, ISSN: 0960-894X, page 5818, scheme 1, compounds 3, 4 *
VARGA, JANOS R. ET AL.: "Ring-formation by methylation of phenylserine derivatives". ACTA CHIMICA HUNGARICA , 120 (4), 247-9 CODEN: ACHUDC; ISSN: 0231-3146, 1985, XP008056138, page 248; figure 2, page 249, paragraph 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007001253A (es) 2008-10-02
JP5128281B2 (ja) 2013-01-23
CN101928230A (zh) 2010-12-29
DE602005019437D1 (ru) 2010-04-01
JP2008514669A (ja) 2008-05-08
PL1799635T3 (pl) 2010-10-29
AU2005291456A1 (en) 2006-04-13
ZA200610000B (en) 2007-08-29
CA2570598C (en) 2013-12-17
EP1799635B1 (en) 2010-02-17
DK1799635T3 (da) 2010-05-17
KR20070057778A (ko) 2007-06-07
EP1642889A1 (en) 2006-04-05
KR101246169B1 (ko) 2013-03-21
CA2570598A1 (en) 2006-04-13
ATE457975T1 (de) 2010-03-15
AU2005291456B2 (en) 2011-02-24
NZ552076A (en) 2010-09-30
IL180479A (en) 2011-09-27
BRPI0516735B1 (pt) 2021-01-12
CY1109994T1 (el) 2014-09-10
US8809585B2 (en) 2014-08-19
EP1799635A1 (en) 2007-06-27
UA95600C2 (en) 2011-08-25
NO20072250L (no) 2007-04-30
CN1989102B (zh) 2011-04-20
IL180479A0 (en) 2007-06-03
CN1989102A (zh) 2007-06-27
NO336765B1 (no) 2015-10-26
BRPI0516735A (pt) 2008-09-23
US20080027137A1 (en) 2008-01-31
WO2006037574A1 (en) 2006-04-13
SI1799635T1 (sl) 2010-06-30
EA200700746A1 (ru) 2007-08-31
HRP20100239T1 (hr) 2010-06-30
US20110130350A1 (en) 2011-06-02
CN101928230B (zh) 2012-11-07
BRPI0516735B8 (pt) 2021-05-25
US7884134B2 (en) 2011-02-08
ES2341470T3 (es) 2010-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA012588B1 (ru) Усовершенствованная схема синтеза лакозамида
EP2444390B1 (en) Process for producing Lacosamide
US6538160B2 (en) Process for producing α-aminohalomethyl ketone derivatives
US4661625A (en) Synthesis and purification of d-propoxyphene hydrochloride
US7592480B2 (en) Process for producing optically active carboxylic acid
WO2002068391A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
US7122696B2 (en) Processes for preparation of N-protected-β-amino alcohols and N-protected-β-amino epoxides
JP2002527500A (ja) 光学活性シクロヘキシルフェニルグリコール酸及びそのエステル
JP2007063267A (ja) 光学活性なジフェニルアラニン化合物の製造方法
JP2002536426A (ja) 対称及び非対称の炭酸エステルの製造方法
US20040039206A1 (en) Process for resolving racemic mixtures of piperidine derivatives
JP3828197B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシッド酸アルカリ金属塩の製造法
EP1640364A1 (en) Process for producing nitrogenous heterocyclic compound
JP2002284761A (ja) 光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法
CN116113636A (zh) 4-硼-l-苯基丙氨酸及其中间体的制造方法
JP2001131145A (ja) 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法
JP2005298337A (ja) β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体
JP2002371057A (ja) ３−アミノピロリジン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title