NO335375B1

NO335375B1 - Høy legemiddelladet mesalazinpose

Info

Publication number: NO335375B1
Application number: NO20055534A
Authority: NO
Inventors: Svenn Klüver JEPSEN
Original assignee: Ferring Bv
Priority date: 2003-04-23
Filing date: 2005-11-23
Publication date: 2014-12-01
Also published as: KR100849966B1; CA2520197A1; WO2004093884A3; JP4753864B2; US20070043004A1; EP1615648B1; HK1083312A1; ES2486245T3; CY1115560T1; CN1777430B; WO2004093884A2; EP1615648A2; JP2006524207A; JP2007523664A; RU2009111609A; NZ542591A; HK1198917A1; MXPA05011308A; PL1615648T3; WO2004093883A2

Abstract

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot en høy legemiddelformulering med ønskede egenskaper når det gjelder enkel fremstilling og visuelt utseende samt en pose for formuleringen.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en oral farmasøytisk formulering i hovedsak bestående av - 92 til 98 vekt% av mesalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

- polyvinylpyrrolidon som et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, og

- et belegg omfattende et frigjøringsmodifiserende middel, hvor nevnte farmasøytiske formulering er pakket i en pose og har in vitro frigjøringskarakteristi-ka av mesalazin på a) 5-25 % frigjort etter 15 min;

b) 30 - 70 % fortrinnsvis 40 - 60 % frigjort etter 90 min; og

c) 75 - 100 % frigjort etter 240 min;

av en total mengde av mesalazin i formuleringen målt i et modellsystem som bruker et USP Paddle System 2 drevet ved 37 °C med omrøring ved 100 rpm og som bruker en 1 g pose 10 1000 ml deaerert 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 7,5.

Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av slike formuleringer som angitt i krav 5.

Teknisk bakgrunn

Orale farmasøytiske sammensetninger omfattende mesalazin er kjent, som er en-ten tabletter eller granulat. Granulatet kan være pakket i poser. I foreliggende beskrivelse refererer "pose" til en konvolutt eller bag for et granulat, mens "granulat" refererer til partikler, granulat eller sfæroniserte partikler.

For øyeblikket er tabletter inneholdende 250 eller 500 mg mesalazin kjent. Tabletter på 250 mg typisk vekt omkring 540 mg, det vil si de har en legemiddelladning på (250/540) vekt% = 46 vekt%. Tabletter inneholdende opp til 84 vekt% mesalazin er beskrevet i patentsøknad WO 00/44353 med tittelen "Pharmazeutische Zusammensetzungen".

Når det gjelder poser har Dr. Falk Pharma lansert et produkt som hevder å innehol-de 500 mg mesalazin i en 930 mg pose, tilsvarende en legemiddelladning på 54 vekt%.

For øyeblikket er opp til 4 g mesalazin ofte foreskrevet for daglig behandling av intestinale tarmlidelser, slik som Crohns lidelse og ulcerøs kolitt.

Dersom 4 g mesalazin administreres i 250 mg tabletter, må pasienten svelge 16

tabletter daglig. Alternativt kan 500 mg tabletter administreres, men med en legemiddelladning på omkring 50 % vil tablettene veie omkring 1 g hver, noe mange pasienter synes er store å svelge.

Det finnes et behov for å tilveiebringe et produkt som gjør det mulig å administrere store daglige legemiddeldoseringer uten å negativt påvirke pasientaksept.

Fremgangsmåter for å fremstille orale farmasøytiske formuleringer omfattende mesalazin i en industriell skala er kjent. Kjente fremgangsmåter for fremstilling krever imidlertid et høyt antall produksjonstrinn for å oppnå et produkt med ønskede frigivingskarakteristikker. Dette fører til tungvint og dyr fremstilling.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Disse problemene og andre nevnt under er fremlagt som aspekter ved oppfinnelsen.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en oral farmasøytisk formulering, foretrukket for en pose, i form av et granulat i hovedsak bestående av - 92 til 98 vekt% av mesalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

- polyvinylpyrrolidon som et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, og

b) 30 - 70 % fortrinnsvis 40 - 60 % frigjort etter 90 min; og

c) 75 - 100 % frigjort etter 240 min;

av en total mengde av mesalazin i formuleringen målt i et modellsystem som bruker et USP Paddle System 2 drevet ved 37 °C med omrøring ved 100 rpm og som bruker en 1 g pose 10 1000 ml deaerert 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 7,5. Ifølge et foretrukket aspekt omfatter formuleringen 92-98, foretrukket 94-96 vekt% mesalazin.

Disse aspektene gir en høyladet farmasøytisk sammensetning.

I foreliggende oppfinnelse omfatter "mesalazin" også farmasøytisk akseptable salter og estere derav, slik som de nevnt i WO 97/23199, s. 15, I. 17 - s. 6, I. 12, samt som prodroger, slik som balsalazid.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en slik farmasøytisk formulering omfattende et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, foretrukket povidon, i en mengde valgt fra gruppen bestående av 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 og 12 vekt%. Ifølge et foretrukket aspekt omfatter formuleringen 1-10, foretrukket 2-8, mer foretrukket 3-7, foretrukket 4-6, mest foretrukket 5 vekt% povidon.

Det farmasøytisk akseptable bindemiddelet kan omfatte ethvert akseptabelt bindemiddel slik som akasie, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellu-lose, metylcellulose, polyetylenglykol (PEG), povidon, sukrose, stivelse eller en blanding av hvilke som helst av disse. Povidon (polyvinylpyrrolidon, PVP) er foretrukket.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering ytterligere omfattende et belegg.

Belegget bør foretrukket omfatte et frigivingsmodifiserende middel, slik som etylcellulose, karnaubavoks, skjellakk eller en blanding av hvilke som helst av disse. Etylcellulose er foretrukket.

Det valgte belegget avhenger blant annet av det ønskede frigivingsmønsteret. Det kan velges fra ratebegrensende sperrematerialer, f.eks. enterisk eller langsomt be-leggsmateriale, slik som polymetakrylat, kommersielt tilgjengelig i form av Eudragit, f.eks. Eudragit NE 40 D eller Eudragit L 100. Når en semipermeabel polymer anvendes, er etylcellulose det mest foretrukne belegget.

Ifølge et aspekt modifiseres frigivingsformuleringen, foretrukket en utvidet frigi-vingsformulering.

Ifølge et aspekt omfatter formuleringen et belegg, vektforholdet til belegget i for-hold til vektforholdet til mesalazinen eller det farmasøytisk akseptable saltet velges fra 0,1-10 %, 0,3-7 %, 0,5-5 %, 0,7-3 %, 0,8-2 % og 0,9-1,5 %. Mengden belegg kan justeres for å nå det den ønskede frigivingsprofilen. Svært stor mengde belegg kan hemme frigivingen av aktiv ingrediens.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering ho-vedsakelig bestående av mesalazin, et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel og et belegg.

Ifølge et aspekt, vedrører en farmasøytisk formulering med in vitro frigivingskarakteristikker av mesalazin på minst 40, 50, 60, 70, 80 eller 90 % frigjort etter 240 minutter, av den totale mengden mesalazin i formuleringen, målt i et modellsystem ved anvendelse av et USP Paddle System 2 drevet ved 37°C med omrøring på 100 rpm. Vanligvis er en høyere frigiving foretrukket for å sikre effektiv frigiving i tar-mene.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering med in vitro frigivingskarakteristikker av masalazin på

a) 5-25 % frigjort etter 15 min,

b) 30-70 %, foretrukket 40-60 %, frigjort etter 90 minutter, og

c) 75-100 % frigjort etter 240 minutter,

av den totale mengden av mesalazin i formuleringen, målt i et modellsystem an-vendende et USP Paddle System 2 drevet ved 37°C med omrøring på 100 rpm.

Oppløsningsparameterne for modellsystemet var:

Oppløsningsmedium: 1 000 ml avluftet 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 7,5 Apparat: USP 23 Paddle-fremgangsmåte (apparat 2) Shaftroteringshastighet: 100 rpm. 1 g poser ble anvendt for eksperimenter.

Ifølge et første foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøy-tisk formulering med en likhetsfaktor f2over et tall valgt fra 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 65 og 70 sammenlignet med en standard med in vitro frigivingskarakteristikker av mesalazin på

a) 12 % frigjort etter 15 minutter,

b) 50 % frigjort etter 90 minutter, og

c) 85 % frigjort etter 240 minutter,

som målt under betingelsene listet over.

Likhetsfaktoren f2er definert som

hvori n er antall tidspunkter, R(t) er den gjennomsnittlige prosenten aktiv ingrediens oppløst av standarden og T(t) er den gjennomsnittlige prosenten aktiv ingrediens oppløst av formuleringen ifølge oppfinnelsen. Likhetsfaktoren vurderes vanligvis som tilfredsstillende i området 50-100, men kan for foreliggende oppfinnelse være enda mindre.

Ifølge et andre foretrukket aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøy-tisk formulering med en likhetsfaktor f2over et antall valgt fra 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 og 70 sammenlignet med en standard med in vitro frigivingskarakteristikker av mesalazin på

d) 21 % frigjort etter 15 minutter,

e) 68 % frigjort etter 90 minutter og

f) 94 % frigjort etter 240 minutter,

som målt under betingelsene listet over.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering, hvori den farmasøytiske formuleringen er pakket i en pose.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et granulat omfattende trinnene:

a) blande mesalazin med granuleringsvæske bestående av povidon i vann,

b) oppnå granulat ved granulering, komprimering og ekstrudering,

c) tørke granulatet,

d) justere granulatets størrelse som nødvendig, og

e) sile granulatet som nødvendig,karakterisert veddet ytterligere trinnet å:

f) belegge granulatet, og eventuelt videre

g) sile det belagte granulatet

h) luftrense det belagte granulatet, og

i) pakke nevnte belagte granulat i en pose.

Denne fremgangsmåten gir en enkel fremgangsmåte for fremstilling av farmasøy-tiske formuleringer.

Ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse produseres en farmasøytisk sammensetning uten sfæronisering. Sammensetningen er således mulig å oppnå uten sfæronisering. Derved er behovet for en sfæroniseringshjelp eliminert, noe som tillater den farmasøytiske sammensetning å ha en høy legemiddelladning. Sfæronisering har blitt anvendt for å oppnå et reproduserbart produkt i en industriell skala, produktet er visuelt tiltrekkende og lett å administrere, noe som fører til høy pasientaksept.

Før foreliggende oppfinnelse har det blitt vurdert som nødvendig å sfæronisere me-salazinlegemidler for å oppnå et visuelt tiltrekkende og lett administrerbart pose-produkt. Sfæronisering innebærer anvendelse av en sfæroniseringshjelp eller -for-sterker, slik som mikrokrystallincellulose. Nærværet av sfæroniseringshjelp fører til legemiddelladninger lavere enn det som kan oppnås med foreliggende oppfinnelse.

Det finnes et behov for en støvfri høyladet farmasøytisk sammensetning. En farma-søytisk formulering som tilfredsstiller disse kriteriene oppnås ifølge et aspekt av foreliggende oppfinnelse uten sfæronisering. Slik sammensetning kan tilveiebringes ved å oppnå et granulat. Et granulat kan oppnås ved granulering, komprimering eller ekstrudering for å oppnå et produkt som er visuelt tiltrekkende for en person det administreres en farmasøytisk formulering til. Komprimering kan utføres ved f.eks. valsekomprimering. Granulatet oppnås foretrukket ved ekstrudering.

Ifølge et visst foretrukket aspekt av foreliggende oppfinnelse oppnås den farmasøy-tiske sammensetningen i henhold til samtidig svevende patentsøknad PCT/DKO1/00677 med tittelen "Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning omfattende 5-aminosalicylsyre for anvendelse ved behandling av ulcerøs kolitt og Crohns lidelse", med endringer. Endringene omfatter at belegget bør tilpasses ifølge foreliggende oppfinnelse og etter belegging, siling og nitrogen-tømming pakkes det oppnådde granulatet i poser uten behov for ytterligere eksipienser (se eksempel 3 og figur 4 i nevnte søknad). Det er spesielt foretrukket at granuleringsvæsken omfatter minst 50 %, mer foretrukket 60 %, foretrukket 70 %, mer foretrukket 80 %, foretrukket 85 %, mer foretrukket 90 % v/v vann.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten, hvori tørke-trinnet c) utføres i en svevesjikttørker.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten, hvori justeringen av størrelsen trinn d) utførers ved maling.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten, hvori siletrin-net e) utføres ved å utvelge granulat som passerer en 1,8 mm sil, men som ikke passerer en 0,5 mm sil.

Andre passende siler kan anvendes, f.eks. med størrelser valgt fra gruppen bestående av 4,0, 3,15, 2,5, 2,0, 1,8, 1,6, 1,4, 1,25, 1,18, 1,0, 0,9, 0,8, 0,71, 0,6, 0,5 og 0,4 mm for å velge ut ønsket granulat. Silene kan velges for å avgrense øvre og/eller nedre grenser av partikkelstørrelser.

Ifølge et annet aspekt har de resulterende granulene, etter å ha blitt malt, en par-tikkelstørrelsesdistribusjon målt ved silanalyse der hovedfraksjonen er fra 850 um til 1 000 um. Hullene i en ekstruder kan variere for å oppnå den ønskede partikkel-størrelsen. Ifølge et aspekt har mer enn 75 %, foretrukket mer enn 85 % og mest foretrukket mer enn 90 % av granulene en partikkelstørrelse fra 850 um til 1 000 um.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten, hvori belegningstrinnet f) utføres med etylcellulose.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten, hvori belegningstrinnet f) utføres ved spraying med en mengde av belegningsmaterialet justert i henhold til det spesifikke overflatearealet, til å være i området 0,09-0,17 mg/cm<2>, foretrukket 0,11-0,15 mg/cm<2>, mer foretrukket 0,12-0,14 mg/cm<2>etterfulgt av tørking. Disse mengdene har blitt funnet passende for belegning med etylcellulose.

Det har blitt funnet at den ønskede frigivingsprofilen kan oppnås ved å justere mengden belegningsmateriale anvendt i henhold til det spesifikke overflatearealet. Det spesifikke overflatearealet kan måles ved permeametri ifølge "Evaluation of a permeametry technique for surface area measurement of coarse particulate materi-als", International Journal of Pharmaceutics, Eriksson et al., 1990, 63, s. 189-199".

Granulat oppnådd i henhold til samtidig svevende patentsøknad PCT/DK01/00677, foretrukket med endringer ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt foretrukket da den har en myk overflate som forenkler måling av spesifikt overflateareale samt påfølgende belegning.

For å kunne bestemme mengde belegg som må påføres granulene måles overflatearealet. Basert på den målte korrelasjonen mellom mengden belegg per overflateareale og oppløsningsrateprofilen, kan mengden belegg som behøves forutbestem-mes fra granulenes målte overflateareal. Mengden justeres ved prøving og feiling etter som det avhenger av de eksakte betingelsene anvendt, f.eks. apparater og eksipienser.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse den fremgangsmåte, hvori sile-trinnet g) utføres på en rotasjonssil, foretrukket med en maskestørrelse på 2,5 mm, for å oppnå belagt granulat med en størrelse mindre enn eller lik 2,5 mm.

Andre passende siler kan anvendes, f.eks. med størrelser valgt fra gruppen bestående av 4,0, 3,15, 2,5, 2,0, 1,8, 1,6, 1,4, 1,25, 1,18, 1,0, 0,9, 0,8, 0,71, 0,6, 0,5 og 0,4 mm for å velge ut ønsket størrelse av belagt granulat.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk formulering, foretrukket ifølge et hvilket som helst aspekt nevnt over, som oppnås ifølge fremgangsmåten.

Ifølge et aspekt vedrører oppfinnelsen farmasøytiske formuleringer for medisinsk anvendelse.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av mesalazin for fremstillingen av en farmasøytisk formulering ifølge oppfinnelsen omfattende en total mengde mesalazin valgt fra gruppen bestående av 0,5 g, 1,0 g, 1,5 g, 2 g,

3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 8 g og 10 g.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen, hvori medikamen-tet er for behandlingen av intestinal tarmlidelse (IBD), foretrukket Crohns lidelse eller ulcerøs kolitt.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen er passende for behandlingen av IBD.

Formuleringene ifølge oppfinnelsen kan pakkes i forskjellige beholder som tillater administrasjon til pasienter, slik som kapsler, plasterpakninger, dispensere, glass-eller plastbeholdere eller poser.

Ifølge et aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en pose for en farmasøytisk formulering i henhold til oppfinnelsen.

En slik pose kan omfatte lagene:

i) papir,

ii) bindingslag, foretrukket et klebemiddel slik som polyetylen,

iii) sperrelag, foretrukket aluminiumsfolie og

iv) tetningslag, foretrukket lavdensitetspolyetylen.

Mesalazin er sensitiv for fuktighet, atmosfærisk luft og/eller lys. En pose for et produkt inneholdende mesalazin bør derfor foretrukket tilveiebringe en sperre for fuktighet, atmosfærisk luft og lys. Den vesle posen bør også være lett å åpne for en pasient, foretrukket uten anvendelse av ytterligere verktøy, slik som saks. Det har vært et problem å tilveiebringe en pose med de nødvendige sperreegenskapene uten å ofre muligheten for å rive posen opp med menneskets fingre. Videre har eksisterende poser en tendens til å lide av dannelse av statisk elektrisitet. En pose bør foretrukket være lett å fremstille, lett å fylle, lett å tømme og ha et tiltrekkende utseende for å bedre pasientaksept.

Det aspektet gir en pose med lang lagringsstabilitet for en farmasøytisk sammensetning inneholdt deri, der den aktive farmasøytiske ingrediensen er mesalazin. Videre er den vesle posen lett å rive og statisk elektrisitet er eliminert, det tilveiebringes en pose som kan tømmes fullstendig for dens innhold. Kombinasjonen av posen og den orale formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse gir liten dannelse av statisk elektrisitet.

Ifølge et aspekt fremskaffes en liten pose, hvori bindingslaget ii) foretrukket har en vekt per enhetsareal på 6-20 g/m<2>, foretrukket 9-15 g/m<2>, mer foretrukket 12 g/m<2>, barrierelaget iii) har foretrukket en tykkelse på 6-30 um, mer foretrukket 7-25 um, foretrukket 9-25 [ im, mer foretrukket 8-20 um, foretrukket 9-15 [ im, mer foretrukket 12 nm, og/eller tetningslaget iv) haren vekt per enhetsareal på 10-100 mg/m<2>, mer foretrukket 15-75 g/m<2>, foretrukket 20-50 g/m<2>, mer foretrukket 30-40 g/m<2>, mest foretrukket 35 g/m<2>.

Det ytre papiret i) har i en foretrukket utførelsesform en vekt per enhetsareal på 10-100 g/m<2>, foretrukket 30-70 g/m<2>, mest foretrukket 50 g/m<2>.

Den vesle posen har vist seg passende for lagring av farmasøytiske formuleringer ifølge oppfinnelsen.

Ytterligere eksipienser kan komprimeres i sammensetningen ifølge oppfinnelsen, slik som fyllstoffer, desintegrerende midler, pH-regulerende midler eller overflate-aktive stoffer. Slike eksipienser er velkjente fra litteraturen, se f.eks. WO 00/44353 s. 16-20 for en mengde passende eksipienser.

Eksempler

Dersom ikke annet er indikert er alle prosentdeler i vekt%.

Eksempel 1

En batch for fremstilling av 180 000 poser av langvarige frigivingsgranuler ble til-veiebrakt som følger.

<*>Fordamper under fremstilling ;<*>Mengden av etylcellulose ble justert for å sikre den ønskede oppløsningsprofi-len av det endelige produktet. Ph. Eur. refererer til den aktuelle utgaven da foreliggende oppfinnelse ble innlevert.

Fremgangsmåten for fremstilling følger nesten fremgangsmåten for fremstilling beskrevet i samtidig svevende patentsøknad PCT/DKO1/00677 med noen unntak. Mengden og typen ingrediens justeres og spesielt reduseres mengden etylcellulose for å oppnå den ønskede oppløsningsprofilen. I dette eksempelet ble ingen tabletter fremstilt, så eksipienser for dette formålet er ikke inkludert, ingen tørkeblanding utføres etter lufttømming og ingen tabletting utføres. Granulatproduktet resulterende fra foreliggende fremgangsmåte er derfor forskjellig fra tabletten ifølge foreliggende søknad.

Fremgangsmåten for fremstilling av formuleringen kan deles opp i 9 trinn:

1. Fremstilling av granuleringsvæske

2. Granulering av mesalazin med vann og PVP

3. Ekstrudering

4. Svevesjikttørking

5. Maling

6. Siling

7. Belegging

8. siling

9. Lufttømming

Trinn 1:

For en batch av granuleringsvæske fylles vann i en Muller-sylinder. Mikseren settes i posisjon og startes. Polyvinylpyrrolidon (PVP) dusjes langsomt over vannet og mikseren tillates å kjøre en bestemt tid til all PVP er oppløst.

Trinn 2 og 3:

Mesalazin plasseres i en vibrerende Prodima-trakt og ved anvendelse av en trans-portør transporteres mesalazin opp til en vektbåndmater som doserer mesalazin på den kontinuerlige Niro-linjen. I den første delen av Niro-linjen blandes mesalazin og vannløsningen av PVP til en våt masse før den transporteres til ekstruderen. Etter ekstrudering av den våte massen av mesalazin og PVP/vann gjennom en silmaske 0,9 mm, faller granulene direkte i svevesjikttørker.

Trinn 4:

Svevesjikttørkeren deles i to hovedseksjoner. I den første seksjonen tørkes granulene på overflaten for å hindre dem fra å klebe sammen. I denne seksjonen av fluid bed, finner en tilfeldig miksing av granulene sted. Etter en viss residenstid, flyttes granulene til den andre delen tørkeren der den selve tørkingen finner sted. I den andre delen av tørkeren styres granulene ved anvendelse av tørkeluften gjennom tørkeren (spesielt hullmønster i ribbeplaten). Når granulene er tørre tillates de å falle i en sylinder plassert under fluid bed. Fluid bed er konstruert slik at den totale hviletiden i fluid bed er omkring 2 Vi time.

Trinn 5:

Sylinderne inneholdende de tørre granulene plasseres opp ned på toppen av kvernen og granulene males forsiktig ved anvendelse av en screen, som bare ødelegger de granulene som er for lange. Etter å ha passert gjennom kvernen tillates granulene å falle i en sylinder.

Trinn 6:

På grunn av det faktum at maleprosessen genererer en liten mengde underdimen-sjonerte granuler, siles granulene ved anvendelse av en Mogensen vibrasjonssil. Granuler som passerer screen 0,8 mm forkastes eller kan samles for re prosessering lagret i lufttette, merkede beholdere.

Trinn 7:

200 kg silte granuler belegges i en Kugel-belegger (svevesjiktsystem) med en be-legningsvæske bestående av etylcellulose oppløst i aceton.

For å kunne bestemme rett mengde etylcellulose nødvendig for påføring på granulene for å få den ønskede oppløsningsrateprofilen, måles granulenes overflateareale før belegningsprosessen. Forutsigelsen av mengden belegg som er nødvendig å påføre på granulene, har blitt utviklet basert på det faktum at det er en korrelasjon mellom mengden belegg per overflateareale og granulenes oppløsningsrate.

Når belegningstrinnet ble utført i en HKC 400 Huttlin Kugel-belegger og etterfulgt ved fremstillingsskalasiling, ble frigivingskarakteristikker ifølge oppfinnelsen, som målt som frigjort % av total mengde mesalazin eller ifølge det første foretrukne aspektet som definert ved likhetsfaktoren, oppnådd når mengden etylcellulose ble justert til 0,13 mg/cm<2>.

Etter at belegningsprosessen var ferdig lades de belagte granulene i en sylinder for ytterligere prosessering.

Trinn 8:

Etter belegningsprosessen siles de belagte granulene i en Prodima-rotasjonssil. Store klumper forkastes.

Trinn 9:

Etter at batchen med belagte granuler er silt, fordeles de i to sylindere for tømming med trykkluft eller nitrogen. Granulene tømmes i 6-14 timer. Denne tømmeproses- sen er nødvendig for å redusere mengden restløsemiddel (aceton) i de belagte granulene.

Denne batchen ga granulat med følgende tilnærmede sammensetning:

Granulatet ble deretter fylt i poser.

Posenes materiale hadde følgende sammensetning:

For foreliggende eksempel tilsvarer 12 g/m<2>PE 13 um, og 35 g/m<2>PE tilsvarer 38 um. Materialet hadde en flatevekt på 129 g/m<2>. Permeabiliteten for vanndamp var

<0,05 g/m<2>, 24 timer, 25 °C, 75 % RH og for 02<0,05 ml/m<2>, 24 timer, atm.,

23 °C, 75 % RH.

De små posene ble brettet rundt fyllrøret på en fyll-/forseglingsstasjon slik at papiret var på utsiden av posen, og deretter forseglet i lengderetningen med en lavdensitetspolyetylen som forseglingslag. Etter forming fylles kryss seal på bunnen av posen med granuler og deretter forseglet på nytt på toppen og endelig kuttet.

Claims

1. Oral farmasøytisk formulering i form av et granulat i hovedsak bestående av - 92 til 98 vekt% av mesalazin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, - polyvinylpyrrolidon som et farmasøytisk akseptabelt bindemiddel, og - et belegg omfattende et frigjøringsmodifiserende middel, hvor nevnte farmasøytiske formulering er pakket i en pose og har in vitro frigjøringskarakteristi-ka av mesalazin på a) 5-25 % frigjort etter 15 min; b) 30 - 70 % fortrinnsvis 40 - 60 % frigjort etter 90 min; og c) 75 - 100 % frigjort etter 240 min; av en total mengde av mesalazin i formuleringen målt i et modellsystem som bruker et USP Paddle System 2 drevet ved 37 °C med omrøring ved 100 rpm og som bruker en 1 g pose 10 1000 ml deaerert 0,1 M natriumfosfatbuffer pH 7,5.

2. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1, med en likhetsfaktor f2over 30, foretrukket over 40, mer foretrukket over 50 sammenlignet med en standard med in vitro frigivingskarakteristika av mesalazin på a) 12 % frigjort etter 15 minutter, b) 50 % frigjort etter 90 minutter, og c) 85 % frigjort etter 240 minutter, som målt under betingelsene ifølge krav 1.

3. Farmasøytisk formulering ifølge krav 1 eller 2, hvor belegget omfatter eller består av etylcellulose.

4. Farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene omfattende et belegg, hvor vektforholdet til bindemiddelet eller belegget i forholdet til vekten til mesalazin eller det farmasøytisk akseptable saltet velges blant 0,1-10 %, 0,3-7 %, 0,5-5 %, 0,7-3 %, 0,8-2 % og 0,9-1,5 %.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk formulering ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene, omfattende trinnene: a) blande mesalazin med granuleringsvæske bestående av povidon i vann, b) oppnå granulat ved granulering, komprimering og ekstrudering, c) tørke granulatet, d) justere granulatets størrelse som nødvendig, og e) sile granulatet som nødvendig, karakterisert veddet ytterligere trinnet å: f) belegge granulatet, og eventuelt videre g) sile det belagte granulatet h) luftrense det belagte granulatet; og videre i) pakke nevnte belagte granulat i en pose.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori tørketrinnet c) utføres i en svevesjikt-tørker.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, hvori justeringen av størrelse trinn d) utføres ved kverning.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 5-7, hvori silingen trinn e) utføres ved å utvelge granulat som passerer i en 1,8 mm sil, men ikke i en 0,5 mm sil.

9. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 5-8, hvori beleggingstrinn f) utføres med etylcellulose.

10. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 5-9, hvori nevnte beleggingstrinn f) utføres ved å påføre en mengde belegningsmateriale justert i henhold til det spesifikke overflatearealet, til å ligge i området 0,09-0,17 mg/cm<2>, foretrukket 0,11-0,15 mg/cm<2>, etterfulgt av tørking.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 5-10, hvori silingen trinn g) utføres på en rotasjonssil, foretrukket med en maskestørrelse på 2,5 mm.

12. Farmasøytisk formulering ifølge ethvert av kravene 1-4, omfattende en total doseringsmengde av mesalazin valgt blant gruppen bestående av 0,5 g; 1,0 g; 1,5 g; 2 g; 3 g; 4 g; 5 g; 6 g; 8 g og 10 g.

13. Farmasøytisk formulering ifølge krav 12 for anvendelse ved behandling av intestinal tarmlidelse, foretrukket Crohns lidelse eller ulcerøs kolitt.