NO335069B1 - 3,4-disubstituerte 1H-pyrazolforbindelser og deres anvendelse som cyklinavhengige kinaser (CDK) og glykogensyntasekinase-3 (GSK-3) modulatorer og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel (0) eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav for anvendelse ved profylakse eller behandling av sykdommer eller tilstander slike som kreft mediert av cyklin-avhengig kinase og glykogen syntase kinase-3. I formel (0): X er en gruppe R!-A-NR4- eller en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring; A er en binding, SO2, C=O, NRg(C=O) eller O(C=O) hvori Rg er hydrogen eller CM hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy eller CM alkoksy; Y er en binding eller en alkylen kjede med 1, 2 eller 3 karbonatomer i lengde; R1 er hydrogen; en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12 ring medlemmer; eller en Cj.g hydrokarbyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen (for eksempel fluor), hydroksy, CM hydrokarbyloksy, amino, mono- eller di-CM hydrokarbylamino og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ring medlemmer, og hvori 1 eller 2 av karbonatomene i hydrokarbyl gruppen eventuelt kan erstattes med et atom eller gruppe valgt fra O, S, NH, SO, SO2; R2 er hydrogen; halogen; CM alkoksy (for eksempel metoksy); eller en CM hydrokarbyl gruppe eventuelt substituert med halogen (for eksempel fluor), hydroksyl eller CM alkoksy (for eksempel metoksy); R er valgt fra hydrogen og karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ring medlemmer; og R er hydrogen eller en CM hydrokarbyl gruppe eventuelt substituert med halogen (for eksempel fluor), hydroksyl eller CM alkoksy (for eksempel metoksy).

Description

Foreliggende oppfinnelse angår pyrazolforbindelser som inhiberer eller modulerer aktiviteten til cyklinavhengige kinaser (CDK) og glykogensyntase kinase-3 (GSK-3), anvendelsen av forbindelsene ved behandling eller profylakse av sykdomstilstander mediert av cyklinavhengige kinaser eller glykogensyntase kinase-3, og nye forbindelser som har cyklinavhengig kinase eller glykogen syntase kinase-3 inhiberende eller modulerende aktivitet. Også tilveiebrakt er farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og nye kjemiske intermediater. Videre omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene.

Proteinkinaser utgjør en stor familie av strukturelt relaterte enzymer som er ansvarlige for kontroll av et bredt spekter av signalomdanningsprosesser i cellen (Hardie, G. og Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I andII, Academic Press, San Diego, CA). Kinasene kan kategoriseres i familier i forhold til substratene de fosforylerer (for eksempel protein-tyrosin, protein-serin/treonin, lipider, etc). Sekvensmotiver har blitt identifisert som generelt korresponderer til hver av disse kinase familiene (for eksempel Hanks, S.K., Hunter, T., FASEBJ., 9:576-596 (1995); Knighton, et al, Science, 253:407-414 (1991); Hiles, et al, Cell, 70:419-429 (1992); Kunz, et al, Cell, 73:585-596 (1993); Garcia-Bustos, et al, EMBOJ., 13:2352-2361 (1994)).

Proteinkinaser kan karakteriseres ved deres reguleringsmekanismer. Disse mekanismene inkluderer for eksempel autofosforylering, transfosforylering ved andre kinaser, protein-proteininteraksjoner, protein-lipidinteraksjoner og protein-polynukleotidinteraksjoner. En individuell proteinkinase kan reguleres av mer enn en mekanisme.

Kinaser regulerer mange forskjellige celleprosesser som inkluderer proliferasjon, differensiering, apoptose, motilitet, transkripsjon, translasjon og andre signalprosesser, ved tilførsel av fosfatgrupper til målproteinene. Disse fosforyleringshendelsene virker som molekylære på/av-koblinger som kan modulere eller regulere den biologiske funksjonen til målproteinet. Fosforylering av målproteiner skjer som respons på et antall ekstracellulære signaler (hormoner, neurotransmittere, vekst og differensieringsfaktorer, etc), cellecykel hendelser, miljømessig eller ernæringsmessig stress, etc. Den passende proteinkinasen fungerer ved signaliseringsreaksjonsveiene ved å aktivere eller inaktivere (enten direkte eller indirekte), for eksempel et metabolittisk enzym, reguleringsprotein, reseptor, cytoskjelettprotein, ionekanal eller -pumpe eller transkripsjonsfaktor. Ukontrollert signalisering på grunn av defekt kontroll av proteinfosforylering har blitt implisert i et antall sykdommer, som for eksempel inkluderer inflammasjon, kreft, allergi/astma, sykdom eller tilstander i immunsystemet, sykdom eller tilstander i sentralnervesystemet og angiogenese.

Prosessen med eukaryotisk celledeling kan bredt deles i en serie sekvensielle faser navngitt Gl, S, G2 og M. Korrekt progresjon gjennom de forskjellige fasene i cellecyklen har vist seg å være kritisk avhengig av den romlige og temporale reguleringen av en familie proteiner kjente som cyklinavhengige kinaser (CDKer) og et omfattende sett av deres kognate proteinpartnere navngitt cykliner. CDKer er cdc2 (også kjent som CDK1) homologe serin-treonin kinase proteiner som er i stand til å anvende ATP som substrat i fosforyleringen av diverse polypeptider i en sekvensavhengig sammenheng. Cykliner er en familie proteiner kjennetegnet ved en homologiregion, som inneholder cirka 100 aminosyrer, navngitt "cyklinboksen" som anvendes ved binding til, og som definerer selektivitet for, spesifikke CDK partner proteiner.

Modulering av ekspresjonsnivåene, nedbrytningshastighetene og aktiveringsnivåene til forskjellige CDKer og cykliner gjennom cellecyklen fører til den cykliske dannelsen av serier av CDK/cyklinkomplekser, hvori CDKene er enzymatisk aktive. Dannelsen av disse kompleksene kontrollerer passering gjennom atskilte cellecykel sjekkpunkter og muliggjør derved prosessen med celledeling å fortsette. Svikt når det gjelder å tilfredsstille dette nødvendige biokjemiske kriteriet ved et gitt cellecykel sjekkpunkt, det vil si svikt når det gjelder dannelse av et påkrevd CDK/cyklinkompleks, kan føre til cellecykel arrest og/eller cellulær apoptose. Feilaktig cellulær proliferasjon, som manifesteres ved kreft, kan ofte bidra til tap av korrekt cellecykelkontroll. Inhibering av CDK enzymaktivitet tilveiebringer derfor en måte hvorved abnormal celledeling kan få delingen arrestert og/eller bli avlivet. Diversiteten når det gjelder CDKer og CDK komplekser, og deres kritiske roller når det gjelder å mediere celle cyklen gir et bredt spektrum av potensielle terapeutiske mål, valgt på basis av et definert biokjemisk grunnlag.

Progresjon fra Gl fasen til S fasen til cellecyklen blir primært regulert av CDK2, CDK3, CDK4 og CDK6 via assosiasjon med medlemmer av D og E type cyklinene. D-type cyklinene opptrer instrumentelt når det gjelder muliggjøring av passering forbi Gl restriksjonspunktet, mens CDK2/cyklin E komplekset er nøkkelen til omdanning fra Gl til S fasen. Etterfølgende progresjon gjennom S fasen og inngang i G2 antas å kreve CDK2/cyklin A komplekset. Både mitose og G2 til M fase overgang som trigger den, reguleres av komplekser av CDK1 og A og B type cykliner.

I løpet av Gl fase er retinoblastomprotein (Rb) og relaterte lommeproteiner slik som pl30, substrater for CDK (2, 4 & 6)/cyklinkomplekser. Progresjon gjennom Gl blir delvis bevirket ved hyperfosforylering og således inaktivering av Rb og pl30 av CDK(4/6)/cyklin-D kompleksene. Hyperfosforylering av Rb og pl30 forårsaker frigivelse av transkripsjonsfaktorer, slik som E2F, og således ekspresjon av gener nødvendig for progresjon gjennom Gl og for inngang i S-fasen, slik som genet for cyklin E. Ekspresjon av cyklin E bevirker dannelse av CDK2/cyklin E kompleks som amplifiserer eller opprettholder E2F nivåer via ytterligere fosforylering av Rb. CDK2/cyklin E komplekset fosforylerer også andre proteiner nødvendig for DNA replikasjon, slik som NP AT, som har blitt implisert i histonbiosyntesen. Gl progresjon og Gl/S transisjon blir også regulert via mitogenstimulert Mye reaksjonsvei, som mates inn i CDK2/cyklin E reaksjonsveien. CDK2 blir også forbundet til p53 mediert DNA skaderesponsreaksjonsveien via p53 regulering av p21 nivåer. p21 er en protein inhibitor av CDK2/cyklin E og er således i stand til å blokkere eller forsinke Gl/S transisjon. CDK2/cyklin E kompleks kan således representere et punkt hvorved biokjemisk stimuli fra Rb, Mye og p53 reaksjonsveiene i noen grad integreres. CDK2 og/eller CDK2/cyklin E komplekset representerer derfor gode mål for terapeutiske design når det gjelder å arrestere eller oppnå kontroll av cellecyklen i feilaktig delende celler.

Den eksakte rollen til CDK3 i cellecyklen er ikke klar. I det ennå ingen kognat cyklin partner har blitt identifisert, men en dominant negativ form av CDK3 forsinkede celler i Gl, viser derved at CDK3 har en rolle når det gjelder å regulere Gl/S overgangen.

Selv om de fleste CDKer har blitt implisert ved regulering av cellecyklen, er det vist at visse medlemmer av CDK familien er involvert i andre biokjemiske prosesser. Dette er eksemplifisert ved CDK5 som er nødvendig for korrekt neuronal utvikling og som også har blitt implisert i fosforylering av flere neuronale proteiner slik som Tau, NUDE-1, synapsin 1, DARPP32 og Muncl8/SyntaxinlA komplekset. Neuronal CDK5 blir hensiktsmessig aktivert ved binding til p35/p39 proteinene. CDK5 aktivitet kan imidlertid nedreguleres ved binding av p25, en trunkert versjon av p35. Omdanning av p35 til p25, og etterfølgende deregulering av CDK5 aktivitet kan induseres ved iskemi, eksitotoksisitet og B-amyloidpeptid. Som en konsekvens av dette har p25 blitt implisert i patogenese av neurodegenerative sykdommer, slik som Alzheimers, og er derfor av interesse som et mål for terapier rettet mot disse sykdommene.

CDK7 er et nukleært protein som har cdc2 CAK aktivitet og binder til cyklin H. CDK7 har blitt identifisert som komponent til TFIIH transkripsjonalt kompleks som har RNA polymerase II C-terminal domene (CTD) aktivitet. Dette har blitt assosiert med regulering av HIV-1 transkripsjon via en Tat-mediert biokjemisk reaksjonsvei. CDK8 binder cyklin C og har blitt implisert i fosforylering av CTD til RNA polymerase II. Tilsvarende har CDK9/cyklin-Tl komplekset (P-TEFb kompleks) blitt implisert ved forlengelseskontroll av RNA polymerase II. PTEF-b er også krevd for aktivering av transkripsjon av HIV-1 genomet av den virale transaktivatoren Tat gjennom dens interaksjon med cyklin Tl. CDK7, CDK8, CDK9 og P-TEFb komplekset er derfor potensielle mål for antivirale terapier.

På et molekylært nivå krever mediering av CDK/cyklinkompleksaktivitet en serie av stimulerende og inhiberende fosforylerings, eller defosforylerings, hendelser. CDK fosforylering utføres av en gruppe av CDK aktiverende kinaser (CAKer) og/eller kinaser slike som weel, Mytl og Mikl. Defosforylering utføres av fosfater slike som cdc25 (a & c), pp2a eller KAP.

CDK/cyklinkompleks aktivitet kan ytterligere reguleres av to familier av endogene cellulære proteininhibitorer: Kip/Cip familien eller INK familien. INK proteiner binder spesifikt CDK4 og CDK6. pl6<ink4>(også kjent som MTS1) er et potensielt tumorundertrykkende gen som blir mutert eller fjernet i et stort antall primære kreftformer. Kip/Cip familien inneholder proteiner slike som p21<Cip>'<Wafl>, p27<K>ipl og p57<Kip2>. Som diskutert tidligere blir p21 indusert av p53 og er i stand til å inaktivere CDK2/cyklin (E/A) og CDK4/cyklin (D1/D2/D3) komplekser. Atypisk lave nivåer av p27 ekspresjon har blitt observert ved bryst-, colon- og prostatakreft. Til forskjell fra dette har overekspresjon av cyklin E i faste tumorer vist seg å korrelere med dårlig pasientprognose. Overekspresjon av cyklin Dl har blitt assosiert med spiserør-, bryst-, skjelett- og ikke- småcelle lungekarsinomer.

De viktige rollene til CDKer, og deres assosierte proteiner, i koordinering og fremdrift av cellecyklen i prolifererende celler har blitt skissert ovenfor. Noen av de biokjemiske reaksjonsveiene hvor CDKer spiller en nøkkelrolle har også blitt beskrevet. Utvikling av monoterapier for behandling av proliferative forstyrrelser, slike som kreft, for anvendelse av terapier målrettet generisk ved CDKer, eller ved spesifikke CDKer, er derfor potensielt svært ønskelig. CDK inhibitorer kan også anvendes for å behandle andre tilstander, slike som virale infeksjoner, autoimmune sykdommer og neurodegenerative sykdommer, blant andre. CDK målrettede terapier kan også kliniske fordeler ved behandling av de tidligere beskrevne sykdommene når de anvendes i kombinasjonsbehandling med andre eksisterende, eller nye, terapeutiske midler. CDK målrettede antikreftbehandlinger kan også potensielt ha fordeler i forhold til mange antitumormidler som anvendes i dag i det de ikke direkte vil reagere innbyrdes med DNA og derfor redusere risiko for sekundær tumorutvikling.

Glykogen syntase kinase-3 (GSK3) er en serin-treoninkinase som opptrer som to allestedsnærværende uttrykte isoformer hos mennesker (GSK3a & beta GSK3B). GSK3 har blitt implisert til å ha roller i embryonutvikling, proteinsynteser, celleproliferasjon, celledifferensiering, mikrotubule dynamikker, cellemotilitet og cellulær apoptose. Som sådan har GSK3 blitt implisert i progresjon av sykdomstilstander slike som diabetes, kreft, Alzheimers sykdom, slag, epilepsi, motor neuron sykdom og/eller hodetraume. Fylogenetisk GSK3 er nært beslektet de cyklinavhengige kinasene (CDKer).

Konsensus peptidsubstratsekvensen gjenkjent av GSK3 er (Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr), hvor X er en hvilken som helst aminosyre (ved posisjoner (n+1), (n+2), (n+3)) og pSer og pThr er henholdsvis fosfo-serin og fosfo-treonin (n+4). GSK3 fosforylerer det første serinet, eller treoninet, ved posisjon (n). Fosfo-serin, eller fosfo-treonin, ved (n+4) posisjonen synes nødvendig for å prime GSK3 til å gi maksimal substratturnover. Fosforylering av GSK3a ved Ser21 eller GSK3B ved Ser9 fører til inhibering av GSK3. Mutagenese og peptidkonkurreringsstudier har ført til modellen som angir at fosforylert N-terminus til GSK3 er i stand til å konkurrere med fosfo-peptid substrat (S/TXXXpS/pT) via en autoinhiberingsmekanisme. Det er også data som viser at GSK3a og GSKB kan bli subtilt regulert ved fosforylering av tyrosinene henholdsvis 279 og 216. Mutasjon av disse residuene til et Phe forårsaker en reduksjon i in vivo kinaseaktivitet. Røntgenkrystallografisk struktur av GSK3B har hjulpet når det gjelder å kaste lys over alle aspekter ved GSK3 aktivering og regulering.

GSK3 utgjør del av pattedyr insulinresponsreaksjonsveien og er i stand til å fosforylere, og derved inaktivere, glykogensyntase. Oppregulering av glykogensyntase aktivitet, og derved glykogensyntese, gjennom inhibering av GSK3, har således blitt ansett som et potensielt middel for å bekjempe type II, eller ikke-insulin-avhengig, diabetes mellitus (NIDDM): en tilstand hvori kropps ve v blir resistent ovenfor insulinstimulering. Den cellulære insulinresponsen i lever, adipose, eller muskelvev, blir trigget ved insulin som binder til en ekstracellulær insulinreseptor. Dette forårsaker at fosforyleringen og etterfølgende rekruttering til plasmamembranen, av insulinreseptor substrat (IRS) proteiner. Videre initierer fosforylering av IRS proteinene rekruttering av fosfoinositid- 3 kinase (PI3K) til plasmamembranen hvor den er i stand til å frigi det andre messenger fosfatidylinosityl 3,4,5-trifosfatet (PIP3). Dette bevirker kolokalisering av 3-fosfoinositid-avhengigproteinkinase 1 (PDK1) og proteinkinase B (PKB eller Akt) til membranen, hvor PDK1 aktiverer PKB. PKB er i stand til å fosforylere, og derved inhibere, GSK3a og/eller GSKB gjennom fosforylering av henholdsvis Ser9 eller ser21. Inhibering av GSK3 trigger derved oppregulering av glykogensyntaseaktivitet. Terapeutiske midler i stand til å inhibere GSK3 kan således være i stand til å indusere cellulære responser beslektet med de som observeres ved insulinstimulering. Et ytterligere irt vivo substrat av GSK3 er den eukaryote proteinsyntese initieringsfaktoren 2B (eIF2B). eIF2B blir inaktivert via fosforylering og er således i stand til å uttrykke proteinbiosyntese. Inhibering av GSK3, for eksempel ved inaktivering av "pattedyr målet til rapamycin" proteinet (mTOR), kan således oppregulere proteinbiosyntese. Til slutt er det vist at regulering av GSK3 aktivitet via mitogen aktivert proteinkinase (MAPK) reaksjonsvei gjennom fosforylering av GSK3 ved kinaser slik som mitogenaktivert proteinkinase aktivert proteinkinase 1 (MAPKAP-Kl eller RSK). Disse dataene viser at GSK3 aktivitet kan moduleres ved mitogen-, insulin- og/eller aminosyrestimuli.

Det har også blitt vist at GSK3B er en nøkkelkomponent i virveldyr Wnt signal reaksjonsveien. Denne biokjemiske reaksjonsveien har vist seg å være kritisk for normal embryotisk utvikling og regulerer celleproliferasjon i normalvev. GSK3 inhiberes som respons på Wnt stimuli. Dette kan føre til defosforylering av GSK3 substrater slik som Axin, adenomatøs polyposis coli (APC) gen produktet og B-katenin. Feilaktig regulering av Wnt reaksjonsveien har blitt assosiert med mange kreftformer. Mutasjoner i APC og/eller B-katenin er vanlig ved kolorektal kreft og andre tumortyper. B-katenin har også vist seg å være av viktighet ved celleadhesjon. Således kan GSK3 også modulere cellulære adhesjonsprosesser i noen grad. Bortsett fra de biokjemiske reaksjonsveiene allerede beskrevet er det også data som impliserer GSK3 når det gjelder regulering av celledeling via fosforylering av cyklin Dl, ved fosforylering av transkripsjonsfaktorer, slike som c-Jun, CCAAT/forsterker bindingsprotein a (C/EBPa ), c-Myc og/eller andre substrater slike som "Nuclear Factor of Activated T-cells"

(NFATc), "Heat Shock Factor-1" (HSF-1) og c-AMP responselement bindingsproteinet (CREB). GSK3 synes også å spille en rolle, om enn vevsspesifikt, når det gjelder regulering av cellulær apoptose. Rollen til GSK3 når det gjelder modulering av cellulær apoptose, via en pro-apoptosemekanisme, kan være av særlig relevans ovenfor medisinske tilstander hvori neuronal apoptose kan opptre. Eksempler på disse er hodetraume, slag, epilepsi, Alzheimers og motor neuron sykdommer, progressiv

supranukleær lammelse, kortikobasal degenerering, og Picks sykdom. In vitro har det blitt vist at GSK3 er i stand til å hyperfosforylere det mikrotubuleassosierte proteinet Tau. Hyperfosforylering av Tau forstyrrer dens normale binding til mikrotubuler og kan også føre til dannelse av intracellulære Tau filamenter. Det antas at den progressive akkumuleringen av disse filamentene fører til eventuell neuronal dysfunksjon og degenerering. Inhibering av Tau fosforylering, gjennom inhibering av GSK3, kan således tilveiebringe en fremgangsmåte for å begrense og/eller hindre neurodegenerative effekter.

WO 02/34721 fra Du Pont beskriver en klasse indeno [l,2-c]pyrazol-4-oner som inhibitorer av cyklinavhengige kinaser.

WO 01/81348 fra Bristol Myers Squibb beskriver anvendelse av 5-tio-, sulfinyl- og sulfonylpyrazolo[3,4-b]-pyridiner som cyklinavhengige kinaseinhibitorer.

WO 00/62778, også fra Bristol Myers Squibb, beskriver en klasse proteintyrosin kinaseinhibitorer.

WO 01/72745A1 fra Cyclacel beskriver 2-substituerte 4-heteroaryl-pyrimidiner og deres fremstilling, farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem og deres anvendelse som inhibitorer av cyklin-avhengige kinaser (CDKer) og således deres anvendelse ved behandling av proliferative forstyrrelser, slik som kreft, leukemi, psoriasis og lignende.

WO 99/21845 fra Agouron beskriver 4-aminotiazolderivater for å inhibere cyklin-avhengige kinaser (CDKer), slik som CDK1, CDK2, CDK4 og CDK6. Oppfinnelsen er også rettet mot terapeutisk eller profylaktisk anvendelse av farmasøytiske sammensetninger som inneholder slike forbindelser og fremgangsmåter for behandling av sykdommer og andre forstyrrelser ved administrasjon av effektive mengder av slike forbindelser.

WO 01/53274 fra Agouron beskriver som CDK kinaseinhibitorer en klasse av forbindelser som kan innbefatte en amid-substituert benzenring bundet til en N-inneholdende heterocyklisk gruppe.

WO01/98290 (Pharmacia & Upjohn) beskriver en klasse 3-aminokarbonyl-2-karboksamidotiofenderivater som proteinkinaseinhibitorer.

WO 01/53268 og WO 01/02369 fra Agouron beskriver forbindelser som medierer eller inhiberer celleproliferasjon gjennom inhibering av proteinkinaser slik som cyklin-avhengig kinase eller tyrosinkinase. Agouronforbindelsene har en aryl- eller heteroarylring bundet direkte eller gjennom en CH=CH eller CH=N gruppe til 3-posisjonen til en indazolring.

WO 00/39108 og WO 02/00651 (begge tilhørende Du Pont Pharmaceuticals) beskriver heterocykliske forbindelser som er inhibitorer av trypsin-lignende serinproteaseenzymer, særlig faktor Xa og trombin. Forbindelsene angis å være anvendelige som antikoagulanter eller for hindring av tromboemboliske forstyrrelser.

US 2002/0091116 (Zhu et al), WO 01/19798 og WO 01/64642 beskriver også diverse grupper av heterocykliske forbindelser som inhibitorer av faktor Xa. Noen 1-substituerte pyrazolkarboksamider er beskrevet og eksemplifisert.

US 6,127,382, WO 01/70668, WO 00/68191, WO 97/ 48672, WO 97/19052 og WO 97/19062 (alle til Allergan) beskriver hver forbindelser som har retinoid-lignende aktivitet for anvendelse ved behandling av forskjellige hyperproliferative forstyrrelser, som inkluderer kreftformer.

WO 02/070510 (Bayer) beskriver en klasse av amino-dikarboksylsyreforbindelser for anvendelse ved behandling av kardiovaskulære sykdommer. Selv om pyrazoler nevnes generisk er det ingen spesifikke eksempler på pyrazoler i dette dokumentet.

WO 97/03071 (Knoll AG) beskriver en klasse heterocyklyl-karboksamidderivater for anvendelse ved behandling av sentralnervesystemforstyrrelser. Pyrazoler er nevnt generelt som eksempler på heterocykliske grupper, men ingen spesifikke pyrazolforbindelser er beskrevet eller eksemplifisert.

WO 97/40017 (Novo Nordisk) beskriver forbindelser som er modulatorer av protein tyrosin fosfataser.

WO 03/020217 (Univ. Connecticut) beskriver en klasse pyrazol 3-karboksamider som kannabinoidreseptormodulaterer for behandling av neurologiske tilstander. Det er angitt (side 15) at forbindelsene kan anvendes ved kreftkjemoterapi, men det er ikke gjort klart om forbindelsene er aktive som antikreftmidler eller om de administreres for andre formål.

WO 01/58869 (Bristol Myers Squibb) beskriver kannabinoidreseptormodulatorer som blant annet kan anvendes for behandling av et antall sykdommer. Den viktigste anvendelsen som er angitt er behandling av respirasjonssykdommer, selv om referanse også gjøres til behandling av kreft.

WO 01/02385 (Aventis Crop Science) beskriver l-(quinolin-4-yl)-lH-pyrazol derivater som fungicider. 1-usubstituerte pyrazoler er beskrevet som synteseintermediater.

WO 2004/039795 (Fujisawa) beskriver amider som inneholder en 1-substituert pyrazolgruppe som inhibitorer av apolipoprotein B sekresjon. Forbindelsene angis å være anvendelige ved behandling av slike tilstander som hyperlipidemi.

WO 2004/000318 (Cellular Genomics) beskriver forskjellige amino-substituerte monocykler som kinasemodulatorer. Ingen av de eksemplifiserte forbindelsene er pyrazoler.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som har cyklinavhengig kinaseinhiberende eller -modulerende aktivitet, og som vil være anvendelige ved hindring eller behandling av sykdomstilstander mediert av kinasene.

Således er det for eksempel beskrevet at forbindelsene i følge oppfinnelsen vil være anvendelige når det gjelder å lindre eller redusere tilfellet av kreft.

Følgelig, i et første aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (II):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav; hvori

Y er en binding eller en alkylenkjede med 1,2 eller 3 karbonatomer i lengde;

R<1>er en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12Tingmedlemmer, hvori den heterocykliske gruppen omfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>; eller en Ci_g hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, hydroksy, Cm hydrokarbyloksy, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12Tingmedlemmer, hvori den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>;

R<2>er hydrogen eller metyl;

R<3>er valgt fra ikke-aromatiske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, hvori den heterocykliske gruppen onfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvori de karbocykliske og heterocykliske gruppene er usubstituerte eller substituerte med en eller flere substituentgrupper R<10>; og R<10>er valgt fra halogen, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, mono- eller di-Q. hydrokarbylamino, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12Tingmedlemmer; hvori den heterocykliske gruppen omfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en gruppe Ra<->R<b>hvor Ra er en binding, O, CO, X^CX<2>), C(X2)X\ X<1>C(X<2>)X<1>, S, SO, S02, NR<C>, S02NRc eller NR<c>S02; og R<b>er valgt fra hydrogen, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12Tingmedlemmer, hvori den heterocykliske gruppen omfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og en Ci.8hydrokarbylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, cyano, nitro, karboksy, amino, mono- eller di-Ci^hydrokarbylamino, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12Tingmedlemmer;

R<c>er valgt fra hydrogen og CMhydrokarbyl; og

X<1>er O, S eller NR<C>og X<2>er =0, =S eller =NR<C>;

og forutsatt at når substituentgruppen R<10>omfatter eller innbefatter en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe, kan nevnte karbocykliske eller heterocykliske gruppe være usubstituert eller selv være substituert med en eller flere ytterligere substituentgrupperR<10>og hvori (a) slike ytterligere substituentgrupper R<10>omfatter karbocykliske eller heterocykliske grupper, som ikke selv er substituerte; eller (b) nevnte ytterligere

substituenter omfatter ikke karbocykliske eller heterocykliske grupper, men er for øvrig valgt fra gruppene angitt ovenfor i definisjonen av R<10>.

En hvilken som helst av en eller flere av følgende eventuelle betingelser, i en hvilken som helst kombinasjon, kan gjelde for forbindelsene med formel (II):

(a-i) R<1>er forskjellig fra en enhet inneholdende en purin nukleosidgruppe.

(a-ii) Når Y-R<3>er cykloalkyl,, da er R<1>forskjellig fra en substituert eller usubstituert tetrahydronaftalen-, tetrahydroquinolinyl-, tetrahydrokromanyl- eller tetrahydrotiokromanylgruppe.

(a-iii) R<3>er forskjellig fra en bestanddel som inneholder en 1,2,8,8a-tetrahydro-7-metyl-cyklopropa[c]pyrrolo[3,2,e]indol-4-(5H)-on gruppe.

(a-iv) R<1>(CO)NH er forskjellig fra 4-(te^butyloksykarbonylamino)-3-metylimidazol-2-ylkarbonylamino.

(b-i) R<3>er forskjellig fra en brodannet azabicyklogruppe.

(b-ii) Når R1 og R<3>inneholder en enhet hvori en heterocyklisk ring som har et S(=0)2ringelement kondensert til en karbocyklisk ring forskjellig fra en substituert eller usubstituert benzenring.

Referansen i betingelse (a-i) til en purin nukleosidgruppe refererer til substituerte og usubstituerte puringrupper som er bundet til en monosakkaridgruppe (for eksempel en pentose eller heksose) eller et derivat av en monosakkaridgruppe, for eksempel en deoksymonosakkaridgruppe eller en substituert monosakkaridgruppe.

Referansene i betingelse (b-i) til en brodannet azabicyklogruppe refererer til bicykloalkan brodannede ringsystemer hvor i et av karbonatomene til bicykloalkanet har blitt erstattet med et nitrogenatom. I brodannede ringsystemer deler to ringer mer enn to atomer, se for eksempel Advanced Organic Chemistry, av Jerry March, 4. utg., Wiley Interscience, side 131-133, 1992.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelsen av en forbindelse med formel (II) som definert heri for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en sykdom eller tilstand mediert av en cyklinavhengig kinase.

Betingelsene (a-i) til (a-iv) og (b-i) til (b-ii), i formel (II), refererer til beskrivelsene i følgende litteraturdokumenter.

(a-i) WO 03/014137

(a-ii) WO 97/48672, WO 97/19052

(a-iv) US 5,502,068

(b-i) WO 03/040147

(b-ii) WO 00/59902

En hvilken som helst av en eller flere av de foregående eventuelle betingelsene, (a-i) til (a-iv), (b-i) til (b-ii), i en hvilken som helst kombinasjon kan også gjelde for forbindelsene med formel (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri.

Oppfinnelsen tilveiebringer også:

• Anvendelse av en forbindelse med formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en sykdom eller tilstand mediert av en cyklin avhengig kinase, hvor sykdomstilstanden er cancer. • En forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri for anvendelse ved profylakse eller behandling av en sykdomstilstand eller lidelse som er en proliferativ lidelse , hvor den proliferative lidelsen er cancer.

Oppfinnelsen omfatter også forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse i:

• En fremgangsmåte for å dempe eller redusere forkomsten av en sykdom eller lidelse som omfatter eller skyldes anormal cellevekst i et pattedyr, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et pattedyr av en forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri i en mengde som er effektiv for å inhibere anormal cellevekst. • En fremgangsmåte for å dempe eller redusere forekomsten av en sykdomstilstand eller lidelse formidlet ved en cyklinavhengig kinase eller glykogensyntase kinase-3, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering til et objekt som har behov for dette av en forbindelse med formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for behandling eller profylakse av en sykdomstilstand eller lidelse formidler ved en cyklinavhengig kinase, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering av en forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for å lindre eller redusere forekomst av en sykdom eller tilstand omfattende eller forårsaket av anormal cellevekst i et pattedyr, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering til pattedyret av en forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for å behandle en sykdom eller lidelse omfattende eller forårsaket av anormal cellevekst i et pattedyr, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering til pattedyret av en forbindelsen av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri i en mengde som er effektiv for å inhibere en cyklinavhengig kinase (for eksempel CDK2). • Fremgangsmåte for å inhibere en cyklinavhengig kinase, hvilken fremgangsmåte omfatter at kinasen bringes i kontakt med en kinseinhiberende forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for å modulere en cellulær prosess (for eksempel celledeling) ved å inhibere aktiviteten av en cyklinavhengig kinase ved å anvende en

forbindelse med formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for behandling eller profylakse av en hvilken som helst av sykdomstilstandene eller lidelsene beskrevet heri, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering til en pasient (for eksempel en pasient som har behov for dette) av en forbindelse (for eksempel en terapeutisk effektiv mengde) av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for å lindre eller redusere forekomsten av en sykdomstilstand eller lidelse beskrevet heri, hvilken fremgangsmåte omfatter administrering til en pasient (for eksempel en pasient ss om har behov for dette) av en forbindelse (for eksempel en terapeutisk effektiv mengde) av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri. • Fremgangsmåte for å diagnostisere og behandle en sykdom eller tilstand mediert av en cyklinavhengig kinase, hvilken fremgangsmåte innbefatter (i) screening av en pasient for å bestemme om sykdommen eller tilstanden som pasienten lider av, eller kan lide av, er en som vil være mottakelig for behandling med en forbindelse som har aktivitet overfor cyklinavhengige kinaser; og (ii) hvor det er indikert at sykdommen eller tilstanden pasienten lider av således er mottakelig, deretter administrere til pasienten av en forbindelse med formelen (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri.

Forbindelsene i følge oppfinnelsen ansees også å være inhibitorer av glykogen syntase kinase-3 (GSK3) og følgelig kan oppfinnelsen også anvendes i forbindelse med fremgangsmåter og ved anvendelser av kinaseinhibitorer og modulatorer med formelen (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri, men hvori kinasen er glykogen syntase kinase-3.

I henhold til ytterligere trekk tilveiebringer oppfinnelsen:

- En farmsøytisk sammensetning omfattende en forbindelse med formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri og en farmasøytisk akseptabel bærer. - Forbindelser av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri for anvendelse innen medisin. - Anvendelse av en forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri, for fremstillingen av et medikament for profylakse eller behandling av en hvilken som helst av sykdomstilstandene eller lidelsene beskrevet heri. - Anvendelsen av en forbindelse av formel (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav som definert heri for fremstillingen av et medikament for behandling eller profylakse av en sykdomstilstand eller lidelse som pasienten er sceenet for og er funnet å lide av, eller stå i fare for å lide av, hvilken sykdomstilstand eller lidelse er mottakelig for behandling med en forbindelse som har aktivitet mot cyklinavhengig kinase.

I hver av de foregående anvendelsene, fremgangsmåtene og andre aspekter i følge oppfinnelsen, så vel som et hvilket som helst aspekt og utførelsesformer av oppfinnelsen fremsatt nedenfor, inkluderer referanser til forbindelser med formlene (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb),

og undergrupper derav som definert heri innenfor deres omfang salter eller solvater eller tautomerer eller N-oksider av forbindelsene.

Følgende generelle preferansene og definisjoner skal gjelde for hver av enhetene Y, R<1>til R<3>og en hvilken som helst underdefinisjon, undergruppe eller utførelsesform derav, med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

I denne beskrivelsen inkluderer referanser til formel (II), formlene (III), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper derav, eksempler eller utførelsesformer med formlene (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

Således skal for eksempel referanse blant annet til terapeutiske anvendelser, farmasøytiske formuleringer og fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser, hvor de refererer til formelen (II), også tas som en referanse til formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via), eller (VIb), og undergrupper, eksempler eller utførelsesformer av formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb).

Tilsvarende, hvor referanser, utførelsesformer og eksempler er gitt for forbindelser med formel (II) gjelder de også for formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), og undergrupper, eksempler eller utførelsesformer av formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), med mindre sammenhengen krever noe annet.

Referanser til "karbocykliske" og "heterocykliske" grupper slik det anvendes heri skal, med mindre sammenhengen indikerer noe annet, inkludere både aromatiske og ikke-aromatiske ringsystemer. Således inkluderer for eksempel begrepet "karbocykliske og heterocykliske grupper" innenfor sitt omfang aromatiske, ikke-aromatiske, umettede, delvis mettede og fullt mettede karbocykliske og heterocykliske ringsystemer. Generelt kan slike grupper være monocykliske eller bicykliske og kan for eksempel inneholde 3 til 12 ringmedlemmer, mer vanlig 5 til 10 ringmedlemmer. Eksempler på monocykliske grupper er grupper som inneholder 3, 4, 5, 6, 7 og 8 ringmedlemmer, mer vanlig 3 til 7, og foretrukket 5 eller 6 ringmedlemmer. Eksempler på bicykliske grupper er de som inneholder 8, 9, 10, 11 og 12 ringmedlemmer, og mer vanlig 9 eller 10 ringmedlemmer.

Karbocykliske eller heterocykliske grupper kan være aryl- eller heteroarylgrupper som har fra 5 til 12 ringmedlemmer, mer vanlig fra 5 til 10 ringmedlemmer. Begrepet "aryl" slik det anvendes heri refererer til en karbocyklisk gruppe som har aromatisk karakter og begrepet "heteroaryl" anvendes heri for å betegne en heterocyklisk gruppe som har aromatisk karakter. Begrepene "aryl" og "heteroaryl" omfatter polycykliske (for eksempel bicykliske) ringsystemer hvori en eller flere ringer er ikke-aromatiske, forutsatt at minst en ring er aromatisk. I slike polycykliske systemer kan gruppen være bundet av den aromatiske ringen eller av en ikke-aromatisk ring. Arylog heteroarylgruppene kan være monocykliske eller bicykliske grupper og kan være usubstituerte eller substituerte med en eller flere substituenter, for eksempel en eller flere grupper R<10>som definert heri.

Begrepet "ikke-aromatisk gruppe" omfatter umettede ringsystemer uten aromatisk karakter, delvis mettede og fullt mettede karbocykliske og heterocykliske ringsystemer. Begrepene "umettet" og "delvis mettet" refererer til ringer hvori ringstrukturene inneholder atomer som deler mer enn en valensbinding, det vil si ringen inneholder minst en multippel binding, for eksempel en C=C, C=C eller N=C bindning. Begrepet "fullt mettet" refererer til ringer hvor det ikke er noen multiple bindinger mellom ringatomene. Mettede karbocykliske grupper inkluderer cykloalkylgrupper som definert nedenfor. Delvis mettede karbocykliske grupper inkluderer cykloalkenylgrupper som definert nedenfor, for eksempel cyklopentenyl, cykloheptenyl og cyklooktenyl. Et ytterligere eksempel på en cykloalkenylgruppe er cykloheksenyl.

Eksempler på heteroarylgrupper er monocykliske og bicykliske grupper som inneholder fra fem til tolv ringmedlemmer, og mer vanlig fra fem til ti ringmedlemmer. Heteroarylgruppen kan for eksempel være en femleddet eller seksleddet monocyklisk ring eller en bicyklisk struktur dannet fra sammensmeltede femog seksleddede ringer eller to sammensmeltede seksleddede ringer eller, som et ytterligere eksempel, to sammensmeltede femleddede ringer. Hver ring kan inneholde opptil cirka fire heteroatomer typisk utvalgt fra nitrogen, svovel og oksygen. Typisk vil heteroarylringen inneholde opptil 4 heteroatomer, mer typisk opptil 3 heteroatomer, mer vanlig opptil 2, for eksempel et enkelt heteroatom. I en utførelsesform inneholder heteroarylringen minst ett ringnitrogenatom. Nitrogenatomene i heteroarylringene kan være basiske, som i tilfellet et imidazol eller pyridin, eller essensielt ikke-basiske som i tilfellet et indol eller pyrrol nitrogen. Generelt vil antallet basiske nitrogenatomer tilstede i heteroarylgruppen, som inkluderer eventuelle aminogruppesubstituenter på ringen, være mindre enn fem.

Eksempler på femleddede heteroarylgrupper inkluderer pyrrol-, furan-, tiofen-, imidazol-, furazan-, oksazol-, oksadiazol-, oksatriazol-, isoksazol-, tiazol-, isotiazol-, pyrazol-, triazol- og tetrazolgrupper.

Eksempler på seksleddede heteroarylgrupper inkluderer pyridin, pyrazin, pyridazin, pyrimidin og triazin.

En bicyklisk heteroarylgruppe kan for eksempel være en gruppe valgt fra:

a) en benzenring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1,2 eller 3 ringheteroatomer; b) en pyridinring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3 ringheteroatomer; c) en pyrimidinring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer; d) en pyrrolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1,2 eller 3 ringheteroatomer; e) en pyrazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer; f) en imidazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer; g) en oksazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer; h) en isoksazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2 ringheteroatomer;

i) en tiazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2

ringheteroatomer;

j) en isotiazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2

ringheteroatomer;

k) en tiofenring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3

ringheteroatomer;

1) en furanring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1, 2 eller 3

ringheteroatomer;

m) en oksazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2

ringheteroatomer;

n) en isoksazolring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1 eller 2

ringheteroatomer;

o) en cykloheksylring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1,2

eller 3 ringheteroatomer; og

p) en cyklopentylring kondensert til en 5- eller 6-leddet ring som inneholder 1,2

eller 3 ringheteroatomer.

Spesielle eksempler på bicykliske heteroarylgrupper som inneholder en femleddet ring kondensert til en annen femleddet ring inkluderer imidazotiazol (for eksempel imidazo[2,l-b]tiazol) og imidazoimidazol (for eksempel imidazo[l,2-a]imidazol).

Særlige eksempler på bicykliske heteroarylgrupper som inneholder en seksleddet ring kondensert til en femleddet ring inkluderer benzfuran, benztiofen, benzimidazol, benzoksazol, isobenzoksazol, benzisoksazol, benztiazol, benzisotiazol, isobenzofuran, indol, isoindol, indolizin, indolin, isoindolin, purin (for eksempel adenin, guanin), indazol, pyrazolopyrimidin (for eksempel pyrazolo[l,5-a]pyrimidin), triazolopyrimidin (foreksempel [l,2,4]triazolo[l,5-a]pyirmidin), benzodioksol ogpyrazolopyridin (for eksempel pyrazolo[l,5-a]pyridin) grupper.

Særlige eksempler på bicykliske heteroarylgrupper som inneholder to kondenserte seksleddede ringer inkluderer quinolin-, isoquinolin-, kroman-, tiokroman-, kromen-, isokromen-, kroman-, isokroman-, benzodioksan-, quinolizin-, benzoksazin-, benzodiazin-, pyridopyridin-, quinoksalin-, quinazolin-, cinnolin-, ftalazin-, naftyridin-og pteridingrupper.

En undergruppe av heteroarylgrupper innbefatter pyridyl-, pyrrolyl-, furanyl-, tienyl-, imidazolyl-, oksazolyl-, oksadiazolyl-, oksatriazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, isotiazolyl-, pyrazolyl-, pyrazinyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, triazinyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, quinolinyl-, isoquinolinyl-, benzfuranyl-, benztienyl-, kromanyl-, tiokromanyl-, benzimidazolyl-, benzoksazolyl-, benzisoksazol-, benztiazolyl- og benzisotiazol-, isobenzofuranyl-, indolyl-, isoindolyl-, indolizinyl-, indolinyl-, isoindolinyl-, purinyl -

(for eksempel adenin, guanin), indazolyl-, benzodioksolyl-, kromenyl-, isokromenyl-, isokromanyl-, benzodioksanyl-, quinolizinyl-, benzoksazinyl-, benzodiazinyl-, pyridopyridinyl-, quinoksalinyl-, quinazolinyl-, cinnolinyl-, ftalazinyl-, naftyridinyl- og pteridinylgrupper.

Eksempler på polycykliske aryl- og heteroarylgrupper som inneholder en aromatisk ring og en ikke-aromatisk ring inkluderer tetrahydronaftalen-, tetrahydroisoquinolin-, tetrahydroquinolin-, dihydrobenztien-, dihydrobenzfuran-, 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-, benzo[l,3]dioksol-, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuran-, indolin- og indangrupper.

Eksempler på karbocykliske arylgrupper inkluderer fenyl-, naftyl-, indenyl- og tetrahydronaftylgrupper.

Eksempler på ikke-aromatiske heterocykliske grupper inkluderer usubstituerte eller substituerte (med en eller flere grupper R<10>) heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, typisk 4 til 12 ringmedlemmer, og mer vanlig fra 5 til 10 ringmedlemmer. Slike grupper kan være monocykliske eller bicykliske, for eksempel, og typisk, ha fra 1 til 5 heteroatom ringmedlemmer (mer vanlig 1,2, 3 eller 4 heteroatom ringmedlemmer) typisk valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Når svovel er tilstede kan det, hvor typen tilstøtende atomer og grupper tillater det, eksistere som -S-, -S(O)- eller -S(0)2-.

De heterocykliske gruppene kan for eksempel inneholde cykliske eterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrofuran og dioksan), cykliske tioeterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrotiofen og ditian), cykliske aminbestanddeler (for eksempel som i pyrrolidin), cykliske amidbestanddeler (for eksempel som i pyrrolidon), cykliske tioamider, cykliske tioestere, cykliske esterbestanddeler (for eksempel som i butyrolakton), cykliske sulfoner (for eksempel som i sulfolan og sulfolen), cykliske sulfoksider, cykliske sulfonamider og kombinasjoner derav (for eksempel morfolin og tiomorfolin og deres S-oksid og S,S-dioksid). Ytterligere eksempler på heterocykliske grupper er de som inneholder en cyklisk ureabestanddel (for eksempel som i imidazolidin-2-on).

I et undersett av heterocykliske grupper inneholder de heterocykliske gruppene cykliske eterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrofuran og dioksan), cykliske tioeter bestanddeler (for eksempel som i tetrahydrotiofen og ditian), cykliske aminbestanddeler (for eksempel som i pyrrolidin), cykliske sulfoner (for eksempel som i sulfolan og sulfolen), cykliske sulfoksider, cykliske sulfonamider og kombinasjoner derav (for eksempel tiomorfolin).

Eksempler på monocykliske ikke-aromatiske heterocykliske grupper inkluderer 5-, 6-og 7-leddede monocykliske heterocykliske grupper. Særlige eksempler inkluderer morfolin, piperidin (for eksempel 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl og 4-piperidinyl), pyrrolidin (for eksempel 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl), pyrrolidon, pyran (2H-pyran eller 4H-pyran), dihydrotiofen, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrotiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dioksan, tetrahydropyran (for eksempel 4-tetrahydro pyranyl), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pyrazolin, pyrazolidin, piperazin og N-alkyl piperaziner, slike som N-metyl piperazin. Ytterligere eksempler inkluderer tiomorfolin og dets S-oksid og S,S-dioksid (særlig tiomorfolin). Ytterligere eksempler inkluderer azetidin, piperidon, piperazon og N-alkyl piperidiner, slike som N-metyl piperidin.

Et foretrukket undersett av ikke-aromatiske heterocykliske grupper består av mettede grupper slik som azetidin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin S,S-dioksid, piperazin, N-alkylpiperaziner og N-alkylpiperidiner.

Et annet undersett av ikke-aromatiske heterocykliske grupper består av pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin S,S-dioksid, piperazin og N-alkyl piperaziner, slike som N-metyl piperazin.

Et særlig undersett av heterocykliske grupper består av pyrrolidin, piperidin, morfolin og N-alkylpiperaziner (for eksempel N-metyl piperazin) og eventuelt tiomorfolin. Eksempler på ikke-aromatiske karbocykliske grupper inkluderer cykloalkangrupper slike som cykloheksyl- og cyklopentyl-, cykloalkenylgrupper, slike som cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptenyl og cyklooktenyl, så vel som cykloheksadienyl, cyklooktatetraen, tetrahydronaftenyl og dekalinyl.

Foretrukne ikke-aromatiske karbocykliske grupper er monocykliske ringer og mest foretrukket mettede monocykliske ringer.

Typiske eksempler er tre-, fire-, fem- og seksleddede mettede karbocykliske ringer, for eksempel eventuelt substituerte cyklopentyl- og cykloheksylringer.

Et undersett av ikke-aromatiske karbocykliske grupper inkluderer usubstituerte eller substituerte (med en eller flere grupper R<10>) monocykliske grupper og særlig mettede monocykliske grupper, for eksempel cykloalkylgrupper. Eksempler på slike cykloalkylgrupper inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; mer typisk cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, særlig cykloheksyl.

Ytterligere eksempler på ikke-aromatiske cykliske grupper inkluderer brodannede ringsystemer slike som bicykloalkaner og azabicykloalkaner selv om slike brodannede ringsystemer generelt er mindre foretrukket. Med "brodannede ringsystemer" er det ment ringsystemer hvori to ringer deler mer enn to atomer, se for eksempel Advanced Organic Chemistry, av Jerry March, 4.utg., Wiley Interscience, side 131-133, 1992. Eksempler på brodannede ringsystemer inkluderer bicyklo[2.2.1]heptan, aza-bicyklo[2.2.1]heptan, bicyklo[2.2.2]oktan, aza-bicyklo[2.2.2]oktan, bicyklo[3.2.1]oktan og aza-bicyklo[3.2.1]oktan. Et spesielt eksempel på et brodannet ringsystem er en 1-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-yl gruppe.

Hvor det gjøres ved referanse heri til karbocykliske og heterocykliske grupper kan den karbocykliske eller heterocykliske ringen, men mindre sammenhengen indikerer noe annet, være usubstituert eller substituert med en eller flere substituent grupper R<10>valgt fra halogen, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer; en gruppe Ra-Rb hvori Ra er en binding, O, CO, X<1>C(X<2>),C(X<2>)X<1>, X<1>C(X<2>)X<1>, S, SO, S02, NR<C>, S02NRc eller NR<c>S02; ogR<b>er valgt fra hydrogen, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, og en Ci.g hydrokarbyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, cyano, nitro, karboksy, amino, mono- eller di-Ci.4hydrokarbylamino, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ring medlemmer og hvori et eller flere karbonatomer i Ci.g hydrokarbyl gruppen eventuelt kan erstattes med O, S, SO, S02, NR°, X<J>C(X<2>), C(X<2>)X<J>or X^X^X<1>;

R<c>er valgt fra hydrogen og Cm hydrokarbyl; og

X<1>er O, S eller NR<C>og X<2>er =0, =S eller =NR<C>.

Hvor substituentgruppen R<10>innbefatter eller inkluderer en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe kan nevnte karbocykliske eller heterocykliske gruppe være usubstituert eller kan i seg selv være substituert med en eller flere ytterligere substituent grupper R10.1 et undersett av forbindelser med formel (II) kan slike ytterligere substituentgrupper R<10>inkludere karbocykliske eller heterocykliske grupper, som typisk ikke i seg selv er ytterligere substituert. I en annen undergruppe av forbindelser med formel (II) inkluderer nevnte ytterligere substituenter ikke karbocykliske eller heterocykliske grupper, men er ellers valgt fra grupper listet ovenfor i definisjonen avR10.

Substituentene R<10>kan velges slik at de inneholder ikke mer enn 20 ikke-hydrogenatomer, for eksempel ikke mer enn 15 ikke-hydrogenatomer, for eksempel ikke mer enn 12 eller 11 eller 10 eller 9 eller 8 eller 7 eller 6 eller 5 ikke-hydrogenatomer.

Hvor de karbocykliske og heterocykliske gruppene har et par substituenter på tilstøtende ringatomer kan de to substituentene være bundet for å danne en cyklisk gruppe. Således kan de tilstøtende grupper R<10>, sammen med karbonatomene eller heteroatomene til hvilke de er bundet, danne en 5-leddet heteroarylring eller en 5- eller 6-leddet ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk ring, hvori nevnte heteroaryl og heterocykliske grupper inneholder opptil 3 heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, O og S. For eksempel kan et tilstøtende par av substituenter på tilstøtende karbonatomer til en ring være bundet via ett eller flere heteroatomer og eventuelt substituerte alkylengrupper for å danne en kondensert oksa-, dioksa-, aza-, diaza- eller oksa-aza-cykloalkylgruppe.

Eksempler på slike bundede substituent grupper inkluderer:

Eksempler på halogensubstituenter inkluderer fluor, klor, brom og jod. Fluor og klor er særlig foretrukket.

I definisjonen av forbindelser med formel (II) ovenfor og slik det anvendes i det følgende er begrepet "hydrokarbyl" et generisk begrep som omfatter alifatiske, alicykliske og aromatiske grupper som har en kun-karbon ryggrad og som består av karbon- og hydrogenatomer, med mindre annet er angitt.

I visse tilfeller, slik det er definert heri, kan ett eller flere av karbonatomene som utgjør karbonryggraden være erstattet med et spesifikt atom eller gruppe av atomer.

Eksempler på hydrokarbylgrupper inkluderer alkyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, karbocyklisk aryl, alkenyl, alkynyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl og karbocyklisk aralkyl, aralkenyl og aralkynylgrupper. Slike grupper kan være usubstituerte eller, hvor det er angitt, substituert med en eller flere substituenter som definert heri. Eksemplene og referansene uttrykt nedenfor gjelder for hver av hydrokarbyl substituentgruppene eller hydrokarbyl-inneholdene substituentgrupper referert til i de forskjellige definisjoner av substituenter for forbindelser med formel (II) med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

Foretrukne ikke-aromatiske hydrokarbylgrupper er mettede grupper, slike som alkyl- og cykloalkylgrupper.

Generelt kan for eksempel hydrokarbylgruppene ha opptil åtte karbonatomer, med mindre sammenhengen krever noe annet. Innenfor undersettet av hydrokarbylgrupper som har en til åtte karbonatomer er særlige eksempler Ci_6hydrokarbylgrupper, slike som Ci-4hydrokarbylgrupper (for eksempel C1.3hydrokarbylgrupper eller C1-2hydrokarbylgrupper), hvor spesifikke eksempler er en hvilken som helst individuell verdi eller kombinasjon av verdier valgt fra Ci, C2, C3, C4, C5, C6, C7og Cg hydrokarbylgrupper.

Begrepet "alkyl" dekker både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper. Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, 2-metyl butyl, 3-metyl butyl og n-heksyl og deres isomerer. Innenfor undersettet av alkylgrupper som har 1 til 8 karbonatomer er særlige eksempler Ci_6alkylgrupper, slik som Cm alkylgrupper (for eksempel Ci.3alkylgrupper eller Ci.2alkylgrupper).

Eksempler på cykloalkylgrupper er de som er avledet fra cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan og cykloheptan. Innenfor undersettet av cykloalkylgrupper vil cykloalkylgruppen ha fra 3 til 8 karbonatomer, hvor særlige eksempler er C3.6cykloalkylgrupper.

Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl (vinyl), 1-propenyl, 2-propenyl (allyl), isopropenyl, butenyl, buta-l,4-dienyl, pentenyl og heksenyl. Innenfor undersettet av alkenylgrupper vil alkenylgruppen ha 2 til 8 karbonatomer, hvor særlige eksempler er C2-6alkenylgrupper, slik som C2-4alkenylgrupper.

Eksempler på cykloalkenylgrupper inkluderer cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklopentadienyl og cykloheksenyl. Innenfor undersettet av cykloalkenylgrupper har cykloalkenylgrupper som har fra 3 til 8 karbonatomer, og særlige eksempler er C3.6cykloalkenylgrupper.

Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl- og 2-propynyl (propargyl) grupper. Innenfor undersettet av alkynylgrupper som har 2 til 8 karbonatomer er særlige eksempler C2-6alkynylgrupper, slik som C2-4alkynylgrupper.

Eksempler på karbocykliske aryl grupper inkluderer substituerte og usubstituerte fenylgrupper.

Eksempler på cykloalkylalkyl-, cykloalkenylalkyl-, karbocykliske aralkyl-, aralkenyl-og aralkynylgrupper inkluderer fenetyl-, benzyl-, styryl-, fenyletynyl-, cykloheksylmetyl-, cyklopentylmetyl-, cyklobutylmetyl-, cyklopropylmetyl- og cyklopentenylmetylgrupper.

Når tilstede og hvor det er angitt, kan en hydrokarbylgruppe eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, alkoksy, karboksy, halogen, cyano, nitro, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og monocykliske eller bicykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 (typisk 3 til 10 og mer vanlig 5 til 10) ringmedlemmer. Foretrukne substituenter inkluderer halogen, slik som fluor. Således kan for eksempel den substituerte hydrokarbylgruppen være en særlig fluorert eller perfluorert gruppe slik som difluormetyl eller trifluormetyl. I en utførelsesform inkluderer foretrukne substituenter monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har 3-7 ringmedlemmer, mer vanlig 3,4, 5 eller 6 ringmedlemmer.

Der det er angitt kan ett eller flere karbonatomer til en hydrokarbylgruppe eventuelt være erstattet med O, S, SO, S02, NR<C>, X<1>C(X<2>),C(X<2>)X<J>ellerX<1>C(X<2>)X<1>(eller en undergruppe derav) hvori X<1>og X<2>er som tidligere definert, forutsatt at minst et karbonatom til hydrokarbylgruppen er igjen. For eksempel kan 1,2,3 eller 4 karbonatomer til hydrokarbylgruppen være erstattet med et av atomene eller gruppene som er listet, og de erstattende atomene eller gruppene kan være like eller forskjellige. Generelt vil antallet lineære eller ryggradskarbonatomer som erstattes korrespondere til antallet lineære eller ryggradsatomer i gruppen som erstatter dem. Eksempler på grupper hvori ett eller flere karbonatomer til hydrokarbylgruppen har blitt erstattet med et erstattende atom eller gruppe som definert ovenfor inkluderer etere og tioetere (C erstattes med O eller S), amider, estere, tioamider og tioestere (C-C erstattes med X<J>C(X<2>) eller C(X<2>)X<1>), sulfoner og sulfoksider (C erstattes med SO eller S02), aminer (C erstattes med NR<C>). Ytterligere eksempler inkluderer ureaforbindelser, karbonater og karbamater (C-C-C erstattes avX<1>C(X<2>)X<1>).

Der en aminogruppe har to hydrokarbylsubstituenter kan de sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, og eventuelt med annet heteroatom slik som nitrogen, svovel eller oksygen, bindes for å danne en ringstruktur med 4 til 7 ringmedlemmer, mer vanlig 5 til 6 ringmedlemmer.

Begrepet "aza-cykloalkyl" slik det anvendes heri refererer til en cykloalkylgruppe hvori et av karbonringmedlemmene har blitt erstattet med et nitrogenatom. Således inkluderer eksempler på aza-cykloalkylgrupper piperidin og pyrrolidin. Begrepet "oksa-cykloalkyl" slik det anvendes heri refererer til en cykloalkylgruppe hvori et av karbonringmedlemmene har blitt erstattet med et oksygenatom. Således inkluderer eksempler på oksa-cykloalkylgrupper tetrahydrofuran og tetrahydropyran. På analog måte refererer begrepene "diaza-cykloalkyl", "dioksa-cykloalkyl" og "aza-oksa-cykloalkyl" respektivt til cykloalkylgrupper hvori to karbonringmedlemmer har blitt erstattet av to nitrogenatomer, eller med to oksygenatomer, eller med et nitrogenatom og et oksygenatom.

Definisjonen "Ra<->R<b>" slik den anvendes heri, enten i forbindelse med substituenter tilstede på en karbocyklisk eller heterocyklisk bestanddel, eller med hensyn til andre substituenter tilstede på andre steder på forbindelser med formel (II) inkluderer blant annet forbindelser hvori Ra er valgt fra en binding, O, CO, OC(O), SC(O), NR<c>C(0), OC(S), SC(S), NR<C>C(S), OC(NR<c>), SC(NR<C>),<NRC>C(NR<C>), C(0)0, C(0)S, C(0)NR<c>, C(S)0, C(S)S, C(S) NR<C>, C(NR<c>)0, C(NR<C>)S, C(NR<C>)NR<C>, OC(0)0, SC(0)0, NR<c>C(0)0, OC(S)0, SC(S)0, NR<c>C(S)0, OC(NR<c>)0, SC(NR<c>)0, NR<c>C(NR<c>)0,

OC(0)S, SC(0)S, NR<c>C(0)S, OC(S)S, SC(S)S, NR<C>C(S)S, OC(NR<c>)S, SC(NR<C>)S,

NR<C>C(NR<C>)S, OC(0)NR<c>, SC(0)NR<c>, NR<c>C(0) NR<C>, OC(S)NR<c>, SC(S) NR<C>, NR<C>C(S)NR<C>, OC(NR<c>)NR<c>, SC(NR<C>)NR<C>, NR<C>C(NR<C>NR<C>, S, SO, S02,NR<c>, S02NR<c>og NR<c>S02hvori R<c>er som tidligere definert.

Bestanddelen R<b>kan være hydrogen eller den kan være en gruppe valgt fra karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer (typisk 3 til 10 og mer vanlig fra 5 til 10), og en Ci-g hydrokarbylgruppe eventuelt substituert som tidligere definert. Eksempler på hydrokarbyl-, karbocykliske og heterocykliske grupper er som angitt ovenfor.

Når Ra er O og R<b>er en Ci-g hydrokarbylgruppe danner Ra og R<b>sammen en hydrokarbyloksygruppe. Foretrukne hydrokarbyloksygrupper inkluderer mettet hydrokarbyloksy slik som alkoksy (for eksempel Ci_6alkoksy, mer vanlig C1-4alkoksy slik som etoksy og metoksy, særlig metoksy), cykloalkoksy (for eksempel C3-6cykloalkoksy, slik som cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy) og cykloalkylalkoksy (for eksempel C3-6cykloalkyl-Ci_2alkoksy, slik som cyklopropylmetoksy).

Hydrokarbyloksygrupper kan substitueres med forskjellige substituenter som definert heri. For eksempel kan alkoksygrupper være substituert med halogen (for eksempel som i difluormetoksy og trifluormetoksy), hydroksy (for eksempel som i hydroksyetoksy), C1-2alkoksy (for eksempel som i metoksyetoksy), hydroksy-Ci.2alkyl (som i hydroksyetoksyetoksy) eller en cyklisk gruppe (for eksempel en cykloalkyl gruppe eller ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som definert tidligere). Eksempler på alkoksygrupper som bærer en ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe som en substituent er de hvori den heterocykliske gruppen er et mettet cyklisk amin, slik som morfolin, piperidin, pyrrolidin, piperazin, Ci-4-alkyl-piperaziner, C3-7-cykloalkyl-piperaziner, tetrahydropyran eller tetrahydrofuran og alkoksygruppen er en Cm alkoksygruppe, mer typisk en C 1.3 alkoksygruppe slik som metoksy, etoksy eller n-propoksy.

Alkoksygrupper substituert med en monocyklisk gruppe, slik som pyrrolidin, piperidin, morfolin og piperazin og N-substituerte derivater derav, slik som N-benzyl, N-Cm acyl og N-Cm alkoksykarbonyl. Særlige eksempler inkluderer pyrrolidinoetoksy, piperidinoetoksy og piperazinoetoksy.

Når Ra er en binding og R<b>er en Q-g hydrokarbylgruppe er eksempler på hydrokarbylgrupper Ra<->R<b>som definert tidligere. Hydrokarbylgruppene kan være mettede grupper, slike som cykloalkyl og alkyl og særlige eksempler på slike grupper inkluderer metyl, etyl og cyklopropyl. Hydrokarbyl (for eksempel alkyl) gruppene kan være substituerte med forskjellige grupper og atomer som definert heri. Eksempler på substituerte alkylgrupper inkluderer alkylgrupper substituert med et eller flere halogenatomer slike som fluor og klor (særlige eksempler inkluderer brometyl, kloretyl og trifluormetyl), eller hydroksy (for eksempel hydroksymetyl og hydroksyetyl), Ci-g acyloksy (for eksempel acetoksymetyl og benzyloksymetyl), amino og mono- og dialkylamino (for eksempel aminoetyl, metylaminoetyl, dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl og tert-butylaminometyl), alkoksy (for eksempel C1-2alkoksy slik som metoksy - som i metoksyetyl), og cykliske grupper slik som cykloalkylgrupper, arylgrupper, heteroarylgrupper og ikke-aromatiske heterocykliske grupper som definert ovenfor).

Særlige eksempler på alkylgrupper substituert med en cyklisk gruppe er de hvori en cyklisk gruppe er et mettet cyklisk amin, slik som morfolin, piperidin, pyrrolidin, piperazin, Ci-4-alkyl-piperaziner, C3_7-cykloalkyl-piperaziner, tetrahydropyran eller tetrahydrofuran og alkylgruppen er en Cm alkylgruppe, mer typisk en C1.3alkylgruppe slik som metyl, etyl eller n-propyl. Spesifikke eksempler på alkylgrupper substituert med en cyklisk gruppe inkluderer pyrrolidinometyl, pyrrolidinopropyl, morfolinometyl, morfolinoetyl, morfolinopropyl, piperidinylmetyl, piperazinometyl og N-substituerte former derav som definert heri.

Særlige eksempler på alkylgrupper substituert med arylgrupper og heteroarylgrupper inkluderer benzyl- og pyridylmetylgrupper.

NårRaerS02NRc,kanRb være for eksempel hydrogen eller en eventuelt substituert Ci. g hydrokarbylgruppe, eller en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe. Eksempler på Ra-R<b>hvor Ra er S02NR<c>inkluderer aminosulfonyl, C1-4alkylaminosulfonyl og di-Ci-4alkylaminosulfonylgrupper, og sulfonamider dannet fra en cyklisk aminogruppe, slik som piperidin, morfolin, pyrrolidin, eller et eventuelt N-substituert piperazin, slik som N-metyl piperazin.

Eksempler på grupper Ra<->R<b>hvor Ra er S02inkluderer alkylsulfonyl-, heteroarylsulfonyl- og arylsulfonylgrupper, særlig monocykliske aryl- og heteroaryl sulfonylgrupper. Særlige eksempler inkluderer metylsulfonyl, fenylsulfonyl og toluensulfonyl.

Når Ra er NR<C>kan R<b>for eksempel være hydrogen eller en eventuelt substituert Ci.g hydrokarbylgruppe, eller en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe. Eksempler på Ra-R<b>hvor Ra er NR<C>inkluderer amino, C1-4alkylamino (for eksempel metylamino, etylamino, propylamino, isopropylamino, ferr-butylamino), di-Ci_4alkylamino (for eksempel dimetylamino og dietylamino) og cykloalkylamino (for eksempel cyklopropylamino, cyklopentylamino og cykloheksylamino).

Spesifikke utførelsesformer på og preferanser for Y. R<1>til R<3>og R<10>

R<2>er hydrogen eller metyl, mest foretrukket hydrogen.

bL

R<1>er en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12 ringmedlemmer , hvori den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>eller en d-s hydrokarbyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen (for eksempel fluor), hydroksy, Cm hydrokarbyloksy, amino, mono- eller di-Ci.4hydrokarbylamino og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ring medlemmer, hvori den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>, og hvori 1 eller 2 av karbonatomene til hydrokarbylgruppen kan eventuelt være erstattet med et atom eller gruppe valgt fra O, S, NH, SO, S02. Eksempler på karbocykliske eller heterocykliske grupper og hydrokarbylgrupper og generelle preferanser for slike grupper er fremsatt ovenfor i de generelle preferansene og definisjonene, og som angitt nedenfor.

I en utførelsesform er R<1>en aryl- eller heteroarylgruppe.

Når R<1>er en heteroarylgruppe inkluderer særlige heteroarylgrupper monocykliske heteroarylgrupper som inneholder opptil tre heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, S og N, og bicykliske heteroarylgrupper som inneholder opptil 2 heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, S og N og hvori begge ringene er aromatiske.

Eksempler på slike grupper inkluderer furanyl (for eksempel 2-furanyl eller 3-furanyl), indolyl (for eksempel 3-indolyl, 6-indolyl), 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksinyl (for eksempel 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin-5-yl), pyrazolyl (for eksempel pyrazol-5-yl), pyrazolo[l,5-a]pyridinyl (for eksempel pyrazolo[l,5-a]pyridin-3-yl), oksazolyl (for eksempel), isoksazolyl (for eksempel isoksazol-4-yl), pyridyl (for eksempel 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), quinolinyl (for eksempel 2-quinolinyl), pyrrolyl (for eksempel 3-pyrrolyl), imidazolyl og tienyl (for eksempel 2-tienyl, 3-tienyl).

En undergruppe av heteroarylgrupper R<1>består av furanyl (for eksempel 2-furanyl eller 3-furanyl), indolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, quinolinyl, pyrrolyl, imidazolyl og tienyl.

Et foretrukket undersett av R<1>heteroarylgrupper inkluderer 2-furanyl, 3-furanyl, pyrrolyl, imidazolyl og tienyl.

Foretrukne arylgrupper R<1>er fenylgrupper.

Gruppen R<1>kan være en usubstituert eller substituert karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe hvori en eller flere substituenter kan være valgt fra gruppen R<10>som definert tidligere. I en utførelsesform kan substituentene på R<1>være valgt fra gruppen R<1>0a som består av halogen, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, en gruppe Ra<->R<b>hvori Ra er en binding, O, CO, X<3>C(X<4>), C(X4)X<3>,X<3>C(X<4>)X<3>, S, SO eller S02, og R<b>er valgt fra hydrogen og en Ci.g hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, cyano, nitro, karboksy og monocykliske ikke-aromatiske karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 6 ring medlemmer; hvori ett eller flere karbonatomer til Ci_g hydrokarbylgruppen eventuelt kan erstattes med O, S, SO, S02, X<3>C(X<4>), C(X<4>)X<3>eller X<3>C(X<4>)X<3>; X<3>er O eller S; og X<4>er =0 eller =S.

Der de karbocykliske og heterocykliske gruppene har et par av substituenter på tilstøtende ringatomer kan de to substituentene være bundet for å danne en cyklisk gruppe. Således kan to tilstøtende grupper R<10>, sammen med karbonatomene eller heteroatomene til hvilke de er bundet, danne en 5-leddet heteroarylring eller en 5- eller 6-leddet ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk ring, hvori nevnte heteroaryl-og heterocykliske grupper inneholder opptil 3 heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, O og S. Spesielt kan de to tilstøtende gruppene R<10>, sammen med karbonatomene eller heteroatomene til hvilke de er bundet, danne en 6-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk ring som inneholder opptil 3, særlig 2, heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, O og S. Mer spesielt kan de to tilstøtende gruppene R<10>danne en 6-leddet ikke-aromatisk heterocyklisk ring som inneholder 2 heteroatom ringmedlemmer valgt fra N eller O, slik som dioksan, for eksempel [1,4 dioksan]. I en utførelsesform er R<1>en karbocyklisk gruppe, for eksempel fenyl, som har et par substituenter på tilstøtende ringatomer bundet for å danne en cyklisk gruppe, for eksempel for å danne 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin.

Mer spesielt kan substituentene på R<1>være valgt fra halogen, hydroksy, trifluormetyl, en gruppe Ra<->R<b>hvori Ra er en binding eller O, og Rb er valgt fra hydrogen og en Cm hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, halogen (foretrukket fluor) og 5- og 6-leddede mettede karbocykliske og heterocykliske grupper (for eksempel grupper som inneholder opptil to heteroatomer valgt fra O, S og N, slik som usubstituert piperidin, pyrrolidino, morfolin, piperazino og N-metyl piperazino).

Gruppen R<1>kan være substituert med mer enn en substituent. Således kan det være 1 eller 2 eller 3 eller 4 substituenter. I en utførelsesform, hvori R<1>er en seksleddet ring (for eksempel en karbocyklisk ring slik som en fenylring), kan det være en, to eller tre substituenter og disse kan være lokalisert i 2-, 3-, 4- eller 6-posisjonene rundt ringen. Som eksempel kan en fenylgruppe R<1>være 2-monosubstituert, 3-monosubstituert, 2,6-disubstituert, 2,3-disubstituert, 2,4-disubstituert 2,5-disubstituert, 2,3,6-trisubstituert eller 2,4,6-trisubstituert. Mer spesielt kan en fenylgruppe R<1>være monosubstituert ved 2-posisjon eller disubstituert i posisjonene 2- og 6- med substituenter valgt fra fluor, klor og Ra<->R<b>, hvor Ra er O og R<b>er Cm alkyl (for eksempel metyl eller etyl). I en utførelsesform er fluor en foretrukket substituent. I en annen utførelsesform er foretrukne substituenter valgt fra fluor, klor og metoksy.

Særlige eksempler på ikke-aromatiske grupper R<1>som inkluderer usubstituerte eller substituerte (med en eller flere grupper R<10>) monocykliske cykloalkylgrupper. Eksempler på slike cykloalkylgrupper inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; mer typisk cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl, særlig cykloheksyl.

Ytterligere eksempler på ikke-aromatiske grupper R<1>inkluderer usubstituerte eller substituerte (med en eller flere grupper R<10>) heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, typisk 4 til 12 ringmedlemmer, og mer vanlig fra 5 til 10 ringmedlemmer. Slike grupper kan være monocykliske eller bicykliske, for eksempel, og ha typisk fra 1 til 5 heteroatom ringmedlemmer (mer vanlig 1, 2, 3 eller 4 heteroatom ringmedlemmer) typisk valgt fra nitrogen, oksygen og svovel.

Når svovel er tilstede kan det, hvor typen tilstøtende atomer og grupper tillater det, eksistere som -S-, -S(O)- eller -S(0)2-.

De heterocykliske gruppene kan for eksempel inneholde cykliske eterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrofuran og dioksan), cykliske tioeterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrotiofen og ditian), cykliske aminbestanddeler (for eksempel som i pyrrolidin), cykliske amider (for eksempel som i pyrrolidon), cykliske estere (for eksempel som i butyrolakton), cykliske tioamider og tioestere, cykliske sulfoner (for eksempel som i sulfolan og sulfolen), cykliske sulfoksider, cykliske sulfonamider og kombinasjoner derav (for eksempel morfolin og tiomorfolin og deres S-oksid og S,S-dioksid).

I et undersett av heterocykliske grupper R<1>inneholder de heterocykliske gruppene cykliske eterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrofuran og dioksan), cykliske tioeterbestanddeler (for eksempel som i tetrahydrotiofen og ditian), cykliske aminbestanddeler (for eksempel som i pyrrolidin), cykliske sulfoner (for eksempel som i sulfolan og sulfolen), cykliske sulfoksider, cykliske sulfonamider og kombinasjoner derav (for eksempel tiomorfolin).

Eksempler på monocykliske ikke-aromatiske heterocyklisk grupper R<1>inkluderer 5-, 6-og 7-leddede monocykliske heterocykliske grupper slike som morfolin, piperidin (for eksempel 1-piperidinyl, 2-piperidinyl 3-piperidinyl og 4-piperidinyl), pyrrolidin (for eksempel 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl), pyrrolidon, pyran (2H-pyran eller 4H-pyran), dihydrotiofen, dihydropyran, dihydrofuran, dihydrotiazol, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dioksan, tetrahydropyran (for eksempel 4-tetrahydro pyranyl), imidazolin, imidazolidinon, oksazolin, tiazolin, 2-pyrazolin, pyrazolidin, piperazin og N-alkyl piperaziner slike som N-metyl piperazin. Ytterligere eksempler inkluderer tiomorfolin og deres S-oksid og S,S-dioksid (særlig tiomorfolin). Ytterligere foretrukne eksempler inkluderer N-alkylpiperidiner slike som N-metylpiperidin.

Et undersett av ikke-aromatiske heterocykliske grupper R<1>inkluderer usubstituerte eller substituerte (med en eller flere grupper R<10>) 5-, 6- og 7-leddede monocykliske heterocykliske grupper slike som morfolin, piperidin (for eksempel 1-piperidinyl, 2-piperidinyl 3-piperidinyl og 4-piperidinyl), pyrrolidin (for eksempel 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl), pyrrolidon, piperazin og N-alkylpiperaziner, slike som N-metylpiperazin, hvor et særlig undersett består av pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin og N-metylpiperazin.

Generelt inkluderer foretrukne ikke-aromatiske heterocykliske grupper pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin S,S-dioksid, piperazin, N-alkylpiperaziner og N-alkylpiperidiner.

Et annet særlig undersett av heterocykliske grupper består av pyrrolidin, piperidin, morfolin og N-alkylpiperaziner og eventuelt N-metylpiperazin og tiomorfolin.

Når R<1>er en Ci-g hydrokarbylgruppe substituert med en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe kan de karbocykliske og heterocykliske gruppene være aromatiske eller ikke-aromatiske og kan være valgt fra eksemplene på slike grupper angitt ovenfor. Den substituerte hydrokarbylgruppen er typisk en mettet Cm hydrokarbylgruppe slik som en alkylgruppe, foretrukket en CH2eller CH2CH2gruppe. Når den substituerte hydrokarbylgruppen er en C2-4hydrokarbylgruppe kan et av karbonatomene og dets assosierte hydrogenatomer erstattes med en sulfonylgruppe, for eksempel som i enheten SO2CH2.

Når den karbocykliske eller heterocykliske gruppen bundet til Ci-g hydrokarbylgruppen er aromatisk, inkluderer eksempler på slike grupper og monocykliske arylgrupper og monocykliske heteroarylgrupper som inneholder opptil fire heteroatom ring medlemmer valgt fra O, S og N, og bicykliske heteroarylgrupper som inneholder opptil 2 heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, S og N, og hvori begge ringene er aromatiske.

Eksempler på slike grupper er angitt i avsnittet "Generelle preferanser og definisjoner" ovenfor.

Særlige eksempler på slike grupper inkluderer furanyl (for eksempel 2-furanyl eller 3-furanyl), indolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, quinolinyl, pyrrolyl, imidazolyl og tienyl. Særlige eksempler på aryl- og heteroarylgrupper som substituenter for en Ci-g hydrokarbylgruppe inkluderer fenyl, imidazolyl, tetrazolyl, triazolyl, indolyl, 2-furanyl, 3-furanyl, pyrrolyl og tienyl. Slike grupper kan være substituert med en eller flere substituenter R<10>eller R<10a>som definert heri.

Når R<1>er en Ci-s hydrokarbylgruppe substituert med en ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe kan den ikke-aromatiske eller heterocykliske gruppen være en gruppe valgt fra listen av slike grupper angitt ovenfor. For eksempel kan den ikke-aromatiske gruppen være en monocyklisk gruppe som har fra 4 til 7 ringmedlemmer, for eksempel 5 til 7 ringmedlemmer, og som typisk inneholder fra 0 til 3, mer typisk 0, 1 eller 2, heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, S og N. Når den cykliske gruppen er en karbocyklisk gruppe kan den eventuelt være valgt fra monocykliske grupper som har 3 ringmedlemmer. Særlige eksempler inkluderer monocykliske cykloalkylgrupper, slike som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl, og 5-, 6-og 7-leddede monocykliske heterocykliske grupper, slike som morfolin, piperidin (for eksempel 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl og 4-piperidinyl), pyrrolidin (for eksempel 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl og 3-pyrrolidinyl), pyrrolidon, piperazin og N-alkylpiperaziner, slike som N-metylpiperazin. Generelt inkluderer foretrukne ikke-aromatiske heterocykliske grupper pyrrolidin, piperidin, morfolin, tiomorfolin og N-metyl piperazin.

Når R<1>er en eventuelt substituert Ci-g hydrokarbylgruppe kan hydrokarbylgruppen være som definert ovenfor, og er foretrukket opptil fire karbonatomer i lengde, mer vanlig opptil tre karbonatomer i lengde, for eksempel ett eller to karbonatomer i lengde.

I en utførelsesform er hydrokarbylgruppen mettet og kan være acyklisk eller cyklisk, for eksempel acyklisk. En acyklisk mettet hydrokarbylgruppe (det vil si en alkyl gruppe) kan være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe.

Eksempler på rettkjedede alkylgrupper R<1>inkluderer metyl, etyl, propyl og butyl.

Eksempler på forgrenede alkylgrupper R<1>inkluderer isopropyl, isobutyl, tert- butyl og 2,2-dimetylpropyl.

I en utførelsesform er hydrokarbylgruppen en lineær mettet gruppe som har fra 1-6 karbonatomer, mer vanlig 1-4 karbonatomer, for eksempel 1-3 karbonatomer, for eksempel 1, 2 eller 3 karbonatomer. Når hydrokarbylgruppen er substituert er særlige eksempler på slike grupper substituerte (for eksempel med en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe) metyl- og etylgrupper.

En Ci-g hydrokarbylgruppe R<1>kan eventuelt være substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen (for eksempel fluor), hydroksy, Cm hydrokarbyloksy, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer og hvori 1 eller 2 av karbonatomene til hydrokarbylgruppen eventuelt kan erstattes med et atom eller en gruppe valgt fra O, S, NH, SO, SO2. Særlige substituenter for hydrokarbylgruppen inkluderer hydroksy, klor, fluor (for eksempel som i trifluormetyl), metoksy, etoksy, amino, metylamino og dimetylamino, foretrukne substituenter er hydroksy og fluor.

Spesielle grupper R<1->CO er gruppene fremsatt i Tabell 1 nedenfor.

I Tabell 1 er bindingspunktet av gruppen til nitrogenatomet til pyrazol-4-aminogruppen representert ved den terminale enkeltbindingen som strekker seg fra karbonylgruppen. Således, som illustrasjon, er gruppe B i tabellen trifluoracetylgruppen, gruppe D i tabellen er fenylacetylgruppen og gruppe I i tabellen er 3-(4-klorfenyl)propionylgruppen.

En undergruppe av grupper R<1->CO består av grupper A til BF i Tabell 1 ovenfor.

En annen undergruppe av grupper R<1->CO består av grupper A til BS i Tabell 1 ovenfor.

Et sett av foretrukne grupper R<1->CO består av gruppene J, AB, AH, AJ, AL, AS, AX,

AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ, BS og BAI.

Et annet sett av foretrukne grupper R<1->CO består av gruppene J, AB, AH, AJ, AL, AS,

AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ og BS.

Mer foretrukne grupper R<1->CO- er AJ, AX, BQ, BS og BAI.

Et særlig foretrukket undersett av grupper R<1->CO- består av AJ, BQ og BS.

Et annet særlig foretrukket undersett av grupper R<1->CO- består av AJ og BQ.

Når R<1>er en fenylring som bærer en substituent i 4-posisjon er substituenten i 4-posisjon foretrukket forskjellig fra en fenylgruppe som har en gruppe SO2NH2eller S02Me i orto-posisjonen.

I en generell utførelsesform kan R<1>være forskjellig fra en substituert eller usubstituert tetrahydroquinolin-, kroman-, kromen-, tiokroman-, tiokromen-, dihydro-naftalen- eller tetrahydronaftalengruppe. Mer spesielt kan R<1>være forskjellig fra en substituert eller usubstituert tetrahydroquinolin-, kroman-, kromen-, tiokroman-, tiokromen-, dihydro-naftalen- eller tetrahydronaftalengruppe bundet med dens aromatiske ring til bestanddelen A-NR<4->.

I en annen generell utførelsesform, når R<1>er en substituert eller usubstituert fenylgruppe, kan bestanddelen Y-R<3>være forskjellig fra usubstituert C5.10cykloalkyl.

Når R<1>er en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe og hydrokarbylgruppen innbefatter eller inneholder en substituert eller usubstituert alkengruppe, er det foretrukket at karbon-karbon dobbeltbindingen til alkengruppen ikke er direkte bundet til gruppen A.

Når R<1>er en eventuelt substituert hydrokarbylgruppe kan hydrokarbylgruppen være forskjellig fra en alkengruppe.

Y

I forbindelser med formel (II) er Y en binding eller en alkylenkjede med 1, 2 eller 3 karbonatomer i lengde.

Begrepet "alkylen" har dets vanlige betydning og refererer til en divalent mettet acyklisk hydrokarbonkjede. Hydrokarbonkjeden kan være forgrenet eller uforgrenet. Hvor en alkylenkjede er forgrenet kan den ha en eller flere metylgruppesidekjeder. Eksempler på alkylengrupper inkluderer -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH(CH3>, -CH2-C(CH3)2- og -CH(CH3)-CH(CH3)-.

I en utførelsesform er Y en binding.

I en annen utførelsesform er Y en alkylenkjede.

Når Y er en alkylenkjede er den foretrukket uforgrenet og mer foretrukket inneholder den 1 eller 2 karbonatomer, foretrukket 1 karbonatom. Således er foretrukne grupper Y

-CH2- og -CH2-CH2-, en mest foretrukket gruppe er (CH2)-.

Hvor Y er en forgrenet kjede har den foretrukket ikke mer enn to metylsidekjeder. For eksempel kan den ha en enkelt metylsidekjede. I en utførelsesform er Y en gruppe - CH(Me)-.

I en undergruppe av forbindelser er Y en binding, CH2, CH2CH2eller CH2CH(CH3).

e!

Gruppen R<3>er valgt fra ikke-aromatiske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer.

I en annen undergruppe av forbindelser er Y en binding eller en alkylenkjede (for eksempel en gruppe -(CH2)-) og R<3>er en ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.

I en ytterligere undergruppe av forbindelser er Y en binding og R<3>er en ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.

I en ytterligere undergruppe av forbindelser er Y en alkylenkjede (for eksempel en gruppe -(CH2)-) og R<3>er en ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.

De karbocykliske og heterocykliske gruppene R3 kan være ikke-aromatiske karbocykliske eller ikke-aromatisk heterocykliske og eksempler på slike grupper fremsatt i detalj ovenfor i avsnittet med generelle preferanser og definisjoner, og som fremsatt nedenfor.

Eksempler på ikke-aromatiske grupper R<3>inkluderer eventuelt substituerte (med R<10>eller R<10a>) cykloalkyl-, oksa-cykloalkyl-, aza-cykloalkyl-, diaza-cykloalkyl-, dioksa-cykloalkyl- og aza-oksa-cykloalkylgrupper. Ytterligere eksempler inkluderer C7.10aza-bicykloalkylgrupper slik som l-aza-bicyklo[2.2.2]oktan-3-yl.

Særlige eksempler på slike grupper inkluderer usubstituerte eller substituerte cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, tetrahydropyran-, morfolin-, tetrahydrofuran-, piperidin- og pyrrolidingrupper.

Et undersett av ikke-aromatiske grupper R<3>består av cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-, cykloheksyl-, tetrahydropyran-, tetrahydrofuran-, piperidin- og pyrrolidingrupper.

Foretrukne ikke-aromatiske grupper R<3>inkluderer usubstituerte eller substituerte cyklopentyl-, cykloheksyl-, tetrahydropyran-, tetrahydrofuran-, piperidin- og pyrrolidingrupper.

De ikke-aromatiske gruppene kan være usubstituerte eller substituerte med en eller flere grupper R<10>eller R<10a>som definert tidligere.

Særlige substituenter for R<3>er valgt fra gruppen R<10a>som består av halogen; hydroksy; monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 6 ringmedlemmer og som inneholder opptil 2 heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, N og S; og en gruppe Ra<->R<b>hvori Ra er en binding, O, CO, C02, S02, NH, S02NH eller NHS02; og R<b>er valgt fra hydrogen, en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe med 3-6 ringmedlemmer og som inneholder opptil 2 heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, N og S; og en Ci-6hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, karboksy, amino, mono- eller di-C^ hydrokarbylamino, en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe med 3-6 ringmedlemmer og som inneholder opptil 2 heteroatom ringmedlemmer valgt fra O, N og S; og hvori ett eller to karbonatomer i Ci-6hydrokarbylgruppen kan eventuelt være erstattet med O, S, SO, S02eller NH.

I en utførelsesform inkluderer foretrukne R<10a>substituentgrupper på R<3>halogen, en gruppe Ra<->R<b>hvori Ra er en binding, O, CO, C(X<2>)X<1>, og R<b>er valgt fra hydrogen, heterocykliske grupper som har 3-7 ringmedlemmer og en C1-4hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, karboksy, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og heterocykliske grupper som har 3-7 ringmedlemmer.

Særlig foretrukne substituent grupper R<10a>på R<3>inkluderer halogen, særlig fluor, C1.3alkoksy, slik som metoksy og C1.3hydrokarbyl eventuelt substituert med fluor, hydroksy (for eksempel hydroksymetyl), C1-2alkoksy eller en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk ring, slik som piperidino, morfolino, piperazino og N-metylpiperazino.

I en annen utførelsesform er substituentene for R<3>valgt fra:

• halogen (for eksempel fluor og klor); • Cm alkoksy (for eksempel metoksy og etoksy) eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, C1-2alkoksy og fem- og seksleddede mettede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper (for eksempel metyl) og hvori S, hvis tilstede, kan være til stede som S, SO eller S02; • Cm alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Cm alkoksy, amino, Cm alkylsulfonylamino, 3- til 6- leddede cykloalkyl grupper (for eksempel cyklopropyl), fenyl (eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, metyl, metoksy og amino) og femog seksleddede mettede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper (for eksempel metyl) og hvori S, hvis tilstede, kan være til stede som S, SO eller SO2; • hydroksy; • amino, mono-Ci-4alkylamino, di-Ci-4alkylamino, benzyloksykarbonylamino og Cm alkoksykarbonylamino; • karboksy og Cm alkoksykarbonyl; • Cm alkylaminosulfonyl og Cm alkylsulfonylamino; • Cm alkylsulfonyl; • en gruppe 0-Het<s>eller NH-Het<s>hvor Het<s>er en fem- eller seksleddet mettet heterocyklisk ring som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm

grupper (for eksempel metyl) og hvori S, hvis tilstede, kan være representert som S, SO eller S02; • fem- og seksleddede mettede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper (for eksempel metyl) og hvori S, hvis tilstede, kan være representert som S, SO eller SO2;

• okso; og

• seksleddede aryl- og heteroarylringer som inneholder opptil to nitrogen ringmedlemmer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, metyl og metoksy.

I en ytterligere utførelsesform er R<3>valgt fra:

• C3-C7cykloalkylgrupper eventuelt substituert med 1-4 (for eksempel 1-2, for eksempel 1) substituenterR1<0>eller R<10a>; • mettede femleddede heterocykliske ringer som inneholder 1 ringheteroatom valgt fra O, N og S og er eventuelt substituert med en oksogruppe og/eller med 1-4 (for eksempel 1-2, for eksempel 1) substituenterR1<0>eller R10a;• mettede seksleddede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 ring heteroatomer valgt fra O, N og S og som er eventuelt ytterligere substituert med en oksogruppe og/eller med 1-4 (for eksempel 1-2, for eksempel 1) substituenter R<10>ellerR<10a>; • mono-azabicykloalkyl- og diazabicykloalkylgrupper som hver har 7 til 9 ringmedlemmer og er eventuelt substituert med 1-4 (for eksempel 1-2, for eksempel 1) substituenterR1<0>eller R<10a>.

Spesifikke eksempler på gruppen Y-R<3>er angitt i Tabell 2.1 Tabell 2 er bindingspunktet til gruppen til nitrogenatomet til pyrazol-3-karboksamidgruppen representert med den terminale enkeltbindingen som strekker seg fra gruppen..

Et undersett av grupper valgt fra Tabell 2 består av gruppene CA til EU.

Et annen undersett av grupper valgt fra Tabell 2 består av gruppene CA til CV.

Foretrukne grupper valgt fra Tabell 2 inkluderer gruppene CL, CM, ES, ET og FC.

Særlig foretrukne grupper valgt fra Tabell 2 inkluderer gruppene CL, CM og ES, og mest foretrukket CL og CM.

Når R<3>er en aza-cykloalkylgruppe er nitrogenatomet til aza-cykloalkylgruppen foretrukket ikke substituert med en alkylenkjede bundet til en 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin eller tetrahydronaftalengruppe.

I en annen generell utførelsesform er R<3>forskjellig fra en bestanddel som inneholder en femleddet heteroarylring bundet direkte med en enkeltbinding til en monocyklisk eller bicyklisk arylgruppe eller R3 er forskjellig fra en bestanddel som inneholder en bis heteroarylgruppe som innbefatter to femleddede heteroarylringer bundet sammen med en enkeltbinding.

I en ytterligere generell utførelsesform er R<1>forskjellig fra en bestanddel som inneholder en femleddet heteroarylring bundet direkte med en enkeltbinding til en monocyklisk eller bicyklisk arylgruppe eller R<1>er forskjellig fra en bestanddel som inneholder en bis heteroarylgruppe som innbefatter to femleddede heteroarylringer bundet sammen med en enkeltbinding.

I en annen generell utførelsesform er R<1->(OH)-NH forskjellig fra en eventuelt substituert nikotinoyl-amino- eller benzoyl-aminogruppe når Y-R er en alkyl-, cykloalkyl-, eventuelt substituert fenyl- eller eventuelt substituert fenylalkylgruppe.

I en utførelsesform kanY-R ■3 være forskjellig fra en cykloalkylgruppe substituert i 1-posisjon med en hydrokarbonkjede som simultant bærer en oksysubstituent slik som hydroksy-, en arylsubstituent og en diazol- eller triazolsubstituent.

Foretrukket er R<1>eller R<3>hver forskjellig fra en bestanddel som inneholder en substituert fenylgruppe som har tio- og/eller oksysubstituenter slike som hydroksy, alkoksy og alkyltio i både 3- og 4-posisj onene til fenylringen.

Gruppen Y-R<3>inkluderer foretrukket ikke en benzo-kondensert laktamgruppe som har bundet seg til en usubstituert eller substituert imidazolgruppe.

Gruppen Y-R<3>inkluderer foretrukket ikke bestanddelen -CH=C(C02R<q>)-S- hvor Rq er hydrogen eller alkyl.

I en annen generell utførelsesform inneholder verken R<1>eller R<3>en bestanddel hvori en femleddet nitrogen-inneholdende heteroarylgruppe er bundet direkte eller via en alkylen-, oksa-alkylen-, tia-alkylen- eller aza-alkylengruppe til en usubstituert pyridylgruppe eller til en substituert aryl-, heteroaryl- eller piperidinring, hver av nevnte ring har bundet seg til en subsitutent valgt fra cyano og substituerte eller usubstituerte amino-, aminoalkyl-, amidin-, guanidin- og karbamoylgrupper.

I en ytterligere generell utførelsesform er R<1>og R<3>hver forskjellig fra en umettet nitrogen-inneholdende heterocyklisk gruppe eller en benzfuran- eller benztiofengruppe hvori nevnte nitrogen-inneholdende heterocykliske gruppe, nitrogen-inneholdende heteroarylgruppe, bicykliske benzfuran- eller benztiofengruppe er bundet direkte med en enkeltbinding til en substituert pyridyl- eller fenylgruppe.

I en annen generell utførelsesform inneholder verken R<1>eller R<3>en bestanddel hvori en femleddet nitrogen-inneholdende heteroarylgruppe er bundet direkte eller via en alkylen-, oksa-alkylen-, tia-alkylen- eller aza-alkylengruppe til en substituert aryl-, heteroaryl- eller piperidingruppe eller til en usubstituert pyridylgruppe.

Generelt er det foretrukket at forbindelsene i følge oppfinnelsen, hvor de inneholder en karboksylsyregruppe, ikke inneholder mer enn en slik gruppe.

Spesielle og foretrukne undergrupper av formel II

Forbindelsene i følge oppfinnelsen er representert ved formel (II):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvoriR<1>,R2, R<3>og Y er hver uavhengig valgt fraR1, R<2>, R<3>og Y som definert heri.

I formel (II) er det foretrukket at R2 er hydrogen eller C1-4alkyl (for eksempel C1.3alkyl), og mer foretrukket er R<2>hydrogen.

I en undergruppe av forbindelser med formel (II) er R<1>:

(i) fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter (for eksempel 1, 2 eller 3) valgt fra fluor; klor; hydroksy; 5- og 6-leddede mettede heterocykliske grupper som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske gruppene er eventuelt substituert med en eller flere Cm alkylgrupper; Cm hydrokarbyloksy; og Cm hydrokarbyl; hvori Cm hydrokarbyl og Cm hydrokarbyloksygruppene eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, fluor, C1-2alkoksy, amino, mono og di-Ci-4alkylamino, fenyl, halofenyl, mettede karbocykliske grupper som har 3 til 7 ringmedlemmer (mer foretrukket 4,5 eller 6 ringmedlemmer, for eksempel 5 eller 6 ringmedlemmer) eller mettede heterocykliske grupper med 5 eller 6 ringmedlemmer og som inneholder opptil 2 heteroatomer valgt fra O, S og N; eller 2, 3-dihydro-benzo [ 1,4]dioksin; eller (ii) en monocyklisk heteroarylgruppe som inneholder et eller to heteroatomer valgt fra O, S og N; eller en bicyklisk heteroarylgruppe som inneholder et enkelt heteroatom valgt fra O, S og N; de monocykliske og bicykliske heteroarylgruppene er hver eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor; klor; C1.3hydrokarbyloksy; og Ci.3hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, fluor, metoksy eller en fem- eller seksleddet mettet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som inneholder opptil heteroatomer valgt fra O, S og N; eller (iii) en substituert eller usubstituert cykloalkylgruppe som har fra 3 til 6 ringmedlemmer; eller (iv) en Ci-4hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor; hydroksy; Cm hydrokarbyloksy; amino; mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino; og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, og hvori et av karbonatomene til hydrokarbylgruppen eventuelt kan erstattes med et atom eller gruppe valgt fra O, NH, SO og SO2. 1 gruppen (i) består en undergruppe av grupper R<1>av fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor; klor; hydroksy; Ci.3hydrokarbyloksy; og C1.3hydrokarbyl hvori Ci.3hydrokarbylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, fluor, C1-2alkoksy, amino, mono og di-Ci-4alkylamino, mettede karbocykliske grupper som har 3 til 7 ringmedlemmer (mer foretrukket 4, 5 eller 6 ringmedlemmer, for eksempel 5 eller 6 ringmedlemmer) eller mettede heterocykliske grupper med 5 eller 6 ringmedlemmer og som inneholder opptil 2 heteroatomer valgt fra O, S og N.

I en annen undergruppe av forbindelser med formel (II) er R<1>valgt fra (i) og (iii) ovenfor og ytterligere fra et undersett (aii) hvor undersettet (aii) består av 2-furanyl, 3-furanyl, imidazolyl, 2-pyridyl, indolyl, 2-tienyl og 3-tienyl, hver eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, Ci.3hydrokarbyloksy og Ci.3hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, fluor eller metoksy. 1 gruppen av forbindelser definert ved formel (II), hvor R<1>er (i) en eventuelt substituert fenylgruppe, kan den for eksempel være en usubstituert fenylgruppe eller en 2-monosubstituert, 3-monosubstituert, 2,3 disubstituert, 2,5 disubstituert eller 2,6 disubstituert fenylgruppe eller 2,3-dihydro-benzo[l,4]dioksin, hvor substituentene er valgt fra halogen; hydroksyl; C1.3alkoksy; og C1.3alkyl grupper hvori C1.3alkylgruppen eventuelt er substituert med hydroksy, fluor, C1-2alkoksy, amino, mono og di-Ci-4alkylamino, eller mettede karbocykliske grupper som har 3 til 6 ringmedlemmer og/eller mettede heterocykliske grupper med 5 eller 6 ringmedlemmer og som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra N og O.

I en utførelsesform er R<1>valgt fra usubstituert fenyl, 2-fluorfenyl, 2-hydroksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 2-(2-(pyrrolidin-l-yl)etoksy)-fenyl, 3-fluorfenyl, 3-metoksyfenyl, 2,6-difiuorfenyl, 2-fluor-6-hydroksyfenyl, 2-fluor-3-metoksyfenyl, 2- fluor-5-metoksyfenyl, 2-klor-6-metoksyfenyl, 2-fluor-6-metoksyfenyl, 2,6-diklorfenyl og 2-klor-6-fluorfenyl, og er eventuelt ytterligere valgt fra 5-fluor-2-metoksyfenyl.

I en annen utførelsesform er R<1>valgt fra usubstituert fenyl, 2-fluorfenyl, 2-hydroksyfenyl, 2-metoksyfenyl, 2-metylfenyl, 2-(2-(pyrrolidin-l-yl)etoksy)-fenyl, 3-fluorfenyl, 3-metoksyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2-fluor-6-hydroksyfenyl, 2-fluor-3-metoksyfenyl og 2-fluor-5-metoksyfenyl.

Særlige grupper R<1>er 2,6-difluorfenyl, 2-fluor-6-metoksyfenyl og 2,6-diklorfenyl.

En særlig foretrukket gruppe R<1>er 2,6-difluorfenyl.

En annen særlig foretrukket gruppe R<1>er 2,6-diklorfenyl.

Når R<1>er (ii) en monocyklisk heteroarylgruppe som inneholder et eller to heteroatomer valgt fra O, S og N eller en bicyklisk heteroarylgruppe som inneholder et enkelt heteroatom inkluderer eksempler på monocykliske og bicykliske heteroarylgrupper furanyl (for eksempel 2-furanyl og 3-furanyl), imidazolyl, pyridyl (for eksempel 2-pyridyl), indolyl, tienyl (for eksempel 2-tienyl og 3-tienyl) grupper. De eventuelle substituentene for slike grupper kan inkludere klor, fluor, metyl, metoksy, hydroksymetyl, metoksymetyl, morfolinometyl, piperazinometyl, N-metylypiperazinometyl og piperidinylmetylgrupper. Særlige eksempler på grupper (ii) inkluderer usubstituert 2-furanyl, 3-metyl-2-furanyl, usubstituert 4-(lH)-imidazolyl, usubstituert 5-(lH)-imidazolyl, usubstituert 3-furanyl, usubstituert 3-tienyl, 2-metyl-3-tienyl og usubstituert 3-pyrrolyl, og ytterligere eksempler inkluderer 4-metoksy-3-tienyl, 5-(l-pyrrolidinyl)metyl-2-furyl og 5-(4-morfolino)metyl-2-furylgrupper.

Når R<1>er (iii) en eventuelt substituert cykloalkylgruppe kan den for eksempel være en substituert eller usubstituert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl gruppe. Når cykloalkylgruppen er substituert inkluderer foretrukne substituenter metyl, fluor og hydroksyl. Særlige eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer 1-metylcyklopropyl, 1-hydroksycyklopropyl og usubstituert cykloheksyl, cyklopentyl og cyklobutyl.

I sammenheng med formel (II) og gruppen R<1>er eksempler på eventuelt substituerte hydrokarbylgrupper eventuelt substituerte metyl-, etyl- og propylgrupper hvori et av karbonatomene til hydrokarbylgruppen eventuelt er erstattet med O, NH, SO eller SO2. Særlige eksempler på slike grupper inkluderer metyl, etyl, trifiuormetyl, metyl og etyl substituert med en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, sulfonylmetyl substituert med en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, hydroksymetyl, hydroksyetyl, 3-hydroksy-2-propyl, propyl, isopropyl, butyl og tertiært butyl. Eksempler på hydrokarbylgrupper og karbocykliske og heteroacykliske grupper er som fremsatt i de generelle definisjonene av slike grupper. Særlige karbocykliske og heterocykliske grupper inkluderer usubstituert eller substituert fenyl, indolyl, tetrazolyl, triazolyl, piperidinyl, morfolinyl, piperazinyl, N-metylpiperazinyl, imidazolyl hvori de eventuelle substituentene kan være valgt fra gruppen R<10>, og undergrupper derav, som definert heri.

I en annen undergruppe av forbindelser med formel (II) er R<1>en Cia hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, hydroksy, C1-4hydrokarbyloksy, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ring medlemmer og hvori 1 av karbonatomene til hydrokarbylgruppen eventuelt kan erstattes med et atom eller gruppe valgt fra O, NH, SO og S02.

I en utførelsesform er R<1>en gruppe R<la->(V)n- hvor:

n er 0 eller 1;

V er valgt fra CH2, CH2CH2og S02CH2; og

R<la>er en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe valgt fra fenyl;

fem leddede heteroarylringer som har opptil 4 heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, Oog S;

seksleddede heteroarylringer som inneholder et eller to nitrogen ringmedlemmer;

fem- eller seksleddede mettede ikke-aromatiske heterocykliske ringer som inneholder et eller to heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, O, S og S02;

C3-6cykloalkyl grupper; indol; og quinolin;

hvori hver av de karbocykliske og heterocykliske gruppene R<la>eventuelt kan substitueres med en eller flere substituenter valgt fra fem- eller seksleddede mettede ikke-aromatiske karbocykliske og heterocykliske grupper som inneholder opptil to heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, O, S og S02; hydroksy; amino; okso; mono-Ci.

4alkylamino; di-Ci-4alkylamino; fluor; klor; nitro; Cm alkyl-(0)q- hvori q er 0 eller 1 og Cm alkylbestanddelen er eventuelt substituert med fluor, hydroksy, Ci_2alkoksy eller en fem- eller seksleddet mettet ikke-aromatisk karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som inneholder opptil to heteroatom ringmedlemmer valgt fra N, O, S og SO2; fenyl og Ci.2-alkylen dioksy.

Spesifikke eksempler på gruppene R<1->CO- i formel (II) er fremsatt i Tabell 1 ovenfor.

En undergruppe av foretrukne grupper R^CO består av gruppene J, AB, AH, AJ, AL,

AS, AX, AY, AZ, BA, BB, BD, BH, BL, BQ og BS.

En annen undergruppe av gruppene R<1->CO består av gruppene A til BF.

En ytterligere undergruppe av gruppene R^CO består av gruppene A til BS.

Særlig foretrukne grupper er gruppene AJ, BQ og BS i Tabell 1, for eksempel undersettet som består av AJ og BQ.

En annen undergruppe av forbindelser med formel (II) kan representeres ved formel

(IV):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvori R<1>og R<2>er som definert heri;

en eventuell andre binding kan være tilstede mellom karbonatomene nummerert 1 og 2; en av U og T er valgt fra CH2, CHR<13>, CR<n>R<13>, NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)t; og den andre av U og T er valgt fra, NR<14>, O, CH2, CHR<11>, C(R<n>)2, og C=0; r er 0, 1, 2, 3 eller 4; t er 0,1 eller 2;

R<11>er valgt fra hydrogen, halogen (særlig fluor), Ci_3alkyl (for eksempel metyl) og Ci_3alkoksy (for eksempel metoksy);

R<13>er valgt fra hydrogen, NHR14, NOH, NOR<14>og Ra<->R<b>;

R<14>er valgt fra hydrogen og Rd-Rb;

Rd er valgt fra en binding, CO, C(X2)X\ S02og S02NR<c>;

R<a>,R<b>ogR<c>er som tidligere definert; og

R<15>er valgt fra Cm mettet hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, C1-2alkoksy, halogen eller en monocyklisk 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe, forutsatt at U og T ikke kan være O simultant.

Eksempler på og preferanser for gruppene R<1>og R<2>er slik det er angitt ovenfor for forbindelser med formlen (II) med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

Innenfor formel (IV) kan r være 0, 1, 2, 3 eller 4.1 en utførelsesform er r 0.1 en annen utførelsesform er r 2, og i en ytterligere utførelsesform er r 4.

Innenfor formel (IV) er et undersett av foretrukne forbindelser settet av forbindelser hvor det kun er en enkeltbinding mellom karbonatomene nummerert 1 og 2.

Imidlertid, i et annet undersett av forbindelser, er det en dobbeltbinding mellom karbonatomene nummerert 1 og 2.

Et annet undersett av forbindelser er kjennetegnet ved gem disubstitusjon på 2-karbonet (når det er en enkeltbinding mellom karbonatomnumrene 1 og 2) og/eller 6-karbonet. Foretrukne gem disubstituenter inkluderer difluor og dimetyl.

Et ytterligere undersett av forbindelser er kjennetegnet ved tilstedeværelsen av en alkoksygruppe, for eksempel en metoksygruppe på karbonatomnummer 3, det vil si i en posisjon a med hensyn til gruppen T.

Innenfor formel (IV) er forbindelser hvori for eksempel R3 er valgt fra et hvilket som helst av følgende ringsystemer:

Foretrukne ringsystemer inkluderer Gl og G3.

Et foretrukket undersett av forbindelser med formel (IV) kan representeres ved følgende formel (IVa):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvori R<1>og R<2>er som tidligere definert;

en av U og T er valgt fra CH2, CHR13,CR<n>R13,NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)t; og den andre av U og T er valgt fra CH2, CHR<11>, C(R<n>)2, og C=0; r er 0, 1 eller 2; t er 0, 1 eller 2;

R<11>er valgt fra hydrogen og Ci.3alkyl;

R<13>er valgt fra hydrogen og Ra-Rb;

R<14>er valgt fra hydrogen og Rd-Rb;

Rd er valgt fra en binding, CO, C(X2)X\ S02og S02NR<c>;

R<a>,R<b>ogR<c>er som tidligere definert; og

R<15>er valgt fra Cm mettet hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci.2alkoksy, halogen eller en monocyklisk 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.

Eksempler på og foretrukket for gruppene R<1>og R<2>er som angitt ovenfor for forbindelser med formel (II) med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

I formel (IVa) er T foretrukket valgt fra CH2, CHR13,CR<n>R<13>, NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)t; og U er foretrukket valgt fra CH2, CHR<11>, C(R<n>)2, og C=0.

I definisjonene for substituentene R<11>og R14 er R<b>foretrukket valgt fra hydrogen; monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 7 ringmedlemmer; og C1-4hydrokarbyl (mer foretrukket acykliske mettede Cm grupper) eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 7 ringmedlemmer (mer foretrukket 3 til 6 ringmedlemmer) og hvori ett eller flere karbonatomer til Cm hydrokarbylgruppen eventuelt kan erstattes med O, S, SO, S02, NR<C>, X<J>C(X<2>), C(X<2>)X<J>;

R<c>er valgt fra hydrogen og Cm hydrokarbyl; og

X<1>er O, S eller NR<C>og X<2>er =0, =S eller =NR<C>.

R<11>er foretrukket valgt fra hydrogen og metyl og er mest foretrukket hydrogen.

R1<3>er<f>oretrukket valgt fra hydrogen; hydroksy; halogen; cyano; amino; mono-Ci-4mettet hydrokarbylamino; di-Ci-4mettet hydrokarbylamino; monocykliske 5- eller 6-leddede karbocykliske og heterocykliske grupper; Cm mettet hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, C1-2alkoksy, halogen eller en monocyklisk 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.

Særlige eksempler på R<13>er hydrogen, hydroksy, amino, C1-2alkylamino (for eksempel metylamino), Cm alkyl (for eksempel metyl, etyl, propyl og butyl), C1-2alkoksy (for eksempel metoksy), C1.2alkylsulfonamido (for eksempel metansulfonamido), hydroksy-C1-2alkyl (for eksempel hydroksymetyl), Ci_2-alkoksy-Ci_2alkyl (for eksempel metoksymetyl og metoksyetyl), karboksy, Cm alkoksykarbonyl (for eksempel etoksykarbonyl) og amino-Ci-2-alkyl (for eksempel aminometyl).

Særlige eksempler på R<14>er hydrogen; Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller en fem- eller seksleddet mettet heterocyklisk gruppe (for eksempel en gruppe valgt fra (i) metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl, 2,2,2-trifluoretyl og tetrahydrofuranylmetyl; og/eller (ii) 2-fluoretyl og 2,2-difluoretyl); cyklopropylmetyl; substituert eller usubstituert pyridyl-Ci-2alkyl (for eksempel 2-pyridylmetyl); substituert eller usubstituert fenyl-Ci-2alkyl (for eksempel benzyl); Cm alkoksykarbonyl (for eksempel etoksykarbonyl og t-butyloksykarbonyl); substituert og usubstituert fenyl-Ci-2alkoksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl); substituert og usubstituert 5- og 6-leddede heteroaryl grupper slike som pyridyl (for eksempel 2-pyridyl og 6-klor-2-pyridyl) og pyrimidinyl (for eksempel 2-pyrimidinyl); Ci_2-alkoksy-Ci-2alkyl (for eksempel metoksymetyl og metoksyetyl); C1-4alkylsulfonyl (for eksempel metansulfonyl).

Foretrukne forbindelser inkluderer de hvori (i) U er CHR<13>(mer foretrukket CH2) og T er NR14, og (ii) T er CHR<13>(mer foretrukket CH2) og U er NR<14>.

En særlig foretrukket undergruppe av forbindelser med formel (IV) kan representeres ved formel (Va):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvori R<14a>er valgt fra hydrogen, C1-4alkyl eventuelt substituert med fluor (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl og 2,2,2-trifluoretyl), cyklopropylmetyl, fenyl-Ci-2alkyl (for eksempel benzyl), C1-4alkoksykarbonyl (for eksempel etoksykarbonyl og t-butyloksykarbonyl), fenyl-Ci.2alkoksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl), Ci.2-alkoksy-Ci-2alkyl (for eksempel metoksymetyl og metoksyetyl), og Ci-4alkylsulfonyl (for eksempel metansulfonyl), hvori fenylbestanddelene, når tilstede, er eventuelt substituert med en til tre substituenter valgt fra fluor, klor, C1-4alkoksy eventuelt substituert med fluor eller Ci_2-alkoksy og Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller Ci-2-alkoksy;

w er 0, 1,2 eller 3;

R er hydrogen eller metyl, mest foretrukket hydrogen;

R<11>og r er som tidligere definert; og

R<19>er valgt fra fluor; klor; Cm alkoksy eventuelt substituert med fluor eller C1-2-alkoksy; og Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller Ci-2-alkoksy.

En annen særlig foretrukket undergruppe av forbindelser med formel (IV) kan representeres ved formel (Vb):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvori R<14a>er valgt fra hydrogen, C1-4alkyl eventuelt substituert med fluor (for eksempel metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, butyl og 2,2,2-trifluoretyl), cyklopropylmetyl, fenyl-Ci-2alkyl (for eksempel benzyl), C1-4alkoksykarbonyl (for eksempel etoksykarbonyl og t-butyloksykarbonyl), fenyl-Ci.2alkoksykarbonyl (for eksempel benzyloksykarbonyl), Ci.2-alkoksy-Ci-2alkyl (for eksempel metoksymetyl og metoksyetyl) og Ci-4alkylsulfonyl (for eksempel metansulfonyl), hvori fenylbestanddelene, når tilstede, er eventuelt substituert med en til tre substituenter valgt fra fluor, klor, C1-4alkoksy eventuelt substituert med fluor eller Ci_2-alkoksy og Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller Ci-2-alkoksy;

w er 0, 1,2 eller 3;

R er hydrogen eller metyl, mest foretrukket hydrogen;

R<11>og r er som tidligere definert; og

R<19>er valgt fra fluor; klor; Cm alkoksy eventuelt substituert med fluor eller C1-2-alkoksy; og Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller Ci-2-alkoksy.

I formlene (Va) og (Vb), når w er 1,2 eller 3, er det foretrukket at fenylringen er 2-monosubstituert, 3-monosubstituert, 2,6-disubstituert, 2,3-disubstituert, 2,4-disubstituert 2,5-disubstituert, 2,3,6-trisubstituert eller 2,4,6-trisubstituert. Mest foretrukket er fenylringen disubstituert i posisjonene 2- og 6- med substituenter valgt fra fluor, klor og metoksy.

R<11>er foretrukket hydrogen (eller r er 0).

R14<a>er mest foretrukket hydrogen eller metyl.

Et foretrukket undersett av forbindelser med formel (Va) kan representeres ved formel (Via):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvori R<20>er valgt fra hydrogen og metyl;

R<21>er valgt fra fluor og klor; og

R<22>er valgt fra fluor, klor og metoksy; eller

en av R<21>og R<22>er hydrogen og den andre er valgt fra klor, metoksy, etoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy og benzyloksy.

En annen foretrukket undergruppe av forbindelser med formel (Va) kan representeres ved formel (VIb):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav;

hvori R<20>er valgt fra hydrogen og metyl;

R21<a>er valgt fra fluor og klor; og

R22<a>er valgt fra fluor, klor og metoksy.

Særlige forbindelser med formel (VIb) inkluderer: 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid; 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (l-metyl-piperidin-4-yl)-amid;

4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid; og 4-(2-fluor-6-metoksy-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid;

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav.

For å unngå tvil er det å forstå at hver generelle og spesifikk referanse, utførelsesform og eksempel på gruppene R<1>kan kombineres med hver generelle og spesifikke preferanse, utførelsesform, eksempel for gruppen R<2>og/eller R3 og/ellerR<4>og/eller R<10>og/eller Y og/eller R<8>og/eller undergrupper derav som definert heri og at alle slike kombinasjoner er omfattet av foreliggende søknad.

De forskjellige funksjonelle gruppene og substituentene som utgjør forbindelsene med formel (II) er typisk valgt slik at molekylvekten av forbindelsen med formel (II) ikke overskrider 1000. Mer vanlig vil molekylvekten til forbindelsen være mindre enn 750, for eksempel mindre enn 700, eller mindre enn 650, eller mindre enn 600, eller mindre enn 550. Mer foretrukket er molekylvekten mindre enn 525 og for eksempel 500 eller mindre.

Særlige forbindelser i følge oppfinnelsen er som illustrert i eksemplene nedenfor.

Med mindre annet er spesifisert inkluderer en referanse til en spesiell forbindelse også ioniske, salt, solvat eller beskyttede former derav, for eksempel som diskutert nedenfor.

Mange forbindelser med formel (II) kan eksistere i form av salter, for eksempel syreaddisjonssalter eller, i visse tilfeller, salter av organiske og uorganiske baser slike som karboksylat-, sulfonat- og fosfatsalter. Alle slike salter er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, og referanser til forbindelser med formel (II) inkluderer salt formene av forbindelsene. Som i foregående del av søknaden skal alle referanser til formel (II) tas som referanse også til formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

Saltformer kan velges og fremstilles i henhold til fremgangsmåter beskrevet i Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (redaktør), Camille G. Wermuth (redaktør), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 sider, august 2002.

Syreaddisjonssalter kan dannes med et bredt spekter av syrer, både uorganiske og organiske. Eksempler på syreaddisjonssalter inkluderer salter dannet med en syre valgt fra gruppen som består av eddiksyre, 2,2-dikloreddiksyre, adipinsyre, algininsyre, askorbinsyre (for eksempel L-askorbinsyre), L-aspartinsyre, benzensulfonsyre, benzosyre, 4-acetamidobenzosyre, butansyre, (+) kamforsyre, kamfor-sulfonsyre, (+)-(15)-kamfor-10-sulfonsyre, kaprinsyre, kapronsyre, karpylsyre, kanelsyre, sitronsyre, cyklaminsyre, dodecylsvovelsyre, etan-l,2-disulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, maursyre, fumarsyre, galaktarsyre, gentisinsyre, glukoheptansyre, D-glukonsyre, glukuronsyre (for eksempel D-glukuronsyre), glutamsyre (for eksempel L-glutamsyre), a-oksoglutarsyre, glykolsyre, hippurinsyre, hydrobromsyre, saltsyre, hydrojodsyre, isetionsyre, (+)-L-melkesyre, (±)-DL-melkesyre, laktobionsyre, maleinsyre, eplesyre, (-)-L-eplesyre, malonsyre, (±)-DL-mandelsyre, metansulfonsyre, naftalen-2-sulfonsyre, naftalen-1,5-disulfonsyre, 1-hydroksy-2-naftonsyre, nikotinsyre, salpetersyre, oljesyre, orotinsyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, fosforsyre, propionsyre, L-pyroglutamsyre, salicylsyre, 4-amino-salicylsyre, sebacinsyre, stearinsyre, ravsyre, svovelsyre, tanninsyre, (+)-L-vinsyre, tiocyansyre,/»-toluensulfonsyre, undecylen og valerinsyrer, så vel som acetylerte aminosyrer og kationbytterharpikser.

En særlig gruppe av salter består av salter dannet fra saltsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, sitronsyre, melkesyre, ravsyre, maleinsyre, eplesyre, isetionsyre, fumarsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, naftalensulfonsyre, valerinsyre, eddiksyre, propansyre, butansyre, malonsyre, glukuronsyre og laktobionsyre.

En foretrukket gruppe av salter består av salter dannet fra saltsyre, eddiksyre, adipinsyre, L-aspartinsyre og DL-melkesyre.

Særlig foretrukne salter er hydrokloridsalter.

For eksempel, hvis forbindelsen er anionisk, eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (for eksempel -COOH kan være -COO"), da kan et salt dannes med et passende kation. Eksempler på passende uorganiske kationer

inkludereralkalimetallioner, slike som Na<+>og K<+>, jordalkalimetallkationer,slike som Ca<2+>og Mg<2+>, og andre kationer slik som Al<3+>. Eksempler på egnede organiske kationer inkludererammoniumion (det vil si NFLt<+>) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR4<+>). Eksempler på noen egnede substituerte ammoniumioner er de som er avledet fra: etylamin, dietylamin, dicykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin,

fenylbenzylamin, kolin, meglumin og trometamin, så vel som aminosyrer, slike som lysin og arginin. Et eksempel på et vanlig kvaternært ammoniumion er N(CH3)4<+>.

Hvor forbindelsene med formel (II) inneholder en aminfunksjon kan disse danne kvaternære ammoniumsalter, for eksempel ved reaksjon med et alkyleringsmiddel i henhold til fremgangsmåter godt kjente for fagmannen. Slike kvaternære ammoniumforbindelser er innenfor omfanget av formel (II).

Saltformene av forbindelsene i følge oppfinnelsen er typisk farmasøytisk akseptable salter, og eksempler på farmasøytisk akseptable salter er diskutert i Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sel, Vol. 66, s. 1-19. Imidlertid kan salter som ikke er farmasøytisk akseptable også fremstilles som intermediate former som deretter kan omdannes til farmasøytisk akseptable salter. Slike ikke-farmasøytisk akseptable saltformer, som kan være for eksempel anvendelige ved rensing eller separasjon av forbindelser i følge oppfinnelsen, er også en del av foreliggende oppfinnelse.

Forbindelser med formel (II) som inneholder en aminfunksjon kan også danne N-oksider. En referanse heri til en forbindelse med formel (II) som inneholder en aminfunksjon inkluderer også N-oksidet.

Hvor en forbindelse inneholder flere aminfunksjoner kan ett eller flere nitrogenatomer oksideres for å danne et N-oksid. Særlige eksempler på N-oksider er N-oksidene av et tertiært amin eller et nitrogenatom til en nitrogen-inneholdende heterocykel.

N-oksider kan dannes ved behandling av det korresponderende aminet med et oksidasjonsmiddel, slik som hydrogenperoksid eller en persyre (for eksempel en peroksykarboksylsyre), se for eksempel Advanced Organic Chemistry, av Jerry March, 4. utg., Wiley Interscience. Mer spesielt kan N-oksider fremstilles ved fremgangsmåten til L. W. Deady ( Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) hvori aminforbindelsen omsettes medffj-klorperoksybenzosyre (MCPBA), for eksempel i et inert løsemiddel slik som diklormetan.

Forbindelser med formel (II) kan eksistere i et antall forskjellige geometrisk isomere og tautomere former og referanser til forbindelser med formel (II) inkluderer alle slike former. For å unngå tvil, hvor en forbindelse kan eksistere i en eller flere geometrisk isomere eller tautomere former og kun en er spesifikt beskrevet eller vist, er alle andre uansett omfattet av formel (II).

For eksempel, i forbindelser med formel (II), kan pyrazolgruppen ha en av følgende to tautomere former A og B (hvor X betyr R<1>(CO)NH). For enkelhets skyld illustrerer den generelle formelen (I) form A, men formelen omfatter begge tautomere former.

Andre eksempler på tautomere former inkluderer for eksempel keto-, enol- og enolat-former, som for eksempel i følgende tautomere par: keto/enol (illustrert nedenfor), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitroso/oksim, tioketon/enetiol og nitro/aci-nitro.

Når forbindelser med formel (II) inneholder et eller flere kirale sentre, og kan eksistere i form av to eller flere optiske isomerer, inkluderer referanser til forbindelser med formel (II) alle optiske isomere former derav (for eksempel enantiomerer, epimerer og diastereoisomerer), enten som individuelle optiske isomerer eller blandinger (for eksempel rasemiske blandinger) av to eller flere optiske isomerer, med mindre sammenhengen krever noe annet.

De optiske isomerene kan karakteriseres og identifiseres ved deres optiske aktivitet (det vil si som + og - isomerer, eller dog l isomerer) eller de kan karakteriseres ved deres absolutte stereokjemi ved anvendelse av "R og S" nomenklatur utviklet av Cahn, Ingold og Prelog, se Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utg., John Wiley & Sons, New York, 1992, side 109-114, og se også Cahn, Ingold & Prelog, Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1966, 5, 385-415.

Optiske isomerer kan separeres ved et antall teknikker som inkluderer kiral kromatografi (kromatografi på kiralt støttemateriale) og slike teknikker er godt kjente for fagmannen.

Hvor forbindelser med formel (II) eksisterer som to eller flere optiske isomere former kan en enantiomer i et par av enantiomerer fremvise fordeler i forhold til den andre enantiomeren, for eksempel når det gjelder biologisk aktivitet. Således kan det under visse omstendigheter være ønskelig å anvende som et terapeutisk middel kun et av et par enantiomerer, eller kun et av et antall diastereoisomerer. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen sammensetninger som inneholder en forbindelse med formel (II) som har et eller flere kirale sentre, hvor minst 55% (for eksempel minst 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% eller 95%) av forbindelsen med formel (II) er tilstede som en enkelt isomer (for eksempel enantiomer eller diastereoisomer). I en generell utførelsesform kan 99% eller mer (for eksempel i det vesentlige hele) av den totale mengden av forbindelsen med formel (II) være tilstede som en enkelt optisk isomer (for eksempel enantiomer eller diastereoisomer).

Forbindelsene i følge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med en eller flere isotope substitusjoner, og en referanse til et spesielt element inkluderer innenfor sitt omfang alle isotoper av elementet. For eksempel inkluderer en referanse til hydrogen innenfor sitt omfang 'H,<2>H (D) og<3>H (T). Tilsvarende inkluderer referanser til karbon og oksygen innenfor sitt omfang respektivt 12C,13C og 14C og<16>0 og 180.

Isotopene kan være radioactive eller ikke-radioaktive. I en utførelsesform av oppfinnelsen inneholder forbindelsene ingen radioaktive isotoper. Slike forbindelser er foretrukket for terapeutisk anvendelse. I en annen utførelsesform kan imidlertid forbindelsen inneholde en eller flere radioisotoper. Forbindelser som inneholder slike radioisotoper kan være anvendelige i forbindelse med diagnostikk.

Estere slike som karboksylsyreestere og acyloksyestere av forbindelsene med formel (II) som bærer en karboksylsyregruppe eller en hydroksylgruppe er også omfattet ved formel (II). Eksempler på estere er forbindelser som inneholder gruppen -C(=0)OR, hvori R er en estersubstituent, for eksempel en C1.7alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgruppe eller en C5-20arylgruppe, foretrukket en Ci.7alkyl gruppe. Særlige eksempler på ester grupper inkluderer-C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3,

-C(=0)OC(CH3)3og -C(=0)OPh. Eksempler på acyloksy (omvendte ester) grupper er representert ved -OC(=0)R, hvori R er en acyloksy substituent, for eksempel en C1.7

alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgruppe eller en C5.20arylgruppe, foretrukket en C1.7alkylgruppe. Særlige eksempler på acyloksygrupper inkluderer-OC(=0)CH3(acetoksy),

-OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3, -OC(=0)Ph og -OC(=0)CH2Ph.

Også omfattet av formel (II) er hvilke som helst polymorfe former av forbindelsene, solvater (for eksempel hydrater), komplekser (for eksempel inklusjonskomplekser eller klatrater med forbindelser slike som cyklodekstriner, eller komplekser med metaller) av forbindelsene.

For eksempel er noen prodrug estere av den aktive forbindelsen (for eksempel en fysiologisk akseptabel metabolittisk labil ester). I løpet av metabolismen blir ester gruppen (-C(=0)OR) spaltet for å gi det aktive legemiddelet. Slike estere kan dannes ved forestring, for eksempel av en hvilken som helst av karboksylsyregruppene (-C(=0)OH) i morforbindelsen med, hvis hensiktsmessig, forutgående beskyttelse av eventuelt andre reaktive grupper tilstede på mor forbindelsen, fulgt av avbeskyttelse hvis påkrevet.

Eksempler på slike metabolittisk labile estere inkluderer de med formelen -C(=0)OR hvori R er:

Ci.7alkyl

(for eksempel -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);

Ci-7aminoalkyl

(for eksempel aminoetyl; 2-(N,N-dietylamino)etyl; 2-(4-morfolino)etyl); og acyloksy-Ci_7alkyl

(for eksempel acyloksymetyl;

acyloksyetyl;

pivaloyloksymetyl;

acetoksymetyl;

1-acetoksyetyl;

1 -(1 -metoksy-1 -metyl)etyl-karbonyloksyetyl; 1 -(benzoyloksy)etyl; isopropoksy-karbonyloksymetyl; 1 -isopropoksy-karbonyloksyetyl; cykloheksyl-karbonyloksymetyl; 1 -cykloheksyl-karbonyloksyetyl; cykloheksyloksy-karbonyloksymetyl; 1-cykloheksyloksy-karbonyloksyetyl; (4-tetrahydropyranyloksy) karbonyloksymetyl; l-(4-tetrahydropyranyloksy)karbonyloksyetyl;

(4-tetrahydropyranyl)karbonyloksymetyl; og

l-(4-tetrahydropyranyl)karbonyloksyetyl).

I tillegg blir noen prodrug aktivert enzymatisk for å gi den aktive forbindelsen, eller en forbindelse som, etter ytterligere kjemisk reaksjon, gir den aktive forbindelse (for eksempel som i ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). For eksempel kan prodruget være et sukkerderivat eller annet glykosidkonjugat, eller kan være et aminosyre esterderivat.

Biologisk aktivitet

Forbindelsene med formlene (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav er inhibitorer av cyklinavhengige kinaser, og særlig cyklin avhengige kinaser valgt fra CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 og CDK6.

Foretrukne forbindelser er forbindelser som inhiberer en eller flere CDK kinaser valgt fra CDK1, CDK2, CDK4 og CDK5, for eksempel CDK1 og/eller CDK2.

Forbindelsene i følge oppfinnelsen ansees også å være inhibitorer av glykogen syntase kinase-3 (GSK3).

Som en konsekvens av deres aktivitet når det gjelder å modulere eller inhibere CDK kinaser og glykogensyntase kinase forventes de å være anvendelige for å tilveiebringe en måte å stoppe eller vinne kontroll over cellecyklen i anormalt delende celler. Det er derfor tiltenkt at forbindelsene vil være anvendelige ved behandling eller hindring av proliferative forstyrrelser slike som kreft. Det er også tiltenkt at forbindelsene i følge oppfinnelsen vil være anvendelige ved behandling av tilstander slike som virale infeksjoner, type II eller ikke-insulin avhengig diabetes mellitus, autoimmune sykdommer, hodetraume, slag, epilepsi, neurodegenerative sykdommer slik som Alzheimers, motor neuron sykdom, progressiv supranukleær lammelse, kortikobasal degenerering og Picks sykdom for eksempel. En undergruppe av sykdommer og tilstander hvor det forventes at forbindelsene i følge oppfinnelsen vil være anvendelige består av virale infeksjoner, autoimmune sykdommer og neurodegenerative sykdommer.

CDKer spiller en rolle når det gjelder regulering av cellecyklen, apoptose, transkripsjon, differensiering og CNS funksjon. Derfor kan CDK inhibitorer være anvendelige ved behandling av sykdommer hvori det er en forstyrrelse i proliferasjon, apoptose eller differensiering slik som kreft. Spesielt kan RB+ve tumorer være særlig sensitive ovenfor CDK inhibitorer. RB-ve tumorer kan også være sensitive ovenfor CDK inhibitorer.

Eksempler på kreftformer som kan inhiberes inkludereret karsinom, for eksempel et karsinom i blære, bryst, colon (for eksempel colorektale karsinomer slike som colon adenokarsinom og colon adenom), nyre, epidermis, lever, lunge, for eksempel adenokarsinom, småcelle lungekreft og ikke-småcelle lungekarsinomer, oesofagus, galleblære, ovarie, bukspyttkjertel, for eksempel eksokrin bukspyttkjertelkarsinom, mage, cervix, tyroid, prostata eller hud, for eksempel skjelettcellekarsinom; en hematopoietisk tumor av lymfoid typen, for eksempel leukemi, akutt lymfocytisk leukemi, B-celle lymfom, T-cell lymfom, Hodgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, hårcelle lymfom, eller Burketts lymfom; en hematopoietisk tumor av myeloidtypen, for eksempel akutt og kronisk myelogene leukemier, myelodysplastisk syndrom eller promyelocytisk leukemi; tyroid follikulær kreft; en tumor av mesenchymal opprinnelse, for eksempel fibrosarkom eller habdomyosarkom, en tumor i sentral eller periferal nervesystemet, for eksempel astrocytom, neuroblastom, gliom eller schwannom; melanom; seminom; teratokarsinom; osteosarkom; xeroderm pigmentosum; keratoktantom; tyroid follikulær kreft; eller Kaposis sarkom.

Kreftformene kan være kreftformer som er sensitive ovenfor inhibering av en hvilken som helst en eller flere cyklinavhengige kinaser valgt fra CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5 og CDK6, for eksempel en eller flere CDK kinaser valgt fra CDK1, CDK2, CDK4 og CDK5, for eksempel CDK1 og/eller CDK2.

Om eller ikke en bestemt kreftform er en som er sensitiv ovenfor inhibering av en cyklin avhengig kinase kan bestemmes ved hjelp av en cellevekstundersøkelse som fremsatt i Eksempel 250 nedenfor eller ved en fremgangsmåte som fremsatt under fremgangsmåter for diagnoser.

CDKer er også kjent for å spille en rolle ved apoptose, proliferasjon, differensiering og transkripsjon og derfor kan CDK inhibitorer også være anvendelige for behandling av følgende sykdom forskjellig fra kreft; virale infeksjoner, for eksempel herpes virus, pox virus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus, adenovirus, HIV, HPV, HCV og HCMV; hindring av AIDS utvikling hos HIV-infiserte individer; kroniske inflammasjonssykdommer, for eksempel systemisk lupus erytematose, autoimmun mediert glomerulonefritt, reumatoid artritt, psoriasis, inflammasjons tarmsykdom og autoimmun diabetes mellitus; kardiovaskulære sykdommer for eksempel hjertehypertrofi, restenose, aterosklerose; neurodegenerative forstyrrelser, for eksempel Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotropisk lateral sklerose, retinitt pigmentosa, spinal muskelatropi og cerebellær degenerering; glomerulonefritt; myelodysplastiske syndromer, iskemisk skade assosiert myokardiske infarkter, slag og reperfusjonsskade, arrytmi, aterosklerose, toksin-indusert eller alkohol relaterte leversykdommer, haematologiske sykdommer, for eksempel kronisk anemi og aplastisk anemi; degenerative sykdommer slike som i muskelskjelettsystemet, for eksempel osteoporose og artritt, aspirin-sensitiv rinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdom og kreftsmerte.

Det er også blitt funnet at noen cyklin-avhengige kinaseinhibitorer kan anvendes i kombinasjon med andre antikreftmidler. For eksempel har den cyklin-avhengige kinaseinhibitoren flavopiridol blitt anvendt med andre antikreftmidler i kombinasjonsbehandling.

Således, i de farmasøytiske sammensetningene, anvendelsene og fremgangsmåtene i følge oppfinnelsen for behandling av en sykdom eller tilstand som innbefatter anormal cellevekst er sykdommen eller tilstanden som innbefatter anormal cellevekst i en utførelsesform kreft.

En gruppe av kreftformer inkluderer human brystkreft (for eksempel primære brysttumorer, node-negative brystkreft, invasiv dukt adenokarsinom i bryst, ikke-endometrioid brystkreft); og mantelcellelymfomer. I tillegg er andre kreftformer colorektal og endometrial kreft.

Et annet undersett av kreft former inkluderer brystkreft, ovariekreft, tarmkreft, prostatakreft, oesofageal kreft, skjelettkreft og ikke-småcelle lunge karsinomer.

Aktiviteten til forbindelsene i følge oppfinnelsen som inhibitorer av cyklinavhengige kinaser og glykogensyntase kinase-3 kan måles ved anvendelse av undersøkelser fremsatt i eksemplene nedenfor og nivået av aktiviteten fremvist av en gitt forbindelse kan defineres som IC50verdien. Foretrukne forbindelser i følge oppfinnelsen er forbindelser som har en IC50verdi på mindre enn 1 mikromol, mer foretrukket mindre enn 0,1 mikromol.

Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen

Forbindelsene med formel (II) og de forskjellige undergruppene derav kan fremstilles i henhold til syntesefremgangsmåter godt kjente for fagmannen. Med mindre annet er angitt erR1, R<2>, R3 og Y som tidligere definert.

I denne delen, som i alle andre deler av søknaden, skal referanser til formel (II) tas som referanse til formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav med mindre sammenhengen indikerer noe annet.

Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved å omsette en karboksylsyre med formel R<1->C02H eller et aktivert derivate derav med et passende substituert 4-amino-pyrazol som vist i Skjema 1.

Utgangsmaterialet for synteseruten vist i Skjema 1 er 4-nitro-pyrazol-3-karboksylsyren (X) som enten kan oppnås kommersielt eller kan fremstilles ved nitrering av den korresponderende 4-usubstituerte pyrazolkarboksyforbindelsen.

4-nitro-pyrazolkarboksylsyren (X) eller et reaktivt derivat derav, omsettes med aminet H2N-Y-R<3>for å gi 4-nitro-amidet (XI). Koblingsreaksjonen mellom karboksylsyren (X) og aminet blir foretrukket utført under nærvær av et reagens av typen som vanligvis anvendes ved dannelsen av peptidbindinger. Eksempler på slike reagenser inkluderer 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (DCC) (Sheehan et al, J. Amer. Chem Soc. 1955, 77, 1067), l-etyl-3-(3'-dimetylaminopropyl)-karbodiimid (referert til heri som EDC eller ED AC, men også kjent i litteraturen som EDCI og WSCDI) (Sheehan et al, J. Org.

Chem., 1961, 26, 2525), uronium-baserte koblingsmidler slike som 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-A^A^A^',A^'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HATU) og fosfonium-baserte koblingsmidler slike som 1-benzo-triazolyloksytris-(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP) (Castro et al, Tetrahedron Letters, 1990, 3L, 205). Karbodiimid-baserte koblingsmidler blir foretrukket anvendt i kombinasjon med l-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAt) (L. A. Carpino, J. Amer. Chem. Soc, 1993, 115, 4397) eller 1-hydroksybenzotriazol (HOBt) (Konig et al, Chem. Ber., 103, 708,2024-2034). Foretrukne koblingsmidler inkluderer EDC (EDAC) og DCC i kombinasjon med HOAt eller HOBt.

Koblingsreaksjonen blir typisk utført i et ikke-vandig, ikke-protisk løsemiddel slik som acetonitril, dioksan, dimetylsulfoksid, diklormetan, dimetylformamid eller N-metylpyrrolidin, eller i et vandig løsemiddel eventuelt sammen med et eller flere blandbare koløsemidler. Reaksjonen kan utføres ved romtemperatur eller, hvor reaktantene er mindre reaktive (for eksempel i tilfellet elektron-fattig aniliner som bærer elektron tiltrekkende grupper slike som sulfonamidgrupper), ved en passende hevet temperatur. Reaksjonen kan utføres under nærvær av en ikke-interfererende base, for eksempel et tertiært amin, slik som trietylamin eller TV.TV-diisopropyletylamin.

Som et alternativ kan et reaktivt derivat av karboksylsyren, for eksempel et anhydrid eller syreklorid, anvendes. Reaksjon med et reaktivt derivat slik som et anhydrid blir typisk utført med røring av aminet og anhydridet ved romtemperatur under nærvær av en base slik som pyridin.

Aminer med formelen H2N-Y-R<3>kan oppnås fra kommersielle kilder eller kan fremstilles ved en hvilken som helst av et stort antall standard syntesefremgangsmåter godt kjente i litteraturen, se for eksempel Advanced Organic Chemistry av Jerry March, 4. utg., John Wiley & Sons, 1992, og Organic Syntheses, volum 1-8, John Wiley, redigert av Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, og se også fremgangsmåtene beskrevet i eksperimentdelen nedenfor.

Nitro-pyrazol amidet (XI) reduseres for å gi den korresponderende 4-amino-forbindelsen med formel (XII). Reduksjonen kan utføres ved standardfremgangsmåter

slike som katalytisk hydrogenering, for eksempel under nærvær av palladium på karbon i et polart løsemiddel slik som etanol eller dimetylformamid ved romtemperatur. Som et alternativ kan reduksjonen utføres ved anvendelse av et reduksjonsmiddel slik som tinn (II) klorid i etanol, typisk med oppvarming, for eksempel til refluks temperatur av løsemiddelet.

4-amino-pyrazolforbindelsen (XII) blir deretter omsatt med en karboksylsyre med formel PJ-CO2H, eller et reaktivt derivat derav, ved anvendelse av fremgangsmåter og betingelser beskrevet ovenfor for dannelse av amidet (XI), for å gi forbindelsen med formel (II).

Karboksylsyrer med formel PJ-CO2H kan oppnås kommersielt eller kan syntetiseres i henhold til fremgangsmåter godt kjent for fagmannen, se for eksempel Advanced Organic Chemistry and Organic Syntheses, hvor detaljene er gitt ovenfor.

I en alternative synteserute kan forbindelser med formel (II) fremstilles ved reaksjon mellom en forbindelse med formel (XIII) (hvori X er R<1>(CO)NH) og en forbindelse med formel R<3->Y-NH2. Reaksjonen kan utføres ved anvendelse av amid koblingsbetingelser beskrevet ovenfor.

Når den er dannet kan en forbindelse med formel (II) overføres til en annen forbindelse med formel (II) ved anvendelse av standard kjemiske fremgangsmåter godt kjente i litteraturen. Eksempler på funksjonell gruppe mellomomdanninger er Fiesers' Reagents for Organic Synthesis, volum 1-17, John Wiley, redigert av Mary Fieser (ISBN: 0-471-58283-2), og Organic Syntheses, volum 1-8, John Wiley, redigert av Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995.

Utgangsmaterialene for synteserutene vist i skjemaene ovenfor, for eksempel pyrazoler med formel (X), kan enten oppnås kommersielt eller kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent i litteraturen. De kan oppnås ved anvendelse av kjente fremgangsmåter, for eksempel fra ketoner, slik som i en fremgangsmåte beskrevet i EP308020 (Merck), eller fremgangsmåtene diskutert av Schmidt i Heiv. Chim. Acta., 1956, 39, 986-991 og Heiv. Chim. Acta., 1958, 41, 306-309. Alternativt kan de oppnås ved omdanning av et kommersielt tilgjengelig pyrazol, for eksempel de som inneholder halogen-, nitro-, ester- eller amidfunksjonaliteter, til pyrazoler som inneholder ønsket funksjonalitet ved standard fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan i 3-karboksy-4-nitropyrazol nitrogruppen reduseres til et amin ved standard fremgangsmåter. 4-nitro-pyrazol-3-karboksylsyre (XII) kan enten oppnås kommersielt eller kan fremstilles ved nitrering av den korresponderende 4-usubstituerte pyrazol karboksyforbindelsen og pyrazoler som inneholder et halogen kan anvendes i koblingsreaksjoner med tinn eller palladium kjemi.

Beskyttende grupper

I mange reaksjoner beskrevet ovenfor kan det være nødvendig å beskytte en eller flere grupper for å hindre reaksjon å finne sted på et uønsket sted på molekylet. Eksempler på beskyttende grupper og fremgangsmåter for beskyttelse og avbeskyttelse av funksjonelle grupper kan finnes i Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green og P. Wuts; 3. utg.; John Wiley and Sons, 1999).

En hydroksy gruppe kan beskyttes, for eksempel, som en eter (-OR) eller en ester (-OC(=0)R), for eksempel som: en t-butyl eter; en tetrahydropyranyl (THP) eter; et benzyl, benzhydryl (difenylmetyl) eller trityl (trifenylmetyl) eter; en trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyleter; eller en acetylester (-OC(=0)CH3, -OAc).

En aldehyd- eller ketongruppe kan for eksempel beskyttes som et acetal (R-CH(OR)2) eller ketal (R2C(OR)2), respektivt, hvori karbonylgruppen (>C=0) omdannes til en dieter (>C(OR)2), ved for eksempel reaksjon med en primær alkohol. Aldehyd- eller ketongruppen blir lett regenerert ved hydrolyse ved anvendelse av et stort overskudd vann under nærvær av en syre.

Amingruppen kan for eksempel beskyttes som et amid (-NRCO-R) eller et uretan (-NRCO-OR) for eksempel som: et metylamid (-NHCO-CH3); et benzyloksyamid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz eller NH-Z); som et t-butoksyamid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); et 2-bifenyl-2-propoksyamid (-NHCO-OCtCH^CeF^CeHs, -NH-Bpoc), som et 9-fluorenylmetoksyamid (-NH-Fmoc), som et 6-nitroveratryloksyamid (-NH-Nvoc), som et 2-trimetylsilyletyloksyamid (-NH-Teoc), som et 2,2,2-trikloretyloksyamid (-NH-Troc), som et allyloksyamid (-NH-Alloc), eller som et 2(-fenylsulfonyl)etyloksyamid (-NH-Psec).

For eksempel, i Skjema 1 ovenfor, når bestanddelen R<3>i aminet H2N-Y-R<3>inneholder en andre aminogruppe, slik som en cyklisk aminogruppe (for eksempel en piperidin eller pyrrolidingruppe) kan den andre aminogruppen beskyttes ved hjelp av en beskyttende gruppe som tidligere definert, en foretrukket gruppe er tert-butyloksykarbonyl (Boe) gruppen. Hvor ingen etterfølgende modifikasjon av den andre aminogruppen er påkrevet kan den beskyttende gruppen tas med gjennom reaksjonssekvensen for å gi en N-beskyttet form av en forbindelse med formel (II) som deretter kan avbeskyttes ved standard fremgangsmåter (for eksempel behandling med syre i tilfellet Boe gruppe) for å gi forbindelsen med formel (II).

Andre beskyttende grupper for aminer, slik som cykliske aminer og heterocykliske N-H grupper, inkluderer toluensulfonyl (tosyl) og metansulfonyl (mesyl) grupper, benzyl grupper slik som parø-metoksybenzyl (PMB) gruppe og tetrahydropyranyl (THP) grupper.

En karboksylsyregruppe kan beskyttes som en ester, for eksempel som: en C1.7alkylester (for eksempel en metyl ester; en t-butylester); en C 1.7 haloalkylester (for eksempel en C1.7trihaloalkylester); en triCi-7alkylsilyl-Ci-7alkylester; eller en C5-2oaryl-C1-7alkylester (for eksempel en benzylester; en nitrobenzylester); eller et amid, for eksempel som et metylamid. En tiolgruppe kan for eksempel beskyttes som en tioeter (-SR), for eksempel som: en benzyltioeter; en acetamidometyleter (-S-CH2NHC(=0)CH3).

Isolering og rensing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan isoleres og renses i henhold til standard teknikker godt kjente i litteraturen. En teknikk som er særlig anvendelig når det gjelder å rense forbindelser er preparativ væskekromatografi ved anvendelse av massespektrometri som en måte å detektere de rensede forbindelsene som kommer ut av den kromatografiske kolonnen.

Preparativ LC-MS er en standard og effektiv fremgangsmåte som anvendes for rensing av små organiske molekyler, slik som forbindelsene beskrevet heri. Fremgangsmåtene for væskekromatografi (LC) og massespektrometri (MS) kan variere for å gi bedre separasjon av de urene materialene og forbedre detaksjon av prøvene med MS. Optimalisering av den preparative gradient LC fremgangsmåten vil involvere flere kolonner, flyktige eluenter og modifiseringsmidler og gradienter. Fremgangsmåter er godt kjent i litteraturen for optimalisering av preparative LC-MS fremgangsmåter og deretter anvendelse av dem for å rense forbindelser. Slike fremgangsmåter er beskrevet i Rosentreter U, Huber U.; "Optimal fraction collecting in preparative LC/MS"; J Comb Chem. ; 2004; 6(2), 159-64 og Leister W, Strauss K, Wisnoski D, Zhao Z, Lindsley C, "Development of a custom high-throughput preparative liquid kromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries"; J Comb Chem. ; 2003; 5(3); 322-9.

Et eksempel på et slikt system for å rense forbindelser via preparativ LC-MS er beskrevet nedenfor i eksempeldelen i foreliggende søknad. Imidlertid er det å forstå at alternative systemer og fremgangsmåter med dem som er beskrevet kan anvendes. Særlig kan normalfase preparative LC baserte fremgangsmåter anvendes istedenfor omvendt fase fremgangsmåter beskrevet her. De fleste preparative LC-MS systemene anvender omvendt fase LC og flyktige sure modifiseringsmidler, siden tilnærmingen er svært effektiv for rensing av små molekyler og fordi eluentene er kompatible med positiv ioneelektrospray massespektrometri. Anvendelse av andre kromatografiske løsninger, for eksempel normalfase LC, alternativt bufret mobilfase, basiske modifiseringsmidler etc. angitt i analysefremgangsmåten beskrevet nedenfor kan alternativt anvendes for å rense forbindelsene.

Farmasøytiske formuleringer

Mens det er mulig for den aktive forbindelsen å bli administrert alene, blir den foretrukket presentert som en farmasøytisk sammensetning (for eksempel formulering) som innbefatter minst en aktiv forbindelse i følge oppfinnelsen sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser, eksipienter, fortynningsmidler, fyllstoffer, buffere, stabilisatorer, konserveringsmidler, smøremidler eller andre materialer kjente for fagmannen og eventuelt andre terapeutiske eller profylaktiske midler.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse<y>tterligere farmasøytiske sammensetninger, som definert ovenfor, og fremgangsmåter for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som innbefatter sammenblanding av minst en aktiv forbindelse, som definert ovenfor, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter, buffere, adjuvanser, stabilisatorer eller andre materialer, som beskrevet heri.

Begrepet "farmasøytisk akseptabel" slik det anvendes heri angår forbindelser, materialer, sammensetninger og/eller doseringsformer som er, innenfor omfanget av rimelig medisinsk vurdering, egnet for anvendelse i kontakt med vev hos et subjekt (for eksempel menneske) uten overdreven toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon, med hensyn til rimelig fordel/risiko forhold. Hver bærer, eksipient, etc. må også være "akseptabel" når det gjelder å være kompatibel med de andre ingrediensene i formuleringen.

Følgelig, i et ytterligere aspekt, tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav som definert heri i form av farmasøytiske sammensetninger.

De farmasøytiske sammensetningene kan være i en hvilken som helst form egnet for oral, parenteral, topisk, intranasal, oftalmisk, otisk, rektal, intravaginal eller transdermal administrasjon. Hvor sammensetningene er tiltenkt parenteral administrasjon kan de formuleres for intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan administrasjon eller for direkte levering til et målorgan eller vev ved injeksjon, infusjon eller annen leveringsmetode.

I en foretrukket utførelsesform i følge oppfinnelsen er den farmasøytiske sammensetningen i en form egnet for i.v. administrasjon, for eksempel ved injeksjon eller infusjon.

I en annen foretrukket utførelsesform er den farmasøytiske sammensetningen i en form egnet for subkutan (s.c.) administrasjon.

Farmasøytiske doseringsformer egnet for oral administrasjon inkluderer tabletter, kapsler, kapletter, piller, pastiller, siruper, løsninger, pulvere, granuler, eliksirer og suspensjoner, sublinguale tabletter, wafere eller plastere og bukkale plastere.

Farmasøytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene med formel (II) kan formuleres i henhold til kjente teknikker, se for eksempel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.

Således kan tablettsammensetninger som inneholder en enhetsdose av aktiv forbindelse sammen med et inert fortynningsmiddel eller bærer slik som et sukker eller en sukkeralkohol, for eksempel; laktose, sukrose, sorbitol eller mannitol; og/eller et ikke-sukker avledet fortynningsmiddel slik som natriumkarbonat, kalsiumfosfat, kalsiumkarbonat eller en cellulose eller derivat derav slik som metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og stivelser slik som maisstivelse. Tabletter kan også inneholde slike standardingredienser som bindemidler og granuleringsmidler slik som polyvinylpyrrolidon, disintegreringsmidler (for eksempel svelgbare tverrbundede polymerer slik som tverrbundet karboksymetylcellulose), smøremidler (for eksempel stearater), konserveringsmidler (for eksempel parabener), antioksidanter (for eksempel BHT), buffermidler (for eksempel fosfat eller citrat buffere) og brusemidler slik som citrat/bikarbonat blandinger. Slike eksipienter er godt kjente og trenger ikke å bli diskutert mer i detalj her.

Kapselformuleringer kan være en av en hard gelatin eller myk gelatin variant og kan inneholde den aktive forbindelsen i fast, delvis fast eller flytende form. Gelatinkapsler kan dannes fra dyregelatin eller syntetiske eller plante avledede ekvivalenter derav.

De faste doseringsformene (for eksempel tabletter, kapsler etc.) kan være belagte eller ubelagte, men har typisk et belegg, for eksempel et beskyttende filmbelegg (for eksempel en voks eller lakk) eller et frigivelseskontrollerende belegg. Belegget (for eksempel en Eudragit™ type polymer) kan designes for å frigi den aktive komponenten på et ønsket sted i gastrointestinal trakten. Således kan belegget velges for å bli brutt ned under visse pH betingelser i gastrointestinalkanalen hvorved selektiv frigivelse av forbindelsen i magen eller i tarmen eller tolvfingertarmen oppnås.

Istedenfor, eller i tillegg til, en belegning kan legemiddelet presenteres i en fast matriks som innbefatter et frigivelseskontrollerende middel, for eksempel et frigivelsesforsinkende middel som kan tilpasset selektivt frigivelse av forbindelsen under betingelser med varierende surhet eller alkalitet i gastrointestinalkanalen. Alternativt kan matriksmaterialet eller det frigivelsesretarderende belegget ha form av en eroderbar polymer (for eksempel en maleinsyreanhydrid polymer) som blir i det vesentlige kontinuerlig erodert idet doseringsformen passerer gjennom gastrointestinal trakten. Som et ytterligere alternativ kan den aktive forbindelsen formuleres i et leveringssystem som tilveiebringer osmotisk kontroll av frigivelsen av forbindelsen. Osmotisk frigivelse og andre forsinket frigivelse eller vedvarende frigivelsesformuleringer kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente for fagmannen.

Sammensetninger for topisk anvendelse inkluderer salver, kremer, sprayer, plastere, geler, flytende dråper og innsetninger (for eksempel intraokkulære innsetninger). Slike sammensetninger kan formuleres i henhold til kjente fremgangsmåter.

Sammensetninger for parenteral administrasjon blir typisk presentert som sterile vann-eller oljeløsninger eller fine suspensjoner, eller kan bli tilveiebrakt i fint oppdelt sterilt pulverform for fremstilling ekstemporært med sterilt vann for injeksjon.

Eksempler på formuleringer for rektal eller intravaginal administrasjon inkluderer pessarer og stikkpiller som for eksempel kan dannes fra et formbart eller voksaktig materiale som inneholder den aktive forbindelsen.

Sammensetninger for administrasjon ved inhalasjon kan ha form av inhalerbare pulversammensetninger eller væske- eller pulversprayer, og kan administreres i standard form ved anvendelse av pulver- inhaleringsinnretninger eller aerosol dispergeringsinnretninger. Slike innretninger er godt kjente. For administrasjon ved inhalasjon innbefatter pulverformuleringene typisk den aktive forbindelsen sammen med et inert fast pulverisert fortynningsmiddel slik som laktose.

Forbindelsene i følge oppfinnelsen vil generelt bli presentert i enhetsdoseringsform og vil som sådan typisk inneholde tilstrekkelig forbindelse for å gi et ønsket nivå av biologisk aktivitet. For eksempel kan en formulering tiltenkt oral administrasjon inneholde fra 0,1 milligram til 2 gram av aktiv ingrediens, mer vanlig fra 10 milligram til 1 gram, for eksempel 50 milligram til 500 milligram.

Den aktive forbindelsen vil administreres til en pasient som trenger det (for eksempel et menneske eller en dyrepasient) i en mengde tilstrekkelig til å oppnå den ønskede terapeutiske effekten.

Det er å forstå at forbindelsene med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav som definert heri vil kunne anvendes ved profylakse eller behandling av en lang rekke sykdommer og tilstander mediert av cyklin avhengige kinaser. Eksempler på slike sykdommer og tilstander er fremsatt ovenfor.

Forbindelsene blir generelt administrert til et subjekt som trenger administrasjon, for eksempel en menneske- eller dyrepasient, foretrukket et menneske.

Forbindelsene vil typisk administreres i mengder som er terapeutisk eller profylaktisk anvendelige og som generelt er ikke-toksiske. Imidlertid, i visse situasjoner (for eksempel i tilfellet livstruende sykdommer) kan fordelene med administrasjon av en forbindelse med formel (II) veie mer enn ulempene ved de toksiske effektene eller bivirkningene, hvor det kan ansees ønskelig å administrere forbindelser i mengder som er assosiert med en grad av toksisitet.

Forbindelser kan administreres over en lengre periode for å opprettholde fordelaktive terapeutiske effekter eller kan kun administreres for en kort periode. Alternativt kan de administreres på en pulserende eller kontinuerlig måte.

En typisk daglig dose av forbindelsen kan være i området fra 100 pikogram til 100 milligram per kilogram kroppsvekt, mer typisk 5 nanogram til 25 milligram per kilogram kroppsvekt, og mer vanlig 10 nanogram til 15 milligram per kilogram (for eksempel 10 nanogram til 10 milligram) per kilogram kroppsvekt, selv om høyere eller lavere doser kan administreres hvis påkrevet. Til slutt vil mengden forbindelse som administreres og type sammensetning som anvendes stå i et rimelig forhold til type sykdom eller fysiologisk tilstand som behandles og vil til slutt avgjøres av legen.

Forbindelsene med formel (II) kan administreres som det eneste terapeutiske middelet eller de kan administreres i kombinasjonsbehandling med en eller flere andre forbindelser for behandling av en spesiell sykdomstilstand, for eksempel en neoplastisk sykdom slik som kreft som tidligere definert. Eksempler på andre terapeutiske midler som kan administreres sammen (om det er samtidig eller på forskjellige tidsintervaller) med forbindelsene med formel (II) inkluderer topoisomeraseinhibitorer, alkyleringsmidler, antimetabolitter, DNA bindere og mikrotubule inhibitorer (tubulin målrettede midler), slik som cisplatin, cyklofosfamid, doksorubicin, irinotecan, fludarabin, 5 FU, taksaner, mitomycin C eller radiobehandling. Alternativt kan forbindelsene med formel (II) administreres i en kombinasjonsbehandling med monoklonale antistoffer eller signaltransduksjonsinhibitorer. For tilfellet CDK inhibitorer kombinert med andre behandlinger kan to eller flere behandlinger gis i individuelt varierende dose og via forskjellige ruter.

Hvor forbindelsen med formel (II) administreres i kombinasjonsbehandling med et, to, tre, fire eller flere andre terapeutiske midler (foretrukket et eller to, mer foretrukket et), kan forbindelsene administreres simultant eller sekvensielt. Når administrert sekvensielt kan de administreres ved korte mellomrom (for eksempel over en periode på 5-10 minutter) eller ved lengre mellomrom (for eksempel 1,2, 3,4 eller flere timer fra hverandre, eller enda lengre perioder fra hverandre hvis påkrevet), hvor det presise doseringsregimet bestemmes med hensyn til egenskapene til de terapeutiske midlene.

Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan administreres i forbindelse med ikke-kjemoterapeutiske behandlinger slike som radiobehandling, fotodynamisk behandling, genbehandling; kirurgi og kontrollert diett.

For anvendelse i kombinasjonsbehandling med andre kjemoterapeutiske midler kan forbindelsen med formel (II) og ett, to, tre, fire eller flere andre terapeutiske midler for eksempel formuleres sammen i en doseringsform som inneholder to, tre, fire eller flere terapeutiske midler. I et alternativ kan de individuelle terapeutiske midlene formuleres separat og presenteres sammen i form av et kitt, eventuelt med instruksjoner for deres anvendelse.

Fagmannen vil kunne bestemme ved hjelp av generell kunnskap doseringsregimene og kombinasjonsbehandlingene som anvendes.

Før administrasjon av en forbindelse med formel (II) kan en pasient screenes for å bestemme om en sykdom eller tilstand fra hvilken pasienten lider, eller kan lide, er en som vil være mottakelig for behandling med en forbindelse som har aktivitet ovenfor cyklinavhengige kinaser.

For eksempel kan en biologisk prøve tatt fra en pasient analyseres for å bestemme om en tilstand eller sykdom, slik som kreft, som pasienten har, eller kan lide fra, er en som er kjennetegnet ved en genetisk anormalitet eller anormal proteinekspresjon som fører til overaktivering av CDKer eller til sensitisasjon av en reaksjonsvei til normal CDK aktivitet. Eksempler på slike anormaliteter som resulterer i aktivering eller sensitisasjon av CDK2 signalet inkluderer oppregulering av cyklin E, (Harwell RM, Mull BB, Porter DC, Keyomarsi K.; J Biol Chem. 2004 Mar 26;279(13):12695-705) eller tap av p21 eller p27, eller tilstedeværelse av CDC4 varianter (Rajagopalan H, Jallepalli PV, Rago C, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Lengauer C; Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81). Begrepet oppregulering inkluderer hevet ekspresjon eller overekspresjon, som inkluderer genamplifikasjon (det vil si multiple genkopier) og økt ekspresjon av en transkripsjonseffekt, og hyperaktivitet og aktivering, som inkluderer aktivering ved mutasjoner. Således kan pasienten være gjenstand for en diagnostisk test for å detektere en markørkarakteristikk på oppregulering av cyklin E, eller tap av p21 eller p27, eller tilstedeværelse av CDC4 varianter. Begrepet diagnose inkluderer screening. Med markør inkluderer vi genetiske markører som for eksempel inkluderer måling av DNA sammensetning for å identifisere mutasjoner av CDC4. Begrepet markør inkluderer også markører som er karakteristisk for oppregulering av cyklin E, som inkluderer enzymaktivitet, enzymnivåer, enzymtilstand (for eksempel fosforylert eller ikke) og mRNA nivåer av de tidligere nevnte proteinene.

Tumorer med oppregulering av cyklin E, eller tap av p21 eller p27 kan være særlig sensitive ovenfor CDK inhibitorer. Tumorer kan foretrukket bli screenet for oppregulering av cyklin E, eller tap av p21 eller p27 før behandling. Således kan pasienten gjennomgå en diagnostisk test for å detektere en markør karakteristisk for oppregulering av cyklin E, eller tap av p21 eller p27. De diagnostiske testene blir typisk utført på en biologisk prøve valgt fra tumorbiopsiprøver, blodprøver (isolering og anriking av spilte tumorceller), avføringsbiopsier, spytt, kromosomanalyse, pleural fluid, peritoneal fluid eller urin.

Det har blitt funnet, i Rajagopalan et al (Nature. 2004 Mar 4;428(6978):77-81), at det var mutasjoner tilstede i CDC4 (også kjent som Fbw7 eller Archipelago) i human colorektal kreft og endometrial kreft (Spruck et al, Cancer Res. 2002 Aug 15;62(16):4535-9). Identifikasjon av individer som bærer en mutasjon i CDC4 kan bety at pasienten vil være særlig egnet for behandling med en CDK inhibitor. Tumorer kan foretrukket screenes for tilstedeværelsen av CDC4 variant før behandling. Screening prosessen vil typisk involvere direkte sekvensering, oligonukleotid mikroundersøkelses analyse eller et mutant spesifikt antistoff.

Fremgangsmåter for identifikasjon og analyse av mutasjoner og oppregulering av proteiner er kjente for fagmannen. Screeningsfremgangsmåter kan inkluderestandard fremgangsmåter slik som revers-transkriptase polymerase kjedereaksjon (RT-PCR) eller in-situ hybridisering.

Ved screening ved RT-PCR blir nivået av mRNA i tumoren bestemt ved å danne en cDNA kopi av mRNA fulgt av amplifisering av cDNA med PCR.

Fremgangsmåter for PCR amplifikasjon, seleksjon av primere og betingelser for amplifikasjon er kjente for fagmannen. Nukleinsyremanipulasjoner og PCR utføres ved standard fremgangsmåter som for eksempel beskrevet i Ausubel, F.M. et al., red.

"Current Protocols in Molecular Biology", 2004, John Wiley & Sons Inc., eller Innis, M.A. et-al., red. "PCR Protocols: a guide to methods and applications", 1990, Academic Press, San Diego. Reaksjoner og manipulasjoner som involverer nukleinsyreteknikker er også beskrevet i Sambrook et al., 2001, 3. utg., "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternativt kan et kommersielt tilgjengelig kitt for RT-PCR (for eksempel Roche Molecular Biochemicals) anvendes, fremgangsmåter er beskrevet i US patentene 4,666,828; 4,683,202; 4,801,531; 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, og 6,218,529.

Et eksempel på en in-situ hybridiseirngsteknikk for bestemmelse av mRNA ekspresjon vil være fluorescens in-situ hybridisering (FISH) (se Angerer, 1987 Meth. Enzymol., 152: 649).

Generelt innbefatter in situ hybridisering følgende hovedtrinn: (1) fiksering av vev som skal analyseres; (2) prehybridiseringsbehandling av prøven for å øke tilgjengeligheten av nukleinsyremålet og å redusere ikke-spesifikk binding; (3) hybridisering av blandingen av nukleinsyrer til nukleinsyre i den biologiske strukturen eller vevet; (4) post-hybridiseirngsvaskinger for å fjerne nukleinsyre fragmenter ikke bundet i hybridiseringen og (5) detektere hybridiserte nukleinsyrefragmenter. Probene som anvendes i slike anvendelser er typisk merket, for eksempel med radioisotoper eller fluorescensreportere. Foretrukne prober er tilstrekkelig lange, for eksempel fra cirka 50, 100 eller 200 nukleotider til cirka 1000 eller mer nukleotider, for å muliggjøre spesifikk hybridisering med målnukleinsyrene under stringente betingelser. Standard fremgangsmåter for utføring av FISH er beskrevet i Ausubel, F.M. et al., red. "Current Protocols in Molecular Biology", 2004, John Wiley & Sons Inc og "Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview" av John M.S. Bartlett i "Molecular Diagnosis of Cancer", Methods and Protocols, 2, utg.; ISBN: 1-59259-760-2; mars 2004, s. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Alternativt kan proteinproduktene uttrykt fra mRNA bestemmes ved immunohistokjemi på tumorprøver, fast fase immunoundersøkelse med mikrotiterplater, Western blotting, 2-dimensjonal SDS-polyakrylamid gel elektroforese, ELISA, strømnings cytometri og andre fremgangsmåter kjente i litteraturen for deteksjon av spesifikke proteiner. Deteksjonsfremgangsmåter vil inkludere anvendelse av setespesifikke antistoffer. Fagmannen vil se at alle slike godt kjente teknikker for deteksjon av oppregulering av cyklin E eller tap av p21 eller p27, eller deteksjon av CDC4 varianter kan anvendes i foreliggende tilfelle.

Derfor kan alle disse teknikkene også anvendes for å identifisere tumorer særlig egnet for behandling med CDK inhibitorer. Pasienter med mantelcellelymfom (MCL) kan velges for behandling med en CDK inhibitor ved anvendelse av diagnostiske tester angitt heri. MCL er en atskilt klinikpatologisk bestanddel i ikke-Hodgkins lymfom, kjennetegnet ved proliferasjon av lymfocytter med liten til middels størrelse med koekspresjon av CD5 og CD20, et aggressivt og ikke-helbredbart klinisk tilfelle, og hyppig t(l I;14)(ql3;q32) translokasjon. Overekspresjon av cyklin Dl mRNA, funnet i mantelcelle lymfom (MCL) er en kritisk diagnostisk markør. Yatabe et al (Blood. 2000 Apr 1;95(7):2253-61) foreslår at cyklin Dl-positivitet bør inkluderes som en av standardkriteriene for MCL og at innovative behandlinger for denne ikke-helbredbare sykdommen bør utforskes på basis av nye kriterier. Jones et al (J Mol Diagn. 2004 Mai;6(2):84-9) utviklet en sanntids kvantitativ revers transkripsjons PCR undersøkelse for cyklin Dl (CCND1) ekspresjon for å hjelpe til med å diagnostisere mantelcellelymfom (MCL). Howe et al (Clin Chem. 2004 Jan;50(l):80-7) anvendte sanntid kvantitativ RT-PCR for å evaluere cyklin Dl mRNA ekspresjon og fant at kvantitativ RT-PCR for cyklin Dl mRNA normalisert til CD 19 mRNA kan anvendes ved diagnose av MCL i blod, marg og vev. Alternativt kan pasienter med brystkreft velges for behandling med en CDK inhibitor ved anvendelse av diagnostiske tester angitt ovenfor. Tumorceller overuttrykker ofte cyklin E og det har blitt funnet at cyklin E er overuttrykt ved brystkreft (Harwell et al, Cancer Res, 2000, 60,481-489). Derfor kan brystkreft særlig behandles med en CDK inhibitor.

I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelsene med formlene (II), (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb), (VII) eller (VIII) og undergrupper derav som definert heri som anti-sopp midler.

Forbindelsene kan anvendes innen dyremedisin (for eksempel ved behandling av pattedyr slik som mennesker), eller ved behandling av planter (for eksempel innen jordbruk og hagebruk), eller som generelle anti-sopp midler, for eksempel som konserveirngsmidler og desinfiserende midler.

I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (VIa)eller (VIb) og undergrupper derav som definert heri for anvendelse for profylakse eller behandling av en soppinfeksjon hos et pattedyr slik som mennesket.

Også tilveiebrakt er anvendelse av en forbindelse med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav som definert heri for fremstilling av et medikament for anvendelse ved profylakse eller behandling av en soppinfeksjon hos et pattedyr slik som mennesket.

For eksempel kan forbindelsene i følge oppfinnelsen administreres til menneske pasienter som lider av, eller har risiko for infeksjon av, topiske soppinfeksjoner forårsaket blant annet av andre organismer, arter av Candida, Trichophyton, Microsporum eller Epidermophyton, eller i mukosale infeksjoner forårsaket av Candida albikaner (for eksempel thrush og vaginale candidiaser). Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan også administreres for behandling eller profylakse av systemiske soppinfeksjoner forårsaket for eksempel av Candida albikaner, Cryptococcus neoformaner, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidiodies, Paracoccidioider, Histoplasma eller Blastomycer.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en anti-sopp sammensetning for jordbruks (som inkluderer hagebruk) anvendelse, som innbefatter en forbindelse med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (V) og (VI) som tidligere definert sammen med et jordbruks-akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre en fremgangsmåte for behandling av et dyr (som inkluderer et pattedyr slik som mennesket), plante eller frø som har en sopp infeksjon, som innbefatter behandling av nevnte dyr, plante eller frø, eller lokus til nevnte plante eller frø, med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (V) og (VI) som tidligere definert.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av en sopp infeksjon i en plante eller frø som innbefatter behandling av planten eller frøet med en anti-sopp effektiv mengde av en fungicidal sammensetning som tidligere definert.

Differensielle screeningundersøkelser kan anvendes for å velge de forbindelsene i følge oppfinnelsen med spesifisitet for ikke-humane CDK enzymer. Forbindelser som virker spesifikt på CDK enzymene til eukaryote patogener kan anvendes som anti-soppmidler eller antiparasittiske midler. Inhibitorer av Candida CDK kinasen, CKSI, kan anvendes ved behandling av candidiaser. Anti-soppmidler kan anvendes ovenfor infeksjoner av typen tidligere definert, eller opportunistiske infeksjoner som ofte opptrer hos svekkede og immunoundertrykte pasienter, slik som pasienter med leukemi og lymfomer, mennesker som har mottatt immunoundertrykkende behandling og pasienter med forhåndsdisponerende tilstander slik som diabetes mellitus eller AIDS, så vel som for ikke-immunoundertrykte pasienter.

Undersøkelser beskrevet i litteraturen kan anvendes for å screene for midler som kan anvendes for å inhibere minst en sopp implisert i mykose slik som candidiaser, aspergilloser, mucormycoser, blastomycoser, geotrichoser, cryptococcoser, kromoblastomycoser, coccidiodomycoser, conidiosporoser, histoplasmoser, maduromycoser, rhinosporidoser, nocaidioser, para-actinomycoser, penicillioser, monoliaser eller sporotrichoser. De differensielle screeningsundersøkelsene kan anvendes for å identifisere anti-soppmidler som kan ha terapeutisk verdi ved behandling av aspergilloser ved å gjøre anvendelse av CDK genene klonet fra gjær slik som Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, eller Aspergillus terreus, eller hvor den mykotiske infeksjonen er mukon-nycoser, kan CDK undersøkelsen avledes fra gjær slike som Rhizopus arrhizus, Rhizopus oryzae, Absidia corymbifera, Absidia ramosa eller Mucorpusillus. Kilder for andre CDK enzymet inkluderer patogene Pneumocystis carinii.

Som eksempel kan in vitro evaluering av anti-soppaktiviteten av forbindelsene utføres ved å bestemme minimum inhiberingskonsentrasjon (M.I.C.) som er konsentrasjonen av testforbindelsene, i et passende medium, hvorved vekst av den bestemte mikroorganismen ikke finner sted. I praksis blir en serie av agarplater, hver som har testforbindelsen inkorporert ved en bestemt konsentrasjon, inokkulert med en standardkultur av for eksempel Candida albicans og hver plate blir deretter inkubert i en passende periode ved 37°C. Platene blir deretter undersøkt for tilstedeværelse eller fravær av vekst av fungus og passende M.I.C. verdi noteres.

In vivo evaluering av forbindelsene kan utføres ved en serie av dosenivåer med intraperitoneal eller intravenøs injeksjon eller ved oral administrasjon til mus som har blitt inokkulert med en sopp, for eksempel en stamme av Candida albicans eller Aspergillus flavus. Aktiviteten til forbindelsene kan bestemmes på basis av overlevelse av en behandlet gruppe av mus etter død av en ubehandlet gruppe av mus. Aktiviteten kan måles som dosenivået hvorved forbindelsen gir 50% beskyttelse ovenfor den dødlige effekten av infeksjonen (PD50).

For human anti-soppanvendelse kan forbindelsene administreres alene eller sammenblandet med en farmasøytisk bærer valgt i henhold til tiltenkt administrasjonsrute og standard farmasøytisk praksis. Således kan de for eksempel administreres oralt, parenteralt, intravenøst, intramuskulært eller subkutant ved hjelp av formuleringene beskrevet ovenfor under farmasøytiske formuleringer.

For oral og parenteral administrasjon til nevnte pasienter kan den daglige dosen av anti-soppforbindelsene i følge oppfinnelsen være fra 0,01 til 10 mg/kg (i oppdelte doser), blant annet avhengig av potensialet til forbindelsene når de enten administreres oralt eller parenteralt. Tabletter eller kapsler av forbindelsene kan for eksempel inneholde fra cirka 5 mg til 0,5 g av aktiv forbindelse når administrert alene eller to eller flere ganger hvis hensiktsmessig. Legen vil i hvert tilfelle bestemme den aktuelle dosen (effektiv mengde) som vil være mest egnet for en individuell pasient og den vil variere med alder, vekt og respons til den bestemte pasienten.

Alternativt kan anti-soppforbindelsene administreres i form av en stikkpille eller pessar, eller de kan påføres topisk i form av en lotion, løsning, krem, salve eller støvepulver. For eksempel kan de inkorporeres i en krem som består av en vandig emulsjon av polyetylenglykoler eller flytende parafin; eller de kan inkorporeres, ved en konsentrasjon på mellom 1 og 10%, i en salve som består av en hvit voks eller hvit myk parafinbase, sammen med slike stabilisatorer og konserveringsmidler som er påkrevet.

I tillegg til de terapeutiske anvendelsene beskrevet ovenfor kan anti-soppmidler utviklet med slike differensielle screeningundersøkelser for eksempel anvendes som konserveringsmidler i mat, mattilskudd for å fremme vektøkning hos buskap eller som desinfiserende formuleringer for behandling av ikke-levende materiale, for eksempel for dekontaminering av sykehusutstyr og rom. På tilsvarende måte, ved å sammenligne inhibering av pattedyr CDK og en insekt CDK, slik som Drosophilia CDK5 genet (Hellmich et al. (1994) FEBS Lett 356:317-21), vil muliggjøre seleksjon blant forbindelsene heri av inhibitorer som diskriminerer mellom menneske/pattedyr og insektenzymer. Følgelig er foreliggende oppfinnelse uttrykkelig tiltenkt anvendelse og formuleringer av forbindelser i følge oppfinnelsen som insekticider, slik som for eksempel for håndtering av insekter som fruktfluer.

I en ytterligere annen utførelsesform kan visse av subjekt CDK inhibitorene velges på basis av inhibitor spesifisitet for plante CDKer relativt til pattedyr enzymet. For eksempel kan en plante CDK anvendes i en differensiell screening med et eller flere humane enzymer for å velge de forbindelsene med størst selektivitet for inhibering av plante enzymet. Således er foreliggende oppfinnelse spesifikt tiltenkt formuleringer av subjekt CDK inhibitorer for jordbruks anvendelser, slik som i form av en defoliant eller lignende.

For jordbruks- og hagebruksformål kan forbindelsene i følge oppfinnelsen anvendes i form av en sammensetning formulert hensiktsmessig for den bestemte anvendelsen eller det tiltenkte formålet. Således kan forbindelsene anvendes i form av støvepulvere eller granuler, frødressinger, vandige løsninger, dispersjoner eller emulsjoner, dyppe løsninger, sprayer, aerosoler eller røyk. Sammensetningene kan også leveres i form av dispergerbare pulvere, granuler eller frø eller konsentrater for fortynning før anvendelse. Slike sammensetninger kan inneholde slike vanlige bærere, fortynningsmidler eller adjuvanser som er kjente og aksepterte innen jordbruk og hagebruk og de kan fremstilles i henhold til vanlige fremgangsmåter. Sammensetningene kan også inkorporere andre aktive ingredienser, for eksempel forbindelser som har herbicidal eller insekticidal aktivitet eller et ytterligere fungicid. Forbindelsene og sammensetningene kan påføres på et antall måter, for eksempel kan de anvendes direkte til planteblader, stengel, grener, frø eller røtter eller til jorden eller til annet vekstmedium, og de kan anvendes ikke bare for å utrydde sykdom, men også profylaktisk for å beskytte plantene eller frøene mot angrep. Som eksempel kan sammensetningene inneholde fra 0,01 til 1 vekt% av den aktive ingrediensen. For felt anvendelse kan vanlige påføringsandeler av den aktive ingrediensen være fra 50 til 5000 g/hektar.

Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelser med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav som definert heri for å kontrollere trematerial nedbrytende sopper og ved behandling av jord hvor planter vokser, områder for frøplanter eller vann for perfusjon. Også tiltenkt i følge oppfinnelsen er anvendelse av forbindelser med formel (II) og undergrupper derav slik som formlene (IV), (IVa), (Va), (Vb), (Via) eller (VIb) og undergrupper derav som definert heri for å beskytte lagrede frø og andre ikke-plante lokaliteter ovenfor soppinfestasjon.

EKSEMPLER

Oppfinnelsen vil nå bli illustrertmed referanse til spesifikke utførelsesformer beskrevet i følgende eksempler.

I eksemplene ble forbindelsene som ble fremstiltkarakterisertmed væskekromatografi og massespektrometri (LC-MS) ved anvendelse av systemet og driftsbetingelsene angitt nedenfor. Der klor er tilstede og en enkel masse er angitt er massen angitt for forbindelsen for<35>C1. De to systemene ble utstyrt med identiske kromatografikolonner og ble satt opp til å kjøre under samme driftsbetingelser. Driftsbetingelsene anvendt er også beskrevet nedenfor. I eksemplene er retensjonstider gitt i minutter.

Plattformsvstem

System: Waters 2790/Plattform LC

Masse spek detektor: Mikromasse Plattform LC

PDA detektor: Waters 996 PDA

Analysebetingelser:

Eluent A: 5% CH3CN i 95% H20 (0,1% maursyre)

EluentB: CH3CN (0,1% maursyre)

Gradient: 10-95 % eluent B

Strømning: 1,2 ml/min

Kolonne: Synergi 4|j,m Max-RP C12, 80A, 50 x 4,6 mm (Phenomenex)

MS betingelser:

Kapillær spenning: 3.5 kV

Konespenning: 30 V

Kildetemperatur: 120°C

Fraksjon lynx system

System: Waters FractionLynx (dual analyse/prep)

Masse spek detektor: Waters-Mikromasse ZQ

PDA detektor: Waters 2996 PDA

Analyse betingelser:

Eluent A: H20 (0,1% maursyre)

EluentB: CH3CN (0,1% maursyre)

Gradient: 5-95% eluent B

Strømning: 1,5 ml/min

Kolonne: Synergi 4^m Max-RP Cu, 80A, 50 x 4,6 mm (Phenomenex)

MS betingelser:

Kapillær spenning: 3,5 kV

Konespenning: 30 V

Kildetemperatur: 120°C

Desolvatiseringstemperatur: 300°C

Analyse LC- MS system

Flere systemer ble anvendt, som beskrevet nedenfor, og disse ble utstyrt for å kjøre under tilnærmet tilsvarende driftsbetingelser. Driftsbetingelsene anvendt er også beskrevet nedenfor.

HPLC system: Waters 2795

Masse spek detektor: Mikromasse Plattform LC

PDA detektor: Waters 2996 PDA

Sure analysebetingelser:

Eluent A: H20 (0,1% maursyre)

EluentB: CH3CN (0,1% maursyre)

Gradient: 5-95% eluent B i løpet av 3,5 minutter

Strømning: 0,8 ml/min

Kolonne: Phenomenex Synergi 4|j, MAX-RP 80A, 2,0 x 50 mm Basiske analysebetingelser: Eluent A: H20 (lOmM NH4HCO3buffer justert til pH=9,5 med NH4OH) Eluent B: CH3CN

Gradient: 05-95% eluent B i løpet av 3,5 minutter

Strømning: 0,8 ml/min

Kolonne: Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5|j,m 2,1 x 50 mm eller

Kolonne: Phenomenex Luna C18(2) 5\ im 2,0 x 50 mm Polare analysebetingelser:

Eluent A: H20 (0,1 % maursyre)

Eluent B: CH3CN (0,1 % maursyre)

Gradient: 00-50% eluent B i løpet av 3 minutter

Strømning: 0,8 ml/min

Kolonne: Thermo Hypersil-Keystone HyPurity Aquastar, 5^, 2,1 x 50 mm eller

Kolonne: Phenomenex Synergi 4|j, MAX-RP 80A, 2,0 x 50 mm eller Lengre analysebetingelser:

Eluent A: H20 (0,1% maursyre)

Eluent B: CH3CN (0,1 % maursyre)

Gradient: 05-95% eluent B i løpet av 15 minutter

Strømning: 0,4 ml/min

Kolonne: Phenomenex Synergi 4|j, MAX-RP 80A, 2,0 x 150 mm MS betingelser:

Kapillær spenning: 3,6 kV

Kone spenning: 30 V

Kilde temperatur: 120°C

Sean område: 165-700 amu

Ionisasjonsmodus: ElektroSpray Positiv eller

ElektroSpray Negativ eller

ElektroSpray Positiv & Negativ

Masse rettet rensing LC- MS system

Følgende preparative kromatografisystemer kan anvendes for å rense forbindelsene i følge oppfinnelsen.

• Hardware:

Waters Fractionlynx system:

2767 Dual Autosampler/Fraction Collector

2525 preparativ pumpe

CFO (kolonne fluid organiserer) for kolonne seleksjon

RMA (Waters reagens håndterer) som make up pumpe

Waters ZQ Mass Spectrometer

Waters 2996 Photo Diode Array detektor

• Software: Masslynx 4.0

• Kolonner:

1. Lav pH kromatografi: Phenomenex Synergy MAX-RP, 10|a, 150 x 15mm (alternativt anvendes samme kolonne type med 100 x 21,2mm dimensjoner). 2. Høy pH kromatografi: Phenomenex Luna Cl 8 (2), 10 \ i, 100 x 21,2 mm

(alternativt anvendes Thermo Hypersil Keystone BetaBasic C18, 5 n, 100 x 21,2 mm)

• Eluenter:

1. Lav pH kromatografi:

Løsemiddel A: H2O + 0,1% maursyre, pH 1.5

Løsemiddel B: CH3CN + 0,1% maursyre

2. Høy pH kromatografi:

Løsemiddel A: H20 + 10 mM NH4HCO3+ NH4OH, pH 9.5

Løsemiddel B: CH3CN

3. Make up løsemiddel: MeOH + 0,1% maursyre (for begge kromatografi typene)

• Fremgangsmåter:

Før anvendelse av preparativ kromatografi for å isolere og rense produktforbindelsene kan analytisk LC-MS (se ovenfor) først anvendes for å bestemme de mest passende betingelsene for preparativ kromatografi. En typisk rutine er å kjøre en analytisk LC-MS ved anvendelse av typen av kromatografi (lav eller høy pH) mest egnet for forbindelse strukturen. I det analysesporene viser god kromatografi kan en passende preparativ fremgangsmåte av samme type velges. Typiske kjøringsbetingelser for både lav og høy pH kromatografi fremgangsmåter er:

Strømningshastighet: 24 ml/min

Gradient: Generelt har alle gradientene et initielt 0,4 min trinn med 95% A + 5% B. Deretter, i henhold til analytiske spor, blir en 3,6 min gradient valgt for å oppnå god separasjon (for eksempel fra 5% til 50% B for tidlig tilbakeholdende forbindelser; fra 35% til 80% B for middels tilbakeholdende forbindelser og så videre)

Vasking: 1 minutt vasketrinn utføres ved slutten av gradienten

Ny likevekts innstilling: Et 2,1 minutt ny likevektsinnstillingstrinn utføres for å klargjøre systemet for neste kjøring

Make Up strømningshastighet: 1 ml/min

• Løsemiddel:

Alle forbindelsene ble vanligvis løst i 100% MeOH eller 100% DMSO

• MS kjøringsbetingelser:

Kapillær spenning: 3,2 kV

Kone spenning: 25 V

Kilde temperatur: 120°C

Multipler: 500 V

Sean område: 125-800 amu

Ionisasjonsmodus: ElektroSpray Positiv

Utgangsmaterialene for hver av eksemplene er kommersielle med mindre annet er spesifisert.

EKSEMPEL 1 ( Sammenligningseksempel)

4- amino- 1 H- pvrazol- 3- karboksvlsvrefenylamid

1 A. 4- nitro- 1 H- pyrazol- 3 - karboksvlsvrefenylamid

4-nitropyrazol-3-karboksylsyre (2.5 g; 15.9 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av anilin (1.6 ml; 17.5 mmol), EDC (3.7 g; 19.1 mmol) og HOBt (2.6 g; 19.1 mmol) i N,N-dimetylformamid (DMF) (25 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk og residuet triturert med etyl acetat/mettet NaHC03løsning. Det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og dietyl eter og deretter tørket under vakuum hvilket ga 2.85 g av tittelforbindelsen (natrium salt) som et gult/brunt fast stoff.

(LC/MS: Rt 2.78, [M+H]<+>232.95).

1B. 4- amino- 1 H- pvrazol- 3- karboksvlsvrefenylamid

4-nitro-lH-pyrazol-3-karboksylsyrefenylamid (100 mg; 0.43 mmol) ble løst i etanol (5 ml), behandlet med tinn (II) klorid dihydrat (500 mg; 2.15 mmol) og deretter varmet til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann og etylacetatsjiktet ble separert, tørket (MgS04.), filtrert og fordampet. Det urene produktet ble renset med flash kolonnekromatografi eluert med 1:1 etyl acetat/petroleumeter og deretter 5% metanol/diklormetan. Fordamping av produktet som inneholder fraksjoner fulgt av preparativ LC/MS ga 15 mg av produktet som et off white fast stoff. (LC/MS: Rt 1.40, [M+H]<+>202.95). EKSEMPEL 2 (Sammenligningseksempel) 4- acetylamino- 1 H- pyrazol- 3 - karboksylsyre ( 4- fluor- fenvl)- amid 2A. 4- nitro- lH- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenyl)- amid 4-nitropyrazol-3-karboksylsyre (10 g; 63.66 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-fluoranilin (6.7 ml; 70 mmol), EDC (14.6 g; 76.4 mmol) og HOBt (10.3 g; 76.4 mmol) i DMF (25 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk og residuet triturert med etyl acetat/mettet saltvannsløsning. Det resulterende gule faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med 2M saltsyre og deretter tørket under vakuum hvilket ga 15.5 g av tittelforbindelsen. (LC/MS: Rt2.92 [M+H]<+>250.89). 2B. 4- amino- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenyl)- amid 4-nitro-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluorfenyl)-amid (15 g) ble løst i 200 ml etanol, behandlet med 1.5 g 10% palladium på karbon under nitrogenatmosfære og deretter hydrogenert ved romtemperatur og trykk over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet fordampet. Det urene produktet ble løst i aceton/vann (100 ml: 100 ml) og etter sakte fordamping av acetonet ble produktet samlet opp ved filtrering som et brunt krystallinsk fast stoff (8.1 g). (LC/MS: Rt 1.58, [M+H]<+>220.95). 2C. 4- acetvlamino- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fruor- fenvD- amid

4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluorfenyl)-amid (500 mg; 2.27 mmol) ble løst i 5 ml pyridin, behandlet med eddiksyreanhydrid (240 ul, 2.5 mmol) og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordamping og deretter ble diklormetan (20 ml) og 2M saltsyre (20 ml) tilsatt. Det uoppløste faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med mer diklormetan og vann og deretter tørket under vakuum. Produktet ble isolert som et off white fast stoff (275 mg). (LC/MS: Rt 2.96, [M+H]<+>262.91).

EKSEMPEL 3 ( SammenligningseksempeD

4-( 2. 2. 2- trifluor- acetvlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenyl)- amid

4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluorfenyl)-amid (Eksempel 2B) (500 mg; 2.27 mmol) ble løst i 5 ml pyridin, behandlet med trifluoreddiksyreanhydrid (320 ul, 2.5 mmol) og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordamping, residuet fordelt mellom etylacetat (50 ml) og 2 M saltsyre (50 ml) og etylacetat sjiktet ble separert, vasket med saltvann (50 ml), tørket (MgSC>4), filtrert og fordampet hvilket ga 560 mg av produktet som et brunt fast stoff. (LC/MS: [M+H]<+>317 EKSEMPEL 4 ( SammenligningseksempeD 4- r( 5- okso- pvrrolidin- 2- karbonvn- aminol- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- lfuor- fenylV amid

Til en omrørt løsning av 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fiuorfenyl)-amid (Eksempel 2B) (50 mg; 0.23 mmol), EDAC (52 mg; 0.27 mmol) og HOBt (37 mg; 0.27 mmol) i 5 ml DMF ble tilsatt 2-oksoprolin (33 mg; 0.25 mmol) og blandingen ble stående ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet renset med preparativ LC/MS, hvilket ga 24 mg av produktet som et hvitt fast stoff.

(LC/MS: Rt 2.27 [M+H]<+>332).

EKSEMPEL 5 ( Sammenligningseksempel)

4- fenvlacetylamino- 1 H- pyrazol- 3 - karboks vlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt fenyleddiksyre (34 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (14 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.24 [M+H]<+>339).

EKSEMPEL 6 ( Sammenligningseksempel)

4-( 2- lH- Indol- 3- vl- acetvlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenyl)- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt indol-3-eddiksyre (44 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelproduktet (14 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.05 [M+H]<+>378).

EKSEMPEL 7 ( SammenligningseksempeD

4-( 2- benzensulfonvl- acetvlamino)- 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 2-(fenylsulfonyl) eddiksyre (50 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (29 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.00 [M+H]<+>403).

EKSEMPEL 8 ( SammenligningseksempeD

4- r2-( 5- amino- tetrazol- l- vD- acetvlaminol- lH- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenvD-amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 5-aminotetrazol-1 -eddiksyre (36 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (23 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.37 [M+H]<+>346).

EKSEMPEL 9 ( SammenligningseksempeD

N-[ 3 -( 4- lfuor- fenylkarbamovD- 1 H- pyrazol- 4- yll - 6- hvdroksv- nikotinamid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 6-hydroksynikotinsyre (38 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (17 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.32 [M+H]<+>342).

EKSEMPEL 10 ( SammenligningseksempeD

4- r3-( 4- klor- fenvD- propionvlamino1- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 3-(4-klorfenyl)propionsyre (46 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (40 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.60 [M+H]<+>388).

EKSEMPEL 11 ( SammenligningseksempeD

4-( 3- 4H-[ 1. 2. 41triazol- 3- vl- propionvlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluorfenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 3-triazol-3-yl propionsyre (36 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (18 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.39 [M+H]<+>344).

EKSEMPEL 12( SammenligningseksempeD

4- f2-( 1 - metyl- 1 H- indol- 3 - vD- acetylaminol - 1 H- pyrazol- 3 - karboksylsyre ( 4- fluor- fenvD-amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt N-metyl indol-3-eddiksyre (48 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (20 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.34 [M+H]<+>392).

EKSEMPEL 13 ( SammenligningseksempeD

4-[( l- hvdroksv- cvklopropankarbonvD- aminol- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluorfenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 1-hydroksycyklopropankarboksylsyre (26 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (24 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.55 [M+H]<+>305).

EKSEMPEL 14 ( SammenligningseksempeD

1 - acetyl- piperidin- 4- karboksylsyre [ 3-( 4- fluor- fenylkarbamovD- 1 H- pyrazol- 4- yll - amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt N-acetylpiperidineddiksyre (43 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (19 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.49 [M+H]<+>374).

EKSEMPEL 15 ( SammenligningseksempeD

4- f3 -( 4- metyl- piperazin- 1 - vD- propionylaminol - 1 H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluorfenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 4-N-metylpiperazin-l-N-propionsyre (31 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (19 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 1.77 [M+H]<+>375).

EKSEMPEL 16 ( SammenligningseksempeD

4-( 2- 1 H- imidazol- 4- vl- acetylaminoV 1 H- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluorfenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt imidazol-4-eddiksyre (32 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (35 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 1.82 [M+H]<+>329).

EKSEMPEL 17 ( SammenligningseksempeD

4-( 3- morfolin- 4- vl- propionylamino)- 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluorfenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 3-morfolin-4-yl-propionsyre (40 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (15 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 1.84 [M+H]<+>362).

EKSEMPEL 18 ( SammenligningseksempeD

4-( 3- piperidin- 1 - vl- propionvlamino)- 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Reaksjonen ble utført på analog måte med Eksempel 4, men det ble anvendt 3-piperidin-4-yl-propionsyre (39 mg; 0.23 mmol) som utgangsmateriale. Tittelforbindelsen (19 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 1.92 [M+H]<+>360).

EKSEMPEL 19 ( SammenligningseksempeD

4- cykloheksylamino- 1 H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Til en løsning av 4-amino-l H-pyrazol-3 -karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (200 mg; 1 mmol) og cykloheksanon (107 mg; 1.1 mmol) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt 3Å molekylsikt (1 g) og natriumtriacetoksyborhydrid (315 mg; 1.5 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over helgen. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite<®>, fortynnet med etylacetat, vasket med saltvann, tørket (MgS04) og fordampet hvilket ga 48 mg av produktet som en grå gummi. (LC/MS: Rt 2.95, [M+H]<+>285).

EKSEMPEL 20 ( SammenligningseksempeD

4- isopropylamino- 1 H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 19, men det ble anvendt aceton istedenfor cykloheksanon. (LC/MS: Rt 2.08, [M+H]<+>245).

EKSEMPEL 21 ( SammenligningseksempeD

4-( 2- hydroksy- 1 - metyl- etylamino)- 1 H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluorfenvD- amid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 19, men det ble anvendt hydroksyaceton istedenfor cykloheksanon.

<!>HNMR (400MHz, D6-DMSO): 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, dd), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.15 (1H, d), 4.7 (1H, br s), 3.4 (2H, m), 3.2 (1H, m), 1.1 (3H, d).

EKSEMPEL 22 ( SammenligningseksempeD

4-( 1 - etyl- propylaminoV 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 19, men det ble anvendt 3-pentanon istedenfor cykloheksanon.

'HNMR (400MHz, D6-DMSO): 12.85 (lh,br s), 9.9 (1H, br s), 7.8 (2H, br t), 7.3 (1H, s), 7.15 (2H, t), 5.0 (1H, d), 2.9 (1H, br m), 1.5 (4H, m), 3.2 (1H, m), 0.9 (6H, t).

EKSEMPEL 23 ( SammenligningseksempeD

4-( 3- klor- pvrazin- 2- vlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

En blanding av 4-amino-l H-pyrazol-3-karboksvlsyre (4-fluor-fenyl)-amid (50 mg; 0.23 mmol) og 2,3-diklorpyrazin (140 mg; 0.92 mmol) ble varmet ved 150°C (50W) i 20 minutter i en CEM Discover™ mikrobølgesyntetiserer. Den urene reaksjonsblandingen ble renset med flashkolonnekromatografi eluert med etylacetat/heksan (1:3 deretter 1:2). Produktetinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 15 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 4.06 M+H]<+>332).

EKSEMPEL 24 ( Sammenligningseksempel)

4-( pyrazin- 2- ylamino)- l H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenyn- amid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 23, men det ble anvendt 2-klorpyrazin istedenfor 2,3-diklorpyrazin. (LC/MS: Rt 3.28 [M+H]<+>299).

EKSEMPEL 25 ( Sammenligningseksempel)

Syntese av 4-( 2- metoksv- benzoylamino)- l H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluor- fenyl)-amid

2-metoksy-benzosyre (38 mg, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) og HOBt (37 mg, 0.27 mmol) i DMF (5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset med preparativ LC/MS og, etter fordamping av produktinneholdende

fraksjoner, ga dette produktet som et rosaaktig fast stoff (12 mg, 15%). (LC/MS: Rt 4.00, [M+H]<+>354.67).

EKSEMPEL 26 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4- benzovlamino- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 25 ved anvendelse av benzosyre (31 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et rosa fast stoff (26 mg, 35%). (LC/MS: Rt 3.96, [M+H]<+>324.65).

EKSEMPEL 27 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( cvkloheksankarbonvl- amino)- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluorfenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 25 ved anvendelse av cykloheksankarboksylsyre (32 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et rosa fast stoff (28 mg, 37%). (LC/MS: Rt 4.16, [M+H]<+>330.70).

EKSEMPEL 28 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-[( l- metvl- cvklopropankarbonvD- aminol- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4-fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 25 ved anvendelse av 1-metyl-cyklopropankarboksylsyre (25 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et rosa fast stoff (24 mg, 35%). (LC/MS: Rt 3.72, [M+H]<+>302.68).

EKSEMPEL 29 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2- hvdroksv- acetvlamino")- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenyl")-amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 25 ved anvendelse av hydroksy-eddiksyre (19 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (26 mg, 41%). (LC/MS: Rt 2.65, [M+H]<+>278.61).

EKSEMPEL 30 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2, 2- dimetvl- propionvlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluorfenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 25 ved anvendelse av 2,2-dimetyl-propionsyre (26 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et rosa fast stoff (21 mg, 30%). (LC/MS: Rt 3.83, [M+H]<+>304.68).

EKSEMPEL 31 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 3- hvdroksv- propionvlamino)- lH- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenvP-amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 25 ved anvendelse av 3-hydroksy-propionsyre (75.1 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et beige fast stoff (5 mg, 8%). (LC/MS: Rt 2.58, [M+H]<+>292.65).

EKSEMPEL 32 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2- fluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenvD- amid

2-fluorbenzosyre (36 mg, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-amino-l H-pyrazol-3 - karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) og HOBt (37 mg, 0.27 mmol) i DMSO (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og renset med preparativ LC/MS. Fordamping av produktinneholdende fraksjoner ga produktet som et hvitt fast stoff (15 mg, 19 %).

(LC/MS: Rt 3.91, [M+H]<+>342.66).

EKSEMPEL 33 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 3- fluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 3-fluorbenzosyre (36 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (19 mg, 24%). (LC/MS: Rt 4.03, [M+H]<+>342.67).

EKSEMPEL 34 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 3- metoksv- benzoylamino)- l H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD-amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 3-metoksy-benzosyre (39 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (20 mg, 25%). (LC/MS: Rt 3.97, [M+H]<+>354.68).

EKSEMPEL 35( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2- nitro- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 2-nitrobenzosyre (43 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (17 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3.67, [M+H]<+>369.66).

EKSEMPEL 36 (Sammenli<g>nin<g>seksem<p>eD

Syntese av 4-( 4- nitro- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 4-nitrobenzosyre (43 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (15 mg, 18%). (LC/MS: Rt 3.98, [M+H]<+>369.63).

EKSEMPEL 37 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-[( 3- metvl- furan- 2- karbonvD- aminol- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor-fenvP- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 3-metyl-2-furonsyre (32 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (15 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3.86, [M+H]<+>328.68).

EKSEMPEL 38 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-[( furan- 2- karbonvD- aminol- lH- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenvD-amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 2-furonsyre (29 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (18 mg, 25%). (LC/MS: Rt 3.56, [M+H]<+>314.64).

EKSEMPEL 39 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-[( 3H- imidazol- 4- karbonvD- aminol- lH- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluorfenvD- amid

Eksperimentet ble utført analogt med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 1H-imidazol-4-karboksylsyre (29 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (16 mg, 22%). (LC/MS: Rt 2.59, [M+H]<+>314.65).

EKSEMPEL 40 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 4- fluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 4-fluorbenzosyre (36 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et kremfarget fast stoff (23 mg, 29%). (LC/MS: Rt4.00, [M+H]<+>342.67).

EKSEMPEL 41 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenvD-amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 2,6-difluorbenzosyre (40 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et kremfarget fast stoff (25 mg, 30%). (LC/MS: Rt 3.76, [M+H]<+>360.66).

EKSEMPEL 42 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 3- nitro- benzoylamino)- lH- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 3-nitrobenzosyre (43 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et kremfarget fast stoff (15 mg, 18%). (LC/MS: Rt 3.94, [M+H]<+>369.65).

EKSEMPEL 43 ( SammenligningseksempeD

Syntese av lH- indol- 3- karboksylsyre [ 3-( 4- fluor- fenvlkarbamovD- lH- pyrazol- 4- vH-amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av indol-3-karboksylsyre (41 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et rustfarget fast stoff (14 mg, 17%). (LC/MS: Rt 3.60, [M+H]<+>363.66).

EKSEMPEL 44 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 4- hvdroksvmetyl- benzovlamino)- l H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor-fenvP- amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 4-hydroksymetylbenzosyre (39 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff (19 mg, 23%). (LC/MS: Rt 3.12, [M+H]<+>354.68).

EKSEMPEL 45 (SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 3- metvl- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 3-metylbenzosyre (35 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et off-white fast stoff (21 mg, 27%). (LC/MS: Rt 4.13, [M+H]<+>338.71).

EKSEMPEL 46 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2- metyl- benzoylamino)- l H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 2-metylbenzosyre (35 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et off-white fast stoff (20 mg, 26%). (LC/MS: Rt 4.05, [M+H]<+>338.69).

EKSEMPEL 47 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 4- metyl- benzoylamino)- l H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 32 ved anvendelse av 4-metylbenzosyre (35 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et off-white fast stoff (19 mg, 24%). (LC/MS: Rt 4.16, [M+H]<+>338.70).

EKSEMPEL 48 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-[( 2- metvl- tiofen- 3- karbonvD- aminol- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluorfenvD- amid

2-metyl-3-tiofenkarboksylsyre (36 mg, 0.25 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-amino-1 H-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (Eksempel 2B) (50 mg, 0.23 mmol), EDC (53 mg, 0.27 mmol) og HOBt (37 mg, 0.27 mmol) i DMSO (1 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til vann (30 ml) og det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og sugd tørt. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et beige fast stoff (15 mg, 19%). (LC/MS: Rt 4.08, [M+H]<+>344.67).

EKSEMPEL 49 ( SammenligningseksempeD

Syntese av quinolin- 2- karboksvlsyre [ 3-( 4- fluor- fenylkarbamovD- lH- pvrazol- 4- vll-amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 48 ved anvendelse av quinaldinsyre (44 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et brunt fast stoff (16 mg, 19%). (LC/MS: Rt 4.29, [M+H]<+>375.66).

EKSEMPEL 50 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4- r( tiofen- 3- karbonvn- arninol- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenyl")-amid

Eksperimentet ble utført på analog måte med det i Eksempel 48 ved anvendelse av tiofen-3-karboksylsyre (33 mg, 0.25 mmol) som utgangssyre. Produktet ble isolert som et beige fast stoff (15 mg, 20%). (LC/MS: Rt 3.77, [M+H]<+>330.61).

EKSEMPEL 51 ( SammenligningseksempeD

4-( 2- fluor- 3- metoksv- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 4- fluor- fenvD- amid

2-fluor-3-metoksybenzosyre (0.047 g, 0.28 mmol), 4-amino-l H-pyrazol-3 - karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (Eksempel 2B) (0.055 g, 0.25 mmol), EDC (0.58 g, 0.30 mmol) og HOBt (0.041 g, 0.30 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i DMSO (1.25 ml) i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (30 ml) og det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuumovn hvilket ga tittelforbindelsen som et grått fast stoff (0.058 g, 63 %). (LC/MS: Rt 3.99, [MH]<+>372.98).

EKSEMPEL 52 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4- r2-( 2- pvrrolidin- l- vl- etoksv)- benzovlaminol- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre 4- fluorfenvlamid

52A 2-( 2- pvrrolidin- l- vl- etoksv)- benzosyremetyl ester

Diisopropylazodikarboksylat (0.404 g, 2 mmol) ble dråpevis tilsatt til en løsning av trifenylfosfin (0.524 g, 2 mmol) i THF (10 ml). Metylsalicylat (0.304 g, 2 mmol) ble dråpevis tilsatt og den resulterende blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 1,2-hydroksyetylpyrrolidin (0.230 g, 2 mmol) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble stående under omrøring ved romtemperatur i ytterligere 1.5 timer. Den resulterende løsningen ble redusert / vakuum og behandlet med flash kolonnekromatografi, eluert med heksan:etyl acetat (5:1,1:1) og deretter etyl acetat:metanol (4:1) hvilket ga produktet som en klar gul olje (0.104 g, 21 %). (LC/MS: Rt0.69,1.62, [MH]<+>250.02).

52B. 4- r2-( 2- pvrrolidin- l- vl- etoksv)- benzovlamino1- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre 4-fluorfenylamid

2-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-benzosyremetylester (0.104 g, 0.42 mmol) ble behandlet med 2M vandig NaOH (20 ml) og vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer, og deretter redusert/vakuum og azeotropisk behandlet med toluen (3x5 ml). Vann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble tatt til pH 5 ved anvendelse av IM vandig HC1. Den resulterende løsningen ble redusert i vakuum og azeotropisk behandlet med toluen (3x5 ml) hvilket ga et hvitt fast stoff, som ble kombinert med 4-amino-1 H-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (Eksempel 2B) (0.055 g, 0.25 mmol), EDC (0.058 g, 0.3 mmol) og HOBt (0.041g, 0.3 mmol) og omrørt ved romtemperatur i DMSO (3 ml) i 20 timer. Den resulterende blandingen ble helt over i vann (30 ml) og det resulterende faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket i vakuumovn hvilket ga tittelforbindelsen som et grått fast stoff (0.015 g, 14 %). (LC/MS: Rt2.18, [MH]<+>438.06).

EKSEMPEL 53

Syntese av 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- li/- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 1- metyl-pi<pe>ridin- 4- vD- amid

En blanding av 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-l//-pyrazol-3-karboksylsyre (134 mg, 0.50 mmol), 4-amino-#-metylpiperidin (50.0 ul, 0.45 mmol), ED AC (104 mg, 0.54 mmol) og HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol) i DMF (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble redusert /' vakuum, residuet tatt opp i EtOAc og vasket suksessivt med mettet vandig natrium bikarbonat, vann og saltvann. Den organiske porsjonen ble tørket (MgS04) og redusert /' vakuum hvilket ga 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-l//-pyrazol-3-karboksylsyre (l-metyl-piperidin-4-yi)-amid som et hvitt fast stoff (113 mg, 69%). (LC/MS: Rt 2.52, [M+H]<+>364.19).

EKSEMPEL 54( Sammenligningseksempel)

Syntese av 4-( cvkloheksvl- metyl- amino)- l H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD-amid

Denne forbindelsen ble fremstilt på analog måte med forbindelsen i Eksempel 19 ved suksessive reduktive alkyleringer ved anvendelse først av cykloheksanon og deretter formaldehyd. (LC/MS: Rt2.77 [MH]<+>316.71).

EKSEMPEL 55 ( SammenligningseksempeD

4-( pyridin- 2- vlaminoV 1 H- pvrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte med forbindelsen i Eksempel 23.

(LC/MS: Rt 2.07 [MH]<+>298.03).

EKSEMPLER 56- 81

<*>betegner sammenligningseksempler

Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet i de foregående eksemplene eller fremgangsmåter analoge med dem, eller ved å utføre kjemiske omdanninger ved anvendelse av forbindelsene beskrevet i eksemplene ovenfor og syntesefremgangsmåter godt kjente for fagmannen ble forbindelsene fremsatt i Tabell 3 fremstilt.

EKSEMPEL 82 (Sammenli<g>nin<g>seksem<p>eD 4-|"( 4- amino- 1 - metyl- 1 H- imidazol- 2- karbonvD- aminol - 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4-fluor-fenyD-amid

Trifluoreddiksyre (200 ble tilsatt til en omrørt suspensjon av {2-[3-(4-fluor-fenylkarbamoyl)-1 H-pyrazol-4-ylkarbamoyl] -1-metyl-1H-imidazol-4-yl}-karbaminsyre tert-butylester (30 mg) i diklormetan (5 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fordampet og deretter gjenfordampet med toluen (2x10 ml). Residuet ble triturert med dietyl eter og det resulterende faste stoffet samlet opp ved filtrering. Det faste stoffet ble vasket med dietyl eter og deretter tørket under vakuum hvilket ga 15 mg av 4-[(4-amino-l-metyl-lH-imidazol-2-karbonyl)-amino]-l H-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid som et off-white fast stoff.

(LC/MS: [M+H]<+>343.72).

EKSEMPEL 83

Syntese av 4-{[ 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karbonyll- amino|-cykloheksankarboksvlsyre 83A. 4-{ r4-( 2, 6- difluor- benzovlamino")- lH- pvrazol- 3- karbonvll- arnino}-cykloheksankarboksvlsyre etylester

Tionylklorid (0.32 ml, 4.40 mmol) ble sakte tilsatt til en blanding av 4-aminocykloheksankarboksylsyre (572 mg, 4.00 mmol) i EtOH (10 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble redusert/vakuum, azeotropisk behandlet med toluen, og dette ga den korresponderende etylesteren (650 mg) som et matt fast stoff.

En blanding av etylester (103 mg, 0.60 mmol), 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-l//- pyrazol-3-karboksylsyre (134 mg, 0.50 mmol), EDC (115 mg, 0.60 mmol) og HOBt (81 mg, 0.60 mmol) i DMF (5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble redusert i vakuum, residuet tatt opp i EtOAc og blandingen ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Den organiske porsjonen ble tørket (MgS04) og redusert i vakuum hvilket ga 4-{[4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karbonyl]-amino}-cykloheksankarboksylsyreetylester (112 mg).

83B. 4- { r4-( 2, 6- difluor- benzoylamino)- 1 H- pyrazol- 3- karbonyl"!- aminoI - c<y>kloheksankarboks<y>ls<y>re

En blanding av esteren (45 mg) (fra 83A) i MeOH (2.5 ml) og 2M vandig NaOH (2.5 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. De flyktige forbindelsene ble fjernet/vakuum, vann (10 ml) ble tilsatt og blandingen ble tatt til pH 5 ved anvendelse av IM vandig HC1. Det dannede presipitatet ble samlet opp ved filtrering og renset med kolonne kromatografi ved anvendelse av EtOAc/MeOH (1:0-9:1) hvilket ga 4-{[4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karbonyl]-amino}-cykloheksankarboksylsyre

(11 mg) som et hvitt fast stoff og blanding av c/W/ra/j^-isomerer. (LC/MS: Rt 2.78 og 2.96, [M+H]<+>393.09).

EKSEMPLER 84- 152

Generell fremgangsmåte A

Fremstilling av amid fra pyrazolkarboks<y>ls<y>re

En blanding av passende benzoylamino-lif-pyrazol-3-karboksvlsyre (0.50 mmol), ED AC (104 mg, 0.54 mmol), HOBt (73.0 mg, 0.54 mmol) og det korresponderende aminet (0.45 mmol) i DMF (3 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble redusert/vakuum, residuet tatt opp i EtOAc og vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Den organiske porsjonen ble tørket (MgS04) og redusert i vakuum som ga det ønskede produktet.

Generell fremgangsmåte B

Fremstilling av amid fra amino- pyrazol

Til en omrørt løsning av passende 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyreamid (0.23 mmol), EDAC (52 mg; 0.27 mmol) og HOBt (37 mg; 0.27 mmol) i 5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt den korresponderende karboksylsyren (0.25 mmol) og blandingen ble stående ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet renset med preparativ LC/MS hvilket ga produktet.

Generell fremgangsmåte C

Avbeskyttelse av piperidinringnitrogen ved fjerning av fert- butoksykarbonylgruppe

Et produkt i fremgangsmåte A eller fremgangsmåte B som inneholder en piperidingruppe som bærer en N-terM>utoksykarbonyl (t-Boc) beskyttende gruppe (40 mg) ble behandlet med mettet etyl acetat/HCl og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Et fast stoff presipiterte ut av reaksjonsblandingen som ble filtrert fra, vasket med eter og deretter tørket hvilket ga 25 mg produkt (LC/MS: [M+H]<+>364).

Fremgangsmåte L

Fremstilling av aminutgangsmaterialer

Følgende fremgangsmåte ble anvendt for å fremstille følgende aminer: 4-tiomorfolin-4-yl-cykloheksylamin;

4-( 1,1 -diokso-tiomorfolin-4-yl)-cykloheksylamin;

N- (tetrahydro-pyran-4-yl)-cykloheksan-1,4-diamin;

4-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-cykloheksylamin;

1 '-metyl-[ 1,4']bipiperidinyl-4-ylamin; og

4-morfolin-4-yl-cykloheksylamin.

En løsning av N-4-boc-aminocykloheksanon (0.5 g, 2.3 mmol) i THF (10 ml) ble behandlet med passende amin, for eksempel tiomorfolin (0.236 g, 2.3 mmol) og natrium triacetoksyborhydrid (0.715 g, 2.76 mmol) og eddiksyre (0.182 ml). Reaksjonen ble omrørt over natten ved romtemperatur, deretter fortynnet med CH2CI2og blandingen ble vasket med mettet natriumkarbonat. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSC>4 og fordampet hvilket ga et hvitt fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn. Det hvite faste stoffet ble behandlet med mettet HCl/EtOAc, omrørt ved romtemperatur i 1 time, fordampet til tørrhet og deretter fordampet en gang til med toluen. De resulterende aminene ble isolert som hydrokloridsaltet. (LC/MS: Rt 1.75, [M+H]<+>201).

Ved å følge Generelle fremgangsmåter A, B, C og L, modifisert hvis angitt, ble forbindelser fremsatt i Tabell 4 fremstilt.

Tabell 4

* betegner sammenligningseksempler

EKSEMPLER 153- 165

Generell fremgangsmåte D

Fremstilling av beskyttet 4- amino- pyrazol- 3- vl karboksvlsyre 4- hvdroksv-cykloheksylamid

Trinn D ( i) :

En blanding av 4-nitro-3-pyrazolkarboksylsyre (4.98 g, 31.7 mmol), trans 4-aminocykloheksanol (3.65 g, 31.7 mmol), EDAC (6.68 g, 34.8 mmol) og HOBt (4.7 g, 34.8 mmol) i DMF (120 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Blandingen ble redusert /' vakuum, residuet tatt opp i CH2CI2og vasket suksessivt med 5% sitronsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Produktet ble funnet å være først og fremst i sitronsyre vaskingen, som ble gjort basisk og ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket over MgSC«4, filtrert og fordampet hvilket ga et hvitt fast stoff, som ble triturert med CHCI3hvilket ga 1.95 g av 4-nitro-l H-pyrazol-3 - karboksylsyre 4-hydroksy-cykloheksylamid. (LC/MS: Rt 1.62, [M+H]<+>255).

Trinn D ( ii) :

Introduksjon av tetrahvdro- pvran- 2- yl beskyttende gruppe

En løsning av 4-nitro-lH-pyrazol-3-karboksylsyre 4-hydroksy-cykloheksylamid (1.95 g; 7.67 mmol) i en blanding av THF (50 ml) og klorform (100 ml) ble behandlet med 3,4-dihydro-2H-pyran (1.54 ml, 15.34 mmol) og p-toluensulfonsyremonohydrat (100 mg). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter ble overskudd pyran (0.9 ml) tilsatt totalt for å bringe reaksjonen til fullstendig reaksjon. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2og vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Den resulterende løsningen ble redusert/vakuum og gjort til gjenstand for Biotage kolonnekromatografi, eluert med heksan (2 kolonne lengder) fulgt av 30% etyl acetat:heksan (10 kolonnelengder), 70% etyl acetat:heksan (10 kolonnelengder) hvilket ga 1.25 g av 4- nitro-1- (tetrahydro-pyran-2-yl-lH-pyrazol-3-karboksylsyre [4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-cykloheksyl]-amid. (LC/MS: Rt 2.97, [M+H]<+>423).

Trinn D ( iii) :

En løsning av 4- nitro-1- (tetrahydro-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre [4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-cykloheksyl]-amid (0.3 g; 0.71 mmol) i metanol (25 ml), ble behandlet med 10% palladium på karbon (30 mg) og deretter ble blandingen hydrogenert ved romtemperatur og trykk over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket tre ganger med metanol. Filtratet ble fordampet hvilket ga 0.264 g av det ønskede produktet. (LC/MS: Rt 2.39, [M+H]<+>393).

Generell fremgangsmåte E

Fremgangsmåte for fjerning av en tetrahydropvran- 2- yl beskyttende gruppe

Til en suspensjon av 4-(2-metoksy- benzoylamino)-l- (tetrahydro-pyran-2-yl-lH-pyrazol-3-karboksylsyre [4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-cykloheksyl]-amid (0.125 g, 0.23 mmol) i EtOH (10 ml) ble det tilsatt p-toluen sulfonsyre hydrat (90 mg, 0.46 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70°C i 30 minutter. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc og vasket suksessivt med mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Den resulterende løsningen ble redusert /' vakuum hvilket ga et hvitt fast stoff som inneholder spor av p-toluen sulfonsyrehydrat. Det faste stoffet ble deretter tatt opp i EtOAc og vasket med IM NaOH og deretter saltvann. Den resulterende løsningen ble redusert /' vakuum og deretter triturert med eter/heksan som ga 10 mg av ønsket produkt. (LC/MS: Rt 2.29, [M+H]<+>359)

Generell fremgangsmåte F

Fremstilling av et urea fra et 4- amino- pyrazol- 3- karboksylsyre amid

Til en løsning av 4-amino-l- (tetrahydro-pyran-2-yl-l H-pyrazol-3-karboksylsyre [4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-cykloheksyl]-amid (80 mg, 0.2 mmol) i toluen (2 ml) ble det tilsatt fenyl isocyanat (929 mg, 0.24 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til 70°C i 1 time. Reaksjonen ble fortynnet med EtOAc og vasket suksessivt med vann og saltvann. Den resulterende løsningen ble redusert/vakuum hvilket ga en gul olje. Denne ble anvendt uten ytterligere rensing. (LC/MS: Rt 2.28, [M+H]<+>344).

Generell fremgangsmåte G

Omdanning av en 4- amino- pyrazolgruppe til en 4-( morfolin- 4- karbonylamino)-pyrazolgruppe

Til en løsning av 4-amino-l-(tetrahydro-pyran-2-yl-lH-pyrazol-3-karboksylsyre [4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-cykloheksyl]-amid (0.1 g, 0.255 mmol) i CH2Cl2(5 ml) ble det ved -10°C tilsatt på en dråpevis måte en 20% løsning av fosgen i toluen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -10°C i 15 minutter og deretter ble morfolin (0.765 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 1 time og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med CH2CI2og vasket suksessivt med mettet natriumbikarbonat og saltvann. Den resulterende løsningen ble redusert i vakuum hvilket ga en gul olje som ble anvendt uten ytterligere rensing. (LC/MS: Rt 1.68,[M+H]<+>338).

Generell fremgangsmåte H

Fremstilling av N- oksider

Til en suspensjon av forbindelsen i Eksempel 53 (7.7 mg, 0.02 mmol) i CH2CI2(0.5 ml) ble det tilsatt wetø-klorperbenzosyre (MCPBA) (3.6 mg, 0.02 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fordampet. Residuet ble renset med preparativ LC/MS, hvilket ga 3 mg av det ønskede produktet.

(LC/MS: Rt 1.83, [M+H]<+>380).

Generell fremgangsmåte I

Fjerning av en benz<y>loks<y>karbon<y>l beskyttende gruppe

En løsning av forbindelsen i Eksempel 130 (0.2 g; 0.39 mmol) i EtOAc (40 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (20 mg) og deretter hydrogenert ved romtemperatur og trykk i 3 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og vasket tre ganger med EtOAc. Filtratet ble fordampet og residuet ble gjort til gjenstand for kromatografi ved anvendelse av 10% MeOH-CH2Cl2og deretter 20% MeOH-CH2Cl2hvilket ga 80 mg av ønsket produkt. (LC/MS: Rt 1.88, [M+H]<+>378).

Generell fremgangsmåte J

Mes<y>lering av et amin

Til en løsning av forbindelsen i Eksempel 163 (20 mg, 0.05 mmol) i CH3CN (3 ml) ble det tilsatt metan-sulfonylklorid (0.0045 ml, 0.058 mmol) fulgt av Hunigs base (0.018 ml, 0.1 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter fordampet ned. Residuet ble renset med preparativ LC/MS hvilket ga 8 mg av ønsket produkt. (LC/MS: Rt 2.54, [M+H]<+>456).

Ved å følge Fremgangsmåtene A til L ble forbindelsene fremsatt i Tabell 5 fremstilt.

Generell fremgangsmåte M Dannelse av pyrazol 4- amidgruppe

4-nitropyrazol-3-karboksylsyre (7.3 g; 15.9 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-amino-l-boc-piperidin (10.2 mg; 51 mmol), EDC (10.7 g; 55.8 mmol), og HOAt (55.8 g; 19.1 mmol) i DMF (100 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Løsemiddelet ble fjernet ved fordamping under redusert trykk og residuet triturert med vann (250 ml). Det resulterende kremfargede faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket under vakuum hvilket ga 13.05 g av 4-[(4-nitro-lH-pyrazol-3-karbonyl)-amino]-piperidin-l -karboksylsyre tert-butyl ester (LC/MS: Rt 2.50, [M+H]<+>340).

4-[(4-nitro-1 H-pyrazol-3 -karbonyl)-amino] -piperidin-1 -karboksylsyre terf-butylester (13.05 g) ble løst i etanol/DMF (300 ml/75 ml), behandlet med 10% palladium på karbon (500 mg) og deretter hydrogenert ved romtemperatur og trykk over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet fordampet og gjenfordampet med toluen. Det urene materialet ble renset med

flashkolonnekromatografi eluert med EtOAc og deretter 2% MeOH/EtOAc og deretter 5% MeOH/EtOAc. Produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 8.78 g av 4-[(4-amino-lH-pyrazol-3-karbonyl)-amino]-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester som et brunt skum. (LC/MS: Rt 1.91, [M+H]<+>310).

Til en omrørt løsning av 4-[(4-amino-lH-pyrazol-3-karbonyl)-amino]-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (200 mg; 0.65 mmol), EDAC (150 mg; 0.78 mmol) og HOBt (105 mg; 0.78 mmol) i 5 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt den korresponderende karboksylsyren (0.25 mmol) og blandingen ble deretter stående ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med mettet vandig natriumbikarbonatløsning og produktet samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum. Den boe-beskyttede forbindelsen ble løst i mettet HCl/EtOAc og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Produktet ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyl eter og tørket under vakuum.

Generell fremgangsmåte N

Fremstilling av 1 - tert- butyl- piperidin- 4- ylamin

Trinn N ( i)

Til en løsning av l-etyl-4-oksopiperidin (25 g, 0.197 mol) i aceton (250 ml) ble det ved romtemperatur på vannbad tilsatt metyljodid (15.5 ml, 0.25 mol) i en slik hastighet at temperaturen ble holdt under 30°C. Blandingen ble deretter filtrert og presipitatet vasket med aceton og tørket hvilket ga l-etyl-l-metyl-4-oksopiperidinium jodid (45 g)

(LC/MS: Rt 0.38, [M+H]<+>143).

Trinn N ( ii)

Til en løsning av f-butylamin (78.2 ml, 0.74 mol) i toluen (400 ml) ble det tilsatt en løsning av l-etyl-l-metyl-4-oksopiperidiniumjodid (40g, 0.148 mol) og natriumbikarbonat (1.245 g,0.014 mol) i vann (60 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet opptil 78°C i 6 timer og deretter avkjølt til omgivelsestemperatur. Sjiktene ble separert og vannsjiktet vasket med EtOAc. De organiske fraksjonene ble kombinert og vasket med saltvann, tørket (MgS04), filtrert og redusert i vakuum hvilket ga l-tert-butyl-4-oksopiperidin (14 g) (LC/MS: Rt 0.39, [M+H]<+>156).

Trinn N ( iii)

En løsning av l-tert-butyl-4-oksopiperidin (3.6g, 23.1), benzylamin (5.1ml, 46.8 mmol), eddiksyre (1.5 ml) og natriumtriacetoksyborhydrid (7.38 g, 34.8 mmol) ble rørt ved omgivelsestemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble redusert/vakuum og residuet fordelt mellom vandig K2CO3og EtOAc. Den organiske porsjonen ble tørket (Na2S04), filtrert og redusert i vakuum. Residuet ble kromatografert ved anvendelse av CH2Cl2/MeOH/NH40H (87/12/1) som eluent hvilket gaN-benzyl-l-tetr-butylpiperidin-4-amin (1.5 g) (LC/MS: Rt 0.45, [M+H]<+>247).

Trinn N ( iv)

En løsning av N-benzyl-l-/ert-butylpiperidin-4-amin (1.56 g) og 10% palladium på karbon (2 g) i MeOH (250 ml) ble hydrogenert i en Parr rister ved 50 psi i 16 timer. Løsningen ble filtrert og reaksjonsblandingen redusert/vakuum hvilket ga \- tert-butylpipeirdin-4-amin (0.64 g) (LC/MS: Rt 02.31, no [M+H]<+>).

EKSEMPEL 165 ( SammenligningseksempeD

Syntese av 4-( 2. 6- difluor- benzovlamino)- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre f5- fluor- 2-( l-metyl- piperidin- 4- yloksv)- fenvn- amid

165 A. Syntese av 4- nitro- l H- pyrazol- 3- karboksylsyre etylester

Tionylklorid (2.90 ml, 39.8 mmol) ble sakte tilsatt til en blanding av 4-nitro-3-pyrazolkarboksylsyre (5.68 g, 36.2 mmol) i EtOH (100 ml) ved omgivelsestemperatur og blandingen ble omrørt i 48 timer. Blandingen ble redusert/vakuum og tørket gjennom azeotropisk destillasjon med toluen hvilket ga 4-nitro-l H-pyrazol-3-karboksylsyreetylester som et hvitt fast stoff (6.42 g, 96%).

(<!>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 14.4 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)).

165B. Syntese av 4- amino- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvreetylester

En blanding av 4-nitro-l H-pyrazol-3-karboksylsyre etyl ester (6.40 g, 34.6 mmol) og 10% Pd/C (650 mg) i EtOH (150 ml) ble omrørt under hydrogen atmosfære i 20 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en Celite plugg, redusert i vakuum og tørket gjennom azeotropisk destillasjon med toluen hvilket ga 4-amino-l H-pyrazol-3-karboksylsyreetylester som et rosa fast stoff (5.28 g, 98%).

('H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 12.7 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)).

165C. Syntese av 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvreetylester

En blanding av 2,6-difluorbenzosyre (6.32 g, 40.0 mmol), 4-amino-l H-pyrazol-3 - karboksylsyreetylester (5.96 g, 38.4 mmol), EDC (8.83 g, 46.1 mmol) og HOBt (6.23 g, 46.1 mmol) i DMF (100 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Blandingen ble redusert/vakuum, vann ble tilsatt og det faste stoffet som ble dannet ble samlet opp ved filtrering og lufttørket hvilket ga 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyreetylester som hovedkomponent av en blanding (15.3 g). (LC/MS: Rt 3.11, [M+H]<+>295.99). 165D. Syntese av 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre

En blanding av 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyreetylester (10.2 g) i 2M vandig NaOH/MeOH (1:1,250 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. De flyktige materialene ble fjernet i vakuum, vann (300 ml) ble tilsatt og blandingen ble tatt til pH 5 ved anvendelse av IM vandig HC1. Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering og tørket gjennom azeotropisk destillasjon med toluen hvilket ga 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre som et rosa fast stoff (5.70 g). (LC/MS: Rt 2.33, [M+H]<+>267.96).

165E. Syntese av 5- fluor- 2-( l- metvl- piperidin- 4- vloksv)- fenylamin

3,4-dinitrofluorbenzen (1.86 g, 10 mmol) og 4-hydroksy-l-metylpiperidin (1.38 g, 12 mmol) ble løst i THF (20 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur mens

natriumhydrid (60 % dispersjon i mineralolje, 0.40 g, 10 mmol) ble tilsatt i flere små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og deretter redusert / vakuum, fordelt mellom etylacetat og vann, og den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (MgSC«4) og redusert /' vakuum. Det resulterende residuet ble gjort til gjenstand for kolonnekromatografi eluert med 5% MeOH/DCM hvilket ga et gult fast stoff (1.76 g, 2:1 forhold av 4-(3,4-dinitro-fenoksy)-l-metyl-piperidin og 4-(4-fluor-2-nitro-fenoksy)-1 -metyl-piperidin).

En prøve av blandingen av produkter som ble oppnådd (0.562 g) ble løst i DMF (10 ml) under nitrogenatmosfære. Palladium på karbon (10%, 0.056 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære i 40 timer. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet redusert /' vakuum, tatt opp i etylacetat, vasket (mettet vandig ammoniumkloirdløsning, deretter mettet vandig saltvann), tørket (MgSCM) og redusert / vakuum hvilket ga 5-fluor-2-(l-metyl-piperidin-4-yloksy)-fenylamin) som en brun olje (0.049 g, 7%).

(<!>H NMR (400 MHz, MeOD-d0 5 6.6 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.3 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)).

165F. Syntese av 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre r5- fluor- 2-( 1 - metyl- piperidin- 4- yloksv)- fenyl1 - amid

5-fluor-2-(l-metyl-piperidin-4-yloksy)-fenylamin) (0.049 g, 0.22 mmol) ble kombinert med 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-l H-pyrazol-3 -karboksylsyre (0.053 g, 0.20 mmol), EDC (0.048 g, 0.25 mmol), HOBt (0.034 g, 0.25 mmol) og DMF (1 ml) og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble redusert i vakuum og renset med preparativ LC/MS hvilket ga 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre [5-fluor-2-(l-metylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]-amid som et matt fast stoff. (0.010 g, 11%) (LC/MS: Rt 2.19, [M+H]<+>474.27).

EKSEMPEL 166( Sammenligningseksempei)

Syntese av 4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre [ 5- fluor- 2-( 2-pyrrolidin- 1 - yl- etoksvVfenyll- amid

3,4-dinitrofiuorbenzen (0.93 g, 5 mmol) og 1-(2-hydroksyetylpyrrolidin) (0.69 g, 6 mmol) ble løst i THF (10 ml) og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur mens natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0.24 g, 6 mmol) ble tilsatt i flere små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer, fortynnet med etylacetat og de kombinerte organiske fraksjonene ble vasket med vann og saltvann, tørket (MgSCU) og redusert i vakuum. Det resulterende residuet ble kolonnekromatografert, eluert med 5% MeOH/DCM hvilket ga en oransj olje (0.94 g, 1:1 forhold av l-[2-(3,4-dinitro-fenoksy)-etyl]-pyrrolidin og 1 -[2-(4-fluor-2-nitro-fenoksy)-etyl]-pyrrolidin.

En prøve av blandingen av produkter som ble oppnådd (0.281 g) ble løst i DMF (5 ml) under nitrogenatmosfære. Palladium på karbon (10%, 0.028 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble ristet under en hydrogenatmosfære i 20 timer. De faste stoffene ble fjernet ved filtrering og filtratet redusert i vakuum og kombinert med 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (0.134 g, 0.50 mmol), EDC (0.116 g, 0.60 mmol), HOBt (0.081 g, 0.60 mmol) og DMF (2.5 ml) og den resulterende reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble redusert i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og redusert/vakuum hvilket ga intermediatamidene. Eddiksyre (10 ml) ble tilsatt til det urene amidet og blandingen ble varmet opp til refluks i 3 timer og deretter redusert i vakuum. 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre [5-fluor-2-(2-pyrrolidin-l-yl-etoksy)-fenyl]-amidble isolert fra residuet ved preparativ LC/MS som et off white fast stoff (0.040 g, 5.6 %). (LC/MS: Rt 2.38, [M+H]<+>474.33).

EKSEMPLER 167- 223

Ved å følge fremgangsmåtene beskrevet ovenfor ble forbindelsene fremsatt i Tabell 6 fremstilt.

<*>betegner sammenligningseksempler

EKSEMPEL 224 ( SammenligningseksempeD 4-( 4- metvl- piperazin- l- vD- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Bis(2-kloretyl)metylaminhydroklorid (97 mg; 0.5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (100 mg; 0.45 mmol), tetrabutylammoniumjodid (20 mg; 0.045 mmol) og diisopropyetylamin (200 ul) 1.13 mmol) i DMF (5 ml) og den resulterende blandingen ble varmet opp til 200°C (100W) i 30 minutter i en CEM Discover™ mikrobølgesyntetiserer. DMF ble fjernet under vakuum og deretter ble blandingen renset med flashkolonnekromatografi eluert med diklormetan/metanol/eddiksyre/vann (90:18:3:2). Produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet, behandlet med HC1 i etylacetat og deretter gjenfordampet med toluen (2x20 ml) hvilket ga et off white fast stoff (27 mg). (LC/MS: Rt 1.64, [M+H]<+>378).

EKSEMPEL 225( SammenligningseksempeD

4- morfolin- 4- vl- 1 H- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenvl)- amid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 224, men det ble anvendt bis(2-kloretyl)eter istedenfor bis(2-kloretyl)metylamin hydroklorid. (LC/MS: Rt 2.48 [M+H]<+>291).

EKSEMPEL 226( Sammenligningseksempel)

4-( 2. 4- diklor- fenvD- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre 4-( 4- metyl- piperazin- l- vD- benzylamid

226A. Fremstilling av 4-( 2, 4- diklor- fenvD- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre

En løsning av 4-(2,4-diklor-fenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyreetylester (205 mg; 0.72 mmol) og litiumhydroksidmonohydrat (125 mg; 2.9 mmol) i 1:1 THF/vann (10 ml) ble varmet opp til 60°C over natten. THF ble fjernet ved fordamping, vannfasen surgjort med IM saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (20 ml). Etylacetatsjiktet ble tørket (MgS04), filtrert og fordampet hvilket ga 200 mg av 4-(2,4-diklor-fenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre. (LC/MS: [M+H]<+>256.85).

226B. Fremstilling av 4-( 2. 4- diklor- fenvD- l H- pyrazol- 3- karboksylsyre 4-( 4- metylpiperazin- 1 - vD- benzylamid

En løsning av 4-(2,4-diklor-fenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (70 mg; 0.27 mmol), 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzylamin (62 mg; 0.3 mmol), ED AC (63 mg; 0.33 mmol) og

HOBt (45 mg; 0.33 mmol) i 5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonen ble fordampet og residuet fordelt mellom etylacetat og saltvann. Etylacetatsjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert, fordampet og deretter tørket ytterligere under vakuum hvilket ga 34 mg av 4-(2,4-diklor-fenyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzylamid. (LC/MS: Rt 2.42 [M+H]<+>444).

EKSEMPEL 227 ( SammenligningseksempeD

4-( 2, 4- diklor- fenvD- lH- pyrazol- 3- karboksvlsvre 4- metvlsulfamovlmetvl- benzylamid

Tittelforbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 226, men det ble anvendt (4-aminometyl-fenyl)-N-metyl-metansulfonamid som utgangsmateriale. 6 mg av produktet ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.56 [M+H]<+>440).

EKSEMPEL 228 ( SammenligningseksempeD

4- fenyl- 1 H- pyrazol- 3 - karboks yls yreamid

228A. 2- benzyliden- but- 3- yn nitril

Til en løsning av benzaldehyd (2 g; 18.9 mmol) og malononitril (1.37 g; 20.7 mmol) i etanol (40 ml) ble det tilsatt 5 dråper piperidin og blandingen ble varmet til refluks over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fordampet og deretter renset med flash kolonnekromatografi eluertmed 1:9 etyl acetat/heksan og produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 930 mg av 2-benzyliden-but-3-yn nitril.

228B. 4- fenyl- 5- trimetvlsilanyl- 1 H- pyrazol- 3- karbonitril

n-butyllitium (2.7 M løsning i heptan) (3.3 ml, 9 mmol) ble dråpevis tilsatt til en rørt løsning av trimetylsilyldiazometan (2M løsning i dietyleter) (4.5 ml, 9 mmol) i vannfri THF (10 ml) ved -78°C under nitrogenatmosfære og deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Til denne løsningen ble det dråpevis tilsatt en løsning av 2-benzyliden-but-3-yn nitril (920 mg; 6 mmol) i vannfri THF (5 ml) og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C og deretter gradvis varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (30 ml) og deretter vasket med mettet ammoniumkloridløsning fulgt av saltvann. Etylacetatsjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og fordampet. Det urene produktet ble renset med flash kolonne kromatografi eluert med 1:8 og deretter 1:4 etylacetat/heksan og de produktinneholdende fraksjonene ble kombinert og fordampet hvilket ga 1.0 g av 4-fenyl-5 -trimetylsilanyl-1 H-pyrazol-3-karbonitril.

228C. 4- fenyl- l H- pyrazol- 3- karboksylsyre amid

4-fenyl-5-trimetylsilanyl-lH-pyrazol-3-karbonitril (500 mg; 2.1 mmol) ble løst i 1 ml etanol, behandlet med kaliumhydroksid (600 mg) i vann (3 ml) og deretter varmet opp til 150°C (100 W) i 30 minutter og deretter 170°C (100 W) i 20 minutter i en CEM Discover™ mikrobølge syntetiserer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 med konsentrert saltsyre, fortynnet med vann (40 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 40 ml). De kombinerte etylacetatsjiktene ble separert, tørket (MgS04), filtrert og fordampet hvilket ga en 3:1 blanding av 4-fenyl-l H-pyrazol-3-karboksylsyre og 4-fenyl-1 H-pyrazol-3-karboksylsyreamid. En 50 mg batch av det urene materialet ble renset med flash kolonnekromatografi eluert med 5% metanol/diklormetan og de produktinneholdende fraksjonene ble kombinert og fordampet hvilket ga 15 mg av 4-fenyl-1 H-pyrazol-3-karboksylsyreamid som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.15 [M+H]<+>188).

EKSEMPEL 229 ( SammenligningseksempeD

4- fenyl- 1 H- pyrazol- 3 - karboks ylsyrefenylamid

En løsning av 4-fenyl-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (75 mg; 0.4 mmol) (fremstilt i henhold til Eksempel 228C), anilin (45 ul; 0.48 mmol), EDAC (92 mg; 0.48 mmol) og HOBt (65 mg; 0.48 mmol) i 5 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fordampet og deretter renset ved flash kolonnekromatografi eluert med 1:3 og deretter 1:2 etyl acetat/heksan. Produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 30 mg av 4-fenyl-lH-pyrazol-3-karboksylsyre fenylamid som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.12 [M+H]<+>264).

EKSEMPEL 230 (Sammenli<g>nin<g>seksem<p>eD

4- fenyl- 1 H- pyrazol- 3 - karboksylsyre 4-( 4- metyl- piperazin- 1 - vD- benzylamid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 229, men det ble anvendt 4-(4-metyl-piperazin-l-yl)-benzylamin som utgangsmateriale. 6 mg av produktet ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.05 [M+H]<+>376).

EKSEMPEL 231 (Sammenli<g>nin<g>seksem<p>eD

4- fenyl- l H- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 6- metoksv- pyridin- 3- vP amid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 230, men det ble anvendt 3-amino-6-metoksypyridin som aminfragmentet. 100 mg av produktet ble isolert som et matt brunt fast stoff. (LC/MS: R» 3.17 [M+H]<+>295).

EKSEMPEL 232 (Sammenli<g>nin<g>seksem<p>eD

4-( 3- benzyloksv- fenyl)- 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsvre 4-( 4- metyl- piperazin- 1 - yl)-benzylamid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 226. Produktet ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.65 [M+H]<+>482).

EKSEMPEL 233( SammenligningseksempeD4-( 3- hvdroksv- fenvn- lH- pyrazol- 3-karboksylsyre 4-( 4- metyl- piperazin- l - vD- benzylamid

En løsning av 4-(3-benzyloksy-fenyl)-l H-pyrazol-3-karboksylsyre 4-(4-metylpiperazin-l-yl)-benzylamid (25 mg; 0.05mmol) i metanol (5 ml) ble behandlet med 10% palladium på karbon (10 mg) og deretter hydrogenert ved romtemperatur og trykk over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite og filtratet fordampet. Rensing med preparativ LC/MS ga 8 mg av det påkrevde produktet som et kremaktig fast stoff. (LC/MS: Rt 1.67 [M+H]<+>392).

EKSEMPEL 234 ( SammenligningseksempeD

4-( 5- metyl- 3H- imidazol- 4- vD- l H- pyrazol- 3- karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

Forbindelsen ble fremstilt på analog måte med Eksempel 226, men det ble anvendt 4-metyl-5-formylimidazol som utgangsmateriale i kondensasjonstrinnet. Produktet (6 mg) ble isolert som et hvitt fast stoff. (LC/MS: Rt 2.00 [M+H]<+>286).

EKSEMPEL 23 5 ( SammenligningseksempeD

4-( 2, 5- dimetyl- pyrrol- 1 - yl)- 1 H- pyrazol- 3- karboksylsyre ( 4- fluor- fenyl)- amid

En blanding av 4-amino-l H-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluor-fenyl)-amid (100 mg) og Montmorillonitt KSF leire (100 mg) i acetonylaceton (1 ml) ble varmet til 120°C (50 W) i 15 minutter i en CEM discover mikrobølge syntetiserer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 5% metanol/diklormetan, filtrert og fordampet. Det urene produktet ble renset med flash kolonnekromatografi eluert med 1:2 etyl acetat/heksan og produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 65 mg av mål molekylet som et matt brunt fast stoff. (LC/MS: Rt 3.75 [M+H]<+>299).

EKSEMPEL 236 ( Sammenligningseksempei)

4-( 3- hvdroksvmetvl- fenvl)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvrefenylamid

236A. 4- iodo- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvrefenylamid

En vandig løsning av natriumnitritt (760 mg) i 2 ml vann ble dråpevis tilsatt til en omrørt suspensjon av 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyrefenylamid (2 g; 10 mmol) i konsentrert saltsyre (20 ml) ved 0°C og deretter ble blandingen omrørt ved 0°C i ytterligere 60 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med aceton (10 ml) og deretter behandlet med kaliumjodid (1.8 g) og kobber (I) jodid (2.1 g) og omrørt ved romtemperatur i 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med saltvann og etylacetat og vasket med mettet natriumtiosulfatløsning. Etylacetatsjiktet ble separert, tørket (MgS04), filtrert og fordampet hvilket ga 680 mg av 4-jodo-lH-pyrazol-3-karboksylsyrefenylamid.

236B. 4- iodo- l-( 4- metoksv- benzvl)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvrefenylamid

En løsning av 4-jodo-lH-pyrazol-3-karboksylsyrefenylamid (670 mg; 2.14 mmol) i acetonitril (10 ml) ble behandlet med kaliumkarbonat (360 mg; 2.57mmol) fulgt av 4- metoksybenzylklorid (320 ul; 2.35 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fordampet under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og saltvann; etylacetatsjiktet ble separert, tørket (MgSC^), filtrert og fordampet. Det urene materialet ble renset med flash kolonnekromatografi eluert med 1:3 etylacetat/heksan og produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 660 mg av 4-jodo-l-(4-metoksy-benzyl)-l H-pyrazol-3-karboksylsyre fenylamid.

236C. 4-( 3- hvdroksvmetvl- fenyl)- 1 -( 4- metoksv- benzyl)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre fenylamid

En blanding av 4-jodo-l-(4-metoksy-benzyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyrefenylamid (50 mg; 0.11 mmol), bis(tri-tert-butylfosfin)palladium (12 mg), kalium karbonat (100 mg; 0.66 mmol) og 3-(hydroksmetyl)benzen borsyre (21 mg; 0.14 mmol) i etanol/toluen/vann (4 ml:l ml:l ml) ble varmet opp til 120°C (50 W) i 15 minutter i en CEM Discover mikrobølgesyntetiserer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og residuet fordelt mellom etylacetat og saltvann. Etylacetatsjiktet ble separert, tørket (MgSCU), filtrert og fordampet og det urene materiale ble renset med flash kolonnekromatografi eluert med 1:2 og deretter 2:1 etyl acetat/heksan. Produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 60 mg av 4-(3-hydroksymetyl-fenyl)-l-(4-metoksy-benzyl)-1 H-pyrazol-3 -karboksylsyrefenylamid.

236D. 4-( 3- hvdroksvmetyl- fenyl)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvrefenylamid

En blanding av 4-(3-hydroksymetyl-fenyl)-l-(4-metoksy-benzyl)-lH-pyrazol-3-karboksylsyrefenylamid (20 mg) og anisol (20 ul) i trifluoreddiksyre (1 ml) ble varmet opp til 120°C (50 W) i 15 minutter i en CEM Discover mikrobølgesyntetiserer. Reaksjonen ble fordampet og deretter renset med flash kolonnekromatografi eluert med 2:1 etylacetat/heksan. Produktinneholdende fraksjoner ble kombinert og fordampet hvilket ga 5 mg av produkt. (LC/MS: Rt 2.55 [M+H]<+>294).

EKSEMPEL 237

Fremstilling av 4-( 2. 6- diklor- benzovlamino)- lH- pyrazol- 3- karboksylsyre piperidin- 4-<y>lamid h<y>droklorid

237A. 4-( 2, 6- diklor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre

2,6-diklorbenzoylklorid (8.2 g; 39.05 mmol) ble tilsatt forsiktig til en løsning av 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyremetylester (fremstilt på analog måte med 165B) (5 g; 35.5 mmol) og trietylamin (5.95 ml; 42.6 mmol) i dioksan (50 ml) og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet behandlet med metanol (50 ml) og 2M natriumhydroksidløsning (100 ml), varmet opp til 50°C i 4 timer og deretter fordampet. 100 ml vann ble tilsatt til residuet og deretter ble blandingen surgjort med konsentrert saltsyre. Det faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann (100 ml) og sugd tørt hvilket ga 10.05 g av 4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre som et matt fiolett fast stoff.

237B. 4- { r4-( 2, 6- diklor- benzoylamino)- 1 H- pyrazol- 3- karbonyll- amino} - piperidin- 1 - karboksylsyre fert- butylester

En blanding av 4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (6.5 g, 21.6 mmol), 4-amino-l-BOC-piperidin (4.76 g, 23.8 mmol), EDC (5.0 g, 25.9 mmol) og HOBt (3.5 g, 25.9 mmol) i DMF (75 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble redusert/vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (100 ml) og mettet vandig natriumbikarbonatløsning (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og redusert i vakuum. Residuet ble tatt opp i 5% MeOH-DCM (-30 ml). Det uløselige materialet ble samlet opp ved filtrering og vasket med DCM og tørket i vakuum hvilket ga 4-{[4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karbonyl]-amino}-piperidin-1-karboksylsyre tert-butylester (5.38 g) som et hvitt fast stoff. Filtratet ble redusert i vakuum og residuet renset med kolonnekromatografi ved anvendelse av gradienteluering 1:2 EtOAc/heksan til EtOAc hvilket ga ytterligere 4-{[4-(2,6-diklor-benzoylamino)-1 H-pyrazol-3 -karbonyl] -amino} -piperidin-1 - karboksylsyre ter/-butylester (2.54 g) som et hvitt fast stoff.

237C. 4-( 2, 6- diklor- benzoylamino)- 1 H- pyrazol- 3- karboksylsyre piperidin- 4- ylamid

En løsning av 4-{[4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karbonyl]-amino}-piperidin-1-karboksylsyre tert-butyl ester (7.9 g) i MeOH (50 mL) og EtOAc (50 ml) ble behandlet med mettet HCl-EtOAc (40 mL) og deretter omrørt ved romtemperatur over natten. Produktet krystalliserte ikke på grunn av tilstedeværelsen av metanol og derfor ble reaksjonsblandingen fordampet og residuet triturert med EtOAc. Det resulterende off-white faste stoffet ble samlet opp ved filtrering, vasket med EtOAc og sugd tørt på sintere hvilket ga 6.3 g av 4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3- karboksylsyre piperidin-4-ylamid som hydrokloridsaltet. (LC/MS: Rt 5.89, [M+H]<+>382/384).

EKSEMPEL 238 ( SammenligningseksempeD

4- metansulfonylamino- 1 H- pyrazol- 3 - karboksvlsyre ( 4- fluor- fenvD- amid

En løsning av 4-amino-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (4-fluorfenyl)-amid (50 mg)

(Eksempel 2B) og metansulfonsyreanhydrid (45 mg) i pyridin (1 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter fordampet og renset med flash kolonne kromatografi eluert med 2:1 EtOAc/heksan. Fordamping av produktinneholdende fraksjoner ga 20 mg av tittelforbindelsen. (LC/MS: Rt 2.87; [M+H+] 299).

EKSEMPEL 239 til 245

Forbindelsene i Eksempel 239 til 245 ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor og fremgangsmåter tilnærmet analoge med disse.

EKSEMPEL 239

4-( 2, 6- difluor- benzovlamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre [ l-( 2- fluor- etvD- piperidin- 4-yll- amid

EKSEMPEL 240( Sammenligningseksempel) 4-( 2, 6- diklor- benzoylamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsvre ( 6- klor- pyridin- 3- vD- amid EKSEMPEL 241 ( Sammenligningseksempei") 4-( 2, 6- diklor- benzoylamino)- 1 H- pyrazol- 3- karboksvlsvre ( 6- amino- pyridin- 3- yl)- amid EKSEMPEL 242( Sammenligningseksempel) 4-( 2, 6- diklor- benzovlaminoVlH- pvrazol- 3- karboksvlsyre ( 6- metoksv- pvridin- 3- yr)-amid EKSEMPEL 243 4-[ 3 - klor- 5-( 4- metyl- piperazin- 1 - ylVbenzoylaminol - 1 H- pyrazol- 3 - karboksylsyre cykloheksylamid

EKSEMPEL 244

4-( 2, 6- difluor- benzoylamino)- lH- pvrazol- 3- karboksvlsyre [ 1 -( 2, 2- dilfuor- etyl)-piperidin- 4- yll - amid

EKSEMPEL 245 4-[ 3-( 4- metyl- piperazin- 1 - ylVbenzoylaminol- 1 H- pyrazol- 3- karboksylsyre cykloheksylamid

BIOLOGISK AKTIVITET

EKSEMPEL 246

Måling av CDK2 kinase inhiberingsaktivitet ( IC^ o)

Forbindelser i følge oppfinnelsen ble testet for kinase inhiberingsaktivitet ved anvendelse av enten følgende protokoll eller den aktiverte CDK2/cyklin A kinase protokollen beskrevet i Eksempel 241.

1.7 ul aktiv CDK2/cyklin A (Upstate Biotechnology, lOLV ul) fortynnes i undersøkelsesbuffer (250 ul av 10X sterk undersøkelsesbuffer (200 mM MOPS pH 7.2, 250 mM p-glyserofosfat, 50 mM EDTA, 150 mM MgCl2), 11.27 ul 10 mM ATP, 2.5 ul IM DTT, 25 ul 100 mM natriumortovanadat, 708.53 ul H20), og 10 ul blandet med 10 ul histon substratblanding (60 ul bovine histon Hl (Upstate Biotechnology, 5

mg/ml), 940 ul H2O, 35 uCi y<33>P-ATP) og tilsatt til 96 brønnsplater sammen med 5 ul av forskjellige fortynninger av testforbindelsene i DMSO (opptil 2.5%). Reaksjonen fikk skje i 5 timer før den ble stoppet med overskudd orto-fosforsyre (30 ul ved 2%).

y<33>P-ATP som er igjen ikke-inkorporert i histon Hl separeres fra det fosforylerte histon Hl på en Millipore MAPH filterplate. Brønnene til MAPH platen ble fuktet med 0.5% ortofosforsyre og deretter ble de resulterende reaksjonsblandingene filtrert med et Millipore vakuum filtreringsenhet gjennom brønnene. Etterfølgende filtrering ble

residuet vasket to ganger med 200 ul 0.5% ortofosforsyre. I det filtrene var tørket ble 25 ul Mikroscint 20 scintillant tilsatt og deretter telt på en Packard Topcount i 30 sekunder.

% inhibering av CDK2 aktiviteten ble beregnet og plottet for å bestemme konsentrasjon av testforbindelse som kreves for å inhibere 50% av CDK2 aktiviteten (IC50).

Ved hjelp av protokollen fremsatt ovenfor ble det funnet at forbindelsene i Eksemplene 2C til 87, 89-92, 94, 96-101, 104-105, 165, 166, 224, 225, 227, 229, 231, 233, 234 og 236 hver har IC50verdier mindre enn 20 uM for å gi minst 50% inhibering av CDK2 aktiviteten ved en konsentrasjon på 10 uM. Forbindelsene i Eksemplene 88, 93, 226, 228, 230 og 235 hadde hver IC50verdier mindre enn 750 uM.

EKSEMPEL 247

CDK selektivitetsundersøkelser

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble testet for kinaseinhiberingsaktivitet ovenfor et antall forskjellige kinaser ved anvendelse av den generelle protokollen beskrevet i Eksempel 239, men modifisert som fremsatt nedenfor.

Kinaser ble fortynnet til en 10x arbeidsløsning i 20 mM MOPS pH 7.0, 1 mM EDTA, 0.1% y-merkaptoetanol, 0.01% Brij-35, 5% glyserol, 1 mg/ml BSA. En enhet er lik inkorporering av 1 nmol fosfat per minutt i 0.1 mg/ml histon Hl eller CDK7 substrat peptid ved 30°C med en slutt ATP konsentrasjon på 100 uM.

Substratet for alle CDK undersøkelsene (unntatt CDK7) er histon Hl, fortynnet til 10X arbeidsløsning i 20 mM MOPS pH 7.4 før anvendelse. Substratet for CDK7 er et spesifikt peptid oppnådd fra Upstate fortynnet til 10X arbeidsløsning i deionisert vann. Undersøkelsesfremgangsmåte for CDKl/ cyklin B, CDK2/ cyklin A, CDK2/ cyklin E, CDK3/ cyklin E. CDK5/ p35, CDK6/ cyklin D3: I et endelig reaksjonsvolum på 25 ul ble enzymet (5-10 mU) inkubert med 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 0.1 mg/ml histon Hl, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP]

(spesifikk aktivitet cirka 500 cpm/pmol, konsentrasjon som påkrevet). Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av Mg<2+>[y-<33>P-ATP]. Etter inkubering i 40 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 5 ul av en 3% fosforsyre løsning. 10 ml av reaksjonen ble tilsatt som en flekk på en P30 filtermatte og vasket 3 ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og en gang i metanol før tørking og telling.

I CDK3/cyklin E undersøkelsen hadde forbindelsen i Eksempel 150 en IC50på mindre enn 20 uM.

I CDK5/p35 undersøkelsen hadde forbindelsen i Eksempel 41 og 150 en IC50på mindre enn 20 uM.

I CDK6/cyklin D3 undersøkelsen hadde forbindelsen i Eksempel 150 en IC50på mindre enn 20 uM.

Undersøkelsesfremgangsmåte for CDK7/ cyklin H/ MAT 1

I et endelig reaksjonsvolum på 25 ul ble enzymet (5-10 mU) inkubert med 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 500 uM peptid, 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet cirka 500 cpm/pmol, konsentrasjon som påkrevet). Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av Mg<2>+[y-<33>P-ATP]. Etter inkubering i 40 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 5 ul av en 3% fosforsyre løsning. 10 ml av reaksjonen ble tilsatt som en flekk på en P30 filtermatte og vasket 3 ganger i 5 minutter i 75 mM fosforsyre og en gang i metanol før tørking og telling.

EKSEMPEL 248

A. Måling av aktivertCDK2/ cyklin A kinaseinhiberingsaktivitet undersøkelse ( ICgn)

Forbindelser i følge oppfinnelsen ble testet for kinaseinhibitoraktivitet ved anvendelse av følgende protokoll.

Aktivert CDK2/cyklin A (Brown et al, Nat. Cell Biol, 1, s. 438-443,1999; Lowe, E.D., et al Biochemistry, 41, s. 15625-15634,2002) fortynnes til 125 pM i 2.5X sterk undersøkelsesbuffer (50 mM MOPS pH 7.2, 62.5 mM p-glyserofosfat, 12.5 mM EDTA, 37.5 mM MgCl2, 112.5 mM ATP, 2.5 mM DTT, 2.5 mM natriumortovanadat, 0.25 mg/ml bovine serum albumin) og 10 ul blandet med 10 ul histon substratblanding (60 ul bovine histon Hl (Upstate Biotechnology, 5 mg/ml), 940 ul H20, 35 uCi y<33>P-ATP) og tilsatt til 96 brønnsplater sammen med 5 ul av forskjellige fortynninger av testforbindelsen i DMSO (opptil 2.5%). Reaksjonen fikk gå i 2 til 4 timer før den ble stoppet med overskudd orto-fosforsyre (5 ul ved 2%).

y<33>P-ATP som var igjen ikke-inkorporert i histon Hl ble separert fra fosforylert histon Hl på en Millipore MAPH filterplate. Brønnene til MAPH platen ble fuktet med 0.5% ortofosforsyre og deretter ble den resulterende reaksjonsblandingen filtrert med en Millipore vakuumfiltreringsenhet gjennom brønnene. Etterfølgende filtrering ble residuet vasket to ganger med 200 ul 0.5% ortofosforsyre. I det filtrene hadde blitt tørket ble 20 ul Microscint 20 scintillant tilsatt og deretter telt på en Packard Topcount i 30 sekunder.

% inhibering av CDK2 aktivitet beregnes og plottes for å bestemme konsentrasjon av testforbindelse som kreves for å inhibere 50% av CDK2 aktiviteten (IC50).

Ved hjelp av foregående protokoll ble det funnet at forbindelsene i Eksemplene 95,96, 99-104, 106-121, 123-125, 130-137, 139, 142-145, 147-150, 152-156,158-160,162-164, 167-173, 177-179, 181-182,184-190, 194, 196-204, 208-213 og 215 hadde IC50verdier mindre enn 20 uM. Forbindelsene i Eksemplene 122,126-129,140,141,146, 157 og 161 hadde hver IC50verdier mindre enn 750 uM og de fleste hadde IC50verdier på mindre enn 100 uM.

B. CDKl/ cvklin B undersøkelse.

CDK 1/cyklin B undersøkelse er identisk med CDK2/cyklin A ovenfor unntatt at CDKl/cyklin B (Upstate Discovery) ble anvendt og enzymet ble fortynnet til 6.25 nM.

ICDK1 undersøkelsen utført som beskrevet ovenfor eller ved hjelp av protokollen fremsatt i Eksempel 240 ble forbindelsene i Eksemplene 2C, 41,48, 53, 64, 65, 66, 73, 76,77, 91, 95,102,106,117,123,125,133,137,142,150,152,154,167,186,187, 189,190,193,194,196,199,202-204,207,208-213,215 og 218-223 funnet å ha IC50verdier mindre enn 20 uM og forbindelsene i Eksemplene 188 og 206 ble funnet å ha IC50verdier mindre enn 100 uM.

EKSEMPEL 249

Undersøkelsesfremgangsmåte for CDK4

Undersøkelser for CDK4 inhiberingsaktivitet ble utført med Proqinase GmbH, Freiburg, Tyskland ved anvendelse av deres egen 33PanQinase<®>aktivitetsundersøkelse. Undersøkelsene ble utført i 96 brønns FlashPlates™ (PerkinElmer). I hvert tilfelle bestod reaksjonscocktailen (50 ul sluttvolum) av; 20 ul undersøkelsesbuffer (sluttsammensetning 60 mM HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 uM Na-ortovanadat, 1.2 mM DTT, 50 ug/ml PEG2000, 5 ul ATP løsning (sluttkonsentrasjon 1 uM [y-33P]-ATP (cirka 5x10<5>cpm per brønn)), 5 ul testforbindelse (i 10% DMSO), 10 ul substrat/10 ul enzym løsning (forhåndsblandet). Endelige mengder av enzym og substrat var som følger.

Reaksjons cocktailen ble inkubert ved 30°C i 80 minutter. Reaksjonen ble stoppet med 50 ul 2% H3PO4, platene ble utluftet og vasket to ganger med 200 ul 0.9% NaCl. Inkorporering av<33>P ble bestemt med en mikroplatescintillasjonsteller. Bakgrunnsverdier ble subtrahert fra data før beregning av restaktiviteter for hver brønn. IC50verdier ble beregnet ved anvendelse av Prism 3.03.

Forbindelsen i Eksempel 150 hadde en IC50 verdi på mindre enn 5 uM i denne undersøkelsen.

EKSEMPEL 250

Anti- proliferativ aktivitet

De anti-proliferative aktivitetene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble bestemt ved å måle evnen forbindelsene hadde til å inhibere cellevekst i et antall cellelinjer. Inhibering av cellevekst måles ved anvendelse av Alamar Blue undersøkelsen (Nociari, M. M, Shalev, A., Benias, P., Russo, C. Journal of Immunological Methods 1998,213,157-167). Fremgangsmåten er basert på evnen levedyktige celler har til å redusere resazurin til dets fluorescente produkt resorufin. For hver proliferasjonsundersøkelse ble cellene tilsatt 96 brønnsplater og fikk komme seg i 16 timer før tilsetning av inhibitorforbindelser i ytterligere 72 timer. Ved slutten av inkuberingsperioden ble 10%

(volum/volum) Alamar Blue tilsatt og deretter fulgte inkubering i ytterligere 6 timer før bestemmelse av fluorescensproduktet ved 535 nM ex/590 nM em. I tilfellet ikke-prolifererende celleundersøkelse ble cellene holdt ved konfluens i 96 timer før tilsetning av inhibitorforbindelser i ytterligere 72 timer. Antallet levedyktige celler ble bestemt med Alamar Blue undersøkelse som tidligere. Alle celle linjene ble oppnådd fra ECACC (European Collection of cell Cultures).

I undersøkelsene ovenfor human colon karsinom cellelinje HCT 116 (ECACC nr. 91091005) hadde forbindelsene i Eksemplene 10, 25-27,41, 44, 46, 48, 50, 52, 53, 60, 62, 64-67, 69, 73-77, 79, 80, 83A, 86, 90-93, 95-98, 100-104, 106, 107, 109-121, 123-125, 131-134, 136-143,147-155, 158, 159,162-164, 166, 167, 178, 179,185-190, 192-205,207-215 og 218-223 IC50verdier på mindre enn 20 uM og forbindelsene i Eksemplene 2C, 3,29, 38, 39, 49, 51, 85, 89, 99, 108, 135, 160, 182, 183, 206 og 216 hadde IC50verdier på mindre enn 100 uM.

EKSEMPEL 251

Måling av inhiberingsaktivitetovenfor glykogen syntase kinase- 3 ( GSK- 3)

Aktivitetene til forbindelsene i følge oppfinnelsen som inhibitorer av GSK-3 ble bestemt ved anvendelse av enten Protokoll A eller Protokoll B nedenfor.

Protokoll A

GSK3-p (Upstate Discovery) ble fortynnet til 7.5 nM i 25 mM MOPS, pH 7.00,25 mg/ml BSA, 0.0025% Brij-35<R>™, 1.25% glyserol, 0.5 mM EDTA, 25 mM MgCl2, 0.025% p-merkaptoetanol, 37.5 mM ATP og 10 ul ble blandet med 10 ul substrat blanding. Substratblandingen er 12.5 |j,M fosfo-glykogen syntase peptid-2 (Upstate Discovery) i 1 ml vann med 35 uCi y<33>P-ATP. Enzym og substrat ble tilsatt til 96 brønnsplater sammen med 5 ul av forskjellige fortynninger av testforbindelsen i DMSO (opptil 2.5%). Reaksjonen fikk gå i 3 timer før den ble stoppet med overskudd orto-fosforsyre (5 ul ved 2%). Filtreringsprosedyren er som for aktivert CDK2/cyklin A undersøkelse ovenfor.

Protokoll B

GSK3p (human) ble fortynnet til en 10x arbeidsløsning i 50 mM Tris pH 7.5, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM natriumvanadat, 0.1% p-merkaptoetanol, 1 mg/ml BSA. En enhet er lik inkorporering av 1 nmol fosfat per minutt fosfo-glykogen syntase peptid 2 per minutt.

I et endelig reaksjonsvolum av 25 ul ble GSK3p (5-10 mU) inkubert med 8 mM MOPS 7.0, 0.2 mM EDTA, 20 uM YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(p)EDEEE (fosfo GS2 peptid), 10 mM MgAcetat og [y-<33>P-ATP] (spesifikk aktivitet cirka 500 cpm/pmol, konsentrasjon som påkrevet). Reaksjonen ble initiert ved tilsetning av Mg<2>+[y-33P-ATP]. Etter inkubering i 40 minutter ved romtemperatur ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av 5 ul av en 3% fosforsyre løsning. 10 ul av reaksjonsblandingen ble tilsatt som en flekk på en P30 filtermatte og vasket 3 ganger i 5 minutter i 50 mM fosforsyre og en gang i metanol før tørking og telling.

Fra resultatene av GSK3-B undersøkelsene utført ved anvendelse av en av de to protokollene fremsatt ovenfor ble det funnet at forbindelsene i Eksemplene 2C, 26, 48, 53, 65, 76, 77, 84, 86, 95, 102, 106, 119, 122, 123, 126, 127, 128, 129, 131, 134, 135, 138, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 149, 150 og 151 hver hadde IC50verdier på mindre enn 10 uM.

FARMASØYTISKE FORMULERINGER

EKSEMPEL 252

( i) Tablettformulering

En tablettsammensetning som inneholder en forbindelse med formel (II) fremstilles ved å blande 50 mg av forbindelsen med 197 mg laktose (BP) som fortynningsmiddel og 3 mg magnesiumstearat som et smøremiddel og sammenpresset for å danne en tablett på kjent måte.

( ii) Kapselformulering

En kapselformulering fremstilles ved å blande 100 mg av en forbindelse med formel (II) med 100 mg laktose og fylle den resulterende blandingen på standard opake harde gelatin kapsler.

( iii") Injiserbar formulering I

En parenteral sammensetning for administration ved injeksjon kan fremstilles ved å løse opp en forbindelse med formel (II) (for eksempel i saltform) i vann som inneholder 10% propylenglykol for å gi en konsentrasjon av aktiv forbindelse på 1.5 vekt%. Løsningen blir deretter sterilisert ved filtrering, fylt i en ampulle og forseglet.

( iv) Injiserbar formulering II

En parenteral sammensetning for injeksjon fremstilles ved å løse opp i vann en forbindelse med formel (II) (for eksempel i saltform) (2 mg/ml) og mannitol (50 mg/ml), sterilfiltrere løsningen og fylle den i forseglbare 1 ml medisinglass eller ampuller.

( iv) Subkutan injeksjonsformulering

En sammensetning for subkutan administrasjon fremstilles ved å blande en forbindelse med formel (II) med farmasøytisk kvalitet maisolje for å gi en konsentrasjon på 5 mg/ml. Sammensetningen steriliseres og fylles i en passende beholder.

EKSEMPEL 253

Bestemmelse av anti- soppaktivitet

Den antifungale aktiviteten til forbindelsene med formel (II) bestemmes ved anvendelse av følgende protokoll.

Forbindelsene ble testet ovenfor et panel av sopper som inkluderer Candida parpsilosis, Candida tropicalis, Candida albicans-ATCC 36082 og Cryptococcus neoformans. Testorganismene holdes på Sabourahd dekstrose agarslanter ved 4°C. Singlett suspensjoner av hver organisme ble fremstilt ved å dyrke gjær over natten ved 27°C på en roterende trummel i gjær-nitrogenbase buljong (YNB) med aminosyrer (Difco, Detroit, Mich.), pH 7.0 med 0.05 morfolinpropansulfonsyre (MOPS). Suspensjonen ble deretter sentrifugert og vasket to ganger med 0.85% NaCl før ultralydbehandling av den vaskede cellesuspensjonen i 4 sekunder (Branson Sonifier, model 350, Danbury, Conn.). Singlettblastosporer ble telt i et haemocytometer og justert til ønsket konsentrasjon i 0.85% NaCl.

Aktiviteten til testforbindelsene bestemmes ved anvendelse av en modifikasjon av en buljong mikrofortynningsteknikk. Testforbindelsene fortynnes i DMSO til et 1.0 mg/ml forhold og fortynnes deretter til 64 ug/ml i YNB buljong, pH 7.0 med MOPS (fiukonazol anvendes som kontroll) for å gi en arbeidsløsning av hver forbindelse. Ved anvendelse av 96-brønnsplate ble brønner 1 og 3 til og med 12 fremstilt med YNB buljong, ti ganger fortynninger av forbindelsesløsningen ble gjort i brønnene 2 til 11 (konsentrasjonsområdene er 64 til 0.125 ug/ml). Brønn 1 tjener som en sterilkontroll og blindløsning for de spektrofotometriske undersøkelsene. Brønn 12 tjener som en vekstkontroll. Mikrotitrerplatene inokkuleres med 10 ul i hver av brønn 2 til 11 (slutt inokkulum størrelse er IO<4>organismer/ml). Inokkulerte plater ble inkubert i 48 timer ved 35°C. MIC verdiene ble bestemt spektrofotometrisk ved måling av absorbansen ved 420 nm (Automatic Microplate Reader, DuPont Instruments, Wilmington, Del.) etter røring av platene i 2 minutter med en virvel-blander (Vorte-Genie 2 Mixer, Scientific Industries, Inc., Bolemia, N.Y.). MIC sluttpunktet ble definert som den laveste legemiddelkonsentrasjonen som fremviser cirka 50% (eller mer) reduksjon av veksten sammenlignet med kontrollbrønnen. Med turbiditetsundersøkelsen blir denne definert som den laveste legemiddelkonsentrasjonen hvorved turbiditeten i brønnen er <50% av kontroll (IC50). Minimal cytolytisk konsentrasjon (MCC) ble bestemt ved under-dyrkning av brønnene fra 96-brønnsplaten på en Sabourahd dekstrose agar (SDA) plate, ved inkubering i 1 til 2 dager ved 35°C og deretter sjekking av levedyktighet.

EKSEMPEL 254

Protokoll for biologisk evaluering av kontroll av in vivo hel plante soppinfeksjon

Forbindelser med formel (II) løses i aceton med etterfølgende seriefortynninger i aceton for å oppnå et område av ønskede konsentrasjoner. Endelige behandlingsvolumer oppnås ved tilsetning av 9 volumer 0.05% vandig Tween-20 ™ eller 0.01% Triton X-100™, avhengig av patogenene.

Sammensetningene blir deretter anvendt for å teste aktiviteten til forbindelsene i følge oppfinnelsen ovenfor tomatsyke (Phytophthora infestans) ved anvendelse av følgende protokoll. Tomater (cultivar Rutgers) ble dyrket fra frø i en jordfri torv-basert potteblanding til plantene er 10-20 cm lange. Plantene ble deretter sprayet for å fjerne testforbindelse ved en andel på 100 ppm. Etter 24 timer ble testplantene inokkulert ved spraying med en vandig sporangia suspensjon av Phytophthora infestans, og holdt i et duggkammer over natten. Plantene ble deretter overført til drivhus til sykdommen utviklet seg på ubehandlede kontrollplantes

Tilsvarende protokoller ble også anvendt for å teste aktiviteten til forbindelsene i følge oppfinnelsen ved bekjempelse av brun rust på hvete (Puccinia), pulver meldugg på hvete (Ervsiphe vraminis), hvete (cultivar Monon), bladkvise på hvete (Septoria tritici), og glum kvise på hvete (Leptosphaeria nodorum).

Claims (41)

1. Forbindelse, som er av forbindelse av formel (II):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav; hvori Y er en binding eller en alkylenkjede med 1, 2 eller 3 karbonatomer i lengde; R<1>er en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, hvori den heterocykliske gruppen omfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvor den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>; eller en Ci_8hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, hydroksy, Cm hydrokarbyloksy, amino, mono- eller di-Ci-4hydrokarbylamino og karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, hvori den karbocykliske eller heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>; R<2>er hydrogen eller metyl; R<3>er valgt fra ikke-aromatiske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, hvori den heterocykliske gruppen onfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, hvori de karbocykliske og heterocykliske gruppene er usubstituerte eller substituerte med en eller flere substituentgrupper R<10>; og R<10>er valgt fra halogen, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, mono- eller di-C]. hydrokarbylamino, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer; hvori den heterocykliske gruppen omfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, en gruppe Ra<->R<b>hvor Ra er en binding, O, CO, X^CX<2>), C(X2)X\ X<1>C(X<2>)X<1>, S, SO, S02, NR<C>, S02NR<c>eller NR<c>S02; og R<b>er valgt fra hydrogen, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer, hvori den heterocykliske gruppen omfatter 1 til 4 heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, og en Ci.»hydrokarbylgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, cyano, nitro, karboksy, amino, mono- eller di-Ci^hydrokarbylamino, karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 12 ringmedlemmer; R<c>er valgt fra hydrogen og Ci^hydrokarbyl; og X<1>er O, S eller NR<C>og X<2>er =0, =S eller =NR<C>; og forutsatt at når substituentgruppen R<10>omfatter eller innbefatter en karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe, kan nevnte karbocykliske eller heterocykliske gruppe være usubstituert eller selv være substituert med en eller flere ytterligere substituentgrupper R<10>og hvori (a) slike ytterligere substituentgrupper R<10>omfatter karbocykliske eller heterocykliske grupper, som ikke selv er substituerte; eller (b) nevnte ytterligere substituenter omfatter ikke karbocykliske eller heterocykliske grupper, men er for øvrig valgt fra gruppene angitt ovenfor i definisjonen av R<10>.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvor R<1>er en usubstituert eller substituert karbocyklisk og heterocyklisk gruppe som har fra 3 til 12 ringmedlemmer.

4. Forbindelse ifølge krav 3, hvor R<1>er en usubstituert eller substituert monocyklisk karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe.

5. Forbindelse ifølge krav 3 eller krav 4, hvor de karbocykliske og heterocykliske gruppene er substituert med en eller flere substituentgrupper R<10>eller R<10a>; hvor R<10>er som deefinert i krav 1 og R<10a>er valgt fra halogen, hydroksy, trifluormetyl, cyano, nitro, karboksy, en gruppe Ra<->R<b>hvori Ra er en binding, O, CO, X^CX<4>), C(X<4>)X<3>, X<3>C(X<4>)X<3>, S, SO, eller S02, ogR<b>er valgt fra hydrogen og en Ci_g hydrokarbyl gruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, cyano, nitro, karboksy og monocykliske ikke-aromatiske karbocykliske eller heterocykliske grupper som har fra 3 til 6 ring medlemmer.

6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R<10a>er valgt fra halogen, hydroksy, trifluormetyl, en gruppe Ra<->R<b>hvori Ra er en binding eller O og R<b>er valgt fra hydrogen og en Cm hydrokarbylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksyl, halogen og 5- og 6-leddede mettede karbocykliske og heterocykliske grupper.

7. Forbindelse ifølge krav 5 eller 6, hvor R<1>er en fenylring som har 1,2 eller 3 substituenter lokalisert ved 2-, 3-, 4-, 5- eller 6-posisjoner rundet ringen.

8. Forbindelse ifølge krav 7, hvor fenylgruppen er: (i) monosubstituert i 2-posisjon eller disubstituert i posisjonene 2- og 3-, eller disubstituert i posisjonene 2- og 6- med substituenter valgt fra fluor, klor og Ra<->R<b>, hvori Ra er O og R<b>er Cm alkyl; eller (ii) monosubstituert i 2-posisjon med en substituent valgt fra fluor; klor; Cm alkoksy eventuelt substituert et eller flere fluoratomer; eller disubstituert i 2- og 5-posisj onene med substituenter valgt fra fluor, klor og metoksy.

9. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>er fenyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra fluor, klor, hydroksy, C1.3hydrokarbyloksy; og Ci.3hydrokarbyl hvor C1-3hydrokarbylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, fluor, C1-2alkoksy, amino, mono- og disubstituert CMalkylamino, mettede karbosykliske grupper med 3 til 7 ringmedlemmer eller mettede heterocykliske grupper med 5 eller 6 ringmedlemmer og inneholdende opp til 2 heteroatomer valgt fra 0,SogN.

10. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 9, hvor R<3>er valgt fra monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper med fra 3 til 6 ringmedlemmer.

11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor R<3>er en ikke-aromatisk gruppe valgt fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, piperidin og pyrrolidingrupper.

12. Forbindelse ifølge krav 10 eller krav 11, hvor de karbocykliske og heterocykliske gruppene er substituert med 1,2 eller 3 substituenter valgt fra: • halogen • Cm alkoksy eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci.2alkoksy og fem- og seksleddede mettede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper (for eksempel metyl) og hvori S, når tilstede, kan foreligge som S, SO eller S02; • Cm alkyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Cm alkoksy, amino, Cm alkylsulfonylamino, 3 til 6 leddede cykloalkylgrupper (for eksempel cyklopropyl), fenyl (eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, metyl, metoksy og amino) og femog seksleddede mettede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper og hvori S, når tilstede, kan foreligge som S, SO eller SO2; • hydroksy; • amino, mono-Ci-4alkylamino, di-Ci-4alkylamino, benzyloksykarbonylamino og Cm alkoksykarbonylamino; • karboksy og Cm alkoksykarbonyl; • Cm alkylaminosulfonyl og Cm alkylsulfonylamino; • Cm alkylsulfonyl; • en gruppe 0-Het<s>eller NH-Hets hvor Het<5>er en fem eller seks leddet mettet heterocyklisk ring som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper og hvori S, når tilstede, kan være til stede som S, SO eller SO2; • fem og seks leddede mettede heterocykliske ringer som inneholder 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, N og S, de heterocykliske ringene er eventuelt ytterligere substituert med en eller flere Cm grupper og hvori S, når tilstede, kan være tilstede som S, SO eller SO2; • okso; og • seksleddede aryl- og heteroaryl ringer som inneholder opptil to nitrogen ring medlemmer og er eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, metyl og metoksy.

13. Forbindelse ifølge krav 1, som har formel (IV):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav; hvori R<1>og R<2>er som definert i et hvilket som helst av de foregående krav; en eventuelt andre binding kan være tilstede mellom karbonatomene nummerert 1 og 2; en av U og T er valgt fra CH2, CHR13,CR<n>R<13>, NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)t; og den andre av U og T er valgt fra, NR<14>, O, CH2, CHR<11>, C(R<n>)2, og C=0; r er 0, 1, 2, 3 eller 4; t er 0,1 eller 2; R<11>er valgt fra hydrogen, halogen, Ci-3alkyl og Ci.3alkoksy; R<13>er valgt fra hydrogen, NHR14, NOH, NOR<14>og Ra<->R<b>; R<14>er valgt fra hydrogen og Rd-Rb; Rd er valgt fra en binding, CO, C(X<2>)X<!>, S02og S02NR<c>; R<a>,R<b>ogR<c>er som definert i et hvilket som helst av de foregående krav; og R<15>er valgt fra Cm mettet hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, C1-2alkoksy, halogen eller en monocyklisk 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe, forutsatt at U og T ikke kan være O samtidig.

14. Forbindelse ifølge krav 13, som har formelen (IVa):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav; hvori en av U og T er valgt fra CH2, CHR13,CR<n>R<13>, NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)t; og den andre av U og T er valgt fra CH2, CHR<11>, C(R<n>)2, og C=0; r er 0,1 eller 2; t er 0,1 eller 2; R<11>er valgt fra hydrogen og Ci.3alkyl; R<13>er valgt fra hydrogen og Ra<->R<b>; R<14>er valgt fra hydrogen og Rd-Rb; Rd er valgt fra en binding, CO, C(X<2>)X<1>, S02og S02NR<c>; R<15>er valgt fra Cm mettet hydrokarbyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci.2alkoksy, halogen eller en monocyklisk 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk gruppe; og R<1>,R<2>, Ra,R<b>ogR<c>er som definert i et hvilket som helst av de foregående krav.

15. Forbindelse ifølge krav 14, hvor T er valgt fra CH2, CHR13,CH<n>R<13>, NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)tog U er valgt fra CH2, CHR13,CH<n>R<13>, NR<14>, N(0)R<15>, O og S(0)tog R<11>er valgt fra hydrogen og metyl.

16. Forbindelse ifølge krav 14 eller krav 15, hvorR14er valgt fra hydrogen og Rd<->R<b>hvori R<b>er valgt fra hydrogen; monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 7 ringmedlemmer; og Ci.4hydrokarbyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, okso, halogen, amino, mono- eller di-C^ hydrokarbylamino og monocykliske karbocykliske og heterocykliske grupper som har fra 3 til 7 ringmedlemmer; R<c>er valgt fra hydrogen og Cm hydrokarbyl; Rd er valgt fra en binding, CO, C(X<2>)X<!>, S02og S02NRC, og X<1>er O, S eller NR<C>og X<2>er =0, =S eller =NR<C>.

17. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 14 til 16, som har formelen (Va):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav; hvori R<14a>er valgt fra hydrogen, Cm alkyl eventuelt substituert med fluor, cyklopropylmetyl, fenyl-Ci-2alkyl, Cm alkoksykarbonyl, fenyl-Ci-2alkoksykarbonyl, Ci_2-alkoksy-Ci_2alkyl og Cm alkylsulfonyl, hvori fenylbestanddelene, når til stede, er eventuelt substituert med en til tre substituenter valgt fra fluor, klor, Cm alkoksy eventuelt substituert med fluor eller Ci-2-alkoksy og Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller Ci_2-alkoksy; w er 0, 1,2 eller 3; R er hydrogen eller metyl; R<11>og r er som definert i et hvilket som helst av kravene 17 til 19; ogR1<9>er valgt fra fluor; klor; Cm alkoksy eventuelt substituert med fluor eller C1.2-alkoksy; og Cm alkyl eventuelt substituert med fluor eller Ci-2-alkoksy.

18. Forbindelse ifølge krav 17, hvor R<2>er hydrogen.

19. Forbindelse ifølge krav 17 eller 18, hvor w er 0 eller w er 1, 2 eller 3 og fenylringen er 2-monosubstituert, 3-monosubstituert, 2,6-disubstituert, 2,3-disubstituert, 2,4-disubstituert 2,5-disubstituert, 2,3,6-trisubstituert eller 2,4,6-trisubstituert.

20. Forbindelse ifølge krav 19, hvor fenylringen er disubstituert i posisjonene 2- og 6- med substituenter valgt fra fluor, klor og metoksy.

21. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 14 til 20, hvor R<11>er hydrogen.

22. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 14 til 21, hvor R<14a>er hydrogen eller metyl.

23. Forbindelse ifølge krav 22, av formel (VIb):

eller salter eller tautomerer eller N-oksider eller solvater derav; hvori R<20>er valgt fra hydrogen og metyl; R21<a>er valgt fra fluor og klor; og R22<a>er valgt fra fluor, klor og metoksy.

24. Forbindelse i følge krav 23, valgt fra: 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid; 4-(2,6-difluor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre (l-metyl-piperidin-4-yl)-amid; 4-(2,6-diklor-benzoylamino)-1 H-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid; og 4-(2-fluor-6-metoksy-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid.

25. Forbindelse ifølge krav 24, som er 4-(2,6-diklor-benzoylamino)-lH-pyrazol-3-karboksylsyre piperidin-4-ylamid eller et salt derav.

26. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 25, hvor forbindelsen er i form av et salt.

27. Forbindelse for anvendelse i medisin, hvor forbindelsen er som definert i et hvilket som helst av krav 1 til 26.

28. Farmasøytisk sammensetning, som innbefatter en forbindelse i følge et hvilket som helst av krav 1 til 26 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

29. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 28, som er i en form egnet for i.v. administrering.

30. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 29, som er i en form egnet for administrering ved injeksjon eller infusjon.

31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 26 for anvendelse ved profylakse eller behandling av en sykdomstilstand eller lidelse som medieres ved en cyklinavhengig tyrosinkinase, hvor sykdomstilstanden eller lidelsen er cancer.

32. Anvendelse av en forbindelsen ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 26, for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av en sykdomstilstand eller lidelse mediert av en cyklinavhengig tyrosinkinase, hvor sykdomstilstanden eller lidelsen er cancer.

33. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 26 for anvendelse ved profylakse eller behandling av en sykdomstilstand eller lidelse valgt fra proliferative sykdommer, virale infeksjoner, autoimmune sykdommer og neurodegenerative sykdommer.

34. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 33, hvor sykdomstilstanden eller lidelsen er en proliferativ sykdom.

35. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 33, hvor den proliferative sykdommen er cancer.

36. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 35, hvor canceren er valgt fra carcinom i blære, bryst, kolon, nyre, epidermis, lever, lunge, spiserør, galleblære, overier, pancreas, mage, cervix, thyroid, prostata eller hud; en hematopoietisk tumor av myeloidavstamning, thyroid folliculær cancer; en tumor av mesenchymalt opphav, en tumor i det sentrale eller perifere nervesystemet; melanoma; seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; keratocanthoma; thyroid follicculær cancer eller Kaposis sarkom.

37. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 36, hvor den hematopoietiske tumoren av lympoidlaget er leukemi, akutt lymfocyttisk leukemi, B-celle lymfoma, T-celle lymfoma, Hodgkins lymfoma, hårcelle lymfoma eller Burketts lymfoma.

38. Forbindelse for anvendelse ifølge krav 36, hvor canceren er cancer valgt fra brystcancer, ovariecancer, koloncancer, prostatacancer, spiserørscancer, skvamøs cancer og ikke-småcelle lungecancer.

39. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 26 for fremstilling av et medikament for anvendelse som definert i et hvilket som helst av krav 33 til 38.

40. Anvendelse av en forbindelse som definert i et hvilket som helst av krav 1 til 26 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av en sykdomstilstand eller lidelse i en pasient som er screenet og er bestemt som lidende av, eller i fare for å lide av en sykdom eller tilstand som vil være mottakelig for behandling med en forbindelse som har aktivitet ovenfor en cyklinavhengig kinase.

41. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i følge et hvilket som helst av krav 1 til 26,karakterisert vedat fremgangsmåten innbefatter; (i) omsette en karboksylsyre med formel PJ-CO2H eller et aktivert derivat derav med et 4-amino-pyrazol med formel (XII):

hvori Y, R<1>, R2 og R3 er som definert i et hvilket som helst av krav 1 til 26; eller (ii) omsette en forbindelse med formel (XIII):

med en forbindelse med formel R<3->Y-NH2hvori R<2>og R<3>er som definert i et hvilket som helst av krav 1 til 26, og hvor X er R^C^-NH-.