NO330509B1 - Anvendelse av en COX-2-inhibitor for fremstilling av et medikament, produkt, farmasoytisk blanding samt anvendelse derav. - Google Patents
Anvendelse av en COX-2-inhibitor for fremstilling av et medikament, produkt, farmasoytisk blanding samt anvendelse derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO330509B1 NO330509B1 NO20030276A NO20030276A NO330509B1 NO 330509 B1 NO330509 B1 NO 330509B1 NO 20030276 A NO20030276 A NO 20030276A NO 20030276 A NO20030276 A NO 20030276A NO 330509 B1 NO330509 B1 NO 330509B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cox
- cells
- mice
- inhibitor
- maids
- Prior art date
Links
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title claims description 60
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title claims description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 title description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 41
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 claims description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 28
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 claims description 26
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 claims description 25
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 17
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N SC-58125 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1N1C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=N1 JHBIMJKLBUMNAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NXERGIJHYVUXHM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluorophenyl)-5,5-dimethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)furan-2-one Chemical compound CC1(C)OC(=O)C(C=2C=C(F)C=CC=2)=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 NXERGIJHYVUXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- INRQTVDUZFESAO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-difluorophenyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-2h-furan-5-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=C(F)C(F)=CC=2)C(=O)OC1 INRQTVDUZFESAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N DuP 697 Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)SC(Br)=C1 AJFTZWGGHJXZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101100240516 Caenorhabditis elegans nhr-10 gene Proteins 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 118
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 92
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 90
- 208000003434 Murine Acquired Immunodeficiency Syndrome Diseases 0.000 description 69
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 67
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 66
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 56
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 34
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 31
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 30
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 28
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 23
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 22
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 22
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 20
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 19
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 19
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 19
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 19
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 18
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 17
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 16
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 16
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 13
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 13
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 12
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 12
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 10
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 9
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 9
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 7
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 7
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- AAZMHPMNAVEBRE-SDBHATRESA-N 8-(4-chlorophenylthio)-cAMP Chemical compound N=1C=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2[C@@H]([C@@H]3OP(O)(=O)OC[C@H]3O2)O)C=1SC1=CC=C(Cl)C=C1 AAZMHPMNAVEBRE-SDBHATRESA-N 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 5
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 5
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- RBORURQQJIQWBS-UHFFFAOYSA-N 6-(6-amino-8-bromopurin-9-yl)-2-hydroxy-2-sulfanylidene-4a,6,7,7a-tetrahydro-4h-furo[3,2-d][1,3,2]dioxaphosphinin-7-ol Chemical compound O1C2COP(O)(=S)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1Br RBORURQQJIQWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000013389 whole blood assay Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229940028435 intralipid Drugs 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 108010082683 kemptide Proteins 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 3
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- WIGDGIGALMYEBW-LLINQDLYSA-N 2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIGDGIGALMYEBW-LLINQDLYSA-N 0.000 description 2
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101000994505 Drosophila melanogaster cAMP-dependent protein kinase catalytic subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 2
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003710 calcium ionophore Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N ethyl 12-[[2-[(2r,3r)-3-[2-[(12-ethoxy-12-oxododecyl)-methylamino]-2-oxoethoxy]butan-2-yl]oxyacetyl]-methylamino]dodecanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCCCCCCCCN(C)C(=O)CO[C@H](C)[C@@H](C)OCC(=O)N(C)CCCCCCCCCCCC(=O)OCC CJAONIOAQZUHPN-KKLWWLSJSA-N 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 108010086662 phytohemagglutinin-M Proteins 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N tilmacoxib Chemical compound C=1C=C(S(N)(=O)=O)C(F)=CC=1C=1OC(C)=NC=1C1CCCCC1 MIMJSJSRRDZIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 238000011295 triple combination therapy Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BAZGFSKJAVQJJI-CHHCPSLASA-N (5z)-2-amino-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(\C=C/2C(N=C(N)S\2)=O)=C1 BAZGFSKJAVQJJI-CHHCPSLASA-N 0.000 description 1
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 1
- JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 2-[[(1r,2s,4as,8as)-1,2,4a,5-tetramethyl-2,3,4,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl]methyl]benzene-1,4-diol Chemical compound C([C@@]1(C)[C@H]2[C@](C(=CCC2)C)(C)CC[C@@H]1C)C1=CC(O)=CC=C1O JSPUCPNQXKTYRO-LWILDLIXSA-N 0.000 description 1
- WIGDGIGALMYEBW-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[2-[[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoylamino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(C)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIGDGIGALMYEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=CC=C1 RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 108010087765 Antipain Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 101100275473 Caenorhabditis elegans ctc-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940123320 Cyclase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000941423 Grom virus Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 1
- 108010084680 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein K Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000917826 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Proteins 0.000 description 1
- 101000917824 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001135344 Homo sapiens Polypyrimidine tract-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101100168274 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cox-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 108700020962 Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033073 Polypyrimidine tract-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001510071 Pyrrhocoridae Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000364021 Tulsa Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006231 alkoxy propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N antipain Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SDNYTAYICBFYFH-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N avarol Natural products CC1CCC2(C)C(=CCCC2(C)C1(C)Cc3cc(O)ccc3O)C TXJPJZWNYUQWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009674 basal proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000009111 cAMP-PKA pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 108010016348 calcium-independent processing protease Proteins 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229950002002 emivirine Drugs 0.000 description 1
- MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N emivirine Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCC)C(CC=2C=CC=CC=2)=C1C(C)C MLILORUFDVLTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 229940082061 indomethacin 25 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112801 mobic Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 description 1
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000017953 prostanoid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050007059 prostanoid receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000019908 regulation of T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000012121 regulation of immune response Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M sodium;3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoate;(2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound [Na+].CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YEENEYXBHNNNGV-XEHWZWQGSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000010648 susceptibility to HIV infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010809 targeting technique Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 1
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Denne oppfinnelse gjelder området immunsvikt og virusinfeksjoner. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen anvendelsen av cyklooksygenase-2- (COX-2) inhibitorer eller derivater derav for fremstilling av et medikament for behandling eller forebyggelse av HIV-infeksjon og AIDS.
Prostaglandiner spiller en viktig rolle i inflammasjonsprosessen, og inhibering av dannelsen av prostaglandiner har vært et populært mål for utvikling av anti-inflammatoriske medikamenter. NSAID (non-steroid anti-inflammatory drugs) inhiberer cyklooksygenase (COX), som er et enzym involvert i biosyntesen av prostaglandin-mellomprodukter fra arakidonsyre. I klinisk anvendelse er diverse NSAID, inklusivt medikamenter som indometacin, piroksikam, tenoxicam, diklofenak, meloxikam, tenidap, isoxicam, acetylsalisylsyre, diflunisal, sulindak, ibuprofen, naproksen og ketoprofen.
NSAID er idag blant de mest utstrakt foreskrevne medikamenter i verden.
Disse NSAID er klinisk effektive medikamenter som har antipyretiske, anti-inflammatoriske og antitrombotiske effekter. Hovedindikasjonene for denne medikamentklasse er artritt, inklusivt osteoartritt og reumatoid artritt, smertefulle muskelskjelett-tilstander og generelt smertetilstander. Disse medikamentene har imidlertid alvorlige bivirkninger. Den hyppigste bivirkning er gastrointestinal ulcerasjon og blødning, inhibering av blodplateaggregasjon og interaksjon med andre medikamenter.
Tidlig på 1990-tallet ble det klonet en annen COX-isoform av enzymet. Denne nye COX-isoformen er nå kjent som COX-2 (Vane et al., 1998, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 38, s. 97-120).
Det finnes nå to velkjente isoformer av COX, COX-1 og COX-2 (nylig har eksistensen av COX-3 også vært postulert). COX-1 inngår i de fleste vev og kan ansees som husholdningsenzymet. Aktiviteten av COX-1-enzymet beskytter for eksempel slimhinnen i den gastrointestinale trakt. COX-2 er imidlertid normalt ikke tilstede, men øker under inflammasjon. Flere av bivirkningene av NSAID er relatert til inhibering av COX-1-enzym. NSAID inhiberer både COX-1 og COX-2 (se Tabell 1-3):
I løpet av den siste dekade er det identifisert flere nye selektive COX-2-inhibitorer og såkalte «preferensielle» COX-2-inhibitorer. Flere av disse COX-2-inhibitorene er blitt utviklet og noen få av disse har nylig kommet på markedet. Enkelte av disse nye COX-2-inhibitorene inhiberer ikke COX-1 i kliniske doser. Omfattende kliniske studier og klinisk praksis ved bruk av disse COX-2-inhibitorene viser at disse nye COX-2-inhibitorene har store fordeler med hensyn til sikkerhet sammenlignet med ikke-selektive NSAID. Angående oversikter over COX-2-inhibitorer, se foreksempel Golden et al., 1999, Osteoarthritis. 25, s. 359-379, Mitchel et al., 1999, Brit. J. Pharmacol., 128, s. 1121-1132, Lipsky, 1999, Am. J. Med. 106 (5B), s. 515-575, Taketo, 1998, J. National Cancer Inst., 90, s. 1529-1537, Griswold et al., 1996, Med. Res. Rev., 16, s.181-206 og Reitzera/., 1995, Ann. Rep. Med. Chem., 30, s.179-188.
Andre publikasjoner av interesse angående forskjellige COX-2-inhibitorer
inkluderer for eksempel: Lane, 1997, J. Rheumatol., 24 (suppl. 49), s. 20-24, Mehlish et al., 1998, Clin. Pharmacol. Ther., 63, s.1-8, Zhao et al., 1997, Arthritis Rheum., 40 (suppl.), s 88, Ehrich et al., 1997, Arthritis Rheum., 40 (suppl.), s. 93, Maziasz et al., 1997, Arthritis Rheum., 40 (suppl.) s. 195, Mengle-Gaw et al., 1997, Arthritis Rheum., 40 (suppl.) s. 93, Morrison, 1999, Clin. Ther., 21, s. 943-953, Chan et al.,
1995, J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, s.1531-37, Riendeau et al., 1997, Br. J. Pharmacol., 121, s. 105-117, Black et al., 1999, J. Med. Chem., 42, s. 1274-81, Cuo et al., 1996, J. Biol. Chem., 271, s. 19134-39, Geiss, 1999, Scand. J. Rheumatol., 109 (suppl.), s. 31-37, Warner er al., 1999, PNAS USA, 96, s. 7563-68, Bjarnson er al., 1997, Scand. J. Gastroenterol. 32. s. 126-130, Danneberg et al., 1999, Semin. Oncol., 26, s. 499-504, Mitchell et al., 1999, PNAS USA, 90, s. 11693-97, Futaki er al., 1994, Prostaglandins, 47, s. 55-9, Futaki et al., 1993, J. Pharm. Pharmacol., 45, s. 753-5, Masferrerera/., 1994, PNAS USA, 91, s. 3228-32, Klein et al., 1994, Biochem. Pharmacol., 48, s. 1605-10, Reitzera/., 1994, J. Med. Chem., 37, s. 3878-81, Seibert et al., 1994, PNAS USA, 91, s. 12013-17, Klein et al., 1996, Biochem. Pharmacol., 51, s. 285-90, Nantal et al., 1998, 9th Intern. Conference Inflamm. Res. Assoc, Nov. 1-5, Pennig et al., 1997, J. Med. Chem., 40, s. 1347-65 og Puig et al., 2000, J. Med. Chem., 43, s. 214-223.
COX-2-inhibitorer er en relativt variert grupper av forbindelser vurdert ut fra kjemisk struktur. Forbindelser som selektivt inhiberer COX-2 er beskrevet i mange patentdokumenter fra siste tiårsperiode. Enkelte av disse er WO 94/26781,
WO 94/20480, WO 94/13635, WO 95/00501, WO 94/27980, WO 94/15932,
WO 95/21817, WO 95/15316, WO 96/06840, WO 96/03388, WO 96/03387,
WO 96/03392, WO 96/25405, WO 96/24584, WO 96/03385, WO 96/16934,
WO 98/41516, WO 98/43966, WO 99/12930, EPO 673.366, WO 98/41511,
WO 98/47871, WO 99/20110, WO 99/23087, WO 99/14194, WO 99/14195,
WO 99/15513 og WO 99/15503, samt i US-patentene 5.380.738, 5.344.991, 5.393.790, 5.434.178, 5.474.995, 5.475.018 og 5.510.368.
WO 0040243 tilveiebringer nye pyridin-substituerte forbindelser, fremgangsmåter for fremstilling derav, anvendelse derav for behandling av cytokin-medierte sykdommer og farmasøytiske sammensetninger for anvendelse i slik terapi. Forbindelsene inhiberer CSBP/p38 kinase og inhibisjonen av denne kinasen fører til en reduksjon i syntesen av COX-2 og andre pro-inflammatoriske cytokiner.
Iniguez er al. diskuterer reguleringen av T celle aktivering. Behandling av T celler med mikromolare konsentrasjoner av NS398 eller celecoxib reduserte i betydelig grad tidlige og sene hendelser av T celle aktivering og foreslår at COX-2 selektive NSAID er immunosuppresive midler.
Kamoshita er al. beskriver anvendelse av protease inhibitorer så som DFP for å inhibere virkningen an viral kappe glykoprotein maturase for å påvirke intracellulær HIV type I gp160 prosessering i dyrkede celler.
Schrøder viser at infeksjon av monocytter med human immunsvikt virus type I (HIV-1) (stamme Ada-M) forårsket økte nivåer av leukotrien B4(LTB4) og prostaglandin E2(PGE2)in vitro, og at HIV inhibitoren Avarol reduserte i sterk grad nivåene av PTB4og PGE2med en IC50verdi i det mikromolare området.
To forbindelser som for tiden bringes på markedet er rofecoxib (4-(4-metylsulfonyl)fenyl)-3-fenyl-2(5H)-furanon) (I) i Vioxx® og celecoxib (4-(5-(4-metylfenyl)-3-(trifluormetyl)-1H-pyrazol-1-yl)-benzensulfonamid) (II) i Celebra®:
Rofecoxib er beskrevet i WO 93/0500501 fra Merck Frosst Canada og videre i Morrison, 1999, Clin. Ther., 21, s. 943-953, Chan era/., 1995, J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, s. 1531-37 og i Nantel et al., 1998, supra.
Celecoxib er beskrevet av Geiss, 1999, Scand. J. Rheumatol., 109 (suppl.), s. 31-37 og av Penning et al., 1997, J. Med. Chem., 40, s. 1347-65. Celecoxib er angitt å være 375 ganger mer selektiv for COX-2 enn for COX-1.
Diverse andre COX-2-inhibitorer har vært evaluert i biologiske systemer, og enkelte av disse er BF 389 (III), CGP 28232 (IV), DFP, DFU, (V), DuP 697 (VI), etodolac (VII), FK 3311 (VIII), flosulide (IX), L-745.337 (X), meloxikam (Mobic®, US-patent 4.233.299, 4-hydroksy-2-metyl-N-(5-metyl-2-tiazolyl)-1,1 -dioksyd-2H-1,2-benzotiazin-2-karboksamid) (XI), MF tricyklisk (XII), nimesulide (XIII), NS-398 (XIV) og SC-58125 (XV):
Ytterligere forbindelser beskrevet for COX-2-inhibering er S-2474 (fra Shionogi, EP 595546, 5(E)-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksy)benzyliden-2-etyl-1,2-isotiazolidin-1,1-dioksyd) (XVI), JTE-522 eller RWK-57504 (4-(4-cykloheksyl-2-metyl-oksazolyl)-2-fluorbenzensulfonamid) (XVII), Darbufelone-mesylat (Pfizer,
WO 94/03448, mono-metansulfonatsalt av2-amino-5-((3,5-bis-(1,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl)metylen-4(5H)-tiazolon) (XVIII), 6089 (fra Kotobuki Pharmaceutical)
(XIX) , Valdecoxib (Pharmacia, 4-(5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl)-benzensulfonamid)
(XX) , Paracoxib-natrium (Pharmacia, natriumsalt av N-((4-(5-metyl-3-fenyl-4-isoksazolyl)-fenyl)-sulfonyl)-propanamid) (XXI), 4-(2-okso-3-fenyl-2,3-dihydrooksazol-4-yl)-benzensulfonamid (Almirall-Prodespharma) (XXII) og Etoricoxib (MK-633, Merck & Co.):
De ovenfor beskrevne forbindelsene, dvs. de som har strukturen angitt i formel b nedenfor som anvendes ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes i de fremgangsmåter som er beskrevet nedenfor.
Indikasjonene for COX-2-inhibitorer er artritt, smertetilstander i muskel- og skjelettsystemet og generell smerte som har vært behandlet med klassiske NSAID, så som indometacin, diklofenak og naproksen. Det har nylig vært foreslått å benytte COX-2-inhibitorer i cancerterapi og eventuelt også cancerforebyggelse. COX-2-inhibitorer kan også ha mulighet for anvendelse i relasjon til Alzheimers sykdom og andre demens-assosierte hjerneprosesser.
Mulighetene for en klinisk anvendelse av COX-2-inhibitorer er omtalt for eksempel i Nature, 367, s. 215-216 (1994), i Drug News and Perspectives, 7, s. 501-512 (1994), i Annual Reports in Medicinal Chem., 30, s. 179-188 (1995) og i Oncogene, 18, s. 7908-7916 (1999).
Det har ikke spesifikt vært foreslått å benytte COX-2-inhibitorer ved antiviral terapi, eller nærmere bestemt ved HIV/AIDS-terapi, og ingen COX-2-inhibitorer har vært testet med hensyn til anti-HIV effekter. Det er dessuten ikke foreslått å benytte COX-2-inhibitorer (eller ikke-selektive COX-inhibitorer) som immunstimulerende midler ved behandlingen av immunsvikt av viral og ikke-viral opprinnelse.
HIV-infeksjon og AIDS er et vesentlig helseproblem med mer enn 33 millioner mennesker infisert med viruset på verdensbasis. De fleste infiserte mennesker befinner seg i Afrika (sub-Sahara) og i deler av Asia. I dag finnes to klasser av anti-AIDS-forbindelser i rutinemessig klinisk bruk; inhibitorer av HIV revers-transkriptase og inhibitorer av HIV-protease. HIV revers-transkriptase-inhibitorer kan inndeles i ikke-nukleoside revers-transkriptase-inhibitorer (NNRTI) og nukleoside revers-transkriptase-inhibitorer (NRTI).
De hyppigst anvendte NNRTI er nevirapin, delavirdin, efavirenz, emivirin og T180. De hyppigst anvendte NRTI erzidovudin, didanosin, stavudin og zalcitabin. Klinisk anvendelige HIV protease-inhibitorer omfatter inclinavir, palinavir og saquinavir.
Dagens behandling av HIV-infeksjon og AIDS er basert på en kombinasjon av flere medikamenter, en såkalt cocktail av inhibitorer av revers-transkriptase og protease-inhibitorer. Disse kombinasjonene betegnet HAART (highly active antiretro-viral therapy), er ganske effektive og kan redusere viruset tilbake til upåvisbare nivåer i pasientens blod. HAART er imidlertid ikke en helbredelse for pasienten, siden viruset fremdeles er tilstede i de immune cellene, og sykdommen kan gjen-oppstå på et hvilket som helst tidspunkt. Etter avbrudd av behandlingen har viremien maksimum, og hurtig progresjon til AIDS observeres ofte. Dessuten vedvarer immun-svikten og den HIV-spesifikke T-celle dysfunksjon under HAART. Denne terapien fordrer livsvarig behandling, og behandlingen er meget kostbar. Bare medikament-omkostningene overskrider ofte USD 15000. Dessuten er flere andre problemer assosiert med denne terapien; vanskeligheter med pasientetterlevelse (kompliserte medikamentregimer), utvikling av resistente virus, ikke-ideell farmakokinetikk, og slike bivirkninger som for eksempel undertrykkelse av benmarg og langvarige metabolske effekter.
Angående publiserte oversikter om anti-HIV terapi, se for eksempel: Hilgegroth, 1998, Pharm. uns. Zeit., 1998, 27, s. 22-25, Hilgegroth, 1998, Pharm. unsZeit., 7, s. 111-116, Stellbrink, 1997, DK Arztebl., 94, s. 2497-2503, Rettle et al., 1998, Int. J. STD AIDS, 9, s. 80-87, De-Clercq, 1998, Antiviral Res., 38, s. 153-179, Gait er al., 1995, TIBTECH, 13 s. 430-438 og Redshaw er al. i "Emerging Drugs: The Prospects of Improved Medicines", kapittel 6, s. 127-154,1997.
Som konklusjon er det, selv om multimedikament-kombinasjoner som HAART betydelig har forbedret prognosen for pasienter som lider av HIV-infeksjon, et medisinsk behov for nye forbindelser til antiviral terapi av HIV; spesielt midler som stimulerer immunsystemet. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot dette behov.
Ekspresjon av COX-2 er normalt begrenset til hjerne/hjerne-prosesser, til artrittisk synovia og seter med vevsskade. COX-2 finnes ikke i normale lymfeknuter eller lymfocytter. Det har nå imidlertid overraskende vist seg at lymfeknuteceller hos mus infisert med immunsvikt-lidelsen MAI DS, uttrykker høye nivåer av COX-2. Dessuten inneholdt positivt selekterte CD4+ og CD8+ T-celler så vel som B-celler fra MAIDS-lymfeknuter høye nivåer av COX-2 (se Eksempel 2). Det har vist seg at denne COX-2 kan målrettes mot lindring av symptomer av immunsvikt-forstyrrelsen, f.eks. til å lindre T-celle dysfunksjon ved å virke som et immunstimulerende middel, f.eks. ved å utvikle antigen-spesifikke immunresponser.
Uten noe ønske om å bindes til denne teori, antas det at COX-2-aktivitet øker PGE2-produksjonen som i sin tur øker nivået av cAMP som aktiverer PKA-signaliseringsveien og resulterer i nedsatt lymfocyttfunksjon. Arbeid foretatt på mus med MAI DS in vivo illustrerer at COX-2-inhibitorer forbedrer immunfunksjonene til T-celler (se Eksempel 6).
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig anvendelse av en COX-2-inhibitor med generell formel B:
hvor
Y representerer en cyklisk gruppe, fortrinnsvis en oksazolyl-, isoksazolyl-, tienyl-, dihydrofuryl-, furyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, isotiazolyl-, cyklopentenyl-, fenyl- eller pyridylgruppe;
n er et heltall fra 0 til 3;
m er et heltall fra 0 til 4;
R6representerer en ketocyklyl-, cykloalkyl- eller arylgruppe, hvor gruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper eller atomer, fortrinnsvis med ett eller flere halogenatomer;
R7representerer hver uavhengig en substituent som kan være en hvilken som helst funksjonell gruppe, fortrinnsvis et hydrogen- eller halogenatom, eller en alkylgruppe hvor alkylgruppen kan være substituert med én eller flere grupper eller atomer;
Re representerer en alkylgruppe eller NHR10;
R9representerer halogenatom; og
R10representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere grupper eller atomer, fortrinnsvis med en acylgruppe;
eller et derivat eller farmasøytisk akseptable salter derav ved fremstillingen av et medikament til behandling eller forebyggelse av HIV eller et beslektet virus eller
AIDS.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk blanding, kjennetegnet ved at den omfatter en COX-2-inhibitor eller et derivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 11, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff for behandling eller forebyggelse av en lidelse som angitt i krav 1 eller 2. Den farmasøytiske blandingen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter ytterliggere én eller flere ytterligere COX-2-inhibitorer, derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, og/eller ett eller flere ytterligere virkestoffer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre produkt, kjennetegnet ved at de omfatter en COX-2-inhibitor eller et derivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, og én eller flere ytterligere COX-2-inhibitorer, derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, og/eller ett eller flere ytterligere virkestoffer som et kombinert preparat for samtidig, separat eller suksessiv anvendelse ved behandling eller forebyggelse av en lidelse som angitt i krav 1 eller 2.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en farmasøytisk blanding ifølge krav 12 eller 13 ved fremstillingen av et medikament for behandling eller forebyggelse av en lidelse som angitt i krav 1 eller 2.
I denne sammenheng refererer øket COX-2-aktivitet seg til økede aktivitets-nivåer, enten gjennom produksjonen av flere COX-2-molekyler (f.eks. øket ekspresjon), og/eller mer aktive molekyler (f.eks. omdannelse fra latente til aktive former eller opphevelse av inhiberingen av den aktive form). Fortrinnsvis kjennetegnes nevnte forstyrrelse ved nedsatt immunfunksjon, dvs. er en immunsvikt-tilstand, f.eks. oppviser lymfocytt-dysfunksjoner. I denne sammenheng refererer "immunsvikt" seg til nedsatt funksjon av celler som er involvert i normale immunresponser, særlig B- og T-celler. De her beskrevne forbindelsene som anvendes heri kan således benyttes til å oppnå immunstimulerende effekter for å forbedre immunresponser. COX-2-inhibitorer ansees derfor å ha immunmodulerende effekter.
Tilstander som kan behandles i henhold til foreliggende oppfinnelse er infeksjon med HIV (og infeksjon med beslektede virus i andre dyr, f.eks. SIV, FIV, MAIDS) og den resulterende AIDS.
Individer som kan behandles er fortrinnsvis pattedyr, fortrinnsvis mennesker, og selskapsdyr eller husdyr, så som hunder, katter, aper, hester, sauer, geiter, kyr, kaniner, rotter og mus.
I denne sammenheng refererer "behandling" seg til reduksjonen eller nedsettelsen, fortrinnsvis til normale nivåer, av ett eller flere av forstyrrelsens symptomer, f.eks. infeksiøsitet eller en reduksjon eller dempning av immun-dysfunksjon. "Forebyggelse" refererer seg til absolutt forebyggelse, dvs. fravær av påvisbart infeksiøst agens, f.eks. virus og/eller oppretthold av normale nivåer med hensyn til et bestemt symptom (f.eks. COX-2-aktivitet) eller reduksjon eller dempning av graden eller tidspunktet (f.eks. forsinkelse) av inntreden av vedkommende symptom.
Enzymet cyklooksygenase 2 er et nytt mål for HIV/AIDS-terapi. Betegnelsen "COX-2-inhibitor" står for en forbindelse som kan inhibere enzymet cyklooksygenase 2 uten vesentlig inhibering av cyklooksygenase 1 når det administreres i en bestemt konsentrasjon. Fortrinnsvis inkluderer det forbindelser som har selektivitet for cyklooksygenase-2-inhibering i forhold til cyklooksygenase-1-inhibering (f.eks. som bestemt ved COX-1 :COX-2 IC8o-forholdet i henhold til WHMA-testen, se nedenfor) på minst 10, mer foretrukket minst 50, og enda mer foretrukket minst 100.
(Selektivitetsforholdet for én bestemt forbindelse vil variere med den biologiske bestemmelse og den form som den uttrykkes i (fortrinnsvis uttrykt som forholdet COX-1 :COX-2 IC50eller IC80), se Tabell 1-4). De forhold som her er beskrevet,
refererer seg til data oppnådd gjennom én eller flere relevante velkjente COX-bestemmelser, fortrinnsvis ved å benytte rensede humanenzymer, f.eks. forholdet mellom ICso-verdier, for eksempel som bestemt av Engelhart er al., 1995, supra. Fortrinnsvis er imidlertid testen den WHMA-test som er beskrevet nedenfor.
Det er blitt foretatt en rekke analyser av relative styrker av COX-1 og COX-2 ved å benytte et stort utvalg testsystemer fra isolerte rensede enzymer på intakte celler og cellemodeller fra forskjellige arter. For tiden er imidlertid den mest generelt aksepterte modell den humane WBA (whole blood assay) og en modifisert versjon WHMA (William Harvey human modified whole blood assay) som er den foretrukne test. Disse testene gjør bruk av lett tilgjengelige humanceller for testing som fortrinnsvis er for human anvendelse av forbindelsene. De tar også hensyn til bindingen av NSAID til plasmaproteiner. Bestemmelse av selektivitet foretas dessuten fortrinnsvis ved ICeofremfor ved IC50siden konsentrasjonskurvene for inhibering av COX-2 og COX-1 ikke er parallelle, og siden de fleste forbindelser benyttes i doser som gir steady-state plasmakonsentrasjoner ved nærmere 80% inhibering (Warner et al., 1999, PNAS USA, 96, s. 7563-7568).
I WBA-testen behandles blod for COX-1-analyse med testmiddel etterfulgt 60 minutter senere av kalsium-ionofor og inkuberes i 30 min, hvoretter plasma oppsamles. For COX-2-analyse behandles blod med aspirin for å inhibere COX-1, og 6 timer senere med lipopolysakkarid og testmiddel og inkuberes i 18 timer, hvoretter plasmaet oppsamles. Deretter måles innholdet av tromboksan B2 i plasma ved radioimmunoassay, som et mål for COX-aktivitet.
I WHMA-testen foretas COX-1-analyse som ovenfor. For COX-2-analyse behandles blod med kondisjonert medium fra dyrkning av humane luftveis-epitelceller (A549) eksponert for interleukin 1 p i 24 timer og inkuberes med dette medium sammen med testmiddel i 60 min, hvoretter kalsium-ionofor tilsettes, etterfulgt 30 minutter senere av diklofenak for å stanse produksjon av prostanoider. Deretter oppsamles plasma som analyseres med henblikk på dets innhold av prostaglandin E2 i plasma, ved radioimmunoassay som et mål på COX-2-aktivitet. Inkuberingstiden for bestemmelse av COX-1- og COX-2-aktiviteter er like i sistnevnte test, hvilket gjør aktivitetene mer sammenlignbare, og WHMA er den foretrukne test.
Ved anvendelse av denne test, er selektivitet basert på C0X-2/WHMA-C0X-1 ved ICeovist i Tabell 4, hvor 0,2 og 0,02 representerer henholdsvis 5 og 50 gangers selektivitet for COX-2.
I henhold til et foretrukket trekk bestemmes derfor selektivitetsforholdet i henhold til WHMA-testen ved ICsoog forbindelser som har et selektivitetsforhold COX-2:COX-1 på mindre enn 0,2, fortrinnsvis mindre enn 0,05, f.eks. mindre enn 0,02, fortrinnsvis mindre enn 0,01, f.eks. <0,005, er særlig foretrukne for bruk i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen. Uttrykt på en annen måte, har foretrukne forbindelser et COX-1 :COX-2 selektivitetsforhold (i henhold til WHMA-testen ved IC8o) på mer enn 2, fortrinnsvis mer enn 5, spesielt foretrukket mer enn 50 eller 100, som nevnt tidligere.
"Inhibering" refererer seg i denne sammenheng til en reduksjon i målbar cyklooksygenase-2-aktivitet. Dette kan oppnås ved å påvirke transkripsjon, translasjon, post-translasjonell modifikasjon eller aktivitet av COX-2. Fortrinnsvis oppnås imidlertid inhibering ved å inhibere enzymaktiviteten, dvs. interferere med det aktive setet av pre-eksisterende aktive COX-2-molekyler.
Fortrinnsvis har COX-2-inhibitorer en COX-2 IC50på mindre enn ca.
0,5^mol/liter, mer foretrukket mindre enn ca. 0,2 pmol/liter.
Denne klasse av forbindelser er i US-patent 6.025.353 angitt som anti-angiogene midler, og en videre beskrivelse av foretrukne substituenter og forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er den samme som i US-patent 6.025.353.
I slike forbindelser er Ra fortrinnsvis -NH2eller -CH3.1 videre foretrukne forbindelser er Y en pyrazolyl-, furyl- eller tienylgruppe. Fortrinnsvis er R6en arylgruppe som eventuelt er substituert med ett eller flere fluoratomer. Fortrinnsvis står n for 1 eller 2. Fortrinnsvis er R7et bromatom, en acylgruppe eller en substituert alkylgruppe så som -CF3.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel B for anvendelse i henhold til oppfinnelsen er forbindelser som her er beskrevet og betegnet celecoxib, rofecoxib, DuP-697, SC-58125, DFU og MF tricyklisk.
I denne sammenheng innbefatter betegnelsen "alkyl" en hvilken som helst lang eller kort kjede, rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alifatisk mettet eller umettet hydrokarbongruppe, eventuelt mono- eller polysubstituert med hydroksy-, alkoksy-, acyloksy-, nitro-, alkoksykarbonyloksy-, amino-, aryl-, okso- eller halogengrupper om intet annet spesifikt er angitt. De umettede alkylgruppene kan være mono- eller polymettede og kan innbefatte både alkenyl- og alkylgrupper. Slike grupper kan inneholde opptil 40, men fortrinnsvis 1 til 10 karbonatomer.
I denne sammenheng er cykliske ringer fortrinnsvis C5-7og inneholder eventuelt ett eller flere heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel.
Den her benyttede betegnelse "acyl" inkluderer både karboksylat- og karbonatgrupper, og for eksempel inkluderer acyloksy substituerte alkylgrupper for eksempel alkylkarbonyloksyalkyl. I slike grupper har enhver alkylendel fortrinnsvis karbonatominnhold som definert for alkylgrupper ovenfor. Foretrukne arylgrupper innbefatter fenyl og monocykliske 5-7-leddede heteroaromater, spesielt fenyl, og slike grupper kan selv eventuelt være substituert.
Representative substituerte alkylgrupper Ri inkluderer alkoksyalkyl, hydroksy-alkoksyalkyl, polyhydroksyalkyl, hydroksy-polyalkylenoksyalkyl og lignende, så som alkoksymetyl-, alkoksyetyl- og alkoksypropylgrupper eller acyloksymetyl-, acyloksy-etyl- og acyloksypropylgrupper, f.eks. pivaloyloksymetyl.
I denne sammenheng kan substituerte grupper være mono- eller polysubstituert med hydroksy-, alkoksy-, acyloksy-, nitro-, alkoksykarbonyloksy-, amino-, aryl-, okso- eller halogengrupper om intet annet spesifikt er angitt.
Særlig foretrukne forbindelser er imidlertid: rofecoxib, SC 58125 og celecoxib.
Fremgangsmåter for fremstilling av COX-2 inhibitorer for anvendelse i henhold til oppfinnelsen, er velkjent for fagmannen, særlig som beskrevet i litteraturen nevnt ovenfor.
En COX-2-inhibitor for anvendelse i foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett eller flere asymmetrisentra og/eller én eller flere dobbeltbindinger, dvs. oppfinnelsen omfatter også anvendelsen av isomerer og racemater av de forbindelsene som her er beskrevet. Alle slike mulige isomerer ligger innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse. COX-2-inhibitoren kan være i form av en isomerblanding av forbindelser eller mer foretrukket, i form av en renset isomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Den farmasøytiske blanding av COX-2 inhibitorer til behandling av tilstander i henhold til oppfinnelsen kan formuleres som farmasøytisk akseptable salter og kan også inneholde farmasøytisk akseptable bærere som er velkjente på området.
Foreliggende oppfinnelse omfatter således også farmasøytiske blandinger som omfatter en COX-2-inhibitor eller et derivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert i kravene og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff for behandling eller forebyggelse av HIV eller et beslektet virus eller AIDS. Med "farmasøytisk akseptabelt" menes at hver ingrediens må være forlikelig med andre ingredienser i blandingen, så vel som fysiologisk akseptabelt for mottageren.
Dersom COX-2-inhibitoren er basisk, kan det fremstilles salter fra farma-søytisk akseptable ugiftige syrer, inklusivt uorganiske og organiske syrer. Særlig foretrukne salter er hydroklorid-, hydrobromid-, fosfor-, svovel-, sitron-, malein-, sitron- og vinsyresalter.
Dersom COX-2-inhibitoren er sur, kan det fremstilles salter fra farmasøytisk akseptable ugiftige baser, inklusivt uorganiske eller organiske baser. Særlig foretrukne salter er natrium-, kalium- og megluminsalter.
For behandlingen og forebyggelse av de her beskrevne lidelser kan COX-2-inhibitoren administreres peroralt, rektalt, topisk, bukkalt, ved inhalasjon eller parenteralt (f.eks. intramuskulært, subkutant, intraperitonealt eller intravenøst) i form av en injeksjon eller infusjon. De foretrukne administrasjonsformer vil være administrering peroralt, rektalt og ved injeksjon eller infusjon. Den mest foretrukne administrasjonsform vil hensiktsmessig være peroral administrering.
For alle administrasjonsformer administreres COX-2-inhibitoren i enhetsdose-formuleringer som vanligvis inneholder velkjente farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanser og konstituenter. Virkestoffet kan således inkorporeres, eventuelt sammen med andre virkestoffer, som et kombinert preparat, med én eller flere konvensjonelle bærere, fortynningsmidler og/eller hjelpestoffer, for å fremstille konvensjonelle galeniske preparater så som tabletter, piller, pulvere, sugetabletter, doseposer, oblatkapsler, miksturer, suspensjoner, emulsjoner, løsninger, siruper, aerosoler (som et faststoff eller i et flytende medium), salver, myke og harde gelatinkapsler, suppositorier, sterile injiserbare løsninger, sterile pakkede pulvere og lignende. Bionedbrytbare polymerer (så som polyestere, polyanhydrider, poly-melkesyre eller polyglykolsyre) kan også benyttes for faste implantater. Blandingene kan stabiliseres ved bruk av frysetørking, underkjøling eller Permazyme.
Passende hjelpestoffer, bærere eller fortynningsmidler er laktose, dekstrose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser, akasiegummi, kalsiumfosfat, alginater, tragant, gelatin, kalsiumsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, polyvinylpyrrolidon, cellulose, vann sirup, vann, vann/etanol, vann/glykol, vann/polyetylen, glykol, propylenglykol, metylcellulose, metylhydroksybenzoater, propylhydroksybenzoater, talk, magnesiumstearat, mineralolje eller fettsubstanser, som f.eks. hårdfett eller egnede blandinger derav. Sammensetningene kan dessuten innbefatte smøremidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, suspenderingsmidler, konserveringsmidler, søtnings-midler, aromastoffer, adsorpsjonsforbedrere, f.eks. for nasal avlevering (gallesalter, lecitiner, surfaktanter, fettsyrer, chelatorer) og lignende. Blandingene ifølge oppfinnelsen kan formuleres slik at de gir hurtig, vedvarende eller forsinket frigjøring av virkestoffet etter administrering til pasienten ved å benytte velkjente fremgangsmåter.
Virkestoffet for administrering kan modifiseres hensiktsmessig for bruk i en farmasøytisk blanding. For eksempel kan virkestoffet stabiliseres ved for eksempel å benytte passende tilsetningsstoffer, som f.eks., salter eller ikke-elektrolytter, acetat, SDS, EDTA, citrat- eller acetatbuffere, mannitol, glycin, HSA eller polysorbat.
Konjugater kan formuleres for å gi forbedret lipofilitet, øket cellulær transport, øket løselighet eller for å muliggjøre målsøking. Disse konjugatene kan være spalt- bare slik at konjugatet oppfører seg som et prodrug. Stabilitet kan også oppnås ved å benytte passende metallkomplekser, f.eks. med Zn, Ca eller Fe.
Virkestoffet kan formuleres i en passende bærer for avlevering til, eller for målsøking av, bestemte celler, organ eller vev. De farmasøytiske blandingene kan således ha form av mikroemulsjoner, liposomer, niosomer eller nanopartikler som virkestoffet kan absorberes, adsorberes, inkorporeres eller bindes til. Dette kan effektivt omdanne produktet til en uløselig form.
Disse partiklene kan bære passende overflatemolekyler for å forbedre sirkula-sjonstiden (f.eks. serumkomponenter, surfaktanter, polyoksamine908, PEG, etc.) eller deler for stedsspesifikk målsøking, så som ligander til bestemte cellebårne reseptorer. Passende teknikker for medikamentavlevering og for målsøking er velkjent på området, men se for eksempel Kreuter, 1994, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet., 3, s. 253-256; Shen, 1997, J. Drug Targeting, 5(1), s. 11-13; Mrsny, 1997, J. Drug Targeting, 5(1), s. 5-9; Pettit & Gombotz, 1998, TIBTECH, 16, s. 343-349; og Duncan, 1997, J. Drug Targeting, 5(1), s. 1-4, angående medikament-målsøking, og Simari & Nabel, 1996, Semin. Intervent. Cardiol., 1, s. 77-83; Torchilin, 1998, J. Microencapsulation, 15(1), s. 1-19; Klyashchitsky & Owen, 1998, J. Drug Targeting, 5(6), s. 443-458; Kreuter, 1996, J. Anat., 189, s. 503-505; Fasano, 1998, TIBTECH, 16, s. 152-157; Kataoka et al., 1993, 24, s. 119-132; Anderson, 1998, Nature, 392 (suppl.), s. 25-30; Langer, 1998, Nature, 392 (suppl.), s. 5-10; Gregoriadis, 1995, TIBTECH, 13, s. 527-536; Gregoriadis et al., 1997, FEBS Lett., 402, s. 107-110; Rolland, 1998, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 15(2), s. 143-198; Hope et al., 1998, Molec. Memb. Biol., 15, s.1-14; og Scherman et al., 1998, Curr. Opinion Biotech., 9(5), s. 480-485, angående peptid- og nukleinsyremolekyl-avlevering. Som et eksempel på spesifikk stedsrettet målsøking, se for eksempel Schåfer et al., 1992, Pharm. Res., 9, s. 541-546, hvor nanopartikler kan akkumuleres i HIV-infiserte makrofager. Slike metoder har klart særlige anvendelser i fremgangsmåtene heri.
Slike derivatiserte eller konjugerte virkestoffer er ment å falle innenfor definisjonen av inhiberende molekyler som benyttes i henhold til oppfinnelsen.
Den farmasøytiske blanding for peroral anvendelse inneholder således for eksempel virkestoffene og egnede fysiologisk akseptable midler til å danne tabletter, kapsler, løsninger, suspensjoner eller andre velkjente formuleringer for peroral administrering. Slike blandinger kan fremstilles etter en hvilken som helst kjent metode for fremstilling av perorale farmasøytiske blandinger. Slike blandinger kan inneholde ett eller flere biologisk virksomme midler og ett eller flere midler valgt fra gruppen av konserveringsmidler, inerte fortynningsmidler, viskositetsøkende midler, fargestoffer, søtningsmidler, granuleringsmidler, sprengningsmidler, bindemidler, osmotisk aktive midler, fuktemidler, suspenderingsmidler, materialer for fremstilling av formuleringer med forsinket frigjøring, oljer og vann.
Farmasøytiske blandinger for annen enn oral bruk, for eksempel suppositorier for rektal administrering eller løsninger for injeksjon eller infusjon, kan fremstilles ved å benytte velkjente metoder og tilsetningsstoffer for slike formuleringer. Alle formuleringer for injeksjon og infusjon må være sterile formuleringer.
Virkestoffer i slike blandinger kan omfatte fra ca. 0,01% til ca. 99 vekt.% av formuleringen, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 50%, for eksempel 10%.
For behandling av lidelser i henhold til oppfinnelsen er dosen per dag i området 0,005 til ca. 150 mg/kg kroppsvekt. Dosen avhenger sterkt av valget av COX-2-inhibitorforbindelsen, den kliniske situasjon (type av virus, infeksjonsstatus og pasientens tilstand), pasientens alder og vekt, administrasjonsmåte og pasientens samlede bruk av medikamenter, inklusivt lengden av behandlingstiden. Mer foretrukne doser vil i alminnelighet være mellom 0,01 mg og 50 mg/kg kroppsvekt per dag, og enda mer foretrukket 0,05 mg til 20 mg/kg kroppsvekt per dag. Således kan for eksempel 25 mg rofecoxib eller 200 mg celecoxib administreres daglig ved peroral administrering til en voksen person.
Doseringsenheter utgjør i alminnelighet mellom 1 mg og 500 mg virkestoff.
I henhold til et aspekt ved foreliggende oppfinnelse kan én COX-2-inhibitor kombineres med én eller flere andre COX-2-inhibitorer for å behandle slike for-styrrelser som her beskrevet.
I henhold til et annet aspekt ved foreliggende oppfinnelse kan COX-2-inhibitoren som definert i kravene kombineres med én eller flere ytterligere COX-2-inhibitorer eller én eller flere andre medikamenter med forskjellige virkningsmåter for å behandle lidelsen, f.eks. HIV-infeksjonen eller AIDS. Eksempler på slike kombinasjoner kan være COX-2-inhibitor i kombinasjon med én eller flere NNRTI eller i kombinasjon med én eller flere NRTI eller i kombinasjon med én eller flere HIV protease- inhibitorer eller én eller flere HAART i kombinasjon med COX-2-inhibitoren.
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse blandinger som kombinerer én eller flere COX-2-inhibitorer med forbindelser som forbedrer tolererbarheten av virkestoffet, spesielt under langvarig behandling. Typiske forbindelser omfatter antihistamin og protonpumpe-inhibitorer for behandling eller forebyggelse av HIV eller et beslektet virus eller AIDS.
Oppfinnelsen retter seg således også mot en blanding omfattende en COC-2-inhibitor som definert i kravene sammen med én eller flere ytterligere COX-2-inhibitorer og/eller ett eller flere ytterligere virkestoffer for behandling eller forebyggelse av HIV eller et beslektet virus eller AIDS.
Oppfinnelsen er ytterligere rettet mot anvendelsen av slike blandinger slik som ovenfor beskrevet. Oppfinnelsen retter seg videre mot et produkt som omfatter de ovenfor beskrevne komponenter som et kombinert preparat for samtidig, separat eller suksessiv anvendelse ved behandling eller forebyggelse av HIV eller et beslektet virus eller AIDS.
Oppfinnelsen er beskrevet videre gjennom de følgende eksempler under henvisning til de følgende figurer: Figur 1 viser cykliske AMP-nivåer etter MAIDS-infeksjon i CD8+ celler (A), CD4+ celler (B) og B-celler (C). Mononukleære celler ble isolert fra lymfeknuter i mus infisert med MAIDS i forskjellige tidsrom og separert i CD4+, CD8+ og B-celler ved negativ seleksjon under bruk av en FACS-cellesorterer. Intracellulære cAMP-nivåer ble bestemt ved ultralydbehandling og radioimmunoassay. Søyler representerer gjennomsnitt ± SD (n=3 individuelle mus); Figur 2 viser MAIDS cAMP-nivåer i CD4+, Thy-1.2-negative og positive populasjoner. Lymfeknuteceller fra tre infiserte og tre alders-overensstemmende kontrollmus ble FACS-sortert i CD4+, Thy-1.2+ (åpne søyler) og CD4+, Thy-1.2-(fylte søyler) populasjoner, og intracellulære cAMP-nivåer ble bestemt som i Figur 1. Søyler representerer gjennomsnitt ± SD (n=3);
Figur 3 viser nivåer av proteinkinase A aktivitet i MAIDS versus villtype-mus.
(A) Kinaseaktiviteter ved bruk av Kemptide som substrat i nærvær (totalaktivitet, skraverte søyler) eller fravær (fri aktivitet, fylte søyler) av 5 \ iM cAMP ble undersøkt i
detergent-solubiliserte ekstrakter av lymfeknuteceller renset fra musemilt. Fosfo-transferaseaktivitet ikke inhibert av den PKA-spesifikke proteinkinaseinhibitor (PKI,
1 jiM) ble subtrahert for å vise bare den PKA-spesifikke aktivitet. Aktiviteter i infiserte mus (MAIDS; n=4) er vist i forhold til de for villtype-søsken av samme kull. (B) [<3>H-cAMP]-binding ble målt i det samme ekstrakt som under (A), og molmengder av R-monomer ble beregnet; Figur 4 viser immunlokalisering av PKA C-subenhet i celler av MAIDS og villtype-mus. Mononukleære celler fra kontrollmus (øvre rute) og mus infisert med MAIDS (de to nedre ruter) ble festet til objektglass ved cytospin (400 x g), fiksert og immunfarvet med anti-PKA-C polyklonalt antistoff og HRP-konjugert sekundært antistoff (brun flekk). Kontrastfarving er foretatt med hematoksylin (blåfarge på kromatin); Figur 5 viser effekten av PKA type I antagonisten Rp-8-brom-cAMP-fosfortioat (Rp-8-Br-cAMP) på T-cellefunksjon i MAIDS og villtype-mus. TCR/CD3-stimulert T-celleproliferasjon ble bestemt med isolerte T-celler fra MAIDS mus (A) og uinfiserte kontrollmus (B). Effekten av økende konsentrasjoner av cAMP-agonist (8-CPT-cAMP) på TCR/CD3-stimulert proliferasjon av CD3+ T-celler isolert fra MAIDS (åpne sirkler, stiplet linje) og kontrollmus (fylte sirkler og heltrukket linje) ble undersøkt hver for seg i de samme forsøk (C). Middelverdier av trippelbestemmelser ± SD er vist. Se Tabell 4 angående sammenslåtte data (n=11). Anmerkning: skalaforskjeller i A og B, mens i C er den TCR/CD3-induserte proliferasjon i fravær av cAMP-agonist normalisert til 100% for både MAIDS og kontroll T-celler; Figur 6 viser sekresjon av PGE2av normale og MAIDS-lymfeknuteceller in vitro. Usorterte lymfeknuteceller fra MAIDS-infiserte mus (fylte søyler, n =9) 20 uker etter infeksjon og alders-overensstemmende kontrollmus (skyggelagte søyler, n=4) ble dyrket i 48 timer i komplett medium, hvoretter utskilte nivåer av PEG2ble målt i supernatantene ved ELISA; Figur 7 viser effekten av en ikke-selektiv COX-inhibitor på T-celle immunfunksjon i normale og MAIDS-infiserte mus. Søyle 1 - kontrollmus + anti-CD3;
søyle 2 - kontrollmus + anti-CD3+ indometacin; søyle 3 - MAIDS-mus + anti-CD3; søyle 4 - MAIDS-mus + anti-CD3 + indometacin. T-celleproliferative responser ble bestemt i en blandet populasjon av usorterte lymfeknute-mononukleære celler gjennom [<3>H]-tymidininkorporering uten og i nærvær av den ikke-selektive COX-inhibitoren indometacin (50 ng/mL). T-celleaktivering ble oppnådd ved kryssligering av anti-CD3 (mAb 2C11; 4 ng/mL). Søyler viser gjennomsnittsverdier ± SD fra
kontroll- (n=3) og MAIDS-infiserte (n=5) mus, se Tabell 5 angående ytterligere data. Celler ble dyrket i 72 timer hvorunder [<3>H]-tymidin ble inkludert i de siste 4 timene; Figur 8 viser ekspresjon av COX-2 i forskjellige subsett av lymfeknutelymfocytter i normale (A) og MAIDS-infiserte (B) mus. CD4+ T-, CD8+ T- og B-celler ble FACS-sortert ved positiv seleksjon på grunnlag av ekspresjon av henholdsvis CD4-, CD8-og B220-molekyler. CD11 b- celler ble sortert ved negativ seleksjon (på grunnlag av fravær av CD11b). Celler fra MAIDS-infiserte og normale mus ble deretter lysert og 10fxg protein fra hver prøve underkastet immunblott-analyse med henblikk på ekspresjon av COX-2. Blottene ble samtidig omsatt med antistoffer mot aktin som kontroll; Figur 9 viser ekspresjon av CD11b i MAIDS- og villtype-lymfeknuteceller. Ekspresjon av CD11 b (ved strømningscytometri) av de forskjellige subsett av lymfeknutelymfocytter (CD4+, CD8+ T-celler og B220+ B-celler) fra MAIDS-infiserte mus og kontrollmus er vist. R1: CD11 b high; R2: CD11 b dim og R3: CD11 b -. Figur 10 viser ekspresjonsnivåer av COX-2 i lymfeknuter av MAIDS-infiserte mus og villtype-mus. Lymfeknuter ble fryse-snittet og underkastet COX-2 immunhistokjemisk farving (brunfarving). (a) Normal kontroll-lymfeknute med germinalsentrum farvet for COX-2. (b) Normal lymfeknute ved høyere forstørrelse. Celler som farvet positivt for HRP-farvereaksjon er "tingerbart legeme" makrofager med ingesjons-materiale (piler), (c) Lymfeknute fra MAIDS-infiserte mus (uke 20 etter infeksjon). Anmerkning: endret morfologi og arkitektur, (d) Høyere forstørrelse av MAIDS lymfeknutefarvet for COX-2. Anmerkning: antall celler med brun immunfarving i cyto-plasmaet og tallrike mitotiske figurer; Figur 11 viser effekten av in vivo administrering av en ikke-selektiv COX-inhibitor på T-celle immunfunksjon hos HIV-infiserte pasienter. T-celleproliferative responser ble bestemt i CD3+ T-celler som [<3>H]-tymidininkorporering fra 3 pasienter (pat. 1 til 3) som deltok i en fase II klinisk utprøvning og som fikk indometacin 25 mg tre ganger per dag peroralt i 14 dager i tillegg til trippel-kombinasjonsterapi. Det øvre diagram viser T-celle immunfunksjon på dag 0, dag 14 (etter 2 ukers behandling) og på dag 28 (2 uker etter avslutning), merket henholdsvis som søyle 1, 2 og 3. T-celleaktivering ble oppnådd ved kryssligering av anti-CD3 (mAb SpVT3b). A: Basal proliferasjon etter T-celleaktivering; B: proliferasjon i nærvær av Rp-8-Br-cAMP
(1 mM); anmerkning: grad av cAMP-mediert immunsvikt fremgår klart ved sammenligning av øvre og nedre diagram. Søyler viser gjennomsnittsverdier ± SD fra trippel-
bestemmelser. Celler ble dyrket i 72 timer, hvorunder [<3>H]-tymidin ble inkludert i de siste 16 timene; Figur 12 viser effekten av in vivo administrering av en ikke-selektiv COX-inhibitor indometacin på T-celleproliferasjon av HIV-infiserte pasienter, som beskrevet i Figur 11, men for 7 pasienter, angitt henholdsvis for pasientene 1 til 7, med fylte sirkler, åpne sirkler, fylte triangler, åpne triangler, fylte kvadrater, åpne kvadrater og fylte ruter. Gjennomsnittsverdier fra trippelbestemmelser er plottet inn, forbindelseslinjer viser utvikling hos hver pasient. Figur 13 viser effekten av rofecoxib, en COX-2 spesifikk inhibitor, på T-celle immunfunksjon i MAIDS infiserte mus. T-celleproliferative responser ble bestemt i en blandet populasjon av usorterte mononukleære lymfeknuteceller ved [<3>H]-tymidin-inkorporering uten og i nærvær av økende konsentrasjoner (1,9 til 500 nM) av den COX-2 spesifikke inhibitor, rofecoxib. T-celleaktivering ble oppnådd ved kryssligering av anti-CD3 (mAb 2C11; 4 ng/mL). Middelverdier fra trippelbestemmelser er vist sammen med en sigmoid kurvetilpasning. Celler ble dyrket i 72 timer hvorunder [<3>H]-tymidin ble inkludert i de siste 4 timene; Figur 14 viser effekten av celecoxib, en COX-2 spesifikk inhibitor, på T-celle immunfunksjon i MAIDS infiserte mus, som beskrevet i Figur 13 for rofecoxib; Figur 15 viser effekten av rofecoxib og celecoxib sammenlignet med indometacin, på sekresjonen av PGE2av lymfeknute- (LN) celler ex vivo for kontrollmus (1) eller MAIDS-mus (2). Usorterte LN-celler ble dyrket i komplett medium i eller uten nærvær av PGE2-indusere, lipopolysakkarid (LPS; 4 ng/mL); den uspesifikke cyklooksygenase-inhibitoren indometacin (50 ng/mL); og de COX-2 spesifikke inhibitorene rofecoxib (0,125 \ M) og celecoxib (0,125 Etter 48 timer ble konsentrasjonen av PGE2målt ved EIA i supernatantene. Tre individuelt infiserte mus (uke 20) og tre sammenslåtte alders-overensstemmende kontroller ble analysert. Gjennomsnitt standardavvik er vist; og Figur 16 viser effekten av in vivo behandling av MAIDS-mus med rofecoxib på T-celle immunfunksjon. MAIDS-mus forble enten ubehandlet (ubehandlet 1 til 3) eller behandlet med rofecoxib per os i 7 dager (3 mg/kg/dag administrert én gang per dag, behandlet 1 og 2) administrert via sonde innført i ventrikkelen. Deretter ble T-celleproliferative responser bestemt in vitro i en blandet populasjon av usorterte mononukleære lymfeknuteceller fra behandlede og ubehandlede dyr, ved [<3>H]- tymidininkorporering uten (kolonne A) og i nærvær av Rp-8-Br-cAMP (0,5 eller 1,0 mM, henholdsvis kolonne B og C). T-celleaktivering ble oppnådd i alle prøver ved kryssligering av anti-CD3 (mAb 2C11; 4 jig/mL). Kontroll representerer T-celle proliferasjon i uinfiserte mus. Middelverdier fra trippelbestemmelser er vist. Celler ble dyrket i 72 timer, hvorunder [<3>H]-tymidin ble inkludert i de siste 4 timene; Figur 17 viser effekten av in vivo behandling av MAIDS-mus med rofecoxib eller celecoxib på T-celle immunfunksjon. MAIDS-mus ble injisert bærer (intralipid), behandlet med rofecoxib i intralipid ved intraperitoneal injeksjon (3 mg/kg/dag administrert én gang per dag, n=6) eller behandlet med celecoxib ved intraperitoneal injeksjon (20 mg/kg/dag administrert én gang per dag, n=5) i 18 til 20 dager. Deretter ble T-celleproliferative responser bestemt in vitro som beskrevet for Figur 16, men uten Rp-Br-cAMP. Kontroll representerer T-celleproliferasjon i uinfiserte mus. Gjennomsnittsverdier fra trippelbestemmelser er vist (sorte sirkler) sammen med 25 til 75% prosentil (innrammede områder) og medianverdi (linje i innrammingen). Søyler representerer spredning; og Figur 18 viser effekten av in vivo behandling av MAIDS-mus med meloxikam på T-celle immunfunksjon. Osmosepumper (Alzet, 100 \ iL) med meloxikam (frigjørings-hastighet på 70 ng/dyr/dag) eller fosfatbuffret saltvann (PBS) ble implantert subkutant på MAIDS-mus (14 uker etter infeksjon) og friske mus i 14 dager. A) Deretter ble T-celle proliferative responser bestemt in vitro som beskrevet for Figur 17. Gjennomsnittsverdier ± s.e.m. (standard error of the mean) fra hver gruppe er vist. Effekten av meloxikambehandling på anti-CD3 stimulert proliferasjon av celler fra MAIDS-mus (fylte søyler) sammenlignet med tilsvarende av MAIDS-mus som fikk PBS (åpne søyler) er signifikant (p<0,05). B) Blandede lymfeknutekulturer fra gruppen av mus under A) behandlet in vivo med meloxikam eller PBS ble igjen tilsatt meloxikam (2,5 ng/ml_) i cellekultur in vitro, anti-CD3 indusert T-celleproliferasjon ble bestemt som under A), og effekten av meloxikam igjen tilsatt in vitro (åpne søyler), ble sammenlignet med responsen av cellene uten noen in vitro tilsetning (fylte søyler) (p=0,005). C) Rp-8-Br-cAMP (0,5 mM) ble tilsatt til in vitro cellekulturer av blandede lymfeknutekulturer fra gruppene av mus i A) behandlet in vivo med meloxikam eller PBS, anti-CD3 indusert T-celle proliferasjon ble bestemt som under A), og effekten av Rp-8-Br-cAMP in vitro (åpne søyler) ble uttrykt som antall ganger induksjon over den for celler som ikke fikk noen in vitro tilsetning (fylte søyler).
Statistikk ble foretatt etter Mann-Whitney U-test for sammenligning av to grupper av dyr og med Wilcoxon Matched Pairs Test for sammenligning av samme gruppe med to forskjellige behandlinger.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Mus med MAIDS (murine acquired immunodeficiency syndrome) har en cAMP/PKA-type l-indusert T-celle-dysfunksjon.
MAIDS (Murine acquired immunodeficiency syndrome).
En rekke studier har ansett MAIDS som en mulig modell for HIV-infeksjon av mennesker. Dette syndrom utvikles etter infeksjon med et replikasjonsdefekt retrovirus som koder for en Pr60<9ag>polyproteinvariant (Chattopadhyay er al., 1991, J. Virol., 65, s. 4232-4241; Jolicoeur, 1991, FASEB J., 5, s. 2398-2405). Dette syndrom er assosiert med progressiv lymfeproliferasjon i milten og lymfeknutene og alvorlige immundefekter. Selv om det defekte retrovirus som er ansvarlig for MAIDS for det meste infiserer B-celler (Aziz, 1989, Nature, 338, s. 505-508), oppviser CD4<+>T-celler en alvorlig dysfunksjon og anergi av mitogenstimulering in vitro. En stor andel CD4<+>T-celler (men ikke CD8<+>T-celler) hos infiserte mus kjennetegnes også av en uvanlig Thy-1 negativ fenotype (Holmes et al., 1990, Eur. J. Immunol., 20, s. 2783-2787; Moutschen et al., 1994, Scand. J. Immunol., 39, s. 216-224 (MAIDS)). I normale uinfiserte mus finnes CD4<+>Thy-1" T-celler selektivt i de germinale sentrene hvor de korresponderer med nylige antigen-spesifikke emigranter.
Den mekanisme som Pr60<9ag>proteinvarianten induserer T-celle abnormiteter etter, er ikke kjent. Løselige faktorer utskilt av infiserte celler har vært hevdet å påvirke funksjonen av T-celler (Simard, J. Virol., 68, s. 1903-1912) i en avstand, men naturen til slike mediatorer har aldri vært utforsket. Andre studier har antydet at direkte, beslektede interaksjoner mellom CD4<+>T-celler og antigenpresenterende celler er nødvendige for induksjonen av T-celledefekter (Green, 2001, J. Virol., 70, s. 2569-2575; de Leval, 1998, J. Virol., 72, s. 5285-5290.
Adenylatcyklase-cAMP-proteinkinase A-veien spiller en viktig rolle ved reguleringen av immunresponser (Kammer, 1991, Immunol. Today, 9, s. 222-229). Øket konsentrasjon av cAMP er kjent å inhibere proliferative responser av T-celler overfor forskjellige stimuli som f.eks. anti-CD3 mAb og interleukin-2. En nylig rapport har antydet at nedregulering av JAK3-tyrosinkinasen kunne representere en mekanisme som cAMP inhiberer T-celleproliferasjon etter (Kolenko, 1999, Blood, 93, s. 2308-2318). Cyklisk AMP kunne også indusere nedreguleringen av membran-proteiner siden murine tymocytter eller tymonceller eksponert for cAMP-induserende midler, så som norepinefrin, nedregulerer Thy-1-ekspresjon etter en mekanisme som involverer destabilisering av mRNA (Wajeman-Chao, J. Immunol., 161, s. 4825-4833).
Prostaglandin E2(PGE2), en potent induser av cAMP, utskilles hovedsakelig av monocytter, makrofager og aktiverte T-celler. PGE2forskyver balansen fra T-hjelper type 1-celler mot T-hjelper type 2-celler ved å inhibere IL-2- og å øke Is-produksjon (Betz& Fox, 1991, J. Immunol., 146, s.108-113; Meyaard, 1997, Blood, 89, s. 570-576). Det vrir også differensieringen av B-celler i retning av IgE-produksjon (Fedyk & Phipps, 1996, PNAS USA, 93, s. 10978-10983). Prostaglandin-syntese er resultat av den suksessive virkning av cyclooksygenase-1 og -2 (COX-1 og COX-2) og spesifikke PG-syntaser (Smith & DeWitt, 1996, Adv. Immunol., 62, s. 167-215). Mens COX-1-ekspresjon i stor grad er konstitutiv og ubikvitær, induseres COX-2 bare i visse celletyper (makrofager, fibroblaster, glattmuskelceller) av NO og inflammatoriske cytokiner så som IL-1 og TNF-a.
Den mekanisme som er ansvarlig for T-celle-dysfunksjon ved MAIDS er fortsatt lite klarlagt. CD44 T-celler er fortrinnsvis involvert, mens flere rapporter har antydet at endringen av CD8<+>T-celler bare skyldes mangelen på adekvat CD4<+>T-cellehjelp. Inhiberingen av B-celleresponser er derimot intrinsisk og kan ikke ute-lukkende forklares av defekte CD4<+>lymfocytter. Oppfinnernes observasjon av en selektiv økning av cAMP i B-celler og CD44 T-celler og ikke i CD8<+>T-celler er derfor forenelig med involveringen av cAMP i den anerge prosess som er assosiert med
MAIDS.
Så vidt oppfinnerne kjenner til er dette den første demonstrasjon av et sub-setts selektive økning av cAMP i en sykdomsmodell. Dersom en løselig faktor som f.eks. prostaglandin E2virkelig er ansvarlig for cAMP-induksjon, hva kunne da forklare subsett-selektiviteten av dets virkning? Tidligere studier har sammenlignet ekspresjonen av forskjellige prostanoide reseptorer på CD4<+>og CD8<+>T-celler og konkludert med lignende ekspresjonsmønster i begge subsett. Normale CD8<+>T-celler er fullstendig følsomme for de cAMP-induserende effekter av PGE2. En mulig forklaring kunne skje på post-reseptornivået, idet hukommelse/aktiverte T-celler er mer responsive for PGE2enn naive T-celler. I MAIDS, hvor MHC klasse ll-avhengige prosesser er involvert, kunne CD4<+>T-celler oppnå en spesiell aktiveringstilstand som gjør dem mer følsomme overfor effekten av en gitt konsentrasjon av PGE2. Post-reseptor modulering av prostanoide effekter medieres i prinsippet av G-reseptor-kinaser (GRK) som frakobler protein G fra den tilsvarende membranreseptor. Inflammatoriske tilstander som f.eks. reumatoid artritt, kjennetegnes ved en nedregulering av GRK og derfor av en øket lymfocyttfølsomhet overfor cAMP-induserende midler, så som katekolaminer. Graden av GRK-aktivitet i CD4<+>og CD8<+>T-celler fra infiserte mus er ukjent.
Metoder benyttet i Eksempel 1 og 2
Mus og cellesuspensjon.
C57BL/6 hannmus ble oppformert i oppfinnernes egen dyrestall. Mus ble 4 og 5 uker gamle to ganger injisert i.p. 0,25 ml_ av det cellefrie virusekstrakt. Aldersover-ensstemmende kontrollmus ble to ganger injisert i.p. 0,25 ml_ fosfatbuffret saltvann (PBS). Til ulike tidspunkter etter infeksjon ble musene avlivet med CO2. Perifere lymfeknuter (inguinale, aksillare og cervikale) ble skilt med sprøyter for å oppnå enkeltcelle-suspensjoner og sendt gjennom en nylon cellefarver, vasket tre ganger med RPMI 1640 komplett medium og tellet på et Thoma cytometer etter trypanblått eksklusjon.
Virus.
Virale ekstrakter ble fremstillet fra lymfeknuter fra mus injisert 2 måneder tidligere med RadLV-Rs som tidligere beskrevet. Lymfeknuter ble oppsamlet, malt i PBS og sentrifugert ved 1,5 x 10<4>g i 30 min. Supernatanten ble sentrifugert på nytt i 30 min ved 1,5 x 10<4>g. Dette acellulære virale ekstraktet ble oppbevart i flytende nitrogen. XC-plakkbestemmelse ble benyttet til å kvantifisere de virale partiklene. Den virale tilberedning inneholdt 10<3>PFU (particle forming units) økotropisk virus/mL.
Antistoffer.
De følgende polyklonale antistoffene ble benyttet for western blotting forsøk; primært: polyklonalt kanin anti-COX-1- eller kanin anti-COX-2-antistoff. (Santa Cruz Biotechnology); 2.trinn: Pepperrot-peroksydase konjugert anti-kanin ble anskaffet fra Transduction Laboratories (Transduction Laboratories, UK). For strømningscytometri er de anvendte moAbs som følger: PE-konjugert CD4/L3T4 (YTS.191.1), FITC-konjugert CD45R/B220 (RA3-6B2), FITC-konjugert CD11 b/Mac-1 (M1/70), FITC-konjugert CD161/NK-1.1 (PK136), FITC-konjugert CD8a (Ly-2) og CD16/CD32 (Fcylll/ll-reseptor) (2.4G2) (alle fra Pharmingen: San Diego, CA, USA). CD3 moAb (145-2C11) ble renset i oppfinnernes laboratorium. Konkanavalin A (ConA) ble anskaffet fra Boehringer Mannheim Biochemica og fytohemagglutinin-M (PHA) fra Difco.
Strømningscytometri og cellesortering.
Analyser ble foretatt ved å benytte FACStar-plus strømningscellesorterer med Cellquest programvaren (Becton Dickinson). Forover og side «scatters» ble benyttet til å lede levedyktige lymfocytter. For dobbelt-farve analyse av FITC (grønt) og PE (orange), ble eksitasjon i blått ved 488 nm besørget av en argonlaser (luft-til-vannkjølt modell Spinnaker 1161; Spectra Physics, Mountain View, CA). For cellesortering ble 60 x 106 celler inkubert med anti-FcyRII (Fc Block) for å forebygge uspesifikke interaksjoner før merking i 20 min på is med de fluorokrom-konjugerte antistoffene. CD4<+>T-celler ble negativt selektert ved utarming av CD8<+>B220<+>CD11b<+>celler. Tilsvarende ble CD8<+>T-celler negativt selektert ved utarming av CD4<+>B220<+>CD11b<+>celler, og B-celler ved utarming av CD8<+>CD4<+>CD11b<+>celler. For hver sortering ble den selekterte fraksjon analysert på nytt ved strømningscytometri for å måle renheten, som alltid var høyere enn 97%.
Cyklisk AMP kvantifisering.
Lymfeknute éncelle-suspensjoner ble fremstilt som beskrevet ovenfor, vasket to ganger med RPMI 1640 og sentrifugert ved 1500 x g i 3 min. Celler ble deretter sprengt ved ultralydbehandling for å lette frigjøringen av intracellulært cAMP til ekstraksjonsløsningen (0,01 N HCI, 95% etanol). Løsningen inneholdende celle-lysatet, ble sentrifugert ved 13 x 104 x g i 15 min, og supernatanten ble overført til et ubrukt rør. Ekstraktet ble inndampet i en Speed Vac konsentrerer ved 45°C og pelleten oppbevart ved -20*C. Umiddelbart før bruk ble pelleten resuspendert i test-bufferen og cAMP-nivåer målt ved RIA (radioimmunoassay) ved å benytte12<5>l-merket cAMP testsystem (Amersham, England). Konsentrasjonen av cAMP i testprøver ble bestemt ved sammenligning med en buet standardkurve. For positive og negative kontroller ble lymfeknuteceller (1 x 10<6>) inkubert henholdsvis med 1 mM dDibutyryl-cAMP og 0,5 mM DDA (Adenylyl cyclase inhibitor) i 30 min ved 37°C i et varmeskap med fuktregulert 5% COrluft før måling av cAMP konsentrasjon.
Cellehomogenisering og immunblotting.
Celler (50 x 106) ble homogenisert ved ultralydbehandling (2x15 sek) på is i en buffer inneholdende 10 mM kaliumfosfat, pH 7,1, 250 mM sakkarose, 1 mM EDTA, 0,1% triton X-100 og 10 ng/mL hver av protease-inhibitorene kymostatin, leupeptin, pepstatin A og antipain (Tasken et al., 1993, J. Biol. Chem., 268, s. 21276-21283), og sentrifugert i 30 min (15.000 x g) for å fjerne uløselig materiale. Proteinkonsentrasjoner ble bestemt ved Bradford-målinger (BioRad). For immunblotting ble 40 ug protein separert ved 10% SDS-PAGE, overført til PVDF-membraner og inkubert med antistoffer i TBS/Tween med 5% fettfri tørrmelk og 0,1 % BSA (Blotto). Primære antistoffer ble påvist med HRP-konjugerte sekundære antistoffer (Jackson Laboratories/Transduction Laboratories) og ECL (Amersham).
Fosfotransferase-aktivitet av PKA.
Katalytisk aktivitet av PKA ble bestemt ved fosforylering av et PKA-spesifikt substrat (Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly) (Kemp et al., 1976, PNAS USA, 73, s.1038-1042) Kemptide, Peninsula Laboratories INC.) ved å benytte [y-<32>P]-ATP (spesifikk aktivitet 0,25 Ci/mMol, Amersham) i en testblanding beskrevet av R. Roskoski (Methods Enzymol., 1983, 99, s. 36). Fosfotransferase-aktivitet ble målt både med og uten nærvær av cAMP (5 jaM) og PKI (1 jaM), og de lave aktivitetsnivåene som ikke ble inhibert av PKI, ble subtrahert for å bestemme PKA-spesifikk aktivitet.
Cyklisk AMP-bindingsmålinger.
Kvantifisering av spesifikk [<3>H]cAMP-binding av solubilisert PKA-regulerende subenheter ble foretatt som beskrevet av Cobb & Corbin (Methods in Enzymology, 159, s. 202-208, 1988) i en blanding inneholdende [2,8-<3>H]cAMP (2,25 \ iM; spesifikk aktivitet på 5 Ci/m Mol; Du Pont-New England Nuclear). Molare forhold av R-subenheter ble beregnet på grunnlag av to cAMP-bindingsseter på hver regulatorisk subenhet-monomer.
Immuncytokjemi.
Kontroll- og infiserte lymfeknutelymfocytter ble fiksert med kald aceton i 5 min og vasket to ganger i 5 minutter hver gang i 0,1 % saponin i PBS. Endogen peroksydase ble blokkert ved inkubering med 0,3% hydrogenperoksyd i 0,1% saponin/PBS i 15 min. Etter rensing i saponin/PBS, ble objektglassene inkubert i 30 min ved RT med blokkeringsbuffer (1,5% normalt geiteserum i 0,1% saponin/PBS) etterfulgt av inkubering i 60 min med primær antistoffløsning ved RT i et fuktregulert skap. Antistoff mot Ca var fra Santa Cruz og ble fortynnet til 1:1000 i PBS inneholdende 0,1% saponin og 0,5% normalt geiteserum. Objektglassene ble deretter vasket som tidligere og inkubert med biotinylert geit antikanin antistoff. Dette ble senere påvist med ABC-kompleks (Novastain Super ABC Kit, Novocastra). Peroksydase ble påvist ved å benytte diaminobenzidin (DAB) (Dako) som gir et brunt bunnfall i nærvær av H2O2. Objektglass ble kontrastfarvet med hematoksylin-eosin (Sigma). Spesifisiteten ble testet ved inkubering av cytospin med spesifikt peptid mot PKA-Ca subenheten.
Immunhistokjemi.
Immunhistokjemi ble foretatt på 2 nm tynne histologiske snitt foretatt på 4% paraformaldehyd-fikserte og plastinnleirede vev (JB4-JBPolysciences). Snittene ble permeabilisert med trypsin (0,24%) i 1 min ved 37°C og deretter med Tween 20 (2%) i 30 min ved 37<0>C. Endogene peroksydaser ble stanset ved inkubering med H2O2(1%) i 30 min ved romtemperatur. Uspesifikke seter ble mettet med normalt geiteserum (1,5%) i løpet av 1 time ved 37°C. Snitt ble deretter inkubert over natten ved 4°C med primære polyklonale kanin anti-COX-1 eller kanin anti-COX-2-antistoff (Santa Cruz Biotechnology) og deretter i 2 timer med biotinylert geit anti-kanin- antistoff. Sistnevnte ble påvist med ABC-kompleks (Novostain Super ABC Kit, Novocastra). Peroksydase ble påvist ved å benytte diaminobenzidin (DAB) (Dako) som gir et brunt bunnfall i nærvær av H2O2. Snitt ble kontrastfarvet med hematoksylin-eosin (Sigma). Spesifisiteten ble testet ved inkubering av snitt med normalt kaninserum i stedet for primært antistoff.
Proliferasjonsmålinger for MAIDS-mus.
Proliferasjonsmålinger ble foretatt ved inkubering av 0,1 x 10<6>CD3+ T-celler/mL i et 100 jaL volum i flatbunnede 96-brønns mikrotiterplater. Aktivering ble oppnådd ved påfølgende tilsetning av monodisperse magnetiske kuler dekket med sau anti-mus IgG (Dynal, katalog nr. 110.02) i et celle:kule-forhold på 1:1, etterfulgt av tilsetning av anti-CD3 (klon 2C11) i en endelig fortynning på 4 |xg/mL for de forsøk som er vist. Den optimale konsentrasjon av antistoff ble omhyggelige titrert i det innledende oppsett, og parallelle forsøk med flere ulike fortynninger av antistoff ble alltid foretatt. Proliferasjon ble analysert ved inkubering av celler i 72 timer, hvorunder [<3>H]-tymidin (0,4 jiCi) ble inkludert i de siste 4 timene og oppsamlet med en cellehøster (Skatron, Sterling, VA, USA) på glassfiberfiltere. Inkorporert forløper ble tellet i en scintillasjonsteller (Tri-Carb, Packard, Meriden, CT, USA). Eventuelt anvendte cAMP-analoger ble tilsatt 30 min før aktivering ved tilsetning av anti-CD3 antistoffer. 8-CPT-cAMP var fra Sigma (St. Louis, MO) og Sp- og Rp-8-Br-cAMP var fra BioLog Life Science Company (Bremen, Tyskland) og ble alle oppløst til konsentrasjoner på 4 til 10 mM i PBS, og konsentrasjonene ble beregnet ved å benytte de ekstinksjons-koeffisienter som var oppgitt av produsenten. Indometacin ble løst i vann og benyttet
1 en konsentrasjon på 50 ng/mL.
PGE2-bestemmelse.
500 \ iL av en 48 timers kultursupernatant av lymfeknuteceller fra kontroll- og infiserte mus ble pipettert over i 1,5 mL polypropylenrør som så ble tilsatt 500 jaL vann:etanol (1:4) og 10 nL iskald eddiksyre. Rørene ble blandet forsiktig og fikk stå i 5 minutter ved romtemperatur. Deretter ble det foretatt sentrifugering ved 2500 x g i
2 min. Supernatantene ble oppsamlet og sendt gjennom Amprep C18 minikolonner, som var spylt med 2 kolonnevolurner 10% etanol. Kolonnene ble deretter vasket med 1 volum H20 og 1 kolonnevolum heksan. PGE2ble deretter eluert med 2 x 0,75 mL etylacetat. Fraksjonene ble oppsamlet og inndampet til tørrhet under nitrogen. Til slutt ble hver fraksjon rekonstituert i 100 pi. testbuffer, og PGE2ble bestemt ved å benytte Amersham EIA Kit som anbefalt av produsenten.
Statistiske analyser.
For sammenligning av to grupper av individer ble Mann-Whitney U-testen (to-halet) benyttet. Korrelasjonskoeffisienter (r) ble beregnet ved hjelp av Spearman's rangeringstest. Statistikk- og kurvetilpasningsanalyser ble foretatt ved å benytte henholdsvis Statistica (Statsoft. Inc. Tulsa, OK) og Sigma Plot (Jandel Corporation, Erkrath, Tyskland) programvare. Resultater er angitt som medianverdier og som 25. til 75. prosentiler om intet annet er angitt, p-verdier er tosidige og ansees signifikante når <0,05.
Eksperimentell del.
MAIDS-infeksjon fører til forhøyet cAMP i CD4+ T-celler.
Mus inokulert med en blanding av retrovirus, betegnet RadLV-RS, som forårsaker utvikling av MAIDS, ble avlivet til forskjellige tidspunkter etter infeksjon, og lymfeknuteceller ble sortert ved negativ seleksjon under bruk av en strømnings-cytometer/cellesorterer i rene B-celler og CD4+ og CD8+ T-celler. Intracellulære cAMP-nivåer ble målt i forskjellige cellepopulasjoner etter infeksjon. Som det fremgår av Figur 1 var cAMP-nivåene kraftig øket (mer enn 20 ganger) i CD4+ T-celler etter noen få ukers infeksjon. På senere trinn øket også B-celle cAMP-nivåer, mens kun mindre endringer ble observert i CD8+ T-celler. Når CD4+ T-celler ble separert i Thy-1.2+ og Thy-1.2- celler ved positiv sortering, var det videre klart at den vesentlige økning av cAMP-nivåer var i Thy-1.2- celler (Figur 2, 6 ganger). Denne normalt lav-abundante populasjon oppviste også høyere basalnivåer av cAMP enn de for Thy-1.2+ når begge populasjoner ble høstet fra uinfiserte mus.
Undersøkelse av PKA fosfotransferase-aktivitet i postnukleære supernatanter fra detergent-solubiliserte ekstrakter viste at totalnivåene av cAMP-avhengig kinase-aktivitet var redusert i MAIDS lymfeknuteceller, mens mindre endringer i aktiviteten ble observert i fravær av cAMP (Figur 3A). Dette stemmer overens med en kronisk aktivering og dissosiasjon av PKA som fører enten til nedbrytning av C-subenheten eller til translokasjon av C. Måling av cAMP-binding (Figur 3B) viste ingen endringer i totalnivåer av PKA R-subenheter. Immuncytokjemi av lymfeknuteceller fra MAIDS-og kontrollmus viste økede nivåer av immunreaktiv PKA C-subenhet i kjernen (Figur 4). Dette er igjen i overensstemmelse med en aktivering av cAMP-PKA-veien i
MAIDS.
PKA type I antagonist forbedrer T-celleproliferasjon av MAIDS T-celler.
For å undersøke effekten av forhøyet cAMP og aktivering av PKA ved inhibering av TCR/CD3-indusert T-celleproliferasjon, benyttet vi en svovel-substituert cAMP-analog (Rp-8-Br-cAMPS) som virket som en fullstendig antagonist av PKA type I (Gjertsen, Mellgren et al. 1995, 1665/id). Figur 5A viser at TCR/CD3-stimulert proliferasjon i T-celler fra MAIDS-infiserte mus var mindre enn 10% av den for T-celler fra uinfiserte kontrollmus (Figur 5B). Når effekten av PKA type I antagonisten ble bestemt i MAIDS T-celler, observerte vi dessuten en konsentrasjonsavhengig økning i TCR/CD3-indusert proliferasjon som var mer enn 4 ganger ved høyere konsentrasjon (Figur 5A), mens ingen stimulering ble observert ved behandling av kontroll T-celler (Figur 5B). Ved å se på 11 MAIDS-infiserte mus, hadde de alle alvorlig nedsatt T-celleproliferasjon sammenlignet med kontroller (p<0,001), og i 10 av i alt 11 mus forbedret PKA type I antagonisten T-celleproliferasjon (p<0,01; median 2,2 ganger, Tabell 5). Den stimulerende effekt av cAMP antagonisten var ikke uttømt selv ved de høyest anvendte konsentrasjoner (Figur 5A, og lignende data (ikke vist) ble oppnådd for alle mus i Tabell 5). Dette indikerer at løseligheten av for-bindelsen, affiniteten eller tilgjengeligheten for celler, kan være en begrensende faktor for den observerte effekt. En mer permeabel og potent PKA type I antagonist kan når den måtte bli tilgjengelig, ytterligere forbedre TCR/CD3-indusert proliferasjon av MAIDS T-celler.
Deretter ble effekten av cAMP antagonist på TCR/CD3-indusert proliferasjon undersøkt i fem MAIDS-infiserte mus og fire kontroller. T-celler fra MAIDS-infiserte mus viste en tydelig forskyvning av følsomhet mot inhibering av celleproliferasjon ved eksogent tilsatt 8-CPT-cAMP (Figur 5C og Tabell 5). Når den maksimale proliferasjonshastigheten av T-celler fra MAIDS-infiserte mus og de for kontroll T-celler ble normalisert til 100% (Figur 5C og data som ikke er vist), var det dessuten klart at i tillegg til en venstre forskjøvet cAMP-inhiberingskurve var stigningen av kurvene signifikant forskjellig (Hill koeffisienter på 0,6 (0,54 til 1,52) for T-celler fra følsomhet overfor inhibering med cAMP-analog tyder på en medvirkning fra forhøyd endogen cAMP i priming av cAMP-bindingssete B av PKA type I med påfølgende
økning i affiniteten av A-setet for den eksogent tilsatte cAMP-analog. Forandringen i kurvestigning fra en kooperativ, to-ligand setebindings-situasjon til en åpenbar ikke-kooperativ inhiberingskurve med 8-CPT-cAMP tyder også på B-sete okkupering av forhøyet endogen cAMP.
EKSEMPEL 2
Cyklisk AMP-indusert T-celle dysfunksjon av MAIDS skyldes øket PGE2-produksjon av CD11 b-positive celler med økede nivåer av COX-2
Forhøyet produksjon av PGE2i MAIDS.
Blandede lymfeknutecellepopulasjoner ble isolert fra MAIDS-infiserte mus og kontrollmus og dyrket in vitro. Utskilte PGE2-nivåer ble bestemt i medie-supernatanter etter 48 timers dyrkning og viste at MAIDS-infiserte celler utskilte 7 til 8 ganger mer PGE2enn kontrollceller.
Inhibering av PGE2-produksjon gjenoppretter T-celleproliferasjon i MAIDS.
Blandede lymfeknuteceller ble deretter aktivert med anti-CD3 antistoffer for å indusere proliferasjon av T-celler, og [<3>H]-tymidininkorporering ble undersøkt etter 72 timer. Proliferasjon av celler fra MAIDS-infiserte mus var igjen kun 10 til 20% av T-celleproliferasjonen av uinfiserte celler. Når imidlertid indometacin ble tilsatt til kulturene for å inhibere produksjon av PGE2i blandingskulturene, øket dette sterkt proliferasjon av celler fra 5 MAIDS-infiserte mus til nivåer som var sammenlignbare med de for kontrollmus (Figur 6). Ved å se på 10 ytterligere MAIDS-infiserte mus (Tabell 6), var effekten av indometacin på T-celleproliferasjon av blandede lymfocytt-kulturer meget signifikant (p<0,01). Behandling av kontrollkulturer med indometacin endret derimot ikke proliferasjon.
COX-2 uttrykkes i høye nivåer i lymfeknuter i MAIDS-infiserte mus.
Den konstitutivt uttrykte COX-1 er den normale kilde til cyklooksygenase-aktivitet som produserer PGE2. I MAIDS-mus kunne det ikke sees noen økning i COX-1 som kunne tilskrives de økte nivåene av PEG2(data ikke vist). Ekspresjon av COX-2 er normalt begrenset til hjerne/hjerne-fremspring, til artrittiske synovia og seter for vevsskade. COX-2 finnes ikke i lymfeknuter eller lymfocytter, som vist f.eks. for kontroll-lymfocytter i Figur 8 (øvre rute). Vi gjorde det overraskende funn at rå lymfeknuteceller fra MAIDS-infiserte mus uttrykker høye nivåer av COX-2 (Figur 8, nedre rute). Dessuten inneholdt positivt selekterte CD4+ og CD8+ T-celler så vel som B-celler fra MAIDS-lymfeknuter høye nivåer av COX-2. Derimot inneholdt negativt selekterte CD11b- celler kun lave nivåer av COX-2.
Ved å se på CD4+ og CD8+ T-celler og B-celler (B220-markør) fra MAIDS-infiserte mus og kontrollmus ved strømningscytometri, var det klart at CD11b markøren normalt ikke uttrykkes på T- eller B-celler. En klar andel av både CD4+ T-celler og B-celler fra MAIDS-infiserte mus var imidlertid CD11b bright (gating merket R1) og et ytterligere forråd av CD4+ T-celler og B-celler, så vel som CD8+ T-celler var CD11b dim (gating merket R2), hvilket indikerer at de hadde signifikant, men lavere nivåer av CD11b ekspresjon. Sub-populasjoner av MAIDS-infiserte CD4+ og CD8+ T-celler var henholdsvis CD11b bright og dim, mens majoriteten av B-cellene var positive. Sammen med det faktum at CD11b+ celler, og ikke CD11b- celler uttrykker COX-2, tyder dette på at både B-celler og T-celler i lymfeknuter fra MAIDS-infiserte mus uttrykker COX-2.
Ved å se på intakte lymfeknuter fra MAIDS-infiserte mus ved hjelp av immunhistokjemi er det klart at hovedarkitekturen er endret med tap av germinalsentere i MAIDS (uke 19 etter infeksjon) sammenlignet med kontrollmus (Figur 10, c versus
a). Ved høyere forstørrelse av objektglass immunfarvet for COX-2, er det klart at mens lymfeknuter fra kontrolldyr bare viser brun HRP-farving i ingestions-materialet i
makrofager (falske positive "tingerbare" legemer, Figur 10b), farver en stor andel av lymfeknuteceller i MAIDS positivt for COX-2 (Figur 10d).
EKSEMPEL 3
HIV-pasienter oppviser marginale effekter når de behandles med ikke-selektiv COX-inhibitor in vivo
Metoder
Negativ seleksjon av perifere blod CD3+ T-celler fra HIV-pasienter.
Perifere blod CD3+ T-celler ble renset ved negativ seleksjon fra buffy coats fra normalt friske donorer (Ullevål universitetssykehus, Blodbanken, Oslo, Norge). I korte trekk ble perifere mononukleære blodceller isolert ved densitetsgradient-sentrifugering (Lymphoprep, NycoMed, Oslo, Norge) etterfulgt av negativ seleksjon under bruk av monodisperse magnetiske kuler direkte dekket med antistoffer mot CD14 og CD19, og rotte anti-mus IgG-kuler dekket med antistoffer mot CD56, og en magnet. Magnetkulene var alle fra Dynal (Oslo, Norge, henholdsvis katalog nr. 111.12, 111.04 og 110.11), mens anti-CD56 antistoff var fra Pharmingen (San Diego, CA, kat. nr. 31660.d). Alle trinn ble foretatt ved A°C. Cellesuspensjoner ble analysert ved strømningscytometri og vist å bestå av mer enn 90% CD3+ celler.
Proliferasjonsbestemmelser ved bruk av HIV-pasient T-celler.
Proliferasjonsbestemmelser ble foretatt ved inkubering av 0,75 X 10<6>CD3+ T-celler/mL i et 100 |xL volum i flatbunnede 96-brønns mikrotiterplater. Aktivering ble oppnådd ved påfølgende tilsetning av monodisperse magnetiske kuler dekket med sau anti-mus IgG (Dynal, kat. nr. 110.02) i et celle:kule-forhold på 1:1 etterfulgt av tilsetning av anti-CD3 (klon SpvTab) ved en sluttfortynning på 1:125.000 for de viste forsøk. Den optimale antistoffkonsentrasjon ble omhyggelig titrert i det innledende oppsett og parallelle forsøk ved flere forskjellige antistoff-fortynninger ble alltid foretatt. Proliferasjon ble analysert ved å inkubere celler i 72 timer, hvorunder [<3>H]-tymidin ble inkludert i de siste 16 timene. Cellene ble vasket og høstet på glassfiltere og deretter analysert ved (J-scintillasjonstelling. cAMP-analoger ble når de ble benyttet, tilsatt 30 minutter før aktivering ved tilsetning av anti-CD3 antistoff. 8-CPT-cAMP var fra Sigma (St. Louis, MO).
Eksperimentell del
En pågående fase II klinisk utprøvning tester den immunstimulerende effekt av korttidsbehandling med en ikke-selektiv COX-inhibitor (indometacin) på surrogat-parametere på T-celler fra HIV-infiserte pasienter. I henhold til godkjent protokoll fikk pasientene 50 mg indometacin 3 ganger per dag (totaldose på 150 mg/dag) i 2 uker med prøveuttak på dag 0, dag 14 og dag 28 (2 uker etter seponering). Som følge av uheldige hendelser som f.eks. epigastrisk smerte og dyspepsi og avbrytelse av studien blant de opprinnelige pasientene, måtte imidlertid denne dose settes ned til 25 mg indometacin 3 ganger per dag (totaldose på 75 mg/dag). Figur 11 viser T-celle immunfunksjon (målt som proliferasjon etter aktivering) av de 3 pasienter (pat. 1 til pat. 3) som så langt fullførte undersøkelsen. Det øvre diagrammet viser proliferasjonsnivåer etter T-celleaktivering ved begynnelse (0 dager), ved avslutning av indometacinbehandling (14 dager) og 2 uker deretter (28 dager). Som det fremgår øket ikke pasientene 1 og 2 deres immunfunksjon med en ikke-selektiv COX antagonist administrert in vivo. I pasient 3 øket imidlertid T-celleresponser ca. 2,5 ganger og vedvarte opptil 2 uker etter indometacin-seponering. Figur 11b, nedre diagram, viser T-celleproliferasjon etter inkubering med en PKA-I selektiv cAMP antagonist, Rp-8-Br-cAMPS in vitro i cellekulturer. Graden av cAMP-mediert T-celle-dysfunksjon fremgår klart fra den reversering av proliferasjon som ble oppnådd med antagonisten (sammenlign øvre og nedre diagram; ca. 2x økning i proliferasjon i pasientene 1 og 3 til alle tidspunkter, men ingen effekt i pasient 2). Det er fra Fig. 11 klart at indometacin ikke har en overbevisende effekt som kan tilskrives mangelen på COX-2-selektivitet eller til dosebegrensninger som følge av ugunstige hendelser.
EKSEMPEL 4
HIV-pasienter oppviser marginale effekter etter administrering av ikke-selektiv COX-inhibitor in vivo (fortsettelse av forsøkene i Eksempel 3)
Metoder
Metodene som ble benyttet var som beskrevet i Eksempel 3.
Eksperimentell del
Resultater fra 7 pasienter i et pågående fase II klinisk forsøk (fortsettelse av Eksempel 3) som fikk indometacin peroralt 25 mg tre ganger per dag i 14 dager i tillegg til trippelkombinasjonsterapi er vist i Figur 12. Pasientene 1-3 tilsvarer de beskrevet i Eksempel 3. Problemet med administrering av indometacin er de ovenfor beskrevne ugunstige hendelser (Eksempel 3) som begrenser dosen til 25 mg tre ganger per dag. Med denne tillatte dose er virkningene av denne ikke-selektive COX-inhibitor marginal. Etter 14 dagers behandling hadde kun to av syv pasienter klart forhøyet T-celle immunfunksjon målt som proliferasjon etter T-celleaktivering, mens én pasient hadde nedsatt immunfunksjon og fire pasienter hadde ubetydelige endringer. To uker etter indometacin-seponering hadde fem av syv pasienter forhøyet immunresponsivitet i forhold til dag 0. Bare to pasienter hadde imidlertid mer enn to gangers økning i T-celleproliferasjon.
EKSEMPEL 5
COX-2 inhibitorer forbedrer immunfunksjon av MAIDS T-celler in vitro
Metoder.
De metoder som er benyttet i proliferasjonsbestemmelsen var som beskrevet i Eksempel 1. PGE2-testen var som beskrevet i Eksempel 1.
Eksperimentell del
Proliferasjonsbestemmelse
Blandede lymfeknuteceller ble isolert fra MAIDS-mus 17 uker etter infeksjon. Celler ble aktivert med anti-CD3 antistoff for å indusere proliferasjon av T-celler, og [<3>H]-tymidininkorporering ble undersøkt etter 72 timer som et mål på immunfunksjon. Proliferasjon av celler fra MAIDS-infiserte mus var igjen kun 5 til 20% av T-celle-proliferasjonen i uinfiserte celler (2000 til 12000 cpm i MAIDS-celler versus gjennomsnittlig 55000 cpm i celler fra uinfiserte mus). Når rofecoxib (Figur 13) eller celecoxib (Figur 14) ble tilsatt til kulturene øket dette imidlertid proliferasjonen av celler fra MAIDS-infiserte mus to til tre ganger på en konsentrasjonsavhengig måte. Behandling av kontrollkulturer fra uinfiserte mus med rofecoxib eller celecoxib øket derimot ikke proliferasjon (0,8- til 1,0- gangers økning i nærvær av COX-2-inhibitorer, dvs. ingen økning, ikke vist. I T-celler fra MAIDS-mus varden konsentrasjon av rofecoxib og celecoxib som produserte halvt maksimal effekt (ED50) ca. 0,01 nm for rofecoxib og 0,03 nm for celecoxib. Det at submikromolare konsentrasjoner er effektive tyder klart på at den observerte økning i immunrespons medieres via inhibering av COX-2 og ikke av COX-1, som bare inhiberes ved mikromolare konsentrasjoner av rofecoxib og celecoxib (verdier fra Warner et al., 1999, PNAS USA, 96, s. 7563-7568). Reverseringen av inhibert T-celle immunfunksjon med rofecoxib og celecoxib resulterer således i nedsatt PGE2-produksjon i de blandede kulturene og derved minskede T-celle cAMP-nivåer via inhibering av COX-2.
PGE2-produksjon
Effekten av COX-2-inhibitorene rofecoxib og celecoxib på PGE2-nivåer ble også analysert. Som det fremgår av Figur 15 utskilte rå lymfeknuteceller fra MAIDS-mus 5 til 6 ganger mer PGE2enn lymfeknuteceller fra friske mus (se også Fig. 6). PGE2-nivåer som respons på LPS tiltok dessuten 8-10 ganger i infiserte mus sammenlignet med ca. 2 ganger i uinfiserte mus. Når celler ble inkubert i nærvær av COX-2-inhibitorene rofecoxib eller celecoxib, var PGE2-sekresjonen av MAIDS- lymfeknuteceller tilsvarende den for uinfiserte celler. Effekten av indometacin (sammenlign proliferasjon i Fig. 7) er inkludert som kontroll.
EKSEMPEL 6
COX-2-inhibitor forbedrer immunfunksjon av MAIDS T-celler in vivo.
Metodikk og eksperimentell del
Infiserte mus (17 uker etter infeksjon) ble behandlet peroralt i én uke med en dose rofecoxib tilsvarende den anbefalte dose for human anvendelse (ved å ta hensyn til den 7 ganger høyere clearance i gnagere). MAIDS-mus utvikler normalt et immunproliferasjonssyndrom med forstørrede lymfeknuter og milt. I overensstemmelse med dette hadde ubehandlede infiserte dyr en gjennomsnittlig miltvekt på 1,3 g og en gjennomsnittsvekt av sammenslåtte lymfeknuter på 1,7 g. Derimot hadde MAIDS-mus som fikk rofecoxib i 7 dager gjennomsnittlige miltvekter på 0,8 g og en gjennomsnittlig vekt av sammenslåtte lymfeknuter på 0,3 g, hvilket indikerer reversering av lymfoproliferasjon.
Resultatene er vist i Figur 16. Når T-celle immunfunksjon ble bestemt i rå lymfeknuteceller fra infiserte behandlede og ubehandlede mus, fremgikk det klart at mens ubehandlede infiserte dyr hadde anti-CD3-indusert proliferasjon i området 2000 til 10000 cpm (gjennomsnittlig 7300 cpm), hadde infiserte mus som fikk rofecoxib i én uke, T-celleresponser på anti-CD3 som hadde tiltatt 2,7- til 5,6-ganger sammenlignet med infiserte, ubehandlede mus. Mens infiserte ubehandlede mus oppviste øket anti-CD3-indusert T-celleproliferasjon i nærvær av Rp-8-Br-cAMPS, ble dessuten denne 2- til 3-gangers effekt tapt i mus behandlet med rofecoxib, hvilket tyder på at behandlingen med rofecoxib in vivo senket PGE2-nivåer og reverserte cAMP-mediert inhibering av T-cellefunksjon.
EKSEMPEL 7
In vivo behandling av MAIDS-mus med rofecoxib eller celecoxib øker T-celleresponser på anti-CD3 og immunresponser
Metodikk og eksperimentell del
Infiserte mus ble behandlet med rofecoxib og celecoxib tilsvarende den anbefalte dose for human anvendelse (og ved å ta hensyn til den 7 ganger høyere clearance i gnagere, henholdsvis 3 og 20 mg/kg/dag). Parenteral administrering ble oppnådd ved intraperitoneal injeksjon av COX-2-inhibitorer formulert i intralipid. Resultatene er vist i Figur 17.
Når T-celle immunfunksjon ble bestemt i rå lymfeknuteceller fra infiserte behandlede og ubehandlede mus 18 til 20 dager etter infeksjon, var det klart at mens ubehandlede infiserte dyr hadde anti-CD3-indusert proliferasjon i området 10000 cpm, hadde infiserte mus som fikk rofecoxib i 18 til 20 dager, T-celleresponser på anti-CD3 som var øket ca. to ganger sammenlignet med infiserte ubehandlede mus. Tilsvarende forbedret celecoxib immunresponser i celler fra storparten av gruppen av injiserte mus til ca. 3 ganger mer enn ubehandlede uinfiserte mus.
EKSEMPEL 8
In vivo behandling av MAIDS-mus med meloxikam øker T-celle immunfunksjon
Metodikk og eksperimentell del
Infiserte og friske mus ble behandlet med 2,8 mg/kg/dag meloxikam, som tilsvarer til den anbefalte dose for human anvendelse, hvor det er tatt hensyn til den 7 ganger høyere clearance i gnagere. Parenteral administrering ble oppnådd ved subkutan implantasjon av osmosepumper fylt med vannløselig meloxikam-injeksjonsforbindelse. T-cellefunksjon ble bestemt og resultatene er vist i Figur 18.
Når T-celle immunfunksjon ble bestemt i rå lymfeknuteceller fra behandlede dyr og kontroll- (PBS) behandlede infiserte mus etter 2 ukers behandling, var det klart at mens PBS-behandlede infiserte dyr hadde anti-CD3-indusert proliferasjon i området 500 cpm, hadde infiserte mus som fikk meloxikam i 14 dager, T-celle immunresponser på anti-CD3 som var signifikant forhøyet sammenlignet med infiserte mus som bare fikk PBS (Fig. 18a, mer enn 10 ganger; p<0,05).
Når meloxikam ble tilsatt tilbake til cellekulturene var immunresponsen under den 3 dagers in vitro T-celleproliferasjonstesten for å forhindre frigjøring fra in vivo inhiberingen med meloxikam og derved reaktiveringen av COX-2 i den meloxikam-behandlede gruppen, to ganger høyere enn uten tilsetning av meloxikam in vitro
(p=0,005) og sammenlignet med den for MAIDS-mus som fikk PBS in vivo, var effekten igjen signifikant (Fig. 18b, p<0,05).
Derimot oppviste bare MAIDS-mus som fikk PBS in vivo og ikke meloxikam-behandlede mus, økte immunresponser når den PKA type l-selektive cAMP antagonist, Rp-8-Br-cAMPS, ble tilsatt til de anti-CD3-stimulerte blandede lymfe-knutekulturene in vitro (Fig. 18c). Det at effekten av cAMP antagonist er fraværende i meloxikam-behandlede MAIDS-mus, tyder på at in vivo meloxikam-behandling reduserer eller fjerner den cAMP-induserte immunsvikt av MAIDS og gjennoppretter immunfunksjon.
Claims (15)
1. Anvendelse av en COX-2-inhibitor med generell formel B:
hvor
Y representerer en cyklisk gruppe, fortrinnsvis en oksazolyl-, isoksazolyl-, tienyl-, dihydrofuryl-, furyl-, pyrrolyl-, pyrazolyl-, tiazolyl-, imidazolyl-, isotiazolyl-, cyklopentenyl-, fenyl- eller pyridylgruppe;
n er et heltall fra 0 til 3;
m er et heltall fra 0 til 4;
R6representerer en ketocyklyl-, cykloalkyl- eller arylgruppe, hvor gruppen eventuelt kan være substituert med én eller flere grupper eller atomer, fortrinnsvis med ett eller flere halogenatomer;
R7representerer hver uavhengig en substituent som kan være en hvilken som helst funksjonell gruppe, fortrinnsvis et hydrogen- eller halogenatom, eller en alkylgruppe hvor alkylgruppen kan være substituert med én eller flere grupper eller atomer;
Rbrepresenterer en alkylgruppe eller NHR10;
R9representerer halogenatom; og
R10representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe som eventuelt er substituert med én eller flere grupper eller atomer, fortrinnsvis med en acylgruppe;
eller et derivat eller farmasøytisk akseptable salter derav ved fremstillingen av et medikament til behandling eller forebyggelse av HIV eller et beslektet virus eller AIDS.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor nevnte medikament er for administrering til mennesker eller selskapsdyr eller husdyr.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor nevnte COX-2-inhibitor har et COX-1 :COX-2 selektivitetsforhold på >5, fortrinnsvis >50, i henhold til WHMA-testen ved ICeo ■
4. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor Re er -NH2eller-CH3.
5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor Y er en pyrazolyl-, furyl- eller tienylgruppe.
6. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor R6er en arylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer.
7. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor n er 1 eller 2.
8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvor R7er et bromatom, en acylgruppe eller en substituert alkylgruppe.
9. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor nevnte COX-2-inhibitor er celecoxib, rofecoxib, DuP-697, SC-58125, DFU eller MF tricyklisk.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvor nevnte COX-2-inhibitor er rofecoxib.
11. Anvendelse ifølge krav 9, hvor nevnte COX-2-inhibitor er celecoxib.
12. Farmasøytisk blanding,karakterisert vedat den omfatter en COX-2-inhibitor eller et derivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 11, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel, bærer eller hjelpestoff for behandling eller forebyggelse av en lidelse som angitt i krav 1 eller 2.
13. Farmasøytisk blanding ifølge krav 12,karakterisert vedat den ytterligere omfatter én eller flere ytterligere COX-2-inhibitorer, derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, og/eller ett eller flere ytterligere virkestoffer.
14. Produkt,karakterisert vedat det omfatter en COX-2-inhibitor eller et derivat eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, og én eller flere ytterligere COX-2-inhibitorer, derivater eller farmasøytisk akseptable salter derav, og/eller ett eller flere ytterligere virkestoffer som et kombinert preparat for samtidig, separat eller suksessiv anvendelse ved behandling eller forebyggelse av en lidelse som angitt i krav 1 eller 2.
15. Anvendelse av en farmasøytisk blanding ifølge krav 12 eller 13 ved fremstillingen av et medikament for behandling eller forebyggelse av en lidelse som angitt i krav 1 eller 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0017908A GB0017908D0 (en) | 2000-07-20 | 2000-07-20 | Method |
GB0109648A GB0109648D0 (en) | 2001-04-19 | 2001-04-19 | Method |
PCT/GB2001/003284 WO2002007721A2 (en) | 2000-07-20 | 2001-07-20 | Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20030276D0 NO20030276D0 (no) | 2003-01-20 |
NO20030276L NO20030276L (no) | 2003-03-18 |
NO330509B1 true NO330509B1 (no) | 2011-05-09 |
Family
ID=26244695
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20030276A NO330509B1 (no) | 2000-07-20 | 2003-01-20 | Anvendelse av en COX-2-inhibitor for fremstilling av et medikament, produkt, farmasoytisk blanding samt anvendelse derav. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7790738B2 (no) |
EP (1) | EP1303265B1 (no) |
JP (1) | JP2004510705A (no) |
CN (1) | CN100488500C (no) |
AP (1) | AP1780A (no) |
AT (1) | ATE366569T1 (no) |
AU (1) | AU7090201A (no) |
CA (1) | CA2415577C (no) |
CY (1) | CY1107069T1 (no) |
CZ (1) | CZ302448B6 (no) |
DE (1) | DE60129330T2 (no) |
DK (1) | DK1303265T3 (no) |
ES (1) | ES2290157T3 (no) |
HK (1) | HK1055087A1 (no) |
HU (1) | HUP0302068A3 (no) |
NO (1) | NO330509B1 (no) |
NZ (1) | NZ524252A (no) |
OA (1) | OA12339A (no) |
PL (1) | PL359556A1 (no) |
PT (1) | PT1303265E (no) |
RU (1) | RU2303452C2 (no) |
WO (1) | WO2002007721A2 (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1284729A4 (en) * | 2000-04-13 | 2007-12-19 | Mayo Foundation | REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42 |
DK1303265T3 (da) | 2000-07-20 | 2007-11-12 | Lauras As | Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
US20070105931A1 (en) * | 2003-08-04 | 2007-05-10 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and compositions for inhibiting the proliferation of prostate cancer cells |
WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
EP1745180A1 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
US7713960B2 (en) * | 2005-07-22 | 2010-05-11 | University Of South Florida | Inhibition of the Raf/Mek/P-Erk pathway for treating cancer |
EA200800360A1 (ru) * | 2005-07-22 | 2008-06-30 | Мириад Дженетикс, Инк. | Формуляции с высоким содержанием лекарства и дозированные формы |
US20070281927A1 (en) * | 2006-06-06 | 2007-12-06 | Shanthakumar Tyavanagimatt | Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods |
EP2046119A2 (en) * | 2006-07-07 | 2009-04-15 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
EP3466442A1 (en) | 2006-12-15 | 2019-04-10 | Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. | Treatment of mda seropositive pigs with pcv2 antigen |
EP1941903A1 (en) | 2007-01-03 | 2008-07-09 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prophylaxis and treatment of PRDC |
EP1958644A1 (en) | 2007-02-13 | 2008-08-20 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Prevention and treatment of sub-clinical pcvd |
EP2762155B1 (en) | 2013-02-05 | 2020-03-11 | Nitto Denko Corporation | Vaccine Composition |
CN108849912B (zh) * | 2018-07-26 | 2020-06-30 | 河南省农业科学院植物保护研究所 | 1,5-二芳基-3-三氟甲基吡唑类化合物在防治农业真菌病害中的应用 |
Family Cites Families (139)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1325832A (en) * | 1919-12-23 | Beak-axle mounting eor tractors | ||
US2011239A (en) * | 1933-07-31 | 1935-08-13 | Packard Motor Car Co | Motor vehicle |
US2163981A (en) * | 1938-12-06 | 1939-06-27 | Norman E Lawrence | Rear wheel suspension for motor vehicles |
US2606036A (en) * | 1945-11-01 | 1952-08-05 | Six Wheels Inc | Mounting for wheel brake operating mechanism |
US2635896A (en) * | 1949-07-26 | 1953-04-21 | Brown Trailers Inc | Vehicle wheel suspension |
US2877010A (en) * | 1956-10-16 | 1959-03-10 | Gouirand Rene | Pneumatic suspension for motor vehicles |
US2913252A (en) * | 1957-08-02 | 1959-11-17 | Pacific Car & Foundry Co | Vehicle suspension using air spring |
NL232523A (no) * | 1957-11-27 | |||
NL302468A (no) * | 1961-05-11 | |||
US3434707A (en) * | 1966-06-02 | 1969-03-25 | John E Raidel | Suspensions |
FR1573973A (no) * | 1968-03-28 | 1969-07-11 | ||
US3547215A (en) * | 1968-06-07 | 1970-12-15 | Neway Equipment Co | Automotive vehicle suspension structure |
US3630541A (en) * | 1970-06-11 | 1971-12-28 | Int Harvester Co | Vehicle axle suspension |
US3707298A (en) * | 1970-10-06 | 1972-12-26 | Lear Siegler Inc | Suspension structure for land vehicles |
US3785673A (en) * | 1971-09-20 | 1974-01-15 | Western Unit Corp | Preloaded spring beam and method employed alone or in combination with air bellows spring |
US3771812A (en) * | 1972-04-25 | 1973-11-13 | Lear Siegler Inc | Air suspension with improved axle lifting structure |
US3961826A (en) * | 1975-03-06 | 1976-06-08 | American Carrier Equipment, Inc. | Suspension unit |
DE2523121C2 (de) * | 1975-05-24 | 1984-06-20 | Volkswagenwerk Ag, 3180 Wolfsburg | Hinterachsaufhängung für Kraftfahrzeuge |
US4027898A (en) * | 1976-04-07 | 1977-06-07 | Southwest Wheel And Manufacturing Company | Level load leaf spring drop axle |
US4065153A (en) * | 1976-08-19 | 1977-12-27 | United States Steel Corporation | Vehicle wheel suspension assembly |
US4174855A (en) * | 1977-01-13 | 1979-11-20 | Turner Quick-Lift Corporation | Wheeled vehicle axle suspension system |
US4352509A (en) * | 1978-01-18 | 1982-10-05 | H. Neil Paton | Damped rubber tired vehicle suspension |
US4293145A (en) * | 1978-02-28 | 1981-10-06 | Taylor Glenn E | Auxiliary lift axle wheel assembly |
US4166640B1 (en) * | 1978-04-14 | 1994-03-22 | Boler Company Inc | Axle suspension for wheeled vehicles |
US4371190A (en) * | 1980-01-28 | 1983-02-01 | Turner Quick-Lift Corporation | Axle suspension system |
US4310171A (en) * | 1980-06-11 | 1982-01-12 | General Motors Corporation | Vehicle axle attachment |
US4415179A (en) * | 1981-04-15 | 1983-11-15 | Marinelli Joseph A | Axle and air bag suspension |
US4529224A (en) * | 1981-05-21 | 1985-07-16 | Raidel John E | Wide base air spring suspension assembly |
US4537420A (en) * | 1981-07-28 | 1985-08-27 | Nissan Motor Company, Limited | Swing-arm-type suspension with a lateral rod for an automotive vehicle |
US4494771A (en) * | 1982-01-21 | 1985-01-22 | Raidel John E | Suspension system with U-joint mounted load carrying torque arm |
US4427213A (en) * | 1982-01-21 | 1984-01-24 | Raidel Jr John E | Vehicle suspension with rigid torque beam |
US4504080A (en) * | 1983-05-16 | 1985-03-12 | Turner Quick-Lift Corporation | Leaf spring lift axle suspension system |
US4541643A (en) * | 1983-06-27 | 1985-09-17 | Ivan Pavincic | Two wheel skating device |
US4566719A (en) * | 1984-02-17 | 1986-01-28 | Turner Quick Lift Corporation | Spaced axle-to-beam connection for suspension of the rigid beam type |
US4693486A (en) * | 1986-04-09 | 1987-09-15 | Lear Siegler, Inc. | Trailing arm suspension with wrapper compression axle mounting |
US4691937A (en) * | 1986-05-19 | 1987-09-08 | Raidel John E | Vehicle suspension assembly |
US4902035A (en) * | 1987-02-04 | 1990-02-20 | Raidel John E | Suspension system with axle seat removable from universal torque beam |
US5002305A (en) * | 1987-02-04 | 1991-03-26 | Raidel John E | Vehicle suspension system with standardized torque beam and special monopivot bushing assembly |
US4763923A (en) * | 1987-03-02 | 1988-08-16 | Raidel John E | Suspension assembly with air spring and self contained air lift spring |
US4878691A (en) * | 1988-03-23 | 1989-11-07 | Dbx Corporation | Trailer suspension apparatus |
GB8814057D0 (en) * | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
US4943081A (en) * | 1989-02-10 | 1990-07-24 | Rancho Industries, Inc. | Vehicle suspension assembly |
DE3913697A1 (de) * | 1989-04-26 | 1990-10-31 | Bergische Achsen Kotz Soehne | Achsaggregat |
US4991868A (en) * | 1989-12-19 | 1991-02-12 | The Boler Company | Vehicle suspension beam pivot connection |
US5504108A (en) | 1990-01-12 | 1996-04-02 | The Ohio State University Research Foundation | Optically pure 4-aryl-2-hydroxytetronic acids |
US5058916A (en) * | 1990-06-18 | 1991-10-22 | Lear Siegler Truck Products Corp. | Apparatus for providing additional lift in a retractable suspension |
US5037126A (en) * | 1990-09-07 | 1991-08-06 | The Boler Company | Lightweight beam suspension system |
AU9137591A (en) | 1990-12-13 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Corporation | Novel csaids |
US5112078A (en) * | 1990-12-21 | 1992-05-12 | Neway Corp. | Axle mounting assembly |
US5127668A (en) * | 1991-01-24 | 1992-07-07 | Raidel John E | Torque beam with clamped mono-pivot bushing and flexible axle seat |
US5203585A (en) * | 1991-07-12 | 1993-04-20 | Neway Corp. | Split-beam suspension system |
US5171036A (en) * | 1991-08-27 | 1992-12-15 | The Boler Company | Rebound strap |
US5240929A (en) | 1992-08-03 | 1993-08-31 | Warner-Lambert Company | 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents |
AU666572B2 (en) * | 1992-10-19 | 1996-02-15 | Hendrickson International Corporation | Axle suspension systems |
ES2089736T3 (es) | 1992-10-28 | 1996-10-01 | Shionogi & Co | Derivados de bencilideno. |
JP3465277B2 (ja) * | 1992-11-26 | 2003-11-10 | トヨタ自動車株式会社 | アンダボデー構造 |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
CA2297592A1 (en) | 1993-01-15 | 1994-07-21 | G.D. Searle & Co. | Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents |
US5409944A (en) | 1993-03-12 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase |
EP0701570B1 (en) | 1993-05-18 | 2001-12-19 | Korea Institute Of Science And Technology | Thermoresistant alpha-1-antitrypsin mutein |
US5380738A (en) * | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
AU6920194A (en) * | 1993-06-11 | 1995-01-03 | Coulter Corporation | Anti-cd3 antibody-aminodextran conjugates for induction of t-cell activation and proliferation |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5375871A (en) * | 1993-07-02 | 1994-12-27 | Ridewell Corporation | Vehicle suspension system comprising a wide base beam and axle shell |
US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5434178A (en) * | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
RO118291B1 (ro) | 1993-11-30 | 2003-04-30 | Searle & Co | Derivati de pirazol 1,3,4,5 - tetrasubstituiti si compozitie farmaceutica care ii contine |
US5475018A (en) * | 1993-11-30 | 1995-12-12 | G. D. Searle & Co. | 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5403031A (en) * | 1993-12-08 | 1995-04-04 | The Boler Company | Parallelogram lift axle suspension system with a control for axle caster adjustment |
US5393790A (en) * | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
WO1995021817A1 (en) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
US5639110A (en) * | 1994-04-14 | 1997-06-17 | Nai Neway, Inc. | Trailing arm suspension |
US5643960A (en) * | 1994-04-15 | 1997-07-01 | Duke University | Method of delaying onset of alzheimer's disease symptoms |
US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
EP1125932A3 (en) | 1994-07-27 | 2001-08-29 | G.D. Searle & Co. | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
US5620999A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
GB9415529D0 (en) | 1994-08-01 | 1994-09-21 | Wellcome Found | Phenyl xanthine derivatives |
US5464245A (en) * | 1994-08-08 | 1995-11-07 | The Boler Company | Suspension for light duty trucks |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
WO1996011002A1 (fr) * | 1994-10-05 | 1996-04-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Agent anti-inflammatoire a usage externe |
US5739166A (en) | 1994-11-29 | 1998-04-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation |
DE4442560A1 (de) | 1994-11-30 | 1996-06-05 | Basf Ag | Iminooxybenzylcrotonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
WO1996025405A1 (en) | 1995-02-13 | 1996-08-22 | G.D. Searle & Co. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
US5603724A (en) | 1995-02-13 | 1997-02-18 | Tnco, Inc. | Suction punch |
JPH11501049A (ja) | 1995-04-04 | 1999-01-26 | グラクソ、グループ、リミテッド | イミダゾ〔1,2−a〕ピリジン誘導体 |
US5720489A (en) * | 1995-05-17 | 1998-02-24 | The Boler Company | Movable subframe for tractor-trailers |
US5510368A (en) * | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
GB9514518D0 (en) | 1995-07-15 | 1995-09-13 | Sod Conseils Rech Applic | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
US5785345A (en) * | 1995-10-16 | 1998-07-28 | The Boler Company | Means for and method of controlling frame rise in vehicle suspensions |
ZA97175B (en) * | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
DE69715382T2 (de) * | 1996-02-13 | 2003-04-30 | G.D. Searle & Co., Chicago | Arzneimittelkombinationen mit immunosuppressiven wirkungen welche cyclooxygenase-2 inhibitoren und leukotrien lta4 hydrase-inhibitoren enthalten |
CZ297430B6 (cs) | 1996-04-12 | 2006-12-13 | G. D. Searle & Co. | Substituované benzensulfonamidy jako proléciva COX-2 inhibitoru |
US5690353A (en) * | 1996-05-09 | 1997-11-25 | Suspensions Incorporated | Suspension system with improved beam |
US5950971A (en) * | 1996-06-28 | 1999-09-14 | The Boler Company | Assembly for and method of mounting a suspension member to an axle housing |
TR199900138T2 (xx) | 1996-07-09 | 1999-04-21 | Smithkline Beecham S.P.A. | Osteoporozun tedavisi i�in indolin t�revleri. |
WO1998006715A1 (en) | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Smithkline Beecham Corporation | Novel piperazine containing compounds |
US6005000A (en) | 1996-08-22 | 1999-12-21 | Oxis International, Inc. | 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor |
US5996981A (en) * | 1996-08-28 | 1999-12-07 | The Boler Company | Reduced size bushing for beam-type axle suspension system |
DE29616257U1 (de) * | 1996-09-19 | 1996-11-07 | Otto Sauer Achsenfabrik Keilberg, 63856 Bessenbach | Aufhängung für luftgefederte Fahrzeugradachse |
ITMI962356A1 (it) | 1996-11-13 | 1998-05-13 | Uni Degli Studi Di Brescia D I | Uso di composti derivati da molecole ad attivita' antinfiammatoria di tipo non steroideo per la prevenzione e il trattamento di |
US5921570A (en) * | 1996-11-21 | 1999-07-13 | The Boler Company | Weld-on axle bracket with U-bolt connection |
JP4167733B2 (ja) | 1996-12-16 | 2008-10-22 | 花王株式会社 | NF−κB活性化抑制剤 |
US5810377A (en) * | 1997-01-21 | 1998-09-22 | The Boler Company | Fabricated steer axle |
ES2201466T3 (es) | 1997-03-14 | 2004-03-16 | MERCK FROSST CANADA & CO. | `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`. |
AU738727B2 (en) | 1997-03-14 | 2001-09-27 | Merck Frosst Canada Ltd. | Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
AU6818298A (en) | 1997-04-02 | 1998-10-22 | Merck Frosst Canada & Co. | Alpha-methylene gamma lactones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
SE9701304D0 (sv) | 1997-04-09 | 1997-04-09 | Astra Pharma Prod | Compounds |
TW492959B (en) | 1997-04-18 | 2002-07-01 | Merck & Co Inc | Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors |
US5944339A (en) * | 1997-05-06 | 1999-08-31 | Meritor Heavy Vehicle Systems, Llc | Integrated axle suspension anti-roll arrangement for push-pull suspension |
CA2240791A1 (en) * | 1997-07-16 | 1999-01-16 | Neway Anchorlok International, Inc | Trailing arm suspension |
US5887881A (en) * | 1997-08-11 | 1999-03-30 | The Boler Company. | Leaf spring attachment member |
US5988672A (en) * | 1997-08-11 | 1999-11-23 | Meritor Heavy Vehicle Suspension Systems, Inc. | Suspension system with integral box beam |
IL134688A (en) | 1997-09-05 | 2005-05-17 | Glaxo Group Ltd | CYCLOOXYGENASE 2 INHIBITING 2, 3-DIARYL-PYRAZOLO [1, 5-b] PYRIDAZINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
ES2226167T3 (es) | 1997-09-12 | 2005-03-16 | MERCK FROSST CANADA & CO. | Piridinas 2,3,5-sustituidas como inhibidores de ciclooxigenasa 2. |
JP4368524B2 (ja) | 1997-09-12 | 2009-11-18 | メルク フロスト カナダ リミテツド | シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬としての2−アミノピリジン類 |
US6039336A (en) * | 1997-09-19 | 2000-03-21 | Otto Sauer Achsenfabrik Keilberg | Vehicle axle suspension assembly |
AU2247599A (en) | 1997-09-24 | 1999-04-12 | Merck & Co., Inc. | Process of making 3-aryloxy, 4-aryl furan-2-ones useful as inhibitors of cox-2 |
AR015938A1 (es) | 1997-09-25 | 2001-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Procedimiento para preparar diaril piridinas utiles como inhibidores cox-2 y compuesto intermediario |
EP1024696A4 (en) | 1997-10-22 | 2004-07-14 | Merck & Co Inc | ASSOCIATION THERAPY TO REDUCE THE RISKS RELATED TO CARDIOVASCULAR AND CEREBROVASCULAR DISEASES |
JP2001521932A (ja) | 1997-10-30 | 2001-11-13 | メルク フロスト カナダ アンド カンパニー | 選択的シクロオキシゲナーゼ−2−阻害剤としてのジアリール−5−アルキル−5−メチル−2(5h)−フラノン |
US6025353A (en) * | 1997-11-19 | 2000-02-15 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors as anti-angiogenic agents |
US5938221A (en) * | 1997-12-08 | 1999-08-17 | The Boler Company | Tapered convolute leaf spring for truck suspensions |
JP2002515891A (ja) | 1997-12-19 | 2002-05-28 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規なピペリジン含有化合物 |
DE69811741T2 (de) * | 1998-07-02 | 2003-10-16 | The Boler Co., Itasca | Aufhängungssystem mit längsarm und achse |
US6420403B1 (en) * | 1998-10-29 | 2002-07-16 | Edwin J. Iwanowicz | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6209895B1 (en) * | 1998-12-03 | 2001-04-03 | Reyco Industries, Inc. | Axle suspension system for a wheeled vehicle |
EP1140083A4 (en) * | 1999-01-08 | 2004-01-02 | Smithkline Beecham Corp | NEW CONNECTIONS |
US6123349A (en) * | 1999-04-09 | 2000-09-26 | Standen's Limited | Vehicle air suspension system |
MXPA01011606A (es) * | 1999-05-14 | 2003-09-10 | Univ California | Terapia anti-inflamatoria para infeccion mediada por inflamacion. |
US20030138399A1 (en) * | 1999-05-14 | 2003-07-24 | Anton Peter A. | Anti-inflammatory therapy for inflammatory mediated infection |
CN1216869C (zh) * | 1999-12-08 | 2005-08-31 | 药品公司 | 赛利可喜的多态晶型 |
US6264231B1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-07-24 | The Boler Company | Axle suspension connection |
BR0108820A (pt) * | 2000-03-22 | 2002-12-10 | Boler Co | Estribo da carcaça de alumìnio para sistemas eixo/suspensão |
US6306842B1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Medinox, Inc. | Protected forms of a combination of pharmacologically active agents and uses therefor |
DK1303265T3 (da) | 2000-07-20 | 2007-11-12 | Lauras As | Anvendelse af COX-2-inhibitorer, som immunostimulerende midler ved behandling af HIV eller AIDS |
GB0021716D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Meritor Heavy Vehicle Sys Ltd | Vehicle suspension axle wrap |
US7007960B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-03-07 | Watson & Chalin Manufacturing, Inc. | Suspension system having reduced stress axle connection |
-
2001
- 2001-07-20 DK DK01949787T patent/DK1303265T3/da active
- 2001-07-20 US US10/333,657 patent/US7790738B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 ES ES01949787T patent/ES2290157T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 JP JP2002513457A patent/JP2004510705A/ja active Pending
- 2001-07-20 EP EP01949787A patent/EP1303265B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 NZ NZ524252A patent/NZ524252A/en unknown
- 2001-07-20 CN CNB018143199A patent/CN100488500C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 DE DE60129330T patent/DE60129330T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-20 RU RU2003104981/15A patent/RU2303452C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 HU HU0302068A patent/HUP0302068A3/hu unknown
- 2001-07-20 PL PL01359556A patent/PL359556A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-20 WO PCT/GB2001/003284 patent/WO2002007721A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-20 OA OA1200300011A patent/OA12339A/en unknown
- 2001-07-20 CA CA2415577A patent/CA2415577C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-20 AP APAP/P/2003/002719A patent/AP1780A/en active
- 2001-07-20 AU AU7090201A patent/AU7090201A/xx not_active Withdrawn
- 2001-07-20 PT PT01949787T patent/PT1303265E/pt unknown
- 2001-07-20 CZ CZ20030177A patent/CZ302448B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-20 AT AT01949787T patent/ATE366569T1/de not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030276A patent/NO330509B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-15 HK HK03107425A patent/HK1055087A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-08 CY CY20071101278T patent/CY1107069T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2002007721A2 (en) | 2002-01-31 |
AU7090201A (en) | 2002-02-05 |
HUP0302068A3 (en) | 2005-05-30 |
ATE366569T1 (de) | 2007-08-15 |
PL359556A1 (en) | 2004-08-23 |
US7790738B2 (en) | 2010-09-07 |
ES2290157T3 (es) | 2008-02-16 |
WO2002007721A3 (en) | 2002-04-18 |
CY1107069T1 (el) | 2012-10-24 |
EP1303265A2 (en) | 2003-04-23 |
CN100488500C (zh) | 2009-05-20 |
DE60129330T2 (de) | 2008-04-10 |
RU2303452C2 (ru) | 2007-07-27 |
HK1055087A1 (en) | 2003-12-24 |
HUP0302068A2 (hu) | 2003-11-28 |
CA2415577A1 (en) | 2002-01-31 |
NO20030276D0 (no) | 2003-01-20 |
JP2004510705A (ja) | 2004-04-08 |
CA2415577C (en) | 2010-10-19 |
NO20030276L (no) | 2003-03-18 |
CN1561204A (zh) | 2005-01-05 |
AP2003002719A0 (en) | 2003-06-30 |
US20040082640A1 (en) | 2004-04-29 |
OA12339A (en) | 2006-05-15 |
AP1780A (en) | 2007-09-26 |
CZ302448B6 (cs) | 2011-05-25 |
NZ524252A (en) | 2004-03-26 |
PT1303265E (pt) | 2007-10-09 |
DE60129330D1 (de) | 2007-08-23 |
EP1303265B1 (en) | 2007-07-11 |
DK1303265T3 (da) | 2007-11-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2415577C (en) | Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency | |
US20030191172A1 (en) | Method of using cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents | |
CA2348543A1 (en) | 5ht1 receptor agonists and metoclopramide for the treatment of migraine | |
CN102655859A (zh) | 病毒感染的组合疗法治疗 | |
KR20030087046A (ko) | 요실금 치료에서 선택적 cox-2 억제물질의 용도 | |
US20050026902A1 (en) | Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents | |
CA2526122A1 (en) | Compositions for down-regulation of ccr5 expression and methods of use therefor | |
Rahmouni et al. | Cyclo-oxygenase type 2-dependent prostaglandin E2 secretion is involved in retrovirus-induced T-cell dysfunction in mice | |
AU2001270902B2 (en) | Use of COX-2 inhibitors for preventing immunodeficiency | |
JP5579958B2 (ja) | Cox−2インヒビターを含有する鎮痛及び抗炎症性組成物 | |
ZA200300446B (en) | Use of cox-2 inhibitors for preventing immunodeficiency. | |
CA2308323A1 (en) | 5ht1 receptor agonists and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine | |
US20030216458A1 (en) | Combination therapy for the treatment of migraine | |
CA2312631A1 (en) | 5ht1 receptor agonists, caffeine and either a cox-2 inhibitor or nsaid for the treatment of migraine | |
Cheng | Angiotensin II induced inflammation and vascular dysfunction: Role of oxidative stress and cyclooxygenase | |
US20030220266A1 (en) | Method of treating a disease | |
AU3253800A (en) | Combination therapy for the treatment of migraine | |
Potenza et al. | Endothelial cyclo-oxygenase-1 and-2 differentially affect reactivity of mesenteric vascular bed in portal hypertensive rats | |
BAKER | Patent 2526122 Summary | |
US20140303251A1 (en) | Methods Of Treating Acute Kidney Injury With Retinoic Acid | |
WO2003037373A1 (en) | Use of an ep2 or ep4 receptor antagonist and/or a cox-1 inhibitor for treating cervical cancer | |
JP2006528695A (ja) | 血流量の減少又は中枢神経系の外傷を治療するためのベンゼンスルホンアミド又はメチルスルホニルベンゼン系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤及びコリン作動性作用物質の組成物 | |
EP1915992A1 (en) | Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence | |
NZ235638A (en) | The use of indole derivatives for treating interleukin-1 related disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |