KR20030087046A - 요실금 치료에서 선택적 ｃｏｘ-2 억제물질의 용도 - Google Patents

요실금 치료에서 선택적 ｃｏｘ-2 억제물질의 용도 Download PDF

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로돌포 테스타
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Abstract

COX-2 이소자임을 현저하게 억제하고 COX-1 이소자임에 대한 억제 효능보다 적어도 10배 더 높은 억제 효능을 COX-2 이소자임에 대하여 보이는 화합물은 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는 약물의 제조에서 유용하다.

Description

요실금 치료에서 선택적 ＣＯＸ-2 억제물질의 용도{USE OF SELECTIVE COX-2 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF URINARY INCONTINENCE}
포유동물에서, 배뇨는 방광, 내외부 괄약근, 골반저 근육조직의 통합된 작용을 요구하는 복잡한 과정이다. 이들 근육에서 신경학적 조절은 대뇌 피질의 조절하에 3가지 수준 - 방광벽이나 괄약근; 척수의 자율신경절; 뇌간의 뇌교 배뇨 센터의 중추신경계에서 진행된다.
배뇨는 방광 배뇨근의 수축에 기인하는데, 방광 배뇨근은 부교감신경 자율신경 조절하에서 천수(sacral spinal cord)로부터 유래되는 비월(interlacing) 평활근 섬유로 구성된다. 단순 배뇨 반사는 방광에서 천수에 이르는 통증, 온도, 팽창의 감각 신경에 의해 생겨난다. 하지만, 방광의 감각신경로(sensory tract) 역시 뇌교 배뇨 센터에 도달하여 신경 임펄스를 발생시키고, 정상적으로 신경 임펄스는 척수에 작용하여, 방광 배뇨(bladder emptying)를 조절하는 천수 반사궁을 억제한다. 결과적으로, 반사궁의 피질 억제의 자발적 억제 및 골반저 근육과 외부 괄약근의 이완에 의해 정상 배뇨가 시작된다. 이들 현상에 뒤이어 배뇨근의 수출과 배뇨가 진행된다.
하부요도관의 기능적 비정상, 예를 들면 배뇨 곤란, 요실금, 유뇨증은 전체 개체군에서 공통적으로 나타난다. 배뇨 곤란에는 빈뇨, 야뇨증, 급박요 등이 있는데, 이들은 노령 남성중 약 70%에게 영향을 주는 방광염, 전립선염 혹은 양성 전립선 비대; 또는 신경학적 질환에 의해 유발될 수 있다. 요실금 증후군에는 스트레스 요실금, 급박 요실금, 일출성 요실금 등이 있다. 유뇨증은 야간이나 수면동안 무의식적 소변을 의미한다.
본원 발명 이전에, 하부요도관의 신경근육 기능장애의 치료는 방광 근육에 직접적으로 작용하는 화합물, 예를 들면 뇌교 배뇨 센터에도 작용하는 진경성 약물인 플라복세이트, 또는 항콜린성 화합물, 예를 들면 옥시부티닌 투여를 수반하였다. 양성 전립선 비대의 치료에 α1-아드레날린성 수용체 길항물질도 일상적으로 사용된다. 하지만, 골반 근육조직 또는 배뇨근을 직접적으로 억제하는 치료는 원치않는 부작용, 예를 들면 잔뇨, 원근조절반사 장애, 빈맥, 입마름을 유발할 수 있다. 따라서, 배뇨 기전의 정상적인 기능을 회복하는 방식으로 예로써 천수 반사궁 및/또는 뇌교 배뇨 센터의 억제 임펄스에 말초나 중추신경계를 통하여 영향을 주는 화합물로 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는 것이 바람직하다.
가용한 증거에서는 사이클로옥시게나제(COX) 경로를 통하여 만들어진 아라키돈산 대사물질이 배뇨 반사의 생리학적 조절에 관여한다는 것을 시사한다. 프로스타글란딘 E1(PGE1), PGE2, PGD2, PGF2α 및 트롬복산 A2(TXA2)는 시험관내에서 동물과 사람 방광 배뇨근의 수축 활동을 유도하는 것으로 밝혀졌다(Andersson et al., Acta Physiol. Scand. 100:165-171, 1977; Borda et al., J. Urol. 129:1250-1253, 1983; Maggi et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 230:500-513, 1984; Gotoh et al., J. Urol. 135:431-437, 1986; Palea et al., Br. J. Pharmacol. 124:865-872, 1998). PGE2와 PGF2α 역시 분리된 토끼 방광에서 전기적 자극으로 발생된 콜린성과 퓨린작동성 수축의 조절에 일정한 역할을 수행한다(Downie et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 230:445-449, 1984; Husted et al., Arch. Intl. Pharmacodyn. 246:84-97, 1980). 게다가, 방광벽의 팽창은 배뇨 수축을 유도하는 역치를 낮춤으로써 배뇨 반사의 구심성 지류(afferent branch)를 조절하는 내인성 프로스타노이드(prostanoid)의 국소적 생산을 결과하고(Ghoneim et al., J. Urol. 116:739-743, 1976), 따라서 방광 충만에 기인한 배뇨근의 스트레칭(stretching)과 카프사이신-감수성 구심의 활성화간 연관을 대표한다.
따라서, 사이클로옥시게나제의 공지된 억제물질인 인도메타신과 플루르비프로펜은 배뇨근 불안정 환자의 이중-맹검 조절 연구에서 긍정적인 효과를 보이긴 했지만 배뇨근 과다활동을 완벽하게 해소하지 못하고 위장관 부작용의 높은 발병률을 보였다(Anderson, Drug 35:477-494, 1988).
프로스타글란딘은 2가지 COX 효소의 촉매 활성을 통하여 유리 아라키돈산으로부터 생산된다. COX-1은 거의 모든 조직에서 발현되는 구성적 동소체로 간주되는 반면, COX-2는 유도적 동소체로 간주되는데, 그 이유는 이의 발현이 전형적으로 염증성 손상에 의해 촉발될 수 있기 때문이다. 하지만, 여러 연구에서 중추신경계를 비롯한 상이한 조직에서 COX-2의 구성적 발현을 보고하였다(Yasojima et al., Brain Res. 830:226-236, 1999).
뇌간에서, COX-2-함유 신경원은 등쪽솔기핵(dorsal raphe nucleus), 하구(inferior colliculus) 상박의 핵, 청반하(subcoeruleus) 영역에서 관찰되었는데, 이는 COX-2가 본능적 감각성 입력의 처리와 통합 및 자율신경계 반응의 조절에 관여한다는 것을 암시한다(Breder et al., J. Comp. Neurol. 355:296-315, 1995). 이에 더하여, COX-2는 척수에서 구성적으로 발현되는 것으로 확인되었는데(Yamamoto et al., Brain Res. 739:104-110, 1996), 여기서 COX-2는 척수 침해수용 정보 전달에 중요한 역할을 수행한다.
하부요도관의 비-염증 기초한 신경근육 장애의 치료에서 COX-2 특이적 길항물질의 역할을 확립하려는 이전의 시도는 실패하였다. Lecci 등(Br. J. Pharm. 130:331-338, 2000)은 염증-기초한 쥐 모델과 비-염증 기초한 쥐 모델에서 요역동학적 기능에 대한 비-선택적 COX-1/COX-2 억제물질인 덱스케토프로펜과 COX-2 선택적 억제물질인 NS-398의 효과를 비교하였다. 방광의 장막 표면에 아라키돈산 도포에 의해 유도된 방광 수축은 덱스케토프로펜에 의해서는 차단되었지만 NS-398에 의해서는 차단되지 않았다. 게다가, 덱스케토프로펜과 NS-398 모두 하부요도관의 수술 또는 실험적으로-유도된 염증이후 방광 반사를 정상화시키긴 했지만, NS-398의 향상된 효과는 관찰되지 않았다.
따라서, Lecci 등은 방광 기능의 비-염증-기초한 모델에서 NS-398의 효과를 입증하는데 실패하였다. Lecci 등은 요역동학적 기능의 염증-기초한 모델에서 COX-2 억제물질의 선택적 효과를 입증하지 못하였을 뿐만 아니라, 선택적 COX-2 억제물질이 배뇨 반사의 중심부 억제에서 비-선택적 COX-1/COX-2 억제물질보다 강력하다는 것을 입증하지 못하였다. 이들 결과에 기초하여, Lecci 등은 염증 조건하에 COX-1과 COX-2의 동시 차단만이 요역동학적 변화를 유도한다고 추측하였다.
PCT 출원 WO 98/09948에서는 40 mM 칼륨으로 자극받은 분리된 쥐 방광 스트립의 수축성에 대한 COX-2 특이적 억제물질인 니메술리드(nimesulide)의 효과를 시험관내에서 측정하였다. 높은 농도(1 x 10-4M)에서 42% 정도의 억제를 달성한다는 점에서, 니메술리드는 수축성을 억제하는데 무효하였다. 이런 높은 농도의 요구는 관찰된 효과가 배요의 빈도 신경 조절이 아닌 방광 반구형 조직에 대한 니메술리드의 국소 효과에 기인한다는 것을 암시한다.
따라서, 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는데 효과적인 강력한 COX-2 특이적 억제물질은 당분야에 여전히 필요하다. 특히, 배뇨 반사에 작용함으로써 신경근육 기능장애의 치료에 효과적인 COX-2 특이적 억제물질이 필요하다.
본원에서는 선택적 COX-2 억제물질과 비-선택적 COX-2 억제물질(예, 인도메타신)의 쥐 하부요도관에 대한 활성을 검사하였다. 방광 조절의 기초가 되는 중심 기전을 반영하는 동물 모델로 방광 기능에 대한 특이적이고 비-특이적인 COX-2 억제물질의 효과를 검증하여, COX-2 억제물질이 방광 수축의 빈도를 억제하는데 매우효과적이라는 것을 발견하였다.
이들 결과에 비추어, 선택적 COX-2 억제물질은 요도관 장애를 치료하는데 효과적인 수단일 수 있다.
본원 발명의 요약
본원 발명은 선택적 COX-2 억제물질이 포유동물에서 하부요도관의 신경근육 기능장애의 치료에 효과적이라는 발견에 기초한다. 따라서, 본원 발명은 포유동물에서 하부요도관의 신경근육 기능장애, 예를 들면 배뇨곤란, 요실금, 유뇨증을 치료하기 위한 약물의 제조에서 선택적 COX-2 억제물질의 용도를 제시한다. 본원 발명에 사용되는 선택적 COX-2 억제물질은 하기 화학식 I 내지 Ⅵ 화합물이다. 상기 화합물의 모든 수화물, 용매화합물, 폴리모프(polymorph), 제약학적으로 수용가능한 염은 원래 화합물을 대체할 수 있다. 전술한 화합물중 일부는 1개 이상의 비대칭 중심을 갖고, 따라서 부분입체이성질체와 광학적 이성질체를 만들 수 있다. 본원 발명의 화합물은 이런 부분입체이성질체 형태 및 이들의 라셈형과 거울상이성질에서 순수한 분해형으로 본원 발명에 사용될 수 있다. 유사하게, 본원에서 밝힌 화합물중 일부는 올레핀 이중 결합을 보유한다. 본원 발명의 화합물은 이런 화합물의 E와 Z 기하학적 이성질체형태로 본원 발명에 사용될 수 있다.
화합물 I은 다음의 화학식을 갖는 화합물이다:
여기서,
R1은 수소 원자 또는 메틸이나 에틸 작용기이고;
R2는 메틸, 에틸 또는 n-프로필 작용기이고
Y는 수소, 플루오르 혹은 염소 원자 또는 메틸이나 메톡시 작용기이다.
적절한 구체예에서, R1과 R2는 메틸 작용기이고, Y는 수소 원자이다. 이는 화합물 1,1-디옥소-4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드(화합물 A)이다.
화합물 Ⅱ는 다음의 화학식을 갖는 화합물이다:
여기서,
R3은 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고;
R4는 수소 원자 또는 할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 할로아르알킬, 아미노카르보닐할로알킬, 알킬설포닐 혹은 N-알킬아미노설포닐 작용기이고;
R5는 수소나 할로겐 원자 또는 알킬, 티오, 알킬티오, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬설포닐 혹은 사이클로알킬 작용기이고;
R6은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로환 작용기이고, 수소 원자, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알킬설포닐, 시아노, 아미노카르보닐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 설파밀, 아미노, 헤테로환, 사이클로알킬알킬, 니트로 작용기에서 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나, 대안으로
R5와 R6은 서로 결합하여 피라졸 고리와 6-7각형 고리를 형성하고, 피라졸 고리에서 4번 위치의 고리 원자에 인접하는 고리 원자는 황 원자이고, 상기 6-7각형 고리는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 C1-4알킬 작용기로 치환될 수 있는 벤젠 고리와 선택적으로 융합된다.
R3의 바람직한 작용기는 S(O)2NH2이다. R4의 바람직한 할로알킬은 트리플루오르메틸이다. R6의 바람직한 아릴 작용기는 수소 원자, C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, 하이드록실, C1-4알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 아미노 작용기에서 선택되는 라디칼로 임의로 치환되는 페닐이다. 이들은 가능한 모든 조합에서 독립적으로 선호된다.
바람직한 구체예에서 R3은 S(O)2NH2이고, R4는 트리플루오르메틸이며, R5는 수소이고, R6은 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 작용기로 치환되는 페닐이다.
R5와 R6이 전술한 바와 같이 서로 결합하면, 다음의 구조로 대표되는 작용기를 형성한다:
여기서, R7은 C1-4저급 알콕시이고 R8은 할로겐 원자이다. 가장 바람직하게는, R7은 메톡시이고 R8은 플루오르이다.
화학식 Ⅱ 화합물의 합성은 WO 95/15316과 WO 96/09304에서 기술한다. 화학식 Ⅱ 화합물의 합성과 관련된 다른 화학 작용은 Reid 등(J. Amer. Chem. Soc. 72:2948-2952, 1950)에서 찾을 수 있다.
화학식 Ⅲ 화합물은 다음의 화학식을 갖는 화합물이다:
여기서,
b가 이중 결합이고 a와 c가 단일 결합이면, X-Y-Z는 -CH2CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, CR11(R'11)-O-C(O)-, -C(O)-O-CR11(R'11)-, CR11(R'11)-NR12-C(O)-, -N=CR13-O-, -O-CR13=N- 또는 -C(O)-NR12-CR11(R'11)-이거나; 대안으로
a와 c가 이중 결합이고 b가 단일 결합이면, X-Y-Z는 =CH-O-CH=, =CH-CR11(R'11)-CH=, =CH-NR12-CH=, =N-O-CR11=, =CH-O-N= 또는 =N-O-N=이고;
R9는 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고;
R10은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 나프틸 작용기이고, 페닐이나 나프틸 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R11과 R'11각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬 작용기이고;
R12는 수소 원자 또는 트리플루오르메틸, C1-6알킬, 하이드록시 혹은 C1-6알콕시 작용기이고;
R13은 수소 원자 또는 트리플루오르메틸이나 C1-6알킬 작용기이다.
R9의 바람직한 작용기는 S(O)2CH3, S(O)2NH2, 또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3이다. R10의 바람직한 작용기는 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이다. 좀더 바람직하게는 R10은 모노-, 디- 혹은 트리-플루오르페닐 작용기이다.
R11과 R'11의 바람직한 작용기는 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
R12의 바람직한 작용기는 수소, 트리플루오르메틸, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시이다.
R13의 바람직한 알킬 작용기는 메틸이나 에틸이다.
화학식 Ⅲ의 구체예에서 바람직한 하위 화합물은 화학식 Ⅳ(i) 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:
여기서,
R14는 S(O)2CH3또는 S(O)2NH2작용기이고;
R15는 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노- 혹은 디-치환된 페닐 작용기이고, 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R16과 R'16각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬 작용기이다.
R15의 바람직한 알킬 작용기는 메틸이나 에틸이다. R15의 바람직한 페닐 작용기는 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메톡시 작용기에서 선택되는 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다. 좀더 바람직하게는, R15는 1-2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐 작용기이다. 가장 바람직하게는 R15는 1-2개의 플루오르 원자로 임의로 치환되는 페닐 작용기이다.
R16과 R'16각각의 바람직한 알킬 작용기는 독립적으로 메틸이나 에틸이다. 가장 바람직하게는, R16과 R'16각각은 수소 원자이다.
화학식 Ⅲ의 구체예에서 다른 바람직한 하위 화합물은 화학식 Ⅳ(ii) 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염이다:
여기서,
R17은 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고;
R18은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노- 혹은 디-치환된 페닐 작용기이고, 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R19는 수소 원자 또는 C1-6알킬 작용기이다.
R17의 바람직한 작용기는 S(O)2NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)2CH3이다.
R18의 바람직한 알킬 작용기는 메틸이나 에틸이다. R18의 바람직한 페닐 작용기는 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되는 1-2개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다. 좀더 바람직하게는, R18은 1-2개의 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐 작용기이다. 이보다 좀더 바람직하게는, R18은 1-2개의 플루오르 원자로 임의로 치환되는 페닐 작용기이다. 가장 바람직하게는, R18은 치환되지 않은 페닐 작용기이다.
R19의 바람직한 알킬 작용기는 메틸이나 에틸이다. 가장 바람직하게는, R19는 메틸 작용기이다.
바람직한 구체예에서 R17은 S(O)2NH2이고, R18은 치환되지 않은 페닐 작용기이며, R19는 메틸 작용기이다.
다른 바람직한 구체예에서 R17은 S(O)2NHC(O)(CH2)2CH3이고, R18은 치환되지 않은 페닐 작용기이며, R19는 메틸 작용기이다.
화학식 Ⅲ, Ⅳ(i), Ⅳ(ii) 화합물의 합성은 각각, 미국 특허 5,474,995, 미국 특허 5,633,272, 국제 출원 WO 97/38986에서 기술한다. 화학식 Ⅲ, Ⅳ(i), Ⅳ(ii) 화합물을 합성하는데 이용되는 다른 일반적 방법은 Weissenfels(Z. Chem. 6:471, 1966); Weissenfels(Z. Chem. 13:57, 1973); Kharash(J. Amer. Chem. Soc. 73:3240, 1951); Weinreb(Tet. Lett. 4171, 1977); Girard(J. Org. Chem. 48:3220, 1983); lau(J. Org. Chem. 51:3038, 1986); Brederick et al.(Chem. Ber. p. 88, 1953); Friedman et al.(J. Org. Chem. 30:854, 1965); Dimroth et al.(Ber. 56:2602, 1956); Dimroth et al.(Ann. 634:102, 1961); Schulze et al.(Helv. Chimica Acta 74:1059, 1991); Mohammad Aslam et al.(J. Org. Chem. 56:5955-5958, 1991); Aliev et al.(Sulfur Lett. 12:123-132, 1991); Rutsch et al.(Org. Coat. 8:175-195, 1986); Huang et al.(Tetrahedron Letts. 35:7204, 1994); U.S.Pat. No. 4,321,118에서 찾을 수 있다.
화합물 Ⅴ는 다음의 화학식을 갖는 화합물이다:
여기서,
R20은 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고, Q는 하기 화학식 Q(i) 내지 Q(v)의 작용기에서 선택된다:
R21은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 나프틸 작용기이고, 페닐이나 나프틸 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R22와 R'22각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬 작용기이고;
R23은 수소 원자 또는 트리플루오르메틸, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6분지되거나 분지되지 않은 알콕시 작용기이고;
R24는 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R25는 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 아릴이나 헤테로아릴 작용기이고, 아릴이나 헤테로아릴에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R26은 수소나 할로겐 원자 또는 C1-6알킬이나 C1-6알콕시 작용기이고;
R27은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
R28은 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 헤테로아릴 작용기이다.
R20의 바람직한 작용기는 S(O)2CH3또는 S(O)2NH2이다.
R21의 바람직한 작용기는 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메틸 작용기에서 독립적으로 선택되는 1-2개 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다. 좀더 바람직하게는, R21은 1-2개 할로겐 원자로 임의로 치환되는 페닐 작용기이다. 가장 바람직하게는, R21은 1-2개 플루오르 원자로 임의로 치환되는 페닐 작용기이다. R22와 R'22의 바람직한 알킬 작용기는 독립적으로 메틸과 에틸이다. 적절한 구체예에서, R21은 페닐 작용기이고 R22와 R'22각각은 메틸 작용기이다.
R23의 바람직한 알킬 작용기는 메틸과 에틸이다. R23의 바람직한 알콕시 작용기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2-프로폭시이다. R24의 바람직한 페닐 작용기는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이고, 여기서 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택된다. 좀더 바람직하게는, R24는 치환되거나 모노- 혹은 디-치환된 페닐이고, 여기서 각 치환체는 할로겐 원자이다. 적절한 구체예에서, R23은 2-프로폭시이고 R24는 페닐이다.
R25의 바람직한 작용기는 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 작용기로 임의로 모노- 혹은 디-치환된 헤테로아릴이다. 좀더 바람직하게는, R25의 헤테로아릴 작용기 C1-4알킬 작용기로 임의로 치환된 피리디닐이다. 가장 바람직하게는, R25는 2-메틸-5-피리디닐 작용기이다.
R26의 바람직한 작용기는 할로겐이다. 좀더 바람직하게는, R26은 염소이다.
R27의 바람직한 작용기는 할로겐 원자, C1-6알콕시, C1-6알킬에서 선택되는 1-3개 치환체로 임의로 치환되는 페닐이다. 좀더 바람직하게는, R27은 페닐이다.
R28의 바람직한 헤테로아릴 작용기는 C1-4알킬 작용기로 임의로 치환되는 3-피리딜과 4-티아졸릴이다. 좀더 바람직하게는, R28은 3-(2-메틸피리디닐)과 4-(2-메틸티아졸릴)에서 선택된다.
바람직 Ⅴ 화합물은 다음과 같다:
3-(4-메틸설포닐페닐)-2-(2-메틸-5-피리딜)-5-클로로-피리딘;
1-(4-메틸설포닐페닐)-2-(3-피리딜)-4-트리플루오르메틸-이미다졸;
1-(4-설파모일페닐)-2-(2-메틸-3-피리딜)-4-트리플루오르메틸-이미다졸;
1-(4-설파모일페닐)-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-4-트리플루오르메틸-이미다졸.
이들 화합물의 합성은 WO 97/36863, WO 99/10331, Frissen et al.(Bioorgan. and Medic. Chem. Letts. 8:2777-2782, 1998), US pat. No. 5,552,422, Khanna et al.(J. Med. Chem. 43:3168-3185, 2000)에서 기술한다.
화합물 Ⅵ는 다음의 화학식을 갖는 화합물이다:
여기서,
R29는 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고,
R30은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 페닐티오 작용기이고, 페닐이나 페닐티오 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택된다.
R29의 바람직한 작용기는 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3또는 S(O)2NH2이다. R30의 바람직한 작용기는 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 페닐티오 작용기이고, 여기서 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시에서 선택된다. 좀더 바람직하게는, R30은 페닐티오 작용기이고, 여기서 페닐 부분은 1-3개 할로겐 원자로 임의로 치환된다. R30의 다른 바람직한 작용기는 디플루오르페닐티오 작용기이다. 가장적절한 구체예에서, R29는 NHS(O)2CH3이고 R30은 2,4-디플루오르페닐티오이다.
화학식 Ⅵ 화합물의 합성은 국제 출원 WO 94/13635에서 기술한다. 다른 관련된 화학 반응은 US Pat. No. 4,375,479에서 기술한다.
다른 측면에서, 본원 발명은 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는 약물의 제조에서 COX-2 이소자임을 현저하게 억제하고 COX-1 이소자임에 대한 억제 효능보다 적어도 10배, 바람직하게는 적어도 100배 더 높은 억제 효능을 COX-2 이소자임에 대하여 보이는 화합물의 용도를 제시한다.
이런 기준이 충족되는 지를 확인하는 시스템은 하기에 기술한다.
바람직하게는, 본원 발명을 실행하는데 사용되는 화합물은 실시예 1과 2에 제시된 모델에서 대략 0.1 내지 100 nM의 IC50으로 COX-2 이소자임을 억제한다.
선택적 COX-2 억제물질, 이들의 입체이성질체, 제약학적으로 수용가능한 염, 수화물 또는 용매화합물의 투여는 경구, 경장, 정맥내, 근육내, 피하, 경점막, 흡입 루트를 비롯한 임의의 효과적인 루트로 달성할 수 있다. 바람직한 투여 수단은 경구 또는 경피 루트이다.
이에 더하여, 전술한 화합물 및 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 제약학적 제제를 제시한다.
또 다른 측면에서, 본원 발명은 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는데 유용한 화합물을 확인하는 방법을 제시한다. 상기 방법은 다음의 단계로 실시된다:
(a) COX-2와 COX-1 이소자임에 대한 검사 화합물의 억제 효과를 개별적으로 측정하고;
(b)(1) 10-7M이하의 IC50농도로 COX-2 이소자임을 억제하고
(2) COX-2 이소자임에 대한 IC50보다 적어도 10배 더 높은 IC50으로 COX-1 이소자임을 억제하는 검사 화합물을 확인한다.
바람직하게는, (b) 단계에서 확인된 화합물의 활성은 마취된 쥐에서 부피-유도된 규칙적 방광 배뇨 수축의 억제를 평가하여 검증한다(실시예 3).
본원 발명은 사이클로옥시게나제-2 이소자임(COX-2)의 선택적 억제물질을 사용하여 사람을 비롯한 포유동물에서 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는 조성물과 방법에 관한다.
본원에 언급된 모든 특허와 다른 간행물은 여기에 참고로 한다. 정의가 불일치하는 경우에, 본원에서 밝힌 내용을 우선한다.
본원 발명은 하부요도관의 신경근육 기능장애, 특히 배뇨와 관련된 장애, 예를 들면 배뇨 곤란, 요실금, 유뇨증을 치료하는 방법과 조성물을 제시한다. 상기 방법은 배뇨 장애의 적어도 한가지 증상을 감소시키거나 완화시키는데 충분한 시간과 효과적인 함량으로 선택적 COX-2 억제물질을 피해 개체에 투여하는 것이다. 이런 증상에는 충만 증상, 급박요, 요실금, 야뇨증 및 배뇨 문제, 예를 들면 세뇨, 요의 주저, 요의 끊어짐, 잔뇨, 복부 긴장 등이 포함된다.
"치료"는 하부요도관의 신경근육 기능장애의 전술한 증상중 적어도 한가지의 예방, 감소 또는 완화로 정의된다.
치료 효능은 당분야에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다. 이런 방법에는 하부요도관의 신경근육 기능장애를 앓는 개체에서 배뇨 부피, 요의 빈도, 방광 수축의 빈도와 강도를 측정하고 이런 개체를 방문하여 전술한 증상이 완화되었는지를 확인하는 방법이 포함된다. 다른 효능의 척도에는 요급박감과 관련된 요 유출, 신체 활동, 기침이나 재치기와 관련된 요 유출, 소량의 요(방울) 유출, 방광 배출의 어려움, 요급박이나 활동과 무관한 일반적 유출, 아뇨, 야뇨증, 잔뇨감 등의 눈에 띄는 감소, 가장 바람직하게는 임상적으로 유관한 감소가 포함된다.
증상 심각도를 측정하기 위하여 환자-설문과 등급이 널리 이용되고 있는데, 이는 객관적인 임상적 측정을 보충하고 저렴하고 잠재적인 자가-관리의 이점을 갖는다. 재현가능하고 유효한 방식으로 증상 심각도와 삶의 질을 측정할 뿐만 아니라 특정 하부요도관 증상의 심도있는 평가를 가능하게 하는 방법을 제공하는 여성과 남성 하부요도관 설문이 개발되었다. 설문에 포함된 질문에서 종합된 스코어의 합은 개체에서 비뇨기 문제의 등급과 현저하게 상관하고 치료에 의해 유도된 변화에 매우 민감하다(Barry et al., J. Urol., 148:1549-1557, 1992; Jackson et al., brit. J. Urol., 77:805-812, 1996).
본원 발명을 실시하는데 적합한 선택적 COX-2 억제물질에는 다음의 특성중 하나이상을 보유하는 화합물이 포함된다:
(1) 현저한 COX-2 억제 활성 : 바람직한 화합물은 100 내지 0.1 nM의 억제 효능(IC50)을 보인다. 하기에 구체적으로 밝힌 본원의 개시에 제한됨 없이, 효능은 세포 추출물 또는 추출물 분량을 비롯한 시험관내 또는 생체내에서 화합물의 IC50을측정하여 확인할 수 있다. 억제 효능 역시 무제한적 실례로써 자연이나 재조합 COX-2 효소, 구성적으로 발현되거나 유도되는 효소 및 자연이나 비-자연 종이나 세포형에서 발현되는 효소를 이용하여 확인할 수 있다.
(2) 선택성 : 바람직한 화합물은 COX-1 이소자임과 비교하여 COX-2 이소자임을 억제하는데 적어도 10배 더 높은 효능을 보인다. 좀더 바람직한 화합물은 COX-1 이소자임과 비교하여 COX-2 이소자임을 억제하는데 100배 더 높은 효능을 보인다. 따라서, 이런 종류에 속하는 화합물은 본원 발명의 방법에 따른 검사에 적합한 후보이다.
이런 이유로, COX-2 이소자임을 선택적으로 억제하는 화합물은 하부요도관의 신경근육 장애를 치료하는데 유용한 화합물을 확인하는 스크리닝의 후보인데, 이는 제한없이 다음의 화합물로 예시된다:
이들 화합물은 다음의 간행물에서 기술한다:
A 및 관련된 화합물의 경우 미국 특허 4,233,299;
B 및 관련된 화합물의 경우 국제 공개 WO 95/15316;
C 및 관련된 화합물의 경우 미국 특허 5,474,995;
D 및 관련된 화합물의 경우 미국 특허 5,633,272;
E 및 관련된 화합물의 경우 국제 공개 WO 97/38986.
본원 발명을 실시하는데 유용한 화합물을 확인하는 후보 화합물의 스크리닝은 다음의 단계로 구성된다:
1) COX-2와 COX-1 이소자임을 억제하는 이들의 효능과 선택성을 평가하고;
2) 하부요도관의 신경근육 기능장애에 대한 한가지이상의 동물 모델 시스템으로 이들의 약리학적 활성을 검증한다.
다양한 화합물에 의한 COX-1과 COX-2의 억제를 비교하기 위한 여러 분석법이 개발되었다. 이들 분석의 결과는 COX-2 선택성의 크기를 계산하는데 이용되고, 이후 화합물은 COX-2 선택성을 정렬시켜 서로 비교한다.
COX-1과 COX-2의 억제 평가에 통상적으로 이용되는 시험관내 분석은 2가지 그룹으로 구분될 수 있다. 첫 번째 그룹은 동물 세포로부터 정제되거나 부분적으로 정제된 비-재조합 효소, 또는 동물 세포나 세포주로부터 추출물이나 추출물 분량에 존재하는 비-재조합 효소의 분석으로 억제물질의 효과를 측정하는 것이다. 이들은 첫 번째로 개발된 역사적인 검사법이다. 두 번째 유형의 분석법에서는 사람 세포주나 사람 혈액 세포, 특히 혈소판과 단핵구에서 발현되는 사람 재조합 효소를 이용한다. 이들은 현재 표준 검사법이다(Pairet et al., in Clinical Significance and Potential of Selective COX-2 Inhibitors, Vane, J. R. and Butting, r. M. (eds), W.Harwey Press, pp. 1930, 1998).
이들 분석에 사용되는 COX 효소는 동물이나 사람 기원일 수 있고 자연이나 재조합일 수 있으며 정제된 효소, 마이크로솜 제제 또는 전체 세포 분석물로 사용될 수 있다. 이에 더하여, 프로스타글란딘 합성은 내생적으로 방출된 아라키돈산 또는 외생적으로 첨가된 아라키돈산으로부터 측정될 수 있다. 재조합 COX-1과 COX-2 효소를 이용한 분석에서, 유전자 복제와 발현에 사용되는 발현계 역시 다양하다. 모든 분석 시스템이 COX-2 유도제를 필요로 하는 것은 아니다. 가령, 세포는 구성적으로 발현되는 재조합 효소로 트랜스펙션될 수 있다. 하지만, 다른 세포형에서는 COX-2를 유도하는 단계가 필요할 수도 있다. 이런 경우에, COX-2는 일반적으로 리포폴리사카라이드(LPS) 또는 사이토킨, 예를 들면 인터루킨-1(IL-1)이나 종양 괴사 인자로 유도된다(Pairet et al., in Clinical Significance and Potential of Selective COX-2 Inhibitors, Vane, J. R. and Butting, r. M. (eds), W.Harwey Press, pp. 1930, 1998).
적절한 구체예에서, COX 이소자임의 억제 크기는 기존 문헌에서 밝힌 바와 같이 사람 COX-1이나 COX-2를 발현하는 안정적으로 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 실시한다(Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999). 바람직하게는, COX 이소자임의 억제는 바쿨로바이러스 발현계를 이용하여 곤충 세포[나비목해충(Spodoptera frugiperda)]에서 클론되고 발현된 구성적 형태와 유도적 형태의 사람 사이클로옥시게나제(hCOX)에서 측정한다. COX 단백질의 발현은 기존 문헌에서 밝힌 바와 같이 COX-1이나 COX-2 재조합 바쿨로바이러스로 3일동안 배양된 곤충 세포(Sf9 세포)의 균등질(homogenate)에서 PG-합성 능력을 평가하여 측정한다(Gierse et al., Biochem. J. 305: 479, 1995).
검사 화합물의 억제 활성은 별개의 이소자임에서 측정할 수 있고, 효소 활성을 50% 억제하는 농도(IC50)는 회귀 분석 또는 당분야에 공지된 등가의 계산 방법으로 측정할 수 있다(Tallarida et al., Manual of Pharmacologic Calculations. Springer-Verlag, pp. 10-12, 1981).
전술한 바와 같이, 본원 발명을 실시하는데 유용한 화합물은 COX-1 이소자임에 비하여 COX-2 이소자임에 대하여 적어도 10배, 바람직하게는 100배 더 높은 효능을 보이고 100 nM 이하의 IC50으로 COX-2 이소자임을 억제한다. 특정 화합물의 억제 효능 측정은 이소자임의 출처 및 특정 분석 조건에 좌우될 수 있다.
이런 유형의 변이성을 조절하기 위하여, 화합물 A는 표준화 대조로 모든 분석에 포함될 수 있다. 다시 말하면, 화합물 A에서 얻은 IC50값은 각 분석에서 검사 화합물에서 얻은 값과 비교한다. 이를 통하여 COX 이소자임을 억제하는 절대 효능 및 이런 화합물이 본원 발명의 범주에 포함되는지를 평가하는 여러 분석간 억제 활성의 비율을 직접적으로 비교할 수 있다.
화합물이 적어도 10배의 선택성 비율을 보이면, 다시 말하면 COX-2에 대한 IC50이 COX-1에 대한 IC50보다 적어도 10배 더 낮으면, 이런 화합물은 "선택적"COX-2 억제물질로 간주된다.
화합물이 COX-2 이소자임에 선택성을 갖는 것으로 확인되면, 이의 약리학적 활성은 하부요도관의 신경근육 기능장애의 한가지이상 동물 모델 시스템을 이용하여 검증할 수 있다.
이런 약리학적 활성을 측정하는데 유용한 동물 모델 시스템은 제한없이, 마취된 쥐에서 부피-유도된 규칙적 방광 배뇨 수축이다. 이런 모델에서, 방광은 외부 요도를 통하여 생리 염수로 채워진 폴리에틸렌 튜브를 삽입한다. 이후, 외부 요도는 결찰하고 압력 기록 장치에 연결시킨다. 그 다음, 방광은 반사 배뇨 수축이 발생할 때까지 염수로 채우고, 이후 15분동안 배뇨 수축의 빈도를 측정한다. 검사 화합물을 정맥내 투여하고, 이후 60분동안 이들의 효능을 평가한다. 이런 방법은 하기 실시예 3에 좀더 구체적으로 기술하는데, 하부요도관 장애에 대한 선택적 COX-2 억제물질의 예상 특성을 검증하는데 처음 이용되었다. 상기 모델은 상이한 참고 기준의 활용으로 검증하였다(Guarneri et al., Pharmacol. Res. 27:173-187, 1993).
치료 분야
본원 발명은 전술한 화합물을 함유하는 제제 및 하부요도관의 신경근육 기능장애, 예를 들면 배뇨 곤란, 요실금, 유뇨증을 치료하기 위한 이들 제제의 용도에 관한다. 배뇨 곤란에는 빈뇨, 야뇨증, 급박요, 배뇨의 어려움(즉, 배뇨동안 최적이하 부피의 소변이 배출된다) 등이 있다. 요실금 증후군에는 스트레스 요실금, 급박 요실금, 일출성 요실금 등이 있다. 유뇨증은 야간이나 수면동안 무의식적 소변 유출을 의미한다. 이론에 제한됨 없이, 선택적 COX-2 억제물질의 투여는 방광 구심성 신경원의 원치않는 활성을 예방하거나 배뇨를 조절하는 뇌교 배뇨 센터를 억제한다. 따라서, 본원 발명의 화합물을 이용하여 하부요도관의 광범위한 신경근육 기능장애의 치료를 의도한다.
하부요도관을 치료하는 화합물의 "효과량"은 전술한 장애의 적어도 한가지 증상이나 파라미터를 눈에 띄게 완화시키는 함량이다.
이런 장애를 치료하는 효과량은 당업장에게 공지된 경험적 방법, 예를 들면 투여 용량과 빈도의 매트릭스를 정립하고 매트릭스의 각 지점에서 실험 단위나 개체의 군을 비교하여 결정할 수 있다. 환자에 투여되는 정확한 함량은 장애의 상태와 심각도 및 환자의 신체 상태에 좌우된다. 임의 증상이나 파라미터의 눈에 띄는 완화는 당업자에 의해 결정되거나 또는 환자에 의해 의사에게 보고될 수 있다. 인지하는 바와 같이, 요도관 장애의 증상이나 파리미터의 임상적/통계학적으로 유의한 약화 또는 완화는 본원 발명의 범주에 속한다. 임상적으로 유의한 약화나 완화는 환자 또는 의사에게 인지가능한 약화나 완화를 의미한다.
가령, 한명의 환자가 배뇨 곤란의 여러 증상, 예를 들면 급박요나 빈뇨를 동시에 앓을 수 있는데, 이들 증상중 한가지 또는 둘 모두 본원 발명의 방법으로 감소될 수 있다. 요실금의 경우에 원치않는 요 유출의 빈도와 분량 감소는 본원 발명에 따른 방법의 유익한 효과 및 결과적인 증상의 완화로 간주된다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 활성 성분으로 본원 발명의 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염을 함유하고, 또한 제약학적으로 수용가능한 담체와 선택적으로 다른 치료 성분도 함유할 수 있다. "제약학적으로 수용가능한 염"은 무기와 유기 염기를 비롯한 제약학적으로 수용가능한 비-독성 염기로부터 만들어진 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 3가망간염, 망간, 칼륨, 나트륨 염 등이다.특히 바람직하게는 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 염이다. 제약학적으로 수용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염의 예는 1차, 2차, 3차 아민; 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민; 환형 아민; 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아만 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염이다.
활성 성분을 함유하는 제약학적 조성물은 경구 이용에 적합한 형태, 예를 들면 정제, 트로치, 마름모꼴 정제, 수성이나 지성 현탁액, 분산성 분말이나 과립, 에멀젼, 경성이나 연성 캡슐, 또는 시럽이나 엘렉시르로 만들어진다. 제약학적 조성물의 제조업자는 당분야에 공지된 방법으로 경구 조성물을 만들 수 있는데, 이런 조성물은 제약학적으로 우수하고 맛있는 제형을 제공하기 위하여 감미료, 항료, 착색제, 방부제에서 선택되는 한가지이상 약품을 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 제약학적으로 수용가능한 비-독성 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는 예로써 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화나 붕해 약품; 전분, 젤라틴 또는 아카시아와 같은 결합제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제이다. 정제는 코팅하지 않거나 위장관에서 분해와 흡수를 지연시켜 장기간동안 지속되는 작용을 제공하기 위하여 공지된 기술로 코팅할 수있다. 가령, 시간 지연 물질, 예를 들면 모노스테아르산 글리세릴 또는 디스테아르산 글리세릴을 사용할 수 있다. 이들은 미국 특허 4,256,108, 4,166,452, 4,265,874에서 밝힌 기술로 코팅하여 조절 방출용 삼투압 약물 정제를 형성할 수도 있다.
경구 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들면 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 칼로린과 혼합되는 경성 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물이나 지성 매체, 예를 들면 땅콩기름, 액체 파라핀 또는 올리브기름과 혼합되는 연성 젤라틴 캡슐로 제공될 수도 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 함유한다. 이런 부형제는 현탁제, 예를 들면 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸스 검, 아카시아 검이다; 분산이나 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면 레시틴; 지방산과 알킬렌 옥사이드의 응축 산물, 예를 들면 스테아르산 폴리옥시에틸렌; 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 응축 산물, 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세탄올; 지방산과 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 응축 산물, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올레이트; 또는 지방산과 , 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 응축 산물, 예를 들면 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트이다. 수성 현탁액은 한가지이상의 방부제, 예를 들면 에틸, n-프로필 또는 p-하이드록시벤조에이트; 한가지이상의 착색제; 한가지이상의 항료; 한가지이상의 감미료, 예를 들면 수크로스, 사카린 또는아스파르탐을 함유할 수도 있다.
지성 현탁액은 활성 성분을 식물성 기름, 예를 들면 땅콩기름, 올리브기름, 참깨기름 또는 코코넛기름; 또는 미네랄 기름, 예를 들면 액체 파라핀에 혼탁시켜 만들 수 있다. 지성 현탁액은 증점제, 예를 들면 밀랍, 경성 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 전술한 감미료와 향료를 첨가하여 맛있는 경구 제형을 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항-산화제의 첨가로 방부할 수 있다.
물 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말과 과립은 분산이나 습윤제, 현탁제, 한가지이상의 방부제와 함께 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산이나 습윤제 및 현탁제는 앞서 예시하였다. 추가적인 부형제, 예를 들면 감미료, 향료, 착색제 역시 존재할 수 있다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 수중유(oil-in-water) 에멀젼 형태로도 만들어 질 수 있다. 지성 상(phase)은 식물성 오일, 예를 들면 올리브기름 또는 땅콩기름; 미네랄 기름, 예를 들면 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멸젼화제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들면 콩, 레시틴; 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르나 부분 에스테르, 예를 들면 솔비탄 모노올레이트; 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 응축 산물, 예를 들면 폴리에틸렌 솔비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 감미료와 착새제를 함유할 수도 있다.
시럽과 엘렉시르는 감미료, 예를 들면 글리세롤, 프로피렌, 글리콜, 솔비톨 또는 수크로스로 만들 수 있다. 이런 제제는 진통제, 방부제, 향료, 착색제를 함유할 수도 있다. 제약학적 조성물은 무균의 주사가능한 수성이나 유성 현탁액 형태로 만들어질 수 있다. 이런 현탁액은 전술한 적합한 분산이나 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당분야에 공지된 방법으로 만들 수 있다. 무균의 주사가능 제형은 비-독성의 장관외-수용가능한 희석제나 용매에 녹인 무균의 주사가능 용액이나 현탁액, 예를 들면 1,3-부탄 디올에 녹인 용액일 수도 있다. 사용할 수 있는 수용가능한 부형액과 용매는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액이다. 이에 더하여, 무균의 불휘발성 기름이 용매나 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이런 목적으로 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 부드러운 불휘발성 기름이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본원 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여될 수도 있다. 이들 조성물은 일상 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체가 되고, 따라서 직장에서 약물을 방출하는 비-자극성 부형제와 활성 성분을 혼합하여 만들 수 있다.
국소적 용도에는 본원 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁액이 사용된다(이런 국소적 적용에는 구강세청액과 가글이 포함된다).
본원 발명의 화합물은 1일 체중 ㎏당 대략 0.01 ㎎ 내지 140 ㎎, 또는 1일 환자당 대략 0.5 ㎎ 내지 7 g의 용량 수준으로 전술한 증상의 치료에 사용된다. 가령, 전술한 증상은 1일 체중 ㎏당 대략 0.01 ㎎ 내지 50 ㎎, 또는 1일 환자당 대략 0.5 ㎎ 내지 3.5 g의 화합물 투여로 효과적으로 치료될 수 있다. 본원 발명의 화합물은 바람직하게는 1일 체중 ㎏당 대략 0.1 ㎎ 내지 15 ㎎, 가장 바람직하게는1일 체중 ㎏당 대략 0.2 ㎎ 내지 6 ㎎의 용량으로 투여된다.
단일 투약 형태로 만들기 위한 담체 물질과 혼합되는 활성 성분의 함량은 치료 대상 및 특정 투여 양식에 좌우된다. 가령, 사람의 경구 투여용 제제는 전체 조성물의 대략 5 내지 95%를 차지하는 적절한 함량의 칼데르(carder) 물질과 함께 0.5 ㎎ 내지 5 g의 활성 성분을 함유한다. 일반적으로, 단위 약형은 대략 1 ㎎ 내지 500 ㎎ 범위, 예를 들면 5 ㎎, 12.5 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 200 ㎎, 300 ㎎, 400 ㎎ 또는 500 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
인지하는 바와 같이, 본원 발명의 제약학적 제제가 장애를 치료하는데 효과적인 성분의 전체량을 함유할 필요는 없는데, 그 이유는 이런 제약학적 제제의 복수 투여로 효과량에 도달할 수 있기 때문이다.
인지하는 바와 같이, 특정 환자에서 특이적인 용량 수준은 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식사, 투여 기간, 투여 루트, 배출 속도, 약물 병용, 치료받고 있는 질환의 심각도, 투여 화합물의 활성을 비롯한 다양한 인자에 좌우된다.
하기에 제시된 방법, 표, 실시예는 본원 발명의 범주를 제한함 없이 본원 발명의 장점과 응용가능성을 좀더 구체적으로 설명한다.
실시예 1
CHO 세포에서 COX-2와 COX-1 이소자임의 억제 측정
COX 이소자임의 억제 측정은 기존 문헌에서 밝힌 바와 같이 사람 COX-1이나 COX-2를 발현하는 안정적으로 트랜스펙션된 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 실시할 수 있다(Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65:336, 1999).
세포(0.3 x 106세포/200 ㎕)는 15 mM HEPES, pH 7.4를 함유하는 한크 균형 염 용액(HBSS)에서 3 ㎕ 검사 약물 또는 DMSO 부형액과 함께 37℃에서 15분동안 사전배양하고, 이후 아라키돈산으로 공격한다. 세포는 아라키돈산 용액[원액은 100 μM(COX-2에서) 또는 5 μM(COX-1에서) 아라키돈산, 10% 에탄올/HBSS]으로 15분동안 공격하여 CHO[COX-2] 분석의 경우 10 μM 최종 농도의 아라키돈산, CHO[COX-1] 분석의 경우 5 μM 최종 농도의 아라키돈산을 산출한다. 외인적 아라키돈산의 부재하에, CHO[COX-1]과 CHO[COX-2] 세포의 시료에서 PGE2수준은 106세포당 <80 pg PGE2이었다. 0.5 μM 외인적 아라키돈산의 존재하에, CHO[COX-1]의 시료에서 PGE2수준은 106세포당 300-2300 pg PGE2로 증가하고, 10 μM 외인적 아라키돈산의 존재하에, CHO[COX-2]의 시료에서 PGE2수준은 106세포당 500-1400 pg PGE2로 증가하였다.
검사 화합물의 부재하에 사이클로옥시게나제 활성은 아라키돈산으로 공격된 세포의 PGE2수준 vs. 에탄올을 함유하는 완충액으로 모의-공격된 세포에서 PGE2수준의 차이로 사정하였다. 각 실험에는 억제물질의 부재하에 사전배양된 세포에 대한 8개의 파지티브와 네거티브 대조 시료(± 아라키돈산 공격)가 포함되었다. 전형적으로, 화합물은 DMSO에서 3배 연속 희석액으로 8가지 농도에서 중복 검사하였다. 검사 화합물에 의한 PGE2합성의 억제는 약물의 존재하에 활성 vs. 파지티브 대조 시료에서 활성의 비율로 계산하였다.
실시예 2
Sf9 세포에서 COX-2와 COX-1 이소자임의 억제 측정
구성적 형태와 유도적 형태의 사람 사이클로옥시게나제(hCOX)는 바쿨로바이러스 발현계를 이용하여 곤충 세포[나비목해충(Spodoptera frugiperda)]에서 클론하고 발현시켰다. COX 단백질의 발현은 기존 문헌에서 밝힌 바와 같이 COX-1이나 COX-2 재조합 바쿨로바이러스와 함께 3일동안 배양된 곤충 세포(Sf9 세포)의 균등질(homogenate)에서 PG-합성 능력을 평가하여 측정하였다(Gierse et al., Biochem. J. 305: 479, 1995).
hCOX-1이나 hCOX-2를 발현하는 세포는 균질화시키고 아라키돈산(10 μM)과 함께 배양하였다. COX 활성은 PG 생산을 모니터하여 측정하였다. 모의-감염된 Sf9 세포에서는 COX 활성이 전혀 탐지되지 않았다. 검사 화합물(0.001-100 μM)은 정제되지 않은 1% CHAPS 균등질(2-10 ㎍ 단백질)로 사전배양하고, 이후 아라키돈산을 첨가한다. 생성된 PGE2는 10분 배양후에 ELISA로 탐지하였다.
아래의 표 1에 도시된 바와 같이, 화합물 A 내지 C는 COX-2 이소자임의 강력한 선택적 억제물질이긴 하지만, COX-1 이소자임의 억제 활성을 별로 감소시키지 않았다. 인도메타신은 비-선택적 COX 억제물질로 확인되었다.
표 1
상이한 세포에서 검사 화합물에 의한 COX-2와 COX-1 이소자임의 억제
데이터는 기존 문헌으로부터 구한 IC50(효소 활성을 50% 억제하는 농도) 값(μM)을 나타낸다.
검사 화합물 COX-2 COX-1 COX-1/COX-2 세포형 참고문헌
화합물 A 0.006 1.810 302 CHO A
화합물 B 0.040 15.000 375 Sf9 B
화합물 C 0.018 >15.000 >833 CHO C
인도메타신 0.026 0.018 0.7 CHO A
A) = Riendeau et al., Br. J. Pharmacol. 121: 105, 197
B) = Penning et al., J. Med. Chem. 40: 1347, 1997
c) = Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999
실시예 3
마취된 쥐에서 부피-유도된 규칙적 방광 배뇨 수축에 대한 검사 화합물의 효과
225-275 g 중량의 암컷 Sprague Dawley 쥐(Crl: CD°BR, Charles River Italia)가 이용되었다. 이들 동물은 음식과 식수에 자유롭게 접근가능하게 사육하고 실험 기간을 제외하고 22-24℃에서 적어도 1주일동안 12시간 밝음-어둠 사이클에 유지시켰다. 규칙적 방광 배뇨 수축에 대한 활성은 Guarneri(Pharmacol. Res., 27: 173, 1993)에서와 같이 다소 수정된 Dray 방법(J. Pharmacol. Methods,13:157, 1985)에 따라 평가하였다. 간단히 말하면, 쥐는 1.25 g/㎏(5 ㎖/㎏) 우레탄의 피하 주사로 마취시키고, 이후 방광은 요도를 통하여 생리 염수로 채워진 PE50 폴리에틸렌 도관을 삽입하였다. 이후, 도관은 결찰사(ligature)로 외부 요도 구멍 주위에 묶고 통상적인 압력 전달 장치(Statham P23 ID/P23 XL)에 연결시켰다. 방광내압(intravesical pressure)은 차트 기록기(DC1/TI 증폭기가 구비된 Battaglia Rangoni KV 135)에 연속적으로 전시하였다. 이후, 방광은 반사 방광 배뇨 수축이 발생할 때까지(일반적으로, 0.8-1.5 ㎖ 염수의 첨가직후) 기록 카테터를 통하여 증대(incremental) 부피의 따뜻한(37℃) 염수로 채웠다. 15분후, 검사 화합물을 정맥(i.v.) 루트로 투여하였다. 생활성 화합물의 i.v. 투여를 위하여, 생리 염수로 채워진 PE50 폴리에틸렌 도관을 경정맥(jugular vein)에 삽입하였다.
생활성은 60분동안 방광 무활동 기간(즉, 수축이 발생하지 않는 기간)을 측정하여 개별 동물(용량당 6-10마리 쥐)에서 평가하였다. 방광 배뇨 수축을 억제하는 검사 화합물의 효능을 비교하기 위하여, 10분동안 방광 수축을 예방하는 효과량(ED10min)을 선형 회귀 분석으로 평가하였다.
우레탄-마취된 쥐에서 방광의 팽창은 기존 문헌에서 밝힌 일련의 규칙적 방광 배뇨 수축을 유도하였다((Guarneri et al., Pharmacol. Res., 27:173, 1993). 화합물 A-C는 배뇨 수축을 억제하고, 최고 검사 용량에서 최대 34분동안 방광 수축 영속의 용량-의존성 차단을 유도하였다. 방광 배뇨 수축을 억제하는 일부 선택적 COX-2 억제물질의 효능(10분간 방광 무활동을 유도하는 용량, 즉 ED10min으로 표현)은 주로 중추 신경계 수준에서 작용하는 약물인 모르핀과 유사하거나(예, 화합물 B) 이보다 약간 낮았다(예, 화합물 C).
인도메타신은 선택적 COX-2 억제물질보다 효능이 낮은 것으로 입증되었다.
결과는 아래의 표 2에 제시한다.
표 2
정맥내 투여후 규칙적 방광 배뇨 수축에 대한 COX 억제물질의 효과
데이터는 방광 무활동 기간(수축 부재, min)의 평균± S.E.를 나타낸다. ED10min값은 선형 회귀 분석으로 평가된 10분간 방광 수축 부재를 유도하는 용량을 나타낸다.
용량(㎎/㎏ I.v.) 방광 무활동(min± SE)
화합물 A 0.1 5.12 ± 1.59
0.3 11.50 ± 3.99
1.0 22.52 ± 5.55
3.0 34.24 ± 13.03
ED10min= 0.208 ㎎/㎏
화합물 B 0.01 4.05 ± 0.68
0.10 10.53 ± 2.04
1.0 28.35 ± 5.19
ED10min= 0.044 ㎎/㎏
화합물 C 0.03 3.75 ± 0.96
0.10 4.85 ± 1.80
0.30 16.44 ± 6.13
ED10min= 0.135 ㎎/㎏
인도메타신 0.3 4.39 ± 1.08
1.0 7.91 ± 1.79
3.0 35.00 ± 5.78
ED10min= 0.652 ㎎/㎏
모르핀 0.01 2.76 ± 0.93
0.03 6.89 ± 2.11
0.10 13.83 ± 2.40
0.30 18.17 ± 3.60
ED10min= 0.050 ㎎/㎏
표 1과 2에 제시된 결과는 화합물 A 내지 C가 COX-1 이소자임의 비효과적인억제물질이긴 하지만, COX-2 이소자임과 방광 배뇨 수축의 매우 강력한 억제물질임을 증명한다. 따라서, 배뇨 수축을 억제하는 효능은 COX-2 이소자임을 억제하는 효능과 매우 상관하지만, COX-1 억제와는 상관하지 않았다.
요약하면, 화합물 A 내지 C는 COX-2 이소자임의 선택적 억제물질이고 사이클로옥시게나제의 이런 동종효소에 대한 인도메타신(비-선택적 COX 억제물질)과 거의 동등한 억제 효능을 보이며 COX-1 이소자임의 비효과적인 억제물질이다. 또한, 화합물 A 내지 C는 마취된 쥐에서 방광 배뇨 수축을 억제하는데 인도메타신보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 마취된 쥐에서 방광 배뇨 수축의 빈도는 반사 배뇨의 감각 구심성 지류 및 배뇨 중심의 완전성과 연관한다(Maggi et al., Brain Res., 415:1, 1987; maggi et al., J. Urol., 136:696, 1986). COX-1 이소자임에 대한 이들 화합물의 효과 부재와 중추 신경계에서 COX-2의 구성적 발현의 존재를 고려하면, 이들 화합물은 배뇨 중심의 수준에서 작용하여 방광 수축을 예방할 것으로 기대된다.
실시예 4
하부요도관 증후군으로 고생하는 환자에서 검사 화합물의 효과
하부요도관 증후군의 치료에서 화합물 A, B, C의 효능을 환자에서 검증한다. 화합물 A, B, C는 40일동안 5, 12.5, 25, 100 ㎎의 분량으로 1일 1-2회 경구 투여한다. 1일 용량은 총 5, 10, 12.5, 25, 50, 100, 200 ㎎이다.
화합물 A, B, C의 치료 효과는 예로써 빈뇨, 야뇨증, 급박요, 배뇨의 어려움 및 하부 복부나 생식기 부분에서 통증이나 불편을 사정하는데 이용된 환자 설문으로 측정한다. 화합물 A, B, C의 효능은 동일한 섭생에 따라 위약을 투여한 대조 환자군과 비교하여, LUTS와 연관된 증상의 완화로 측정한다.
실시예 5
하부요도관 증후군으로 고생하는 환자에서 검사 화합물의 효과
하부요도관 증후군의 치료에서 화합물 D와 E의 효능은 실시예 4에서 밝힌 프로토콜을 이용하여 환자에서 검증한다.

Claims (53)

  1. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:
    화학식 I
    여기서,
    R1은 수소 원자 또는 메틸이나 에틸 작용기이고;
    R2는 메틸, 에틸 또는 n-프로필 작용기이고
    Y는 수소, 플루오르 혹은 염소 원자 또는 메틸이나 메톡시 작용기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 1,1-디옥소-4-하이드록시-2-메틸-N-(5-메틸-2-티아졸릴)-2H-1,2-벤조티아진-3-카르복사미드(화합물 A)의 용도.
  3. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식 Ⅱ 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:
    화학식 Ⅱ
    여기서,
    R3은 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고;
    R4는 수소 원자 또는 할로알킬, 시아노, 니트로, 아미노카르보닐, N-알킬아미노카르보닐, N,N-디알킬아미노카르보닐, 사이클로알킬아미노카르보닐, 할로아르알킬, 아미노카르보닐할로알킬, 알킬설포닐 혹은 N-알킬아미노설포닐 작용기이고;
    R5는 수소나 할로겐 원자 또는 알킬, 티오, 알킬티오, 할로알킬, 시아노, 하이드록시알킬, 알킬설포닐 혹은 사이클로알킬 작용기이고;
    R6은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 헤테로환 작용기이고, 수소 원자, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알킬설포닐, 시아노, 아미노카르보닐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시, 설파밀, 아미노, 헤테로환, 사이클로알킬알킬, 니트로 작용기에서 선택되는 1개 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나, 대안으로
    R5와 R6은 서로 결합하여 피라졸 고리와 6-7각형 고리를 형성하고, 피라졸 고리에서 4번 위치의 고리 원자에 인접하는 고리 원자는 황 원자이고, 상기 6-7각형고리는 1개 이상의 할로겐 원자 및/또는 C1-4알킬 작용기로 치환될 수 있는 벤젠 고리와 선택적으로 융합된다.
  4. 제 3 항에 있어서, R3은 S(O)2NH2작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 3 항 또는 4 항에 있어서, R4는 플루오르 원자 또는 트리플루오르메틸 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 3 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소 또는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 3 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, R6은 1개 이상의 할로겐 원자 또는 C1-4알킬, C2-4알케닐, C1-4할로알킬, 하이드록실, C1-4알콕시, 하이드록시알킬, 할로알콕시 혹은 아미노 작용기로 임의로 치환되는 페닐 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 3 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, R6은 p-톨릴 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 3 항 또는 4 항에 있어서, R4는 트리플루오르메틸 작용기이고 R5는 수소 원자이며 R6은 파라-치환된 페닐 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 3 항에 있어서, 1-(4-설파모일페닐)-3-트리플루오르메틸-5-(p-톨릴)-피라졸(화합물 B)의 용도.
  11. 제 3 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6은 서로 결합하여 피라졸 고리의 탄소 원자와 6각형 황-보유 헤테로환형 고리를 형성하고, 상기 고리는 다음의 화학식으로 대표되는 치환된 벤젠 고리로 더욱 융합되는 것을 특징으로 하는 용도:
    여기서, R7은 C1-4저급 알콕시 작용기이고, R8은 할로겐 원자이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 다음의 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도:
    여기서, R7은 C1-4저급 알콕시 작용기이고, R8은 할로겐 원자이다.
  13. 제 12 항에 있어서, R7은 메톡시 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 12 항 또는 13 항에 있어서, R8은 플루오르 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  15. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식 Ⅲ 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:
    화학식 Ⅲ
    여기서,
    b가 이중 결합이고 a와 c가 단일 결합이면, X-Y-Z는 -CH2CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, -CH2CH2C(O)-, CR11(R'11)-O-C(O)-, -C(O)-O-CR11(R'11)-, CR11(R'11)-NR12-C(O)-, -N=CR13-O-, -O-CR13=N-, -C(O)-NR12-CR11(R'11)-이거나; 대안으로
    a와 c가 이중 결합이고 b가 단일 결합이면, X-Y-Z는 =CH-O-CH=, =CH-CR11(R'11)-CH=, =CH-NR12-CH=, =N-O-CR11=, =CH-O-N=, =N-O-N=이고;
    R9는 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고;
    R10은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 나프틸 작용기이고, 페닐이나 나프틸 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
    R11과 R'11각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬 작용기이고;
    R12는 수소 원자 또는 트리플루오르메틸, C1-6알킬, 하이드록시 혹은 C1-6알콕시 작용기이고;
    R13은 수소 원자 또는 트리플루오르메틸이나 C1-6알킬 작용기이다.
  16. 제 15 항에 있어서, R9는 S(O)2CH3, S(O)2NH2, 또는 S(O)2NHC(O)CH2CH3작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 15 항 또는 16 항에 있어서, R10은 메틸, 에틸 또는 선택적으로 모노- 혹은 디-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 혹은 트리플루오르메틸 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 15 항 또는 16 항에 있어서, R10은 페닐 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 15 항 내지 18 항중 어느 한 항에 있어서, X-Y-Z는 -C(O)-O-CR11(R'11)-인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 19 항에 있어서, R11과 R'11은 수소 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 15 항 내지 18 항중 어느 한 항에 있어서, X-Y-Z는 =N-O-CR11=인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 21 항에 있어서, R11은 메틸 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 15 항에 있어서, 다음의 화합물중 한 가지의 용도:
    4-(4-메틸설포닐페닐)-3-페닐-2,5-디하이드로푸란-2-원(화합물 C),
    4-(4-설파모일페닐)-5-메틸-3-페닐-이속사졸(화합물 D),
    4-[4-(N-프로피오닐설파모일)-페닐]-5-메틸-3-페닐-이속사졸(화합물 E).
  24. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식 Ⅴ 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:
    화학식 Ⅴ
    여기서,
    R20은 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고, Q는 하기 화학식 Q(i) 내지 Q(v)의 작용기에서 선택된다:
    R21은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 나프틸 작용기이고, 페닐이나 나프틸 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
    R22와 R'22각각은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6알킬 작용기이고;
    R23은 수소 원자 또는 트리플루오르메틸, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6분지되거나 분지되지 않은 알콕시 작용기이고;
    R24는 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
    R25는 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 아릴이나 헤테로아릴 작용기이고, 아릴이나 헤테로아릴에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
    R26은 수소나 할로겐 원자 또는 C1-6알킬이나 C1-6알콕시 작용기이고;
    R27은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되고;
    R28은 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 헤테로아릴 작용기이다.
  25. 제 24 항에 있어서, R20은 S(O)2CH3또는 S(O)2NH2인 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(i) 작용기이고, R21은 치환되지 않거나 모노- 혹은 디-치환되는 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 혹은 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  27. 제 24 항 내지 26 항중 어느 한 항에 있어서, Q는 Q(i) 작용기이고, R22와 R'22는 메틸 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(ii) 작용기이고, R23은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 2-프로폭시 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 24 항, 25 항, 28 항중 어느 한 항에 있어서, Q는 Q(ii) 작용기이고, R24는 치환되지 않거나 모노- 혹은 디-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  30. 제 24 항, 25 항, 28 항중 어느 한 항에 있어서, Q는 Q(ii) 작용기이고, R24는 치환되거나 모노- 혹은 디-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  31. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(ii) 작용기이고, R23은 2-프로폭시 작용기이고 R24는 페닐 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  32. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(iii) 작용기이고, R25는 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 작용기로 임의로 치환된 헤테로아릴 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  33. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(iii) 작용기이고, R25는 치환되지 않거나 모노- 혹은 디-치환된 피리디닐 작용기이고, 피리디닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-4알킬, C1-4알콕시 작용기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(iii) 작용기이고, R25는 모노- 혹은디-치환된 피리디닐 작용기이고, 피리디닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 작용기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  35. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(iii) 작용기이고, R25는 2-메틸-5-피리디닐 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  36. 제 24 항, 25항, 32 항 내지 35 항중 어느 한 항에 있어서, Q는 Q(iii) 작용기이고, R26은 염소 또는 플루오르 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  37. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(iv) 작용기이고, R27은 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐 작용기이고, 페닐 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시 작용기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  38. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(iv) 작용기이고, R27은 페닐 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(v) 작용기이고, R28은 C1-4알킬 작용기로 임의로 치환되는 3-피리딜과 4-티아졸릴 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  40. 제 24 항 또는 25 항에 있어서, Q는 Q(v) 작용기이고, R28은 2-메틸-3-피리딜 또는 2-메틸-4-티아졸릴 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제 24 항에 있어서, 다음 화합물중 한가지의 용도:
    3-(4-메틸설포닐페닐)-2-(2-메틸-5-피리딜)-5-클로로-피리딘,
    1-(4-메틸설포닐페닐)-2-(3-피리딜)-4-트리플루오르메틸-이미다졸,
    1-(4-설파모일페닐)-2-(2-메틸-3-피리딜)-4-트리플루오르메틸-이미다졸,
    1-(4-설파모일페닐)-2-(2-메틸-4-티아졸릴)-4-트리플루오르메틸-이미다졸.
  42. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 화학식 Ⅵ 화합물 또는 제약학적으로 수용가능한 이의 염의 용도:
    화학식 Ⅵ
    여기서,
    R29는 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3, S(O)2NH2, S(O)(NH)NH2또는 S(O)2NHC(O)(CH2)1-3CH3작용기이고,
    R30은 C1-6알킬이나 C3-7사이클로알킬 작용기 또는 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 페닐티오 작용기이고, 페닐이나 페닐티오 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노, 트리플루오르메틸 작용기에서 선택된다.
  43. 제 42 항에 있어서, R29는 NHS(O)2CH3, S(O)2CH3또는 S(O)2NH2작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  44. 제 42 항 또는 43 항에 있어서, R30은 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐이나 페닐티오 작용기이고, 페닐이나 페틸티오 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자, C1-6알킬, C1-6알콕시에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  45. 제 42 항 또는 43 항에 있어서, R30은 치환되지 않거나 모노-, 디- 혹은 트리-치환된 페닐티오 작용기이고, 페닐티오 작용기에 대한 각 치환체는 할로겐 원자인 것을 특징으로 하는 용도.
  46. 제 42 항 또는 43 항에 있어서, R30은 디플루오르페닐티오 작용기인 것을 특징으로 하는 용도.
  47. 제 42 항에 있어서, 6-(2,4-디플루오르페닐티오)-5-메틸설포닐아미노-1-옥소-2,3-디하이드로-인덴의 용도.
  48. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는 약물의 제조에서 COX-2 이소자임을 현저하게 억제하고 COX-1 이소자임에 대한 억제 효능보다 적어도 10배 더 높은 억제 효능을 COX-2 이소자임에 대하여 보이는 화합물의 용도.
  49. 하부요도관의 신경근육 기능장애를 치료하는 약물의 제조에서 COX-2 이소자임을 현저하게 억제하고 COX-1 이소자임에 대한 억제 효능보다 적어도 100배 더 높은 억제 효능을 COX-2 이소자임에 대하여 보이는 화합물의 용도.
  50. 제 48 항 또는 49 항에 있어서, 0.1 내지 100 nM의 IC50을 보유하는 화합물의 용도.
  51. 제 48 항 내지 50 항중 어느 한 항에 있어서, 경구, 경피, 경장, 정맥내, 근육내, 피하, 경점막, 흡입 투여에 적합한 형태의 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  52. 제 48 항 내지 51 항중 어느 한 항에 있어서, 제약학적으로 수용가능한 희석제나 담체를 추가로 함유하는 약물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  53. 제 48 항 내지 52 항중 어느 한 항에 있어서, 0.05 내지 50 ㎎/㎏/day의 용량으로 투여에 적합한 형태의 약물 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
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