MXPA03008966A - Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de incontinencia urinaria. - Google Patents

Uso de inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 para el tratamiento de incontinencia urinaria.

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MXPA03008966A
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Abstract

Los compuestos que inhiben de forma significativa la isozima ciclooxigenasa-2 (COX-2) y que exhiben potencia inhibitoria para la isozima COX-2 que es al menos 10 veces mayor que la potencia inhibitoria que este compuesto exhibe para la isozima COX-2 son utiles para la preparacion de medicamentos para el tratamiento de disfuncion, neuromuscular del tracto urinario inferior.

Description

USO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE CICLOOXIGENASA-2 PARA EL TRATAMIENTO DE INCONTINENCIA URINARIA Campo de la Invención La invención se refiere a composiciones y métodos para tratar disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior en mamíferos, incluyendo humanos, usando inhibidores selectivos de la isozima ciclooxigenasa-2 (COX-2) .
Antecedentes de la Invención En los mamíferos, la micción es un proceso complejo que requieren las acciones integradas de la vejiga urinaria, su esfínteres interno y externo y la musculatura de la base pélvica. El control neurológico sobre estos músculos se presenta a tres niveles, en la pared de la vejiga urinaria, o esfínteres, en los ganglios autónomos de la médula espinal,, y en el sistema nervioso central en el centro pontino de micción del tallo cerebral (pons) , bajo el control de la corteza cerebral. La micción resulta de la contracción del músculo detrusor de la vejiga urinaria, que consiste de fibras de entrecruzamiento de músculo liso que están bajo el control autónomo parasimpatético de la médula espina'l sacral . Se forma un reflejo simple de vaciado por los nervios sensoriales para dolor, temperatura y distensión que corren desde la vejiga urinaria a la médula sacral . Sin embargo, los tractos sensoriales de la vejiga urinaria también alcanzan el centro continuo de micción, dando por resultado la generación de impulsos nerviosos que actúan normalmente en la médula espinal para suprimir el arco del reflejo espinal sacral que controla el vaciado de la vejiga urinaria. Como resultado, se inicia la micción normal por supresión voluntaria de la inhibición cortical del arco del reflejo y por relajación de los músculos de la base pélvica y el esfínter externo. Estos eventos se siguen por contracción del músculo detrusor y vaciado. Son comunes, en la población general, las anormalidades funcionales del tracto urinario inferior, por ejemplo, disuria, incontinencia y enuresis. La disuria incluye frecuencia urinaria, nocturia y urgencia, y se puede provocar por cistitis, prostatitis o hipertrofia prostática benigna, que afecta a cerca del 70 % de los hombres de edad avanzada, o por trastornos neurológicos . Los síndromes de incontinencia incluyen incontinencia por tensión, incontinencia de urgencia e incontinencia de sobreflujo. La enuresis se refiere al pasaje involuntario de la orina en la noche o durante el sueño. Antes de la presente invención, el tratamiento de los trastornos neuromusculares del tracto urinario inferior ha comprendido la administración de compuestos que actúan directamente en los músculos de la vejiga urinaria, tal como flavoxato, un fármaco espasmolítico que también es activo en el centro continuo de micción, o compuestos anticolinérgicos tal como oxibutinina. El uso de antagonistas del receptor cci-adrenérgico para el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna también es común. Sin embargo, los tratamientos que comprenden inhibición directa de la musculatura pélvica o músculo detrusor pueden tener efectos laterales, indeseables, tal como vaciado incompleto, parálisis de reflejo de acomodo, taquicardia y boca seca. De esta manera, seria preferible tratar trastornos neuromusculares del tracto urinario inferior con compuestos que actúen vía el sistema nervioso central o periférico, para afectar, por ejemplo, el arco del reflejo espinal sacral y/o los impulsos inhibitorios del centro pontino de micción de una manera que restaure el funcionamiento normal del mecanismo de micción. La evidencia disponible indica que los metabolitos de ácido araquidónico, producidos vía la ruta de la ciclooxigenasa (COX) están comprendidos en la regulación fisiológica del reflejo de micción. La prostaglandina Ex ( PGEi ) , PGE2 , PGD2 , PGF2a así como tromboxano A2 (TXA2) se ha mostrado que induce actividad de contracción del detrusor de vejiga urinaria de humano y animal, in vitro (Andersson et al., Acta Physiol . , Scand 100:165-171, 1977; Borda et al., J. Urol . 129:1250-1253, 1983; Maggi et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 230:500-513, 1984; Gotoh et al., J. Urol. 135:431-437, 1986; y Palea et al., Br. J. Pharmacol. 124:865-872, 1998). La PGE2 y PGE2a también juegan un papel en la modulación de las contracciones colinérgicas y purinérgicas generadas por estimulación eléctrica, como se demuestra en la ve iga urinaria aislada de conejo (Downie et al., J. Pharmacol. Exp Ther. 230:445-449, 1984 and Husted et al., Arch. Intl. Pharmacodyn. 246:84-97, 1980). Adicionalmente , la distensión de la pared de la vejiga urinaria conduce a la producción local de prostanoides endógenos que modulan la ramificación aferente del reflejo de micción al disminuir el umbral para producir contracciones, de vaciado (Ghoneim et al., J. Urol. 116:739-743, 1979), que representa de esta manera a enlace entre el alargamiento del músculo detrusor debido al relleno de la vejiga urinaria y la activación de los aferentes sensibles a capsaicina. Por consiguiente, la indometacina y flurbiprofeno, inhibidores bien conocidos de ciclooxigenasa, mostraron efectos favorables en estudios controlados de doble anonimato en pacientes con inestabilidad del detrusor, aunque no abolieron completamente la superactividad del detrusor y mostraron una alta incidencia de efectos laterales gastrointestinales (Andersson, Drugs 35:477-494, 1988). Las prostaglandinas se producen a partir del ácido araguidónico libre a través de la actividad catalítica de dos encimas COX . La COX-1 se considera la isoforma constitutiva, que se expresa en casi todos los tejidos, en tanto que la COX-2 se considera inducible, puesto que su expresión se puede activar típicamente por ataques inflamatorios. Sin embargo, varios grupos han reportado expresión constitutiva de COX-2 en diferentes tejidos, incluyendo el sistema nervioso central (Yasojima et al., Brain Res. 830:226-236, 1999). En el tallo cerebral, las neuronas que contienen COX-2 se observaron en el núcleo rafe dorsal, el núcleo del brazo (brachium) del colículo inferior, y en la región del subcoeruleus , sugiriendo que la COX-2 puede estar comprendida en el procesamiento e integración de la entrada sensorial, visceral y en la modulación de respuestas autónomas (Breder el al, J. Comp. Neurol . 355:296-315, 1995) . Adicionalmente, se ha demostrado (Yamamoto et al., Brain Res. 739: 104-110, 1996) que la COX-2 se expresa de forma constitutiva en la médula espinal, donde juega un papel importante en la transmisión de información nociceptiva, espinal. Los intentos previos no establecen un papel para antagonistas específicos de COX-2 en el tratamiento de disfunción neuromuscular no basada en inflamación, del tracto urinario inferior. Lecci et al. (Br. J. Pharm. 130:331-338, 2000) comparar los efectos de un inhibidor no selectivo de COX-l/COX-2, el dexcetoprofen y un inhibidor selectivo de COX-2, el NS-398, en la función urodinámica, tanto en los modelos en rata basados en inflamación y no basados en inflamación. Se bloquearon por dexcetoprofen las contracciones de la vejiga urinaria, producidas por la aplicación de ácido araquinódico en la superficie serosal de la vejiga urinaria, pero no por NS-398. Adicionalmente, aunque el dexcetoprofen y el NS-398 normalizaron los reflejos de la vejiga urinaria después de ya sea la cirugía o inflamación experimentalmente inducida del tracto urinario inferior, no hubo efecto mejorado que se evidenciara por el inhibidor específico de COX-2. Por lo tanto Lecci et al., falló en mostrar algún efecto del NS-398 en un modelo de disfunción de vejiga urinaria no basado en inflamación. Tampoco Lecci et al., demostró un efecto selectivo de un inhibidor de COX-2 en los modelos basados en inflamación de la función urodinámica. Tampoco Lecci et al., demostró que los inhibidores de COX-2 selectivos son más potentes que los inhibidores no selectivos de COX-l/COX-2 en la inhibición de la parte central del reflejo de micción. Dando los resultados, Lecci et al., especuló que, bajo condiciones no inflamatorias, solamente el bloqueo de tanto COX-1 como de COX-2 conduce a cambios urodinámicos . La solicitud PCT WO 98/09948 midió el efecto in vitro del inhibidor específico de COX-2, la nimesulida, en la contractilidad de tiras aisladas de tejido urinario de rata estimuladas con potasio 40nM. La Nimesulida fue inefectiva en la inhibición de la contractilidad, ya que una alta concentración (1 x 10"4M) de la nimesulida logró solo un 42 % de inhibición. El requisito de una alta concentración sugiere que el efecto observado no fue debido al control neuronal de la micción, sino más bien fue debido al efecto local de la nimesulida en el tejido de domo de la vejiga urinaria. De esta manera, permanece la necesidad en la técnica de potentes inhibidores específicos de COX-2 que sean efectivos en el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. En particular, permanece la necesidad de inhibidores específicos de COX-2 que sean efectivos en el tratamiento de la disfunción neuromuscular al actuar en el reflejo de la micción. Se han probado inhibidores selectivos y no selectivos de COX-2 (por ejemplo, indometacina) para su actividad en el tracto urinario inferior en la rata. Al usar un modelo en animal que refleje los mecanismos ¦ centrales que fundamentan el control de la vejiga urinaria para probar los efectos de los inhibidores específicos y no específicos de COX-2 en la función de la vejiga urinaria, encontró, de manera inesperada, que los inhibidores selectivos de COX-2 probaron ser muy potentes en la inhibición de la frecuencia de la contracción de la vejiga. Dados estos resultados, inhibidores selectivos de COX-2 pueden ser un medio efectivo para tratar trastornos del tracto urinario .
Breve Descripción de la Invención La invención se basa en el hallazgo que los inhibidores selectivos de COX-2 son útiles en el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior en mamíferos. Por consiguiente, la invención proporciona el uso de ciertos inhibidores selectivos de COX-2 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tractor urinario inferior en mamíferos, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, disuria, incontinencia y enuresis. Los inhibidores selectivos de COX-2 para el uso en la invención son de manera preferente aquellos de las fórmulas I a VI posteriores. Todos los hidratos, solvatos, polimorfos y sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos pueden estar sustituidos por los compuestos mismos. Alguno de los compuestos descritos contienen uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar diastereómeros e isómeros ópticos. Los compuestos se pueden usar en la invención en la forma de diastereómeros asi como sus formas racémicas y resueltas, enantioméricamente puras. Igualmente, algunos de los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olef nicos. Los compuestos se pueden usar en la invención en la forma de isómeros geométricos tanto E como Z de estos compuestos. Los compuestos I son aquellos que tienen la fórmula general en donde Ri representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo; 2 representa un grupo metilo, etilo o n-propilo; Y Y representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo o metoxi . En una modalidad preferida Ra y R2 representan ambos grupos metilo e Y representa un átomo de hidrógeno.
Este es el compuesto 1, l-dioxo-4-hidroxi-2-metil-N-metil-2-tiazolil-2H-l, 2 -benzotiazina-3-carboxamida (Compuesto A) . Los compuestos II son aquellos que tienen fórmula general en donde : R3 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3/ S(0)2NH2, S(O) ( H)NH2 o S (O) 2 HC (O) (C¾) 1-3CH3; R4 representa un átomo de halógeno o un grupo haloalquilo, ciano, nitro, aminocarbonilo , N-alquilaminocarbonilo , N, -dialquilaminocarbonilo , cicloalquilaminocarbonilo, haloaralquilo, aminocarbonilaloalquilo, alquilsulfonilo o N-alquilaminosulfonilo; R5 representa un átomo de halógeno o halógeno o un grupo alquilo, tío, alquiltio, haloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alquilsulfonilo o cicloalquilo; y Rs representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heteroclclico y está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquiltio, alquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, aminocarbonilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi, sulfamilo, amino, heterocxclico, cicloalquilalguilo y nitro; o R5 y R6 conjuntamente con los átomos del anillo de pirazol al cual están unidos forman un anillo de 6 a 7 miembros en el cual el átomo de anillo próximo a aquel en la posición 4 en el anillo de pirazol es un átomo de azufre, el anillo de 6 ó 7 miembros que está fusionado opcionalmente con un anillo de benceno que por si mismo puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos C1_ alquilo. El grupo preferido que R3 representa es S(0)2 H2. El haloalquilo preferido que R4 representa es trifluorometilo . El grupo arilo preferido que R6 representa es fenilo, opcionalmente sustituido con un radical seleccionado a partir de átomos de halógeno y grupos Cx_ 4alquilo, C2_4alquenilo, C2-4haloalquilo, hidroxilo, Ci_ 4alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi, y amino. Todos los anteriores son preferencias independientes disponibles en todas las combinaciones . Simultáneamente preferidos son donde R3 es S(0)NH2, R4 es trifluorometilo , R5 es hidrógeno y R6 representa fenilo sustituido con un grupo metilo, etilo, metoxi o etoxi . Cuando R5 y R6 se toman conjuntamente como se describe anteriormente, forman de manera preferente un grupo representado por la estructura. en donde R7 representa un Ci-alcoxi inferior y R8 representa un átomo de halógeno . Más preferido es donde R7 es metoxi y R8 es flúor. La síntesis de los compuestos de la fórmula II se describe en WO 95/15316 y WO96/09304. La Química adicional pertinente para la síntesis de los compuestos de la fórmula II se puede encontrar en Reid et al. (J. Amer, Chern. Soc. 72 :2948-2952 , 1950) . Los compuestos III son aquellos que tienen la fórmula general en donde cuando el lado b es un doble enlace y los lados a y c son enlaces individuales, ?-?-? representan los grupos -CH2 H2CH2- , -C(0)CH2CH2-, -CH2C¾C(0) -, -CR11(R'11)0-C(0) -, -CRuíR'n) -NR12-C(0) -, -N=CRi3-0- , -0-CR13=N- y - C(0) -NRxa - C í u t R ' n ) ; o cuando los lados a y c son dobles enlaces y el lado b es un enlace individual, X-Y-Z representa uno de los grupos =CH-0-CH=, =CH- CRu (R'ai) - CH= , =CH-NR12-CH=, =N-0-CRn=, =CH-0-N= y =N-0-N=; R9 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2 H2, S(0) (NH)NH2 ó S(0)2NHC(0) (CH2)i-3CH3; Rio representa un grupo Ci_salquilo o C3_ 7cicloalquilo o un grupo fenilo o naftilo insustituido o mono-, di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o naftilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci„6alquilo, Ci_6alcoxi, ciano o trifluorometilo; cada uno de RX1 y R'n representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo C!-salquilo; Ri2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo trifluorometilo; Ci-salquilo, hidroxi o Ci.galcoxi; y RX3 que representa un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo o Ci_6alquilo . Los siguientes son preferencias independientes : Los grupos preferidos que R9 representa son S(0)2CH3, S(0)2 H2, o S (O)NHC(O) (CH2)1.3CH3. El grupo preferido que R10 representa es un grupo fenilo mono-, di-, o tri- sustituido. Más preferido es donde Ri0 es un grupo mono-, di-, o tri- fluorofenilo . Los grupos preferidos de R y R'n pueden representar independientemente son hidrógeno o metilo. Los grupos preferidos que R12 representan son hidrógeno, trifluorometilo, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, o etoxi . Los grupos alquilo preferidos que R13 representan son metilo o etilo. Un sub-grupo preferido de compuestos dentro de la modalidad de la fórmula III son los compuestos de la fórmula I (i) . o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde : R14 representa un grupo de la fórmula S (O) 2CH3 ó S (0)2N¾; R15 representa un grupo Ci_Galquilo, C3_ 7cicloalquilo o un grupo fenilo insustituido, mono- o di-sustituido, en donde cada sustituyente se selecciona del grupo que consiste de átomo de halógeno, Cx-galquilo, <¾_ 6alcoxi, ciano y trifluorometilo ; y cada uno de Ri6 y R'is representa . independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo Ci-6alquilo. Los grupos alquilo preferidos que R15 puede representar son metilo o etilo. Los grupos fenilo preferidos que Ri5 puede representar son grupos fenilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomos de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi y trifluorometilo . Más preferido, R15 puede representar un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno. De manera más preferente, R15 puede representar a un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos de flúor. Los grupos alquilo preferidos que cada uno de R1S y 'i6 representa independientemente son grupos metilo o etilo . Más preferido es donde cada uno de R1S y R'16 son átomos de hidrógeno . Otro sub-grupo preferido de compuestos dentro de la modalidad de la fórmula III son compuestos de la fórmula IV(ii) o sales farmacéutic mente aceptables de los mismos en donde : 17 representa NHS(0)2CH3, S(0)2CH3í S(0)2NH2, S(0) (NH)NH2 Ó S(0)2 HC(0) (a½)?-30¼, R18 representa un grupo Cx_6alquilo, C3_ 7cicloalquilo o un grupo fenilo xnsustituido, o mono- o disustituido, en donde cada sustituyente se selecciona a partir · del grupo que consiste de átomo de halógeno, Ci_ 6alquilo, Ci_6alcoxi, ciano y trifluorometilo ; y R19 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Ci_6alquilo . Los grupos preferidos que R17 representa son S(0)2NH2 ó S(0)2NHC(0)CH2CH3. Los grupos alquilo preferidos que Ri8 pueden representar son metilo o etilo. Los grupos fenilo preferidos que Ri8 puede representar son grupos fenilo, opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi y trifluorometilo . Más preferido, R18 puede representar un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno. De manera aun más preferente, R18 puede representar un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 átomos de flúor. De manera más preferente, RiS representa un grupo fenilo insustituido . Los grupos alquilo preferidos que cada uno de R19 representa son grupos metilo o etilo. De manera más preferente, R1 es un grupo metilo. Una modalidad preferida es donde, de manera simultánea, Rx7 es S(0)2 H2/ Ri8 es un grupo fenilo insustituido y RiS es un grupo metilo. Otra modalidad preferida es donde, de manera simultánea, R17 es S (O) 2NHC (O) CH2CH3, R18 es un grupo fenilo insustituido y Rig es un grupo metilo. La síntesis de compuestos de la fórmula III, IV (i) y IV (ii) se describen en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,474,995 y 5,633,272 y en la publicación internacional WO 97/38986, respectivamente. Otros métodos generales usados en la síntesis de los compuestos de la fórmula III, IV (i) y IV (ii) se puede encontrar en Weissenfels (Z. Chem 6:471, 1966); Weissenfels (Z. Chem. 13:57, 1973); Kharash (J. Amer. Chem. Soc. 73:3240, 1951); Weinreb (Tet . Lett . 4171, 1977); Girard (J. Org . C em. 48:3220, 1983); Lau (J. Org . Chem, 51:3038, 1986); Brederick et al . (Chem. Ber. p. 88, 1953); Friedraan el al . (J. Org. Chem. 30:854, 1965); Dimroth et al . (Ber. 56:2602, 1956); Dimroth el al . (Ann. 634:102, 1961); Schulze el al . (Helv. Chimica Acta 74:1059, 1991); Mohammad Aslam et al . (J. Org. Chem. 56:5955-5958, 1991); Aliev el al . (Sulfur Lett. 12 :123-132 , ' 1991) ; Rutsch et al . (Org. Coat . 8:175-195, 1986); Huang et al . (Tetrahedron Letts . 35:7204, 1994) y patente de los Estados Unidos No. 4,321,118. Los compuestos V son aquellos que tienen la fórmula general en donde R20 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2N¾, S(0)(NH)NH2 ó S (0) 2NHC (0) (CH2) i-3CH3 y Q representa uno de los grupos de las fórmulas Q(i) a Q (v) a continuación. en donde R2i representa un grupo Ca_salquilo o C3_ 7cicloalquilo o un grupo fenilo o naftilo insustituido o mono-, o di-, o tri- sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o naftilo que es un átomo de halógeno y/o un Ci-6alquilo, Ci_6alcoxi, ciano o trifluorometilo; cada uno de R22 y R'22 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo desalq ilo ,- R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo trifluorometilo, Ci_6alquilo, hidroxi, Ci_6alcoxi ramificado o no ramificado ; R24 representa un grupo Cx-galq ilo, ó C3-7cicloalquilo o un grupo fenilo insustituido o mono-, di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci_salquilo, Ci-galcoxi, ciano o trifluorometilo; R25 representa un grupo C1-6alquilo, o C3. 7cicloalquilo o un grupo arilo o heteroarilo insustituido o mono, o di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo arilo o heteroarilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci_76alquilo , Ci_salcoxi, ciano o trifluorometilo; R26 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo (.^alquilo o Cx-galco i; R27 representa un grupo Ci-galquilo o C3- 7cicloalquilo o un grupo fenilo insustituido o mono-, o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo, que es un átomo de halógeno y/o un grupo d_6alquilo, Ci_salcoxi, ciano o trifluorometilo; y 28 representa un grupo heteroarilo insustituido o mono-, di-, o tri- sustituido . Los siguientes son preferencias independientes . Los grupos preferidos que R20 pueden representar son S(0)2C¾ ó S(0)2N¾, Los grupos preferidos que R2i representa son fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 sustituyentes elegidos independientemente del grupo que consiste de átomo de halógeno, metilo, etilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo . Más preferido es donde R2i representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de halógeno. De manera más preferente, es donde R21 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 átomos de flúor. Los grupos alquilo preferidos que R22 y R'22 representan independientemente son metilo y etilo. En una modalidad preferida, R2i representa un grupo fenilo y cada uno de R22 y R' 2 es un grupo metilo. Los grupos alquilo preferido que R23 representa son metilo y etilo. Los grupos alcoxi preferidos que R23 representa son metoxi, etoxi, n-propoxi y 2-propoxi. Los grupos fenilo preferidos que R24 representa son fenilo insustituido, mono-, di- o tri- sustituido, en donde cada sustituyente se selecciona del grupo que consiste de átomo de . halógeno, Ci_salquilo, Cx-salcoxi, ciano y trifluorometilo . Más preferido es donde R24 representa fenilo insustituido, mono- o di- insustituido, en donde los sustituyentes son . átomos de halógeno. En un aspecto preferido, R23 es 2-propoxi y R24 es fenilo. Un grupo preferido que R25 representa es heteroarilo, opcionalmente mono- ó di-sustituido con halógeno, grupos C1-4alquilo o Ci_4alcoxi . Más preferido es donde el grupo heteroarilo que R25 representa es piridinilo, opcionalmente sustituido con un grupo Cx_ 4alquilo . Más preferido es donde R2s representa un grupo 2-metilo-5-piridinilo . El grupo preferido que R2S representa es halógeno. Más preferido es donde R26 es cloro. El grupo preferido que R27 representa es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes cada uno seleccionado del grupo que consiste de átomo de halógeno, Ci-Salcoxi y d-6alquilo. Más preferido es donde R27 representa fenilo . Los grupos heteroarilo preferidos que R28 representan son 3-piridilo y 4-tiazolilo, opcionalmente sustituido con grupo Ci-4alquilo. Más preferido es donde R2s se selecciona del grupo que consiste de 3- (2-metilpiridinilo) y 4- (2 -metiltiazolilo) . Los compuestos V preferidos incluyen: 3- (4-metilsulfonilfenil) -2- (2-metil-5-piridil) ~5-cloro-piridina, 1- (4-metilsulfonilfenil) -2- (3-piridil) -4-triflurometil-imidazol , 1- (4-sulfamoilfenil) -2- (2-metil-3-piridil) -4-trifluorometil-imidazol , y 1- (4-sulf moilfenil) -2- (2-metil~4-tiazolil) -4-trifluorometil-imidazol . Las síntesis de estos compuestos se describen en WO 97/36863, WO 99/10331, Friessen et al. (Bioorgan. and Medie. Chem. Letts. 8:2777-2782, 1998), patente de los Estados Unidos No. 5,552.422 y K anna et al. (J. Med Chem. 43 :3168-3185, 2000) . Los compuestos VI son aquellos que tienen la fórmula general en donde R2g representa un grupo HS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2 H2, S0(0)(NH)N¾ ó S (0) 2NHC (0) (C¾) 1-3CH3 , y R30 representa un grupo Ci_6 alquilo o C3-7cicloalquilo o un grupo fenilo o feniltio insustituido o mono-, di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o feniltio que es un átomo de halógeno y/o un Ci_6alquilo, CVgalcoxi, grupo ciano o trifluorometilo; Los siguientes son preferencias independientes: Los grupos preferidos que R29 representa son NHS(0)2CH3, S(0)2CH3 ó S (O) 2NH2 · Los grupos preferidos de R30 representan son grupos fenilo o feniltio mono-, di- o tri-sustituido, en donde cada sustituyente se selecciona del grupo que consiste de átomo de halógeno, Ca-g lcoxi y Ci_ 6alquilo. Más preferido es donde R30 representa un grupo feniltio, en donde la porción fenilo está opcionalmente sustituida con 1-3 átomos de halógeno. También preferido es donde R30 representa un grupo difluorofeniltio. En una modalidad más preferida, R29 representa NHS (O) 2CH3 y R30 representa 2 , 4 -difluorofeniltio . La síntesis de los compuestos de la fórmula VI se describen en la publicación internacional WO 94/13635. La química pertinente, adicional se describe en la patente de los Estados Unidos No. 4,375,479. En otro aspecto, la invención proporciona el uso para la preparación de medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior de un compuesto que inhibe de manera significativa la isozima COX-2 y que exhibe una potencia inhibitoria para la isozima COX-2 que es al menos 10 veces mayor, y de manera preferente al menos 100 veces mayor que la potencia de inhibitoria que el compuesto exhibe para la isozima COX-1. Se describen posteriormente sistemas para determinar si se cumplen estos criterios . De manera preferente, los compuestos que se van a usar en la práctica de la invención deben inhibir la isozima COX-2 con una IC50 de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 nM en los modelos dados en los Ejemplos 1 y 2. La administración de los inhibidores selectivos de COX-2, sus estereoisómeros , sales farmacéuticamente aceptable, hidratos o solvatos se puede lograr por cualquier ruta efectiva, incluyendo rutas oral, enteral,. intravenosa, intramuscular, subcutánea, transmucósica y por inhalación. Los medios preferidos de administración son vía una ruta oral o transdérmica . . También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos con anterioridad en unión con portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables . En aun otro aspecto, la invención proporciona un método para identificar un compuesto útil para tratar la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. El método se lleva a cabo usando los pasos de: (a) medir individualmente los efectos inhibitorios de los compuestos de prueba en las isozimas COX-2 y COX-1; y (b) identificar aquellos compuestos de prueba que : (1) inhiban la isozima COX-2 con una IC50 en o por abajo de concentraciones de 10"7 M y (2) inhiban la isozima COX-1 con una IC50 que es al menos aproximadamente 10 veces que es mayor que la IC50 que el compuesto exhibe para la isozima COX-2. De manera preferente, la actividad de los compuestos identificados en el paso (b) anterior se confirma al evaluar la inhibición de las contracciones rítmicas, inducidas por volumen, de vaciado de la vejiga urinaria en ratas anestesiadas (ver Ejemplo 3) .
Descripción Detallada de la Invención Todas las patentes y publicaciones citadas en la presente se incorporan de este modo como referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias en las definiciones, se hará referencia en la presente descripción. La invención proporciona métodos y composiciones para el tratamiento de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior, particularmente aquellos que comprenden trastorno de micción (orinar) , tal como disuria, incontinencia y enuresis. Los métodos comprenden administrar a individuos afectados, inhibidores selectivos de COX-2 durante un tiempo suficiente y en una cantidad efectiva para disminuir o mejorar al menos un síntoma del trastorno de micción. Estos síntomas incluyen de manera enunciativa y sin limitación síntomas de llenado, urgencia, incontinencia y nocturia, así como problemas de vaciado tal como chorro débil, vacilación, intermitencia, vaciado incompleto de la vejiga urinaria y tensión abdominal . El término "tratamiento" se define como la prevención, disminución o mejora de al menos uno de los síntomas anteriores de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. La eficacia del tratamiento se puede determinar por cualquier método conocido en la técnica. Estos métodos incluyen de manera enunciativa y sin limitación determinación de los volúmenes de vaciado, frecuencia de micción y frecuencia y fuerza de contracción en la vejiga en individuos con disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior; e entrevistar los individuos para determinar si han experimentado la mejora de este síntoma. Otras medidas de eficacia incluyen una reducción medible, de manera más preferente una reducción clínicamente pertinente, de fuga urinaria relacionada a sensaciones de urgencia, fuga urinaria relacionada a actividad física, ataques de tos o estornudos, fuga de pequeñas cantidades de orina (gotas) , dificultad de vaciado de la vejiga, fuga general no relacionada o urgencia o actividad, micción nocturna, mojadura. de cama o sensación de vaciado incompleto de la vejiga, etc. El uso de cuestionarios para pacientes y escalas para medir la severidad de los síntomas está aceptado ampliamente, contemplando medidas clínicas objetivas y teniendo la ventaja de ser barato y poteneraímente de auto-administración. Se han desarrollado cuestionarios para hombres y mujeres del tracto urinario inferior que proporcionan un método para medir la severidad del síntoma y la calidad.de vida de una manera reproducible y válida así como. ara permitir la valoración a profundidad de los síntomas específicos del tracto urinario inferior. La suma de las puntuaciones recolectadas por las preguntas incluidas en los cuestionarios están altamente correlacionadas con las clasificaciones de magnitud de los sujetos de sus problemas urinarios y son muy sensibles a los cambios inducidos por el tratamiento (Barry et al., J. Urol., 148:1549-1557, 1992; Jackson et al., Brit. J Urol . , 77:805-812, 1996) . Los inhibidores selectivos de COX-2 adecuados para el uso en la práctica de . la invención incluyen sin limitación aquellos compuestos que tienen una o más de las siguientes propiedades : (1) Actividad inhibitoria significativa -de COX-2 : Compuestos útiles exhiben preferentemente potencia inhibitoria (ICS0) entre 100 y 0.1 nM. Sin limitar la presente descripción, como se describe en detalle posteriormente, se puede medir la potencia al determinar la IC50 de los compuestos in vivo o in vi tro, incluyendo extractos celulares o fracciones de extractos . También se puede determinar la potencia inhibitoria usando, como ejemplos delimitantes, enzimas COX-2 nativas o recombinantes , enzimas que se expresan de forma constitutiva o que se han inducido, y enzimas que se han expresado en especies nativas o no nativas y/o tipos celulares . (2) Selectividad: Los compuestos preferidos exhiben al menos aproximadamente 10 veces mayor potencia en la inhibición de la isozima COX-2 en comparación a la isozima COX-1. Más preferidos son los compuestos que exhiben aproximadamente 100 veces mayor potencia en la inhibición de la isozima COX-2 en comparación a la isozima COX-1. Por consiguiente, los compuestos que corresponden a esta clase general son candidatos adecuados para la prueba de acuerdo a los métodos enseñados posteriormente . Los compuestos que inhiben de manera selectiva la isozima COX-2 son por lo tanto candidatos para la detección para identificar compuestos útiles en el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior y se ejemplifican sin limitación por: Compuesto E: Estos compuestos se pueden sintetizar como se describe en: La patente de los Estados Unidos No. 4,233,299 para A y compuestos relacionados; Publicación internacional WO 95/15316 para B y compuestos relacionados; Patente de los Estados Unidos No. 5,474,995 par C y compuestos relacionados; Patente de los Estados Unidos No. 5,633,272 para D y compuestos relacionados y Publicación internacional WO 97/38986 para E y compuestos relacionados . La detección de compuestos candidatos para identificar aquellos compuestos que son útiles en la práctica de la invención comprende: 1) evaluar su potencia y selectividad al inhibir las isozimas COX-1 y COX-1; y 2) confirmar su actividad farmacológica usando uno o más sistemas de modelos en animal para disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. Para comparar la inhibición de COX-1 y COX-2 por varios compuestos, se han desarrollado numerosos ensayos. Los resultados de estos ensayos se usan para calcular una medida de la selectividad de COX-2, y los compuestos entonces se comparan entre sí al clasificar su selectividad de COX-2. Los ensayos in vi tro comúnmente usados para valorar la inhibición de COX-1 y COX-2 se pueden dividir en dos grupos. El primero consiste en medir el efecto de los inhibidores en ensayos de enzimas no recombinantes purificadas o parcialmente purificadas a partir de células de animales, o enzimas no recombinantes que están presentes en extractos o fracciones de extracto de células de animales o lineas celulares . Estas son las primeras pruebas que se van a desarrollar y son de naturaleza histórica. El segundo tipo de ensayo usa enzimas recombinantes humanas que se han expresado en líneas celulares humanas o células sanguíneas humanas, típicamente plaquetas y monocitos . Estos son las pruebas normales actuales (Pairet et al., in Clinical Significance and Potencial Of Selective COX-2 Inhibitors Vane, J. R. y Butting, R. M. (eds.) . . Harwey Press, pp. 19-30, 1998) . Las enzimas COX usadas en estos ensayos pueden ser de origen animal o humano, pueden ser nativas o recombinantes y se pueden usar ya sea como enzimas purificadas, preparaciones microsómicas o ensayos de células completas. Además, se puede medir la síntesis de prostaglandinas ya sea a partir de ácido araquidónico endógenamente liberado de ácido araquidónico exógenamente adicionado. En los ensayos que usan las enzimas COX-1 y COX-2 recombinantes , el sistema de expresión usado para la replicación y expresión génica también varia. No todos los sistemas de ensayo requieren un agente de inducción de COX-2. Por ejemplo, se pueden transfectar células con enzimas recombinantes que se expresen de manera constitutiva. En los otros tipos de células, sin embargo, se pueden requerir pasos para inducir COX-2. En estos casos COX-2 se induce usualmente con ya sea lipopolisacárido (LPS) o citocinas, tal como interleucina-1 (IL-1) o factor de necrosis de tumor (Pairet et al., in Clinical Significance and Potential of Selective COX-2 Inhibitors, Vane, J. R. y Butting, R. M. (eds.). W. Harwey Press, pp. 19-30, 1998). En una modalidad preferida, la medición de la inhibición de isozimas COX se realiza en células de ovario de hámster Chino (CHO) establemente transfectadas, que expresan ya sea COX-1 ó COX-2 humana, como se describe previamente (Riendeau et al, Br. J. Pharmacol . 121:105, 1997; Elrich et al., Clin. Phar Pharm. Ther. 65: 336, 1999) . También se prefiere donde la inhibición de las isozimas COX se mide en formas constitutivas es inducibles de ciclooxigenasa humana (hCOX) clonada y expresada en células de insecto {Spodoptera frugiperda) , utilizando un sistema de expresión de baculovirus. La expresión de las proteínas COX se determina al valorar la capacidad de síntesis de PG en homogenados de células- de insecto (células Sf9) incubadas durante 3 días con baculovirus recombinante con COX-1 ó COX-2 como se describió previamente (Gierse et al., Biochem. J. 305: 479, 1995). La actividad inhibitoria de estos compuestos de prueba se puede medir para diferentes isozimas y la concentración que inhibe la actividad de la enzima por 50 % (IC50) se puede calcular usando análisis por regresión, o métodos de computo equivalentes que son bien conocidos en la técnica (Tallarida et al., Manual of Pharmacologic Calculations . Springer-Verlag, pp. 10-12, 1981). Como se analiza anteriormente, los compuestos útiles en la práctica de la invención inhiben la isozima COX-2 con una IC50 de por abajo de 100 nM con al menos aproximadamente 10 veces y de manera preferente aproximadamente 100 veces, mayor potencia para la isozima COX-2 que la isozima COX-1. Se entenderá que las mediciones de la potencia inhibitoria de un compuesto particular pueden variar dependiendo de la fuente de isozimas, así como las condiciones específicas del ensayo. Para controlar este tipo de variabilidad, el compuesto A se puede incluir en todos los ensayos como un control de estandarización. Es decir, los valores de IC50 obtenidos para el compuesto A se comparan a los valores obtenidos con los compuestos de prueba para cada ensayo. Esto permite ' una comparación directa de la potencia absoluta en la inhibición de las isozimas COX y relaciones de actividades inhibitorias entre los diferentes ensayos para el propósito de valorar si el compuesto esta dentro del alcance de esta invención. Un compuesto se considera que es un inhibidor "selectivo" de COX-2 si exhibe una relación de selectividad de al menos 10 veces, es decir, la IC50 para COX-2 está al menos 10 veces por abajo de la IC50 para COX-1. Una vez que se identifica un compuesto como que posee selectividad para la isozima COX-2, se puede confirmar su actividad farmacológica usando uno o más sistemas de modelos en animal para disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior. Un sistema de modelo en animal, útil para medir esta actividad farmacológica, es, sin limitación, las contracciones rítmicas inducidas por volumen de vaciado de vejiga urinaria en ratas anestesiadas. En este método, la vejiga urinaria se le aplica un catéter a través de la uretra externa con una tubería de polietileno rellena con solución salina fisiológica. La uretra externa entonces se liga y conecta a un dispositivo de grabación de registro de presión. La vejiga urinaria entonces se rellena con solución salina hasta que se presentan las contracciones de vaciado de reflejo, después de lo cual se mide durante 15 minutos la frecuencia de las contracciones de vaciado. Entonces se administran los compuestos de prueba de forma intravenosa y su efecto se evalúa durante los siguientes 60 minutos. Este método se describe en más detalle en el Ejemplo 3 posterior, y se uso originalmente para validar las cualidades predictivas de los inhibidores selectivos de selección COX-2 para los anteriores trastornos del tracto urinario. Este modelo se ha validado para el uso de diferentes normas de referencia (Guarneri et al., Pharmacol. Res. 27:173-187, 1993).
Aplicaciones Terapéuticas La invención abarca formulaciones farmacéuticas que comprenden aquellas listadas anteriormente, así como métodos que emplean estas formulaciones para tratar disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior tal como disuria, incontinencia y en enuresis . La disuria incluye frecuencia urinaria, nocturia, ausencia y dificultad de vaciado de la vejiga urinaria, es decir, se expulsa un volumen sub-óptimo de orina durante la micción. Los síndromes de incontinencia incluyen incontinencia por tensión, incontinencia de urgencia e incontinencia por sobreflujo. La enuresis se refiere al pasaje involuntario de orina durante la noche ó durante el sueño. Sin que se desee que se una por teoría, se cree que la administración de inhibidores selectivos de COX-2 impide la actividad indeseada de las neuronas aferentes de la vejiga y/o inhibe el centro pontino de micción que controla la micción. De esta manera, se contempla que se puede tratar un amplio intervalo de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior usando los compuestos de la invención. Una "cantidad efectiva" del compuesto para tratar un trastorno urinario es una cantidad que da por resultado mejora medible de al menos un síntoma o parámetro que los trastornos descritos anteriormente. Una cantidad efectiva para tratar el trastorno se puede determinar fácilmente por métodos empíricos conocidos por aquellos expertos en la técnica, tal como al establecer una matriz de dosis y frecuencias de administración y al comparar un grupo de unidades experimentales y sujetos experimentales a cada punto en la matriz. La cantidad exacta que se va a administrar a un paciente variará dependiendo del estado y severidad del trastorno y de la condición física del paciente. Se puede determinar una mejora medible de cualquier síntoma o parámetro por un facultativo experimentado, o reportada por el paciente al facultativo. Se entenderá que cualquier atenuación o mejora clínicamente o estadísticamente significativa de cualquier síntoma o parámetro de los trastornos del tracto urinario está dentro del alcance de la invención. La atenuación o mejora clínicamente significativa significa que es perceptible al paciente y/o al facultativo u otro practicante . Por ejemplo, un paciente único puede sufrir de varios síntomas de disuria de forma simultánea tal como por ejemplo urgencia y frecuencia, cualquiera o ambas de las cuales se puede reducir usando los métodos de la invención.
En el caso de incontinencia, cualquier reducción en la frecuencia o volumen de pasaje indeseado de orina se considera un efecto benéfico de los presentes métodos de tratamiento, y de esta manera, una mejora de un síntoma. Las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden un compuesto de la invención como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, y también pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas . Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Particularmente preferidas son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases no tóxicas, orgánicas, farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas que se presentan de forma natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tal como arginina, betaína, cafeína, colina, N, W-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-etilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromo, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Las composiciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en una forma adecuada para el uso oral, por ejemplo, como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables , emulsiones, cápsulas duras o suaves, o jarabes o elixires. Las composiciones propuestas para el uso oral se pueden preparar de acuerdo a cualquier método conocido en la técnica para la elaboración de composiciones farmacéuticas y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores a fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente sabrosas y gustosas. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos f rmacéuticamente aceptables que son adecuados para la elaboración de tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes tal como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, · ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin revestir o se pueden revestir por técnicas conocidas para rechazar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, un material de retrazo de tiempo tal como monoestearato de glxcerilo o diestearato de glicerilo o se puede emplear. También se- puede revestir por las técnicas descritas en las patentes de los Estados Unidos Nos. 4,256,108, 4,166,452 y 4,265,874 para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsula de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina suave en donde los ingredientes activos se mezclan con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen el material activo en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas . Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa , alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que se presenta de forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de polioxietileno, o producto de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polietilensorbitol , o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilen-sorbitan. · Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo, etilo o N-propilo, p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y/o uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa, sacarina o aspartame . Se pueden formular suspensiones aceitosas al dispersar el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tal como aquellos expuestos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral sabrosa. Se pueden conservar estas composiciones por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos dxspersables y granulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservadores . Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes también pueden estar presentes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de una emulsión de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes de emulsionamiento adecuados pueden ser fosfátidos que se presentan de forma natural, por ejemplo soya, lecitina y ésteres o ásteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitan y productos de condensación de los ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol , sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un agente conservador y saborizante y colorante. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una suspensión acuosa u oleginosa inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente.
La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean de manera convencional aceites fijados, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para esté propósito se puede emplear cualquier aceite fijado o mezclado incluyendo mono- o di-diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oléico puede encontrar uso en la preparación de productos inyectables . Los compuestos de la invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero el líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles . Para el uso tópico, se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen el compuesto de la invención. (Para propósitos de esta solicitud, la aplicación tópica debe incluir lavados y gárgaras de boca) . Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente, o de manera alternativa aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, las condiciones indicadas anteriormente se pueden tratar de manera efectiva por la administración de aproximadamente 0.01 por aproximadamente 50 mg del compuesto por kg de peso corporal por día, o alternativamente aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.5 mg por paciente por día. De manera preferente, el agente se administra en una dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 15 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día y de manera más preferente de aproximadamente 0.2 a 6 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal por día. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis única variará dependiendo del hospedador tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación propuesta para la administración oral de humanos puede contener de 0.5 mg a 5 g de ingrediente activo mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de material cardador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosis unitaria contendrán en general entre aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo, por ejemplo 5 mg, 12.5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ó 500 mg. Se entenderá que las formulaciones farmacéuticas de la invención no necesitan por si mismas contener la cantidad completa del agente que es efectiva en el tratamiento del trastorno, puesto que estas cantidades efectivas se pueden alcanzar por la administración de una pluralidad de dosis de estas formulaciones farmacéuticas. Se entenderá que el nivel específico de dosis para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la enfermedad particular que se someta a terapia y la actividad del compuesto administrado. Los métodos, tabletas y ejemplos proporcionados posteriormente se proponen para describir más completamente las modalidades preferidas de la invención y para demostrar sus ventajas y aplicabilidad sin limitar su alcance.
E emplo 1 Medición de Inhibición de Isozimas COX-2 y COX-1 en células CHO Se puede realizar la inhibición de isozimas COX en células de ovario de hámster chino (CHO) , establemente transfectadas que expresan ya sea COX-1 ó COX-2 humana, como se describe previamente (Riendeac et al., Br. J. Pharmacol . 121:105, 1997; Elrichel al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999). Se pre-encubaron células (0.3 x 106 células en 200 µ?) en Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS) que contiene HEPES 15 mM, pH 7.4, con 3 µ? del fármaco de prueba o vehículo DMSO durante 15 minutos a 37°C antes de la estimulación con ácido araquidónico . Se estimularon células durante 15 minutos con una solución de ácido araquidónico (la solución concentrada es ácido araquidónico 100 µ? (para COX-2) ó 5 µ? (para COX-1), 10 % de etanol en HBBS) para producir concentraciones finales de ácido araquidónico 10 µ? en el ensayo de CHO [COX-2] y de ácido araquidónico 0.5 µ? en el ensayo de CHO [COX-1] . En la ausencia de ácido araquidónico exógeno, los niveles de PGE2 en muestras de células de CHO [COX-1] y CHO [COX-2] fueron <89 pg PGE2 por 10s células. En la presencia de ácido araquidónico exógeno 0.5 µ?, los niveles de PEG2 en muestras de células CHO [COX-1] se incrementaron a 300 -2300 pg de PGE2 por 106 células en tanto que en la presencia de ácido araquidónico exógeno 10 uM, los niveles de PEG2 en muestras de células CHO[C0X-2] se incrementaron a 500 y 400 pg de PGE2 por 10s células. La actividad de ciclooxigenasa en la ausencia de los compuestos de prueba se determinó como la diferencia en los niveles de PGE2 de células estimuladas con ácido araquidónico contra los niveles de PGE2 en células estimuladas en falso con amortiguador que contiene etanol . Cada experimento incluyó un conjunto de 8 muestras de control positivas y negativas (± estimulación con ácido araquidónico) para células preincubadas en la ausencia de inhibidor. Los compuestos se probaron típicamente a 8 concentraciones en duplicado con diluciones en 3 series en DMSO. La inhibición de la síntesis de PGE2, por los compuestos de prueba se calculó como un porcentaje de la actividad en la presencia de fármaco contra la actividad en las muestras de control positivo.
Ejemplo 2 Medición de la Inhibición de las Isozimas COX-2 y COX-1 en Células Sf9 Las formas constitutivas inducibles de ciclooxigenasa humana (hCOX) se clonaron y se usaron en células de insecto {Spodoptera frugiperda) , utilizando un sistema de expresión de baculovirus. La expresión de la proteína COX se determinó al valorar la capacidad de síntesis de PG en homogenados de células de insecto (células Sf9) se incubaron durante 3 días con baculovirus recombinante de COX-1 ó COX-2) como se describió previamente (Gierse et al, Biochem. J. 305:479, 1995). Se homogeneizaron e incubaron células que expresan hCOX-1, ó hCOX-2 con ácido araquidónico (10 µ?) . La actividad de COX se determinó al monitorear la producción de PG. No se detectó actividad de COX en células Sf9 infectadas en falso. Los compuestos de prueba (0.001-100 µ?) se pre-incubaron con homogenados (2-10 µg de proteína) de CHAPS al 1 %, crudos durante 10 minutos antes de la adición de ácido araquidónico. Se detectó PGE2 formada por ELISA, después de 10 minutos de incubación. Como se muestra en la Tabla 1 a continuación, los compuestos A a C fueron inhibidores potentes y selectivos de la isozima COX-2, que demostraron actividad inhibitoria indetectable o marcadamente reducida de la isozima COX-1. Se confirmó la indometacina como un inhibidor no selectivo de COX.
Tabla 1 Inhibición de isozimas C0X-2- y COX-1 transfectadas en diferentes células por los compuestos de prueba Los datos representan los valores de IC50 (concentración que inhibe actividad enzimática por 50 ) (juM) tomados de la literatura citada A) = Riendeau et al., Br. J. Pharmacol . 121: 105, 1997 B) = Penning et al., J. Med. Chem. 40: 1347, 1997 C) = Elrich et al., Clin. Pharm. Ther. 65: 336, 1999 E emplo 3 Efectos de Compuesto de Prueba en Concentraciones Rítmicas Inducidas por Volumen de Vaciado de Ve iga Urinaria en Ratas Anestesiadas Se usaron ratas Sprague Dawley hembras que pesan 225-275 g (Crl: CD° BR, Charles River Italia). Los animales se alojaron con acceso libre alimento y agua y se mantuvieron en un ciclo alternante de luz-oscuridad de 12 horas a 22-24°C durante al menos una semana, excepto durante el experimento. La actividad de las contracciones rítmicas de vaciado de de vejiga se evaluó de acuerdo al método de Dray, J. Pharmacol . Methods, 13:157, 1985), con algunas modificaciones como en Guarneri (Pharmacol Res., 27: 173, 1993) : De forma breve, se anestesiaron ratas por inyección subcutánea de 1.25 g/kg (5 ml/kg) de uretano, después de lo cual a la vejiga urinaria se le introdujo un catéter vía la uretra usando tubería de polietileno PE 50 rellena con solución salina. El catéter entonces se amarró en el lugar con una ligadura alrededor del orificio uretano externo y se conectó a un transductor convencional de presión (Statham P23 ID/P23 XL) . La presión intravesical se exhibió continuamente en un grabador gráfico (Battaglia Rangoni V 135 con amplificador de DC1/TI) . Entonces la vejiga se rellenó vía el catéter de grabación con volúmenes crecientes de solución salina caliente (37°C) hasta que se presentaron las contracciones de reflejo de vaciado de vejiga (usualmente en la adición de 0.8-1-5 mi de solución salina) . Después de 15 minutos los compuestos de prueba se administraron por ruta intravenosa (i.v.). Para la administración i.v. de los compuestos bioactivos, se insertó en la vena yugular una tubería de polietileno P50 rellena con solución salina fisiológica. Se valoró la bioactividad en animales individuales (usando 6-10 ratas por dosis) al medir la duración de la latencia de la vejiga (es decir, la duración del tiempo durante el cual no se presentan contracciones) durante un periodo de 60 minutos. Para comparar la potencia de los compuestos probados en la inhibición de las contracciones de vaciado de vejiga urinaria, se evaluaron dosis selectivas que impiden la contracción de la vejiga durante 10 minutos (EDiomin) por análisis de regresión lineal . La distensión de la vejiga urinaria en ratas anestesiadas con uretano produjo una serie de contracciones rítmicas de vaciado de vejiga cuyas características se han descrito (Suarneri et al., Pharmacol . Res., 27: 173, 1993). Los compuestos A y C inhibieron las contracciones de vaciado, induciendo un bloqueo dependiente de la dosis de las contracciones de la vejiga que duran, en la dosis más alta probada, hasta 34 minutos. La potencia de algunos inhibidores selectivos de COX-2 en la inhibición de las contracciones de vaciado de vejiga (expresada como la dosis calculada para inducir 10 min de lactancia de vejiga, es decir, ED10min) fue similar (por ejemplo Compuesto B) o ligeramente menor (por ejemplo el Compuesto C) a aquella de la morfina, un fármaco que actúa principalmente a nivel del sistema nervioso central. La indometacina probó ser menos potente que los inhibidores selectivos de COX-2. Los resultados se muestran en la tabla 2 a continuación .
Tabla 2 Efectos de inhibidores COX en contracciones rítmicas de vaciado de vejiga después de administración intravenosa Los datos representan los valores medios ± S.E. de la duración de la latencia de la vejiga (ausencia de contracciones en minutos) . Los valores ED10min representan la dosis que induce una ausencia de 10 minutos de contracciones de vejiga, evaluados por análisis de regresión lineal Los resultados presentados en la Tabla 1 y Tabla 2 demuestran que los Compuestos A a C son inhibidores inefectivos de la isozima COX-1 pero son inhibidores muy potentes tanto de la isozima COX-2 como de las contracciones de vaciado de vejiga.. Por lo tanto la potencia en la inhibición de las contracciones de vaciado, se correlacionó altamente con la potencia en la inhibición de la isozima COX-2, pero no se correlacionó con la potencia de la inhibición de COX-1. Resumiendo, se encontró que los compuestos A a C son inhibidores selectivos de la isozima COX-2, exhibiendo una potencia inhibitoria cercanamente igual a la indometacina (un inhibidor no selectivo de COX) en esta isoforma de ciclooxigenasa, e inhibidores inefectivos de la isozima COX-1. Además se encontró que los compuestos A a C son más potentes que la indometacina en la inhibición de la concentración de vaciado de vejiga en ratas anestesiadas. La frecuencia de las contracciones de vaciado de vejiga en otras anestesiadas se relacionó al brazo aferente sensorial de la micción de reflejo y a la integridad del centro de micción (Maggi et al, Brain Res., 415: 1, 1987; Maggi el al, J. Urol . , 136:696, 1986). Tomando en cuenta la carencia de efecto de estos compuestos en la isozima COX-1 y la presencia de la expresión constitutiva de COX-2 en el sistema nervioso central, es posible que estos compuestos actúen al nivel del centro de micción para prevenir la contracción de la vejiga.
Ej emplo 4 Ejemplos de Compuestos de Prueba en Pacientes que Sufren de Síntomas del Tracto Urinario Inferior La eficacia de los compuestos A, B y C en el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior se prueba en pacientes. Los compuestos A, B y C se administran oralmente 1-2 veces por día en dosis de 5, 12.5, 25 y 100 mg durante un periodo de 40 días. Las dosis diarias totalizaron 5, 10, 12.5, 25, 50, 100 y 200 mg. El efecto terapéutico de los compuestos A, B y C se midió por cuestionarios de paciente, que sufren para determinar, por ejemplo, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia, dificultad con vaciado y dolor o incomodidad en áreas genitales o abdominales inferiores. La efectividad de los compuestos A, B y C se mide en la mejora de cualquier síntoma asociado con LUTS, en comparación a un grupo de pacientes de control a los cuales se les administra placebo, de acuerdo al mismo régimen.
Ejemplo 5 Efectos de Compuestos de Prueba en Pacientes que Sufren de Síntomas del Tracto Urinario Inferior La eficacia de los compuestos D y E en el tratamiento de los síntomas del tracto urinario inferior se prueba en pacientes usando el protocolo descrito en el Ejemplo 4.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior de un compuesto selectivo de COX-2 de la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R± representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo o etilo, R2 representa un grupo metilo, etilo o n-propilo, e Y representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un grupo metilo o metoxi. 2. El uso según la reivindicación 1 de 1,1- dioxo-4-hidroxi-2-metil-N- (5-metil-2~tiazolil) -2H-l,-2- benzotiazina-3-carboxamida (Compuesto A) . 3. El uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular basada en la no inflamación del tracto urinario inferior de un compuesto selectivo de COX-2 de la fórmula general II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2NH2, S(0) (NH)NH2 Ó S(0)2NHC(0) (C¾) 1-3CH3 ; R4 representa un átomo de halógeno, o un grupo haloalquilo, ciano, nitro, aminocarbonilo, N-alquilaminocarbonilo, N,N-dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, haloalquilo, aminocarbonil-haloalquilo, alquxlsulfonilo o N-alquilaminosulfonilo ; R5 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo alquilo, tio, alquiltío, haloalquilo, ciano, hidroxialquilo, alquilsulfonilo o cicloalquilo ,- y Re representa un grupo arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o heterociclico y está opcionalmente substituido con uno o más radicales seleccionados de átomos de halógeno y grupos alquiltio, alquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, aminocarbonilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi, sulfamilo, amino, heterociclico, cicloalquilalquilo y nitro; o R5 y R6 conjuntamente con los átomo del anillo de pirazol <al cual están unidos forman un anillo de 6 ó 7 miembros en el cual el átomo del anillo próximo a aquel en la posición 4 en el anillo de pirazol es un átomo de azufre, el anillo de 6 ó 7 miembros que está fusionado opcionalmente con un anillo de benceno que por si mismo puede estar substituido con uno o más átomo de halógeno y/o grupos Ci_ . 4. El uso según la reivindicación 3 de un compuesto II en el cual R3 representa un grupo S(0)2N¾. 5. El uso según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4 de un compuesto II en el cual R4 representa un átomo de flúor o un grupo trifluorometilo . 6. El uso según cualquiera de reivindicaciones 3 a 5 de un compuesto II en el cual R5 representa un átomo de hidrógeno o halógeno. 7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 de un compuesto II en el cual R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno y/o grupos Ci_4alquilo, C2-4alquenilo, C^aralquilo, hidroxilo, Ci-4alcoxi, hidroxialquilo, haloalcoxi o amino . 8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 de un compuesto II en el cual R6 representa un grupo p-tolilo. 9. El uso según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4 de un compuesto II en el cual R4 representa un grupo trifluorometilo, Rs representa un átomo de hidrógeno y R6 representa un grupo fenilo para-substituido. 10. El uso según la reivindicación 3 de 1- (4-sulfomoilfenil) -3-trifluorometil-5- (p-tolilo) -pirazol (Compuesto B) . 11. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 de un compuesto II en el cual Rs y Rs junto con los átomos de carbono del anillo de pirazol al cual están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene azufre de seis miembros que está fusionado adicionalmente a un anillo de benceno substituido como se representa por la estructura. en donde R7 representa un grupo alcoxi inferior de 1 átomos de carbono y Ra representa un átomo de halógeno. 12. El uso según la reivindicación 11 de compuesto II que tiene la fórmula en donde R7 representa un grupo alcoxi inferior de 1 a 4 átomos de carbono y R8 representa un átomo de halógeno . 13. El uso según la reivindicación 12 de un compuesto en el cual R7 representa un grupo metoxi . 1 . El uso según la reivindicación 12 ó la reivindicación 13 de un compuesto en el cual R8 representa un átomo de flúor. 15. El uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular basada en la no inflamación del tracto urinario inferior de un compuesto selectivo de COX-2 y la fórmula general III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cuando el lado b es un doble enlace y los lados a y c son enlaces individuales, X-Y-Z representa uno de los grupos —CH2CH2CH2~ , -C (O) CH2CH2- , -CH2CH2C (O) - , -CR11(R'11)0-C(0)-, -C(O) -O-C uíR'u) -, -CRai(R' )-NR12-C(0)-, -N=CR13-0-, -0-CR13=N- y -C(0) -NRxz-C iíR'n) ; o cuando los lados a y c son dobles enlaces y el lado b es un enlace individual, X-Y-Z representa uno de los grupos =CH-0-CH=, =CH-CR11(R'11) ~CH=, =CH-NR12-CH=, =N-0-CRu=, =CH-0-N= y =N-0-N=; R9 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2NH2, S(0) (NH)NH2 ó S (O) 2NHC (O) (C¾) 1-3CH3 ; R10 representa un grupo Cx^salquilo o C3. vcicloalquilo o un grupo fenilo o naftilo insustituido o mono-, di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o naftilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci-6alq ilo, Ci_¿alcoxi, ciano o trifluorometilo; cada uno de Ru y R'n representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo Ci_ealquilo; R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo trifluorometilo; Ci_6alquilo, hidroxi o C!_6alcoxi; y R13 que representa un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilo o Ca_salquilo. 16. El uso según la reivindicación 15 de un compuesto III en el cual Rg representa un grupo S(0)2CH3/ S(0)2N¾ o S(0)2NHC(0)CH2CH3. 17. El uso según la reivindicación 15 ó la reivindicación 16 de un compuesto III en el cual R10 representa un grupo metilo, etilo o fenilo opcionalmente mono- o di -substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo . 18. El uso según la reivindicación 15 ó la reivindicación 16 de un compuesto III en el cual Rio representa un grupo fenilo. 19. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 de un compuesto III en el cual X-Y-Z representa un grupo C (O) -O-CRn ( n' ) - . 20. El uso según la reivindicación 19 de un composición III en el cual ¾i y Ru' representan ambos átomos de hidrógeno . 21. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 de un compuesto III en el cual X-Y-Z representa un grupo de la fórmula =N-0-CRn=. 22. El uso según la reivindicación 21 de un compuesto III en el cual R12 representa un grupo metilo. 23. El uso según la reivindicación 15 de cualquiera de los siguientes compuestos: 4- (4-metilsulfonilfenil) -3-fenil-2 , 5-dihidrofuran-2-ona (Compuesto C) , 4- (4-sulfamoilfen.il) -5-metil-3-fenil-isoxazol (Compuesto D) y 4- [4- (N-propionilsulfamoil) -fenil] -5-metil-3-fenil-isoxazol (Compuesto E) . 24. El uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior de un compuesto selectivo de COX-2 de la fórmula general V. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R20 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2N¾, S(0) (NH)N¾ ó S(0)2 HC(0) (C¾)i_3CH3; y Q representa uno de los grupos de las fórmulas Q(i) a Q (v) a continuación. 66 en donde R2i es un grupo Ci_6alquilo o C3-7cicloalquilo o un grupo fenilo o naftilo insubstituido o mono-, di- o tri-substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o naftilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci-6alquilo, Ca-6alcoxi, ciano o trifluorometilo . cada uno de R22 y 22' representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo Ca-ealquilo; R23 representa átomos de hidrógeno o un grupo trifluorometilo, (-Vgalquilo, hidroxi, Ci-6alco i ramificado o no ramificado; R2 representa un grupo Ca-salquilo o C3-7cicloalquilo o un grupo fenilo insubstituido o mono- , di- o tri- substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Cx_6alquilo, Ci-salcoxi, ciano o trifluorometilo; R25 representa un grupo C!_6alquilo o C3_7cicloalquilo o un grupo arilo o heteroarilo insustituido o mono-, di- o tri-substituido, cada sustituyente para el grupo arilo o heteroarilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo C;i._6alquilo, Ci_6alcoxi, ciano o trifluorometilo,· ¾6 representa un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo Ca-ealquilo o Ci_6alcoxi; R27 representa un grupo C;i.-6alquilo, ó C3_7cicloalquilo o un grupo fenilo substituido o mono-, di-o tri-substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci_6alquilo, Ci_salcoxi, ciano o trifluorometilo y R28 representa un grupo heteroarilo insubstituido o mono-, di- o tri-sustituido . 25. El uso según la reivindicación 24 de un compuesto V en el cual R20 representa un grupo S (O) 2C¾ o S(0)2 ¾. 26. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(i), en donde R21 representa un grupo fenilo insustituido mono-, di- o tri-substituido , cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo . 27. El uso según cualquiera de las 24 a 26 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(i) en donde R22 y R22' representan ambos grupos metilo. 28. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(ii) en donde R23 representa un grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi, n-propoxi ó 2-propoxi. 29. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24, 25 ó 28 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(ii) en donde R2 representa un grupo fenilo insubstituido o mono- o di -substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo metilo, etilo, metoxi, etoxi o trifluorometilo . 30. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24, 25 ó 28 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(ii) en donde R24 representa un grupo fenilo insustituido o mono- o di-substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno. 31. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(ii) en donde R23 representa un grupo 2-propoxi y R24 representa un grupo fenilo. 32. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iii) en donde R25 representa un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno, grupos Ci_4alquilo o Ci_4alcoxi . 33. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iii) en donde R2s representa un grupo piridinilo insubstituido mono- o di-substituido, cada sustituyente para el grupo piridinilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci-4alquilo o Ci_4 lco i . 34. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iii) en donde R25 representa un grupo piridinilo mono- o di-sustituido, cada sustituyente para el grupo piridinilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo metilo, etilo, metoxi o etoxi . 35. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iii) en donde R2S representa un grupo 2-metil-5-piridinilo. 36. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 24, 25 ó 32 a 35 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iii), en donde R2e representa un átomo de cloro o flúor. 37. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iv), en donde R27 representa un grupo fenilo insustituido o mono-, di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci-salquilo o Ci-galcoxi . 38. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q(iv) en donde R27 representa un grupo fenilo. 39. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q (v) en donde R2B representa un grupo 3-piridilo y 4-tiazolilo, opcionalmente substituido con un grupo d_ 4alquilo . 40. El uso según la reivindicación 24 ó la reivindicación 25 de un compuesto V en el cual Q representa un grupo Q (v) en donde R2S representa un grupo 2-metil-3-piridilo ó 2-metil-4-tiazolilo . 41. El uso según la reivindicación 24 de cualquiera de los siguientes compuestos: 3- (4-metilsulfonilfenil) -2- (2-metil-5-piridil) -5-cloro-piridina; 1- (4-metilsulfonilfenil) -2- (3-piridil) -4-trifluorometil-imidazol , 1- (4-sulf moilfenil) -2- (2-metil~3-piridil) -4-trifluorometil-imidazol , y 1- (4-sulfamoilfenil) -2- (2 -metil-4-tiazolil) -4-trifluorometil-imidazol . 42. El uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior de un compuesto selectivo de COX-2 de la fórmula general VI o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R29 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3, S(0)2N¾, S(0) ( H)N¾ o S(0)2NHC(0) (CH2)i-3CH2/ y R30 representa un grupo C1,4alquilo o C3-7cicloalquilo o un grupo fenilo o feniltio insustituido o mono-, di- o tri-substituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o feniltio que es un átomo de halógeno y/o un grupo Ci_salquilo, Ci_salcoxi, grupo ciano o trifluorometilo . 43. El uso según la reivindicación 42 de un compuesto VI en el cual R29 representa un grupo NHS(0)2CH3, S(0)2CH3 o S(0)2N¾. 44. El uso según la reivindicación 42 ó la reivindicación 43 de compuesto VI en el cual R30 representa un grupo fenilo o feniltio mono-, di- o tri-sustituido, cada sustituyente para el grupo fenilo o feniltio que es un átomo de halógeno y/o un grupo C;!-6alquilo o Ci_salcoxi . 45. El uso según la reivindicación 42 ó la reivindicación 43 de compuesto VI en el cual R30 representa un grupo feniltio insubstituido o mono-, di- o tri-substituido, cada sustituyente para el grupo feniltio que es un átomo de halógeno . 46. El uso según la reivindicación 42 ó la reivindicación 43 de compuesto VI en el cual R30 representa un grupo difluorofeniltio . 47. El uso según la reivindicación 42 de 6-(2 , -difluorofeniltio) - 5-metilsulfonilamino-l-oxo-2 , 3-dihidro-indeno . 48. El uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de disfunción neuromuscular basada en la no inflamación del tracto urinario inferior de un compuesto que inhibe de manera significativa la isozima COX-2 y que exhibe una potencia inhibitoria para la isozima COX-2 que es al menos 10 veces mayor que la potencia inhibitoria que el compuesto exhibe para la isozima COX-1. 49. El uso según la reivindicación 48 de un compuesto que exhibe una potencia inhibitoria para la isozima COX-2 que es al menos 100 veces mayor que la potencia inhibitoria que el compuesto exhibe para la isozima COX-1. 50. El uso según la reivindicación 48 ó la reivindicación 49 de un compuesto que tiene una ICS0 de 0.1 a 100 nM. 51. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 50 para la preparación de un medicamento en una forma adecuada para la administración oral, transdérmica, enteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, transmucósica o inhalatoria. 52. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 51 para la preparación de un medicamento que comprende además un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 53. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 48 a 52 para la preparación de un medicamento en una forma adecuada para la administración en una dosis de 0.05 a 50 mg/kg/día.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003211078A1 (en) * 2002-02-19 2003-09-09 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
EP1915992A1 (en) * 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
JP2005522477A (ja) * 2002-04-08 2005-07-28 グラクソ　グループ　リミテッド （２−（（２−アルコキシ）−フェニル）−シクロペント−１−エニル）芳香族炭素環式および複素環式酸および誘導体
EP1400243A1 (en) * 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2513102C (en) * 2003-01-27 2011-03-22 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions containing such compounds and methods of use
US20050075359A1 (en) * 2003-03-14 2005-04-07 Rikako Kono Large conductance calcium-activated K channel opener
GB0323581D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
JP4108739B2 (ja) * 2004-06-04 2008-06-25 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピラゾール誘導体、かかる化合物を含む組成物及び使用方法
US20070281927A1 (en) * 2006-06-06 2007-12-06 Shanthakumar Tyavanagimatt Anti-inflammatory and analgesic compositions and related methods
MX2009006575A (es) * 2006-12-22 2009-07-02 Recordati Ireland Ltd Terapia de combinacion de trastornos del tracto urinario inferior con ligandos a2d y farmacos anti-inflamatorios no esteroidales (nsaids).
JP5277256B2 (ja) 2008-04-09 2013-08-28 田辺三菱製薬株式会社 ｍａｘｉ−Ｋチャネル開口薬としてのピリミジン、ピリジン及びトリアジン誘導体
CA3050457C (en) 2013-05-06 2021-05-25 Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital A pharmaceutical composition comprising atropine and nsaid for treating myopia
CN108690078A (zh) * 2017-03-29 2018-10-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种苯并塞嗪磷酸酯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
DE2756113A1 (de) 1977-12-16 1979-06-21 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0003002B1 (de) 1977-12-22 1984-06-13 Ciba-Geigy Ag Verwendung von aromatisch-aliphatischen Ketonen als Photoinitiatoren, photopolymerisierbare Systeme enthaltend solche Ketone und neue aromatisch-aliphatische Ketone
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
DE3103372A1 (de) 1981-01-27 1982-09-02 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung
US5474994A (en) 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
PL180717B1 (pl) 1993-11-30 2001-03-30 Searle & Co N o w e 1 -[4-(aminosulfonylo)fenylo]pirazolilobenzenosulfonamidy do leczenia stanów zapalnych PL PL PL PL PL PL PL
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
WO1997036863A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Merck Frosst Canada Inc. Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
WO1997038986A1 (en) 1996-04-12 1997-10-23 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
BR9812127A (pt) 1997-08-22 2000-07-18 Abbott Lab Arilpiridazinonas como inibidores da biossìntese de prostagleina endoperóxido h sintase
EP1309328A4 (en) * 2000-06-20 2006-02-08 Arthur L Herbst COX-2 INHIBITORS AND PREVENTION OF SIDE EFFECTS OF RADIOTHERAPY
AU2001286557A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-04 Merck Frosst Canada And Co. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists

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