NO327752B1

NO327752B1 - Legemiddel leveringsanordninger for vedvarende frigivelse

Info

Publication number: NO327752B1
Application number: NO20000735A
Authority: NO
Inventors: Jianbing Chen; Paul Ashton
Original assignee: Control Delivery Sys Inc
Priority date: 1997-08-28
Filing date: 2000-02-14
Publication date: 2009-09-14
Also published as: CZ302339B6; TR200001029T2; JP4530531B2; WO1999011244A1; AU9029198A; HK1035135A1; ME00122B; JP2003517425A; CA2301685C; AR017026A1; IL134568A0; ATE548029T1; NO20000735L; SG121718A1; JP2010168388A; CN101327197A; CN1283992A; US5902598A; CA2301685A1; EA200000267A1

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse vedrører en anordning i form av et leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel omfattende en indre kjerne eller reservoar omfattende en effektiv mengde av et middel for å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt; et første overtrekk-lag gjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet, hvori det første overtrekk-laget dekker minst en del av den indre kjerne; et andre overtrekk-lag, det andre overtrekk-lag hovedsakelig ugjennomtrengelig for gjennomgang av middelet, og det andre overtrekk-lag dekkende minst en del av den indre kjerne og det første overtrekk-lag, hvori minst en liten del av den indre kjerne eller første overtrekk-lag ikke er belagt med det andre overtrekk-lag og det andre overtrekk-lag omfatter en ugjennomtrengelig film og minst en ugjennomtrengelig plate; og et tredje overtrekk-lag, det tredje overtrekk-lag gjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middelet, hvori det tredje overtrekk-lag hovedsakelig fullstendig dekker det andre overtrekk-lag og den ubelagte del av det første overtrekk-lag eller indre kjerne.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Over årene har forskjellige legemidler blitt utviklet for å hjelpe i behandlingen av en bred variasjon av lidelser og sykdommer. Derimot er slike legemidler i mange tilfeller ikke i stand til å bli administrert hverken oralt eller intravenøst uten risikoen for forskjellige ugunstige bieffekter .

For eksempel er intravenøs ganciclovir (GCV) effektivt i behandlingen av CMV retinitis hos AIDS pasienter, men ben-margtoksisitet begrenser dets anvendbarhet. Tilfellet av neutropenia (absolutt neutropil telling < 1000) under intravenøs GVC terapi varierer fra 30 til 50%. Kontinuerlig vedlikehold GVC terapi er nødvendig for å forhindre fremgang eller gjennoppblussing av sykdommen, men til tross for vedlikeholdsterapi opplever 20 til 50% av pasientene et tilbakefall under behandling. Andre problemer assosiert med systemisk GCV administrering inkluderer risikoen for sepsis relatert til permanent iboende katetere og evnen til ikke å motta medvirkende terapi med zidovudine (AZT) som har vist

å forlenge liv og forbedre immunfunksjonene hos AIDS pasienter.

Intraglasslegemele GVC injeksjoner på 200 til 400 ug administrert en eller to ganger i uken har resultert i midler-tidig tilbakegang av CMV retinitis hos AIDS pasienter. Intraglasslegemel GVC injeksjoner kan gi en høyere intraokular legemiddelkonsentrasjon enn systemisk terapi og redusere tilfellet av nutropenia. Nåværende behandling av CMV retinitis hos AIDS pasienter er klart suboptimal. Ganciclovir er virustatisk, og sykdomshindring krever derved administrering av vedlikeholdslegemiddel.

På grunn av risikoen som visse legemidler påtvinger har forskere utviklet systemer for å administrere slike legemidler for å hjelpe i behandlingen av disse lidelser og sykdommer. Mange av disse systemer gir en avleverende hastighet som reduserer tilfellene av ugunstige bieffekter.

Et slikt leveringssystem er en oralt administrert pille eller kapsel som inneholder et legemiddel innkapslet innen forskjellige lag av en sammensetning som løses over en tidsperiode i fordøyelsessystemet, derved tillatende en gradvis eller sakte avlevering av legemiddelet inn i systemet .

En annen type anordning for å kontrollere administreringen av slike legemidler produseres ved å overtrekke et legemiddel med et polymermateriale gjennomtrengelig for gjennom-ganger av legemiddelet for å oppnå den ønskede effekt. Slike anordninger er spesielt egnet for å behandle en pasient på et spesifikt lokalt område uten å måtte utsette hele pasientens kropp for legemiddelet. Dette er fordelaktig fordi alle mulige bieffekter av legemiddelet kan minimali-seres .

Slike systemer er spesielt egnet for å behandle lidelser som påvirker øyet. Fremgang i å administrere et legemiddel til den eksterne overflate av øyet er redegjort for i US patent nr. 4,014,335 til Arnold. Arnold beskriver forskjellige okulare innsetninger som virker som en avsetning eller legemiddelreservoar for sakte avlevering av et legemiddel inn i tårefilmen over forlengede tidsperioder. Disse innsetningene tilvirkes av et fleksibelt polymermateriale som er biologisk inert, ikke-allergent og uløselig i tårevæske. For å igangsette de terapeutiske programmer av disse anordninger plasseres de okulare innsetninger i cul-de-sac mellom sclera av øyeeplet og øyelokket for administrering av legemiddelet til øyet.

Anordninger dannet av polymermaterialer som er uløselige i tårevæske beholder sin form og integritet under forløpet av den nødvendige terapi for å tjene som et legemiddelreservoar for kontinuerlig å administrere et legemiddel til øyet og det omgivende vev ved en hastighet som ikke påvirkes av oppløsning eller erosjon av polymermaterialet. Ved termin-ering av det ønskede terapeutiske program fjernes anordningen fra cul-de-sac.

En annen type anordning anvendt for forlenget avlevering av et legemiddel til den eksterne overflate av øyet, beskrevet i US patent nr. 3,416,530, tilvirkes med en mengde av kapillaråpninger som kommuniserer mellom utsiden av anordningen og innsidekammeret vanligvis definert fra en polymermembran. Mens disse kapillaråpninger i denne konstruk-sjon er effektive for å frigi visse legemidler til øyet, tilfører de betydelig kompleksitet til tilvirkningen av anordningen fordi det er vanskelig å kontrollere størrelsen av disse åpninger i storskalatilvirkning anvendende forskjellige polymerer.

En annen anordning, beskrevet i US patent nr. 3,618,604, involverer ikke slik kapillaråpninger, men bringer isteden-for avleveringen av legemiddelet ved diffusjon gjennom en polymermembran. Anordningen omfatter i en foretrukket utførelse, som redegjort for i det patentet, en forseglet beholder som har legemiddelet i et innenforliggende kammer. Derimot, som beskrevet i US patent nr. 4,014,335, har visse problemer blitt identifisert med slike anordninger slik som den vanskelige oppgave å forsegle kantene av membranen for

å danne containeren. I tillegg kan påkjenninger og belast-ninger introdusert i membranveggene fra deformering under tilvirkning av disse anordninger forårsake reservoaret å revne og lekke.

En annen slik anordning, beskrevet i US patent nr. 4,014,335, omfatter en trelags laminant med et par separate og diskrete første og tredje vegger dannet av et materiale uløselig i tårevæske med en av veggene dannet av et legemiddel avleverende materiale gjennomtrengelig for gjennomgang av legemiddel og den andre vegg dannet av et materiale ugjennomtrengelig for gjennomgang av legemiddelet.

Systemene og anordningene beskrevet over er ment å gi forlenget avlevering av legemidler effektive i behandling av pasienter ved det ønskede lokale eller systemiske nivå for å oppnå visse fysiologiske eller farmakologiske effekter. Derimot er det mange ulemper forbundet med deres bruk inkludert det faktum at det ofte er vanskelig å oppnå den ønskede avleveringshastighet av legemiddelet. Behovet for et bedre avleverende system er spesielt signifikant i behandlingen av CMV retinitis.

Forut for utviklingen av foreliggende oppfinnelse ble det utviklet en ny leveringsanordning for forlenget avlevering som forbedrer mange av de foregående nevnte problemer assosiert med legemiddellevering. Anordningen, som er redegjort for i US patent nr. 5,378,475, inkluderte en første overtrekking hovedsakelig ugjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middel og et andre overtrekk gjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middel. I anordningen dekket det første overtrekk minst en del av den indre kjerne; derimot er minst en liten del av den indre kjerne ikke dekket med det første overtrekk-lag. Det andre overtrekk-lag dekker hovedsakelig hele det første overtrekk-lag og den ubelagte del av den indre kjerne. Delen av den indre kjerne som ikke er dekket med det andre overtrekk-lag tillater gjennomgang av middelet inn i det andre overtrekk-lag derved tillatende kontrollert avlevering.

Mens anordningen beskrevet i US patent nr. 5,378,475 løser mange av de ovennevnte problemer vedrørende legemiddellevering, er anordningene og metodene for å tilvirke anordningene ikke uten problemer. Spesielt polymerer egnet for overtrekking av den indre kjerne er ofte relativt myke, og tekniske vanskeligheter kan oppstå i produksjonen av jevne filmer. Dette er spesielt sant ved å prøve å overtrekke ikke-sfæriske legemer med kanter (slik som en sylindrisk form). I slike tilfeller må relativt tykke filmer påføres for å oppnå uavbrutt overtrekk. Derved pleier anordningene å bli større enn nødvendig som et resultat av tykkelsen nødvendig for å forsegle endene av den indre kjerne.

Problemet med anordningsstørrelse er ekstremt viktig i designen av anordningene for implantering i begrensede anatomiske rom slik som øyet. Større anordninger krever mer komplisert kirurgi for både innsetting og fjerning. Videre reduserer den ekstra polymer nødvendig for å oppnå jevn overtrekking det potensielle volum av innsetningen og begrenser derved mengden av legemiddel som kan leveres.

Som et resultat av alt over gjenstår det et behov i teknikken for å forbedre designen og metoden for å tilvirke anordninger som gir en forlenget avlevering av et legemiddel til en pasient for å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt spesielt for okular anvendelse.

OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN

Det er derfor et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en egnet anordning for den kontrollerte og forlengede avlevering av en sammensetning effektiv i å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt.

Anordningen er tilveiebrakt i henhold til krav 1. Den inkluderer i en utførelse en indre kjerne eller reservoar som inneholder et effektivt middel for å oppnå den ønskede effekt. Anordningen omfatter videre et første overtrekk-lag. Det første overtrekk-lag er gjennomtrengelig for gjennomgang av middelet. I tillegg inkluderer anordningen et andre overtrekk-lag som inkluderer minst en ugjennomtrengelig plate og en ugjennomtrengelig polymer. Det andre overtrekk-lag er hovedsakelig ugjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet og dekker en del av det første overtrekk-lag og indre kjerne. Det andre overtrekk-lag blokkerer gjennomgang av middelet fra den indre kjerne på de sider hvor det er i kontakt med det første overtrekk-lag Den gjenværene del av den indre kjerne som ikke er blokkert tillater en kontrollert mengde av middelet fra den indre kjerne å passere inn i det første overtrekk-lag via en passasje i det andre overtrekk-lag, inn i et tredje overtrekk-lag. Det tredje overtrekk-lag er gjennomtrengelig for gjennomgang av middelet og dekker hovedsakelig hele det andre overtrekk-lag. Det andre overtrekk-lag er posisjonert mellom den indre kjerne og det tredje overtrekk-lag for å kontrollere hastigheten ved hvilken middelet trenger gjennom det tredje lag.

Et ytterligere formål er å gi en okular anordning egnet for direkte implantering inn i glasslegeme av øyet. Slike anordninger er overraskende funnet å gi forlenget kontrollert avlevering av forskjellige sammensetninger for å behandle øyet uten risiko for ugunstige bieffekter.

Et ytterligere formål er å maksimere mengden legemiddel inneholdt i en intraokular anordning samtidig å minimalisere dens størrelse for å forlenge varigheten av innsetningen.

Et ytterligere formål er å tilveiebringe et okulart leveringssystem som kan anvendes på en intraokular linse for å hindre betennelse eller senere kapsulær opasifisering.

Med det foregående samt andre formål, fordeler, trekk og aspekter av oppfinnelsen som vil bli åpenbare heretter, kan naturen av oppfinnelsen klarere forstås med referanse til den detaljerte beskrivelse av oppfinnelsen og til de tilhø-rende krav.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 er et forstørret blikk av en utførelse av leveringsanordningen for forlenget avlevering av legemiddel som viser indre kjerne, første overtrekk-lag, andre overtrekk-lag og tredje overtrekk-lag. Figur 2A viser et forstørret blikk av den ugjennomtrengelige polymer. Figur 2B er et forstørret blikk av det andre overtrekk-lag inkludert den ugjennomtrengelige film og ugjennomtrengelige plate.

DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSER AV OPPFINNELSEN

Mer spesifikt er det tilveiebragt en anordning som er egnet for den kontrollerte og forlengede avlevering av et middel effektivt i å oppnå lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt. Spesielt har det blitt funnet at ved å forsegle minst en overflate med en ugjennomtrengelig plate, kan tynnere overtrekk-lag anvendes. Dette har fordelen av å muliggjøre tynnere, kortere anordninger å bli fremstilt enn ellers mulig. En videre fordel er at materialet anvendt for å fremstille den ugjennomtrengelige plate ikke trenger å være føybart (for å lette dekking av en krum overflate); derimot kan relativt harde materialer anvendes for å lette dannelsen av uniforme diffusjonsporter.

Anordningen inkluderer en indre kjerne eller et reservoar som inneholder et middel effektivt for å oppnå ønsket effekt. Anordningen inkluderer videre et første overtrekk-lag, et andre overtrekk-lag og et tredje overtrekk-lag. Det første overtrekk-lag som er gjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middel kan fullstendig dekke den indre kjerne. Det andre overtrekk-lag dekker kun en del av det første overtrekk-lag og indre kjerne og er ugjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet. Det tredje overtrekk-lag dekker hele det første overtrekk-lag og andre overtrekk-lag og er gjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet. Delen av det første overtrekk-lag og indre kjerne som ikke er belagt med det andre overtrekk-lag letter gjennomgangen av middelet gjennom det tredje overtrekk-lag. Spesielt er det andre overtrekk-lag posisjonert mellom den indre kjerne og det tredje overtrekk-lag slik at det blokkerer gjennomgangen av middelet gjennom de tilstøtende deler av det tredje overtrekk-lag derved kontrollerende hastigheten av gjennomgang av middelet.

Figur 1 illustrerer en utførelse av leveringsanordningen for forlenget avlevering av legemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse. Mens anordningen vist i figur 1 er sylindrisk, kan anordningen innta enhver form. Anordningen omfatter en indre kjerne eller et reservoar 5, et ugjennomtrengelig overtrekk 10 som er gjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet i kjernen eller reservoaret, et ugjennomtrengelig overtrekk 15 som er ugjennomtrengelig for gjennomgang av middelet i kjernen eller reservoaret 5, og et gjennomtrengelig overtrekk 30 som er gjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet i kjernen eller reservoaret 5. Det andre overtrekk inkluderer en ugjennomtrengelig polymer 17 og plater 18 og 19 ved endene av den sylindriske kjerne. Figur 1 viser videre en suturflik 30. Figurer 2A og 2B viser kun det andre overtrekk-lag og illustrerer fordelene assosiert med å anvende ugjennomtrengelige plater som en del av det andre lag. Figur 2A viser det ugjennomtrengelige polymerlaget 17 tynt overtrekkende kantene av den indre kjerne. De tynt belagte kanter 31 danner et potensial for lekkasje av det effektive middel. Figur 2b illustrerer fordelen ved å anvende ugjennomtrengelige plater. Det andre overtrekk-lag inneholder den ugjennomtrengelige polymer 17 og de ugjennomtrengelige plater 18 og 19 ved endene av den sylindriske kjerne. Den ugjennomtrengelige plate 18 inneholder en diffusjonsport. De ugjennomtrengelige plater 18 og 19 forhindrer lekkasjen av det effektive middel gjennom de tynne kanter 31 av den ugjennomtrengelige polymer.

Anordningene i visse utførelser har anvendbarhet i å tilveiebringe en kontrollert og forlenget avlevering av effektive midler for å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt vedrørende minst de følgende områder: behandling av primære kreftsvulster, (f.eks. glioblastoma); kroniske smerter; artritt, revmatiske tilstander; hormonelle mangler slik som diabetes og dvergvekst; og modifiseringer av immunrespons slik som i hindringen av transplantatutstøtning og i kreftterapi. En bred variasjon av andre sykdomstilstander kan også hindres eller behandles anvendende leveringsanordningen for legemiddel av foreliggende oppfinnelse. Slike sykdomstilstander er kjent av de med vanlige kyndighet i teknikken. For de ikke kyndige i teknikken kan det gjøres referanse til Good-man og Gilmann, The Pharmacological Basis og Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press, NY, 1990; og Remington' s Phamaceu-tical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990.

I tillegg er anordningene egnet for anvendelse i behandling av pattedyrorganismer smittet med AIDS og AIDS relaterte opportune infeksjoner slik som cytomegalovirus infeksjoner, toksoplasmose, pneumocystis carinii og mycobavterium avium intercellulær.

Anordningene er spesielt egnet for å behandle okulare tilstander slik som glaucoma, proliferativ vitreoretinopati, diabetisk retinopati, uveitis og keratitis. Anordningene er også spesielt egnet for anvendelse i en okular anordning for å behandle pattedyrorganismer som lider av cytomegalovirus retinitis hvori anordningen kirurgisk implanteres innenfor glasslegeme av øyet.

Som beskrevet over inneholder den indre kjerne eller reservoaret et effektivt middel for å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt. De følgende klasser av midler kan innlemmes i anordningen av foreliggende oppfinnelse: bedøvelsesmiddel og smertestil-lende midler slik som lidocain og beslektede forbindelser og benzodiazepam og beslektende forbindelser; antikreft-midler slik som 5-fluoruracil, adriamycin og beslektede forbindelser; antibetennelsesmidler slik som 6-mannosefos-fat; antisopp midler slik som fluconazol og beslektede forbindelser; anti-virale midler slik som trinatriumfosfo— monoformiat, trifluortymin, acyclovir, ganciclovir, DDI og AZT; celletransport/mobilitet-truende midler slik som col-chicin, vincristin, cytochalasin B og beslektede forbindelser; antiglaucoma-legemidler slik som beta-blokkere: timolo, betaxoloatenalol, etc; immunologisk responsmodifi-serer slik som muramyl-dipeptid og beslektede forbindelser; peptider og proteiner slik som cyclosporin, insulin, vekst-hormoner, insulinrelatert vekstfaktor, varmesjokkproteiner og beslektede forbindelser; steroidale forbindelser slik som dexametason, prednisolon og beslektede forbindelser; lavt løselige steroider slik som fluocinolon-acetonid og beslektede forbindelser; og karboniske anhydriz-inhibi-torer.

I tillegg til midlene over er andre midler egnet for administrering til øyet og dets omgivende vev for å produsere en lokal eller en systemisk fysiologisk eller farmakologisk fordelaktig effekt. Eksempler på slike midler inkluderer nuroprotectanter slik som nimodipin og beslektede forbindelser; antibiotika slik som tetracyclin, klortetracyclin, bacitracin, neomycin, polymyxin, gramicidin, oksytetracy-clin, kloramfenicol, gentamycin og erythromycin; antibakterielle midler slik som sulfonamider, sulfacetamider, sulfametozol og slufisoxazol; antiviraler, inkludert idoxuridin; og andre antibakterielle midler slik som nitrofurazon og natrium-propionat; antiallergener slik som antazolin, metapyrilin, klorfeniramin, pyrilamin og profenpyridamin; antibetennelsesmidler slik som hydro-kortison, hydrokortisonacetat, dexametasom 21-fosfat, fluocinolon, medryson, metylprednisolon, prednisolon 21-fosfat, prednisolon-acetat, fluormetalon, betametason og triminolon; dekongestionmidler slik som fenyleprin, naphazolin og tetrahydrazolin; miotic og anti-cholin-esterase slik som pilocarpin, eserinsalicylat, carbachol, di-isopropylfluorfosfat, fosfoliniodin og demecariumbromid; mydriatic slik som atropinsulfat, cyklopentolat, homa-tropin, scopolamin, tropicamide, eucatropin, og hydroksy-amfetamin; sympatomimetic slik som epinefrin; og prodroger slik som beskrevet i Design of Prodrugs, redigert av Hans Bundgaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985. Det vises videre til enhver standard farmasøytisk lærebok slik som Remington's Pharmaceutical Sciences for identifiseringen av andre midler.

Enhver farmasøytisk akseptabel form av en slik forbindelse kan anvendes i praksis ifølge foreliggende oppfinnelse, f.eks. den frie base eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav. Farmasøytisk akseptable salter, eksempelvis, inkluderer sulfat, laktat, acetat, stearat, hydroklorid, tartrat, maleat og lignende.

Et stort antall av polymere kan anvendes for å konstruere anordningene ifølge foreliggende oppfinnelse. De eneste krav er at de er inerte, ikke-immunogene og av den ønskede permeabilitet.

Materialer som kan være egnet for tilvirkning av anordningen inkluderer naturlig forekommende eller syntetiske materialer som er biologisk kompatible med kroppsvæsker og øyevev, og hovedsakelig uløselig i kroppsvæsker med hvilke materialet vil komme i kontakt med. Anvendelsen av raskt løselige materialer eller materialer som er lett løselige i øyevæsker bør unngås fordi oppløsning av veggen ville påvirke konstanten for legemiddelavlevering, samt evnen av systemet i å forbli på plass i en forlenget tidsperiode.

Naturlig forekommende eller syntetiske materialer som er biologisk kompatible med kroppsvæsker og øyevev og hovedsakelig uløselig i kroppsvæsker som materialet vil komme i kontakt med inkluderer, men er ikke begrenset til, polyvin-ylacetat, kryssbundet polyvinylalkohol, kryssbundet poly-vinylbutyrat, etylenetylakrylatkopolymer, polyetyl-heksyl-akrylat, polyvinylklorid, polyvinylacetaler, plastisert etylenvinylacetatkopolymer, polyvinylalkohol, polyvinylace-tat, etylen-vinylklorid kopolymer, polyvinylestere, poly-vinylbutyrat, polyvinylformal, polyamider, polymetylmetakrylat, polybutylmetakrylat, plastisert polyvinylklorid, plastifisert nylon, plastifisert myk nylon, plastifisert polyetylen-tereftalat, naturlig gummi, polyisopren, poly-isobutylen, polybutadien, polyetylen, polytetrafluoretylen, polyvinylidenklorid, polyakrylnitril, kryssbundet polyvin-ylpyrrolidon, polytrifluorkloretylen, klorinert polyetylen, poly(1,4'-isopropyliden-difenylenkarbonat), vinyliden-klorid, akrylnitrilkopolymer, vinylkloriddietylfumeral-kopolymer, silikongummier, spesielt de medisinske kvaliteter polymetylsiloksaner, etylen-propylen gummi, silikon-karbonat kopolymer, vinylidenklorid-vinylklorid-kopolymer, vinylklorid-akrylnitrilkopolymer og vinyliden-klorid-akrylnitrilkopolymer.

Spesielt kan det andre lag av anordningen ifølge foreliggende oppfinnelse bli laget av enhver av de ovennevnte polymerer eller enhver annen polymer som er biologisk kompatibel med kroppsvæsker og øyevev, hovedsakelig uløselig i kroppsvæsker som materialet vil komme i kontakt med og hovedsakelig ugjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middel. Betegnelsen ugjennomtrengelig, som anvendt heri, betyr at laget ikke vil tillate gjennomgang av det effektive middel ved en nødvendig hastighet for å oppnå den ønskede lokale eller systemiske fysiologiske eller farmakologiske effekt.

Det andre lag må velges for å være ugjennomtrengelig, som beskrevet over, for gjennomgangen av middelet fra den indre kjerne ut til tilstøtende deler av det andre overtrekk-lag. Formålet er å blokkere gjennomgangen av middelet til disse deler og derved kontrollere avleveringen av middelet ut av leveringsanordningen for legemiddel.

Sammensetningen av det andre lag, f.eks. polymeren, må velges slik at den tillater den ovennevnte kontrollerte avlevering. Den foretrukne sammensetning av det andre lag vil variere avhengig av slike faktorer som det aktive middel, den ønskede kontrollhastigheten og måten av administreringen. Identiteten til det aktive middel er viktig fordi størrelsen av molekylet, for eksempel, er kritisk i bestemmelsen av hastigheten for avlevering av middelet inn i det andre lag.

Platen er hovedsakelig ugjennomtrengelig for gjennomgang av det effektive middel og kan dekke en del av den indre kjerne ikke dekket av den ugjennomtrengelige film av det andre overtrekk-lag. Som vist i figur 2B kan platen dekke kanter av den indre kjerne og muliggjør et tynnere jevnt overtrekk av den ugjennomtrengelige film som påføres over den indre kjerne enn ellers mulig. I en utførelse kan den ugjennomtrengelige film helt dekke den indre kjerne og pla-tene. Legemiddelavlevering kan oppstå gjennom et hull i platen (se figur 2B) eller et hull i den ugjennomtrengelige film. De fysiske egenskaper av polymeren anvendt for platen kan velges basert på deres evne til å motstå påfølgende prosesstrinn (slik som varmeherding) uten å lide av deformering av hullet. Polymeren for den ugjennomtrengelige film kan velges basert på evnen til å overtrekke den indre kjerne. Mulige materialer for platen inkluderer Teflon, polykarbonat, polymetylmetakrylat, polyetylenalkohol, høy kvalitet av etylenvinylacetat (9% vinylinnhold) og polyvinylalkohol .

Ettersom det andre overtrekk-lag hovedsakelig er ugjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middel, kan kun en del av den indre kjerne eller reservoaret og første overtrekk-lag overtrekkes med det andre overtrekk-lag. Avhengig av den ønskede leveringshastighet av anordningen, kan det andre overtrekk-lag dekke kun en liten del av overflatearealet av den indre kjerne for raskere avleveringshastighet av det effektive middel eller kan dekke store deler av overflatearealet av den indre kjerne for saktere avleverende hastigheter av det effektive middel.

Minst 50% av overflatearealet kan dekkes av det andre overtrekk-lag. For saktere avleverende hastigheter kan minst 75% av overflatearealet dekkes. For enda saktere avleverende hastighet kan minst 90% av overflatearealet dekkes.

Derved kan enhver del av overflatearealet av det første overtrekk-lag og indre kjerne opp til, men ikke inkludert, 100% dekkes med det andre overtrekk-lag så lenge den ønskede avleverende hastighet av middelet oppnås.

Det andre overtrekk, inkludert den ugjennomtrengelige film og ugjennomtrengelige plate, kan posisjoneres hvor som helst over den indre kjerne og første overtrekk-lag, inkludert, men ikke begrenset til, toppen, bunnen eller enhver annen side av det første overtrekk-lag og indre kjerne. I tillegg kan det være på toppen og en side, eller bunnen og en side, eller toppen og bunnen, eller på motsatte sider eller på enhver kombinasjon av toppen, bunnen eller sidene.

Det første og tredje lag av anordningen av foreliggende oppfinnelse må være biologisk kompatibel med kroppsvæsker og øyevev, hovedsakelig uløselig i kroppsvæsker som materialet vil komme i kontakt med og gjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet eller sammensetningen som er effektiv i å oppnå den ønskede effekt.

Det effektive middel diffunderer i retningen av lavere kje-misk potensial, dvs. mot den ytre overflate av anordningen. Ved den ytre overflate av anordningen opprettes igjen like-vekt. Når forholdene på begge sider av det tredje overtrekk-lag holdes konstant, vil en stabil strømmingstilstand av det effektive middel bli etablert i henhold til Ficks diffusjonslov. Gjennomgangshastigheten av legemiddelet gjennom materialet ved diffusjon er vanligvis avhengig av løseligheten av legemiddelet deri, samt av tykkelsen av veggen. Dette betyr at valg av egnede materialer for å tilvirke veggen vil være avhengig av det spesielle legemiddel anvendt.

Diffusjonshastigheten av det effektive middel gjennom et polymerlag ifølge foreliggende oppfinnelse kan bestemmes via diffusjoncellestudier utført under synkeforhold. I diffusjonscellestudier utført under synkeforhold er konsentrasjonen av legemiddel i reseptorbeholderen hovedsakelig null når sammenlignet med den høye konsentrasjon i donor-beholderen. Under disse forhold er hastigheten av legemiddelavlevering gitt ved:

hvor Q er mengden av legemiddel frigjort, t er tid, D er diffusjonskoeffisienten, K er partisjonskoeffisienten, A er overflatearealet, DC er forskjellen i konsentrasjon av legemiddel over membranen, og h er tykkelsen av membranen.

I tilfellet hvor middelet diffunderer gjennom laget via vannfylte porer, er det ingen partisjonsfenomen. Derved kan K elimineres fra ligningen. Under synkeforhold, dersom avlevering fra donorsiden er veldig sakte, er DC-verdien hovedsakelig konstant og lik konsentrasjonen av donor-beholderen. Avleverende hastighet blir derfor avhengig av overflatearealet (A), tykkelse (h) og diffusjonsevne (D) av membranen. I konstruksjonen av anordningen ifølge foreliggende oppfinnelse er størrelsen (og derfor overflate-areal) hovedsakelig avhengig av størrelsen av det effektive middel.

Derved kan permeabilitetsverdier oppnås fra stigningene av en Q mot tidsplotting. Permeabiliteten P kan være relatert til diffusjonskoeffisienten D ved:

Når permeabiliteten er etablert for overtrekket gjennomtrengelig for gjennomgang av middelet, kan overflatearealet av middelet som må dekkes med overtrekket ugjennomtrengelig for gjennomgang av middelet, bestemmes. Dette gjøres ved progressivt å redusere den tilgjengelige overflate inntil den beskrevne avleverende hastighet er oppnådd.

Eksempelvise mikroporøse materialer egnet for anvendelse som et første og tredje overtrekk-lag er eksempelvis beskrevet i US patent nr. 4,014,335. Disse materialer inkluderer kryssbundete polyvinylalkohol, polyolefiner eller polyvinyl-chmorider eller kryssbundete gelatiner; regenerert, uløselig, ikke eroderbar cellulose, acylert cellulose, esterifiserte celluloser, celluloseacetat-propionat, celluloseacetat-butyrat, celluloseacetat-ftalat, celluloseacetat dietyl-aminoacetat; polyuretaner, poly-karbonater, og mikroporøse polymerer dannet av ko-presi-pitering av et polykation og et polyanion modifisert uløselig collagen. Kryssbundete polyvinylalkohol er foretrukket. Det tredje overtrekk-lag er valgt for å sinke avleveringen fra den indre kjerne i kontakt med et pattedyrorganisme, f.eks. et menneske. Det tredje overtrekk-lag trenger ikke gi gradvis avlevering eller kontroll av middelet inn i det biologiske miljø, derimot kan det tredje overtrekk-lag bli fordelaktig valgt til også å ha den egenskapen eller trekket.

Anordningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan tilvirkes i en bred variasjon måter, slik som å oppnå en effektiv mengde av middelet og presse middelet til en ønsket form. Når formet, kan det første overtrekk-lag påføres. Det første overtrekk-lag kan påføres ved å dyppe anordningen en eller flere ganger i en løsning inneholdende den ønskede polymer. Valgfritt kan den første overtrekking påføres ved dypping, spraying, pensling eller andre måter å overtrekke den ytre overflate av anordningen med polymerløsningen. Når det anvendes en polyvinylalkoholløsning for å oppnå det andre overtrekk-lag, kan den ønskede tykkelse oppnås ved å påføre flere overtrekk. Hvert overtrekk kan tørkes før påføring av det neste overtrekk. Til slutt kan anordningen varmes for å justere permeabiliteten av den ytre overtrekking.

Den ugjennomtrengelige plate kan påføres direkte over det første lag før overtrekking med det ugjennomtrengelige polymerlag. I tilfellet av en sylindrisk kjerne kan en ugjennomtrengelig film trekkes rundt kjernen etter plater er blitt påført til en eller begge ender. Derved inkluderer det andre lag både den ugjennomtrengelige film og de ugjennomtrengelige plater. Ved å forsegle minst en overflate med en ugjennomtrengelig plate kan tynnere lag anvendes. Dette har fordelen av å muliggjøre tynnere, kortere anordninger å bli tilvirket enn ellers mulig.

Det ugjennomtrengelige polymerlag bør være tykt nok til å hindre avlevering av legemiddel over det bortsett fra områ-det ikke dekket (diffusjonslaget eller port). Grunnet ønsket om å minimalisere størrelsen av innsetningene kan tykkelsen av den ugjennomtrengelige film derfor være 0,01 til 2 mm, fortrinnsvis 0,01 til mindre enn 0,5 mm.

Den ugjennomtrengelige plate bør også være tykk nok til å hindre legemiddelavlevering over den bortsett fra en spesielt forberedt membran eller port. Grunnet ønsket om å minimalisere størrelsen av innsetninger kan tykkelsen av den ugjennomtrengelige film derfor være 0,01 til 2 mm, fortrinnsvis 0,01 til mindre enn 1 mm.

Når det andre lag, inkludert de(n) ugjennomtrengelige plate(r), er påført anordningen, kan det tredje overtrekk-lag påføres. Det tredje overtrekk kan påføres ved å dyppe anordningen en eller flere ganger i en løsning inneholdende den ønskede polymer. Valgfritt kan den første overtrekking påføres ved drypping, spraying, pensling eller andre måter å overtrekke den ytre overflate av anordningen med polymer-løsningen. Når det anvendes en polyvinylalkoholløsning for å oppnå det andre overtrekk-lag, kan den ønskede tykkelse oppnås ved å påføre flere overtrekk. Hvert overtrekk kan tørkes før påføring av det neste overtrekk. Til slutt kan anordningen varmes for å justere permeabiliteten av den ytre overtrekking.

Beskrivelsen over om hvordan anordningene av foreliggende oppfinnelse tilvirkes er kun illustrerende ettersom forskjellige sammensetninger er velkjente for fagpersoner. Spesielt avhenger metodene for å lage anordningen av det aktive middel og polymerer valgt. Gitt det aktive middel, sammensetningen av det første overtrekk, det andre overtrekk (filmen og platen), og det tredje overtrekk, kan en fagperson lett tilvirke anordningen av foreliggende oppfinnelse anvendende konvensjonelle overtrekk-teknikker.

Behandling av en pattedyrorganisme for å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt inkluderer å administrere leveringsanordning for forlenger avlevering av legemiddel av foreliggende oppfinnelse til pattedyrorganismen og å tillate middelet å passere gjennom anordningen for å komme i direkte kontakt med pattedyrorganismen.

Leveringssystemet for legemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres til pattedyrorganismer via enhver rute av kjent administrering i teknikken. Slike ruter for administrering inkluderer intraokulær, oral, subkutant, intramuskulært, intraperitonealt, intranasalt, dermalt og lignende. I tillegg kan en eller flere av anordningene administreres på en gang eller mer enn et middel kan inkluderes i den indre kjerne.

Leveringssystemet for legemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for direkte implantering i glasslegeme av øyet og for anvendelse til en intraokular linse.

Disse metoder for administrering og teknikker for deres fremstilling er velkjente for de med vanlig erfaring i teknikken. Teknikker for deres fremstilling er satt frem i Remington' s Pharmaceutical Sciences.

Leveringssystemet for legemiddel kan administreres over en tilstrekkelig tidsperiode og under forhold som tillater behandling av sykdomstilstand av bekymring.

For lokalisert legemiddellevering kan anordningene bli kirurgisk implantert ved eller nær stedet for aksjon. Dette er tilfellet for anordninger av foreliggende oppfinnelse anvendt i behandling av okulare tilstander, primære svul-ster, revmatiske og artritt tilstander og kronisk smerte.

For systemisk demping kan anordningene implanteres subkutant, intramuskulært eller intraperitonealt. Dette er tilfellet når anordningene skal gi forlenget systemiske nivåer og hindre tidlig metabolisme. I tillegg kan slike anordninger administreres oralt.

I en utførelse kan en okular anordning inneholdende ganciclovir som det effektive middel i en effektiv mengde for å hindre et virus i å reproduseres, fremstilles. Slike anordninger kan anvendes for effektivt å bekjempe og hindre reproduksjon av cytomegalovirus retinitis, når kirurgisk implantert i glasslegeme av øyet. Slike anordninger kan forbli i glasslegeme permanent etter ferdig behandling. Den foretrukne mengde av ganciclovir anvendt i disse anordninger varierer fra omtrent 0,01 mg til omtrent 40 mg. Mer fordelaktig inneholder slike anordninger fra omtrent 15 mg til omtrent 30 mg av ganciclovir. Disse foretrukne områder kan gi forlenget avlevering av ganciclovir over en periode fra flere timer til over to år. Det foretrukne første overtrekk er polyvinylalkohol. Den foretrukne ugjennomtrengelige plate er Teflon eller etylvinylalkohol. Den foretrukne ugjennomtrengelige polymer er etylenvinylacetat. Det foretrukne tredje overtrekk-lag er polyvinylalkohol. Når slike anordninger fremstilles for implantering innenfor glasslegeme av øyet, er det foretrukket av anordningen ikke overstiger omtrent 7 mm i enhver retning. Derved vil den sylindriske anordning vist i figur 1 fortrinnsvis ikke overstige 7 mm i høyde eller 3 mm i diameter. Den foretrukne tykkelse av det første overtrekk-lag varierer fra omtrent 0,05 til omtrent 0,5 mm. Den foretrukne tykkelse av det andre overtrekk-lag varierer fra omtrent 0,1 til omtrent 1,0 mm. Den foretrukne tykkelse av det tredje overtrekk-lag varierer fra omtrent 0,1 til omtrent 2,0 mm.

I en annen utførelse kan en okulær anordning inneholdende nimodipin som det effektive middel fremstilles. Som videre vist i eksemplene som følger kan slike anordninger anvendes for å tilveiebringe langsiktig forlenget avlevering av nimodipin i flere år. Den foretrukne mengde nimodipin anvendt i disse anordninger varierer fra 2 til 15 mg. Mer fordelaktig inneholder slike anordninger omtrent 10-15 mg. Disse foretrukne områder kan gi forlenget avlevering av nimodipinet i en periode i overkant av 10 år. De foretrukne materialer inkluderer polyvinylalkohol som det første lag, en ende av sylinderanordningen dekket av en plate av etylenvinylacetat (9%) og den andre udekket, etylenvinylacetat (19%) som ugjennomtrengelige polymerlag som dekker sidene av sylinderen og enden forseglet med en plate, og et tredje lag, silikon, som dekker hele sammenstillingen. Den foretrukne tykkelse av det ugjennomtrengelige polymerlag varierer fra 0,05 til 0,15 mm, fortrinnsvis 0,75 mm. Den foretrukne tykkelse for platen varierer fra 0,05 til 2 mm og den foretrukne tykkelse av det tredje lag varierer fra 0,1 til 0,5 mm.

I en annen utførelse inneholder en okulær anordning fluocinolon-acetonid som det som effektive middel kan fremstille. Som videre vist i eksempler som følger kan slike anordninger anvendes for å gi forlenget avlevering av fluocinolon-acetonid i flere år. Den foretrukne mengde av fluocinolon-acetonid anvendt i disse anordninger varierer fra 2 til 15 mg. Mer fordelaktig inneholder slike anordninger omtrent 5 til 10 mg. Disse foretrukne områder kan gi forlenget avlevering av fluocinolon-acetonid. Den sammen-lagte diameter av anordningen er 2 mm og lengden 5 mm.

De foretrukne materialer inkluderer polyvinylalkohol som det første lag, en ende av sylinderanordningen dekket med et plate av etylenvinylacetat (9%) og den andre udekket, etylenvinylacetat (19%) som det ugjennomtrengelige polymerlag som dekker sidene av sylinderen, og endene forseglet med platen, og et tredje lag, polyvinylalkohol dekkende hele sammenstillingen. Den foretrukne tykkelse av det ugjennomtrengelige polymerlag varierer fra 0,05 til 0,15 mm, fortrinnsvis 0,75 mm. Den foretrukne tykkelse for platen varierer fra 0,05 til 2 mm og den foretrukne tykkelse av det tredje lag varierer fra 0,1 til 0,5 mm.

Som det vil lett forstås av en fagperson avhenger de foretrukne mengder, materialer og dimensjoner på admin-istreringsmetoden, effektiviteten av middelet anvendt, polymeren anvendt, den ønskede avleveringshastighet og lignende. Likeledes avhenger virkelig avleveringshastig-heter og avleveringstid på forskjellige faktorer i tillegg til det ovennevnte, slik som sykdomstilstanden som behandles, alderen og tilstanden av pasienten, administrerings-ruten, samt andre faktorer som vil være åpenbare for fagpersoner.

Claims

1. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel, karakterisert ved at det omfatter: (A) en indre kjerne eller reservoar omfattende en effektiv mengde av et middel for å oppnå en ønsket lokal eller systemisk fysiologisk eller farmakologisk effekt, (B) et første overtrekk-lag gjennomtrengelig for gjennomgangen av middelet, hvori det første overtrekk-laget dekker minst en del av den indre kjerne, (C) et andre overtrekk-lag, det andre overtrekk-lag hovedsakelig ugjennomtrengelig for gjennomgang av middelet, og det andre overtrekk-lag dekkende minst en del av den indre kjerne og det første overtrekk-lag, hvori minst en liten del av den indre kjerne eller første overtrekk-lag ikke er belagt med det andre overtrekk-lag og det andre overtrekk-lag omfatter en ugjennomtrengelig film og minst en ugjennomtrengelig plate, og (D) et tredje overtrekk-lag, det tredje overtrekk-lag gjennomtrengelig for gjennomgangen av det effektive middelet, hvori det tredje overtrekk-lag hovedsakelig fullstendig dekker det andre overtrekk-lag og den ubelagte del av det første overtrekk-lag eller indre kj erne.

2. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel som krevet i krav 1, hvori det tredje overtrekk-lag omfatter polyvinylalkohol.

3. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel som krevet i krav 2, hvori det andre overtrekk-lag omfatter etylenvinylacetat.

4. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel som krevet i krav 3, hvori det første overtrekk-lag omfatter polyvinylalkohol.

5. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel som krevet i krav 4, hvori det effektive middel er ganciclovir eller fluocinolon-acetonid.

6. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel som krevet i krav 1, hvori det effektive middel er nimodipin .

7. Leveringssystem for forlenget avlevering av legemiddel som krevet i krav 1, hvori det tredje overtrekk-lag omfatter silikon.