RS52096B - Sistemi koji obezbeđuju podržano oslobađanje leka - Google Patents

Abstract

Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka pogodan za direktnu implantaciju u staklasto telo oka, naznačen time što podrazumeva:(A) unutrašnje jezgro ili rezervoar, koji sadrži delotvornu količinu sredstva koje je delotvorno za dobijanje željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog dejstva,(B) prvi sloj obloge, koji je propustljiv za navedeno sredstvo, gde dati prvi sloj obloge pokriva najmanje jedan deo navedenog unutrašnjeg jezgra,(C) drugi sloj obloge, gde je navedeni drugi sloj obloge nepropustljiv za navedeno delotvorno sredstvo, a gde navedeni drugi sloj obloge pokriva najmanje 50% površine unutrašnjeg jezgra, a gde najmanje mali deo unutrašnjeg jezgra ili prvog sloja obloge nije obložen navedenim drugim slojem obloge i gde navedeni drugi sloj obloge sadrži nepropusni film i najmanje jedan nepropusni disk, gde se navedeni jedan nepropusni disk koristi kao deo drugog sloja i(D) treći sloj obloge, gde je navedeni treći sloj obloge propustljiv za navedeno delotvorno sredstvo i gde navedeni treći sloj obloge suštinski potpuno pokriva drugi sloj obloge i neobloženi deo prvog sloja obloge ili unutrašnjeg jezgra.Prijava sadrži još 8 patentnih zahteva.

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na novi sistem koji obezbeđuje podržano oslobađanje leka koji obuhvata unutrašnje jezgro ili rezervoar koji sadrži agens koji je efektivan u dobijanju željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta; prvu prevlaku koja je propustljiva za prolazak efektivnog agensa; drugu prevlaku koja sadrži nepropustljiv polimer i bar jedan nepropustljiv disk koji je uglavnom nepropustljiv za prolazak efektivnog agensa; i treću prevlaku koja je propustljiva na prolazak efektivnog agensa. Prva prevlaka prekriva bar deo unutrašnjeg jezgra. Druga prevlaka prekriva bar deo prvog prevlačećeg sloja i unutrašnjeg jezgra; Čak šta više, bar mali deo prvog prevlačećeg sloja ili unutrašnjeg jezgra ni je prekriven sa drugim prevlačećim slojem. Treći prevlačeći sloj uglavnom potpuno prekriva prvi prevlačeći sloj i drugi prevlačeći sloj. Deo prvog prevlačećeg sloja koji nije prekriven sa drugim prevlačećim slojem dozvoljava prolazak agensa u treći prevlačeći sloj čime se obezbeđuje kontrolisano oslobađanje.

Stanje tehnike

Tokom godina, razni lekovi su bili razvijeni da pomognu u tretiranju širokog varijeteta obolenja

i poremećaja. Međutim, u mnogim slučajevima takvi lekovi nisu mogli da budu primenjivani bilo oralno bilo intravenozno bez rizika od raznih štetnih sporednih efekata.

Na primcr, intravenozni ganciklovir (GCV) je efektivan u tretiranju CM V retinitis a kod A1DS pacijenata, ali toksičnost koštane moždine ograničava njegovu primenljivost. Pojava neutropenije (apsolutni neutrofilni broj < 1000) tokom intravenozne GCV terapije ide od 30 do 50%. Neprekidno održavanje GCV terapije je potrebno radi sprečavanja napredovanja ili ponovne pojave obolenja, ali uprkos pridržavanja terapiji 30 do 50% pacijenata doživi ponovno vraćanje obolenja tokom tretmana. Drugi problemi koji su vezani sa sistemskom GCV primenom uključuju rizik od sepse koji je vezan sa permanentno ubačenim kateterima i nemogućnošću primanja konkurentske terapije sa zidovudinom (AZT) za koju je pokazano da produžava život i poboljšava imunu funkciju kod AFDS pacijenata.

Intravitralne GCV injekcije od 200 do 400 \ ig koje se primenjuju jednom ili dva puta sedmično su rezultirale u povremenoj remisiji CMV retinitisa kod AIDS pacijenata.

Intravitralne GCV injekcije mogu da obezbede višu intraokularnu koncentraciju leka od sistemske terapije i da redukuju pojavu neutropanije. Trenutni tretman CMV retinitisa kod AIDS pacijenata je jasno ispod optimalnog. Ganciklovir je virustatik i stoga inhibicija obolenja zahteva održavanje primene leka.

Usled rizika koji nameću izvesni lekovi, istraživači su razvijali sisteme za primenu takvih lekova

i radi pomoći u tretiranju ovih obolenja i poremećaja. Mnogi od ovih sistema obezbeđuju brzine oslobađanja koje smanjuju pojavu štetnih sporednih efekata.

Jedan od takvih sistema za isporuku leka je oralno primenjena pilula ili kapsula koja sadrži lek koji je kapsuliran u raznim slojevima preparata koji se rastvaraju tokom nekog vremenskog perioda u digestivnom traktu, čime se obezbeđuje postepeno ili sporo oslobađanje leka u sistem.

Drugi tip sistema za kontrolisanje primene takvih lekova je dobijen pomoću prevlačenja leka sa polimernim materijalom koji je propustljiv za prolazak leka radi dobijanja željenog efekta. Takvi sistemi su naročito podesni za tretiranje pacijenta na specifično lociranom mestu bez da čitavo tela pacijenta bude izloženo dejstvu leka. Ovo je podesno zato što minimizira neke od mogućih sporednih efekata leka.

Takvi sistemi su naročito podesni za tretiranje obolenja koja napadaju oko. Prednosti za primenu leka na spoljašnju površinu oka su opisane u U.S. patentu br. 4014335 kod Arnold-a. Arnold opisuje razne okularne inserte koji deluju kao depozit ili rezervoar leka za lagano oslobađanje leka u film suze tokom produženog vremenskog perioda. Ovi inserti su proizvedeni od fleksibilnog polimernog materijala koji je biološki inertan, ne-alergiski i nerastvoran u suznom fluidu. Radi iniciranja terapeutskih programa ovih uređaja, okularni inserti se stavljaju ucul- de-sacizmeđu sklera (beonjača) očne jabučice i očnog kapka za primenu leka na oko.

Sistemi koji su nagrađeni od polimernih materijala koji su nerastvorni u suznom fluidu zadržavaju svoj oblik i integritet tokom kursa potrebne terapije tako da služe kao rezervoari za neprekidnu primenu leka na oko i okolna tkiva pri brzini koja ne utiče na rastvaranje ili eroziju polimernog materijala. Posle završetka željenog terapeutskog programa, sistem se uklanja izcul-

de- sac.

Drugi tip sistema koji se koristi za podržano oslobađanje leka na spoljašnu površinu oka, koji je opisan u U.S. patentu br. 3416530, je proizveden sa mnoštvom kapilarnih otvora koji komuniciraju između spoljašnjosti sistema i unutrašnjeg prostora koji je obično definisan pomoću polimerne membrane. Mada ovi kapilarni otvori u ovoj konstrukciji su efikasni za oslobađanje izvesnih lekova u oko, ovi dodaju znatnu kompleksnost pri proizvodnji sistema zato što je teško da se kontroliše veličina ovih otvora pri proizvodnji većeg obima uz korišćenje raznih polimera.

Drugi sistem, koji je opisan u U.S. patentu br. 3618604, ne obuhvata takve kapilarne otvore, ali umesto ovog obezbeđuje oslobađanje leka pomoću difuzije kroz polimernu membranu. Sistem,

u poželjnoj realizaciji, kako je opisano u tom patentu, obuhvata zaptiven kontejner koji sadrži lek u unutrašnjem odeljku. Ipak, kako je opisano u U.S. patentu br. 4014335, identifikovani su izvesni problemi sa takvim sistemima, takvi kao što je težak zadatak zaptivanja margina membrane radi građenja kontejnera. Dodatno ovome, stresovi i naprezanja koji su uneti u zidove membrane usled deformacije tokom proizvodnje ovih sistema mogu da izazovu raskidanje ili curenje rezervoara.

Drugi takav sistem, koji je opisan u U.S. patentu br. 4014335, obuhvata tro-slojni laminat koji ima par odvojenih i diskretnih zidova (prvi i treći) koji su nagrađeni od materijala koji nije rastvoran u suznom fluidu, sa jednim od zidova koji je nagrađen od materijala za oslobađanje leka koji je propustljiv za prolaz leka, i drugim zidom koji je nagrađen od materijala koji nije propustljiv za prolazak leka.

Gore opisani sistemi i pribori su namenjeni za obezbeđivanje podržanog oslobađanja lekova koji su efektivni u tretiranju pacijenata na željenom lokalnom ili sistemskom nivou radi dobijanja izvesnih fizioloških ili farmakoloških efekata. Međutim, postoji mnogo nedostataka koji su povezani sa njihovom primenom koji uključuju činjenicu da često puta je teško da se dobije željena brzina oslobađanja leka. Potreba za sistemom sa boljim oslobađanjem leka je naročito značajna u tretiranju CMV retinitisa.

Pre razvijanja predmetnog pronalaska razvijen je nov sistem za isporuku leka podržanim oslobađanjem koji je ublažio mnoge od napred pomenutih problema koji su vezani sa isporukom leka. Sistem, koji je opisan u U.S. patentu br. 5378475, uključuje prvu prevlaku koja je uglavnom nepropustljiva za prolazak efektivnog agensa i drugu prevlaku koja je propustljiva za prolazak efektivnog agensa. U tom sistemu, prva prevlaka je prekrivala bar deo unutrašnjeg jezgra; međutim, bar mali deo unutrašnjeg sloja nije prekriven sa prvim prevlačećim slojem. Drugi prevlačeći sloj uglavnom potpuno prekriva prvi prevlačeći sloj i neprekriveni deo unutrašenjeg jezgra. Deo unutrašnjeg jezgra koji nije prekriven sa drugim prevlačećim slojem dozvoljava prolazak agensa u drugi prevlačeći sloj čime se obezbeđuje kontrolisano oslobađanje leka.

Mada sistemi koji su opisani u U.S. patentu br. 5378475 rešavaju mnoge od napred pomenutih problema koji su vezani sa isporukom leka, sistemi i postupci za dobijanje ovih sistema nisu bez problema. Određenije, polimeri koji su podesni za prevlačenje unutrašnjeg sloja su često relativno meki i tehničke teškoće mogu da nastanu u proizvodnji uniformnih filmova. Ovo se naročito javlja kod pokušaja da se prevuku ne-sferna tela sa ivicama (takva kao što je ono cilindričnog oblika). U takvom slučaju, relativno gusti filmovi moraju da budu primenjeni radi postizanja dobijanja neprekidnih prevlaka. Tako, sistemi teže da budu veći od potrebnih kao rezultat debljine potrebne za zaptivanje krajeva unutrašnjeg jezgra.

Problem veličine sistema je krajnje značajan u dizajniranju sistema za implataciju u ograničene anatomske prostore takve kao što je oko. Veći sistemi zahtevaju još složeniju hirurgiju radi implantiranja i uklanjanja. Dalje, ekstra polimer je zahtevan radi postizanja uniformne prevlake koja redukuje potencijalnu zapreminu implanta i tako ograničava količinu leka koja može da bude isporučena.

Kao rezultat svega napred datog, i dalje ostaje potreba u tehnici za poboljšanjem dizajna i postupka za dobijanje sistema koji obezbeđuju podržano oslobađanje leka u organizmu pacijenta radi dobijanja željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta, naročito za okularnu primenu.

Kratak izvod pronalaska

Stoga je, primarni objekt predmetnog pronalaska da se obezbedi sistem koji je podesan za kontrolisano i podržano oslobađanje preparata koji je efektivan u dobijanju željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta.

Objekat predmentog pronalaska je sistem sa održavanim otpuštanjem za dopremanje leka pogodan za direktnu implantaciju u staklasto telo oka, koji podrazumeva: (A) unutrašnje jezgro ili rezervoar, koji sadrži delotvornu količinu sredstva koje je delotvorno za dobijanje željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog dejstva, (B) prvi sloj obloge, koji je propustljiv za navedeno sredstvo, gde dati prvi sloj obloge pokriva najmanje jedan deo navedene centralne srži, (C) drugi sloj obloge, gde je navedeni drugi sloj obloge nepropustljiv za navedeno delotvorno sredstvo, a gde navedeni drugi sloj obloge pokriva najmanje 50% površine centralne

srži, a gde najmanje mali deo centralne srži ili prvog sloja obloge nije obložen navedenim drugim slojem obloge i gde navedeni drugi sloj obloge sadrži nepropusni film i najmanje jedan nepropusni disk, gde se navedeni jedan nepropusni disk koristi kao deo drugog sloja i

(D) treći sloj obloge, gde je navedeni treći sloj obloge propustljiv za navedeno delotvorno sredstvo i gde navedeni treći sloj obloge suštinski potpuno pokriva drugi sloj obloge i neobloženi

deo prvog sloja obloge ili centralne srži.

Sistem, uključuje unutrašnje jezgro ili rezervoar koji sadrži agens koji je efektivan u dobijanju željenog efekta. Sistem dalje uključuje prvi prevlačeći sloj. Prvi prevlačeći sloj je propustljiv za prolaz agensa. Dodatno, sistem uključuje drugi prevlačeći sloj koji uključuje bar jedan nepropustljiv disk i nepropustljiv polimer. Drugi prevlačeći sloj je uglavnom nepropustljiv za prolazak agensa i pokriva deo prvog prevlačećeg sloja i unutrašnjeg jezgra. Drugi prevlačeći sloj blokira prolazak agensa iz unutrašnjeg jezgra na onim stranama gde ovo kontaktira prvi prevlačeći sloj. Preostali deo unutrašnjeg jezgra koje nije blokirano dozvoljava da kontrolisana količina agensa iz unutrašnjeg jezgra prođe u prvi prevlačeći sloj i kroz prolaz u drugom prevlačećem sloju, u treći prevlačeći sloj. Treći prevlačeći sloj je propustljiv za prolazak agensa i pokriva uglavnom čitav drugi prevlačeći sloj. Drugi prevlačeći sloj je postavljen između unutrašnjeg jezgra i trećeg prevlačećeg sloja u cilju kontrole brzine pri kojoj agens prodire kroz treći prevlačeći sloj.

Takođe, opisan je i postupak za tretiranje organizma sisara, na primer, čoveka, radi dobijanja željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta. Postupak uključuje postavljanje sistema sa podržanim oslobađanjem leka u područje gde oslobađanje agensa je željeno i koje dozvoljava da agens prođe kroz treću prevlaku u željeno područje tretiranja.

Opisan je i okularni sistem koji je podesan za direktnu implantaciju u staklasti (vitrozni) deo oka. Takvi sistemi predmetnog pronalaska, kako je iznenađujuće nađeno, obezbeđuju podržano kontrolisano oslobađanje raznih preparata za tretiranje oka bez rizika od štetnih sporednih efekata.

Sa gornjim kao i drugim objektima, prednostima, odlikama i aspektima pronalaska koje će da budu kasnije ovde jasnije, priroda pronalaska može da bude jasnije razumljiva sa obzirom na

detaljni opis pronalaska i pridružene zahteve.

Kratak opis slika

Slika 1 je uvećan izgled jedne realizacije sistema isporuku leka za podržano oslobađanje leka koji prikazuje unutrašnje jezgro, prvi prevlačeći sloj, drugi prevlačeći sloj i treći prevlačeći sloj.

Slika 2A je uvećan izgled nepropustljivog polimera.

Slika 2B je uvećan izgled drugog prevlačećeg sloja koji uključuje nepropustljiv film nepropustljiv disk.

Detaljan opis poželjnih realizacija pronalaska

Još specifičnije, ovi pronalazači su otkrili sistem i postupak za njegovo dobijanje koji je podesan za kontrolisano i podržano oslobađanje agensa koji je efektivan u dobijanju lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta. Tačnije, nađeno je da pomoću zaptivanja bar jedne površine sa nepropustljivim diskom, mogu da se koriste tanje prevlake. Ovo ima prednost obezbeđivanja dobijanja tanjih, kraćih sistema koje inače nije moguće dobiti. Dalja prednost je što materijal koji se koristi za dobijanje nepropustljivog diska ne mora da bude savitljiv (radi lakšeg prekrivanja zakrivljenih površina); u zamenu za relativno tvrde materijale koji mogu da budu korišćeni radi lakog kreiranja uniformnih difuzionih otvora.

Sistem uključuje unutrašnje jezgro i rezervoar koji sadrži agens koji je efektivan u dobijanju

željenog efekta. Sistem dalje uključuje prvi prevlačeći sloj, drugi prevlačeći sloj i treći prevlačeći sloj. Prvi prevlačeći sloj koji je propustljiv za prolaz efektivnog agensa može potpuno da prekrije unutrašnje jezgro. Drugi prevlačeći sloj prekriva sarno deo prvog prevlačećeg sloja i unutrašnjeg jezgra i propustljiv je za prolazak agensa. Treći prevlačeći sloj prekriva čitav prvi prevlačeći sloj i drugi prevlačeći sloj i propustljiv je za prolazak agensa. Deo prvog prevlačećeg sloja i unutrašnjeg jezgra, koji nisu prekriveni sa drugim prevlačećem slojem, olakšava prolazak agensa kroz treći prevlačeći sloj. Specifično, drugi prevlačeći sloj je postavljen između unutrašnjeg jezgra i trećeg prevlačećeg sloja tako da blokira prolazak agensa kroz susedne delove trećeg prevlačećeg sloja čime se kontroliše brzina prolaska agensa.

Slika 1 ilustruje jednu realizaciju sistema za podržano oslobađanje leka predmetnog pronalaska. Mada sistem koji je prikazan na slici 1 je cilindričan, ovaj sistem može da bude bilo kog oblika. Sistem obuhvata unutrašnje jezgro ili rezervoar 5, propustljivu prevlaku 10 koja je propustljiva za prolazak agensa u jezgro ili rezervoar, nepropustljivu prevlaku 15 koja je nepropustljiva za prolazak agensa u jezgro ili rezervoar 5, i propustljivu prevlaku 20 koja je propustljiva za prolazak agensa u jezgro ili rezervoar 5. Druga prevlaka uključuje nepropustljiv polimer 17 i diskove 18 i 19 na krajevima cilindričnog jezgra. Slika 1 dalje pokazuje savni zalistak 30.

Slike 2A i 2B pokazuju sarno drugi prevlačeći sloj i ilustruju podesnosti koje su povezane sa korišćenjem nepropustljivih diskova kao deo drugog sloja. Slika 2A pokazuje nepropustljiv polimerni sloj 17 tanko prevučenih ivica unutrašnjeg jezgra. Tanko prevučene ivice 31 stvaraju mogućnost za curenje efektivnog agensa.

Slika 2Bllustruje podesnosti koriscenja nepropustljivih diskova. Drugi prevlačeći sloj sadrži nepropustljiv polimer 17 i nepropustljive diskove 18 i 19 na krajevima cilindričnog jezgra. Nepropustljiv disk 18 sadrži difuzioni otvor. Nepropustljivi diskovi 18 i 19 sprečavaju curenje efektivnog agensa kroz tanke ivice 31 nepropustljivog polimera.

Opisan je i postupak za tretiranje organizma sisara radi dobijanja željenog

lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta. Postupak obuhvata primenu sistema za podržano oslobađanje leka u organizmu sisara i koji dozvoljava agensu efektivnom u dobijanju željenog lokalnog ili sistemskog efekta da prođe kroz treću prevlaku radi kontaktiranja organizma sisara. Termin primena, kako je korišćeno ovde, označava postavljanje, ubacivanje, injektiranje,

implantiranje ili neki drugi način za izlaganje sistema organizmu sisara. Način primene će da zavisi od raznih faktora koji uključuju tip odgovora ili tretmana, tip agensa i poželjno mesto primene.

Sistemi u izvesnim realizacijama imaju primenljivost u obezbeđivanju kontrolisanog i podržanog oslobađanja agenasa efektivnih u dobijanju željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta koji se odnosi bar na sledeća područja: tretiranje kancerogenih primarnih tumora (na primer, glioblastoma); hroničnog bola; artritisa; reumatskih stanja; hormonalne deficijencije, takve kao što su dijabetis i patuljatost; i modifikacije imunog odgovora takvog kao stoje u prevenciji odbacivanja transplanta i terapiji kancera. Širok varijetet drugih stanja obolenja može takođe da bude sprečen ili tretiran uz korišćenje sistema za primenu iz ovog pronalaska. Takva stanja obolenja su poznata stručnjaku u ovoj oblasti. Za stručnjaka u ovoj oblasti tehnike, referenca može da bude načinjena u Goodman i Gilman, The Pharmacoiogical Basis of Therapeutics, 8th ed., Pergamon Press, NY, 1990; i Remington's Pharmaceutical Sciences, 18

th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990; stoje ubačeno ovde pomoću reference.

Dodatno, sistemi su podesni za primenu u tretiranju organizama sisara koji su inficirani sa AIDS

i oportunističkim infekcijama koje su vezane sa AIDS-om takve kao što su citomegalovirusne infekcije, toksoplazomozis, pneumocistis karini i intracelijski mikrobakterijski avium.

Sistemi su naročito podesni za tretiranje okularnih stanja takvih kao što su glaukoma, proliferativna vitreoretinopatija, dijabetska retinopatija, uveitis i keratitis. Sistemi su takođe naročito podesni za korišćenje u okularnom sistemu za tretiranje organizama sisara koji pate od citomegalovirusnog retinitis a gde sistem se hiruški inplantira u staklasti deo oka.

Kako je opisano napred, unutrašnje jezgro ili rezervoar sadrži 'n agens koji je efektivan u dobijanju željenog lokalnog ili sitemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta. Sledeće klase agenasa mogu da budu ugrađene u sisteme predmetnog pronalaska: anestetici i agensi za ubijanje bola, takvi kao sto su lidokain i slična jedinjenja i benzodiazepam i slična jedinjenja; antikancerni agensi takvi kao što su 5-fluorouracil, adrimicin i slična jedinjenja; anti-inflamatorni agensi takvi kao što je 6-manoza fosfat; anti-fungalni agensi takvi kao što su flukonazol i slična jedinjenja; anti-virusni agensi takvi kao što su trinatrijum fosfomonoformat, trifluorotimidin, aciclovir, ganciklovir, DDI i AZT; bliski agensi ćelijskog transporta/mobilnosti takvi kao što su kolhicin, vinkristin, citoholazin B i slična jedinjenja; antiglaukomni lekovi takvi kao što su beta-7 blokeri: timolo, betaksolo atenalol, itd; modifikatori imunološkog odgovora takvi kao što su muramil dipeptid i slična jedinjenja: peptidi i proteini takvi kao što su cikiosporin, insulin, hormoni rasta, faktor rasta vezan sa insulinom, proteini toplotnog udara i slična jedinjenja; steroidna jedinjenja takva kao sto su deksametason, prednisoion i slična jedinjenja; steroidi niske rastvorljivosti takvi kao što su fluocinoion acetonid i slična jedinjenja; i karbonski anhidrazni inhibitori.

Dodatno gornjim agensima, drugi agensi su podesni za primenu u oku i njegovim okružujućim tkivima radi dobijanja lokainog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog podesnog efekta. Primeri takvih agenasa uključuju neuroprotektante, takve kao što su, nimodipnin i slična jedinjenja; antibiotike takve kao što su tetraciklin, hlortetraciklin, bacitracin, neomicin, polimiksin, gramicidin, oksitetraciklin, hloramfenikol, gentamicin i eritromicin; antibakterijaine agense, takve kao što su sulfonamidi, sulfacetamid, sulfametizol i sulfisoksazol; antiviraine agense uključujući idoksuridin; i druge antibakterijske agense, takve kao što su, nitrofurazon i natrijum propionat; antialergenike takve kao što su antazolin, metapirilin, hlorfeniramin, pirilamin i profenpiridamin; anti-inflamatorike takve kao što su hidrokortiton, hidrokortizon acetat, deksametason 21-fosfat. fluocinoion, medrison, metilprednisolon, prednisoion 21-fosfat, prednisoion acetat, fluorometalon, betametason i triminolon; dekongestante takve kao što su nafazolin i tetrahidrozolin; miotike i anti-holinesteraze takve kao što su pilokarpin, eserin salicilat, karbohol, di-izopropil fluorofosfat, fosfolinjodid i demekarium bromid; midriatike takve kao sšo su atropin sulfat, cikiopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin i hidroksiamfetamin; simpatomatike takve kao što je epinefrin; i prolekove takve kao oni koji su opisani u Design of Prodrugs, izdato od Hans Bungaard, Elsevier Scientific Publishing Co., Amsterdam, 1985. Još jednom ponovo, referenca može da bude načinjena prema nekom od standardnih farmaceutskih priručnika takvih kao što je Remington's Pharmaceutical Sciences za identifikovanje drugih agenasa.

Neki farmaceutski prihvatljiv oblik takvog jedinjenja može da bude korišćen u praktikovanju predmetnog pronalaska, na primer, slobodna baza ili farmaceutski prihvatljiva so ili njegov estar. Farmaceutski prihvatljive soli, na primer uključuju sulfat, laktat, acetat, stearat, hidrohlorid, tartarat, amelat i slieno.

Veliki broj polimera može da bude korišćen za građenje sistema predmetnog pronalaska. Jedini zahtevi su sarno da su ovi inertni, ne-imunogeni i željene propustljivosti.

Materijali koji mogu da budu podesni za proizvodnju sistema uključuju prirodno zastupljene ili sintetičke materijale koji su biološki kompatibilni sa telesnim fluidima i tkivima oka, i da su uglavnom nerastvorni u telesnim fluidima sa kojima će ovaj materijal da dođe u kontakt. Korišćenje brzo materijala koji se brzo rastvaraju ili materijaia koji imaju veliku rastvorljivost

u očnim fluidima treba da bude izbegnuto pošto rastvaranje zida može da utiče na konstatno oslobađanje leka, isto kao i na sposobnost sistema da ostane na mestu tokom produženog vremenskog perioda.

Prirodno zastupljeni ili sintetički materijali koji su biološki kompatibilni sa telesnim fluidima i očnim tkivima i uglavnom nerastvorni u telesnim fluidima sa kojima će materijal da dođe u kontakt uključuju, ali nisu ograničeni na ove, polivinil acetat, umreženo-povezan polivinil alkohol, umreženo-povezan polivinil butirat, etilen etilakrilat kopolimer, polietil heksilakrilat, polivinil hlorid, polivinil acetale, plasiticirani etilen vinilacetat kopolimer, polivinil alkohol, polivinil acetat, etilen vinilhlorid kopolimer, polivinil estre, polivinil butirat, polivinil formal, poliamide, polimetil metilakrilat, polibutilmetakrilat, palsticirani polivinil hlorid, plasiticirani najlon, plasiticirani meki najlon, plasticirani polietilen tereftalat, prirodnu gumu, poliizopren, poliizobutilen, polibutadien, polietilen, politetrafluoroetilen, poliviniliden hlorid, poliakrilonitril, umreženo-vezan polivinilpirolidon, politrifluoroetilen, hlorovan polietilen, poli( 1,4' - izopropiliden difenilen karbonat), viniliden hlorid, akrilonitril kopolimer, vinil hlorid-dietil fumeral kopolimer, silikosnke gume, naroeito medicinskog kvaliteta polidimetilsiloksane, etilen-propilen gumu, silikon-karbonat kopolimer, viniliden hlorid-vinil hlorid kopolimer, vinil hlorid-akrilonitril kopolimer i viniliden hlorid-akrilonitrid kopolimer.

Specifično, drugi sloj sistema predmetnog pronalaska može da bude načinjen od nekog od

napred-navedenih polimera ili od nekog drugog polimera koji je biološki kompatibilan sa telesnim fluidima i očnim tkivima, koji su uglavnom nerastvorni u telesnim fluidima sa kojima će ovaj materijal da dođe u kontakt i uglavnom su nepropustljivi za prolazak efektivnog agensa. Termin nepropustljiv, kako je korišćeno ovde, označava da sloj neće da dozvoli prolazak efektivnog agensa pri brzini koja je zahtevana radi dobijanja željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta.

Drugi sloj mora da bude odabran tako da bude nepropustljiv, kao što je opisano napred, za prolazak agensa iz unutrašnjeg jezgra u susedne delove drugogprevlačećeg sloja. Svrha je da se blokira prolazak agensa u one delove i tako kontroliše oslobađanje agensa iz sistema za isporuku leka.

Sastav drugog sloja, na primer, polimer mora da bude tako odabran da obezbedi napred-opisano kontrolisano oslobađanje. Poželjni sastav drugog sloja će da varira zavisno od takvih faktora kao što su aktivni agens, željeni stepen kontrole i način primene. Identitet aktivnog agensa je značajan pošto veličina molekula, na primer, je kritična u određivanju brzine oslobađanja agensa u drugi sloj.

Disk je uglavnom nepropustljiv za prolazak efektivnog agensa i može da prekrije deo unutrašnjeg jezgra koji nije prevučen sa nepropustljivim filmom drugog prevlačećeg sloja. Kako je pokazano na slici 2A, disk moze da prekrije ivice unutrašnjeg jezgra i tako obezbedi da tanja uniformna prevlaka nepropustljivog filma bude primenjena preko unutrašnjeg jezgra nego stoje to inače moguće. U jednoj realizaciji, nepropustljiv film može potpuno da prekrije unutrašnje jezgro i diskove. Oslobađanje leka može da se odvija preko prolaza kroz otvor u disku (vidi sliku 2B) ili otvor u nepropustljivom filmu. Fizičke osobine polimera koji je korišćen za disk mogu da budu odabrane bazirano na njihovu sposobnost za slaganje sa sledećim stupnjevima procesa (takvim kao što je toplotno vulkanizovanje) bez da dođe do deformacije otvora. Polimer za nepropustljiv film može da bude odabran bazirano na lakoći prevlačenja unutrašnjeg jezgra. Mogući materijali za disk uključuju, teflon, polikarbonat, polimetil metakrilat, polietilen alkohol, etilen vinil ace tat viškog kvaliteta (9 % vinilskog saddaja) i polivinil alkohol.

Pošto drugi prevlačeći sloj je uglavnom nepropustljiv za prolazak efektivnog agensa, sarno deo unutrašnjeg jezgra ili rezervoara i prvog prevlačećeg sloja može da bude prevučen sa drugim prevlačećim slojem. Zavisno od željene brzine isporuke za sistem, druga prevlaka može da prekrije sarno mali deo oblasti površine unutrašnjeg jezgra za veće brzine oslobađanja efektivnog agensa ili može da prekrije veće delove oblasti površine unutrašnjeg jezgra za manje brzine oslobađanja efektivnog agensa.

Bar 50% oblasti površine je prekriveno pomoću drugog prevlačećeg sloja. Za sporije

brzine oslobađanja, bar 75 % oblasti površine može da bude prekriveno. Za čak manje brzine oslobađanja, bar 95% područja površine može da bude prekriveno.

Tako, neki deo oblasti površine prvog prevlačećeg sloja i unutrašnjeg jezgra uključujući 100% može da bude prevučen sa drugim prevlačećim slojem sve dotle dok se dobija željena brzina oslobađanja agensa.

Druga prevlaka, koja uključuje nepropustljiv film i nepropustljiv disk, može da bude postavljena bilo gde preko unutrašnjeg jezgra i prvog prevlačećeg sloja, uključujući ali ne ograničavajuće na, vrh, dno ili neku stranu prvog prevlačećeg sloja i unutrašnjeg jezgra. Dodatno, to može da bude vrh i strana ili dno i strana ili vrh i dno ili suprotne strane ili bilo koja kombinacija vrh, dna ili strana.

Prvi i treći sloj sistema predmetnog pronalaska mora da budu biološki kompatibilni sa telesnim fluidima i očnim tkivima, uglavnom su nerastvorni u telesnim fluidima sa kojim će materijal da dođe u kontakt i propustljivi su prema prolasku efektivnog agensa ili preparata radi dobijanja željenog efekta.

Rfcktivni agens difunduje u smeru nižeg hemijskog potencijala, na primer, prema spoljašnjoj površini sistema. Na spoljašnjoj površini sistema uspostavlja se ponovo ravnoteža. Kada uslovi na obe strane trećeg prevlačećeg sloja se održavaju konstantnim, stabilno slanje fluksa efektivnog agensa će da bude uspostavljeno saglasno sa Fick-ovim zakonom difuzije. Brzina prolaska leka kroz materijal pomoću difuzije je obično zavisna od rastvorljivosti leka u materijalu, isto kao i od debljine zida. Ovo znači da selekcija odgovarajućih materijala za proizvodnju zida će da zavisi od određenog leka koji će da bude korišćen.

Brzina difuzije efektivnog agensa kroz polimerni sloj predmetnog pronalaska može da bude određena preko proučavanja difuzije ćelija koja se vrši pod uslovima potapanja. U proučavanjima difuzije ćelija koje se vrši pod uslovima potapanja, koncentracija leka u receptorskom odeljku je uglavnom nula kada se ova uporedi sa visokom koncentracijom u donorskom odeljku. Pod ovim uslovima, brzina oslobađanja leka je data pomoću jednačine:

gde Q je količina oslođenog leka, t je vreme, D je difuzioni koeficijent, K je deobni koeficijent, A je površina područja, DC je razlika u koncentraciji leka kroz membranu, i h je debljina membrane.

U slučaju gde agens difunduje kroz sloj preko vodom ispunjenih pora, nema fenomena raspodeljivanja. Tako, K moze da bude eliminisano iz jednačine. Pod uslovima potapanja, vrednost DC je uglavnom konstantna i jednaka koncentraciji u donornom odeljku. Brzina

Tako, vrednosti propustljivosti mogu da budu dobijene iz nagiba Q prema vremenskoj zavisnosti. Propustljivost P, moze da bude povezana sa difuzionim koeficijentom D. pomoću jednačine:

Pošto je jednom uspostavljena propustljivost za prevlaku koja je propustljiva za prolazak agensa, područje površine agensa koje mora da bude prevučeno sa prevlakom koja je nepropustljiva za prolazak agensa može da bude. određeno. Ovo se vrši pomoću progresivnog smanjenja raspoloživog područja površine do dobijanja željene brzine oslobađanja.

Primeri mikroporoznih materijala koji su podesni za korišćenje kao prvi i treći prevlačeći sloj, na primer. su opisani u U. S. patentu br. 4014335.Ovi matrijali uključuju umreženo povezan polivinil alkohol, poliolefine ili polivinil hloride ili umreženo-povezane želatine; regenerisanu, nerastvornu, ne- erodibilnu celulozu, acilovanu celulozu, esterifikovane celuloze, celuloza acetat propionat, celuloza acetat butirat, celuloza acetat ftalat, celuloza acetat dietil-aminoacetat; poliuretane., polikarbonate i mikroporozne polimere koji su nagrađeni pomoću ko-taloženja polikatjonski i polianjonski modifikovanog nerastvornog kolagena. Umreženo-povezan polivinil alkohol je poželjan. Treći prevlačeći sloj se bira tako da sporo oslobađa agens iz unutrašnjeg jezgra u kontaktu sa organizmom sisara, na primer, čoveka. Treći prevlačeći sloj nije potrebno da obezbedi postepeno oslobađanje ili kontrolu agensa u biološku okolinu, međutim, treći prevlačeći sloj može da bude podesno odabran takođe da ima datu osobinu ili odliku.

Sistemi predmetnog pronalaska mogu da budu načinjeni u širokom varijetetu načina, tako kao pomoću dobijanja efektivne količine agensa i presovanja agensa u željeni oblik. Posle oblikovanja može da se primeni prvi prevlačeći sloj. Prvi prevlačeći sloj može da bude primenjen pomoću potapanja sistema jednom ili više puta u rastvor koji sadrži željeni polimer. Po izboru, prva prevlaka može da bude primenjena pomoću nakapavanja, raspršivanja, četkanja ili na neki drugi način prevlake na spoljašnju površinu sitema uz korišćenje polimernog rastvora. Kada se koristi polivinil alkoholni rastvor radi dobijanja drugog prevlačećeg sloja, željena debljina može da bude dobijena pomoću primene više prevlaka. Svaka prevlaka može da bude osušena pre primene sledeće prevlake. Konačno, sistem može da bude zagrevan radi podešavanja propustljivosti spoljašnje prevlake.

Nepropustljiv disk moze da bude primenjen direktno preko prvog sloja pre prevlačenja sa nepropustljivim slojem. U slučaju cilindričnog jezgra, nepropustljiv film moze da bude omotan oko jezgra posle pošto je disk primenjen na jedan il i na oba kraja. Tako, drugi prevlačeći sloj uključuje kako nepropustljiv film tako i nepropustljive diskove. Pomoću zaptivanja bar jedne površine sa nepropustljivim diskom, tanji slojevi mogu da budu korišćeni. Ova daje prednost obezbeđivanja tanjih, kraćih sistema koji inače ne bi mogli da budu dobijeni.

Nepropustljiv polimerni sloj treba da bude dovoljno debeo da spreči oslobađanje leka kroz ovaj sloj izuzev za oblast koja nije prekrivena (difuzioni sloj ili otvor). Usled poželjnog minimiziranja veličine implanata, debljina nepropustljivog sloja filma stoga može da bude od 0,01 do 2 milimetra, poželjno 0,01 do manje od 0,5 milimetara.

Nepropustljiv disk treba takođe da bude dovoljno debeo da spreči oslobađanje leka kroz ovaj disk što štedi primenu specifično pripremljene membrane ili otvora. Usled poželjnog minimiziranja veličine implanata, debljina nepropustljivog diska stoga može da bude od 0,01 do 2 milimetra, poželjno od 0,01 do manje od 1 milimetara.

Posle pošto je nanesen drugi prevlačeći sloj, uključujući nepropustljiv disk (diskove) na sistem, može da se primeni i treći prevlačeći sloj. Treća prevlaka može da bude primenjena potapanjem sistema jednom ili više puta u rastvor koji sadrži željeni polimer. Po izboru, treća prevlaka može da bude primenjena pomoću nakapavanja, raspršivanja, četkanja ili na neki drugi način prevlake na spoljašnju površinu sistema uz korišćenje polimernog rastvora. Kada se koristi polivinil alkoholni rastvor radi dobijanja trećeg prevlačećeg sloja, željena debljina može da bude dobijena pomoću primene više prevlaka. Svaka prevlaka može da bude osušena pre primene sledeće prevlake. Konačno, sistem može da bude zagrevan radi podešavanja propustljivosti spoljašnje prevlake.

Gornji opis koji se odnosi na to kako je moguće dobiti sisteme predmetnog pronalaska je uglavnom ilustrativan i ne treba da se shvati kao ogranačavajući za obim pronalaska na bilo koji način, kako razni preparati su dobro poznati stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. Tačnije, postupci za dobijanje sistema zavise od identiteta aktivnog agensa i polimera koji su odabrani. Kada su dati aktivni agens, sastav prve prevlake, druge prevlake (film i disk), i treće prevlake, stručnjak u ovoj oblasti tehnike može lako da napravi sisteme predmetnog pronalaska uz korišćenje uobičajenih tehnika za prevlačenje.

Postupak za tretiranje organizma sisara radi dobijanja željenog lokalnog ili sistemskog fiziološkog ili farmakološkog efekta uključuje primenu sistema za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem iz predmetnog pronalaska u organizmu sisara čime se obezbeđuje da agens koji prolazi kroz sistem dolazi u direktan kontakt sa organizmom sisara.

Sistem za isporuku leka predmetnog pronalaska može da bude primenjen na organizam sisara putem intraokularne primene. Dodatno, jedan ili više sistema može da bude primenjeno odjednom ili više od jednog agensa može da bude uključeno u unutrašnje jezgro.

Sistem za isporuku leka predmetnog pronalaska je podesan za direktnu implantaciju u

staklasti deo oka.

Ovi postupci primene i tehnika za njihovo dobijanje su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti tehnike. Tehnike za njihovo dobijanje su date u Remington's Pharmaceutical Sciences.

Sistem za isporuku leka može da bude primenjivan tokom dovoljno dugog vremenskog perioda

i pod uslovima koji dozvoljavaju tretiranje stanja obolenja od interesa.

Za lokalizovanu isporuku leka, sistemi mogu da budu hiruški implantarni na ili u blizini mesta svog dejstva. Ovo je slučaj za sisteme predmetnog pronalaska koji su korišćeni u tretiranju

okularnih stanja.

U jednoj realizaciji pronalaska, okularni sistem koji sadrži ganciklovir kao efektivni agens u efikasnoj količini radi sprečavanja virusa da se replicira može da bude dobijen. Takvi sistemi mogu da budu korišćeni efektivno radi suzbijanja i inhibiranja reprodukcije citomegalovirusnog retinitisa , kada se hiruški implantiraju u staklasti deo oka. Takvi sistemi mogu da ostanu u staklastom telu oka za stalno posle pošto tretman bude završen. Poželjna količina ganciklovira koja je korišćena u ovim sistemima ide od oko 0,01 mg do oko 40 mg. Još poželjnije, takvi sistemi sadrže od oko 15 mg do oko 30 mg ganciklovira. Ove poželjne oblasti mogu da obezbede podržano oslobađanje ganciklovira tokom vremenskog perioda od više časova do preko dve godine. Poželjna prva prevlaka je polivinil alkohol. Poželjni nepropustljiv disk je teflon ili etil vinil alkohol. Poželjni nepropustljiv polimer je etilen vinil acetat. Poželjni treći prevlačeći sloj je polivinil alkohol. Kada se takvi sistemi nagrade za implantaciju unutar staklastog dela oka, tada je poželjno da sistem ne prelazi oko 7 milimetara u bilo kom smeru. Tako, cilindrični sistem koji je prikazan na slici 1 treba poželjno da ne prelazi 7 milimetara po visini ili 3 milimetra u prečniku. Poželjna debljina prvog prevlačećeg sloja ide od oko 0,05 do oko 0,5 milimetara. Poželjna debljina drugog prevlačećeg sloja ide od oko 0,1 do oko 1,0 milimetra. Poželjna debljina trećeg prevlačećeg sloja ide od oko 0,1 do oko 2,0 milimetara.

U drugoj realizaciji pronalaska, okularni sistem koji sadrži nimodipin kao aktivni agens može da bude dobijen. Kako je dalje prikazano u primerima koji slede, takvi sistemi mogu da budu korišćeni radi obezbeđivanja podržanog oslobađanja nimodipina na duži period, tokom više godina. Poželjna količina nimodipina koja je korišćena u ovim sistemima ide od 2 do 15 mg. Još poželjnije, takvi sistemi sadrže približno 10-15 mg. Ove poželjne oblasti mogu da obezbede podržano oslobađanje nimodipina tokom perioda koji prevazilazi 10 godina. Poželjni materijali uključuju polivinil alkohol kao porvi sloj, jedan kraj cilindričnog sistema je prekriven sa diskom od etilen vinil acetata (9%) dok je drugi kraj neprekriven, etilen vinil acetat (19%) kao nepropustljiv polimerni sloj koji pokriva bočne strane cilindra i kraj zaptiven sa diskom, i treći sloj, silikon, koji prekriva čitav sistem. Poželjna debljina prvog sloja ide od 0,05 do 0,2 milimetra. Poželjna debljina nepropustljivog polimernog sloja ide od 0,05 do 0,15 milimetra, poželjno 0,75 milimetara. Poželjna debljina diska ide od 0,05 do 2 milimetra i poželjna debljina trećeg sloja ide od 0,1 do 0,5 milimetara.

U drugoj realizaciji pronalaska, okularni sistem koji sadrži fluocinoion acetonid kao efektivni agens može da bude dobijen. Kako je dalje prikazano u primerima koji slede, takvi sistemi mogu da budu korišćeni radi obezbeđivanja podržanog oslobađanja fluocinoion acetonida tokom više godina. Poželjna količina fluocinoion acetonida koja je korišćena u ovim sistemima ide od 2 do 15 mg. Još poželjnije, takvi sistemi sadrže približno 5 do 10 mg. Ove poželjne oblasti mogu da obezbede podržano oslobađanje fluocinoion acetonida tokom perioda od tri godine. Celokupan prečnik sistema je dva milimetra a dužina je pet milimetara.

Poželjni materijali uključuju polivinil alkohol kao prvi sloj, jedan kraj cilindričnog sistema je prekriven sa diskom od etilen vinil acetata (9 %) a drugi kraj je nepokriven, etilen vinil acetat (19 %) kao nepropustljiv polimerni sloj koji pokriva bočne strane cilindra, i kraj zaptiven sa diskom, i treći sloj, polivinil alkohol koji prekriva čitav sistem. Poželjna debljina prvog sloja ide od 0,05 do 0,2 milimetra. Debljina nepropustljivog polimernog sloja može da ide od 0,05 do 0,15 milimetara i poželjno je 0,75 milimetara. Poželjna debljina za disk ide od 0,05 do 2 milimetara i poželjna debljina trećeg sloja ide od 0,1 do 0,5 milimetara.

Mada napred opisane realizacije pronalaska su opisane na nivou poželjnih oblasti količine efektivnog agensa i poželjnih debljina poželjne prve i druge prevlake, ovi poželjni nivoi nisu dati u cilju ograničavanja pronalaska. Kako će da bude prosto razumljivo od strane stručnjaka u ovoj oblasti, poželjne količine materijala i dimenzije zavise od postupka primene, efektivnog agensa koji je korišćen, polimera koji je korišćen, željene brzine oslobađanja i slično. Drugim recima, stvarne brzine oslobađanja i trajanje oslobađanja zavise od raznih faktora dodatno onima napred datim, takvim kao što su stanje obolenja koje se tretira, starosti i stanja pacijenta, načina primene, kao i drugih faktora koji će da lako budu poznati stručnjaku u ovoj oblasti.

Claims (9)

1. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka pogodan za direktnu implantaciju u staklasto telo oka,naznačen timešto podrazumeva: (A) unutrašnje jezgro ili rezervoar, koji sadrži delotvornu količinu sredstva koje je delotvorno za dobijanje željenog lokalnog ili sistemskog ifziološkog ili farmakološkog dejstva, (B) prvi sloj obloge, koji je propustljiv za navedeno sredstvo, gde dati prvi sloj obloge pokriva najmanje jedan deo navedenog unutrašnjeg jezgra, (C) drugi sloj obloge, gde je navedeni drugi sloj obloge nepropustljiv za navedeno delotvorno sredstvo, a gde navedeni drugi sloj obloge pokriva najmanje 50% površine unutrašnjeg jezgra, a gde najmanje mali deo unutrašnjeg jezgra ili prvog sloja obloge nije obložen navedenim drugim slojem obloge i gde navedeni drugi sloj obloge sadrži nepropusni film i najmanje jedan nepropusni disk, gde se navedeni jedan nepropusni disk koristi kao deo drugog sloja i (D) treći sloj obloge, gde je navedeni treći sloj obloge propustljiv za navedeno delotvorno sredstvo i gde navedeni treći sloj obloge suštinski potpuno pokriva drugi sloj obloge i neobloženi deo prvog sloja obloge ili unutrašnjeg jezgra.

2. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 1,naznačen time,što pomenuti treći prevlačeći sloj obuhvata polivinil alkohol.

3. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 2.naznačen time,što pomenuti drugi prevlačeći sloj obuhvata etilen vinil acetat.

4. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 3,naznačen time,što pomenuti prvi prevlačeći sloj obuhvata polivinil akohol.

5. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 4,naznačen time.što pomenuti efektivni agens je ganciklover ili fluocinoion acetonid.

6. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 1,naznačen time,što pomenuti efektivni agens je nimodipin.

7. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 1,naznačen time,što treći prevlačeći sloj obuhvata silikon.

8. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 1,naznačen time,što pomenuti efektivni agens je steroid.

9. Sistem za isporuku leka sa podržanim oslobađanjem leka prema zahtevu 1,naznačen time,što pomenuti efektivni agens je neuroprotektant.