NO319633B1 - Anvendelse av cystein-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging av overvekt, forbindelsen 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin, anvendelse derav og farmasoytisk preparat pa grunnlag derav - Google Patents
Anvendelse av cystein-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging av overvekt, forbindelsen 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin, anvendelse derav og farmasoytisk preparat pa grunnlag derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO319633B1 NO319633B1 NO20010029A NO20010029A NO319633B1 NO 319633 B1 NO319633 B1 NO 319633B1 NO 20010029 A NO20010029 A NO 20010029A NO 20010029 A NO20010029 A NO 20010029A NO 319633 B1 NO319633 B1 NO 319633B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- amino
- thiopropyl
- tetrahydroimidazo
- pyrazine
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 58
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 9
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 20
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 20
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 11
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 11
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 10
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 10
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 10
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 10
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 9
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 102000034345 heterotrimeric G proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091006093 heterotrimeric G proteins Proteins 0.000 description 5
- -1 keto ester Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGAXELQRATLJP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)CBr XMGAXELQRATLJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000023077 detection of light stimulus Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1h-imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CNC=N1 BCKRJIFGZJXURF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101001022129 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fyn Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 102100035221 Tyrosine-protein kinase Fyn Human genes 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- MASXKPLGZRMBJF-MVSGICTGSA-N mastoparan Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O MASXKPLGZRMBJF-MVSGICTGSA-N 0.000 description 1
- 108010019084 mastoparan Proteins 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N vanadate(3-) Chemical compound [O-][V]([O-])([O-])=O LSGOVYNHVSXFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/88—Lyases (4.)
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Virology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av cystein-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging av overvekt, forbindelsen 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin, anvendelse derav og farmasøytisk preparat på grunnlag derav. Patologier ved overvekt er et resultat av dannelse av det heterotrimere G-protein. G-protein-betingete sykdommer omfatter spesielt sykdommer knyttet til de følgende biologiske funksjoner eller lidelser: lukt, smak, persepsjon av lys, nevrotransmisjon, nevrodegenerasjon, endokrine og eksokrine kjertelfunksjoner, autokrin og parakrin regulering, arteriell spenning, embryogenese, godartet celleproliferasjon, onkogenese, viral infeksjon, immunologiske funksjoner, diabetes, fedme og godartede og ondartede proliferative sykdommer.
G-proteiner er i realiteten den strukturelle assosiering av tre distinkte subenheter betegnet a, (3 og y, men opptrer som dissosierbare enheter bestående av a-subenheter på den ene side og p/y-dimerer på den annen side.
G-proteinene deltar i transmisjonen av signaler utenfor cellen på
grunn av deres interaksjon med reseptorer med syv transmembran-domener på innsiden ved anvendelse av forskjellige effektorer omfattende adenylat-cyklase, fosfolipase C eller også de ioniske kanaler. Adenylat-cyklase-enzym genererer cyklisk AMP (cAMP) (cf. Gilman, A.G. Biosci. Rep. 15, 65-97 (1995)). Således er det kjent at for å aktivere adenylat-cyklase, er det nødvendig at G-proteinene transitorisk er i en heterotrimerform, i hvilken form monomeren bestående av en a-subenhet blir assosiert med dimeren som utgjøres av p- og y-subenheter. Det er bare i denne situasjonen at signalet utenfor cellen kan aktivere ct-subenheten av et G-protein, som etter disassosiering kan modulere adenylat-cyklasen og modulere produksjon av cAMP.
Det er også kjent at p/y-dimerene direkte kan aktivere effektorene, som fører til aktivering av kinaser regulert ved ekstracellulære signaler (ERK) eller MAP-kinaser. En direkte binding mellom p/y-subenheter og src- eller src-lignende kinaser er demonstrert (jf. Gutkind, J.S. J. Biol. Chem. 273,1839-1842
(1998)).
Videre er bakterielle toksiner så som Vibrio cholera og Bortella pertussis, peptider så som mastoparan og suramin angitt å direkte modulere aktiviteten tii G-proteinene (jf. Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., et al. Mol. Pharmacol. 49, 602-611 (1996); Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et al. Journal of Neurochemistry 66,1019-1026 (1996); Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A. & Gonzalez, C. Eur. J. Neurosci. 8, 2320-2327 (1996); Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. & Sharoni, Y. Biochem. Biophys. Res. Commun. 196,1296-1302 (1993); Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., Ijzerman, A.P., Nanoff, C. & Freissmuth, M. Mol. Pharmacol. 50, 415-423
(1996)).
Sammenhengen mellom heterotrimert G-protein og overvekt er fastslått av en rekke vitenskapelige grupper, - derunder en publikasjon av Hegele et al. som illustrerer dette (se siste avsnitt i høyre spalte på side 974).
For eksempel modifiserer det koleriske toksin as subenheten av G-proteinet ved addisjon av en ADP-ribose som stammer fra NAD til et arginin-spesifikt akseptorsete. Dette blokkerer fullstendig aktiviteten til GTPase, hvilket provoserer vedvarende stimulering av dens neste effektor, adenylat-cyklase og fører til overproduksjon av cAMP.
De skadelige effekter av et unormalt cAMP-nivå er også kjent, og forekommer spesielt ved de følgende biologiske funksjoner eller lidelser: lukt, smak, persepsjon av lys, nevrotransmisjon, nevrodegenerasjon, endokrine og eksokrine kjertelfunksjoner, autokrin og parakrin regulering, arteriell spenning, embryogenese, godartet celleproliferasjon, onkogenese, viral infeksjon og immunologiske funksjoner, diabetes og fedme.
Søkeren har nå oppdaget at visse derivater av cystein, nemlig forbindelsene med den generelle formel (A)
hvor: R5 representerer CrCe alkyl eller cykloheksylmetyl;
R6 representerer naftyl eller fenyl substituert med 1 rest valgt fra gruppen omfattende CrC6 alkyl eller CrC6 alkoksy,
idet det skal forstås at forbindelsene med den generelle formel (A) også kan foreligge i form av dimerer, hvor et hydrogenatom i hver -SH gruppe i to molekyler med formel (A) som definert ovenfor er fjernet ved oksidasjon under dannelse av det tilsvarende disulfid;
kan anvendes for å fremstille medikamenter for å forebygge overvekt.
Med en d-Ce-alkylrest forstås en lineær eller forgrenet alkylrest inneholdende 1 til 6 karbonatomer og spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, heksyl, og isoheksyl.
Spesielt kan de følgende forbindelser anvendes for å fremstille medikamenter for å forebygge overvekt som er et resultat av dannelse av det heterotrimere G-protein: - 7-{2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin; -7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-butyl-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin; - 7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-8-(1 -metylpropyl)-2-{2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin; - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-2-(metoksyfenyl)-8-(1 -metylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin]-disulfid; - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-disulfid; - bis-1,1'-7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl-(2-{1 -naftyl)-8-(2-metylpropyl)-5,6J7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-7-yl)-disulfid;
- eller et farmasøytisk akseptabelt salt av én av de sistnevnte.
Mer foretrukket blir én av de følgende forbindelser anvendt for oppfinnelsen: - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-disulfid (I); - bis-1,1 '-7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl-2-{1 -naftyl)-8-(2-metylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-7-yl)-disulfid (II);
- eller et farmasøytisk akseptabelt salt av én av de sistnevnte.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også det nye produkt under den generelle formel (A) beskrevet heretter i eksemplene, nemlig: - 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er også nevnte nye produkt eller dets farmasøytisk akseptable salter som medikamenter, så vel som anvendelse av det for fremstilling av et medikament for å forebygge overvekt som er et resultat av dannelse av det heterotrimere G-protein.
Forbindelsene med den generelle formel (A) og fremstilling av dem er beskrevet i patentsøknad WO 97/30053 eller i eksemplene i det følgende.
De farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan foreligge i form av faste stoffer, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, gelatinkapsler, liposomer eller suppositorier. De passende faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks.
De farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også presenteres i væskeform, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper. De passende flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glycerol eller glykoler, så vel som blandinger derav, i varierende forhold, i vann.
Administrering av et medikament ifølge oppfinnelsen kan utføres ved topisk, oral, parenteral administrering, ved injeksjon (intramuskulær, subkutan, intravenøs, etc), etc. Administreringsveien vil selvfølgelig avhenge av typen sykdom som skal behandles.
Administreringsdosen som er antatt for et medikament ifølge oppfinnelsen er mellom 0,1 mg og 10 g avhengig av typen patologi som skal behandles.
Hvis ikke de er definert på annen måte, har alle de tekniske og vitenskapelige betegnelser anvendt her samme betydning som den som vanligvis blir forstått av fagfolk på området som foreliggende oppfinnelse tilhører. Tilsvarende er alte publikasjonene, patentsøknadene, alle patentene og alle andre referanser nevnt her inntatt ved referanse.
EKSEMPLER
Eksempel 1: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin: 1
Forbindelse 1 ble fremstilt i henhold til syntesediagrammet nedenfor:
1 .a) Karbobenzyloksy- L- cykloheksylalanin
L-fenylalanin (10,0 g; 60,6 mmol) blir kombinert med Pt02 (430 mg) i eddiksyre (60 ml) og blandingen blir hydrogenert natten over under 1,4-3,5
kg/cm<2> H2. En 5% vandig løsning av HCI blir satt til blandingen for å oppnå en klar løsning og hydrogenering blir fortsatt inntil forbruket av hydrogen opphører. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering og filtratet blir konsentrert under redusert
trykk. Residuet blir tatt opp i metanol og vann og pH blir regulert til 4,4 ved tilsetning av en 10% løsning av NaOH. Det oppnådde produktet blir gjenvunnet ved filtrering og anvendt uten ytterligere rensning.
L-cykloheksylalanin (60,6 mmol) blir suspendert i vann (100 ml), K2CO3
(8,36 g; 60,6 mmol) blir tilsatt, og deretter en løsning av N-(benzyloksykarbonyloksy)succinimid (15,1 g; 60,6 mmol) i CH3CN (150 ml) og den oppnådde blandingen blir om rørt kraftig i 45 minutter. Blandingen blir konsentrert til et volum på omtrent 100 ml og vasket med Et20 (100 ml), og deretter surgjort med konsentrert HCI og ekstrahert med AcOEt (2x 50 ml). De samlede AcOEt-faser blir tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket gir en klar olje (17,27 g; 93 %).
NMR <1>H (DMSO-d6): 7,5-7,6 (1H, d); 7,2-7,5 (5H, m); 5,0-5,1 (2H, s); 3,9-4,1 (1H,m); 0,7-1,8 (13H,m).
1 .b) 2-( 1 -( S)-(( fenylmetoksy) karbonyl)- amino- 2~( cykloheksyl) metyl)- 4-^ metylfenyl)- imidazol
Cbz-(L)-cykloheksylalanin (4,58 g; 15,0 mmol) og CS2CO3
(2,44 g; 7,50 mmol) blir plassert i en 2:1 blanding av DMF:H20 (75 ml). Den oppnådde blandingen blir omrørt inntil den blir homogen. Løsningsmidlene blir fjernet under redusert trykk, residuet blir oppløst i DM F (60 ml) og 2-brom-2'-metylacetofenon (3,20 g; 15,0 mmol) i DMF (30 ml) blir tilsatt. Blandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og deretter filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde keto-esteren blir solubilisert i xylener (100 ml) og ammoniumacetat (19,5 g; 0,25 mol) blir tilsatt. Blandingen blir oppvarmet til tilbakeløp i omtrent 3 timer med fjerning av overskudd av ACONH4 supematant og vannet frigjort ved hjelp av en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen blir konsentrert under redusert trykk, tatt opp i AcOEt og vasket med en mettet løsning av NaHC03 (100 ml) og med en mettet løsning av NaCI (100 ml). AcOEt-fasen blir tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum. Det oppnådde råproduktet blir renset ved "flash" kromatografi på silikagel med en CHCl3/MeOH-blanding 98/2 som elueringsmiddel.
Fraksjonene inneholdende det rene produkt blir samlet og konsentrert, hvilket gir produktet (2,52 g; 40 %) i form av et lysebrunt skum som blir anvendt i det følgende trinn uten ytterligere rensning.
1 .c) 2-( 1-( S)-(( fenylmetoksy) karbonyl)- amino- 2-( cykloh etoksy- 2- okso) etyl)- 4-( 2- metylfenyl)- imidazol
Mellomprodukt 1 .b (2,52 g; 6,0 mmol) blir solubilisert i DMF (20 ml) og behandlet med K2CO3 (1,67 g, 12,1 mmol) og etylbromacetat (1,34 ml; 12,5 mmol) blir tilsatt. Den oppnådde blandingen blir oppvarmet ved 45°C i én og en halv time. Blandingen blir fortynnet med eter (50 ml) og vasket med en mettet løsning av NaHCO-3-løsning (50 ml) og deretter med en mettet løsning av NaCI (50 ml). Det eteriske laget blir tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en olje som blir anvendt i det følgende trinn uten ytterligere rensning.
Massespektrum: 504,3 MH+.
1 .d) 8-( cykloheksylmetyl)- 6- okso- 2-( 2- metylfenyl)- imidazo[ 1. 2a] pyrazin
Det rå mellomprodukt fra trinn 1.c blir solubilisert i eddiksyre (50 ml) inneholdende en 10% Pd på karbon-katalysator (152 mg), og deretter hydrogenert under et trykk på 3,5 kg/cm<2> av H2 i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Katalysatoren blir fjernet ved filtrering og filtratet blir oppvarmet ved 70°C i 2 timer. Den oppnådde blandingen blir konsentrert under redusert trykk, oppløst i CH2CI2 (100 ml) og vasket med en mettet løsning av NaHCG-3 (100 ml). CH2Cl2-laget blir tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert for å gi en viskøs olje som blir anvendt i det følgende trinn uten ytterligere rensning.
Massespektrum: 324,3 MH+.
1 .e) 8-( cykloheksylmetyl)- 2-( 2- metylfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro-imidazo[ 1. 2a] pyrazin
Det rå mellomproduktet fra trinn 1 .c blir solubilisert i THF (25 ml) og behandlet ved omgivelsestemperatur med en 1M løsning av BH3 i THF (25 ml) i en halv time og deretter bragt til tilbakeløp i 1 time. Blandingen blir avkjølt ved anvendelse av et isbad og 4N HCI (40 ml) blir tilsatt dråpevis ved 0°C. Blandingen blir bragt til omgivelsestemperatur og deretter bragt til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsmediet blir deretter avkjølt, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet blir behandlet med en mettet løsning av NaHC03
(50 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (3x 50 ml). CH2Cl2-fasene blir tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert, hvilket gir en svakt brun olje (1,63 g; utbytte på 87% i forhold til trinnene 1 .c, 1 .d og 1 .e).
Massespektrum: 310,3 MH+.
1.f) 8-( cykloheksylmetyl)- 7-[ 2-((( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl) amino)- 1- okso- 3-(( trifenylmetyl) tio) propylj- 2-( 2- metylfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- imidazo-[ 1. 2a]-piperazin
Diisopropylkarbodiimid (908 uj; 5,80 mmol) og BocCys(trt)-OH (5,37
g; 11,6 mmol) blir solubilisert i CH2CI2 (25 ml), og den oppnådde blandingen blir omrørt i 45 minutter. 8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo[1.2a]pyrazin (1,63 g; 5,27 mmol) blir deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet blir fjernet under redusert trykk og det oppnådde produktet blir renset ved "flash" kromatografi på silikagel med en CH2Cl2/MeOH-blanding 98/2 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner blir konsentrert for å gi en viskøs olje som blir anvendt i det følgende trinn uten ytterligere rensning. Massespektrum: 755,6 MH+.
1 .g) 7-( 2- amino- 1 - okso- 3-( merkaptopropyl))- 8-( cykloheksylmetyl)- 2-( 2-metylfenyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- imidazo-[ 1. 2a]- piperazin: 1: Mellomproduktet fra trinn 1 .f (3,54 g; 4,69 mmol) blir solubilisert i trifluoreddiksyre (TFA, 80 ml) inneholdende triisopropylsilan (1,92 ml; 9,38 mmol) og reaksjonsblandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur under nitrogen i én time. Reaksjonsblandingen blir filtrert og filtratet blir konsentrert under redusert trykk. Residuet blir ekstrahert ved utgnidning med en vandig løsning av TFA ved 0,1 % (6x 65 ml) og filtrert. Råproduktet blir renset ved preparativ HPLC på en C18 kolonne ved anvendelse av en gradient på 0 til 20 % av CH3CN i en vandig løsning av TFA ved 0,1% i 30 minutter. De rene fraksjoner av produktet blir oppsamlet og lyofilisert. Det innledende produkt blir lyofilisert to ganger fra en fortynnet løsning av HCI, hvilket gir produktet i form av dets hydroklorid (740 mg; 32%).
Massespektrum: 413,2 MH+. NMR <1>H (DMSO-d6): 8,5-9,0 (3H, d, bred); 7,8-8,0 (1H, s); 7,5-7,7 (1H, d); 7,2-7,5 (3H, m); 5,8-6,1 (1H, m); 4,65-4,8 (1H, s); 4,5-4,7 (1H, d); 4,1-4,4 (2H, m); 3,8-4,0 (1H, m); 3,2-3,7 (H2O); 2,8-3,1 (2H, m); 2,35-2,5 (3H, s); 2,0-2,2 (1H, m); 1,8-2,05 (2H, m); 1,25-1,4 (4H, bred s); 1,3-0,9 (6H, m).
Eksempel 2: 7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-fenyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin: 2: Forbindelse 2 blir fremstilt i henhold til diagram 1, trinn b til g, i henhold til en metode lignende den i Eksempel 1, idet 2-bromacetofenon erstatter 2-brom-2'-metylacetofenon i trinn b.
Massespektrum: 399,2 MH+. NMR <1>H (DMSO-d6): 8,5-8,9 (3H, bred d); 8,0-8,2 (1H, s); 7,8-8,0 (2H, d); 7,45-7,56 (2H, t); 7,35-7,5 (1H, t); 5,9-6,05 (1H, bred s); 4,65-4,8 (1H, s); 4,5-4,65 (1H, d); 4,1-4,35 (2H, m); 3,8-4,0 (1H, m); 3,2-3,8 (H2O); 3,25-3,4 (1H, t); 2,8-3,05 (2H, m); 2,05-2,2 (1H, d); 1,85-2,05 (2H, t); 1,55-1,75 (4H, bred s); 1,15-1,3 (1H, bred s); 1,2-0,9 (5H, m).
Eksempel 3: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-2-(2-metoksyfenyl)-8-(fenylmetoksy)metyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin: 3: Forbindelse 3 blir fremstilt i henhold til diagram 1, trinn b til g, i henhold til en metode lignende den i Eksempel 1, idet Boc-(L)-Ser(Bzl)-OH erstatter Cbz-(L)-cykloheksylalanin i trinn b og trinn d blir erstattet av avbeskyttelse ved anvendelse av TFA og iPr3SiH i henhold til en metode lignende reaksjon 1 .g. Produktet blir oppnådd i form av et par av diastereoisomerer i et forhold på 2:3. Massespektrum: 453,2 MH+.
Retensjonstider for diastereoisomerene er henholdsvis 6,58 og 7,07 minutter i det følgende HPLC-system:
Eksempel 4: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-2-(2-metoksyfenyl)-8-(1-fenylmetoksy)etyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin: 4: Forbindelse 4 blir fremstilt i henhold til diagram 1, trinn b til g, i henhold til en metode lignende den i Eksempel 3, hvor Boc-(L)-Thr(Bzl)-OH erstatter Boc-(L)-Ser(Bzl)-OH i trinn b.
Massespektrum: 467,3 MH+. NMR 1|H (DMSO-d6): 8,5-8,9 (3H, d, bred); 8,0-8,1 (1H, s); 7,95-8,1 (2H, d); 7,4-7,5 (1H, t); 7,15-7,3 (1H, d); 7,0-7,2 (3H, m); 6,9-7,05 (2H, m); 5,85-5,95 (1H, d); 4,75-4,85 (1H, bred s); 4,65-4,8 (1H, bred s); 4,35-4,65 (3H, m); 4,1-4,25 (2H, q); 3,9-4,0 (3H, s); 2,8-3,1 (2H, m); 1,2-1,4
<3H, d).
Eksempel 5: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-2-(2-metoksyfenyl)-8-(fenoksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin: 5:
Forbindelse 5 ble fremstilt i henhold til det følgende syntesediagram:
5.h) 2-( 1-( S)-(( fenylmetoksy) karbonyl)- amino- 2-( 2- okso- 2-( fe^ 4-( 2- metoksyfenyl)- imidazol
Cbz-(L)-Asp(Obzl)-OH (5,00 g; 14,0 mmol) og CS2CO3
(2,28 g; 7,00 mmol) blir blandet i en 1:1 blanding av DMF.H2O (75 ml). Blandingen oppnådd blir omrørt inntil den blir homogen. Løsningsmidlene blir fjernet under redusert trykk, residuet blir oppløst i DMF (60 ml) og 2-brom-2'-metoksyacetofenon (3,21 g; 14,0 mmol) i DMF (30 ml) blir tilsatt. Den oppnådde blandingen blir omrørt i en halv time ved omgivelsestemperatur og deretter filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den oppnådde keto-esteren blir utgnidd med en 1:1 blanding av Et20:heksaner (2x 40 ml) og deretter suspendert i xylener (100 ml). Ammoniumacetat (17,5 g; 0,23 mol) blir tilsatt og blandingen blir oppvarmet ved tilbakeløp i omtrent én time og 30 minutter med fjerning av overskudd av AcONhtø og vannet frigjort ved hjelp av en Dean-Stark felle. Reaksjonsmediet blir vasket med en mettet løsning av NaHC03 (50 ml),
tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under vakuum, hvilket gir 6,66 g (98 %) av ønsket produkt.
Massespektrum: 486,3 (MH+).
5.i) 2-( 1-( S)-(( fenylmetoksy) karbonyl)- amino- 2-(( 2- fenylmetoksy (( 2- etoksy- 2- okso) etyl)- 4-( 2- metoksyfenyl)- imidazol
Mellomprodukt 5.i blir fremstilt i henhold til en metode lignende den i trinn 1.c.
Massespektrum: 572,3 MH+.
5.j) ( 6- okso- 2-( 2- metok$ yfenyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1. 2a] pyrazin- 8- yl)-eddiksyre
Mellomprodukt 5.j blir fremstilt i henhold til en metode lignende den i trinn Ld.
Massespektrum: 302,2 MH+. NMR 1h (DMSO-d6): 8,35-8,5 (1H, d, bred); 8,0-8,1 (1H, dd); 7,45-7,55 (1H, s); 7,15-7,25 (1H, m); 7,0-7,1 (1H, m); 6,9-7,0 (1H, m); 4,85-5,0 (1H, bred s); 4,55-4,75 (2H, q); 3,85-3,95 (3H, s); 2,8-2,95 (2H, d).
5.k) 8~ hydroksyetyl- 2-( 2- metoksyfenyl)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1. 2a] pyrazin
Mellomprodukt 5.k blir fremstilt i henhold til en metode lignende den i trinn 1 .e, bortsett fra at et molart forhold på 6/9 av BH3 i forhold til substratet blir anvendt.
Massespektrum: 274,3 MH+.
5.I) 7-(( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl)- 8- hydroksyetyl- 2-( 2- metoksyfenyl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1. 2a] pyrazin
Mellomprodukt 5.k (1,36 g; 5,0 mmol) blir suspendert i H2O (5 ml) og en blanding av di-t-butyldikarbonat (1,20 g; 5,5 mmol) i p-dioksan (10 ml) blir tilsatt. Reaksjonsmediet blir omrørt kraftig og holdt ved pH 8,0-8,4 ved dråpevis tilsetning av en 2,5N løsning av NaOH inntil reaksjonen er fullført (overvåkning av reaksjonen ved TLC på silikagel, elueringsmiddel AcOEt:heksaner 3:2). Råproduktet blir renset ved "flash" kromatografi på silikagel med en AcOEt:heksaner blanding 3:2 som elueringsmiddel (Biotage system, forhåndsfylte kolonner 4x15 cm). Fraksjonene inneholdende produktet samles og konsentreres under vakuum, hvilket gir et hvitt skum (1,60 g; 86 %). Massespektrum: 374,3 MH+. NMR <1>H (DMSO-d6): 7,95-8,05 (1H, d,d); 7,45-7,55 (1H, s); 7,10-7,25 (1H, m); 7,0-7,1 (1H, m); 6,9-7,05 (1H, m); 5,05-5,15 (1H, t); 4,25-4,35 (1H, t); 4,05-4,2 (1H, bred s); 4,0-4,1 (1H m); 3,9-4,0 (3H, s); 3,9-4,0 (1H, m); 3,25-3,35 (2H, m); 1,9-2,1 (2H, m); 1,15-1,25 (9H, s).
5.m) 7-(( 1, 1- dimetyletoksy) karbonyl)- 8- fenoksyetyl- 2-( 2- metoksyfenyl) - 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1. 2a] pyrazin
Mellomprodukt 5.I (746 mg; 2,00 mmol) blir oppløst i THF (10 ml) inneholdende trifenylfosfin (550 mg; 2,1 mmol) og fenol (198 mg; 2,1 mmol). Blandingen blir avkjølt til 0°C under nitrogen og dietylazodtkarboksylat
(330 u.l; 2,1 mmol) blir tilsatt dråpevis over 10 minutter. Reaksjonsblandingen blir deretter omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsmediet blir deretter avkjølt igjen til 0°C og trifenylfosfin (275 mg; 1,05 mmol) og fenol (99 mg; 1,05 mmol) blir tilsatt. Deretter blir dietylazodikarboksylat (166 jil; 1,05 mmol) tilsatt dråpevis over 10 minutter og deretter blir blandingen omrørt igjen i 1 time ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene blir fjernet under redusert trykk og råproduktet blir renset ved "flash" kromatografi på silikagel med en AcOEt:heksaner blanding 3:2 som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet samles og konsentreres under vakuum. Etter omkrystallisering fra AcOEt og heksaner blir det ønskede produktet oppnådd i form av et hvitt, fast stoff (863 mg; 96 %).
Massespektrum: 450,4 MH+.
5.n) 7-( 2-((( 1, 1 - dimetyletoksy) karbonyl) amino)- 1 - ok$ o- 3-(( trifenylmetyl) tio) propyl)- 2-( 2- metoksyfenyl)~ 8-( fenoksyetyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydro- imidazo-[ 1. 2a]- piperazin
Mellomprodukt 5.m (850 mg; 1,89 mmol) blir behandlet med en blanding av TFA (10 ml) inneholdende iPr3SiH (387uJ, 1,89 mmol) ved omgivelsestemperatur i 20 min. Løsningsmidlene blir fjernet under redusert trykk og råproduktet blir fordelt mellom AcOEt (15 ml) og en mettet løsning av NaHC03 (15 ml). AcOEt-fasen blir tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det avbeskyttede produkt blir koblet til Boc-(L)-Cys(Trt)-OH i henhold til en metode lignende den i trinn 1 .f (1,26 g; 84 %).
5.o) 7-( 2- amino- 1 - okso- 3- tiopropyl)- 2-( 2- metoksyfenyl)- 8-( fenoksyetyl)- 4, 5, 6, 7-tetrahydro- imidazo-[ 1. 2a]- piperazin
Produkt 5 blir fremstilt ved å starte fra mellomprodukt 5.n i henhold til en metode lignende den i trinn 1 .g.
Massespektrum: 274,3 MH+. NMR <1>H (DMS0-d6 ved 90°C): 8,5-9,2 (3H, s, bred); 7,95-8,1 (1H, d); 7,85-8,0 (1H, s); 7,35-7,5 (1H, m); 7,15-7,35 (3H, m); 7,0-7,15 (1H, t); 6,85-7,0 (3H, m); 5,9-6,1 (1H, s, bred); 4,5-4,8 (2H, m, bred); 4,15-4,45 (3H, m, bred); 3,9-4,0 (3H, s); 3,75-4,0 (1H, m, bred); 2,8-3,05 (2H, m, bred); 2,55-2,75 (2H, m, bred).
Eksempel 6: 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-2-{2-metoksyfenyl)-8-(fenoksyetyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1.2a]pyrazin, dimer: 6: Forbindelse 5.o (467 mg; 0,687 mmol) blir solubilisert i H2O (25 ml) og pH i løsningen blir regulert til 7,2 ved tilsetning av en fortynnet vandig løsning av NH4OH. Acetonitril blir tilsatt for å gi en klar løsning og blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Råproduktet blir renset ved preparativ HPLC på en C18 kolonne ved anvendelse av en gradient på 15 til 40 % CH3CN i TFA ved 0,1 % over en periode på 50 minutter. De rene fraksjoner av produktet blir oppsamlet og lyofilisert. Det innledende produkt blir lyofilisert to ganger fra en fortynnet løsning av HCI, hvilket gir produktet i form av dets hydroklorid (161 mg; 45 %).
Massespektrum: 903,5 MH+. NMR ">H (DMSO-d6 ved 90 °C): 8,7-9,3 (3H, bred s); 7,95-8,1 (1H, d); 7,85-8,0 (1H, s); 7,3-7,5 (1H, t); 7,1-7,3 (3H, m); 7,0-7,15 (1H, t); 6,8-7,0 (3H, m); 5,85-6,1 (1H, bred s); 4,7-4,9 (1H, bred s); 4,45-4,7 (1H, bred m); 4,1-4,5 (4H, bred m); 3,85-4,0 (4H, s); 3,3-3,5 (2H, bred m); 2,5-2,8 (2H, bred m).
Eksempel 7: 7-{2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-2-(2-metoksyfenyl)-8-(feny1sulfonyletyl)-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1.2a]pyrazin: 7:
Forbindelse 7 ble fremstilt i henhold til syntesediagrammet nedenfor:
7.p) 7-(( 1, 1 - dimetyletoksy) karbonyl)- 2-( 2- metoksyfenyl)- 8-( fenyltioetyl)-5, 6, 7, 8- tetrahydro~ imidazo[ 1. 2a] pyrazin
Mellomprodukt 5.I (1,23 g; 3,30 mmol), tri-n-butylfosfin
(1,64 ml; 6,60 mmol) og fenyldisulfid (1,44 g; 6,60 mmol) blir blandet i THF (10 ml). Blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur under argon i 4 timer. Løsningsmidlene blir fjernet under redusert trykk og råproduktet blir renset ved "flash" kromatografi på silikagel med en AcOEt:heksaner blanding 1:1 som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet samles og konsentreres under vakuum, hvilket gir produktet i form av et hvitt skum (1,43 g; 93%).
Massespektrum: 466,3 MH+.
7.q) 7-(( 1, 1- dimetyfetoksy) karbonyl)- 2-( 2- metoksyfenyl)- 8-( fenylsulfon^ 5, 6, 7, 8- tetrahydro- imidazo[ 1. 2aJpyrazin
Mellomprodukt 7.p (650 mg; 1,40 mmol) blir oppløst i CH2CI2 (10 ml) og 3'klorperoksybenzosyre (483 mg; 2,80 mmol) blir tilsatt i mange porsjoner over en periode på 10 minutter. Blandingen blir hellet på en silikakolonne og eluert med heksaner:AcOEt blanding 7:3, deretter heksaner:AcOEt blanding 1:1, hvilket gir det rene produkt (220 mg; 32 %).
Massespektrum: 498,3 MH+. NMR <1>H (DMSO-d6 ved 30 °C): 7,9-8,0 (3H, m); 7,7-7,85 (1H, m); 7,6-7,75 (2H, m); 7,45-7,55 (1H,s); 7,15-7,25 (1H, m); 6,9-7,1 (2H, m); 5,1-5,25 (1H, t); 4,1-4,3 (1H, bred d); 4,0-4,15 (1H, m); 3,8-4,0 (1H, m); 3,85-3,95 (3H, s); 3,6-3,8 (1H, m); 3,4-3,6 (1H, m); 3,2-3,4 (htøO pluss et uskarpt signal); 1,9-2,3 (2H, m); 1,3-1,5 (9H, s).
Trinn 7.n)
Trinn 7.n blir utført i henhold til en metode lignende Trinn 5.n. Råproduktet blir anvendt uten ytterligere rensning i det følgende trinn.
Trinn 7.o)
Trinn 7.o blir utført i henhold til en metode lignende Trinn 5.o. Massespektrum: 501,3 MH+.
Fremstilling av forbindelsen med formel ( VU) :
Denne forbindelsen, som er nær beslektet med de som er beskrevet i patentsøknad PCT WO 97/30053, kan fremstilles i henhold til det følgende synteseskjema:
FARMAKOLOGISK DEL
For å illustrere anvendelighet av foreliggende oppfinnelse følger en undersøkelse av effekten av behandling av en human MCF-7 cellelinje med de følgende forbindelser: - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-disulfid, i denne del betegnet som forbindelse (I); - bis-1,1 '-7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl-(2-(1 -naftyl)-8-(2-metylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-7-yl), i denne del betegnet som forbindelse (II); - 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin, i denne del betetgnet som forbindelse (III);
- forbindelsen med formel:
i denne del betegnet som forbindelse (IV); -7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-butyl-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydrotmidazo[1,2a]pyrazin, i denne del betegnet som forbindelse (V); - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-2-(metoksyfenyl)-8-(1 -metylpropyl)--5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin], i denne del betegnet som forbindelse (VI); - forbindelsen med formelen:
i denne del betegnet som forbindelse (VII);
Prosedyrer
Cellelinje
MCF-7 cellelinjer (humane pleurale celler, brystkreft) ble anskaffet fra the American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA).
Måling av den intracellulære mengde av cyklisk AMP for MCF- 7 celler
MCF-7 celler (2,10 4 celler/brønn) podet i 24-brønn-plater blir dyrket i 5 dager i Dulbecco's modifiserte Eagle medium (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) komplettert med 10% av føtalt kalveserum inaktivert ved oppvarmning (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike ), 50000 enheter/l penicillin og 50 mg/l streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) og 2 mM glutamin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike). Dyrkningsmediet blir erstattet etter to vaskinger med et medium uten et serum komplettert eller ikke komplettert med de spesifiserte midler i en tid angitt i de forskjellige figurer. Midler som aktiverer produksjon av cyklisk AMP blir deretter tilsatt ved 37°C. Reaksjonen blir stanset etter 30 minutter ved utelatelse av mediet og rask tilsetning av 100 uJ av en 0,1 N løsning av HCI. Disse ekstrakter blir frosset ved -80 °C inntil de blir anvendt. Konsentrasjonen av cAMP blir målt ved anvendelse av et kommersielt målesett (referanse NEK033 fra NEN, Les Ulis, Frankrike), i henhold til produsentens instruksjoner. Radioaktiviteten blir bestemt med en Gamma-teller (Gamma Master-1277, LKB, Turku, Finland).
Måling av in vitro celleproliferasjon
MCF-7-celler (3000 celler/brønn) dyrket i 96-brønn plater i 80 pl av Dulbecco's modifiserte Eagle medium (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) komplettert med 10% av føtalt kalveserum inaktivert ved oppvarmning (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike), 50000 enheter/l penicillin og 50 mg/l streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) og 2 mM glutamin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) ble podet på en 96-brønn plate på dag 0. Cellene ble behandlet på dag 1 i 96 timer med økende konsentrasjoner av opptil 50 |iM av hver av forbindelsene som skal testes. Etter denne perioden blir kvantifisering av celleproliferasjon bestemt ved en kolorimetrisk test, basert på spaltningen av WST1 tetrazolumsalt med mitokondriske dehydrogenaser i de levedyktige cellene, hvilket fører til dannelsen av formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, Frankrike). Disse tester blir utført in duplo med 8 bestemmelser pr. konsentrasjon som testes. For hver forbindelse som skal testes, ble verdiene inkludert i den lineære del av sigmoiden beholdt for lineær regresjonsanalyse og anvendt for å bedømme den hemmende konsentrasjon (IC50)-
Måling av MAP- kinase- aktivitet
MCF7-celler (5,105 celler/brønn) blir dyrket i 6 brønner i Dulbecco's modifiserte Eagle medium (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) komplettert med 10% av føtalt kalveserum inaktivert med varme (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike), en blanding av antibiotika: 50000 enheter/t penicillin og 50 mg/l streptomycin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) og 2 mM glutamin (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike). Etter 24 timers kultur blir cellene inkubert i 48 timer i medium inneholdende intet serum for å sette cellene tilbake til en hviletilstand. Cellene blir deretter behandlet i 1 time enten med forbindelse I eller med PD98059 (Calbiochem, Frankrike Biochem, Meudon, Frankrike), en spesifikk inhibitor av MAP-kinase-aktivering. Cellene blir deretter stimulert (eller ikke) i 5 minutter med 12,5 ng/ml epidermal vekstfaktor (EGF). Reaksjonen blir stanset ved to vaskinger med PBS (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, Frankrike) ved 4°C inneholdende hverken kalsium eller magnesium og ved tilsetning av 150 \ i\ lysebuffer ved 4°C hvor sammensetningen er som følger: 10 mM tris, 150 mM NaCI, 2 mM EGTA, 2 mM ditiotreitol, 1 mM PMSF, 2 mM ortovanadat, 10ug/ml leupeptin og 10ug/ml aprotinin. Måling av proteinene inneholdt i ekstraktene blir utført ved Bradfords metode (Biorad-reagenser, Ivry-Sur-Sein, Frankrike). Disse ekstrakter blir frosset ved -80 °C inntil de blir anvendt. Aktiviteten til MAP-kinase blir målt ved anvendelse av et kommersielt målesett (referanse RPN 84, Amersham Life Science, Les Ulis, Frankrike) i henhold til produsentens instruksjoner. Radioaktiviteten blir bestemt ved anvendelse av en Packard scintillasjonsteller (Tricarb 5000CA).
Utstyr
Det vasoaktive intestinale peptid (VIP) ble anskaffet fra Bachem (Voisins le Bretonneux, Frankrike). The koleriske toksin, forskolin, isoproterenol, prostaglandin E2 og PD 98059 ble anskaffet fra Calbiochem (Frankrike Biochem, Meudon, Frankrike). Forbindelsene med formlene (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) og (VII) ble levert av Biomeasure Inc. (Milford, MA, USA). Alle disse forbindelser ble anvendt i henhold til produsentenes anbefalinger.
Resultater
Figur 1 viser at aktivering av adenylat-cyklase med det koleriske toksin (200 ng/ml) eller med forskolin (10 pM) fører til en meget betydelig økning i det cykliske AMP-nivå. Forbehandling av cellene i 30 minutter med 30 uM av forbindelse (I) modifiserer ikke produksjon av cyklisk AMP fremkalt av den direkte aktivator av adenylat-cyklase, forskolin. På den annen side blir produksjon av cyklisk AMP stimulert av den direkte aktivator av subenheten, det koleriske toksin, sterkt hemmet av forbindelse (I). Dette viser at adenylat-cyklase selv ikke blir modifisert av forbindelse (1) og at den sistnevnte forhindrer dannelsen av det heterotrimere kompleks.
VIP er presentert som en ekstra-cellulær ligand av en reseptor koblet med G-proteinet som stimulerer syntesen av cyklisk AMP i humane brystkreftceller. Figur 2 viser at behandling med VIP av MCF-7 humane brystkreftceller øker den intracellulære mengde av cyklisk AMP på en konsentrasjonsavhengig måte. En VIP-konsentrasjon på 10 nM som gir en kvasioptimal produksjon av cyklisk AMP blir anvendt for de følgende tester. Denne konsentrasjon overensstemmer med dataene allerede publisert for T47D human brystkreft-cellelinje. Figur 3 viser at en 30-minutters forbehandling av MCF-7 celler som stammer fra in vitro kulturer med forbindelsen med formel (I) er tilstrekkelig til å hemme akkumulering av cyklisk AMP cyklisk stimulert av VIP på en konsentrasjonsavhengig måte. En nesten fullstendig hemning ble oppnådd ved en konsentrasjon på 100 uM av forbindelsen med formel (I). Disse resultater viser at behandling med forbindelse (I) er tilstrekkelig til å blokkere transduksjon av signalet som anvender de heterotrimere G-proteiner som mediatorer. Figur 4 viser at behandling i en time med forbindelsen med formel (I) er tilstrekkelig til å modifisere responsen på VIP. Behandlinger av en lengre varighet (8 timer og 24 timer) fortsetter å hemme produksjon av cyklisk AMP, men hovedeffekten blir oppnådd meget raskt.
Forbindelse (I) kan også hemme dannelsen av cyklisk AMP fremkalt av andre midler som stimulerer reseptorene med syv transmembran-domener.
I MCF7-celler blir for eksempel aktiviteten til adenylat-cyklase sterkt øket av prostaglandinet E2, hemmet ved behandling i 30 minutter med forbindelse (I). Dette indikerer at behandling av cellene med forbindelse (I) modifiserer den heterotrimere form av G-proteinene ved dissosiering av subenheten av pVy-dimeren.
Hemning av stimulering med VIP er ikke begrenset til forbindelser med en struktur analog med den til forbindelsen med formel (I). Som vist i Tabell I kan forbindelser (II), (III), (IV), (V), (VI) og (VII) testet i samme modell også redusere mengden av cyklisk AMP fremkalt av VIP.
Alle disse resultater indikerer at de testede forbindelsene modulerer aktiviteten til adenylat-cyklase ved modifikasjon av den heterotrimere form av G-proteinene. Det er nå kjent at p/y-dimerer direkte kan aktivere effektorer, hvilket fører til aktivering av kinaser regulert av ekstracellulære signaler (ERK) eller MAP-kinaser.
Figur 6 viser at behandling av cellene i 1 time med forbindelse (I) dobler den basale aktivitet av MAP-kinase . Dette indikerer at ved å forhindre dannelsen av det heterotrimere kompleks, frigjør forbindelse (I) heterodimeren - som selv forblir bundet til membranen og aktiverer ras-veien. På den annen side viser Figur 7 at etter stimulering av MAP-kinase med vekstfaktoren EGF i 5 minutter, blir aktiviteten til enzymet øket med omtrent 7 ganger. Forbehandling av cellene i 1 time enten med forbindelse (I) eller med PD98059, en spesifikk inhibitor av MAP-kinase-aktivering, halverer aktiviteten til MAP-kinase. Disse resultater indikerer at forbindelse (I) stimulerer den basale tilstand av ras-veien og hemmer denne vei hvis den blir stimulert, hvilket således forklarer dens anti-proliferative effekt.
Tabell II viser at forbindelser (I), (II), (III) og (IV) faktisk kan hemme in vitro proliferasjon av MCF7 humane tumorceller.
Effekter av forbindelser I, II, III og IV inkubert i 30 minutter på produksjon av cyklisk AMP stimulert av VIP i MCF7-celler.
Cellene blir inkubert i 30 minutter i nærvær eller fravær av forbindelser I, II, III og IV (30 pM) som deretter blir stimulert av 10'<8> M av VIP. Kvantifisering av cyklisk AMP blir bestemt ved radioimmunomåling. Dataene representerer gjennomsnittet ± MSD (n=5 for kontrollen og n=1 for de forskjellige forbindelser).
Hemning av in vitro vekst av MCF7-celler av forbindelser I, II, III og IV.
Resultatene av IC50 er uttrykt i uM og representerer gjennomsnittet av 2 forsøk.
Claims (6)
1. Anvendelse av et cysteinderivat, hvor nevnte derivat er: - enten en forbindelse med den generelle formel (A):
hvor: R5 representerer C1-C6 alkyl eller cykloheksylmetyl; R6 representerer naftyl eller fenyl substituert med 1 rest valgt fra gruppen omfattende C1-C6 alkyl eller Ci-C6 alkoksy, idet det skal forstås at forbindelsene med den generelle formel (A) også kan foreligge i form av dimerer, hvor et hydrogenatom i hver -SH gruppe i to molekyler med formel (A) som definert ovenfor er fjernet ved oksidasjon under dannelse av det tilsvarende disulfid; for fremstilling av et medikament for å forebygge overvekt.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor den anvendte forbindelsen er valgt fra én av de følgende forbindelser: - 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-{cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6l7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin; -7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-butyl-2-(2-metoksyfenyl)-5,6l7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin; - 7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-8-(1 -metylpropyl)-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,718-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin; - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-2-{metoksyfenyl)-8-(1 -metylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin]-disulfid; - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl)-8-{cykloheksylmetyl)-2-(2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-disulfid; - bis-1,1 '-7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl-(2-(1 -naftyl)-8-(2-metylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyra2in-7-yl)-disutfid; - eller et farmasøytisk akseptabelt salt av én av de sistnevnte.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor den anvendte forbindelsen er valgt fra én av de følgende forbindelser: - bis-1,1 '-[7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-{2-metoksyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-disulfid (I); - bis-1,1 '-7-(2-amino-1 -okso-3-tiopropyl-2-{1 -naftyl)-8-(2-metylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin-7-yl)-disulfid (II); - eller et farmasøytisk akseptabelt salt av én av de sistnevnte.
4. Forbindelse, karakterisert ved.at den er 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin,
eller et farmasøytisk salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette produktet for anvendelse som et medikament.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter, som aktiv bestanddel, et produkt ifølge krav 4 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av dette produkt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9808731A FR2780974B1 (fr) | 1998-07-08 | 1998-07-08 | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
| PCT/FR1999/001609 WO2000002881A2 (fr) | 1998-07-08 | 1999-07-05 | Utilisation de derives de la cysteine pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimerique |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20010029D0 NO20010029D0 (no) | 2001-01-03 |
| NO20010029L NO20010029L (no) | 2001-01-08 |
| NO319633B1 true NO319633B1 (no) | 2005-09-05 |
Family
ID=9528405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20010029A NO319633B1 (no) | 1998-07-08 | 2001-01-03 | Anvendelse av cystein-derivater for fremstilling av et medikament for forebygging av overvekt, forbindelsen 7-(2-amino-1-okso-3-tiopropyl)-8-(cykloheksylmetyl)-2-(2-metylfenyl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1.2a]pyrazin, anvendelse derav og farmasoytisk preparat pa grunnlag derav |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6544995B1 (no) |
| EP (1) | EP1100801B1 (no) |
| JP (1) | JP2002520327A (no) |
| AR (1) | AR019908A1 (no) |
| AT (1) | ATE459625T1 (no) |
| AU (1) | AU756268B2 (no) |
| CA (1) | CA2336846C (no) |
| DE (1) | DE69942095D1 (no) |
| ES (1) | ES2341404T3 (no) |
| FR (1) | FR2780974B1 (no) |
| MY (1) | MY122419A (no) |
| NO (1) | NO319633B1 (no) |
| NZ (1) | NZ509789A (no) |
| RU (1) | RU2268889C2 (no) |
| TW (1) | TW561156B (no) |
| WO (1) | WO2000002881A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200101061B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2780974B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
| DE69941307D1 (de) * | 1998-12-31 | 2009-10-01 | Ipsen Pharma | Prenyl transferasinhibitoren |
| US7084135B1 (en) | 1998-12-31 | 2006-08-01 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Prenyl transferase inhibitors |
| DE10112925A1 (de) * | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Erich Eigenbrodt | Verwendung von Zuckerphosphaten, Zuckerphosphatanalogen, Aminosäuren, Aminosäureanalogen zur Modulation von Transaminasen und/oder der Assoziation p36/Malat Dehydrogenase |
| DE10112926B4 (de) * | 2001-03-13 | 2005-11-10 | Schebo Biotech Ag | Verwendung von Aminooxyacetat zur Tumorbehandlung |
| UA74912C2 (en) | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| US20060052382A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| FR2879460B1 (fr) * | 2004-12-17 | 2007-02-23 | Sod Conseils Rech Applic | Associations anti-douleur comprenant un derive de dihydroimidazopyrazine |
| FR2921658A1 (fr) * | 2007-09-27 | 2009-04-03 | Sod Conseils Rech Applic | Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g |
| CN101824036A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
| JO3156B1 (ar) | 2009-07-09 | 2017-09-20 | Novartis Ag | ايميدازولات مدمجة والتركيبات التي تشملها لعلاج الأمراض الطفيلية على مثال الملاريا |
| CA3059327A1 (en) | 2017-04-24 | 2018-11-01 | Novartis Ag | Therapeutic regimen of 2-amino-l-(2-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenylamino)-8,8-dimethyl-5,6-dihydroimidazo[1,2-a]pyrazin-7(8h)-yl)ethanone and combinations thereof |
| CN112480122B (zh) * | 2020-11-24 | 2022-03-22 | 中山大学 | 一种四氢咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物、组合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69204007T2 (de) * | 1991-10-11 | 1996-03-21 | Squibb & Sons Inc | Verwendung von Farnesyl-Protein Transferaseinhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Blockierung von durch Ras-Oncogenen hervorgerufenen neoplastischen Transformationen von Zellen. |
| GB9226065D0 (en) * | 1992-12-14 | 1993-02-10 | Ici Plc | Peptides |
| US5705686A (en) * | 1993-05-18 | 1998-01-06 | University Of Pittsburgh | Inhibition of farnesyl transferase |
| US5736539A (en) * | 1993-06-18 | 1998-04-07 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| JPH09512437A (ja) * | 1994-04-26 | 1997-12-16 | カダス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン | 酵母中での哺乳類アデニリルシクラーゼの機能的発現 |
| CA2159850A1 (en) * | 1994-11-03 | 1996-05-04 | Yadagiri Pendri | Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method |
| CA2207252C (en) * | 1995-01-12 | 2014-02-25 | University Of Pittsburgh | Inhibitors of prenyl transferases |
| FR2736638B1 (fr) * | 1995-07-12 | 1997-08-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6673927B2 (en) * | 1996-02-16 | 2004-01-06 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Farnesyl transferase inhibitors |
| JP2000508661A (ja) * | 1996-04-15 | 2000-07-11 | ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア | 放射線および化学療法に対する細胞の感作 |
| US5935812A (en) * | 1996-09-18 | 1999-08-10 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human GTP binding protein gamma-3 |
| RU2201931C2 (ru) * | 1996-11-20 | 2003-04-10 | Биомежер Инкорпорэйтед | Ингибиторы фарнезилтрансферазы и способы ингибирования фарнезилтрансферазы |
| FR2780974B1 (fr) * | 1998-07-08 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de derives d'imidazopyrazines pour preparer un medicament destine a traiter les pathologies qui resultent de la formation de la proteine g heterotrimetrique |
-
1998
- 1998-07-08 FR FR9808731A patent/FR2780974B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-05 NZ NZ509789A patent/NZ509789A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 CA CA2336846A patent/CA2336846C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-05 WO PCT/FR1999/001609 patent/WO2000002881A2/fr active IP Right Grant
- 1999-07-05 ES ES99929394T patent/ES2341404T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 DE DE69942095T patent/DE69942095D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 US US09/743,208 patent/US6544995B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-05 AT AT99929394T patent/ATE459625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-05 AU AU46222/99A patent/AU756268B2/en not_active Ceased
- 1999-07-05 EP EP99929394A patent/EP1100801B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-05 JP JP2000559111A patent/JP2002520327A/ja active Pending
- 1999-07-05 RU RU2001103647/15A patent/RU2268889C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 MY MYPI99002848A patent/MY122419A/en unknown
- 1999-07-08 AR ARP990103337A patent/AR019908A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-07-17 TW TW088111517A patent/TW561156B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-03 NO NO20010029A patent/NO319633B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-02-07 ZA ZA200101061A patent/ZA200101061B/xx unknown
-
2003
- 2003-02-03 US US10/356,862 patent/US7034025B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-09-09 US US11/222,601 patent/US20060035899A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20030162786A1 (en) | 2003-08-28 |
| EP1100801A2 (fr) | 2001-05-23 |
| US20060035899A1 (en) | 2006-02-16 |
| AR019908A1 (es) | 2002-03-20 |
| NO20010029D0 (no) | 2001-01-03 |
| EP1100801B1 (fr) | 2010-03-03 |
| AU756268B2 (en) | 2003-01-09 |
| WO2000002881A3 (fr) | 2000-03-16 |
| NO20010029L (no) | 2001-01-08 |
| DE69942095D1 (de) | 2010-04-15 |
| US6544995B1 (en) | 2003-04-08 |
| WO2000002881A2 (fr) | 2000-01-20 |
| FR2780974B1 (fr) | 2001-09-28 |
| US7034025B2 (en) | 2006-04-25 |
| NZ509789A (en) | 2004-01-30 |
| CA2336846A1 (en) | 2000-01-20 |
| MY122419A (en) | 2006-04-29 |
| RU2268889C2 (ru) | 2006-01-27 |
| ZA200101061B (en) | 2002-10-02 |
| CA2336846C (en) | 2010-03-16 |
| ATE459625T1 (de) | 2010-03-15 |
| TW561156B (en) | 2003-11-11 |
| JP2002520327A (ja) | 2002-07-09 |
| ES2341404T3 (es) | 2010-06-18 |
| FR2780974A1 (fr) | 2000-01-14 |
| AU4622299A (en) | 2000-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060035899A1 (en) | Use of cysteine derivatives for the preparation of a medicament intended to treat pathologies which result from the formation of the heterotrimeric G protein | |
| NO314685B1 (no) | Anvendelse av cGMP-fosfodiesteraseinhibitorer for fremstilling av et medikament for behandling av erektil dysfunksjon eller seksuelldysfunksjon forbundetmed klitorisforstyrrelser hos en kvinne | |
| EA002819B1 (ru) | Циклическое пептидное соединение и его применение, бициклопептидное соединение, пептидное соединение и его применение, фармацевтическая композиция | |
| BR112020013237A2 (pt) | derivados de amino-metilpiperidina como iniciador quinase | |
| JPH0772195B2 (ja) | ミクロビスポラから単離された新規エンドセリンレセプター拮抗剤 | |
| CA2395414A1 (en) | Condensed purine derivative | |
| US10316056B2 (en) | Chemical compounds and use thereof for improving muscular quality | |
| NZ256589A (en) | Condensed azepine analogues and medicaments (where a is c, o or s and b is o or s) | |
| EP1092435A1 (en) | Remedies for diabetes | |
| CN102159578A (zh) | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 | |
| AU2007358076A1 (en) | Indolopyridines as inhibitors of the kinesin spindle protein (Eg5 ) | |
| CA2612482A1 (en) | Biologically active compounds obtainable from sorangium cellulosum | |
| NO813700L (no) | 2,6-d-dimetyltyrosin1-d-aminosyre2-epsilon-aminokapronsyre- og gamma-aminosmoersyrederivater av metioninenkefalin, og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| WO1997043307A1 (en) | Compounds inhibiting the association of the pdgf receptor and phosphatidylinositol 3-kinase and their use | |
| US8586626B2 (en) | Metabolites of wortmannin analogs and methods of using the same | |
| FI109129B (fi) | Menetelmä 2-substituoitujen adenosiinien valmistamiseksi, joilla on A-2-reseptoriaffiniteetti | |
| Ohtsuka et al. | Tetronothiodin, a novel cholecystokinin type-B receptor antagonist produced by Streptomyces sp. NR0489 II. Isolation, characterization and biological activities | |
| NO761942L (no) | ||
| EP1140980B1 (fr) | Composes pseudopeptidiques dotes d'une activite inhibitrice a l'egard des voies activees par les proteines a activite tyrosine kinase et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CN115433257A (zh) | 咪唑并哒嗪类双功能protac分子化合物及其制备和应用 | |
| JPH0291093A (ja) | 生理活性物質ｔａｎ−１０４８，その製造法および用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |