TW561156B - Pharmaceutical composition of cysteine derivative for treating pathologies which result from the formation of the heterotrimeric G protein - Google Patents

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Gregoire Prevost
Marie-Odile Lonchampt
Thomas Gordon
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Sod Conseils Rech Applic
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Description

561156 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（/ ) 本發明為有關以半胱胺酸衍生物作為治療雜三聚體G 蛋白形成相關疾病之用途。此疾病尤含疾病與如下生物 功能或異常相關者：嗅覺 > 味覺，光反應，神經傳導， 神經退化，内分泌及外分泌腺功能；自分泌及旁分泌調 節，動脈壓力，胚胎生成，良性細胞增生，腫瘤，病毒 感染，免疫功能，糖尿病·肥胖症，及良性及惡性增生 疾病。 G蛋白結構實質上與三個次單位U、 β、y)相連， ，但蓮作上為可分離整體由α次單位構成，而二 員物為另一者。 G蛋白參與傳導細胞外訊息，係由與具7個轉膜組域 之受器作用，使用不同作用子含腺甘酸環酶，磷脂酶C 或離子管道。腺甘酸環酶生成環狀AMPUAMP)(參見 G i 1 m a τι，A · G · B i 〇 s c i · R c p , 1 5 , 6 5 - 9 7 ( 1 9 9 5 ))，因 此，已知為活化腺甘酸環酶，需先將G蛋白轉為雜三聚 體形式，其中由次單位α形成之單員可與由次單位办及 y形成二員物相連。僅於此情況下細胞外訊息可活化G 蛋白之次單位分離後，此α次單位可調控腺甘酸環 酶並調控CAMP生成。 已知々/y二員物可直接活化作用子，導至活化由細 胞外訊息（E R K S )或M A P激酶調控之激酶。々/ Γ次單位 及src或似 src激酶之直接連結已被閬明（參見Gutkind, J . S . J , Biol . Chein . 2 7 3, 18 39 - 1842(1998))。 此外，細麵毒素如霍亂弧薗及百日咳桿菌，胜肽如 -3 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（> ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) mastoparan及surainin已被閫明可直接調控G蛋白之活 性（參見 Freissmuth， M·， Boehm， S.，Beindl ，W·，等人 ,Mol. Pharmacol.49, 602-611(1996) ; Boehm, S.,
Huck, S， Motejlek, A·，等人，Journal of Neurochemistry 66， 1019-1026(1996) ; Cachero, T . G. ,R i g u a 1, R. ,R o c h e r , A. & Gonzalez, C . E u r . J . Neurosci. 8， 2320-2327(1996); Danilenko, M·， W o r 1 a n d , P. ,Carlson^B, Sausville, E . A· & S h a r ο n i , Y. B i o c h e m, B i o p h y s . Res. Cornmun· 1 9 6 , 1296-1302
( 1 9 9 3 ) ; Beindl, W. ,Mitterauer, T. ,Hohenegvger, M ., lizerrnan, A . P· ,N a η o f f , C . & Freissmuth, M . MoL
PhannacoL 50, 415-423(1996))〇 例如霍亂可修飾G蛋白之as次單位，像由加入源自 NAD之ADP-核糖至精胺酸專一受器位。此可完全阻礙GTP 酶活性，持缠刺激下一個作用子，腺甘酸環酶，並導至 過度生成cAMP。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 已知異常CAMP量有不良效應。且尤發生於如下生物功 能或異常：嗅覺，味覺，光反應，神經傳導，神經退化 ，内分泌及外分泌腺功能，自分泌及旁分泌調節，動脈 壓力，胚胎生成，良性細胞增生，腫瘤，病毒戲染及免 疫功能，糖尿病及肥胖症。 本申請書研發特定半胱胺酸衍生物，即式（A)化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明u ) 宜使用下列化合物以製備治療雜三聚體G蛋白形成相 關疾病之醫藥： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲 苯基）-5,6,7 ,8-四氫眯唑駢[1.2a]吡畊； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-丁基- 2-(2-甲氧苯基） -5, 6,7, 8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(1-甲基丙基）-2-(2-甲氧苯基）-5，6，7 , 8 -四氫咪唑駢[1 · 2 a】吡胼，· 1 - [2(R)_胺基-3-硫氫丙基）-2- (S) -正丁基- 4- (1-萘 醯基）哌阱； -雙- l，l’-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(甲氧苯基） - 8-(1-甲基丙基）-5,6,7,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱二硫 化物； -雙- l，l'-[7-(2-胺基-卜氧-3_硫丙基）-8-(環己甲基） -2 -(2-甲氣苯基）-5,6,7 ,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱二硫 化物； -雙-1,1’- 7-(2-胺基-1-氣-3-硫丙基）-(2-(1-蔡基） - 8-(2 -甲基丙基）-5, 6, 7 ,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱-7 -基）二硫化物； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -下式化合物：
(VII) •8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（7 ) -下式化合物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-苯基 -5, 6, 7,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）_8-(苯 甲氧基）甲基-5,6 ,7,8 -四氫眯唑駢[1.2a]咐阱； -7-(2-胺基-1-氣-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(1 -苯基甲氧基）乙基-5, 6,7 ,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱； - 7-(2 -胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2 -甲氧苯基）-8-(苯 氧乙基）-5，6，7，8-四氫眯唑駢[1 · 2a]吡阱； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(苯 氧乙基）-5,6,7，8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱；或其二員形式： -及7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2_甲氧苯基）_8-(苯磺醯乙基）-5 , 6，7，8 -四氫咪唑駢[1 · 2 a ]吡阱； 或任何此化合物製藥容許鹽。 本發明宜使用如下化合物： -雙-1，1^Π-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8_(環己甲基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（^ ) -2-(2 -甲氧苯基卜5, 6,7, 8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱二硫 化物（I ); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -雙- l，l’-7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(1-萘基）_8 -(2 -甲基丙基卜5,6, 7,8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱-7-基）二 硫化物（I I ); -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲 苯基）-5,6,7,8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱（III); -下式化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）_8_ 丁基- 2-(2-甲氣苯基） -5,6,7, 8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱（V); -雙- l，l’-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(甲氣苯基） - 8-(卜甲基丙基）-5,6, 7,8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱二硫 化物（V I ); -下式化合物： -1 0 -
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（ Η
(VI 基 丙 硫 I 3 I 氧- 1- 基 胺 基 甲 己 環 基 苯 駢 唑 眯 氫 四 阱 eft 基 丙 硫 I 3 黑 氧 1 ix- 基 胺 基 丙 基 甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 苯 氧 甲 駢 唑 咪 氫 四 阱 批 基 丙 氫 硫- 3 I 基 胺 正 基 萘 阱 派 \)/ 基 醯 眯 〇 : I 氫 鹽物氣四 許合 1 8 容化-， 藥下 製如 - ! 2 - 之用 { } 一使7-基 之宜-[苯 者特1·氧 後明 1’ 甲 或發-- - 本 雙 基 胺 基 丙 硫 駢 唑 基硫 甲二 己阱 璟吡 物 化 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 眯 7氫 氧四 I I 1 8 I > 基 ， 6 胺 ， 1 5 2 I /(V \1/ 7-基 , 丙 ,1基 1’甲 雙(2 物 化 硫 二 \J/ 基 基 苯 基 丙 硫- 3- 氧-- 基 胺 駢 唑 眯 氫 四 基 丙 硫- 3 I 氧- 11- 基 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 基 丙 硫 駢 唑 基 -萘阱 基 甲 己 環 阱¾ 基 甲 基 苯 氣 甲 561156 A7 B7 五、發明説明（π ) - 5，6，7，8 -四氫眯唑駢[1 · 2 a ]吡阱（V ); -下式化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -或後者之一之製藥容許鹽。 最後，特宜使用如下化合物： -雙- 胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基） - 2 - (2 -甲氣苯基）-5，6 , 7，8 -四氫咪唑駢[1 · 2 a ]吡阱二硫 化物（I ); -雙_1，1、7-(2 -胺基-卜氧-3-硫丙基）A- (1-萘基） - 8 - ( 2 -甲基丙基）-5，6，7 , 8 -四氫眯唑駢[1 · 2 a ]吡阱-7 -基）二硫化物（I I ); -或後者之一之製藥容許鹽。 本發明因而有關使用如上式（A)， （B)或（C)化合物以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備治療雜三聚體G蛋白形成相關疾病之醫藥。特言之 ，其為有關使用該抑制劑以製備醫藥欲治療疾病與如下 生物功能或異常相關者：嗅覺，味覺、光反應，神經傳 導，神經退化，内分泌及外分泌腺功能，自分泌及旁分 泌調節，動脈壓力，胚胎生成，病毒感染，免疫功能， -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7五、發明説明（"） 糖尿病及肥胖症。 特言之，本發明為有關使用式（A )， （ B )或（C )化合物 ) 穎 DS新 AI之 群 7 候 ~ 症 L 足 不 U 疫 式 免 文 天。下 後發如 , 早關 亂性有 霍雄為 療性一 治族之 欲家的 藥及目 醫瀉明 備腹發 製行本 以旅 中 即 物 合 化 基 胺 基 苯 基 胺
基[1 丙駢 硫唑硫 3-眯3- - 氫 -W31氧 I 四 I 基 丙 基 甲 己 環 甲 阱 Btt 基 甲 己 環 基 苯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 駢 唑 眯 氫 四 阱 «t 1 a 基 氧 甲
»基« 胺 胺 I 甲 I 基 丙 硫 I 3- 氧 駢 唑 眯 氫 四 基 丙 硫- 3- 氧 基 苯 氧 甲 阱 吼 1 a 基 苯 氧 甲 苯 基 乙 \)/ 基 氣 甲 基 苯 1X Γ- I 駢 唑 眯 氫 四 阱 氣 I I 基 胺 基 乙 氧 氧- 1± - 基 胺 基 乙 氧 基駢基駢 丙唑丙唑 硫眯硫眯 3 氮 CQ 氮 .四.λ四 基 苯 氧 甲 阱 itt 基 苯 氧 甲 苯 苯 形 員 二 其 或 阱 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式 2 I1 }唑 基味 丙氫 硫91 - 四 3 I - 8 氣 7 I > 1 6 基7 -IKS) 2 J { 乙 ^ 0 及磺 _苯 基 〇 苯阱 氧吡 甲al 許 容 藥 製 其 或 物 合 化 穎 新 該 以 關 有 為 1 之 的 巨 明 發 本 相以 成物 形合 白化 蛋該 G 用 體使 聚關 三有 雜為 療其 4口 備之 製言 以特 為 〇 作途 其用 及之 ，藥 藥醫 醫病 為疾 鹽關 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（β ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備醫藥欲治療疾病與如下生物功能或異常相關者：嗅 覺，味覺，光反應，神經傳導，神經退化、内分泌及外 分泌腺功能，自分泌及旁分泌調節，動脈壓力，胚胎生 成，良性細胞增生，腫瘤，病毒感染，免疫功能，糖尿 病，肥胖症，及良性及惡性增生疾病。 依本發明尤宜使用如下化合物： -雙- l，l’-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基） - 2-(2 -甲氧苯基）-5, 6, 7,8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱二硫 化物； -雙-1，1’- 7-(2-胺基-1-氣-3-硫丙基-(2-(1-萘基） -8-(2 -甲基丙基）-5,6，7,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱- 7-基）二硫化物； -下式化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -7-(2 -胺基-卜氣-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2_(2 -甲 苯基）-5，6 , 7，8 -四氫眯唑駢[1 · 2 a】吡阱； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2_苯基 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 _B7_五、發明說明（4 ) - 5，6，7，8 -四氫眯唑駢[1 . 2 a ]吡阱；- 7-(2 -胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氣苯基）-8-(苯 基 氧 甲 -基其" 基= 甲 I } 2 基 、氧 甲 苯 [ /V 駢2-唑 唑)-眯 咪基氫 氫丙四 四硫8- I 1 ， 8 3 7 7 6 ， 氧 ， 阱 基 苯 氧 甲 阱 litt 基 丙 硫 - 3 I 氧- 11 I 基 胺 基 苯 氧 甲 苯 基 乙 氧 駢 唑 咪 氫 四 阱 itt 基 丙 硫 I 3- 氧- 1X I 基 胺 基 苯 氧 甲 苯 基 乙 氧 駢 唑 咪 氫 四 形 員 二 其 或 阱 批 式 ，製尤 16 -I ， 之明 基-5一發 -κ*)ϋ * 2#， /tv KJ _ g後地 7r或樣 及磺]« 苯 Γ 氧 藥有 ^氫 ®{ί 硫3«許於 - 四 3 I 容關 基 駢 唑 眯 基 ； 苯阱 氧吡 甲al 藥 醫 備 製 以 物 合 化 上 如 用 群 候 症 足 不 疫 免 天 〇 後發 〇 早 亂性 霍雄 療性 治族 欲家 及 瀉 腹 行 旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 子 (A例 式後 如 或 3 ο 5 W ο 書 /3請 7 9 Φ W0利 書專 請於 申逑 利備 專製 於其 述及 備物 製合 其化 及B) 物丨 合 化 式 利 專 於 述 備 製 之 物 合 化 \7 C /V 式 後 最 --------訂---------^9—, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 書 請 串 95實化 ίίο之明 式 了 除 述 成 合 其 物 合 化 如 例 式 形 體 固 為 可 物 成 組 藥 C 醫 份之 部物 驗合 實 之 書發 請本 申依 本含 於 擔澱 體 ， 固精 當糊 適 ， 。糖 劑乳 栓 ， 或糖 體 ， 肪石 脂滑囊鎂 膠酸 ， 脂 劑硬 錠 ， ，鈣 劑酸 粒磷 ，如 劑可 粉體 聚 納 素 維 鎌 基 甲 羧 素 維 纖 基 甲 素 〇 維蠟 纖及 ，啶 膠咯 明吡 ，烯 粉乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（β ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 含依本發明化合物之醫藥組成物可存在於液體形式， 例如溶液，乳化液，懸浮液，或漿液。適當液體擔體可 如水，有機溶劑如甘油或乙二醇，及其以不同比例與水 之混液。 投予依本發明醬藥可由局部，口或非腸胃投予，注射 (肌肉，皮下，靜脈等），等。投予途徑可視待處理疾病 而定。 本發明醫藥之投予劑量可視待處理疾病而定，一般為 0 . 1毫克〜10克， 若無特別説明，此處所用技術及科學用詞與熟於此藝 者熟知之用詞相同。同樣地，此處所用公報，專利申請 書，專利及其它參考皆列為參考。 啻旆例 例1 7-(2 -胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2 -甲苯 基）-5，6，7，8 -四氫眯唑駢[1 · 2 a ]粃阱：1 化合物1可依如下流程製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（K )
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l.a)碩苄氧基-L-環己基丙胺酸 將L -苯丙胺酸（1Q.Q克；6G.6毫莫耳）結合以Pt02 (430 毫克）於乙酸（60毫升），於20-50psi H2下氫化過夜。 加入5% H C 1溶液以得澄清溶液，並持續氫化有到氫氣 用量中止。濾除觸媒，減壓濃縮濾液。溶於甲醇及水， 以1 0 % N a 0 Η溶液調至ρ Η 4。濾得産物並不經純化直接使 用。 將L -環己基丙胺酸（60.6毫莫耳）溶於水（100毫升）， 加入K2 C03 (8.36克；60.6毫莫耳），再加入含Ν-(苄氧 羰氧基）丁二醯亞胺（15.1克；60.6毫莫耳）之CH3 CN(150 毫升），劇烈攪拌45分。濃縮以得約100毫升體積，以 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（a )
Et2 0(100毫升）洗，酸化以濃HC1並萃取WAcOEt(2x5〇 毫升）。將結合AcOEt層於Na2S〇4乾燥，過滤並濃縮以 得澄清油（1 7 · 2 7克；9 3 % )。 NMR ]H (DMSO-d6): 7.5-7,6 (1H, d); 7.2-7,5 (5H, m); 5.0-5,1 (2H, s); 3.9-4,1 (1H, m); 0.7-1,8 (13H, m). l.b) 2-(l-(S)_((苯甲氯基）羰基卜胺基—2_(環己基）甲 基）-4-(2-甲苯基）_咪唑 將（^2-(1〇-環己基丙胺酸（4*58克；15.0毫莫耳）及 CS2C〇3(2.44 克：7.50 毫莫耳）置於 DMF /水（2/1)(75 毫 升）。攪拌直到均質。減壓蒸除溶劑，溶於DMF(6Q毫升） 並加入含2-溴- 2，-甲基苯乙酮（3.20g;15.0毫莫耳）之DW (30毫升）。於室溫攪拌過夜後過濾並減壓濃縮。將所得 酮-酯溶於二甲苯（100毫升）並加入乙酸氨（19·5克；0·25 莫耳），加熱回流約3小時以除去過多之Ac0NH4上清液 及由Dean-Stark trap釋放之水。減壓濃縮，溶於A c 0 E t 及清洗以飽和NaH CO 3溶液（100毫升）及飽和NaCl溶液 (10G毫升）。將層於Na2S〇4乾燥，過濾，並真空濃 縮。將粗製物由矽膠驟層析純化（CHCl3/Me0H = 8/ 2)。 結合含純物部份，濃縮以得淡棕色泡沫（2.52克；40%)· 其可不經純化直接使用。 l.c) 2-(l-(S)-((苯甲氧基）数基）-胺基- 2- (環己基）甲 基）-1-((2-乙氧基-2-氧）乙基）-4-(2-甲苯基）_昧唑 將步驟1 · b中間産物（2 · 5 2克；6 · 0毫莫耳）溶於D M F ( 2 0 毫升），處理以Κ2 C03 (1.67g，12.1毫莫耳）並加入溴 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210x297公釐） ------------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
•I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561156 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（Q ) 乙酸乙酯（1 · 3 4毫升；1 2 · 5毫莫耳）。於4 5 °C加熱1 · 5小 時。稀釋以乙醜（5 0毫升），清洗以飽和N a H C 0 3溶液（5 0 毫升）及飽和N a C 1溶液（5 D毫升）。將乙醚層於N a2S 0 4乾 燥，過濾並濃縮可得油，其可不經純化直接使用。 質譜：5G4.3MH+. l.d) 8-(環己甲基）-6 -氧- 2- (2 -甲苯基卜眯唑駢[1.2a] 批阱 將步驟l.c中間産物溶於乙酸（50毫升）含10% Pd-C (152毫克），於50psi H2及室溫下氫化18小時。濾除觸 媒·將濾液加熱至7 Q °C 2小時。減壓濃縮，溶於C H 2 C 1 2 (1 〇 〇毫升），清洗以飽和N a H C 0 3溶液（1 0 0毫升）。將 C H 2 C 1 2層於N a 2 S 0 4乾燥，過濾並濃縮可得粘油，其 可不經純化直接使用於如下步驟。質譜：324.3 MH +。 l.e) 8-(環己甲基）-2-(2-甲苯基）-4,5,6,7-四氫咪唑 駢[1 . 2 a】吡阱 將步驟1 . c中間産物溶於T H F ( 2 5毫升）·於室溫下處 理以1 Μ Β Η 3於T H F ( 2 5毫升）3 0分後回流1小時。以冰浴 冷卻、於〇 °C下滴加入4 N H C 1 ( 4 0毫升）。回溫至室溫後 回流1小時。冰浴，過濾並減壓濃縮，處理以飽和NaHCO 3 溶液（5 0毫升）並萃取以C H 2 C 1 2 ( 3 X 5 0毫升）。將C Η 2 C 1 2. 層於N a 2 S 0 4乾燥，過濾並濃縮以得淡棕色油（1 . 6 3克； 相對於步驟1 . c，1 . d及1 . e之産量為87¾) 質譜：31G.3NM+. l.f) 8-(環己甲基）-7-[2-(((1，1_二甲基乙氧基）羰基） -1 9- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（d) 胺基）-l-氧- 3-((三苯甲基）硫基）丙基）-2-(2-甲苯基） -4,5,6,7-四氫咪唑駢[1.2al哌阱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將二異丙基碳化二亞醯胺（908微升；5.80毫莫耳）及 BocCys(trt)-OH(5.37克；11·6毫莫耳）溶於 CH2 CI2 (25毫升），攪拌45分。加入8-(環已甲基）-2-(2 -甲苯基） -4,5,6,7 -四氫眯唑駢[1 · 2a ]吡阱（1 · 63克；5 · 27毫莫耳） 。於室溫攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，由矽膠驟層析純化 (CH2Cl2/MeOH= 98/2)。濃縮純物部份以得粘稠油， 其可不經純化直接使用如下步驟。 質譜：755.6MH+· l.g) 7-(2-胺基-1-氧_3-(硫氫丙基））-8-(環己甲基）-2-(2 -甲苯基）-4,5,6,7-四氫咪唑駢[1.2a]哌阱：1: 將步驟1 . f中間産物（3 · 5 4克；4 ·69毫莫耳）溶於三氟乙酸 (TFA, 80毫升）含三異丙矽烷U.92毫升；9.38毫莫耳） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,於室溫及氮氣下攪拌1小時。過濾並減壓濃縮。萃取 碾製以0 . 1 % T F A ( 6 X 6 5毫升）溶液並過濾。純化以製備 性Η P L C於C 1 8柱，使用〇〜2 0 % C Η 3 C N梯度於〇 · 1 % T F A 溶液3 0分。收集純物部份並冷凍乾燥。將初製物由H C 1 稀釋溶液冷凍乾燥2次以得鹽酸鹽形式之産物（7 4 0毫克 ；32 % )〇 質譜：413.2付11+· NMR 1Η (DMSO-d6): 8.5-9,0 (3H, d,寬）；7.8-8,0 (1H，s); 7·5-7,7 (1H，d); 7.2-7,5 (3H, m); 5.8-6,1 (1H, m); 4.65-4,8 (1H, s); 4.5-4,7 (1H, d); 4.1-4,4 (2H, m); 3.8- 4,0 (1H, m); 3.2-3,7 (H20)； 2.8-3,1 (2H, m); 2.35-2,5 (3H, s); 2.0-2,2 (1H, m); 1.8- 2,05 (2H, m); 1.25-1,4 (4H,寛 s); 1.3-0,9 (6H，m)· -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（J ) 例2 : 7-(2_胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(璟己甲基）-2- 苯基-5，6，7，8 -四氫眯唑駢[1 · 2 a ]吡阱：2 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物2可依流程1中步驟b〜g，依例1方法而製備 ,但步驟b中以2-漠苯乙酮取代2-漠-2’-甲基苯乙酮。 質譜：399·2MH+· NMR 1H (DMSO-d6): 8.5-8,9 (3H，寬 d); 8·0-8,2 (1H，s); 7.8-8,0 (2H，d); 7.45-7,56 (2H, t); 7.35-7,5 (1H，t); 5.9-6,05 (1H,寬 s); 4.65-4,8 (1H，s); 4.5-4,65 (1H, d); 4.1-4,35 (2H, m); 3.8-4,0 (1H, m); 3.2-3,8 (H20); 3.25-3,4 (1H, t); 2.8-3,05 (2H, m); 2.05-2,2 (1H, d); 1.85-2,05 (2H, t); 1.55-1,75 (4H,寬 s); 1,15-1,3 (1H,寬 s); 1.2-0,9 (5H, m). M 3 ： 7-(2 -胺基-1-氧-3-硫丙基）_2-(2 -甲氧苯基）-8 - (苯甲氧基）甲基- 5,6, 7，8 -四氫眯唑駢[1.2a]吡阱：3: 化合物3可依流程1中步驟b〜g ,依例1方法而製備 ,但步驟b中以B 〇 c - ( L卜S e r ( B z 1 ) - OH取代C b z - ( L ) -環 己基丙胺酸及步驟d取代以去保護，仿反應l.g方法使 用T F A及i P r 3 S i Η。可得非對映異構物形式其比例為2 : 3。 質譜：453.2ΜΗ+. 非對映異構物於下列HPLC条中滯留時間各為6. 58及7.07 分： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶離液:3 0 - 5 0 % CH 3 CN/ Π . 1 % TFA 溶離時間：2 4分 偵測： 2 5 4 n m 柱： V y cU c蛋白質及C 1 8胜肽 7 - ( 2 -胺基-卜氧-3 -硫丙基）-2 - ( 2 -甲氧苯基）-8 -(1 —篆基甲氣基）乙基-5，6，7，8 -四氫B米唑駢[1 · 2 a ]吡阱·♦ -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（ 化合物4可依流程1中步驟b〜g，依例3方法而製備 ，但步驟 b 中以 b 〇 c - ( L ) - T h r ( B z 1 ) - OH 取代 B 〇 c - ( L 卜 S e r (Bzl) -OH 0 質譜：4 6 7 · 3MH+ . NMR 1H (DMS0-d6): 8.5-8,9 (3H, d,寬：)；8.0-8,1 (1H，s); 7·95-8，1 (2H, d); 7.4-7,5 (1H, t); 7.15-7,3 (1H, d); 7.0-7,2 (3H, m); 6.9-7,05 (2H, m); 5.85-5,95 (1H, d);4.75-4,85 (lH，寬 s); 4.65-4,8 (1H，宽 s); 4.35-4,65 (3H，m); 4.1-4,25 (2H， q); 3.9-4,0 (3H, s); 2.8-3,1 (2H, m); 1.2-1,4 (3H, d). 例5 s 7-(2 -胺基-1_氧-3-硫丙基）-2_(2-甲氣本基）-8 -(苯氧乙基）-5，6，7，8 _四氫眯唑駢[1 · 2 a ]吡阱：5 : 化合物5可依如下合成流程製備： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
ZNH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（μ ) 5*h) 2-(l-(S)_ ((苯甲氧基）羰基）-胺基~2~(2 -氧- 2- (苯甲氧基）乙基）~4_(2 -甲氧苯基卜味睡 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cbz-(L卜AsP(〇bzl)-OH(5.0〇克；14.0毫莫耳）及 以2(：03(2.28克；7.00毫莫耳）混與〇“/水（1/1)(75 毫升）。攪拌直到均質。減壓蒸除溶劑，溶於D M F ( 6 0毫 升）並加入含2 -溴-2 ’ -甲氧苯乙酮（3 · 2 1克：丨4 · 〇毫莫耳） 之D M F ( 3 Q毫升）。於室溫攪拌1 · 5小時後過濾並減壓濃縮 。將所得酮-酯碾製以1 : 1之E t 2 0 :己烷（2 X 4 0毫升） ，再溶於二甲苯（1 〇 0毫升）。加入乙酸氨（U5克；0 . 2 3 荑耳），加熱回流約1·5小時可除去過多之Ac〇NH4及由 Dean-Stark trap釋放之水。清洗以飽和NaHC〇3溶液 (5 0毫升），於N a 2 S 0 4乾燥，過濾並真空濃縮可得6 · 6 6 g (9 8 % )目的物。 質譜：486.3 (MH+)· 5.i) 2-(l-(S)-((苯甲氧基）羰基）_胺基-2-((2_苯甲氧 基-2-氧）乙基）-1-((2 -乙氣基-2-氧）乙基）4-(2_甲氧苯 基）-眯唑 中間産物5 · i可依步驟1 . c方法而製備。質譜：5 7 2 . 3 Μ Η + . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 · j ) ( 6 -氧-2 - ( 2 -甲氧苯基）-5 , 6，7，8 -四氫眯唑駢[i . 2 a ] 吡阱-8 -基卜乙酸 中間産物可依步驟l.d方法而製備。質譜：302.2^111+· NMR lH (DMSO-d6): 8·35-8,5 (1H, d，寬）；8.0-8,1 (1H, dd); 7·45-7,55 (1H，s); 7.15-7,25 (1H, m); 7.0-7,1 (1H，m); 6.9-7,0 (1H, m); 4·85·5,0 (1H，寬 s); 4.55-4,75 (2H, q); 3.85-3,95 (3H, s); 2.8-2,95 (2H, d). -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（>-) 5.U 8_羥乙基- 2- (2 —甲氧苯基卜5,6,7,8-四氫眯唑駢 [1 · 2 a ]毗阱 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 中間産物5.k可依步驟丄^方法而製備，但使用BH3較 受質之莫耳比例為6/9。質譜：274.3MH+. 5.1) 7-((1，卜二甲基乙氧基）羰基卜8_羥乙基- 2-(2 -甲氣 苯基）-5，6，7，8 -四氫咪唑駢[1 · 2 a ]吡阱 將中間産物5·Μΐ·36克；毫莫耳）溶於水（5毫升） ，加入二碳酸二第三丁酯（1· 20克；5. 5毫莫耳）之對二 鸣烷U 〇毫升）。劇烈攪拌並滴加入2 · 5 N N a 0 Η以維持Ρ Η 為8 · 0 - 8 · 4直到反應結束（由矽膠T L C溶離以A c 0 E t :己烷 =3 : 2而偵測）。將粗製物由矽膠驟層析純化（A c 0 E t : 己院=3: 2)(Biotage system,預灌柱 4Xl5cm)。結合 含純物部份並真空濃縮得白色泡沫（1·60克；86%)。 質譜：3 7 4 . 3 ΜΗ+ . NMR lH (DMSO-d6): 7.95-8,05 (1H, d,d); 7.45-7,55 (1H, s); 7.10-7,25 (1H, m); 7.0-7,1 (1H, m); 6.9-7,05 (1H, m); 5.05-5,15 (1H, t); 4.25-4,35 (1H, t); 4.05-4,2 (1H, 寬 s); 4·(Μ，1 (1H m); 3.9-4,0 (3H, s); 3.9-4,0 (1H, m); 3·25-3,35 (2H，m); 1.9-2,1 (2H, m); 1.15-1,25 (9H, s). 5·ηι) 7-((l，l_二甲基乙氣基）羰基）_8_篆氧乙基- 2_(2_甲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氳苯基）-5,6,7,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱 將中間産物5 · 1 ( 7 4 6毫克；2 · 0 0毫莫耳）溶於T H F ( 1 0毫 升）含三苯麟（550毫克；2.1毫莫耳）及酚（198毫克；2.1 毫莫耳）。於氮氣下冷卻至〇°C，於分下滴加入叠氮二 羧酸二乙酯（330微升；2·1毫莫耳）。於室溫下攪拌2小 時。冷卻至〇°C ,加入三苯膦（275毫克；1 · 05毫莫耳）及 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21〇><297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（ >々） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 酚（99毫克；1.05毫莫耳）。於1D分下滴加入叠氮二羧酸 二乙酯（166微升；1 · 〇5毫莫耳），於室溫下攪拌1小時。 減壓蒸除溶劑，由矽膠驟層析純化（AcOEt:己烷=3: 2) 。結合含純物部份並真空濃縮。由AcOEt及己烷再結晶可 得目的物之白色固體（863毫克：96%)。 質譜：4 5 0.4 }111+· 5·η) 7-(2-(((1，1-二甲基乙氧基）羰基）胺基）-1-氧_3 - ((三苯甲基）硫）丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(苯氧乙基） -4，5，6，7 -四氫眯唑駢[1 · 2 a ]毈阱 將中間産物5.ffl(850毫克；1·89毫莫耳）於室溫處理以 TFA(10毫升）含iPr3SiH(387微升，1.89毫莫耳）20分。 減壓蒸除溶劑，將粗製分於A c 0 E t ( 1 5毫升）及飽和N a H C 0 3 溶液（15毫升）。將AcOEt層於Na2S04乾燥，過濾並減 壓濃縮。將去保護物依步驟1 · f方法偶合至B 〇 c - ( L ) - C y s (Trt)-0H(1.26克；84% )0 5·ο) 7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8- (苯氣乙基）-四氫咪唑駢[1.2a]哌阱 産物5可依步驟1 . g方法由中間産物5 . η製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 質譜：2 7 4 . 3 ?111+· NMR »H (DMSO-d6 at 90°C): 8.5-9,2 (3H, s,寬）；7·95-8，1 (1H, d); 7.85-8,0 (1H, s); 7.35-7,5 (1H, m); 7.15-7,35 (3H, m); 7.0-7,15 (1H, t); 6.85-7,0 (3H, m); 5.9- 6,1 (1H, s,寬）；4·5-4,8 (2H, m,寬）；4.15-4,45 (3H, m,寬）; 3.9- 4,0 (3H, s); 3.75-4,0 (1H, m,寬）；2.8-3,05 (2H, m,寬）；2.55-2,75 (2H，m， 寬）。 例6 : 7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氣苯基）-8 - -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7_ i、發明説明（>4 ) (苯氧乙基卜5, 6, 7，8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱，二員物： 6 : 將化合物5 · 〇 ( 4 6 7毫克，· 0 · 6 8 7毫莫耳）溶於水（2 5毫升） ，加人稀釋NH4 0H溶液以調至PH7.2。加人乙腈以得澄 清溶液，於室溫攪拌過夜。以製備性HPLC於C18柱，使 用15〜40% CH3CN梯度於0·1% TFA溶液5 0分，收集純 物部份並冷凍乾燥。將初製物由H c 1稀釋溶液冷凍乾燥2 次以得鹽酸鹽形式之産物（161毫克；45%)。 質譜·· 9 0 3 · 5 Μ Η + · NMR lH (DMSO-d6 at 90 〇C): 8·7-9,3 (3Η,寬 s); 7·95·8，1 (1H, d); 7.85-8,0 (1H, s); 7.3-7,5 (1H, t); 7.1-7,3 (3H，m); 7.0-7,15 (1H, t); 6·8-7,0 (3H, m); 5.85-6,1 (1H, 寬 s); 4.7-4,9 (1H,寬 s); 4.45-4,7 (1H,寬 m); 4.1-4,5 (4H,寬 m); 3·85«4,0 (4H，s); 3.3-3,5 (2H，寬 m); 2.5-2,8 (2H,寬 m). 例7 : 7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8 - (苯磺醯乙基）-5, 6, 7，8-四氫眯唑駢[1.2a]吡阱：7: 化合物7可依如下流程製備： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 561156 Α7 Β7 五、發明説明（< ) 7·ρ) 7-((1，卜二甲基乙氧基）羰基）-2-(2-甲氧苯基）-8- (苯硫乙基卜5, 6, 7 ,8 -四氫咪唑駢[1.2a]吡阱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將中間産物5.1(1.23克；3.30毫莫耳，三正丁膦（1.64 毫升；6.60毫莫耳）及苯二硫化物（1.44克；6.60毫莫耳） 混於T H F ( 1 0毫升）。於室溫及氬氣下攪拌4小時。減壓蒸 除溶劑，由矽膠驟層析純化（AcOEt:己烷=1: 1)。結 合含純物部份並真空濃縮可得白色泡沫産物（1·43克； 9 3 % ) 〇 質譜：4 6 6 · 3ΜΗ+ · 7.q) 7-((1,1-二甲基乙氧基）羰基）_2-(2 -甲氧苯基） -8-(苯磺醯乙基）-5, 6, 7 ,8-四氫眯唑駢[1.2a]吡阱 將中間産物7 . P ( 6 5 0毫克；1 · 4 0毫莫耳）溶於C Η 2 C 1 2 (10毫升），分批並於10分下加入3 -氯過氧苄酸（483毫克 :2 . 8 0毫莫耳）。倒至矽膠柱，溶離以己烷·· A c 0 E t = 7 : 3，再溶離以己烷：A c 0 E t = 1 : 1以得純產物（2 2 0毫 克；3 2 % )。 質譜：498.3^111+· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR !H (DMSO-d6 at 30° C): 7.9-8,0 (3H, m); 7.7-7,85 (1H, m); 7.6-7,75 (2H, m); 7·45·7,55 (lH，s); 7·15-7,25 (1H, m); 6.9-7,1 (2H, m); 5.1-5,25 (1H，t); 4·1-4,3 (1H, 寬 d); 4·0-4，15 (1H, m); 3.8-4,0 (1H，m); 3.85-3,95 (3H，s); 3.6-3.8 (1H，m); 3.4-3.6 (1H, m); 3.2-3.4 (水 + 混合訊號）；1.9-2,3 (2H，m); 1·3-1，5 (9H, s)· 步驟7 . n ) 步驟7 . n可依步驟5 . n之方法進行◊粗製物可不經純化 直接使用如下步驟。 步驟7 . 〇 ) 步驟7 . ◦可依步驟5』之方法進行。質譜：50 1 · 3ΜΗ +。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（站） 製備式（VII)化合物： 此化合物，類似專利申請書PCT W0 97/3GG53所述者， 可依如下流程製備： I) Trt I BOC-Cys-al /Na(OAc) 3〇H Trt ^S-Trt BOC-Pen-al 2)解保護
Trt
3) BOC-Cys/EDC/HOBT
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Trt Trt 1) BOC-Cys 或 BOC Pen / EDC / HOBT2) Trt Trt I I 3) BOC-Cys on BOC-Pen / EDC / HOBT句l〇丨（¾化）匁解保護
Trt Trt R 〇 1) BOC-Cys 或 BOC Pen / EDC / HOBTΗ 2)解保 ii?__H Ar ~γ ^ 3) BOC-Cys-al / Na(OAc) 3BH4>l〇丨（琢化）解保護 Rf = H or C^; Cys=半胱胺酸，Cys-al=半胱胺醛 Pen=青徽素胺，Pen=育黴素醛 s H2l
,28. 〇' οΥ^ΛλΛαγA w R* 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 561156 A7 B7_ 五、發明說明（β) _理部份 為闡述本發明用途，研究處理人M C F - 7細胞株以如下 化合物之效應： -雙-1，：T-[7-(2 -胺基-卜氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基） - 2-(2 -甲氧苯基）-5, 6, 7,8 -四氫眯唑駢[1.2a】吡阱二硫 化物，此處命名為化合物（I ); -雙- l，l’-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-(2-(1-萦基） -8 - ( 2 -甲基丙基）-5,，6，7，8 -四氫眯唑駢[1 . 2 a ]吡阱_ 7 -基），此處命名為化合物（II); -7-(2 -胺基-1-氧-*3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲 苯基）-5，6，7，8 -四氫咪唑駢[1 . 2 a ]吡阱，此處命名為化 合物（III ); -下式化合物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此處命名為化合物（I V ); -7_(2 -胺基-1-氧-3-硫丙基）_8_丁基-2-(2-甲苯基） - 5，6，7，8 -四氫眯唑駢[1 . 2 a ]吡哄，此處命名為化合物 (V); -雙- l，l’_[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(甲氧苯基） -8 - ( 1 -甲基丙基）-5，6，7，8 -四氫咪唑駢[1 · 2 a ]吡阱，此 _29 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（w) 處命名為化合物（VI); -下式化合物：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此處命名為化合物（VH); 方法 細胞株 MCF-7細胞株（人胸膜細胞，乳癌）得自美國菌種保存 中心（Rockville, Maryland,美國）。 測量M C F - 7細胞内c A Μ P之量 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^^卜7細胞（2.1〇4細胞8/井）種於24_井平板，培養5 天於 Dulbecco氏修飾 Eagle培養液（611)(：〇-81>1，〇0以丫-Ρ ο n t 〇 i s e，法國）補充以1 0 %熱去活小牛血清（G i b c 〇 - B r 1 ，Cergy-Pontoise，法國），5000(1單位/升盤尼西林及 50毫克 /升鏈徽素（Gibco-Brl, Cergy-Pontoise，法國） ，及 2毫莫耳麩胺酸（Gibco-Brl， Cergy-Pontoise，法 國）。將培養液於清洗2次後如各圖所示改為培養液不 含血清或於各時期下改為特定試劑。於3 7 °C加人活化 c A Μ P之試劑。3 0分後中止反應並快速加入1 〇 G微升0 . 1 N -H C 1。將萃取液冷凍於-8 0 °C直到使用。c A Μ Ρ之濃度可 使用市售測量組（#ΝΕΚ033由NEN，Les Ulis,法國）並依 -3 0 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（β) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 廠商說明進行。使用y計數器測量放射性（Gamma Master-1277，LKB, Turku , Finland) 〇 測量活體外細胞增生 將MCF-7細胞（ 3 0 0 0細胞/#)於第0天置於80微升 Dulbecco氏修飾 Eagle培養液（Gibco-Brl, Cergy-Pontoise,法國）補充以10%熱去活小牛血清（Gibco -Brl, Cergy-Pontoise,法國），5G00Q單位/升盤尼西林 及 50毫克 / 升鏈徽素（Gibco-Brl， Cergy-Pontoise，法 國），及 2 毫莫耳麩胺酸（Gibco-Brl，Cergy-Pontoise 法國）種於96 -井平板。將細胞於第1天處理以增加濃度 達50微莫耳各試驗化合物96小時，處理以後，細胞增生 之量可由呈色試驗，由活細胞之粒腺體去氫酶切割WST1 四銼鹽本形成甲贈而測定（Boehringer Mannheim， Meylan ，法國）。此試驗可以各試驗濃度作二重覆及8組各試 驗化合物中，使用線性中值作為線性迴歸分析並估計 I C 抑制劑濃度。 測量M A P激酶之活性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將MCF7細胞（5.1G5細胞/井）種於6井於Dulbecco氏修 飾 Eagle培養液（Gibco-Brl, Cergy-Pontoise，法國）補 充以 10% 熱去活小牛血清（Gibco - Brl，Cergy-Pontoise ，法國），50G0Q單位/升盤尼西林及50毫克/升鍵徽素 (Gibco-Brl， Cergy-Pontoise,法國），及 2 毫莫耳麩 胺酸（Gibco-Brl， Cergy-Pontoise，法國）。24小時後 ,將細胞培養於不含血清之培養液下48小時以將細胞轉為 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2i〇x297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（w) 休眠。將細胞處理以化合物I或PD98Q59(Calbiochem， France Biochem，Meudon，France)!·小時，一種活化 MAP激酶之專一抑制劑。將細胞激活（或不激活）5分以 12·5微毫克/毫升内皮生長因子（EGF)。於4°C下清洗以 PBS (Gibco-Brl，Cergy-Pontoise，法國）不含縛或参美 2次，再於4°C加入150徹升裂解緩衝液（成份為1Q毫莫 耳Tris，150毫莫耳之NaCl, 2毫莫耳之EGTA, 2毫莫耳 之DTT，1毫莫耳之PMSF，2毫莫耳之間故酸鹽，1〇微克 /毫升之亮肽素及10徹克/毫升之抑肽酶）而中止反應， 測量混液中所含蛋白質可依Brad ford氏方法（Biorad reagents, Ivry-Sur-Scine，法國）而進行。將萃取液 冷凍於-8 0 °C直到使用。M A P激酶之活性可使用市售測量 組（#RPN84，Amershani Life Science，Les Ulis，法國） 並依廠商說明而測量。使用Packard計數器測量放射性 (Tricarb 5000CA)〇 設備 可影響血管之腸胜！fe ( V I P )得自 Bachem(Voisins le Bretonneux ，法國）。霍亂毒素，forskolin,異丙腎上腺素，前列 腺素 E2及 PD98059得自 Calbiochem (France Biochem, M e u d ο η，法國）。式（I ) , ( I I ) , ( I I I )， （ I V )， （ v )， (VI)及（VII)化合物得台 Biomeasure Inc。 （Milf〇rd ，MA，USA)，所有化合物依廠商說明使用。 結果 第1画顯示由霍亂毒素（200徹毫克/毫升）或f〇rsk()Un -3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
•I 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 561156 A7 B7 _ ___ 五、發明説明（W ) (10微莫耳）活化腺甘酸環酶可導致cAMP量顯箸增加。預 處理細胞以30微莫耳化合物（1)3〇分不會改變由腺W酸 璟酶直接活化子，forskolin，所引發cAMP之生成量❹ 反之，由直接活化子之次單位，霍亂毒素•所引發CAMP 之生成量可顯箸被化合物（I)抑制。此顯示腺甘酸環酶 本身不被化合物U)修飾，且化合物（1)可預防雜三聚體 複合物之形成。 VIP己知為細胞外擔體受器，其偶合以蛋白質G而剌 激人乳癌細胞之cAMP合成。第1圖為MCF-7人乳癌細胞 處理以νιρ可以濃度依賴形式增加細胞外cAMP。使用V1P 濃度（ΙΟηΜ，其為産生CAMP最佳濃度之12)於下列試驗。 此濃度與已報導人乳癌細胞株T47D數據吻合。 第3圖為將取自活體外培養液MCF-7細胞預處理以式 (I)化合物30分足以抑制因VIP剌激cAMP之合成且其為濃度 依賴形式。式U)化合物濃度為10(1微莫耳可幾近完全抑 制。結果顯示處理化合物U )足以阻礙訊號途徑，其中 使用雜三聚體G蛋白質為仲介子。 第4圖顯示處理以式（I )化合物1小時足以修飾V 1 P反應 。更長處理期間（8小時及2 4小時）持鑛抑制c A M P生成’ 但主要效應可立即得到。 化合物（I)亦可抑制由其它試劑，其刺激具7轉膜組 域之受器，而抑制CAMP生成。如MCF7細胞中，腺甘酸環 酶活性被前列腺素E2顯箸提升者可由處理以化合物（1) 30分而抑制。顯示將細胞處理化合物（I)可修飾G蛋白 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 •I. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 561156 A7 B7 五、發明説明（ 質之雜二聚饞形式，其係由分離>8 y二員物之次單位所 致。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 抑制vi p之缴活不限於具似式（1)化合物結構者。如表1 所不，試驗化合物（II), (111),(IV>,(V)，(VI)及（VII)於相 同模型亦可降低由VIP引發之CAMP量。 此結果顯示試驗化合物可調整腺甘酸璟酶活性，係借 修飾G蛋白質雜三聚體形式所致。已知々y二員物可直 接活化效應子，導致活化由細胞外訊號（E R K S )或M A P激 酶調節之激酶。 第6圖顯示處理細胞以化合物（I )小時可增加M A P激酶 基本活性至2倍。可知當預防形成雜三聚體複合物時， 化合物（I)釋放雜二員-其本身仍連至膜而活化r as途徑。 反之，第7圖顯示剌激MAP激酶以生長因子EGF5分，酶 之活性可增加約7倍。預處理細胞以化合物（I )或P D 9 8 0 59 (MAP激酶活化之專一抑制劑）達1小時可降低MAP激酶活 性至1/2。此結果顯示化合物（I)可剌激ras途徑之基相 並當活化後可抑制此途徑，而得其抗增生效應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210x297公釐） 561156 Α7 Β7 五、發明説明（0) 表π顯示化合物（I )，（ π )， （ III )及（IV )可抑制M C F 7 人腫瘤細胞之活體外細胞增生。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化合物 30微莫耳之抑制作用 (I) 86% (II) 7 1 % (III) 59% (IV) 52 % (V) 68 % (VI) 52 % (VII) 65 % MCF7細胞以化合物I，I I，I I I及IV培養30分後於由VI Ρ 激活c A Μ Ρ生成之效。 良工 將細胞培養3 0分以存在或無化合物I，I I，I I I及1 V ( 3 0 微莫耳），再激活以1 (Γ8莫耳之V I Ρ。c A Μ Ρ之量放射線免 疫分析。數據表為平均土 MSD(對照中η=5且不同化合 物中η = 1 )。 -35- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 561156 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 化合物 I C 50 ( ^ Μ ) 化合物I 9 . 4 化合物11 15.0 化合物111 16.1 化合物IV 3 4.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
表II 由化合物I , U，I I I及I V抑制活體外M C F 7細胞之生長。 1 C 結果表為撤莫耳且表為2個實驗之平均。 圖式簡單說明 第1圖係顯示化合物（I )於MCF7細胞對因霍亂毒素或福斯克 林（for skol in)激活cAMP生成之效應。將細胞於存在或不存 在化合物（I )(30 a M)下培養 30分鐘，然後以霍亂毒素 (200ng/ml )激活90分鐘或福斯克林（1〇·5Μ)激活30分鐘。以 放射線免疫分析定量cAMP。數據表爲平均土SMD(n = 3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第2圖係顯示增濃度之VIP對MCF7細胞生成cAMP之效應。 將細胞以所示濃度VIP激活30分鐘。以放射線免疫分析定量 cAMP 〇 第3圖係顯示不同濃度之化合物（I )對MCF7細胞由VIP激活 cAMP生成之效應。將細胞培養以增加濃度之化合物（I ) 24小 時，然後激活以1〇·8Μ之VIP 30分鐘。以放射線免疫分析定 量cAMP。數據表示爲平均士SMD(n=3)。 -3 6 ~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210〕<297公釐） 561156
五、發明說明（35) 第4圖係顯示MCF7細胞於存在化合物（I )下對因vip激活cAMP 生成之培養時間效應。將細胞於化合物（ϊ )( 3〇 # M )存在或不存 在下培養1、8或2 4小時，再激活以1 〇 ·8 μ之VIP。以放射線 免疫分析定量cAMP。數據表爲平均士SMD(n = 1)。 第5圖係顯示化合物（I )於MCF 7細胞對由V I P、異丙腎上腺素 或前列腺素E2激活cAMP生成之效應。將細胞於化合物（〗）（30 //M)存在或不存在下培養30分鐘，激活以VIP(10_8M)或異丙 腎上腺素（1 0_6Μ)，或PGE2( 10·6Μ)。以放射線免疫分析定量 cAMP。數據表爲平均土SMD(n = 3)。 第6圖係顯示化合物（I)於MCF7細胞對MAP激酶基本活性之 效應。將細胞移出血淸4 8小時，處理以化合物（I )( 1 〇及5 〇 # Μ ) 1小時。由細胞裂解液測得μ A P激酶活性，並以p m 〇 1 e之p i 嵌入/分鐘/ 4 // g蛋白質表示（對照組η = 3，細胞處以化合物 (I )者 η = 2 ) 〇 第7圖係顯示於MCF7細胞中，化合物（I)較PD9 805 9於MAP 激酶活性之效應。將細胞移出血淸4 8小時，處以化合物（I )( 1 〇 及 5 0 // M)或 PD98059 ( 1 0及 50 # Μ) 1 小時。然後加入 EGF( 12 . 5ng/ml )激活5分鐘。由細胞裂解液測得MAP激酶活 性，並以pmo 1 e之Pi嵌入/分鐘/ 4 // g蛋白質表示（η = 4)。 -37-

Claims (1)

  1. 〜we ί , t ； ,/-·^ 561156^^--一 j 公告本^ _____ 六、申請專利範圍 第88111517號「治療雜三聚體G蛋白形成相關疾病用半 胱胺酸衍生物之醫藥組成物」專利案 (92年5月修正） 六、申請專利範圍 1. 一種製備作爲藥劑治療雜三聚體G蛋白形成相關疾 病用半胱胺酸衍生物之醫藥組成物，其含有半胱胺 酸衍生物或其醫藥可接受鹽爲活性成分，該衍生物 爲· -式（A1)化合物： ^ B4 R5
    (A1) 其中： ，R2，R3,R5，R6 以及 R9 各表爲 H; 561156 六、申請專利範圍 b表爲苯基，可經Cl_6烷基或Ci6烷氧基取代； R8表爲烷基可經Ci·6烷基取代，苯基可經 C!·6 k基或C!.6院氧基取代，或c3.8環烷基可經Ci < 烷基取代； 需知式（A1)化合物可以二員物形式表示，其係當 R!表爲氫且可由氧化而去除； -或式（B)化合物： WrAr-W2 (B) 其中： W!表爲源自還原或未還原形式半胱胺酸之剩餘基； Ar表爲源自胺苄酸之基，可經苯基取代； W2表爲C丨.丨2脂族胺基酸； -或式（C)化合物：
    Z2 (C) 其中： Z i表爲C i . 6院基； 561156 六、申請專利範圍 Z2及Z3皆表爲Η或Z2及Z3共形成具2〜4元素 之鏈選自-C(〇）-，-CH2-，-CH(NH2)·及-S-基，需知二 個連續元素不同爲-C(0)-; 需知式（C)化合物可以二員物形式表示，其係當z2 表爲氫且可由氧化而去除。 2·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中所用之 化合物爲： -如申請專利範圍第1項之式（A1)化合物； -或式（B)化合物其中Ar表爲源自胺苄酸之基， 其可經苯基取代且 W2表爲<^_12脂族胺基酸。 3.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中所用化 合物係選自如下化合物： -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲苯 基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2&]吡畊； -7-(2 -胺基·1·氧-3-硫丙基）-8 -丁基- 2- (2-甲氧苯基）_ 5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊； -7-(2-胺基-卜氧-3-硫丙基）-8-(1-甲基丙基）-2-(2-甲 氧苯基）-5,6,7,8·四氫咪唑駢[1.2a]吡畊； -1-[2(R)-胺基-3-硫氫丙基）-2-(S)-正丁基-4-(1-萘醯 基）哌畊； -雙-1，厂-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(甲氧苯基）-8-(1-甲基丙基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊]二硫化 物； 561156 六、申請專利範圍 •雙-1，厂-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲氧苯基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊]二硫化 物； -雙-1，Γ-7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-(2-(1-萘基）-8-(2-甲基丙基）·5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡阱-7-基）二 硫化物； -下式化合物：
    -下式化合物 561156 六、申請專利範圍 HSΛ'、Η HjN^V.hn
    -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8·(環己甲基）-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(苯甲 氧基）甲基-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.23]吡哄； -7-(2-胺基-1-氧-3·硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(1-苯 甲氧基）乙基·5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(苯氧 乙基-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡阱； -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2-(2-甲氧苯基）-8-(苯氧 乙基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊；或其二員形 式： -及7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2·(2-甲氧苯基）-8-(苯磺醯乙基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊； -或後者之一之製藥容許鹽。 4.如申請專利範圍第3項之醫藥組成物，其中所用化 合物係選自如下化合物： -雙-1，1’-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）- 561156 六、申請專利範圍 2-(2-甲氧苯基）·5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊二硫化 物⑴； -雙-1，1·-7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-(2-(卜萘基）-8-(2-甲基丙基）_5,6,7,8·四氫咪唑駢[1.2a]吡畊-7-基）二 硫化物（II); ·7·(2-胺基-1·氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲苯 基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊（III); -下式化合物 HS〜 h2n
    HN
    (IV) -7-(2 -胺基-1-氧-3-硫丙基）-8 -丁基- 2- (2-甲氧苯基）_ 5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡畊（V); -雙-1，厂-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-2·(甲氧苯基）-8-(1-甲基丙基）-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2a]吡哄]二硫化 物（VI); -下式化合物： 561156
    (VII) 六、申請專利範圍 -7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-苯基-5,6,7,8-四氫咪唑駢[1.2&]吡畊； -7气2·胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(卜甲基丙基）-2-(2-甲 氧苯基）·5,6,7,8-四氫咪唑駢H.2a]吡畊； el'[2(R)·胺基-3-硫氫丙基）-2-(S)-正丁基-4·(1-萘醯 基）哌哄； -或後者之一之製藥容許鹽。 5 ·如申請專利範圍第4項之醫藥組成物，其中所用化 合物係選自如下化合物： -雙-1，1，-[7-(2-胺基-1-氧-3-硫丙基）-8-(環己甲基）-2-(2-甲氧苯基）_5,6,7,8_四氫咪唑駢[1.2a]吡畊]二硫化物 (I); •雙-1，1，·7-(2-胺基-卜氧-3-硫丙基）-(2-(卜萘基）-8-(2-甲 基丙基 ）-5,6,7,8-四氫 咪唑駢 [1.2a]吡阱 -7-基）二硫化 物（II); 或後者之一之製藥容許鹽。 6.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中欲治療疾 病係選自與如下生物功能或異常相關者：嗅覺’味
    561156 六、申請專利範圍 覺，光反應，神經傳導，神經退化，內分泌及外分泌 腺功能，自分泌及旁分泌調節，動脈壓力，病毒感 染，免疫功能，糖尿病，肥胖症。 7.如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中欲治療疾 病係選自：霍亂，後天免疫不足症候群（AIDS)，旅行 腹瀉及家族性雄性早發。
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