FR2921658A1 - Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g - Google Patents

Derives des pyrazolo-pyrazines comme inhibiteurs de proteines g Download PDF

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Abstract

La présente invention a pour objet l'utilisation de dérivés des pyrazolo-pyrazines de formule (I) pour traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés des pyrazolo-pyrazines ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour préparer un médicament destiné à traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique. Ces maladies comprennent en particulier des maladies liées aux fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, oncogénèse, infection virale, fonctions immunologiques, diabète, obésité, et maladies prolifératives bénignes et malignes.
Les protéines G sont en fait l'association structurale de trois sous-unités distinctes appelées a, R et y, mais fonctionnent comme des entités dissociables constituées par des sous-unités a d'un côté et des dimères 8 / y de l'autre. Les protéines G participent à la transmission de signaux de l'extérieur de la cellule grâce à leurs interactions avec les récepteurs à sept domaines transmembranaires vers l'intérieur par l'intermédiaire de différents effecteurs incluant l'adénylate cyclase, la phospholipase C ou encore les canaux ioniques. L'enzyme adénylate cyclase génère de l'AMP cyclique (AMP'c) (cf. Gilman, A.G. Biosci.Rep. 15, 65-97 (1995)). Ainsi, on sait que pour activer l'adénylate cyclase, il est nécessaire que les protéines G soient transitoirement dans une forme hétérotrimérique, forme dans laquelle le monomère constitué par une sous-unité a est associée au dimère constitué par les sous-unités 13 et y. C'est uniquement dans cette situation que le signal de l'extérieur de la cellule peut activer la sous-unité a d'une protéine G, laquelle pourra après dissociation moduler l'adénylate cyclase et moduler la production d'AMPc. On sait aussi que les dimères (3 / y peuvent activer directement des effecteurs conduisant à l'activation de kinases régulées par des signaux extracellulaires (ERKs) ou des MAP kinases. Un lien direct entre les sous-unités (3 / y et les kinases src ou src like a été démontré (cf. Gutkind, J.S. J.Biol.Chem. 273, 1839-1842 (1998)). Par ailleurs, des toxines bactériennes commeVibrio choiera et Bortella pertussis, des peptides comme le mastoparan et la suramine ont été présentés comme modulant directement l'activité des protéines G (cf. Freissmuth, M., Boehm, S., Beindl, W., et coll. Mol.Pharmacol. 49, 602-611 (1996) ; Boehm, S., Huck, S., Motejlek, A., et coll. Journal of Neurochemistry 66, 1019-1026 (1996) ; Cachero, T.G., Rigual, R., Rocher, A. & Gonzalez, C. Eur.J.Neurosci. 8, 2320-2327 (1996) ; Danilenko, M., Worland, P., Carlson, B., Sausville, E.A. & Sharoni, Y. Biochem.Biophys.Res.Commun. 196, 1296- 1302 (1993) ; Beindl, W., Mitterauer, T., Hohenegger, M., Ijzerman, A.P., Nanoff, C. & Freissmuth, M. Mol.Pharmacol. 50, 415-423 (1996)).
Par exemple, la toxine cholérique modifie la sous-unité as de la protéine G par addition d'un ADP-ribose provenant du NAD à un site accepteur spécifique arginine. Ceci bloque complètement l'activité de la GTPase, provoquant une stimulation persistante de son effecteur suivant, l'adénylate cyclase et conduisant à une surproduction d'AMPc. Les effets néfastes d'un taux anormal d'AMPc sont également connus et ont notamment lieu au niveau des fonctions biologiques ou désordres suivants : odorat, goût, perception de la lumière, neurotransmission, neurodégénérescence, fonctionnement des glandes endocrines et exocrines, régulation autocrine et paracrine, tension artérielle, embryogénèse, prolifération cellulaire bénigne, oncogénèse, infection virale et fonctions immunologiques, diabète et obésité. La demanderesse vient de découvrir que certains dérivés de pyrazolo-pyrazines, à savoir les composés de formule générale (I) et (la) peuvent être utilisés pour préparer des médicaments destinés à traiter des pathologies qui résultent de l'implication de la protéine G hétérotrimérique. L'invention a tout d'abord pour objet des composés de formule générale (I) ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement 20 acceptable, dans laquelle R1 ou R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical aryle ou un radical hétéroaryle, eventuellement substitué par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy ; 25 étant entendu que R1 et R2 pris ensemble peuvent former également un cycle ou un hétérocycle ; R3 représente un radical alkyle en Cl à C8 ou un radical cycloalkylalkyle ou un radical aryle ou arylalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical ûCO-O-R5 avec R5 étant soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical méthylfluorène ou benzyle ; n représente le nombre entier 1 ou 2 ; X représente un atome de souffre ou un atome de sélénium ; Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale ci- dessous R étant entendu que ----. signifie le point d'attachement à la molécule de formule (I) et RI, R2, R3, R4, n et X sont tels que définis ci-dessus. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone et plus préférentiellement 1 à 8 atomes de carbone (et notamment de 1 à 6 atomes de carbone). Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkylalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus, et sur lequel est attaché un système cyclique carboné saturé comptant de 1 à 3 cycles condensés choisis indépendamment parmi des cycles de 3 à 7 chaînons. On entend en particulier les radicaux méthylcyclopropyle, éthylcyclopropyle, méthylcyclobutyle, éthylcyclobutyle, méthylcyclohexyle, éthylcyclohexyle, méthylcycloheptyl, éthylcycloheptyl et méthyladamantyle. Par radical aryle, on entend un système carbocyclique de 1 à 3 cycles condensés comprenant au moins un cycle insaturé ; lorsqu'un radical aryle est dit substitué sans qu'il soit donné plus de précision, on entend que ledit radical aryle est substitué de 1 à 3 fois, et de préférence de 1 à 2 fois par des radicaux qui, s'ils ne sont pas précisés, sont choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy, et à l'exclusion d'un atome d'hydrogène. Par aryle, on entend en particulier les radicaux phényle et naphthyle.
Par radical hétéroaryle, on entend un système hétérocyclique de 1 à 3 cycles condensés comprenant au moins un cycle insaturé, et comportant au moins un hétéroatome (O, N ou S) ; lorsqu'un radical hétéroaryle est dit substitué sans qu'il soit donné plus de précision, on entend que ledit radical hétéroaryle est substitué de 1 à 3 fois, par des radicaux qui, s'ils ne sont pas précisés, sont choisis parmi un atome halogène et les radicaux alkyle ou alkoxy à l'exclusion d'un atome d'hydrogène. Par ailleurs, par hétéroaryle, on entend en particulier les radicaux thiényle, furannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle et pyridyle. Par hétérocyle, on entend un système cyclique saturé ou insaturé, comprenant de 3 à 7 chaînons, et comprenant des atomes de carbone, d'azote, de soufre ou d'oxygène. Par alkoxy, on entend au sens de la présente invention un radical ûOûR avec R étant un radical alkyle tel que précédemment défini. Par méthoxy, on entend un radical ûOûCH3.
Par radicaux arylalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle tel que défini ci-dessus, et sur lequel est attaché un radical aryle tel que défini ci-dessus. Par arylalkyle, on entend en particulier les radicaux phénylalkyle, et notamment les radicaux benzyle, homobenzyle ou phénétyle. Lorsqu'il est indiqué qu'un radical est éventuellement substitué de 1 à 3 fois, il est de préférence éventuellement substitué de 1 à 2 fois et plus préférentiellement éventuellement substitué une fois. Par halogène ou atome halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode. Selon une variante de l'invention le composé selon l'invention sera caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale R2 R3 O R4 R ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, dans lequel R1, R2, R3, R4, n et X sont tels que définis ci-dessus. De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) ou (la) possède un radical R1 qui représente un radical aryle carbocyclique ou un radical hétéroaryle, eventuellement substitué par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy . De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) ou (la) possède un radical R2 qui représente un atome d'hydrogène.
De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) ou (la) possède un radical R3 qui représente un radical arylaikyle ou cycloalkylalkyle. De préférence, le composé selon l'invention de formule générale (I) ou (la) possède un radical R4 qui représente un atome d'hydrogène. En particulier, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou (la) choisi parmi les composés suivants ou son sel : -tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4- (cyclohexylrnethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -2-oxoethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-ph e nyl ethyl)-2-pyrid i n-3-yl-6, 7-d i hyd ropyrazolo[ 1, 5-a] pyrazi n-5 (4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl) -2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-agi]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl} carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4- (2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-oxoethyl}carbamate ; - tert-butyl {( 1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[ (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] propyl}d ith io)m ethyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5 (4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS) -4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl} dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7--dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[ (4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -2-oxoethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5 (4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyi)-4- (2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ; -(2R)-3-({(2R)-2-amirio-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-pheny;I-6,7-dihydropyrazolo[ 1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan- 2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS) -2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yljpropyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS) -2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl} dithio)-1-oxo-1-[(4RS) -4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] propan-2-amine hydrochloride -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2- (2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl} dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H) -yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl) -6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2- (2,4- dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2--phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl] -2-oxoethyl}carbamate ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3--oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] -1-oxopropan-2-amine hydrochioride ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - (1 R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-15 a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7,8-dihydro-.4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yI] -3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7, 8-dihydro-4H- 20 pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-arnino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7, 8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yI]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1, 5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yI]-2-oxoethyl}amine hydrochioride 25 -(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazoio [1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxoproparie-1-thiol hydrochioride - tert- butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyciohexylmethyl) -2-phenyl-6, 7-dihydropyrazoio[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diseianyl)methyl]-2-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazoio[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2- 30 oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diseianyl)methyl]-2- [(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2--phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5 (4H)-yl] -2-oxoethyl}amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-5 pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride. Encore plus particulièrement, l'invention concerne un composé de formule générale (I) ou (la) choisi parmi les composés suivants : -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS) -4-10 (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS) -2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6, 7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ; 15 -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl) -6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2- (2,4- 20 dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H) -yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({{2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2- 25 oxoethyl}carbamate ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride. La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus est la 30 terminologie anglaise IUPAC. Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des centres asymétriques. Par conséquent, les composés selon la présente invention ont deux formes épimères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" ou "S". La présente invention inclut toutes les formes diastéréoisomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que toutes les formes diastéréoisomères et leurs mélanges sont représentés et décrits. Par sel d'un composé, on entend les sels d'addition dudit composé avec un acide organique ou inorganique ou, le cas échéant, avec une base, et notamment les sels pharmaceutiquement acceptables dudit composé. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) ou (la) ou son sel, telle que définie ci-dessus, pour son utilisation comme substance 20 thérapeutiquement active. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (la) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 25 La présente invention a également pour objet à titre de médicament, un composé de formule générale (1) ou (la) telle que définie ci-dessus, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (la) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels 30 pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter une rnaladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les maladies prolifératives tumorales, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (la) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels 5 pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir les cancers. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (la) telle que définie ci-dessus ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament 10 destiné à traiter les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes. 15 Le composé de formule générale (I) ou (la) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, 20 l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Le composé de formule générale (I) ou (la) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports 25 liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un composé de formule générale (I) ou (la) ou son sel utilisé selon l'invention ou l'association selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, 30 parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc. La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en 15 20 définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace". A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg et 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLES : Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessous dans lesquelles les radicaux R', R2, R3, R4, R5 , n et X sont tels que définis précédemment dans la formule générale (I).
Abréviations : DCM, THF, DMF, CCM, TFA, température ambiante, TEA, Boc = tert-butoxycarbonyl, Fmoc = 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, Cbz = benzyloxycarbonyl Définitions : - Le terme température ambiante indique une température comprise entre 20°C et 25°C ; - Les rendements des réactions sont indiqués en pourcentage massique ; - L'abréviation DCM signifie dichloromethane ; -L'abréviation CCM signifie chromatographie sur couche mince ; - L'abréviation THF signifie tetrahydrofuran ; -L'abréviation DMF signifie N,N-dimethylformamide ; -L'abréviation eq. signifie équivalent molaire ; TsDPEN = N-(4-toluenesulfonyl)-1,2-diphenylethylenediamine. 1) Préparation cle l'intermédiaire de formule (III) : 1. NHMe(OMe) 2. CI(CH2)2NHBoc OH schéma A Les dérivés de formule générale (III) peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005, 61, 10827), en faisant réagir le carboxylic acid (Il) avec de la N,O-dimethylhydroxylamine, à une température comprise entre 0°C et 100°C (de préférence à température ambiante), dans un solvant inerte tel que par exemple le DCM, le THF ou encore le DMF. L'intermédiaire ainsi obtenu peut alors être N-alkylé avec du tert-butyl (2-chloroethyl)carbamate ou du tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate en présence d'une base telle que le sodium carbonate ou le potassium tert-butoxyde, éventuellement combiné à un agent de transfert de phase tel que le tetrabutylammonium bromide, à une température comprise entre la température ambiante et 110°C et dans un solvant aprotique, tels que, par exemple, à 60°C dans le THF, à 80°C dans MeCN ou encore à 110°C dans le DMF. 2) Préparation de l'intermédiaire de formule (IV) : Jn O (III) H O R3M schéma B Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (III) avec un réactif organométallique de formule générale R3M, par exemple, un organo-lithien ou un organo-magnésien, ces réactifs pouvant être d'origine commerciale ou générés in situ selon des méthodes connues de l'homme du métier. Cette réaction est réalisée dans un solvant aprotique tel que par exemple le THF, à une température comprise entre -80°C et 0°C pour les organolithiens et entre 0°C et 60°C, et de préférence à la température ambiante, pour les organomagnésiens. 3) Préparation clu composé de formule (V) : 1) acide R' 2) base N--N in H R3 (V) n schéma C Les composés de formule générale (V) peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (IV) dans des conditions acides afin d'enlever le groupe protecteur Boc, puis par addition d'une base pour neutraliser l'acidité et favoriser la condensation de l'amine libre avec le radical carbonyle portant le radical R3. La déprotection est effectuée par exemple dans un mélange de TFA et de DCM, ou encore dans l'acide formique, à une température comprise entre 0°C et 30°C, de préférence à température ambiante. La neutralisation peut-être obtenue, par exemple, en ajoutant de la TEA au milieu réactionnel. 4) Préparation du composé de formule (VI) : R' (v) schéma D Les composés de formule générale (VI) peuvent être obtenus en réduisant en amine la fonction imine des composés de formule générale (V). Cette réaction est généralement faite avec du sodium borohydride dans le MeOH ou EtOH à une température comprise entre 0°C et 30°C. Cette réaction peut également être faite dans des conditions d'hydrogénation par transfert asymétrique, de telle manière que le composé (VI) soit obtenu avec un fort excès énantiomérique. Un exemple d'une telle transformation est décrit par Williams GD et col. Org. Lett. 2003, 5, 4227. Ces mêmes composés de formule générale (VI), aussi bien racémiques qu'avec un fort excès énantiomérique, peuvent également être préparés à partir d'un composé de formule générale (IV) en effectuant successivement les étapes de déprotection, de condensation et de réduction dans le même réacteur et sans purifier les produits intermédiaires. 5) Préparation du composé de formule (la) : OR50~~0 O~/ORO + HO/NH HNOH \X X~ (VII) couplage peptidique conditions de R3 R50 O O OR5 O R3 HN N X X (la) R' schéma E Les composés de formule générale (la) peuvent être préparés dans des conditions dites de couplage peptidique (Montalbetti et col. Tetrahedron 2005, 61, 10827), en faisant réagir un acide carboxylique de formule générale (VII) avec un composé de formule générale (VI) à une température comprise entre 0°C et 30°C (de préférence la température ambiante) dans un solvant aprotique tel que par exemple le DCM, le DCE, le THF ou MeCN. 6) Préparation du composé de formule (lb) : R5O O O OR5 O O R3 R' conditions de déprotection schéma F R' Les composés de formule générale (lb) peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (la) dans laquelle X est un atome de soufre dans des 15 conditions de réduction des ponts disulfure. Ces conditions sont, par exemple, un traitement acide (TFA, HCI, HCOOH) pour le tert-butoxycarbonyle (Boc), un traitement avec une amine secondaire (pipéridine) pour le groupement 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), ou encore une hydrogenolyse (H2 en présence de Pd(C)) pour le groupement benzyloxycarbonyl (Cbz), à une température comprise entre 0°C et 30°C, et de préférence à température ambiante. schéma G Les composés de formule générale (Ic) peuvent être préparés en traitant un composé de formule générale (la) dans laquelle X est un atome de soufre dans des 10 conditions de réduction des ponts disulfure. Partie expérimentale Suivant les définitions précédentes des groupes variables R1, R2, R3, R4, R5, X et Z, les composés de l'invention peuvent être préparés selon les différentes procédures décrites ci-dessus. 15 Les exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Exemple 1 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- 20 dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate 7) Préparation du composé de formule (Ic) : R3 O R4 R4 O R3 ,.~ ~~N~/NH HN~~N s R' la. N-methoxy-N-methyl-3-phenyl-1H-pyrazole-5-carboxamide CH3 On fait réagir le 3-(phenyl)-1 H-pyrazole-5-carboxylic acid (7,53 g, 40 mmol) en solution dans le DCM (200mL) avec la N,O-dimethylhydroxylamine hydrochloride, (7,80g, 80 mmol), de la triethylamine (22,3 mL, 160 mmol, 4 eq.) et du 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (15,4 g, 80 mmol, 2 eq.). On agite le milieu réactionnel à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ (24 heures ; CCM, éluant : DCM / MeOH = 90 / 10). On évapore ensuite les composés volatiles et on purifie le résidu sur SiO2 (éluant : DCM / MeOH = 99 / 1) pour obtenir le composé de l'exemple la (6,22 g, 67%) sous forme d'une poudre beige RMN- 1H (8 ppm, DMSO) : 3,32 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,43 (s, 2H); 7,86 (s, 2H); 13,66 (s, 1H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 32,47 ; 61,45 ; 104,94 ; 125,19 ; 127,67 ; 128,65 ; 133,06 ; 135,17 ; 151,04 ; 158,63.
MH+ expérimental = 232,21 ; M théorique = 231.25 Point de fusion : 135-138°C lb. tert-butyl [2-(5-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-3-phenyl- 1 H-pyrazol-1-yl)ethyl]carbamate On fait réagir le composé de l'exemple la (4,58 g, 19,8 mmol) dans le DMF (80 mL) avec la tert-butyl (2-chloroethyl)carbamate (4,27 g, 23,8 mmol, 1,2 eq.) en présence de sodium carbonate (3,01 g, 21,8 mmol, 1,1 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 110°C pendant 5 heures et 30 minutes (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt = 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 1 b (6,4 g, 86%) sous forme d'une huile translucide. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,31 (s, 9H); 3,31-3,35 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,84 (br, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,83 (s, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 27,54 ; 28,10 ; 40,39 ; 50,63 ; 61,26 ; 77,63 ; 105,57 ; 125,15 ; 127,76 ; 128,61 ; 132,56 ; 134,76 ; 148,78 ; 155,44 ; 159,51. MH+ expérimental = 375,26 ; M théorique = 374,44 l c. tert-butyl {2-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1 H-pyrazol-1-yl]ethyl}carbamate On place du magnésium (1,07 g, 44 mmol, 5, 5 eq.) sous atmosphère inerte dans un ballon (100 mL), puis on introduit de l'iode (2 cristaux), du THF anhydre (20 mL) et du bromométhylcyclohexane (560 pL, 4 mmol, 0,5 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 30°C pendant 5 minutes pour amorcer la formation du magnésien, puis on arrête le 15 chauffage et l'on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On remarque la disparition de la couleur brune liée à l'iode et une effervescence à la surface du métal accompagnée du développement d'un trouble dans la solution. On ajoute ensuite au goutte-à-goutte (pendant 10 minutes) du bromomethylcyclohexane (5,02 mL, 36 mmol, 4,5 eq.) en solution dans du THF anhydre (20 mL), et l'on remarque une élévation de la 20 température du milieu ainsi que la transformation du magnésium. Une fois la température de la réaction revenue à 22°C et qu'il ne reste presque plus de magnésium (-1 heure), on ajoute au goutte-à-goutte (pendant 1 heure) le composé de l'exemple 1 b (3 g, 8 mmol) en solution dans du THF anhydre (10 mL). On agite pendant 6 heures le milieu réactionnel qui devient progressivement jaune (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 25 2). On ajoute de l'eau avec précaution puis on partitionne le mélange obtenu entre de l'acétate d'éthyle (100 mL) et de l'eau (100 mL). On extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on concentre sous pression réduite les phases organiques lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et rassemblées. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt = 80 / 20) pour 30 obtenir le composé de l'exemple 1c (1,62 g, 49%) sous forme d'un solide blanc.10 RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0,97-1,72 (m, 10H); 1,28 (s, 9H); 1,85-1,89 (m, 1H); 2,80 (d, 2H); 3,29 (q, 2H); 4,52 (t, 2H); 6,86 (br, 1H); 7,33 (t, 1H); 7,42 (t, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,85 (s, 2H). RMN-13C (8 ppm, DIVISO) : 25,82 ; 25,98 ; 28,29 ; 32,71 ; 34,28 ; 47,58 ; 51,53 ; 77,73 ; 5 109,56 ; 125,30 ; 128, 08 ; 128,84 ; 132,52 ; 140,25 ; 148,93 ; 155,61 ; 191,54. MH+ expérimental = 412,27 ; M théorique = 411,54 Id. 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine On fait réagir le composé de l'exemple 1c (573 mg, 1,4 mmol) en solution dans du DCM 10 (3 mL) avec du trifluoroacetic acid (3 mL) pendant 5 heures, puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On dissout l'huile jaune obtenue dans du DCM (3 mL), on ajoute de la triethylamine (3 mL), et l'on agite la réaction à température ambiante pendant 17 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On évapore les composés volatiles sous pression réduite puis le résidu est dissous dans du DCM. On 15 lave le résidu avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. On obtient le composé de l'exemple 1d (454 mg, 100%) sous forme d'une huile jaune. RMN-1H (â ppm, DMSO) : 0,95-1,74 (m, 10H); 1,74-1,81 (m, 1H); 2,47-2,50 (m, 2H); 20 3,93 (t, 2H); 4,13 (t, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,31 (t, 1H); 7,41 (t, 2H); 7,84 (s, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 26,69 ; 26,82 ; 33,57 ; 36,32 ; 43,74 ; 44,30 ; 48,40 ; 101,71 ; 125,98 ; 128,62 ; 129,57 ; 133,65 ; 140,36 ; 159,29. MH+ expérimental = 294,36 ; M théorique = 293,41 le. (4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1, 5-a] pyrazi ne On fait réagir le composé de l'exemple 1d (408 mg, 1,4 mmol) en solution dans du MeOH (20 mL) avec du sodium borohydride (63 mg, 1,7 mmol, 1,2 eq.) à température ambiante, pendant 30 minutes. On évapore les composés volatiles (CCM, éluant : DCM / MeOH = 95 / 5 ; révélateur : ninhydrine), puis le résidu est dissous dans du DCM. On lave le résidu avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, puis on concentre sous pression réduite. On purifie le produit sur SiO2 (éluant : DCM / MeOH = 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 1 e (372 mg, 91%). Un solide blanc ; Point de fusion : 128-130 C MH+ expérimental = 296,39 ; M théorique = 295,43 RMN-'H (S ppm, DMSO) : 0,89-1,85 (m, 13H); 2,44 (br, 1H); 3,00 (ddd, 1H); 3,27 (dt, 1H); 3,91-4,00 (m, 3H); 6,46 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,75 (d, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,60 ; 25, 89 ; 31,83 ; 33,15 ; 33,93 ; 41,65 ; 47,86 ; 50,06 ; 97,90 ; 125,26 ; 127,50 ; 128,88 ; 134,07 ; 144,56 ; 149,12. 1f. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazollo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate25 On dissout le composé de l'exemple le (484 mg, 2,2 mmol, 2,1 eq.) et de la N,N'-di-Boc-L-cystine (463 mg 1,05 mmol, 1 eq.) dans du THF anhydre (15 mL). On refroidit le milieu à une température comprise entre 0 et 5°C ; puis on ajoute de la diisopropyléthylamine (1,23 mL, 7 mmol, 6,7 eq.) et del' hexafluorophosphate de O-(7-azobenzotriazol-1-yl)•-1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 798 mg, 2,1 mmol, 2eq.) en solution dans de l'acétonitrile anhydre (8 mL). On agite le milieu réactionnel à température ambiante pendant 18 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 90 / 10) et on évapore les composés volatiles. On dissout le résidu dans du DCM et on le lave avec de l'eau, puis deux fois avec une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique séchée sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on évapore les composés volatiles sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu sur colonne de silice (éluant : DCM / MeOH = 95 / 5) pour obtenir 647 mg (73%) du composé de l'exemple 1f (mélange de 3 diastéréoisomères) sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 129-.132°C [M+2H]2+ expérimental = 498.43 ; M théorique = 995,59 RMN-1H (5 ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 0,70-1,75 (m, 26H); 2,8-3,1 (m, 4H) ; 3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,80 (m, 2H) ; 6,31-6,37 (m, 2H) 7,16-7,20 (m, 2H) 7,23-7,29 (m, 4H) ; 7,60-7,65 (m, 4H). Les composés 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 et 11 ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 1. Exemple 2 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate Solide blanc Point de fusion : 123-127°C 20 [M+2H]2+ expérimental = 506,39 ; M théorique = 1011,32 RMN- 1H (8 ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H); 2.64-2,70 (m, 4H); 2,93-3,17 (m, 4H) ; 3,44-4,84 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,64 (m, 2H) 7,14-7,28 (m, 12H) 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,55-7,58 (m, 2H) ; 7,74-7,76 (m, 4H).
Exemple 3 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yi-6, 7-di hydropyrazolo[1, 5-a]pyrazi n-5(4H)-yljethyl}carbamate Solide blanc Point de fusion : 149-152°C [M+2H]2+ expérimental = 507,43 ; M théorique = 1013,3 RMN-1H (S ppm, DMSO) : 1,23-1,36 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H); 2.62-2,96 (m, 4H) ; 3,10-4,84 (m, 14H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 7,13-7,27 (m, 10H) ; 7,57-7,59 15 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (rn, 4H) ; 8,59-8, 61 (m, 4H). Exemple 4 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yljethyl}carbamate Solide blanc Point de fusion : 115-130°C [M+2H]2+ expérimental = 507,43 ; M théorique = 1013,3 RMN-1H (8 ppm, DNISO) : 1,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H); 2.64-2,68 (m, 4H); 2,82-3,23 (m, 4H) ; 3,88-4,90 (m, 10H) ; 5,72 (m, 2H) ; 6,78 (m, 2H) ; 7,14-7,27 (m, 10H) ; 7,40-7,43 (m, 2H) ; 7,60-7,61 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H) ; 8,09-8,12 (m, 2H) ; 8,48-8,49 (m, 2H) ; 8,97 (s, 2H). Exemple 5 : tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[ (tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl} carbamate Pâte jaune [M+2H]2+ expérimental = 550,30 ; M théorique = 1099,34 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,35 (m, 18H) ; 2.06-2,11 (m, 4H); 2.63-2,66 (m, 4H); 2,81-15 3,13 (m, 4H) ; 3,82-4,84 (m, 10H) ; 5,66-5,71 (m, 2H) ; 6,01-6,02 (m, 4H) ; 6,56 (m, 2H) ; 6,89-6,92 (m, 2H) ; 7,15-7, 28 (m, 14H) ; 7,55-7,61 (m, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 28,27 ; 31,40 ; 32,49 ; 51,42, 55,05 ; 99,98 ; 101,13 ; 105, 58 ; 108,60 ;118,85 ; 125,95 ; 127,70 ; 128,40 ; 141,48 ; 141,64 ; 146,91 ; 147,76 ; 149,83. 20 Exemple 6 : tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(3,4,5-tri methoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio) methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7- di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate 23 MeO MeO MeO OMe Solide blanc Point de fusion : 130-136°C [M+2H]2+ expérimental = 596,30 ; M théorique = 1191,47 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,28-1,37 (m, 18H) ; 2.07-2,11 (m, 4H); 2.63-2,69 (m, 4H); 2,61-3,21 (m, 4H) ; 3,66-3,84 (m, 18H) ; 3,99-4,83 (m, 10H) ; 5,71-5,74 (m, 2H) ; 6,65-6,67 (m, 2H) ; 7,00-7,25 (m, 4H) ; 7,14-7,25 (m, 10H) ; 7,55-7,57 (m, 2H). RMN-13C (8 ppm, DIVISO) : 28,07 ; 31,63 ; 32,04 ; 36,11 ; 47,33 ; 48,63 ; 49,91 ; 51,45, 55,85 ; 60,00 ; 78,62 ; 99,56 ; 102,36 ; 125,75 ; 128,33 ; 128,92 ; 137,13 ; 140,28 ; 141,47 ; 149,76 ; 153,05 ; 155,40 ; 169,59. Exemple 7 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate Solide jaune clair Point de fusion : 105-112°C [M+2H]2+ expérimental = 512,46 ; M théorique = 1023,38 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,26-1,42 (m, 18H) ; 2.13-2,15 (m, 4H); 2.67-2,73 (m, 4H); 20 2,91-3,24 (m, 4H) ; 3,88-4,85 (m, 10H) ; 5,76-5,78 (m, 2H) ; 6,60-6,62 (m, 2H) ; 7,11-7,14 (m, 2H) ; 7,21-7,32 (m, 10H) ; 7,42 (s, 2H) ; 7,50 (s, 2H) 7,65-7,67 (m, 2H).15 Exemple 8 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- di hydropyrazolo[1, 5-a] pyrazi n-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate Huile jaune [M+2H]2+ expérimental = 496,37 ; M théorique = 991,24 RMN-1H (b ppm, DMSO) : 1,29-1,36 (m, 18H) ; 2.03-2,19 (m, 4H); 2.61-2,73 (m, 4H); 2,89-3,21 (m, 4H) ; 3,79-4,81 (m, 10H) ; 5,51-5,71 (m, 2H) ; 6,40-6,47 (m, 2H) ; 6,50 (s, 10 2H) ; 6,63 (s, 2H) ; 7,11-7,28 (m, 10H) ; 7,51-7,58 (m, 2H) ; 7,62 (s, 2H). RMN-13C (b ppm, DMSO) : 28,06 ; 31,38 ; 31,65 ; 38,20 ; 47,33; 48,37; 48,58; 49,95; 78,61 ; 99,50 ; 105, 36 ; 111,44; 125,75 ; 128,18 ;141,39 ; 139,88; 142,19 ; 148,64 ; 155,39 ; 164,55. Exemple 9 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3- 15 [(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS) -4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl} carbamate Solide jaune 20 Point de fusion : 94-100°C [M+2H]2+ expérimental = 472,35 ; M théorique = 943,285 RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0,81-0,88 (m, 6H); 1,24-1,40 (m, 30H) ; 1,76 (m, 4H); 2,90-3,10 (m, 4H) ; 3,78-4,89 (m, 10H) ; 5,59-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,25-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,48-7,55 (m, 2H) ; 7,71-7,76 (m, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,80; 21,91; 27,30; 27,52; 28,06; 31,20 ; 33,78 ; 45,33, 47,20; 48,32; 78,52 ; 99,50 ; 124,84 ; 127,40 ; 128,56 ;133,17 ; 140,65 ; 149,74 ; 155,29 ; 164,43. Exemple 10, : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[ (4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -2-oxoethyl}carbamate Solide blanc Point de fusion : 95-102°C [M+2H]2+ expérimental = 458,36 ; M théorique = 915,23 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,83-0,93 (m, 6H); 1,24-1,40 (m, 26H) ; 1,70 (m, 4H); 2,90-3,13 (m, 4H) ; 3,78-4,28 (m, 10H) ; 5,60-5,64 (m, 2H) ; 6,57-6,61 (m, 2H) ; 7,27-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,40 (m, 4H) ; 7,49-7,55 (m, 2H) ; 7,73-7,76 (m, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,78; 21,91; 27,52; 28,06; 31,20 ; 33,78 ; 45,22, 47,33; 48,31; 49,64 ; 78,71 ; 99,50 ; 124,84 ; 127,41 ; 128,56 ; 133,17 ; 140,58 ; 149,74 ; 20 155,14 ; 164,43. Exemple 11 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5 (4H)-yI]-3-oxopropyl}dith'io)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4- (2-phenylethyl)-6, 7-di hydropyrazolo[1,5-a] pyrazi n-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ci ci Solide jaune [M+2H]2+ expérimental = 575,33 ; M théorique = 1149,10 Exemple 12 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride On dissout le composé de l'exemple 1 (230 mg, 0,23 mmol) dans un mélange d'acétate d'éthyle (5mL) et d'éthanol (5mL). On ajoute HCI (2N dans Et2O, 2,9 mL, 5,8 mmol, 25 eq.) et on chauffe le milieu réactionnel à 60°C pendant 2 heures et 30 minutes (CCM éluant : DCM / MeOH = 95 / 5, révélateur : ninhydrine), puis on laisse la réaction refroidir à température ambiante. On collecte le précipité par filtration, on le lave 2 fois avec Et2O et on le sèche sous vide à 70°C. On obtient 129 mg (60%) du composé de l'exemple 12. Solide jaune clair Point de fusion : 218°C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 398,40 ; M théorique = 795,13 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,88-1,85 (m, 26H) ; 3,19-3,58 (m, 4H) ; 4,22-4,99 (m, 10H) ; 20 5,01-5,19 (m, 2H) ; 5,57-5,68 (m, 2H) ; 6,55 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,36-7,38 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H).20 Les composés 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 et 22 présentés ci-dessous ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite à l'exemple 12. Exemple 13 : (2R)-.3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS) -2-phenyl-4-(2- phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride Solide jaune Point de fusion : 2080C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 406,41 ; M théorique = 811,09 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,08-2,14 (m, 4H) ; 2,66-2,75 (m, 4H) ; 3,25-3,42 (m, 4H) ; 4,23-4,86 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,14-7,30 (m, 12H) ; 7,34-7,40 (m, 4H) ; 7,73-7,81 (m, 4H) ; 8,60-8,80 (m, 6H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,73 ; 48,16; 49,68 ; 50,38 ; 125,93 ; 126,71 ; 15 128,46 ; 129,16 ; 129,52 ; 134,02 ; 140,47 ; 142,24 ; 150,77 ; 167,15. Exemple 14 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride Solide blanc Point de fusion : 227°C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,40 ; M théorique = 813,07 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,73-2,77 (m, 4H) ; 3,26-5,82 (m, 14H) ; 5,61-5,89 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,18-7,42 (m, 12H) ; 8,24-8,32 (m, 4H) ; 8,78-8,88 (m, 10H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 34,11 ; 36,07 ; 44,91 ; 48,48 ; 49,04; 52,06 ; 104,48 ; 5 122,06 ; 126,57 ; 126,72 ; 139,80 ; 141,67 ; 142,79 ; 145,56 ; 148,01 ; 166,88. Exemple 15 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochioricle Solide jaune clair Point de fusion : 223"C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,44 ; M théorique = 813,07 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,09-2,12 (m, 4H) ; 2,71-2,77 (m, 4H) ; 3,20-3,57 (m, 4H) ; 15 3,58-5,09 (m, 10H) ; 5,60-5,68 (m, 2H) ; 6,99-7,07 (s, 2H) ; 7,17-7,29 (m, 10H) ; 7,97-7,99 (m, 2H) ; 8,73-8,90 (m, 10H) ; 9,21-9,24 (m, 2H). Exemple 16 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS) -2-(1,3-benzoclioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5- 20 a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride Solide beige 10 Point de fusion : 2210C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 450,17 ; M théorique = 899,11 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,08-2,11 (m, 4H) ; 2,65-2,77 (m, 4H) ; 3,21-3,52 (m, 4H) ; 3,89-4,83 (m, 10H) ; 5,50-5,74 (m, 2H) ; 6,53-6,64 (s, 2H) ; 6,88-6,93 (m, 2H) ; 7,16-7,33 (m, 14H) ; 8,66-8,86 (m, 6H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,60 ; 35,78 ; 47,18 ; 48,54 ; 48,67 ; 49,45 ; 99,27 ; 100,97 ; 105,39 ; 108,42 ; 118,69 ; 125,87 ; 127,45 ; 128,23 ; 139,55 ; 141,36 ; 146,74 ; 147,58 ; 149,69 ; 166,29. Exemple 17 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5(4H)-yl]propyl} dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yljpropan-2-amine hydrochloride MeO MeO MeO OMe Solide jaune clair Point de fusion : 211 °C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 496,38 ; M théorique = 991,25 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,1 (m, 4H) ; 2,65-2,74 (m, 4H) ; 3,20-3,41 (m, 4H) ; 3,70-3,71 (m, 6H) ; 3,75-3,80 (m, 12H) ; 3,93-5,78 (m, 12H) ; 6,64-6,75 (m, 2H) ; 6,96-7,03 (m, 4H) ; 7,15-7,25 (m, 10H) ; 8,71-8,90 (m, 6H).
RMN-13C (8 ppm, DMISO) : 31,59 ; 32,04 ; 35,99 ; 47,28 ; 48,63 ; 48,87 ; 49,53 ; 55,86 ; 60,05 ; 99,80 ; 102,42 ; 125,80 ; 128,25 ; 128,80 ; 137,16 ; 139,62 ; 141,43 ; 149,78 ; 153,06 ; 166,99. Exemple 18 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochloride C o o Solide jaune clair Point de fusion : 218°C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 412,36 ; M théorique = 823,14 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,04,2,07 (m, 4H) ; 2,59-2,69 (m, 4H) ; 3,18-3,49 (m, 4H) ; 3,81-4,89 (m, 10H) ; 5,51-5,73 (m, 2H) ; 6,51-6,52 (m, 2H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,11-7,23 (m, 10H) ; 7,30-7,33 (m, 2H) ; 7,37-7,39 (m, 2H) ; 8,61-8,65 (m, 6H). Exemple 19 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2- (2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochioride Solide jaune clair Point de fusion : 207°C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 396,37 ; M théorique = 791,01 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,96,2,21 (m, 4H) ; 2,62-2,71 (m, 4H) ; 3,23-3,58 (m, 4H) ; 3,92-4,93 (m, 10H) ; 5,61-5,76 (m, 2H) ; 6,40-6,53 (m, 4H) ; 6,67 (m, 2H) ; 7,11-7,28 (m, 10H) ; 7,67 (m, 2H) ; 8,69-8,92 (m, 6H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,43 ; 31,87 ; 35,72 ; 47,30 ; 48,48 ; 48,63 ; 49,41 ; 99,44 ; 111,52 ; 125,79 ; 128,22 ; 139,36 ; 141,35 ; 142,29 ; 148,45 ; 166,29.
Exemple 20 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7- dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride Solide beige Point de fusion : 199--204°C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 372,30 ; M théorique = 743,06 RMN-'H (8 ppm, DMSO) : 0,78-0,87 (m, 6H) ; 1,25-1,38 (m, 12H) ; 1,75-1,83 (m, 4H) ; 3,19-3,43 (m, 4H) ; 3,84-4,39 (m, 10H) ; 5,44-5,67 (m, 2H) ; 6,56-6,65 (m, 2H) ; 7,26- 7,30 (m, 2H) ; 7,34-7.,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,80 (m, 6H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,93 ; 21,86 ; 24,88 ; 30,86 ; 31,09 ; 33,84 ; 47,17 ; 48, 50 ; 48,67 ; 99,51 ; 124,87 ; 127,52 ; 128,48 ; 133,10 ; 139,83 ; 148,76 ; 165,99. Exemple 21 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride Solide beige Point de fusion : 210-1215°C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 358,28 ; M théorique = 715,00 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,82-0,91 (m, 6H) ; 1,25-1,36 (m, 8H) ; 1,75-1,84 (m, 4H) ; 3,21-3,44 (m, 4H) ; 3,84-4,95 (m, 10H) ; 5,45-5,55 (m, 2H) ; 6,60-6,65 (m, 2H) ; 7,26-7,29 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,63-8,81 (m, 6H).
RMN-13C (8 ppm, DP1SO) : 13,83 ; 21,97 ; 27,33 ; 27,39 ; 33,62 ; 47,15 ; 48,75 ; 49,48 ; 99,51 ; 124,99 ; 127,52 ; 128,59 ; 133,10 ; 139, 78 ; 149,78 ; 165,98. Exemple 22 : (2R)-.3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS) -2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-di hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride o o ci ci ci Solide jaune pâle Point de fusion : 198-202°C MH+ expérimental = 947.28 ; M théorique = 948.87 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,09-2,15 (m, 4H) ; 2,66-2,76 (m, 4H) ; 3,27-3,42 (m, 4H) ; 3,98-4,42 (m, 10H) ; 6,66-6,73 (m, 2H) ; 7,16-7,28 (m, 10H) ; 7,43-7,45 (m, 2H) ; 7,66-7,69 (m, 2H) ; 7,76-7,79 (m, 2H) ; 8,60-8,79 (m, 6H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 32,41 ; 36,56 ; 48,23 ; 49,72 ; 50,27 ; 104,29 ; 126,74 ; 15 128,41 ; 129,17 ; 130,55 ; 131,68 ; 132,28 ; 132,63 ; 133,67 ; 139,93 ; 142,18 ; 147,29 ; 167,21. Exemple 23 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7- 20 dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ci 23a. (4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a]pyrazirie On fait réagir le composé de l'exemple 1c (823 mg, 2,0 mmol) en solution dans de l'acide formique (7,4 mL ; 196 mmol ; 9 vol) sous atmosphère inerte à température ambiante, pendant 27 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 98 / 2). On refroidit le milieu réactionnel à 0°C et on ajoute au goutte-à-goutte de la tréthylamine (10,9 mL ; 75mmol ; 3,6 vol) puis on laisse la température revenir à l'ambiante. On prépare le catalyseur de transfert d'hydrogène en agitant sous argon pendant 40 minutes à 28°C dans de l'acétonitrile anhydre (4 mL) du bis((rt6-p-cymene)dichlororuthenium) (3 mg ; 5pmol ; 0,25% eq), du (1R,2R)-TsDPEN (3,7 mg ; 10pmol ; 0,50% eq) et une goutte de Et3. On ajoute la solution de catalyseur au milieu réactionnel que l'on agite à 28°C pendant 20 heures (CCM, éluant : DCM / MeOH = 95 / 5). On basifie le milieu réactionnel (pH 9-10) en ajoutant une solution saturée en carbonate de sodium et l'on extrait trois fois au DCM. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : DCM / MeOH = 98 / 2) pour obtenir le composé de l'exemple 3a (207mg, 35%) et son dérivé formamide (422mg, 65%). On peut hydrolyser le dérivé formamide en composé de l'exemple 23a par chauffage au reflux dans de l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique à 10% sans perte significative de pureté énantiomérique. Un solide blanc ; Point de fusion : 113°C MH+ expérimental = 296,25 ; M théorique = 295,43 RMN-1H (S ppm, DMSO) : 0,91-1,85 (m, 13H); 2,44 (s, 1H); 3,01 (ddd, 1H); 3,27 (dt, 1H); 3,91-4,00 (m, 3H); 6,45 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,75 (d, 2H).
RMN-13C (S ppm, DMSO) : 25,30 ; 25,56 ; 32,22 ; 33,54 ; 34,32 ; 42,05 ; 47,47 ; 49,66 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144, 17 ; 149,12. 23b. tert-butyl {Cl R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate On procède comme pour le composé 1f. Un solide blanc ; Point de fusion : 106-108°C [M+2H]2+ expérimental = 498,35 ; M théorique = 995,36 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,24-1,40 (m, 18H) ; 0,85-1,93 (m, 26H); 2,79-3,07 (m, 4H) ; 3,41-4,77 (m, 10H) ; 5,73-5,75 (m, 2H) ; 6,52-6,55 (m, 2H) 7,24-7,28 (m, 2H) 7,45-7,48 (m, 2H) ; 7,71-7,77 (rn, 4H). RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,40 ; 26,05 ; 27,98 ; 32,51 ; 33,07 ; 33,16 ; 41,68 ; 46,09 ; 47,34 ; 49,65 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144,17 ; 149,12. Exemple 24 : (2R)--3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride On procède comme pour le composé 12.
Solide jaune pâle Point de fusion : 214-219° C [M+2H]2+ expérimental = 398,40 ; M théorique = 795,13 RMN-1H (6 ppm, DMSO) : 0,88-1,90 (m, 26H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,22-5,63 (m, 2H) ; 6,43-6,58 (m, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,34-7,39 (m, 4H) ; 7,73-7,77 20 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (ni, 6H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,35 ; 26,09 ; 32,52 ; 32,86 ; 38,08 ; 41,37 ; 46,98 ; 47,19 ; 48,62 ; 99,41 ; 124,85 ; 127,53 ; 128,22 ; 133,08 ; 139,94 ; 149,83 ; 165,86.
Exemple 25 : tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-ylj-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate 25a. (4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazine On procède comme pour l'exemple 23a en utilisant le (1 S,2S)-TsDPEN au lieu du 10 (1R,2R)-TsDPEN. On obtient un solide blanc ; Point de fusion : 117-118°C MH+ expérimental = 296,27 ; M théorique = 295,43 RMN-1H (b ppm, DMSO) : 0,88-1,88 (m, 13H); 2,45 (s, 1H); 3,03 (ddd, 1H); 3,26 (dt, 1H); 3,91-4,00 (m, 3H); 6,45 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,37 (t, 2H); 7,75 (d, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,60 ; 25,89 ; 26,16 ; 31,83 ; 33,15 ; 33,93 ; 41,65 ; 42,38 ; 15 47,47 ; 49,67 ; 97,50 ; 124,86 ; 127,10 ; 128,48 ; 133,69 ; 144,17 ; 148,72. 25b. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio) methylj-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate 20 On procède comme pour le composé 1f. Un solide blanc ; Point de fusion : 114-139°C [M+2H]2+ expérimental = 498,37 ; M théorique = 995,365 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,24-1,40 (m, 18H) ; 0,85-1,93 (m, 26H); 2,79-3,07 (m, 4H) ; 3,41-4,77 (m, 10H) ; 5,81-5,83 (m, 2H) ; 6,61-6,64 (m, 2H) 7,33-7,36 (m, 2H) 7,41-7,46 (m, 2H) ; 7,79-7,83 (m, 4H). Exemple 26 : (1 R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -1-oxopropan-2-amine hydrochloride On procède comme pour l'exemple 12.
Solide jaune blanc Point de fusion : 212-217°C [M+2H]2+ expérimental = 398,41 ; M théorique = 795,13 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,91-1,97 (m, 26H) ; 3,33-3,57 (m, 4H) ; 3,86-4,98 (m, 10H) ; 5,83 (m, 2H) ; 6,54-6,61 (m, 2H) ; 7,20-7,40 (m, 6H) ; 7,73-7,77 (m, 4H) ; 8,70-8,75 (m, 15 6H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,55 ; 25,78 ; 26,04 ; 32,16 ; 33,10 ; 33,34 ; 38,00 ; 41,67 ; 46,37 ; 47,36 ; 48,37 ; 99,29 ; 125,02 ; 127,52 ; 128,60 ; 133,13 ; 140,40 ; 149,79 ; 166,78. Exemple 27 : tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4- 20 (cyclohexylmethyl)-'-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5 (6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)nnethyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl] -2-oxoethyl}carbamate 27a. tert-butyl [3-(5-{[methoxy(methyl)amino]carbonyl}-3-phenyl-1 H-pyrazol-1-yl)propyl]carbamate On fait réagir le composé de l'exemple la (2,65 g, 11,5 mmol) dans le DMF (50 mL) avec la tert-butyl (3-bromopropyl)carbamate (3,55 g, 14,9 mmol, 1,3 eq.) en présence de potassium carbonate (1,90 g, 13,7 mmol, 1,2 eq.). On chauffe le milieu réactionnel à 110°C pendant 6 heures (CCM, éluant : heptane / AcOEt = 98 / 2). On évapore ensuite le DMF et on dissout le résidu dans AcOEt. On le lave ensuite 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on la filtre et on la concentre sous vide. On purifie le résidu sur SiO2 (éluant : heptane / AcOEt = 60 / 40) pour obtenir le composé de l'exemple 27a (3,93 g, 72%) sous forme d'une huile translucide. MH+ expérimental = 389,28 ; M théorique = 388,46 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,36 (s, 9H); 1,87-1,94 (tt, 2H); 2,91-2,97 (m, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,81 (br, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,83 (m, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 28,38 ; 30,74 ; 37,60 ; 49,04 ; 61,52 ; 77,68 ; 105,36 ; 125,35 ; 127,96 ; 128.,83 ; 132,71 ; 134,88 ; 148,89 ; 155,71 ; 159,98. 27b. tert-butyl {3-[5-(cyclohexylacetyl)-3-phenyl-1 H-pyrazol-1 - 20 yl]propyl}carbamate On procède comme pour l'exemple 1 c. On obtient une huile jaune. RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,85-1,89 (m, 11H); 1,37 (s, 9H); 2,80 (d, 2H); 2,95 (m, 2H); 4,47 (t, 2H); 6,80 (br, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,43 (m 2H); 7,66 (s, 1H); 7, 85 (m, 2H).
RMN-13C (5 ppm, DMSO) : 25,57 ; 25,76 ; 27,44 ; 28,19 ; 30,41 ; 32,50 ; 34,17 ; 37,37 ; 47,41 ; 49,52 ; 77,48 ; 109,28 ; 125,12 ; 127,92 ; 128,68 ; 132,20 ; 139, 77 ; 148,69 ; 155,49 ; 191,41. MH+ expérimental = 426,31 ; M théorique = 425,57 27c. 4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-6H-pyrazolo[1,5-a][1,4] diazepine On procède comme pour l'exemple 1 d. On obtient une huile jaune. MH+ expérimental = 308,27 ; M théorique = 307,44 RMN-1H (b ppm, DMSO) : 0,87-1,65 (m, 10H); 1,74-1,81 (m, 1H); 2,12-2,15 (m, 2H); 15 2,73-2,78 (m, 2H); 3,53-3,56 (m, 2H); 4,26 (t, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,25 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,80 (m, 2H). 27d. (4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a] [1,4]diazepine On procède comme pour l'exemple le. On obtient une huile translucide. MH+ expérimental = 310,31 ; M théorique = 309,45 RMN-1H (S ppm, DMSO) : 0,89-1,85 (m, 15H); 2,49 (br, 1H); 2,88-3,29 (ddd, 2H); 3,71-4,39 (m, 3H); 6,46 (s, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,36 (t, 2H); 7,75 (d, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,73 ; 25,90 ; 26,18 ; 29,83 ; 32,13 ; 33,52 ; 33,68 ; 41,02 ; 49,86 ; 50,60 ; 51,98 ; 99,89 ; 124,77 ; 126,92 ; 128,46 ; 133,72 ; 147,07 ; 150,29. 27e. tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5 (6H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7, 8-dihydro- 4H-pyrazolo[1, 5-a] ['I ,4]d iazepi n-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate On procède comme pour l'exemple 1f. On obtient un solide jaune pâle 15 Point de fusion : 105-116°C [M+2H]2+ expérimental = 512,42 ; M théorique = 1023,41 RMN-1H (S ppm, DMSO) : 1,31-1,41 (m, 18H) ; 0,70-1,96 (m, 30H); 2,7-3,3 (m, 4H) ; 3,5-4,5 (m, 10H) ; 5,74 (m, 2H) ; 6,6 (m, 2H) 7,23-7,27 (m, 2H) 7,33-7,39 (m, 4H) ; 7,72-7,75 (m, 4H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,49 ; 35,74 ; 26,01 ; 27,97 ; 28,08 ; 28,59 ; 31,71 ; 32,92 ; 33,06 ; 33,41 ; 38,20 ; 50,07 ; 51,13 ; 54,85 ; 78,54 ; 99,49 ; 124,80 ; 124,89 ; 127,20 ; 128,52 ; 133,14 ; 133,18 ; 144,01 ; 147,71 ; 154,88 ; 155,03. Exemple 28 : {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7, 8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1, 5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochioride On procède comme pour l'exemple 12.
Solide rose pâle Point de fusion : 198-208°C [M+2H]2+ expérimental = 412,37 ; M théorique = 823,18 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,89-2,2 (m, 30H) ; 3,18-3,42 (m, 4H) ; 3,87-4,80 (m, 10H) ; 5,9 (m, 2H) ; 6,63-6,68 (m, 2H) ; 7,23-7,27 (m, 2H) ; 7,34-7,38 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 15 4H) ; 8,56-8,74 (m, 6H). RMN-13C (3 ppm, DMSO) : 25,41 ; 25,62 ; 25,73 ; 26,04 ; 31,55 ; 32,12 ; 32,92 ; 33,13 ; 33,20 ; 37,93 ; 48,86 ; 51,16 ; 99,49 ; 124,82 ; 127,32 ; 128,65 ; 133,09 ; 143,56 ; 147,80 ; 166,99. Exemple 29 : (2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- 20 dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochioride NH2 SH On dissout le composé de l'exemple 19 (93,7 mg ; 0,100 mmol) dans de l'ethanol, on ajoute du dithiothreitol (23 mg ; 0,150 mmol) et l'on chauffe la réaction au reflux pendant 5h sous atmosphère d'argon, puis à température ambiante pendant 12h. On refroidit la réaction à 5°C puis on ajoute du TBME puis de l'Et2O. On recueille le précipité sur frité et on le lave à l'Et2O, puis on le sèche sous vide, pour obtenir un solide beige (85 mg, 90%) partiellement réduit. [M+H] + expérimental = 397,22 ; M théorique = 396,51 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,09-2,14 (m, 2H) ; 2,66-2,75 (m, 2H) ; 3,2-3,6 (m, 3H) ; 3,8-4,9 (m, 5H) ; 5,65-5,80 (m, 1 H) ; 6,48-6,54 (m, 2H) ; 6,67 (m, 1 H) ; 7,15-7,29 (m, 5H) ; 7,67 (m, 1 H) ; 8,4-8,9 (m, 3H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 24,65 ; 31,45 ; 35,68 ; 38,07 ; 47,26 ; 48,76 ; 49,25 ; 51,34 ; 105,55 ; 111,49 ; 125,81 ; 128,25 ; 139, 38 ; 141,02 ; 142,28 ; 148,45 ; 166,56. Exemple 30 : tert-butyl {(1R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] -3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate On procède comme pour le composé 1f en employant de la N,N'-di-Boc-L-selenocystine. On obtient un solide jaune pâle.
Point de fusion : 117-120°C [M+H]+ expérimental monoisotopique = 1091,47 ; M moyenne isotopique = 1089,15 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,25-1,37 (m, 18H) ; 0,83-1,74 (m, 26H); 2,9-3,4 (m, 4H) ; 3,7-4,8 (m, 10H) ; 5,73 (m, 2H) ; 6,39-6,55 (m, 2H) 7,25-7,29 (m, 2H) 7,34-7,44 (m, 4H) ; 7,71-7,76 (m, 4H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 25,40 ; 25,54 ; 25,68 ; 26,06 ; 31,21 ; 32,55 ; 32,75 ; 32,97 ; 33,14 ; 38,89 ; 47,33 ; 124,85 ; 127,42 ; 128,59 ; 133,16 ; 140,82 ; 149,66 ; 154,67 ; 169,48.
Exemple 31 : {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2- [(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5 (4H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochioride On procède comme pour l'exemple 12. Solide jaune clair Point de fusion : 217-220°C (dec) [M+H]+ expérimental monoisotopique = 891,4 ; M moyenne isotopique = 888,92 10 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,88-1,84 (m, 26H) ; 3,41-3,46 (m, 4H) ; 3,87-4,78 (m, 10H) ; 5,60-5,63 (m, 2H) ; 6,56 (s, 2H) ; 7,26-7,30 (m, 2H) ; 7,35-7,39 (m, 4H) ; 7,75-7,78 (m, 4H) ; 8,63 (br, 6H). RMN-13C (6 ppm, DMSO) : 25,35 ; 26,07 ; 29,20 ; 32,48 ; 32,88 ; 32,93 ; 41,35 ; 46,96 ; 49,86 ; 99,38 ; 125,04 ; 127,52 ; 128,57 ; 133,08 ; 139,91 ; 149,82 ; 166,07. 15 Exemple 32 : (2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochioride 20 Solide blanc Point de fusion : 232-234 C (dec) [M+2H]2+ expérimental = 407,51 ; M théorique = 813,075 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 2,12 (m, 4H) ; 2,66-2,80 (m, 4H) ; 3,24-5,85 (m, 14H) ; 5,62-5,85 (m, 2H) ; 6,67 (s, 2H) ; 7,16-7,71 (m, 12H) ; 8,17-8,32 (m, 4H) ; 8,69-8,91 (m, 10H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,02; 31,17; 35,41; 37,70; 47,59; 48,35; 49.04; 102,50; 121,42; 124,17; 125,61; 127,95; 128,07; 140, 35; 140,89; 166, 74.
Intermédiaires : caractéristiques physico-chimiques Les composés cités ci-dessous ont été synthétisés selon une méthode analogue à celle décrite pour le composé le. 2e (4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5- ajpyrazine Huile jaune MH+ expérimental = 304,14 ; M théorique = 303,41 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,88-1,91 (m, 1H) ; 2,13-2,14 (m, 1 H) ; 2,67 (br, 1H) ; 2,74-10 2,81 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1H) ; 3,28-3,31 (m, 1H) ; 3,89 (dd, 1H) ; 3,97-4,03 (m, 2H) ; 6,55 (s, 1 H) ; 7,16-7,19 (m, 1 H) ; 7,23-7,31 (m, 5H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,76 (d, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,58 ; 36,63 ; 41,91 ; 47,72 ; 52,09 ; 97,97 ; 125,08 ; 125,89 ; 127,34 ; 128,47 ; 128, 52 ; 128,69 ; 133,86 142,19 ; 143,53 ; 149,03. 3e (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yl-4,5,6,7- 15 tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Poudre jaune pâle Point de fusion : 134-136°C MH+ expérimental = 305,34 ; M théorique = 304,39 20 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,89-1,91 (m, 1H) ; 2,13-2,15 (m, 1 H) ; 2,74-2,81 (m, 3H) ; 3,04 (ddd, 1H) ; 3,32-3,34 (m, 1H) ; 3,90 (dd, 1H) ; 4,01-4,07 (m, 2H) ; 6,76 (s, 1 H) ; 7,16-7,20 (m, 1H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,71 (d, 2H) ; 8,54 (d, 2H).
RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,59 ; 36,67 ; 41,86 ; 48,03 ; 52,12 ; 99,40 ; 119,56 ; 125,99 ; 128,58 ; 140,84 ; 142,19 ; 144,18 ; 146,72 ; 150,26. 4e (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1, 5-a] pyrazi ne Poudre jaune Point de fusion : 92-94°C MH+ expérimental = 305, 30 ; M théorique = 304,39 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,89-1,91 (m, 1H) ; 2,13-2,14 (m, 1H) ; 2,69 (br, 1H) ; 2,74- 10 2,82 (m, 2H) ; 3,04 (ddd, 1H) ; 3,29-3,33 (m, 1H) ; 3,90 (dd, 1H) ; 4,00-4,06 (m, 2H) ; 6,69 (s, 1 H) ; 7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,32 (m, 4H) ; 7,39 (dd, 1 H) ; 8 , 1 1 (dt, 1 H) ; 8,46 (dd, 1 H) ; 8,97 (d, 1H). RMN-13C (3 ppm, DMSO) : 31,55 ; 36,64 ; 41,84 ; 47,84 ; 52,07 ; 98,48 ; 123,90 ; 125,91 ; 128,52 ; 129,50 ; 132,18 ; 142,15 ; 143,87 ; 146,35 ; 146,42 ; 148,39. 15 5e (4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Huile jaune MH+ expérimental = 348,18 ; M théorique = 347,42 20 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,86-1,91 (m, 1H) ; 2,09-2,14 (m, 1 H) ; 2,63 (br, 1H) ; 2,71-2,80 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1H) ; 3,26-3,30 (m, 1H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,93-4,01 (m, 2H) ; 6,00 (s, 2H) ; 6,47 (s, 1 H) ; 6,89 (d, 1 H) ; 7,19 (m, 1H) ; 7,24-7,31 (m, 6H).5 RMN- 13C (8 ppm, DMSO) :31,56 ; 36,64 ; 41,91 ; 47,63 ; 52,06 ; 97,67 ; 101,03 ; 105,51 ; 108,53 ; 118,63 ; 125,88 ; 128,26 ; 128,47 ; 142,20 ; 143,44 ; 146,63 ; 147,70 ; 148,87. 6e (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5,6, 7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine ùo Huile jaune MH+ expérimental = :394,22 ; M théorique = 393,48 RMN-1H (8 ppm, DMISO) : 1,86-1,91 (m, 1H) ; 2,11-2,16 (m, 1 H) ; 2,67 (br, 1H) ; 2,72- 2,82 (m, 2H) ; 3,03 (ddd, 1H) ; 3,29-3,32 (m, 1 H) ; 3,67 (br, 3H) ; 3,83 (br, 6H) ; 3,87 (dd, 1H) ; 3,96-4,03 (m, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 7,04 (br, 2H) ; 7,16-7,20 (m, 1 H) ; 7,26-7,31 (m, 4H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,48 ; 36,61 ; 47,52 ; 51,95 ; 54,94 ; 55,82 ; 60,04 ; 98,02 ; 102,12 ; 125,77 ; 128,35 ; 128,40 ; 129, 44 ; 136,77 ; 142,06 ; 143,35 ; 148,89 ; 153,05. 7e (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazine Huile incolore MH+ expérimental = 310,26 ; M théorique = 309,43 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,82-1,91 (m, 1H) ; 2,07-2,16 (m, 1 H) ; 2,67 (br, 1H) ; 2,72-2,77 (m, 2H) ; 3,00 (ddd, 1 H) ; 3,27-3,33 (m, 1 H) ; 3,85 (d, 1 H) ; 3,92-3,99 (m, 2H) ; 6,45 (s, 1 H) ; 7,04 (dd, 1 H) ; 7,17-7,20 (m, 1 H) ; 7,25-7,29 (m, 4H) ; 7,32 (dd, 1 H) ; 7,39 (dd, 1 H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,53 ; 36,56 ; 41,81 ; 47,60 ; 52,01 ; 97,87 ; 123,49 ; 124,57 ; 125,89 ; 127,70 ; 128,47 ; 137,19 ; 142,14 ; 143,59 ; 144,73. 8e (4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a] pyrazine Huile jaune MH+ expérimental = 294,23 ; M théorique = 293,37 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 1,80-1,84 (m, 1H) ; 2,04-2,08 (m, 1 H) ; 2,57 (br, 1H) ; 2,63-2,73 (m, 2H) ; 2,95 (ddd, 1H) ; 3,20-3,24 (m, 1H) ; 3,81 (dd, 1 H) ; 3,88-3,94 (m, 2H) ; 6,28 (s, 1 H) ; 6,45 (dd, 1H) ; 6,55 (dd, 1 H) ; 7,09-7,24 (m, 5H) ; 7,57 (dd, 1H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 31,29 ; 36,26 ; 41,59 ; 47,53 ; 51,79 ; 97,62 ; 104,97 ; 111,38 ; 125,68 ; 128,29 ; 128, 81 ; 141,69 ; 141,92 ; 142,94 ; 149,13. 9e (4RS)-4-pentyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Huile jaune MH+ expérimental = 270,22 ; M théorique = 269,40 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,88 (t, 3H) ; 1,30-1,34 (m, 4H) ; 1,44-1,46 (m, 2H) ; 1,57-1,60 20 (m, 1 H) ; 1,81-1,82 (m, 1 H) ; 2,54 (br, 1H) ; 3,01 (ddd, 1H) ; 3,27 (dt, 1H) ; 3,85 (dd, 1H) ; 3,94-4,04 (m, 2H); 6,48 (s, 1H) ; 7,25 (tt, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7,75 (dd, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,91 ; 22,04 ; 24,89 ; 31,31 ; 34,56 ; 41,77 ; 47,52 ; 52,33 ; 97,63 ; 124,87 ; 127,11 ; 128,48 ; 133,69 ; 143,67 ; 148.76. 10e (4RS)-4-butyl-2-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine Huile jaune MH+ expérimental = 256,24 ; M théorique = 255,36 RMN-1H (8 ppm, DMSO) : 0,90 (t, 3H) ; 1,32-1,46 (m, 4H) ; 1,58-1,60 (m, 1H) ; 1,81-1,85 (m, 1 H) ; 2,54 (br, 1H) ; 3,01 (ddd, 1H) ; 3,26 (dt, 1H) ; 3,85 (dd, 1 H) ; 3,94-4,04 (m, 2H) ; 6,48 (s, 1 H) ; 7,25 (tt, 1 H) ; 7,36 (t, 2H) ; 7, 75 (dd, 2H). RMN-13C (8 ppm, DMSO) : 13,93 ; 22,18 ; 27,45 ; 34,29 ; 41,77 ; 47,52 ; 52,30 ; 97,64 ; 124,87 ; 127,11 ; 128,48 ; 133,69 ; 143,67 ; 148,77. 11e (4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo [1,5-a] pyrazine cl ci MH+ expérimental = 372.13 ; M théorique = 372.30 Etude pharmacologique des produits de l'invention Protocoles des,tests : caractérisation de l'activité anti-proliférative : A titre d'exemple, on étudiera l'effet d'un traitement sur trois lignées de cellules humaines DU145, LNCaP et A2058 par les composés des exemples décrits précédemment. Les lignées cellulaires DU145 et LNCaP (cellules humaines de cancer de la prostate) et A2058 (cellules humaines de cancer du mélanome) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). Les cellules placées dans 80 pl de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-BrI, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-BrI, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/I de pénicilline et 50 mg/I streptomycine (Gibco-Brl, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-BrI, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester jusqu'à 10 pM. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France).
Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Pour chaque composé à tester, les valeurs incluses dans la partie linéaire de la sigmoïde ont été retenues pour une analyse en régression linéaire et utilisées pour estimer la concentration inhibitrice CI50. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10-2 M et utilisés en culture avec 0,1% DMSO en final.
Résultats des tests : a) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées DU145 une CI50 inférieure ou égale à : -20p.M: exemples: 16; 21 ; 22; -15 M: exemples: 13; 17; 18; 19;20;24 20 - 10 M : exemples : 12 b) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées LNCaP une CI50 inférieure ou égale à : - 10pM:exemples : 3; 14; 15; 16; 17;20 - 5 M : exemples : 18 ; 19 ; 21 25 - 1 M: exemples: 12; 13; 22 ; 24 c) Les composés des exemples suivants présentent sur la prolifération cellulaire des lignées A2058 une C150 inférieure ou égale à : - 30 M : exemples : 14 ; 16 - 20 M:exemples : 15; 17; 18; 19 30 - 10 mM : exemples : 12; 13;20;21 ;22;24.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale R (I) ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle R1 ou R2 représente indépendamment un atome d'hydrogène, un radical aryle ou un radical hétéroaryle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy ; étant entendu que R1 et R2 pris ensemble peuvent former également un cycle ou un hétérocycle ; R3 représente un radical alkyle en Cl à C8 ou un radical cycloalkylalkyle ou un radical aryle ou arylalkyle ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical ûCO-O-R5 avec R5 étant soit un radical alkyle linéaire ou ramifié ou un radical méthylfluorène ou benzyle ; n représente le nombre entier 1 ou 2 ; X représente un atonie de souffre ou un atome de sélénium ; Z représente un atome hydrogène ou un radical de formule générale ci-dessous20étant entendu que ----~ signifie le point d'attachement à la molécule de formule (I) et R1, R2, R3, R4, n et X sont tels que définis ci-dessus.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale ou l'un de ses diastéréoisomères ainsi que l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle R1, R2, R3, R4, n et X sont tels que définis aux revendications 1 à 5. 10
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R1 représente un radical aryle carbocyclique ou un radical hétéroaryle, eventuellement substitué par un atome d'halogène, par un radical alkyle ou par un radical alkoxy .
4. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène. 15
5. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R3 représente un radical arylalkyle ou cycloalkylalkyle.
6. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène.
7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est choisi 20 parmi les composés suivants ou son sel : - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ; R'5- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl} carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl) -2-pyridi n-4-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[ (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-y1-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-2-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl)-6,7- dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-1-[({(2R)-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-[ (tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-oxoethyl} carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[ (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)methyl]-2-oxo-2-[ (4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]ethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4- (2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl} dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-oxo-3-[(4RS) -4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl} dithio)methyl] -2-oxo-2-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H) -yi]ethyl}carbamate ;- tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[ (4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] -2-oxoethyl}carbamate ; - tert-butyl {( 1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-2-(2, 4-dichlorophenyl)-4-(2--phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5 (4H) -yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4- (2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl}carbamate ; -(2R)-3-({(2R)-2-amiino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-.pheny;I-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] -1-oxopropan-2-amine hydrochlorice ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-2-phenyl-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-2-phenyl-4- (2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propan-2- amine hydrochioride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-4-yI-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenyiethyl)-2-pyridin-4-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI] propan-2-amine hydrochioride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-3-yi-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-aa]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-20 pyridin-3-yI-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochioride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-(2-phenylethyl) -6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS) -2-(1,3-benzodioxol-5-yI)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride ; 25 -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenyiethyl)-2-(3,4, 5-trimethoxyphenyl)-6,7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-30 dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenyiethyl)-2-(2-thienyl)-6, 7-dihydropyrazoio[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propan-2-amine hydrochioride-(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl) -6, 7-dihydropyrazoio[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2- (2-furyl)-4-(2-phenylethyl )-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo [1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4-pentyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propan-2-amine hydrochioride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amiino-3-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-4-butyl-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1•-oxopropan-2-amine hydrochloride ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl) -6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4RS)-2- (2,4-dichlorophenyl)-4-(2-phenylethyl)-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochloride ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a] pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate ; -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-[(4S)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4S)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5(4H)-yl]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride ; - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[ 1, 5-a]pyrazi n-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-2-oxoethyl} carbamate - (1 R)-3-({(2R)-2-amirio-3-[(4R)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yI]-3-oxopropyl}dithio)-1-[(4R)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-ajpyrazin-5(4H)-yI]-1-oxopropan-2-amine hydrochioride - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-7,
8-dihydro-4H-pyrazolo[1, 5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio)methyl]-2-[(4RS)-4- (cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7, 8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}carbamate- { (1 R)-1-[({(2R)-2-arnino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7, 8-dihydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-3-oxopropyl}dithio) methyl]-2-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-7,8-dihydro-4H-pyrazolo[1, 5-a][1,4]diazepin-5(6H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride -(2R)-2-amino-3-[(4RS)-2-(2-furyl)-4-(2-phenylethyl)-6,7-dihydropyrazolo [1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropane-1-thiol hydrochloride - tert-butyl {(1 R)-1-[({(2R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl) -2-phenyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl} diselanyl)methyl]-2- [(4RS)-4-(cyclohexylrnethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-10 oxoethyl}carbamate - {(1 R)-1-[({(2R)-2-amino-3-[(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-3-oxopropyl}diselanyl)methyl]-2- [(4RS)-4-(cyclohexylmethyl)-2-phenyl-6, 7-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrazin-5(4H)-yl]-2-oxoethyl}amine hydrochloride ; 15 -(2R)-3-({(2R)-2-amino-3-oxo-3-[(4RS)-4-(2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6, 7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl]propyl}dithio)-1-oxo-1-[(4RS)-4- (2-phenylethyl)-2-pyridin-2-yl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl] propan-2-amine hydrochloride. 8. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) ou (la) selon l'une des revendications 1 à 7 ou un sel 20 pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
9. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) ou (la) selon l'une des revendications 1 à 7 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
10. Utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) ou (la) selon l'une des 25 revendications 1 à 7 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter ou prévenir une maladie ou un désordre choisi parmi les maladies suivantes ou les désordres suivants : les cancers, les maladies prolifératives non tumorales, les maladies neurodégénératives, les maladies parasitaires, les infections virales, l'alopécie spontanée, l'alopécie induite par 30 des produits exogènes, l'alopécie radio-induite, les maladies auto-immunes, les rejets de greffes, les maladies inflammatoires ou les allergies.
11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que le médicament préparé est destiné à traiter ou prévenir les cancers.
12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les cancers destinés à être traités ou prévenus sont choisis parmi les cancers du colon, du rectum, de l'estomac, des poumons, du pancréas, du rein, des testicules, du sein, de l'utérus, de l'ovaire, de la prostate, de la peau, des os, de la moelle épinière, du cou, de la langue, de la tête ainsi que les sarcomes, les carcinomes, les fibroadénomes, les neuroblastomes, les leucémies, les mélanomes.
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