NO314762B1 - Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller - Google Patents

Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller Download PDF

Info

Publication number
NO314762B1
NO314762B1 NO19974678A NO974678A NO314762B1 NO 314762 B1 NO314762 B1 NO 314762B1 NO 19974678 A NO19974678 A NO 19974678A NO 974678 A NO974678 A NO 974678A NO 314762 B1 NO314762 B1 NO 314762B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
denotes
block copolymer
integer
formula
polymer
Prior art date
Application number
NO19974678A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974678L (no
NO974678D0 (no
Inventor
Kazunori Kataoka
Carmen Scholz
Michihiro Iijima
Takahiko Kutsuna
Yukio Nagasaki
Masao Kato
Teruo Okano
Original Assignee
Kazunori Kataoka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kazunori Kataoka filed Critical Kazunori Kataoka
Publication of NO974678D0 publication Critical patent/NO974678D0/no
Publication of NO974678L publication Critical patent/NO974678L/no
Publication of NO314762B1 publication Critical patent/NO314762B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/26—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds
    • C08G65/2603—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen
    • C08G65/2606—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups
    • C08G65/2609—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring from cyclic ethers and other compounds the other compounds containing oxygen containing hydroxyl groups containing aliphatic hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/331—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen
    • C08G65/332—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof
    • C08G65/3324—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing oxygen containing carboxyl groups, or halides, or esters thereof cyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
    • Y10S525/922—Polyepoxide polymer having been reacted to yield terminal ethylenic unsaturation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en heterotelechelisk blokk-kopolymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender, en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i høymolekylære miceller. Oppfinnelsen omfatter spesielt en polymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender og i dets hovedkjede, polyetylenoksid som et hydrofilt segment og polyester som et hydrofobt segment.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter betegnelsen "polymer" oligomer.
En høymolekylær micelle eller nanosfære bestående av en hydrofil/hydrofob type blokk-kopolymer hvori en hydrofil polymer som polyetylenoksid, blir kombinert med en hydrofob polymer på molekylært nivå, har nå fått oppmerksomhet som en bærer for medikamentlevering eller lignende. Nevnte høymolekylære micelle og nanosfære er blitt fremstilt fra en hydrofil/hydrofob type blokk-kopolymer hvori en hydrofil polymer er kombinert med en hydrofob polymer på molekylært nivå.
I konvensjonelle prosesser for å produsere en hydrofil/hydrofob type blokk-kopolymer er det derimot en begrensning på arter av terminale funksjonelle grupper som blir introdusert, og det er bare blitt foreslått blokk-kopolymerer hvor de funksjonelle gruppene er begrenset til metoksy og hydroksylgrupper. Hvis det var vellykket å innføre eventuelt funksjonelle grupper på micelleoverflaten ved en valgfri proporsjon, ville det være mulig å tilveiebringe en funksjonell høymolekylær micelle som kunne være nyttig for medikamentlevering til visse organer.
Tidligere kjent teknikk, dvs. US-A-5 153297 og Sawhney A.S. et al., Macromolecules 1993, vol 26, s 581-587, beskriver også makromolekyler terminert med funksjonelle grupper. Imidlertid beskriver ingen av disse blokk-kopolymerer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender.
Hensikten ifølge oppfinnelsen er å tilveiebringe en blokk-kopolymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender, som en polyfunksjonell polymer som har evne til å danne en høymolekylær micelle.
Foreliggende oppfinnelses oppfinnere har funnet at det lett kan bli produsert en blokk-kopolymer som har en beskyttet- eller ikke-beskyttet aldehydgruppe i en ende av molekylet og forskjellige funksjonelle grupper i andre enden, når et alkylenderivat som har en viss type aldehydgruppe og en hydroksylgruppe blir anvendt som en "living" polymerisasjonsinitiator og når etylenoksid og laktid eller lakton blir polymerisert som monomerer.
De har også bekreftet at en blokk-kopolymer oppnådd på denne måten danner en høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en heterotelechelisk blokk-kopolymer som har forskjellige funksjonelle grupper i begge ender av molekylet og som er representert ved formel (I) nedenfor: hvori R og R uavhengig angir en C|. io-alkoksy, aryloksy eller aryl-Cu-alkyloksy eller R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir etylendioksy (-0-CH(R')-CH2-O-; hvori R' angir hydrogenatom eller Ci-e alkyl) som kan bli substituert med C|.6 alkyl, eller, kombinert med hverandre, angir oksy (= 0),
hvori R<3> og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci-io-alkyl, aryl eller aryl-Cj-3-alkyl og r angir et helt tall fra 2 -5,
m angir et helt tall fra 2 - 10.000,
n angir et helt tall fra 2 - 10.000,
p angir et helt tall fra 1 - 5,
q angir et helt tall fra 0 - 20,
Z angir, når q er null, hydrogenatom, alkalimetall, acetyl, acryloyl, metacryloyl, cinnamoyl, p-toluensulfonyl, 2-merkaptopropionyl eller 2-aminopropionyl, eller allyl eller vinylbenzyl, mens når q er et tall 1 - 20, angir Z C1-6 alkoksykarbonyl, karboksyl, merkapto eller amino.
I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille blokk-kopolymer med ovennevnte formel (I), idet fremgangsmåten omfatter følgende trinn:
Trinn (1)
En polymerisasjonsinitiator representert ved følgende formel (H)
hvori R<1>'<1> og R<2>"<1> uavhengig angir Cuio-alkoksy, eller R<1>"<1> og R<2>"<1>, kombinert med hverandre, angir etylendioksy som kan bli substituert med Ci.6-alkyl, p angir et helt tall fra 1 - 5 og M angir alkalimetall omsettes med etylenoksid slik at en forbindelse representert ved følgende formel (III) kan bli produsert:
hvori R^R^.pogM er som definert i formel (IT) og m angir et helt tall fra 2 - 10.000.
Trinn (2)
Forbindelsen med formel (UT) blir omsatt med laktid eller lakton som er representert ved følgende formel (HI-a) eller (HI-b):
hvori R3 og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci.io-alkyl, aryl eller aryl-Ci-3-alkyl, og r angir et helt tall fra 2 - 5,
slik at en blokk-kopolymer representert ved følgende formel (IV) kan bli dannet:
hvori
og R1"1, R<2>"<1>, p, m, n og M er som definert ovenfor.
Ovennevnte trinn tilveiebringer en "living" polymer ifølge oppfinnelsen (som er inkludert i polymeren med formel (I)) som kan anvendes som et mellomprodukt for ytterligere utvidelse av et eller annet polymersegment.
Trinn (3)
(i) Alkalimetallalkoksid med formel (TV) blir selektivt hydrolysert for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (V)
hvor R<1>"<1>, R<2>"<1>, p, m, L og n er som definert ovenfor; eller (ii) blokk-kopolymer med formel (IV) blir fullstendig hydrolysen for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (VI)
hvori p, m, n og L er som definert ovenfor.
Ovennevnte trinn tilveiebringer en blokk-kopolymer ifølge oppfinnelsen som har en beskyttet aldehydgruppe eller alhydgruppe ved a-terminalen til molekylet, og en hydroksylgruppe ved ©-terminalen.
Trinn 4
Blokk-kopolymer med formel (V) som har en beskyttet aldehydgruppe ved a-terminalen av molekylet blir omsatt med (i) eddiksyre, akrylsyre, metakrylsyre, kanelsyre eller p-toluensulfonsyre, eller et reaktivt derivat derav, eller
(ii) allylhalid eller vinylbenzylhalid, eller
(iii) et halid representert ved følgende formel (VII)
hvori X er klor, brom eller jod, q' er et helt tall fra l - 20 og Z' er Ci-G-alkoksykarbonyl eller en beskyttet amino,
for å danne blokk-kopolymerer ifølge oppfinnelsen hvor hver har en tilsvarende funksjonell gruppe forskjellig fra hydroksylgruppen ved co-terminalen til molekylet.
Trinn (5)
p-toluensulfonisk ester oppnådd i (i) i trinn (4), kan bli ytterligere omdannet, ved hjelp av transforestring, til en blokk-kopolymer som har en annen funksjonell gruppe (for eksempel, merkapto eller amin) ved co-terminalen. Blokk-kopolymeren som har en aldehyd-beskyttende gruppe eller en karboksyl-beskyttende gruppe og som er blitt produsert ifølge ovennevnte trinn, kan bli omdannet ved hjelp av hydrolysereaksjon, til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen hvori en av beskyttelsesgruppene eller alle beskyttelsesgruppene er blitt eliminert.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en høymolekylær micelle ved anvendelse av blokk-kopolymeren med formel (I).
En del av den på denne måten oppnådde heterotelecheliske polymeren ifølge oppfinnelsen kan bli anvendt som en forløper for produksjon av en annen polymer. Som det fremgår fra deres konstituentkomponenter, er det ventet at disse polymerene har bioaffinitet og høy biotilgjengelighet. De kan derfor bli anvendt for materialer direkte anvendt på levende organismer så som bærer for medikamentlevering. I henhold til det tredje aspektet tilveiebringer oppfinnelsen en høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel. Polymeren ifølge oppfinnelsen er derfor nyttig også for medikamentlevering til et spesielt organ.
Figur 1 er et gelpermeasjonskromatogram av acetal a-terminal/hydroksy ©-terminal polyester oksid/polylaktidblokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 1).
Driftsbetingelse: TSK-Gel (G4000HXL, G30000 HXL, G2500HXL) Elueringsmiddel: THF (inneholdende 2% trietylamin)
Strømningsrate: 1 ml/min.
Figur 2 viser proton nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøven i Eksempel 1). Figur 3 viser proton nukleær magnetisk resonansspekter til acetal a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/poly(8-valerolacton) blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 3). Figur 4 viser proton nukleær magnetisk resonansspekteret til aldehyd a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøven ifølge Eksempel 4). Figur S viser karbon nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal a-terminal/metakryloyl co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 5). Figur 6 viser karbon nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal a-terminal/allyl co-terminal polyetylenoksid/polylactid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 6). Figur 7 viser karbon nukleær magnetisk resonansspekteret til acetal ct-terminal/p-toluensulfonyl co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 6). Fig. 8 viser partikkelstørrelsesfordelingen til høy molekylær micelle, bestemt ved dynamisk laserspredning, i en vandig oppløsning av aldehyd a-terminal/hydroksy co-terminal polyetylenoksid/polylaktid blokk-kopolymer (prøve ifølge Eksempel 4).
Alkyldelen av alkoksy og alkyl i foreliggende oppfinnelse betyr lineær kjede- og forgrenet-alkyl gruppe. Alkyldelen av Ci-io-alkoksy eller Ci-io-alkyl i formel (H) og formel (m-a) innbefatter metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, heksyl, 2-metylpentyI, 3-metylpentyl, oktyl, 2-etylheksyl, decyl og 4-propylpentyl. I disse er alkyldelen i alkoksy til R<1> og R<2> fortrinnsvis Ci^-alkyl, spesielt Ci-3-alkyl.
Spesielt foretrukne eksempler på alkoksy til R<1> og R<2> innbefatter metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy. Eksempler på R<1> og R<2> innbefatter aryl, spesielt fenyl og aryl-Ci.3 alkyl, spesielt benzyl eller fenetyl. Disse gruppene kan være like eller forskjellige, men er fortrinnsvis like. Til tross for at R 1 og R 9kan angi, kombinert med hverandre, etylendioksy (-0-CH(R')-CH2-0-: hvori R' angir hydrogenatom eller Ci.6 alkyl) som kan være substituert med Cj^ alkyl, er de fortrinnsvis etylendioksy, propylendioksy eller 1,2-butyJendioksy.
Når hydrolysert blir R<1> og R<2> til disse gruppene hensiktsmessig kombinert med hverandre for å danne oksy (= O) eller, med andre ord, for å danne blokk-kopolymerer ifølge oppfinnelsen som har en aldehydgruppe ved a-terminalen til molekylet.
Angivelsen "p" i formel (I) angir et helt tall fra 1 - 5. I lys av det faktumet at segmentet
er avledet fra polymerisasjonsinitiatoren (se: formel (II)) i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, blir R<1>, R<2> og p fortrinnsvis valgt slik at nevnte segment utgjør en blokk en acetalgruppe så som dimetoksymetoksy, 2,2-dimetoksyetoksy, 3,3-dimetoksy-propoksy, 4,4-dimetoksybutoksy, dietoksymetoksy, 2,2-dietoksyetoksy, 3,3-dietoksypropoksy, 4,4-dietoksybutoksy, dipropoksymetoksy, 2,2-dipropoksyetoksy, 3,3-dipropoksypropoksy eller 4,4-dipropoksybutoksy.
R<3> og R<4> kan angi hvilke som helst av hydrogenatom, C|.io-alkyl, aryl eller aryl-Cio alkyl dersom de er nyttige ifølge oppfinnelsen. Fortrinnsvis er hydrogenatomet (avledet fra glutarsyre) og metyl (avledet fra melkesyre) når det gjelder biotilgjengelighet.
Ifølge produksjonsprosessen ved hjelp av "living" polymerisering ifølge oppfinnelsen kan angivelsen "m" i formel (I) teoretisk være en hvilken som helst fasong dersom mengdeforholdet av etylenoksid (monomer) til polymerisasjonsinitiatoren blir tilpasset. For å oppfylle hensikten ifølge oppfinnelsen, er m fortrinnsvis et helt tall fra 2 -10.000. Dersom dette segmentet kan tilveiebringe hydrofilisitet til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen, er m fortrinnsvis et helt tall på minst 10. For lett å justere molekylvekt fordelingen til dette segmentet og tilveiebringing av en blokk-kopolymer som har meget god biotilgjengelighet, er m et helt tall på opp til 500, fortrinnsvis opp til 200.
Når det gjelder "n" som definerer molekylvekten til polyestersegmentet ifølge formel (I), varierer det optimale antallet avhengig av egenskapen til gruppene R<3> og R<4> som det fremgår fra det faktum at dette segmentet hovedsakelig tilveiebringer hydrofobisitet til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen. Ved å følge polymerisasjonsprosessen ifølge oppfinnelsen, kan n være et hvilket som helst tall på samme måte som når det gjelder polyetylenoksidsegmentet. Det er derimot normalt 2 - 10.000.
For å holde hydrofilisiteten/hydrofobisitetsbalansen overfor polyetylenoksidsegmentet, er m fortrinnsvis et helt tall fra 10 - 200, spesielt 10-100.
Segmentet—(CH2)—«, Z i formel (I) spesifiserer hovedsakelig den funksjonelle gruppen (eller reaktive gruppen) ved ©-terminalen til blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen. Når q er 0 (null) (dvs. tilfellet hvor Z er direkte bundet til oksygenatomet ved co-posisjonen av polyestersegmentet), kan Z være et alkalimetall. I dette tilfellet kan polymeren ifølge oppfinnelsen være en "living" polymer. På grunn av at en slik polymer ifølge oppfinnelsen kan virke som en initiator for ytterligere "living" polymerisasjon, er den nyttig som en forløper for forskjellige typer av polymerer. Ut i fra dette synspunktet innbefatter eksempler på alkalimetall natrium, kalium og cesium.
Ovennevnte "living" polymer er klar for å tilveiebringe en polymer hvori Z angir hydrogenatom (eller en polymer som har hydroksylgruppe ved co-posisjon) på grunn av at alkoholatdelen av "living" polymeren lett blir hydrolysert. Nevnte hydroksylgruppe kan videre bli omdannet til andre funksjonelle grupper ved hjelp av forskjellige reaksjoner så som forestring eller foretering. Når q er 0, kan følgelig Z være acetyl (-COCH3), akryloyl (-COCH=CH2), metakryloyl (-COC(CH3)=CH2), cinnamoyl
Når disse funksjonelle gruppene har etylenisk umettet binding, kan utragende type-polymerer bli avledet ved anvendelse av nevnte binding. Når Z angir p-toluensulfonylgruppe, kan den bli omdannet ifølge en kjent fremgangsmåte til annen funksjonell gruppe ved anvendelse av transforestring. Z kan derfor være 2-merkaptopropionyl eller 2-aminopropionyl.
Når q er et helt tall fra 1 - 20, fortrinnsvis 1-4, spesielt foretrukket 2, angir segmentet —(CH2) — q Z en blokk, for eksempel, Ci^ alkoksy (for eksempel, metoksy, etoksy eller propoksy) karbonyl-metyl, -etyl eller -propyl, eller 2-aminoetyl, karboksy-metyl, - etyl eller propyl.
Tabell 1 nedenfor viser eksempler på blokk-kopolymeren ifølge oppfinnelsen som har ovennevnte substituenter (eller segmenter) som blir kombinert med hverandre.
<*>1) og 2) viser verdier beregnet fra antallsmidlere molekylvekt.
Ovennevnte heterotelecheliske blokk-kopolymer som ble tilveiebragt ifølge oppfinnelsen blir effektivt produsert ifølge produksjonsprosessen ifølge oppfinnelsen som er vist ved følgende reaksjonsskjemaer.
Reaks j onsskjema
Fremstilling av (B) fra (A):
Alkalimetall acetal-beskyttet alkoksid (A) blir omsatt med etylenoksid for å danne forbindelsen (B) hvortil polyetylenoksidsegmentet er tilsatt. Forbindelsen (A) kan bli oppnådd ved behandling av acetal-beskyttet alkohol med et metalliseirngsmiddel så som alkalimetall som natrium og kalium; organisk metall som natriumnaftalen, kaliumnaftalen, cumylkalium og kumylcesium; eller metallhydrid som natriumhydrid eller kaliumhydrid.
Ovennevnte reaksjon fra (A) til (B) blir utført uten oppløsningsmiddel, eller fortrinnsvis i et vandig aprotisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur i et bredt område, for eksempel. -50°C - 300°C, fortrinnsvis 10°C - 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur (20°C - 30°C). Reaksjonen kan bli utført enten under trykk eller under redusert trykk. Eksempler på oppløsningsmidler anvendt innbefatter, men er ikke begrenset til, benzen, toluen, xylen, tetrahydrofuran, dioksan og acetonitril. Eksempler på reaktor innbefatter blant andre rund flaske, autoklav og trykkforseglet rør. Reaktoren blir fortrinnsvis forseglet lufttett, og blir fortrinnsvis fylt med inert gass. Konsentrasjonen til reaksjonsvæsken er 0,1 til 95 vekt-%, fortrinnsvis 1 til 80 vekt-%, mest foretrukket 3 til 10vekt-%.
Fremstilling av (C) fra (B):
En reaksjonsbeholder inneholdende (B) blir omsatt med laktid eller lakton for å danne en "living" blokk-kopolymer (C) hvori polyestersegmentet blir tilsatt via co-terminal hydroksylgruppe av polyetylenoksidet. Tilstanden for denne reaksjonen kan være nesten den samme som ovennevnte reaksjon fra (A) til (B). Anvendbart laktid eller lakton har evne til å danne en slik kjede som definert med hensyn på R3 og R<4> til L med formel (I). Eksempler på foretrukket laktid innbefatter blant andre laktid av melkesyre og laktid av glykolsyre. Eksempler på anvendbar lakton innbefatter derimot B-propiolakton, y-butyrolakton, 5-valerolakton og e-kaprolakton. Blant disse ery-butyrolakton og 5-valerolakton foretrukket på grunn av lett reaktivitet.
I ovennevnte trinn er forholdet mellom polymerisasjonsinitiator og etylenoksyd, laktid eller lakton, i molart forhold, 1:1 til 1:10.000, mer foretrukket 1:5 til 1:10.000, mest foretrukket 1:10-200 til 1:50-200.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjør det ikke bare mulig å justere molekylvekten til hvert segment ifølge forholdet mellom monomer anvendt og polymerisasjonsinitiator, men tilveiebringer også en mono-dispergert eller mono-modal blokk-kopolymer hvori hver av de dannede segmentene har en meget snever molekylvektfordeling.
Selve den aktive polymeren (C) som blir oppnådd på ovennevnte måte er innbefattet i polymeren ifølge oppfinnelsen. Alkoholat (C) kan derimot bli omdannet (i) til polymer
(D) ved delvis hydrolyse under en moderat tilstand (dvs. ved kun tilsetting av vann), eller (ii) til polymer (D') som har en aldehydgruppe ved a-terminalen og en
hydroksylgruppe ved co-terminalen ved hjelp av behandling av (C) under en betingelse hvori acetal samtidig kan bli hydrolysert. Sistnevnte hydrolyse kan bli utført ved anvendelse av syrer så som trifluoreddiksyre, saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, maursyre og hydrogenfluorid, eller alkali så som natriumhydroksid og kaliumhydroksid, og, om nødvendig, med oppvarming.
Fremstilling av (E) - (G) fra (D):
(D) blir omsatt med
(i) eddikakrylsyre, metakrylsyre eller p-toluensulfonsyre for å danne en co-terminal acylforbindelse, eller
(ii) et halid representert ved formelen (V)
halo — E (V)
hvori halo og E i formel (V) tilsvarer grupper forskjellige fra acylgruppen i —(CH2)—q Z i formel (I) for å danne en co-terminal eterforbindelse.
Ovennevnte reaksjoner kan bli utført ved kjent forestring eller foretringsprosess. Når det gjelder organsyren i ovennevnte (i), er det hensiktsmessig å anvende et reaktivt derivat av organsyren så som surt anhydrid og surt halid.
Når en merkaptogruppe skal bli innført på co-terminalen, er det nyttig å danne en p-toluensulfonert forbindelse (F) omsatt med et elektrofilt middel så som tionatriumacetat, tiokaliumacetat eller kaliumhydrosulfid slik at en tioestergruppe kan bli ført inn i co-terminalen, og deretter å behandle nevnte tioestergruppe med syre eller alkali, og deretter kan det bli oppnådd en polymer representert ved (G).
Når en aminogruppe skal bli introdusert på co-terminalen, er det nyttig å hydrolysere (D) ved anvendelse av et elektrofilt middel så som N-(2-brometyl)-ftalimid, N-(3-brompropyl)ftalimid, l-brom-2-(benzenamino)etan eller N-(2-brometyl)benzylkarbamat, og deretter utføre alkali eller sur behandling for å eliminere gruppene R og R , og samtidig hydrolysere co-terminal imidbinding, og følgelig kan det bli oppnådd en polymer som har en aminogruppe ved co-terminalen.
Eliminering av gruppene R<1> og R<2> fra polymerene (D), (E), (F) og (G) for å oppnå ct-terminalt aldehyd, kan bli utført ifølge ovennevnte omdanning fra (C) til (D'). Når det gjelder isolering av polymeren fra reaksjons væsken, kan det bli utført ved opptøsningsmiddelets presipitering av polymeren i seg selv, gelfiltreringskromatografi, dialysering, ultrafiltrering eller lignende.
På denne måten kan det bli oppnådd forskjellige typer av heterotelecheliske blokk-kopolymerer representert ved formel (I) ifølge oppfinnelsen. Den oppnådde polymeren (unntatt "living" polymer) har evne til å danne en høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel.
Denne høymolekylære micellen kan bli fremstilt ved for eksempel, å utsette en polymeroppløsning eller suspensjon for en varmebehandling, en ultrasonifikasjonsbehandling og en organisk oppløsningsmiddelbehandling, separat eller i kombinasjon. Oppvarmingsbehandlingen blir utført ved dispergering eller oppløsning av en blanding av en eller flere former for blokk-kopolymer ifølge oppfinnelsen i vann ved et temperaturområde fra 30 - 100°C, mer foretrukket 30 - 50°C. Ultrasonifikasjon blir utført ved dispergering av en blanding av en eller flere former for blokk-kopolymerer i vann i et området fra 1W til 20W i et sekund til 24 timer, fortrinnsvis i området fra 1W til 3W i tre timer.
Organisk oppløsningsmiddelbehandling blir utført ved oppløsning av en blanding av en eller flere former for blokk-kopolymerer i et organisk oppløsningsmiddel, dispergering av den resulterende oppløsningen i vann og deretter avdamping av det organiske oppløsningsmiddelet. Eksempler på organisk oppløsningsmiddel innbefatter kloroform, benzen, toluen, metylenklorid, osv.
Det er også mulig å fremstille høymolekylær micelle ifølge oppfinnelsen ved oppløsning av nevnte blanding i metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfoksid, dimetylformamid eller lignende, og deretter dialysering av den resulterende oppløsningen mot et vandig oppløsningsmiddel. Den fraksjonelle molekylvekten til membranen anvendt for dialyseringen er ikke begrenset på grunn av at den optimale verdien varierer ifølge molekylvekten til blokk-kopolymeren som skal bli behandlet. Den fraksjonelle molekylvekten er opp til 1.000.000, fortrinnsvis 5,000 - 20.000.
Som et vandig oppløsningsmiddel kan det bli anvendt vann og bufferoppløsning. Proporsjonen av vandig oppløsning anvendt til ovennevnte organiske oppløsningsmiddel i dialyse er generelt 1 til 1000 ganger, fortrinnsvis 10 til 100 ganger. Temperaturen er ikke spesielt begrensende. Normalt blir behandlingen utført ved 5 - 25°C.
Høymolekylære miceller produsert på denne måten ifølge oppfinnelsen har en kritisk micellekonsentrasjon så lav som 4-12 mg/l og er mye mer stabil i et vandig oppløsningsmiddel enn høymolekylær micelle så som liposom som har vært betraktet som en bærer for medikamentlevering. Dette betyr at når høymolekylær micelle ifølge oppfinnelsen blir administrert i blodet, er det ventet å øke halveringstiden i blodet betydelig. Det kan derfor sies at polymeren ifølge oppfinnelsen har gode egenskaper som en bærer for medikamentlevering.
Nedenfor blir oppfinnelsen forklart i større detalj med eksempler.
Eksempel 1
THF 20 ml, 3,3-dietoksypropanoI 0,15 g og en kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til reaksjonsbeholderen og agitert i 3 minutter i en argonatmosfære. En kaliumforbindelse av 3,3-dietoksypropanol (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) ble produsert.
Etylenoksid 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og agitert ved romtemperatur og 1 atm. Etter omsetning i to dager, ble laktid 7,2 g tilsatt kvantitativt til denne reaksjonsoppløsningen og deretter agitert i 1 time. Denne oppløsningen ble heilt inn i avkjølt propanol og polymeren produsert ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var 15,0 g (94%). Polymeren oppnådd gjennom gelpermeasjonskromatografi var mono-modal og molekylvekten til polymeren var på 16.000 (Figur 1).
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroform deuteridet til oppnådd polymer, ble denne polymeren bekreftet å være den heterotelecheliske oligomeren som har begge enhetene av polyetylenoksid (PEO) og polyactid (PL) og kvantitativ acetalgmppe på a-terminal og hydroksygruppen på co-terminalen (Figur 2). Den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til hvert segment av blokkpolymeren bestemt ved integralforholdet til spektrene var 8800 for PEO og 7000 for PL.
Eksempel 2
THF 20 ml, 3,3-dietoksypropanol 0,15 g og en kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til reaksjonsbeholderen og agitert i 3 minutter i en argonatmosfære; en kaliumforbindelse av 3,3-dietoksypropanol (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) ble produsert.
Etylenoksid 5,7 g ble tilsatt til denne oppløsningen og agitert ved romtemperatur under 1 atm. Etter omsetning i 2 dager ble laktid 7,2 g tilsatt til denne reaksjonsoppløsningen og agitert i 1 time. Denne oppløsningen ble heilt inn i kald propanol og polymeren produsert ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var på 12,4 g (95%). Polymeren oppnådd gjennom gelpermeasjonskromatografi var mono-modal og molekylvekten til polymeren var på 12.000.
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid av polymeren oppnådd, ble denne polymeren bekreftet å være heterotelechelisk oligomer med begge enheter av polyetylenoksid (PEO) og polylaktid (PL) og kvantitativt med acetalgruppen på a-terminalen og hydroksygruppe på co-terminalen. Den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til hvert segment av blokk-polymeren bestemt av integralforholdet til spektrene var 5400 for PEO og 6600 for PL.
Eksempel 3
THF 20 ml, 3,3-dietoksypropanol 0,15 g, og en kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml ble tilsatt til reaksjonsbeholderen og agitert i 3 minutter i en argonatmosfære; en kaliumforbindelse av 3,3-dietoksypropanol (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) ble produsert.
Etylenoksid 8,8 g ble tilsatt til denne oppløsningen og agitert ved romtemperatur under 1 atm. Etter omsetning i 2 dager ble 8-valerolakton 5,0 g tilsatt til denne reaksjonsoppløsningen og agitert i 1 time. Denne oppløsningen ble heilt inn i kald propanol og produsert polymer ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var på 13,5 g (97%). Polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi var mono-modal, og molekylvekten til polymeren var på omtrent 14.000.
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuteridet til den oppnådde polymeren, ble denne polymeren bekreftet å være heterotelechelisk oligomer som har begge enheter av polyetylenoksid (PEO) og poly(5-valerolakton) (PVL) og kvantitativt med acetalgruppen på a-terminalen og hydroksygruppen på co-terminalen (Figur 3). Den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til blokk-polymeren bestemt ut i fra integralforholdet til spektrene var 8800 for PEO og 5200 for PVL.
Eksempel 4
2,0 mol/L-HCl 50 ml ble tilsatt til metanol 50 ml hvori blokk-kopolymerprøven oppnådd i Eksempel 2 ble løst opp og dette ble agitert i 1 time ved romtemperatur. Etter at denne oppløsningen var nøytralisert med NaOH vandig oppløsning, ble det utført 4 timers dialysering (fraksjonell molekylvekt 1000) mot 20 ganger mengden av vann og dette ble raffinert ved frysetørking. Utbyttet var 0,85 (85%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi ble bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
Ifølge protonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuteridet til polymeren som ble oppnådd, forsvant acetalgruppen fra a-terminalen til denne polymeren og i stedet for dette ble en topp med opprinnelse fra aldehydet observert. Det ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer som kvantitativt har en aldehydgruppe på a-terminalen og en hydroksygruppe på co-terminalen (Figur 4).
Eksempel 5
Pyridin 20 ml og metakrylanhydrid 1,0 g ble tilsatt til kloroform 20 ml hvori 1,0 g av blokk-kopolymerprøven oppnådd i Eksempel 2 ble løst opp og dette ble agitert i 24 timer ved romtemperatur. Denne oppløsningen ble nøytralisert og skylt med en vandig saltsyreoppløsning. Kloroformbasen ble heilt inn i kald propanol og polymeren ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjonen ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var 0,8 g (80%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi ble bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
Ifølge karbonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid til polymeren som ble oppnådd, ble toppen med opprinnelse fra hydroksygruppen på co-terminalen av denne polymeren fullstendig borte og i stedet for fremkom det en topp oppnådd fra metakrylgruppen. Polymeren ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer kvantitativt med en acetalgruppe på a-terminalen og en metakryloylgruppe på co-terminalen (Figur 5).
Eksempel 6
Kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml og allylbromid 5 ml ble tilsatt til 20 ml tetrahydrofuran hvori blokk-kopolymeren 1,0 g oppnådd i Eksempel 2 ble løst opp og agitert i 4 timer ved romtemperatur. Det oppnådde reaksjonsproduktet ble heilt inn i kald propanol og polymeren ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjonen ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var 0,98 g (98%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi var bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
I forhold til karbonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid til polymeren som ble oppnådd, ble toppen med opprinnelse fra hydroksygruppen på co-terminalen til denne polymeren fullstendig borte og i stedet for dette fremkom det en topp oppnådd fra allylgruppen. Polymeren ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer som kvantitativt har en acetalgruppe på a-terminalen og en allylgruppe på co-terminalen (Figur 6).
Eksempel 7
Kaliumnaftalen 0,5 mol/L-tetrahydrofuranoppløsning 2 ml og 5 g paratoluensulfonylklorid 5 g ble tilsatt til 20 ml tetrahydrofuran hvori blokk-kopolymerprøven 1,0 g oppnådd i Eksempel 4 ble løst opp og dette ble agitert i 4 timer ved romtemperatur. Det oppnådde reaksjonsproduktet ble heilt inn i kald propanol og polymeren ble presipitert. Presipitatet oppnådd gjennom sentrifugalseparasjon ble raffinert ved frysetørking fra benzen. Dette utbyttet var på 0,95 g (95%). Molekylvekten til polymeren oppnådd gjennom gelperrneasjonskromatografi ble bekreftet å være uforandret i forhold til før reaksjonen.
Ifølge karbonnukleær magnetisk resonansspektre i kloroformdeuterid til polymeren som blir oppnådd, ble toppen med opprinnelse fra hydroksygruppen til co-terminal av denne polymeren fullstendig borte og en topp avledet fra paratoluensulfonylgruppen ble i stedet for uttrykt. Polymeren ble bekreftet å være en heterotelechelisk PEO/PL oligomer som kvantitativt har en acetalgruppe på a-terminalen og paratoluensulfonylgruppe på co-terminalen (Figur 7).
Eksempel 8
50 mg blokk-kopolymer oppnådd i Eksempel 2 blir løst opp i vann eller en hensiktsmessig bufferoppløsning for å oppnå 0,01 - 0,1% (w/v). Når micelledannelsen i disse oppløsningene ble bekreftet med partikkelstørrelsesfordelingsmåling ved dynamisk lysspredning, ble dannelsen av en enkelt polymermicelle med gjennomsnittlig korndiameter på 30 nm bekreftet (Figur 8). Kritisk micellekonsentrasjon til denne polymermicellen var 10 mg/L.
Eksempel 9
En reaktor ble tilført 30 ml THF, 0,13 g 3,3-dietoksypropanol og 2 ml oppløsning av kaliumnaftalen løst opp i tetrahydrofuran i en konsentrasjon på 0,5 mol/L-tetrahydrofuran, og den resulterende blandingen ble omrørt i 3 minutter i en argonatmosfære og det ble følgelig dannet et kaliumderivat (kalium 3,3-dietoksypropanoksid) 3,3-dietoksypropanol.
Det ble tilsatt 7,0 g etylenoksid til den resulterende oppløsningen som ble omrørt ved 1 atm ved romtemperatur. Etter reaksjon i 2 dager var avsluttet ble 7,2 g laktid av melkesyre tilsatt til reaksjonsvæsken som deretter ble omrørt i ytterligere 1 time. Oppløsningen dannet på denne måten ble heilt inn i avkjølt propanol for å presipitere dannet polymer. Sentrifugert presipitat ble renset ved frysetørking fra benzen. Utbytte var 11,5 g (79%). Polymeren oppnådd med gelperrneasjonskromatografi var mono-modal og hadde en nummer-gjennomsnittlig molekylvekt på 11.000.
Protonnukleær magnetisk resonansspektre til oppnådd polymer i kloroformdeuterid viste at denne polymeren har en heterotelechelisk oligomer som hadde begge enheter av polyetylenoksid (PEO) og polylaktid (PL) og som kvantitativt hadde en acetalgruppe ved a-terminalen og en hydroksylgruppe ved co-terminalen. Når det gjelder den nummer-gjennomsnittlige molekylvekten til hvert segment av denne blokk-polymeren oppnådd fra integralforholdet til spekteret, var den 5800 for PEO og 5100 for PL.
Det ble oppløst 200 mg av den oppnådde blokk-polymeren inn i 40 ml dimetylacetamid, og den resulterende oppløsningen ble dialysert mot vann ved anvendelse av dialytisk membran som har en fraksjonell molekylvekt på 12.000 -14.000 over en periode på 24 timer (vannet ble skiftet etter 2, 5 og 8 timer, hver to liter). Dynamisk lysspredning måling av oppnådd oppløsning viste at det var blitt dannet miceller med høy molekylvekt som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 40 nm. Den kritiske micellekonsentrasjonen til denne micellen var 5 mg/l.
Eksempel 10
Det ble dråpevis tilsatt 0,1 N saltsyre til 10 ml micelleoppløsning oppnådd i Eksempel 9 slik at pH kan bli justert til 2, og deretter ble oppløsningen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble oppløsningen nøytralisert med 0,1 N vandig oppløsning av natriumhydroksid og deretter ble den resulterende oppløsningen dialysert mot vann ved anvendelse av dialytisk membran som har en fraksjonell molekylvekt på 12.000 - 14.000 over en periode på 24 timer (vann ble skiftet etter 2,5 og 8 timer, hver to liter). Dynamiske lysspredningsmålinger av oppnådd oppløsning viste at det var blitt dannet høymolekylære miceller som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 40 nm. Den kritiske micellekonsentrasjon til denne micellen var 5 mg/l.
Denne micelleoppløsningen ble frysetørket, og deretter løst opp i dimetylsulfoksiddeuterid og ble utsatt for en NMR måling. Det ble oppdaget at signalet oppnådd fra acetalgruppen ved 1,2 ppm og 4,6 ppm var nesten fullstendig borte, og det ble observert signal avledet fra hydrogenet til karbonylmetylen og hydrogenet til aldehyd ved 2,7 ppm (t) og 9,8 ppm (s). Ut i fra areal forholdet til signalet ble det oppdaget at 95% av acetal var blitt hydrolysert til aldehyd.
Eksempel 11
Det ble løst opp 200 mg PEO/PL blokkpolymer (nummer gjennomsnittlig molekylvekt til hvert segment: PEO: 4,500, PL: 13.000) som var blitt syntetisert på samme måte som i Eksempel 1, inn i 40 ml dimetylacetamid, og den resulterende oppløsningen ble dialysert mot vann ved anvendelse av dialytisk membran som har en fraksjonell molekylvekt på 12.000 - 14.000 over en periode på 24 timer (vann ble byttet etter 2,5 og 8 timer, hver to liter). Dynamisk lysspredningsmålinger av den oppnådde oppløsningen viste at det var blitt dannet høymolekylær micelle som har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 30 nm. Den kritiske micellekonsentrasjonen til denne micellen var 4 mg/l.
Industriell anvendbarhet
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en heterotelechelisk oligomer eller polymer som har forskjellige funksjonelle grupper ved begge endene til det molekyl og som har hydrofilt segment og hydrofobt segment i hovedkjeden. Det er ventet ut i fra dets komponenter at denne oligomeren eller polymeren vil vise meget god biotilgjengelighet. Denne oligomeren eller polymeren har evne til å danne høymolekylær micelle som er meget stabil i et vandig oppløsningsmiddel.
Det er derfor meget sannsynlig at oligomeren eller polymeren kan bli anvendt på levende organismer, eller kan bli anvendt innenfor et område hvori en bærer for medikamentlevering blir produsert og/eller anvendt.

Claims (13)

1. Heterotelechelisk blokk-kopolymer, karakterisert v e d at den er representert ved formel (I) nedenfor: hvori R<1> og R<2> uavhengig angir en Ci. 10-alkoksy, aryloksy eller aryl-Ci.3-alkyloksy eller R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir etylendioksy (-0-CH(R')-CH2-O-; hvori R' angir hydrogenatom eller Ci-6-alkyl) som kan bli substituert med Ci^-alkyl, eller, kombinert med hverandre, angir oksy (= 0), hvori R<3> og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci-io*alkyl, aryl eller aryl-Ci.3-alkyl og r angir et helt tall fra 2 -5, m angir et helt tall fra 2 - 10.000, n angir et helt tall fra 2 - 10.000, p angir et helt tall fra 1 - 5, q angir et helt tall fra 0 - 20, Z angir, når q er null, hydrogenatom, alkalimetall, acetyl, acryloyl, metacryloyl, cinnamoyl, p-toluensulfonyl, 2-merkaptopropionyl eller 2-aminopropionyl, eller allyl eller vinylbenzyl, mens når q er et tall 1 - 20, angir Z Ci^-alkoksykarbonyl, karboksy-merkapto eller amino.
2. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy.
3. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig angir Ci ^-alkoksy, fenyloksy eller benzyloksy, eller, når kombinert med hverandre, angir etylendioksy som kan bli substituert med Ci-3-alkyl.
4. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy; og, i L, er både R<3> og R<4> hydrogenatom eller metyl, eller r angir tallet 4; og q angir et helt tall fra 0 -3.
5. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> uavhengig angir Ci-6-aikoksy; og i L, er både R<3> og R<4> hydrogenatom eller metyl, eller r angir tallet 4; og q angir et helt tall fra 0 - 3.
6. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved atm angir et helt tall fra 10 - 200, og n angir et helt tall fra 10 - 200.
7. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy; og, i L, er både R<3> og R<4> hydrogenatom eller metyl, eller r angir tallet 4; og q angir 0 (null); og Z angir hydrogenatom, acetyl, akryloyl, metakryloyl, cinnamoyl, p-toluensulfonyl, allyl eller vinylbenzyl.
8. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R1 og R2 uavhengig angir Ci^-alkoksy, og i L er både R<3> og R<4> metyl, eller r angir tallet 4; og q angir 0 (null); og Z angir hydrogenatom, eller natrium, kalium eller cesium.
9. Heterotelechelisk blokk-kopolymer ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, oksy; og i L er både R<3 >og R<4> metyl, eller r angir tallet 4; og q angir et helt tall fra 1 - 3; og Z angir C|_6 alkoksykarbonyl, karboksyl, merkapto eller amino.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av heterotelechelisk blokk-kopolymer med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: Trinn (1) En polymerisasjonsinitiator representert ved følgende formel (U) hvori R<1>"1 og R2"<1> uavhengig angir Ci-io-alkoksy, eller, kombinert med hverandre, angir etylendioksy som kan bli substituert med Ci^-alkyl, p angir et helt tall fra 1 - 5 og M angir alkalimetall blir omsatt med etylenoksid slik at en forbindelse representert ved følgende formel (ffi) kan bli produsert: hvori R1"1, R<2>"<1>, p og M er som definert i formel (H) og m angir et helt tall fra 2 - 10.000; Trinn (2) Forbindelsen med formel (HI) blir omsatt med laktid eller lakton som er representert ved følgende formel (m-a) eller (ffl-b): eller hvori R3 og R<4> uavhengig angir hydrogenatom, Ci-io-alkyl, aryl eller aryl-Ci-3-alkyl, og r angir et helt tall fra 2 - 5, slik at en blokk-kopolymer representert ved følgende formel (IV) kan bli dannet: hvori og RM, R2"<1>, p, m, n og M er som definert ovenfor; og, i tillegg under forholdene, Trinn (3) (i) Alkalimetalialkoksid med formel (IV) blir selektivt hydrolysert for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (V) hvor R<1>"<1>, R<2>"<1>, p, m, L og n er som definert ovenfor; eller (ii) blokk-kopolymeren med formel (TV) blir fullstendig hydrolysert for å danne en blokk-kopolymer med følgende formel (VI) hvori p, m, n og L er som definert ovenfor; Trinn 4 Blokk-kopolymeren med formel (V) blir omsatt med (i) eddiksyre, akrylsyre, metakrylsyre, kanelsyre eller p-toluensulfonsyre, eller et reaktivt derivat derav, eller (ii) allylhalid eller vinylbenzylhalid, eller (iii) et halid representert ved følgende formel (VIT) hvori X er klor, brom eller jod, q' er et helt tall fra 1 - 20 og Z' er C|^-alkoksykarbonyl eller en beskyttet amino; og under omstendighetene, Trinn (S) p-toluensulfonisk esterderivat produsert i (i) ifølge trinn (4), blir utsatt for ' transforestring, eller derivatene produsert i (i), (ii) eller (iii) ifølge trinn (4) blir utsatt for hydrolysereaksjon.
11. Høymolekylær micelle, karakterisert ved at den omfatter den heterotelecheliske blokk-kopolymeren ifølge krav 1 som en aktiv komponent i et vandig oppløsningsmiddel.
12. Høymolekylær micelle ifølge krav 11, karakterisert ved at Z angir en gruppe forskjellig fra alkalimetall i hetero-telechelisk blokk-kopolymer med formel (I) ifølge krav 1.
13. Høymolekylær micelle ifølge krav 11, karakterisert v e d at den Z angir en gruppe forskjellig fra alkalimetall, mens R<1> og R<2>, kombinert med hverandre, angir oksy i den heterotelecheliske blokk-kopolymeren med formel (I) ifølge krav 1
NO19974678A 1995-04-19 1997-10-10 Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller NO314762B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9392895 1995-04-19
PCT/JP1996/001057 WO1996033233A1 (fr) 1995-04-19 1996-04-18 Copolymeres en blocs heterotelecheliques et procede de production

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974678D0 NO974678D0 (no) 1997-10-10
NO974678L NO974678L (no) 1997-12-02
NO314762B1 true NO314762B1 (no) 2003-05-19

Family

ID=14096103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974678A NO314762B1 (no) 1995-04-19 1997-10-10 Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5925720A (no)
EP (1) EP0822217B1 (no)
JP (1) JP3855279B2 (no)
KR (1) KR19990007861A (no)
CN (1) CN1085987C (no)
AT (1) ATE226603T1 (no)
AU (1) AU5346896A (no)
BR (1) BR9608330A (no)
CA (1) CA2218495A1 (no)
DE (1) DE69624475T2 (no)
HU (1) HUP9801633A3 (no)
NO (1) NO314762B1 (no)
NZ (1) NZ305471A (no)
RU (1) RU2169742C2 (no)
SI (1) SI9620067A (no)
WO (1) WO1996033233A1 (no)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9721367D0 (en) 1997-10-09 1997-12-10 Univ Liverpool Delivery system
JP2001048978A (ja) 1999-08-04 2001-02-20 Nano Career Kk オキサゾリン由来のポリマーセグメントを有するブロックコポリマー
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US7682647B2 (en) * 1999-09-03 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of a drug eluting implantable medical device
US7807211B2 (en) 1999-09-03 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Thermal treatment of an implantable medical device
US6790228B2 (en) * 1999-12-23 2004-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for implantable devices and a method of forming the same
CA2389917A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Kazunori Kataoka A polymer micelle as monolayer or layer-laminated surface
JP2001131092A (ja) * 1999-11-04 2001-05-15 Kazunori Kataoka 薬物の通過を制御するための層状構造物
JP2001208754A (ja) * 2000-01-26 2001-08-03 Kazunori Kataoka 生物学的な被検体を検出するための組成物
WO2001086301A1 (fr) * 2000-05-11 2001-11-15 Center For Advanced Science And Technology Incubation, Ltd. Composition polymère pour former la surface d'un biocapteur
US7682648B1 (en) 2000-05-31 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for forming polymeric coatings on stents
US6451373B1 (en) 2000-08-04 2002-09-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of forming a therapeutic coating onto a surface of an implantable prosthesis
US6953560B1 (en) 2000-09-28 2005-10-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same
US7807210B1 (en) 2000-10-31 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hemocompatible polymers on hydrophobic porous polymers
US6824559B2 (en) * 2000-12-22 2004-11-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Ethylene-carboxyl copolymers as drug delivery matrices
US6663662B2 (en) * 2000-12-28 2003-12-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Diffusion barrier layer for implantable devices
US6780424B2 (en) 2001-03-30 2004-08-24 Charles David Claude Controlled morphologies in polymer drug for release of drugs from polymer films
US6712845B2 (en) * 2001-04-24 2004-03-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating for a stent and a method of forming the same
US6656506B1 (en) * 2001-05-09 2003-12-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Microparticle coated medical device
US6881484B2 (en) 2001-05-30 2005-04-19 Mitsubishi Kagaku Iatron, Inc. Core-shell particle including signal-generating substance enclosed therein and process for producing the same
JP4317744B2 (ja) * 2001-05-30 2009-08-19 ナノキャリア株式会社 高分子化合物末端への導入物結合方法
US6743462B1 (en) 2001-05-31 2004-06-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for coating implantable devices
US6939564B2 (en) * 2001-06-08 2005-09-06 Labopharm, Inc. Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes
US7094810B2 (en) * 2001-06-08 2006-08-22 Labopharm, Inc. pH-sensitive block copolymers for pharmaceutical compositions
US6695920B1 (en) 2001-06-27 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Mandrel for supporting a stent and a method of using the mandrel to coat a stent
US8741378B1 (en) 2001-06-27 2014-06-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of coating an implantable device
US6939561B2 (en) * 2001-06-28 2005-09-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and compositions for polyene antibiotics with reduced toxicity
JP4063510B2 (ja) * 2001-07-13 2008-03-19 ナノキャリア株式会社 薬物含有高分子ミセルの凍結乾燥用組成物およびその凍結乾燥製剤
DE60236974D1 (de) 2001-07-26 2010-08-19 Transparent Inc Kultiviertes Zellkonstrukt mit Sphäroiden kultivierter Tierzellen und seine Verwendung
US7682669B1 (en) 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US8303651B1 (en) 2001-09-07 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymeric coating for reducing the rate of release of a therapeutic substance from a stent
US7989018B2 (en) 2001-09-17 2011-08-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device
US7285304B1 (en) 2003-06-25 2007-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Fluid treatment of a polymeric coating on an implantable medical device
US7223282B1 (en) 2001-09-27 2007-05-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Remote activation of an implantable device
US6753071B1 (en) 2001-09-27 2004-06-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate-reducing membrane for release of an agent
US6709514B1 (en) 2001-12-28 2004-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotary coating apparatus for coating implantable medical devices
EP1489415A4 (en) * 2002-03-11 2006-02-22 Toudai Tlo Ltd POLY (ETHYLENE OXIDE) SURFACE WITH BRUSH TYPE STRUCTURE HAVING HIGH DENSITY
US7919075B1 (en) 2002-03-20 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices
WO2003082303A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Polymeric micelle formulations of hydrophobic compounds and methods
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7794743B2 (en) 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7087263B2 (en) * 2002-10-09 2006-08-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rare limiting barriers for implantable medical devices
US20040116360A1 (en) * 2002-10-15 2004-06-17 Kwon Glen S. Encapsulation and deaggregation of polyene antibiotics using poly(ethylene glycol)-phospholipid micelles
US6896965B1 (en) 2002-11-12 2005-05-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rate limiting barriers for implantable devices
US6982004B1 (en) * 2002-11-26 2006-01-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Electrostatic loading of drugs on implantable medical devices
US7776926B1 (en) 2002-12-11 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible coating for implantable medical devices
US7758880B2 (en) 2002-12-11 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible polyacrylate compositions for medical applications
US7074276B1 (en) 2002-12-12 2006-07-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Clamp mandrel fixture and a method of using the same to minimize coating defects
US8435550B2 (en) 2002-12-16 2013-05-07 Abbot Cardiovascular Systems Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US20060002968A1 (en) 2004-06-30 2006-01-05 Gordon Stewart Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders
US7758881B2 (en) 2004-06-30 2010-07-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Anti-proliferative and anti-inflammatory agent combination for treatment of vascular disorders with an implantable medical device
US7563483B2 (en) * 2003-02-26 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Methods for fabricating a coating for implantable medical devices
US7063884B2 (en) 2003-02-26 2006-06-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating
US6926919B1 (en) * 2003-02-26 2005-08-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for fabricating a coating for a medical device
US7279174B2 (en) 2003-05-08 2007-10-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coatings comprising hydrophilic additives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
US7056591B1 (en) * 2003-07-30 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrophobic biologically absorbable coatings for drug delivery devices and methods for fabricating the same
US7785512B1 (en) 2003-07-31 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of controlled temperature mixing and molding of polymers with active agents for implantable medical devices
US7431959B1 (en) * 2003-07-31 2008-10-07 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Method and system for irradiation of a drug eluting implantable medical device
US7645474B1 (en) 2003-07-31 2010-01-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method and system of purifying polymers for use with implantable medical devices
US7441513B1 (en) 2003-09-26 2008-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasma-generated coating apparatus for medical devices and a method of coating deposition
US7318932B2 (en) * 2003-09-30 2008-01-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for drug delivery devices comprising hydrolitically stable adducts of poly(ethylene-co-vinyl alcohol) and methods for fabricating the same
US7198675B2 (en) 2003-09-30 2007-04-03 Advanced Cardiovascular Systems Stent mandrel fixture and method for selectively coating surfaces of a stent
US7704544B2 (en) * 2003-10-07 2010-04-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. System and method for coating a tubular implantable medical device
US7329413B1 (en) 2003-11-06 2008-02-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for drug delivery devices having gradient of hydration and methods for fabricating thereof
US9114198B2 (en) 2003-11-19 2015-08-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically beneficial coatings for implantable devices containing fluorinated polymers and methods for fabricating the same
US8192752B2 (en) 2003-11-21 2012-06-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices including biologically erodable polyesters and methods for fabricating the same
US7560492B1 (en) 2003-11-25 2009-07-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polysulfone block copolymers as drug-eluting coating material
US7807722B2 (en) * 2003-11-26 2010-10-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial coating compositions and methods of making and using thereof
US7220816B2 (en) 2003-12-16 2007-05-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on poly(ester amides) and methods for fabricating the same
US7435788B2 (en) 2003-12-19 2008-10-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biobeneficial polyamide/polyethylene glycol polymers for use with drug eluting stents
US8309112B2 (en) * 2003-12-24 2012-11-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices comprising hydrophilic substances and methods for fabricating the same
WO2005073370A1 (ja) * 2004-01-31 2005-08-11 Transparent Inc. 酵素複合体
US8685431B2 (en) 2004-03-16 2014-04-01 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on copolymers having ester bonds and methods for fabricating the same
US8551512B2 (en) 2004-03-22 2013-10-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyethylene glycol/poly(butylene terephthalate) copolymer coated devices including EVEROLIMUS
US8778014B1 (en) 2004-03-31 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for preventing balloon damage to polymer coated stents
US7820732B2 (en) 2004-04-30 2010-10-26 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for modulating thermal and mechanical properties of coatings on implantable devices
US8293890B2 (en) 2004-04-30 2012-10-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hyaluronic acid based copolymers
US9561309B2 (en) 2004-05-27 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Antifouling heparin coatings
US7563780B1 (en) 2004-06-18 2009-07-21 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Heparin prodrugs and drug delivery stents formed therefrom
US20050287184A1 (en) 2004-06-29 2005-12-29 Hossainy Syed F A Drug-delivery stent formulations for restenosis and vulnerable plaque
US8357391B2 (en) 2004-07-30 2013-01-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages
US7494665B1 (en) 2004-07-30 2009-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing siloxane monomers
US7311980B1 (en) 2004-08-02 2007-12-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyactive/polylactic acid coatings for an implantable device
US7648727B2 (en) 2004-08-26 2010-01-19 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for manufacturing a coated stent-balloon assembly
US7244443B2 (en) 2004-08-31 2007-07-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrophilic monomers
US8110211B2 (en) 2004-09-22 2012-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Medicated coatings for implantable medical devices including polyacrylates
US7166680B2 (en) 2004-10-06 2007-01-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Blends of poly(ester amide) polymers
JP4920593B2 (ja) * 2004-10-25 2012-04-18 インテザイン テクノロジーズ， インコーポレイテッド ヘテロ二官能性ポリ（エチレングリコール）およびそれらの使用
US8603634B2 (en) 2004-10-27 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. End-capped poly(ester amide) copolymers
US7390497B2 (en) 2004-10-29 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) filler blends for modulation of coating properties
US7481835B1 (en) 2004-10-29 2009-01-27 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Encapsulated covered stent
US7214759B2 (en) 2004-11-24 2007-05-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biologically absorbable coatings for implantable devices based on polyesters and methods for fabricating the same
US8609123B2 (en) 2004-11-29 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Derivatized poly(ester amide) as a biobeneficial coating
US7588642B1 (en) 2004-11-29 2009-09-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method using a brush assembly
US7892592B1 (en) 2004-11-30 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating abluminal surfaces of stents and other implantable medical devices
US7604818B2 (en) 2004-12-22 2009-10-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers of fluorinated monomers and hydrocarbon monomers
US7419504B2 (en) 2004-12-27 2008-09-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(ester amide) block copolymers
US8007775B2 (en) 2004-12-30 2011-08-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polymers containing poly(hydroxyalkanoates) and agents for use with medical articles and methods of fabricating the same
US7202325B2 (en) 2005-01-14 2007-04-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Poly(hydroxyalkanoate-co-ester amides) and agents for use with medical articles
KR101243689B1 (ko) * 2005-03-09 2013-03-14 도레이 카부시키가이샤 미립자 및 의약품 조성물
US7795467B1 (en) 2005-04-26 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyurethanes for use in medical devices
US8778375B2 (en) 2005-04-29 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Amorphous poly(D,L-lactide) coating
WO2006132430A1 (ja) 2005-06-09 2006-12-14 Nanocarrier Co., Ltd. 白金錯体のポリマー化配位化合物の製造方法
US7823533B2 (en) 2005-06-30 2010-11-02 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture and method for reducing coating defects
US8021676B2 (en) 2005-07-08 2011-09-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Functionalized chemically inert polymers for coatings
US7785647B2 (en) 2005-07-25 2010-08-31 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of providing antioxidants to a drug containing product
US7735449B1 (en) 2005-07-28 2010-06-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent fixture having rounded support structures and method for use thereof
US7591841B2 (en) 2005-12-16 2009-09-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices for accelerated healing
US7976891B1 (en) 2005-12-16 2011-07-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Abluminal stent coating apparatus and method of using focused acoustic energy
US7867547B2 (en) 2005-12-19 2011-01-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Selectively coating luminal surfaces of stents
US7638156B1 (en) 2005-12-19 2009-12-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for selectively coating a medical article
US20070196428A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Thierry Glauser Nitric oxide generating medical devices
US7601383B2 (en) 2006-02-28 2009-10-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating construct containing poly (vinyl alcohol)
WO2007099660A1 (ja) 2006-03-01 2007-09-07 The University Of Tokyo 核酸内包高分子ミセル複合体
US7713637B2 (en) 2006-03-03 2010-05-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating containing PEGylated hyaluronic acid and a PEGylated non-hyaluronic acid polymer
KR20080106219A (ko) * 2006-03-06 2008-12-04 나노캬리아 가부시키가이샤 소수성 화합물의 안정화제
JPWO2007126110A1 (ja) 2006-04-24 2009-09-17 ナノキャリア株式会社 低分子薬物内包ポリマーミセルの製造方法
US8212083B2 (en) 2006-04-27 2012-07-03 Intezyne Technologies, Inc. Heterobifunctional poly(ethylene glycol) containing acid-labile amino protecting groups and uses thereof
US8304012B2 (en) 2006-05-04 2012-11-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for drying a stent
US8003156B2 (en) 2006-05-04 2011-08-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Rotatable support elements for stents
US7985441B1 (en) 2006-05-04 2011-07-26 Yiwen Tang Purification of polymers for coating applications
US7775178B2 (en) 2006-05-26 2010-08-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stent coating apparatus and method
US8568764B2 (en) 2006-05-31 2013-10-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods of forming coating layers for medical devices utilizing flash vaporization
US9561351B2 (en) 2006-05-31 2017-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Drug delivery spiral coil construct
US8703167B2 (en) 2006-06-05 2014-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices for controlled release of a hydrophilic drug and a hydrophobic drug
US8778376B2 (en) 2006-06-09 2014-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Copolymer comprising elastin pentapeptide block and hydrophilic block, and medical device and method of treating
US8114150B2 (en) 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
US8603530B2 (en) 2006-06-14 2013-12-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshell therapy
US8048448B2 (en) 2006-06-15 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Nanoshells for drug delivery
US8017237B2 (en) 2006-06-23 2011-09-13 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanoshells on polymers
US9028859B2 (en) 2006-07-07 2015-05-12 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Phase-separated block copolymer coatings for implantable medical devices
US8685430B1 (en) 2006-07-14 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Tailored aliphatic polyesters for stent coatings
WO2008010341A1 (fr) 2006-07-18 2008-01-24 Nanocarrier Co., Ltd. Polypeptide physiologiquement actif, micelle de polymère ayant une protéine enfermée dans celle-ci, et procédé d'obtention de la micelle de polymère
US8703169B1 (en) 2006-08-15 2014-04-22 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a coating comprising carrageenan and a biostable polymer
BRPI0716890A2 (pt) * 2006-09-22 2013-10-22 Labopharm Inc Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero
JP5271715B2 (ja) 2006-11-22 2013-08-21 国立大学法人 東京大学 ジスルフィド架橋高分子ミセルを用いた環境応答性ｓｉＲＮＡキャリア
US8597673B2 (en) 2006-12-13 2013-12-03 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coating of fast absorption or dissolution
US8147769B1 (en) 2007-05-16 2012-04-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Stent and delivery system with reduced chemical degradation
US9056155B1 (en) 2007-05-29 2015-06-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings having an elastic primer layer
US20100178316A1 (en) * 2007-05-30 2010-07-15 Anuj Chauhan Extended release of bioactive molecules from silicone hydrogels
US8109904B1 (en) 2007-06-25 2012-02-07 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Drug delivery medical devices
US8048441B2 (en) 2007-06-25 2011-11-01 Abbott Cardiovascular Systems, Inc. Nanobead releasing medical devices
US8075909B2 (en) 2007-09-04 2011-12-13 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Contact lens based bioactive agent delivery system
EP2284210B1 (en) 2008-04-30 2017-12-06 The University of Tokyo Charge conversional ternary polyplex
US8980241B2 (en) * 2008-05-02 2015-03-17 University Of Tsukuba Polymerized cyclic nitroxide radical compound and use thereof
CN102076345B (zh) * 2008-06-24 2013-05-08 那野伽利阿株式会社 顺铂配位化合物的液体组合物
EP2308916B1 (en) 2008-06-26 2016-11-09 Japan Science and Technology Agency Polymer/metal complex composite having mri contrast ability and mri contrasting and/or antitumor composition using the same
EP2485768A1 (en) 2009-10-07 2012-08-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds
JP4829351B2 (ja) 2010-02-05 2011-12-07 ナノキャリア株式会社 易崩壊型ポリマーミセル組成物
US8685433B2 (en) 2010-03-31 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Absorbable coating for implantable device
JP2013525285A (ja) 2010-04-08 2013-06-20 サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート 化合物の送達を増強するための方法および組成物
EP2572780B1 (en) 2010-05-21 2018-07-11 Japan Science And Technology Agency Vesicles with encapsulated substance and production method therefor
EP2591792B1 (en) 2010-07-09 2016-12-21 The University of Tokyo Composition for nucleic acid delivery, carrier composition, pharmaceutical composition using the composition for nucleic acid delivery or the carrier composition, and method for delivering nucleic acid
US20120310140A1 (en) 2010-12-01 2012-12-06 Spinal Modulation, Inc. Directed delivery of agents to neural anatomy
WO2012118778A1 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated car peptides and methods and compositions using truncated car peptides
CN103443063B (zh) * 2011-03-25 2015-11-25 日油株式会社 用于生产含羟基缩醛化合物的方法
US10179801B2 (en) 2011-08-26 2019-01-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Truncated LYP-1 peptides and methods and compositions using truncated LYP-1 peptides
JP5982798B2 (ja) * 2011-12-01 2016-08-31 三菱レイヨン株式会社 ポリエステル（メタ）アクリレートの製造方法
WO2014133172A1 (ja) 2013-03-01 2014-09-04 独立行政法人科学技術振興機構 物質内包ベシクル及びその製造方法
TWI632922B (zh) 2013-05-17 2018-08-21 那野伽利阿股份有限公司 Polymer microcell medicinal composition
JP2015046867A (ja) 2013-07-31 2015-03-12 株式会社リコー 撮像装置
WO2015020026A1 (ja) 2013-08-06 2015-02-12 独立行政法人科学技術振興機構 核酸内包高分子ミセル複合体及びその製造方法
US9801958B2 (en) 2013-08-23 2017-10-31 The University Of Tokyo Polymer nanoparticle composite and composition for MRI imaging including same
JP5971264B2 (ja) 2014-01-10 2016-08-17 Ｊｆｅスチール株式会社 極厚肉油井管用ねじ継手
JP6493695B2 (ja) * 2014-04-25 2019-04-03 日産化学株式会社 レジスト下層膜形成組成物及びそれを用いたレジストパターンの形成方法
WO2016210423A2 (en) 2015-06-25 2016-12-29 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Compositions for delivery to and treatment of atherosclerotic plaques
WO2018204392A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Stanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Tumor associated monocyte/macrophage binding peptide and methods of use thereof
US20220119450A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 University Of Tartu Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof
WO2023068347A1 (ja) * 2021-10-22 2023-04-27 株式会社クラレ β－メチル－δ－バレロラクトン系重合体の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4039193A1 (de) * 1990-12-08 1992-06-11 Bayer Ag In wasser dispergierbare, elektrolytstabile polyetherester-modifizierte polyurethanionomere
US5410016A (en) * 1990-10-15 1995-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
FR2678168B1 (fr) * 1991-06-28 1993-09-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge.

Also Published As

Publication number Publication date
BR9608330A (pt) 1999-11-30
SI9620067A (sl) 1998-06-30
NZ305471A (en) 2000-02-28
CN1187829A (zh) 1998-07-15
EP0822217A1 (en) 1998-02-04
CA2218495A1 (en) 1996-10-24
KR19990007861A (ko) 1999-01-25
JP3855279B2 (ja) 2006-12-06
DE69624475T2 (de) 2003-05-28
WO1996033233A1 (fr) 1996-10-24
ATE226603T1 (de) 2002-11-15
EP0822217A4 (en) 2000-09-20
HUP9801633A3 (en) 1999-03-01
EP0822217B1 (en) 2002-10-23
CN1085987C (zh) 2002-06-05
US5925720A (en) 1999-07-20
MX9708025A (es) 1998-07-31
DE69624475D1 (de) 2002-11-28
NO974678L (no) 1997-12-02
NO974678D0 (no) 1997-10-10
AU5346896A (en) 1996-11-07
HUP9801633A2 (hu) 1998-11-30
RU2169742C2 (ru) 2001-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314762B1 (no) Heterotelechelisk blokk-kopolymer og en fremgangsmåte for fremstilling derav og anvendelse i höymolekyl¶re miceller
US6090317A (en) Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end and a method of production thereof
NO314589B1 (no) Blokkpolymer som har funksjonelle grupper ved begge ender, levende blokkpolymer, fremgangsmåte for fremstilling av blokkpolymeren samtpolymermicelle
US20050049387A1 (en) Acid-sensitive polyacetals and methods
KR930006191B1 (ko) 말단 카르복실기를 갖는 반응성 비닐단량체이 제조방법
WO2008083542A1 (fr) Dérivés de gélatine multiples modifiés et leur matériau de réticulation
JP4502363B2 (ja) 側鎖にビニル基を有するユニットを分子中に含む新規なポリヒドロキシアルカノエート共重合体、側鎖にカルボキシル基を有するユニットを分子中に含む新規なポリヒドロキシアルカノエート共重合体、及びそれらの製造方法
US5118784A (en) Poly-gamma-glutamic acid ester and shaped body thereof
CN107298673B (zh) ε-己内酯衍生物及其制备方法和应用
CN108912327B (zh) 一种水溶性非共轭结构的可降解活细胞荧光成像材料及其制备方法和应用
WO2004044031A1 (en) New polyhydroxyalkanoate comprising unit having (phenylmethyl)oxy structure on side chain thereof, and method for producing the same
AU744832B2 (en) Heterotelechelic block copolymers and process for preparing same
EP0459624B1 (en) Galactosamine-substituted poly-omega-substituted-L-glutamic and/or-aspartic acid
CA2032758C (en) Acrylamide copolymers containing (met)acrylamide benzene dicarboxylic units
MXPA97008025A (en) Copolymer of heterotelequelico block and method for the production of my
KR20230000811A (ko) 생체적합성 폴리머 및 그의 제조 방법
JPH0931057A (ja) プロリン骨格を有するビニルエーテル、その製法およびその重合体ならびに共重合体
JPH1180187A (ja) （メタ）アクリル酸系エステル、該重合体、製造方法及び用途
CN117624589A (zh) 一种含甘氨酸残基的无规共聚氨基酸及其合成方法
NZ502021A (en) Heterotelechelic block copolymer and a polymeric micelle comprising the heterotelechelic block copolymer in an aqueous solvent
JPH05271353A (ja) シアン化ビニリデン共重合体
Du Prez et al. Synthetic Strategies for a Range of pH-Responsive Polymer Structures involving ATRP and “Click” Chemistry
JPH05125185A (ja) ポリアルキレンオキサイド−オキサゾリンブロツクコポリマーおよびその製造方法
JP2001247591A (ja) 重合性グルコフラノース誘導体およびその製造方法
JPH09316066A (ja) Ｌ−アスコルビン酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired