NO173318B - Toert, styrkestabilisert, partikkelformet, lettstroemmende tocoferolpreparat - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører et tørt, styrkestabilisert, partikkelformet, lettstrømmende tocoferolpreparat. De stabili-serte produkter foreligger i form av pulvere eller fine korn hvor tocoferolen befinner seg på en bærer og er styrkestabilisert med bestemte, sure forbindelser.

Vitamin E omfatter en gruppe naturlige stoffer som er kjent som tocoferoler. Disse er fettoppløselige, nært be-slektede, kjemiske forbindelser som finnes i vegetabilske oljer slik som hvetekimolje, soyabønneolje og lignende. oc-tocoferol har den høyeste biologiske aktivitet, mens dens homologer har vitamin E aktivitet i en mindre utstrekning. Tocoferolene og esterne derav er vanligvis vannuoppløselige, oljeaktige, voks-aktige eller lavtsmeltende, egenskaper som vanligvis gjør dem uegnet for visse farmasøytiske anvendelser, særlig de hvor det er påkrevet med et pulver, slik som i tabletter eller kapsler.

I de senere år har det vært gjort forsøk på å omdanne forskjellige vitaminprodukter, deriblant vitamin E, til et lettstrømmende, agglomerert preparat med høy densitet. Eksempler på slike er å finne i US patentskrifter nr. 3 914 430,

3 947 596, 3 959 472 og 3 962 384. Generelt beskriver disse

patentskriftene en fremgangsmåte med forstøvningstørking for fremstilling av lettstrømmende agglomerater med høy densitet som er egnet for pressing til tabletter. Ifølge disse patentskriftene anvendes hydrolysert gelatin og/eller andre ultra-fine absorpsjonsmidler som en bærer for vitaminet. For å sikre den ønskede stabilitet for vitamin E aktivitet i sluttpulveret, er det foretrukket å bruke tocoferolestere.

I US patentskrift nr. 3 608 083 er det beskrevet en annen fremgangsmåte for forstøvningstørkning for fremstilling av et pulver som inneholder vitamin E og som har gode pelleter-ingsegenskaper for inkorporering i tabletter og kapsler. Pulverne er sammensatt av en vitamin E aktiv forbindelse og bæres av et gelatinhydrolysat med en molekylvekt på ca. 9.000 til ca. 10.000 og en null-"Bloom". Ifølge eksempel 3 fremstilles det en multivitamintablett som inneholder vitamin C (ascorbinsyre) og vitamin A sammen med vitamin E. Pulverne fremstilles ved hjelp av en fremgangsmåte med forstøvningstørk-ning.

I US patentskrift nr. 3 869 539 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av en tørr, partikkelformet form for fettoppløselige vitaminer inkludert vitamin E, som er dis-pergerbar i kaldt vann. Ved denne fremgangsmåten inkorporeres vitaminene i en fint dispergert form i en masse av gelatin. Under omtalen av tidligere kjente fremgangsmåter for dannelse av slike produkter fra gelatin, fremgår det at de vandige gela-tinoppløsninger først må behandles med ascorbinsyre eller blandinger derav med sitronsyre, eller en blanding av sitronsyre og sorbose. Denne behandlingsmetode angis imidlertid å lide av forskjellige ulemper, og oppfinnelsen beskrevet i US patentskrift nr. 3 869 539 er en fremgangsmåte for å unngå slike ulemper gjennom bruk av en gelatinmasse som delvis er dekompon-ert med en base eller en uorganisk syre, og som deretter nøy-traliseres til en pH-verdi mellom 4,5 og 7.

I en serie US patentskrifter nr. 4 395 422, 4 262 017 og 4 486 435 er det beskrevet forstøvningstørkede vitamin E pulvere hvor det benyttes hydrolysert gelatin og kaseinater. Bruken av strømningsforbedrere, slik som syntetisk silica, er også beskrevet. Ifølge US patentskrift nr. 4 486 435 anvendes hydrofobt silica.

Blandinger av vitamin E og bestemte syrer er blitt undersøkt med hensyn på bruk som antioxydanter for å beskytte forskjellige stoffer, slik som svinefett og vegetabilske oljer, fettsyrer, sardiner og arachidonsyre. Disse undersøkelsene fremgår av følgende litteratur: a) "Interaction of Galvinoxyl Radical with Ascorbic Acid, Cystein, and Glutathione in Homogeneous Solution and in

Aqueous Dispersions." J. Tsuchiya, T. Yamada, E. Niki, and

Y. Kimiya, Bull. Chem. Soc. Japan, 1985, 5_8(1), 326-30.

b) "Studies on the Activities of Natural Anti-oxidants (Part 3). Preventing Effeets of Natural Anti-oxidants on

Oxidation of Dried Sardine". K. Nishikawa, H. Oka, and

T. Yasuda, Kenyu-Hokoku-Ehime-Ken Kogyo Gijutsu 1984, 22:, 15-20. c) "Arachidonic Acid Anti-oxidation in an Aqueous Media Effeet of a-tocopherol, Cysteine and Nucleic Acids". B. Bozin,

J. Cillard, J.P. Kaskas, and P. Cillard, JAOCS, 1984, 61, 1212-1215. d) "Some Effeets of Amino Acids and Certain Other Sub-stances on Lard Containing Phenolic Anti-oxidants". D.F. Clausen, W.O. Lundberg, and G.O. Burr, JAOCS, 1947, 24, 403-404.

Ved fremstilling av slike tørre, lettstrømmende preparater med vitamin E har man imidlertid fått et tap av styrke. Det er viktig og ønskelig at pulverne med vitamin E inneholder og bibeholder en høy styrke ved bruk.

Det er nå oppdaget at bestemte syreforbindelser vil

stabilisere styrken av vitamin E forbindelser når de opparbeides i en tørr, lettstrømmende partikkelform. Selv om bestemte syrer har vært brukt som sekundære antioxydanter sammen med tocoferol-forbindelser, har det imidlertid ikke vært erkjent at slike

syreforbindelser er en styrkestabilisator for selve vitamin E. Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse et tørt, styrkestabilisert, partikkelformet, lettstrømmende tocoferolpreparat som er kjennetegnet ved at det omfatter 20-60 vekt% d- eller d, l-a-tocoferol, 40-80 vekt% bærer basert på samlet vekt av bærer og tocoferolforbindelse, og et styrkestabiliserings-middel valgt fra gruppen bestående av ascorbinsyre, sitronsyre, methionin og cystein, og blandinger derav, i en mengde på 2-50 vekt% basert på samlet vekt av stabiliseringsmiddel og tocoferolforbindelse. Sitronsyre og ascorbinsyre er funnet å være de mest ønskelige av disse syrene når de anvendes alene.

I blanding med de øvrige aminosyrer, er det foretrukket med ascorbinsyre sammen med sitronsyre eller cystein, samt sitronsyre sammen med cystein.

Den vitamin E aktive forbindelse er den frie toco-ferolformen. Foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendbar med tocoferolene som er tilgjengelige i en flytende, oljeaktig form. Oppfinnelsen er anvendbar for naturlig vitamin E hvor den aktive vitamin E forbindelse er d-a-tocoferol, samt syntetisk vitamin E hvor d, 1-cc-tocoferol er til stede. I tillegg til den meste aktive a-form kan det også være til stede andre homologer, slik som 3-, ir- og A-f ormen og andre former som har vitamin E aktivitet i et mindre omfang. Vanligvis vil det ved denne oppfinnelse bli anvendt preparater hvor a-tocoferolen er til stede i mer enn 85% og fortrinnsvis i overkant av 90%. Preparatene kan i tillegg til vitamin E inneholde bærer og styrkestabiliserende syreforbindelse, ytterligere fyllstoffer og strømningsadditiver for å opprettholde den lettstrømmende partikkelform hos preparatet.

Når det gjelder bærerne som tocoferolforbindelsen og den styrkestabiliserende, sure forbindelse inkorporeres i,

er disse generelt angitt i de litteraturhenvisninger som tidligere er omtalt. Slike bærere omfatter gelatin, silicagel og forskjellige stivelser eller gummier. Noen bærere virker også som strømningsregulerende midler, eller slike kan inkorporeres sammen med de øvrige bærerne. Eksempler på slike stoffer er kiselsyre, siliciumdioxyd, forskjellige silikater og silicoaluminat (zeolitt). Organiske bærere av matvare-finhetsgrad omfatter carbohydrater, deriblant gummier slik som akasiegummi, maltodextrin, samt gelatin-sukker-matrikser.

Basert på vekten av vitamin E aktiv forbindelse og bærer, omfatter preparatet som nevnt fra 20 til 60% vitamin E aktiv forbindelse og 40 til 80% av en bærer. Som nevnt anvendes den styrkestabiliserende syre i en mengde fra 2 til 50 vekt%, og fortrinnsvis fra 10 til 50 vekt%, basert på vekten av den totale mengde tocoferolforbindelse og stabiliseringsmiddel som er til stede i preparatet. Vektforholdet mellom tocoferol og stabiliseringsmiddel er således i størrel-sesorden 98:2 til 1:1, idet 2:1 til 1,5:1 er foretrukket.

Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles på samme måte som preparatene beskrevet tidligere hvor tocoferolforbindelsen, det styrkestabiliserende middel og bæreren bearbeides til en emulsjon eller oppslemning og forstøvnings-tørkes. Emulsjonen eller oppslemningen lages for å tilveie-bringe en passende forstøvningsviskositet slik at det dannes et produkt som har en partikkelstørrelse i området fra under 70, dvs. ned til 20-40 mikrometer, og opp til 900 mikrometer,

fortrinnsvis 200-500 mikrometer.

For ytterligere å illustrere de forskjellige formål og fordeler ved foreliggende oppfinnelse, er følgende eksempler gitt.

Eksempel 1

Det ble fremstilt prøver ved å belegge 6 g d-a-tocoferol ( >88% ren) og 1,5 g stabilisatoremner på 30 g silicagel (60-200 mesh) under anvendelse av en rotasjonsinndamper i laboratorieskala. Etter fremstilling ble prøvene lagret i et kjøleskap (4°C) for kontroll og i varmerommet (49°C). Etter 1 måned ble prøvene tatt frem fra begge stedene og analysert med hensyn på vekt% a-tocoferol. Likeledes ble det gjenvær-ende sett sendt inn for analyser etter 2 måneder. Stabiliteten ble bestemt ved å beregne relativ endring:

Resultatene for den relative endring er gjengitt i tabell I. Dataene viser at ascorbinsyre er best med sitronsyre svært nært opptil når det gjelder å nedsette tap av styrke, når disse ble sammenlignet med kontrollen som det ikke var tilsatt noe stabiliseringsmiddel til.

Eksempel 2

Fremstillingen av prøver omfattet de samme vekter av stoffer som i eksempel 1. Forskjellene var for det første at det til matriksen ble brukt en silicagel med en snevrere og grovere mesh-størrelse (35-60 mesh). For det andre ble oppløs-ningsmiddel og vann fjernet med et vakuum på < 0,1 mm Hg ved hjelp av en oljepumpe. For det tredje ble prøvene, etter at tørking under vakuum var fullført, avkjølt og vakuumet opphevet med nitrogen istedenfor luft.

Prøver ble lagret både ved 4°C og 49°C som tidligere. Et lagringstemperaturpar av hvert preparat ble fjernet for analyse etter 1 måned og igjen etter 2 måneder. Stabiliteten ble bestemt ved å beregne endringen i d-a-tocoferol i forhold til 4°C (ligning 1). Resultatene er gjengitt i tabell II.

Eksempel 3

Dette eksemplet ble utført for å bestemme:

(a) hvilket stabiliseringsmiddel som best forhindrer

styrketap,

(b) konsentrasjonsnivået som gir resultatet, og (c) virkningene av en blanding av to stabiliserings-midler som virker sammen.

Betingelsene var: for det første et konstant forhold mellom belegget av tocoferol og stabiliseringsmiddel, og silicagel-matriksen på 7,5:30, derfor 20% tilførsel; og for det andre var konsentrasjonsområdene for tocoferolforbindelsen og stabiliseringsmidlene: 50-100% (eller 3,75-7,5 g) for tocoferolforbindelsen, og 0-50% (0-3,75 g) for stabiliseringsmidlene.

Fremstillingen av prøver under anvendelse av de samme stoffer var den samme som i eksempel 2 ovenfor, således ble 7,5 g av tocoferolforbindelsen alene eller sammen med stabili-sator(er) belagt på 30 g silicagel. Dette ble utført ved først å oppløse tocoferolen og stabiliseringsmidlene i en 50/50 blanding av isopropylalkohol/methanol. Deretter ble oppløsningen pluss silicagelen (35-60 mesh) plassert i en rundbunnet kolbe, og oppløsningsmiddel ble fjernet ved avsugningsvakuum (<0,1 mm Hg) mens kolben ble rotert i et varmt vannbad. Etter at tørking under vakuum var fullført, ble prøvene avkjølt mens de fortsatt var under vakuum. Vakuumet ble opphevet med nitrogen istedenfor med luft. De tørkede prøvepreparater ble skrapet ut fra kolben og grundig blandet slik at de ble homogene. Detaljer vedrørende sammensetningen av prøvene fremgår av

tabell HIA nedenunder.

Prøver av hvert av de 27 preparatene ble lagret både ved 4°C og 49°C. Etter 2 måneders lagring ble alle prøvene fjernet og analysert med hensyn på innhold av d-a-tocoferol. Resultatene er gjengitt i tabell UIB nedenunder hvor prøvene er stilt opp i rekkefølge etter økende prosentvis tap, som ble be-regnet ut fra den relative endring ved de to lagringstempera-turer ved hjelp av følgende formel:

Resultatene ovenfor viser at ascorbinsyre, som et enkelt stabiliseringsmiddel alene, best forhindrer styrketap, jfr. prøve nr. 18 og 6. Blant blandinger av stabiliseringsmiddel var en blanding av ascorbinsyre og cystein (prøve nr. 13) etterfulgt av en blanding av cystein og sitronsyre (prøve nr. 4) best.

Claims (7)

1. Tørt, styrkestabilisert, partikkelformet, lett-strømmende tocoferolpreparat, karakterisert ved at det omfatter 20-60 vekt% d- eller d,l-a-tocoferol, 40-80 vekt% bærer basert på samlet vekt av bærer og tocoferolforbindelse, og et styrke-stabiliseringsmiddel valgt fra gruppen bestående av ascorbinsyre, sitronsyre, methionin og cystein, og blandinger derav, i en mengde på 2-50 vekt% basert på samlet vekt av stabiliseringsmiddel og tocoferolforbindelse.

2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at bæreren er valgt fra gruppen bestående av hydrolysert gelatin, silicagel og carbohydrater.

3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at stabiliseringsmidlet er ascorbinsyre alene.

4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at stabiliseringsmidlet er en blanding av ascorbinsyre og cystein.

5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at stabiliseringsmidlet er en blanding av sitronsyre og cystein.

6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at stabiliseringsmidlet er sitronsyre alene.

7. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at stabiliseringsmidlet er en blanding av ascorbinsyre og sitronsyre.