JP2677554B2 - 乾燥した微粒子のさらさらした安定なトコフエロール - Google Patents
乾燥した微粒子のさらさらした安定なトコフエロールInfo
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は乾燥した微粒子のさらさらした形態をした効
能の安定したトコフェロールに関する。該安定な生成物
はキャリアがトコフェロールを担持しており、トコフェ
ロールの効能はある種の酸化合物で安定化されている粉
末または微粉形態である。 従来技術 ビタミンＥはトコフェロール類として知られる天然物
のグループよりなる。トコフェロール類は油脂に溶解
し、例えば小麦の麦芽油、大豆油等の植物油に見出され
た、密接に関連した化学化合物である。α−トコフェロ
ールは最も生物活性を有し、一方その同様体はそれより
低いビタミンＥ活性をしている。トコフェロールおよび
そのエステルは普通水不溶性、油状、ロウ状あるいは低
い融解性をしており、その特性のためにそれをある薬
剤、特に、例えば錠剤またはカプセル等における粉末が
要求される薬剤に適用することに通常不向きである。 近年、ビタミンＥを含め、種々のビタミン産物を、さ
らさらした高密度の塊状組成物に変換しようとする試み
がなされている。それらのものとして、ホフマン−ラ
ロケ（Hoffman−La Roche）株式会社に譲渡されたアメ
リカ合衆国特許第3,914,430号;3,947,596号;3,959,472
号および3,962,384号（それらはすべて1972年４月10日
に提出され、現在放棄されているアメリカ合衆国特許出
願通し番号242,789に基づいている）が例示できる。一
般にこれらの特許は、錠剤への圧縮に適しており、さら
さらした高密度集塊を調製するスプレー乾燥法を開示し
ている。上記特許においては、加水分解されたゼラチン
および／または他の超微粒の吸収剤をビタミンのキャリ
アとして使用している。最終の粉末においてビタミンＥ
活性の所望した安定性を保証するため、トコフェロール
エステルを使用することが好ましい。 アメリカ合衆国特許第3,608,083号、これもホフマン
−ラ ロケに譲渡されているが、そこには錠剤およびカ
プセル中への混入に良好な粒剤特性を有するビタミンＥ
粉末を製造する別のスプレー乾燥方法が開示されてい
る。該粉末はビタミンＥ活性化合物からなり、分子量約
9,000ないし約10,000で、ブルームのない（zero Bloo
m）ゼラチン水解物に分散されている。実施例３には、
ビタミンＥに加え、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およ
びビタミンＡを含有する多ビタミン錠剤が処方されてい
る。該粉末はスプレー乾燥法により調製される。 アメリカ合衆国特許第3,869,539号（A/Sフェロサン
（Ferrosan）に譲渡されている）はビタミンＥを包含し
油脂に溶解するビタミンを冷水に分散させうる、乾燥し
た微粒子のさらさらした形態を調製する方法を開示す
る。該方法では、ビタミンがゼラチンの塊の中に細かく
分散した形態で取り込まれている。ゼラチンから係る生
成物を形成する先の方法を議論するに際して、水性ゼラ
チン溶液はまずアスコルビン酸、あるいはアスコルビン
酸とクエン酸の混合物、またはクエン酸とソルボースの
混合物で処理しなければならないということが開示され
ている。しかし、該方法は種々の欠点があり厄介なもの
であることに気が付くのであり、アメリカ合衆国特許第
3,869,539号に開示されている発明は係る欠点を、塩基
あるいは無機酸で部分的に分解し、そして4.5と７の間
のpH値に中和したゼラチンの塊を使用して防止する方法
である。 バスフ ワイアンドット コーポレーション（B.A.S.
F.Wyandotte Corporation）に譲渡された一連のアメリ
カ合衆国特許第4,395,422号;4,262,017号;4,486,435号
には、加水分解したゼラチンやカゼイン塩（casein−at
es）を使用してスプレー乾燥したビタミンＥ粉末が開示
されている。合成シリカのような流動性増進剤の使用も
また開示されている。アメリカ合衆国特許第4,486,435
号には疎水性シリカが使用されている。 ビタミンＥとある種の混合物が、ラードや植物油、脂
肪酸、イワシおよびアラキドン酸のような種々の材料を
保護する酸化防止剤として使用するために研究されてい
る。係る研究は次の文献に見られる。 ａ）「均一溶液および水性分散液中でのガルビノキシル
（Galvinoxyl）基とアスコルビン酸、システイン、およ
びグルタチオンの相互作用」、ジェイ・ツチヤ（J.Tsuc
hiya）、テイ・ヤマダ（T.Yamada）、イー・ニキ（E.Ni
ki）、ワイ・キミヤ（Y.Kimiya）、ブレチン・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイアティー・オブ・ジャパン（BULL.C
HEM.SOC.JAPAN）、1985年、第58巻（１）、第326〜30
頁。 ｂ）「天然酸化防止剤の活性についての研究（パート
３）。乾燥イワシの酸化についての天然酸化防止剤の防
止効果」、ケー・ニシカワ（K.Nisikawa）、エッチ・オ
カ（H.Oka）、ティ・ヤスダ（T.Yasuda）、ケンユウ−
ホーコク−エヒメ−ケン コーギョー ギジュツ（KENY
U−HOKOKU−EHIME−KEN KOGYO GIJUTSU）、1984年、第2
2巻、第15〜20頁。 ｃ）「α−トコフェロール、システインおよび核酸の水
性媒体効果におけるアラキドン酸酸化防止」、ビー・ボ
ジン（B.Bozin）、ジェイ・シラード（J.Cillard）、ジ
ェイ・ビー・カスカス（J.P.Kaskas）、ピー・シラード
（P.Cillard）、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイ
ル・ケミスツ・ソサアイアティー（JAOCS）、1984年、
第61巻、第1212〜1215頁。 ｄ）「フェノール酸化防止剤を含有するラードについて
のアミノ酸およびある他の物質の効果」、ディ・エフ・
クラウゼン（D.F.Clausen）、ダブリュー・オー・ラン
ドバーグ（W.O.Lundberg）、ジー・オー・バル（G.O.Bu
rr）、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミス
ツ・ソサアイアティー、1947年、第24巻、第403〜404
頁。 しかし、係る乾燥したさらさらしたビタミンＥ組成物
を形成するに際して、効能の損失が認められている。ビ
タミンＥ粉末は使用に際して高い効能を有しかつ維持し
ているということが重量でありかつ望ましい。 発明が解決しようとする問題点 ある種の酸化合物は乾燥した微粒子のさらさらした形
態中に処理すると、ビタミンＥの効能を安定化すること
を見出した。ある種の酸はトコフェロール化合物に加え
第二の酸化防止剤として使用されているが、そのような
酸化合物がビタミンＥそれ自体の効能安定剤であること
は認識されていなかった。従って本発明は、効能をある
種の酸化合物の有効量で安定化し、キャリア中に混和し
たビタミンＥよりなる。乾燥した微粒子のさらさらした
形態の効能の安定した組成物に関する。 問題点を解決するための手段 係る効能安定化酸化合物はヒドロキシ酸、またはアミ
ノ酸、たとえばクエン酸、アスコルビン酸、メチオニン
およびシステインである。単独で使用する場合は、それ
らの酸の中でクエン酸とアスコルビン酸が最も望ましい
ものであることが判った。他のアミノ酸との混合物にお
いては、アスコルビン酸とメチオニンまたはシステイン
との混合物が好ましい。 本発明は組成物中に、活性トコフェロール化合物、該
トコフェロールのキャリアおよびトコフェロールの効能
を安定化するに有効な量の効能安定化酸化合物を含有す
るビタミンＥの乾燥した微粒子のさらさらした形態に関
する。 ビタミンＥ活性組成物はトコフェロールのいかなる形
態であってもよい。本発明は液状、油状形態で入手可能
なトコフェロールに特に有用性がある。d,l−α−トコ
フェロールが存在する合成ビタミンＥはもちろんのこ
と、活性ビタミンＥ化合物がｄ−α−トコフェロールで
ある天然ビタミンＥに適用可能である。最も活性なα−
形態に加え、それより低いビタミンＥ活性を有するβ
−、γ−、δ−、等の他の同族体も存在する。一般に、
本発明にはα−トコフェロールが85％より多く、好まし
くは90％より多く存在する組成物を使用する。該組成物
はビタミンＥに加えて、キャリアおよび効能安定剤酸化
合物、さらに充填剤および組成物の微粒子のさらさらし
た形態を維持するために流動性添加剤を含有していても
よい。 本発明が意図する効能安定化酸化合物は種々のヒドロ
キシ酸およびアミノ酸である。炭素数３〜６のヒドロキ
シ酸およびアミノ酸が特に好ましい。係るヒドロキシ酸
はアスコルビン酸およびクエン酸を包含する。有用性の
あるアミノ酸はメチオニンおよびシステインであり、そ
れらは硫黄原子を含有している。係る酸の中では、アス
コルビン酸を単独で使用するのが好ましく、混合して使
用する場合はクエン酸、次にシステインそしてメチオニ
ンを使用するのが好ましい。酸混合物を使用する場合
は、アスコルビン酸とクエン酸またはシステインとの混
合物を使用するのが好ましい。 トコフェロール化合物や効能安定剤酸化合物が混和さ
れるキャリアについては、前記した参照文献に示されて
いるものが一般に使用できる。係るキャリアはゼラチ
ン、シリカゲルおよび種々の澱粉あるいはガム（gum）
を包含する。キャリアには流動性制御剤として機能する
ものもあり、またこのようなキャリアは他のキャリアと
一緒に混和してもよい。係る材料の例としては、ケイ
酸、二酸化ケイ素、種々のシリケートおよびシリコ−ア
ルミネート（silico−aluminate）（ゼオライト）があ
る。食物品位の有機キャリアは、ゼラチン砂糖母質（ge
latin sugar matrixes）はもちろんガムアカシア（gum
Acacia）のようなガム、マルトデキストリンを包含する
炭水化物を包含する。 ビタミンＥ活性化合物およびキャリアの重量に基づい
て、組成物はビタミンＥ活性化合物約20ないし約60％お
よびキャリア40ないし80％を含有する。活性ビタミンＥ
化合物を基本として、効能安定化酸化合物を組成物中に
存在するトコフェロール化合物と安定剤の総重量に基づ
いて約２〜約50重量％、好ましくは、10ないし50％の量
で使用する。そうして、安定剤に対するトコフェロール
の重量比は、約98:2ないし約1:1であり、約2:1ないし1.
5:1が好ましい。 本発明の組成物はトコフェロール化合物、効能安定剤
およびキャリアをエマルジョンまたはスラリーに形成し
スプレー乾燥し、前記した組成物と同様の方法で調製す
ることができる。エマルジョンまたはスプレーは適切な
スプレー粘度に調製し、70ミクロンより下、すなわち20
〜40ミクロンから約900ミクロン、好ましくは約200〜50
0ミクロンの粒径を有する生成物を調製する。 本発明の種々の目的と利点を例示するために、実施例
を挙げる。それらは実例となるが、本発明の範囲を制限
するものではない。 実施例１ 実験室用ロータリーエバポレターを使用し、ｄ−α−
トコフェロール（純度＞88％）６グラムと安定剤候補
（candidates）1.5グラムを30グラムシリカゲル（60〜2
00メッシュ）に、コーティングしてサンプルを調製し
た。調製後、基準用に冷蔵庫（４℃）にそして温室（49
℃）に貯蔵した。１箇月後、サンプルを両方の場所から
取り出し、α−トコフェロール重量％を分析した。同様
に２箇月貯蔵後、残りを分析した。安定性は相対変化を
計算することにより決定した。 相対変化の結果を表１に示した。データーからアスコ
ルビン酸が最も良く、効能の遅延損失（retarding los
s）については、クエン酸が非常に近かった。 実施例２ 実施例１と同様の材料の重量を含むサンプルを調製し
た。違いは、まずより狭くそしてより粗いメッシュ（35
〜60メッシュ）のシリカゲルをマトリックスに使用し
た。第２に、溶媒と水をオイルポンプで＜0.1mmHgの真
空で除去した。第３に、真空乾燥が完了後、サンプルを
冷却し、空気でなく窒素で真空を解除した。 サンプルを以前と同様に４℃と49℃の両温度で貯蔵し
た。１カ月後、そして再び２カ月後、分析用に各調製物
の貯蔵温度ペアーを取り出した。安定性を４℃に対する
相対的なｄ−α−トコフェロール変化（式１）を計算す
ることにより決定した。結果を表２に示した。 実施例３ 本実施例は （ａ） どの安定剤が効能損失を最もよく抑制するか； （ｂ） 結果をなしとげるための濃度； （ｃ） 同時に作用する２種類の安定剤の混合物の効
果； を決定するために行なった。 制限としてはは：まず7.5:30のシリカゲルマトリック
スに対するトコフェロール安定剤コーティングの一定
比、、したがって20％の配合量である;2番目にトコフェ
ロール化合物と安定剤の濃度範囲が：トコフェロール化
合物については50〜100％（すなわち3.75ないし7.5g）
そして安定剤については０〜50％（０ないし3.75g）で
ある。 同様の材料を使用し、上記の実施例２と同様に、すな
わちトコフェロール化合物単独または安定剤とともにシ
リカゲル30gにコーティングしてサンプルを調製した。
まずイソプロピルアルコール／メタノールの50:50の混
合物にトコフェロールと安定剤を溶解した。次に、該シ
リカゲル（35〜60メッシュ）を加えた溶液を丸底フラス
コに入れ、温水浴中で回転しながら真空に引き（＜0.1m
mHg）溶媒を除去した。真空乾燥が完了後、サンプルを
真空下に冷却した。真空を空気ではなく窒素で解除し
た。乾燥したサンプル調製物をフラスコから掻き出し、
徹底的に混合して均一にした。サンプルの組成物に付い
ての詳細は以下の表3Aからわかる。27の調製物それぞれ
のサンプルを４℃と、49℃の両温度で貯蔵した。２ケ月
貯蔵後、総てのサンプルを取り出し、ｄ−α−トコフェ
ロール含量を分析した。結果を以下の表3Bに示す。表3B
中には、サンプルを％損失が増大する順番に配列してい
る。 ％損失は次式： により２つの貯蔵温度での相対変化から計算した。 前記より１つの安定剤のみを使用する場合は、アスコ
ルビン酸が最も良好に効能喪失を防止する（試験番号18
および６）。安定剤の混合物においては、アスコルビン
酸とシステインの混合物（試験番号13）、次にシステイ
ンとクエンン酸の混合物（試験番号４）が良好であっ
た。
能の安定したトコフェロールに関する。該安定な生成物
はキャリアがトコフェロールを担持しており、トコフェ
ロールの効能はある種の酸化合物で安定化されている粉
末または微粉形態である。 従来技術 ビタミンＥはトコフェロール類として知られる天然物
のグループよりなる。トコフェロール類は油脂に溶解
し、例えば小麦の麦芽油、大豆油等の植物油に見出され
た、密接に関連した化学化合物である。α−トコフェロ
ールは最も生物活性を有し、一方その同様体はそれより
低いビタミンＥ活性をしている。トコフェロールおよび
そのエステルは普通水不溶性、油状、ロウ状あるいは低
い融解性をしており、その特性のためにそれをある薬
剤、特に、例えば錠剤またはカプセル等における粉末が
要求される薬剤に適用することに通常不向きである。 近年、ビタミンＥを含め、種々のビタミン産物を、さ
らさらした高密度の塊状組成物に変換しようとする試み
がなされている。それらのものとして、ホフマン−ラ
ロケ（Hoffman−La Roche）株式会社に譲渡されたアメ
リカ合衆国特許第3,914,430号;3,947,596号;3,959,472
号および3,962,384号（それらはすべて1972年４月10日
に提出され、現在放棄されているアメリカ合衆国特許出
願通し番号242,789に基づいている）が例示できる。一
般にこれらの特許は、錠剤への圧縮に適しており、さら
さらした高密度集塊を調製するスプレー乾燥法を開示し
ている。上記特許においては、加水分解されたゼラチン
および／または他の超微粒の吸収剤をビタミンのキャリ
アとして使用している。最終の粉末においてビタミンＥ
活性の所望した安定性を保証するため、トコフェロール
エステルを使用することが好ましい。 アメリカ合衆国特許第3,608,083号、これもホフマン
−ラ ロケに譲渡されているが、そこには錠剤およびカ
プセル中への混入に良好な粒剤特性を有するビタミンＥ
粉末を製造する別のスプレー乾燥方法が開示されてい
る。該粉末はビタミンＥ活性化合物からなり、分子量約
9,000ないし約10,000で、ブルームのない（zero Bloo
m）ゼラチン水解物に分散されている。実施例３には、
ビタミンＥに加え、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およ
びビタミンＡを含有する多ビタミン錠剤が処方されてい
る。該粉末はスプレー乾燥法により調製される。 アメリカ合衆国特許第3,869,539号（A/Sフェロサン
（Ferrosan）に譲渡されている）はビタミンＥを包含し
油脂に溶解するビタミンを冷水に分散させうる、乾燥し
た微粒子のさらさらした形態を調製する方法を開示す
る。該方法では、ビタミンがゼラチンの塊の中に細かく
分散した形態で取り込まれている。ゼラチンから係る生
成物を形成する先の方法を議論するに際して、水性ゼラ
チン溶液はまずアスコルビン酸、あるいはアスコルビン
酸とクエン酸の混合物、またはクエン酸とソルボースの
混合物で処理しなければならないということが開示され
ている。しかし、該方法は種々の欠点があり厄介なもの
であることに気が付くのであり、アメリカ合衆国特許第
3,869,539号に開示されている発明は係る欠点を、塩基
あるいは無機酸で部分的に分解し、そして4.5と７の間
のpH値に中和したゼラチンの塊を使用して防止する方法
である。 バスフ ワイアンドット コーポレーション（B.A.S.
F.Wyandotte Corporation）に譲渡された一連のアメリ
カ合衆国特許第4,395,422号;4,262,017号;4,486,435号
には、加水分解したゼラチンやカゼイン塩（casein−at
es）を使用してスプレー乾燥したビタミンＥ粉末が開示
されている。合成シリカのような流動性増進剤の使用も
また開示されている。アメリカ合衆国特許第4,486,435
号には疎水性シリカが使用されている。 ビタミンＥとある種の混合物が、ラードや植物油、脂
肪酸、イワシおよびアラキドン酸のような種々の材料を
保護する酸化防止剤として使用するために研究されてい
る。係る研究は次の文献に見られる。 ａ）「均一溶液および水性分散液中でのガルビノキシル
（Galvinoxyl）基とアスコルビン酸、システイン、およ
びグルタチオンの相互作用」、ジェイ・ツチヤ（J.Tsuc
hiya）、テイ・ヤマダ（T.Yamada）、イー・ニキ（E.Ni
ki）、ワイ・キミヤ（Y.Kimiya）、ブレチン・オブ・ザ
・ケミカル・ソサイアティー・オブ・ジャパン（BULL.C
HEM.SOC.JAPAN）、1985年、第58巻（１）、第326〜30
頁。 ｂ）「天然酸化防止剤の活性についての研究（パート
３）。乾燥イワシの酸化についての天然酸化防止剤の防
止効果」、ケー・ニシカワ（K.Nisikawa）、エッチ・オ
カ（H.Oka）、ティ・ヤスダ（T.Yasuda）、ケンユウ−
ホーコク−エヒメ−ケン コーギョー ギジュツ（KENY
U−HOKOKU−EHIME−KEN KOGYO GIJUTSU）、1984年、第2
2巻、第15〜20頁。 ｃ）「α−トコフェロール、システインおよび核酸の水
性媒体効果におけるアラキドン酸酸化防止」、ビー・ボ
ジン（B.Bozin）、ジェイ・シラード（J.Cillard）、ジ
ェイ・ビー・カスカス（J.P.Kaskas）、ピー・シラード
（P.Cillard）、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイ
ル・ケミスツ・ソサアイアティー（JAOCS）、1984年、
第61巻、第1212〜1215頁。 ｄ）「フェノール酸化防止剤を含有するラードについて
のアミノ酸およびある他の物質の効果」、ディ・エフ・
クラウゼン（D.F.Clausen）、ダブリュー・オー・ラン
ドバーグ（W.O.Lundberg）、ジー・オー・バル（G.O.Bu
rr）、ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミス
ツ・ソサアイアティー、1947年、第24巻、第403〜404
頁。 しかし、係る乾燥したさらさらしたビタミンＥ組成物
を形成するに際して、効能の損失が認められている。ビ
タミンＥ粉末は使用に際して高い効能を有しかつ維持し
ているということが重量でありかつ望ましい。 発明が解決しようとする問題点 ある種の酸化合物は乾燥した微粒子のさらさらした形
態中に処理すると、ビタミンＥの効能を安定化すること
を見出した。ある種の酸はトコフェロール化合物に加え
第二の酸化防止剤として使用されているが、そのような
酸化合物がビタミンＥそれ自体の効能安定剤であること
は認識されていなかった。従って本発明は、効能をある
種の酸化合物の有効量で安定化し、キャリア中に混和し
たビタミンＥよりなる。乾燥した微粒子のさらさらした
形態の効能の安定した組成物に関する。 問題点を解決するための手段 係る効能安定化酸化合物はヒドロキシ酸、またはアミ
ノ酸、たとえばクエン酸、アスコルビン酸、メチオニン
およびシステインである。単独で使用する場合は、それ
らの酸の中でクエン酸とアスコルビン酸が最も望ましい
ものであることが判った。他のアミノ酸との混合物にお
いては、アスコルビン酸とメチオニンまたはシステイン
との混合物が好ましい。 本発明は組成物中に、活性トコフェロール化合物、該
トコフェロールのキャリアおよびトコフェロールの効能
を安定化するに有効な量の効能安定化酸化合物を含有す
るビタミンＥの乾燥した微粒子のさらさらした形態に関
する。 ビタミンＥ活性組成物はトコフェロールのいかなる形
態であってもよい。本発明は液状、油状形態で入手可能
なトコフェロールに特に有用性がある。d,l−α−トコ
フェロールが存在する合成ビタミンＥはもちろんのこ
と、活性ビタミンＥ化合物がｄ−α−トコフェロールで
ある天然ビタミンＥに適用可能である。最も活性なα−
形態に加え、それより低いビタミンＥ活性を有するβ
−、γ−、δ−、等の他の同族体も存在する。一般に、
本発明にはα−トコフェロールが85％より多く、好まし
くは90％より多く存在する組成物を使用する。該組成物
はビタミンＥに加えて、キャリアおよび効能安定剤酸化
合物、さらに充填剤および組成物の微粒子のさらさらし
た形態を維持するために流動性添加剤を含有していても
よい。 本発明が意図する効能安定化酸化合物は種々のヒドロ
キシ酸およびアミノ酸である。炭素数３〜６のヒドロキ
シ酸およびアミノ酸が特に好ましい。係るヒドロキシ酸
はアスコルビン酸およびクエン酸を包含する。有用性の
あるアミノ酸はメチオニンおよびシステインであり、そ
れらは硫黄原子を含有している。係る酸の中では、アス
コルビン酸を単独で使用するのが好ましく、混合して使
用する場合はクエン酸、次にシステインそしてメチオニ
ンを使用するのが好ましい。酸混合物を使用する場合
は、アスコルビン酸とクエン酸またはシステインとの混
合物を使用するのが好ましい。 トコフェロール化合物や効能安定剤酸化合物が混和さ
れるキャリアについては、前記した参照文献に示されて
いるものが一般に使用できる。係るキャリアはゼラチ
ン、シリカゲルおよび種々の澱粉あるいはガム（gum）
を包含する。キャリアには流動性制御剤として機能する
ものもあり、またこのようなキャリアは他のキャリアと
一緒に混和してもよい。係る材料の例としては、ケイ
酸、二酸化ケイ素、種々のシリケートおよびシリコ−ア
ルミネート（silico−aluminate）（ゼオライト）があ
る。食物品位の有機キャリアは、ゼラチン砂糖母質（ge
latin sugar matrixes）はもちろんガムアカシア（gum
Acacia）のようなガム、マルトデキストリンを包含する
炭水化物を包含する。 ビタミンＥ活性化合物およびキャリアの重量に基づい
て、組成物はビタミンＥ活性化合物約20ないし約60％お
よびキャリア40ないし80％を含有する。活性ビタミンＥ
化合物を基本として、効能安定化酸化合物を組成物中に
存在するトコフェロール化合物と安定剤の総重量に基づ
いて約２〜約50重量％、好ましくは、10ないし50％の量
で使用する。そうして、安定剤に対するトコフェロール
の重量比は、約98:2ないし約1:1であり、約2:1ないし1.
5:1が好ましい。 本発明の組成物はトコフェロール化合物、効能安定剤
およびキャリアをエマルジョンまたはスラリーに形成し
スプレー乾燥し、前記した組成物と同様の方法で調製す
ることができる。エマルジョンまたはスプレーは適切な
スプレー粘度に調製し、70ミクロンより下、すなわち20
〜40ミクロンから約900ミクロン、好ましくは約200〜50
0ミクロンの粒径を有する生成物を調製する。 本発明の種々の目的と利点を例示するために、実施例
を挙げる。それらは実例となるが、本発明の範囲を制限
するものではない。 実施例１ 実験室用ロータリーエバポレターを使用し、ｄ−α−
トコフェロール（純度＞88％）６グラムと安定剤候補
（candidates）1.5グラムを30グラムシリカゲル（60〜2
00メッシュ）に、コーティングしてサンプルを調製し
た。調製後、基準用に冷蔵庫（４℃）にそして温室（49
℃）に貯蔵した。１箇月後、サンプルを両方の場所から
取り出し、α−トコフェロール重量％を分析した。同様
に２箇月貯蔵後、残りを分析した。安定性は相対変化を
計算することにより決定した。 相対変化の結果を表１に示した。データーからアスコ
ルビン酸が最も良く、効能の遅延損失（retarding los
s）については、クエン酸が非常に近かった。 実施例２ 実施例１と同様の材料の重量を含むサンプルを調製し
た。違いは、まずより狭くそしてより粗いメッシュ（35
〜60メッシュ）のシリカゲルをマトリックスに使用し
た。第２に、溶媒と水をオイルポンプで＜0.1mmHgの真
空で除去した。第３に、真空乾燥が完了後、サンプルを
冷却し、空気でなく窒素で真空を解除した。 サンプルを以前と同様に４℃と49℃の両温度で貯蔵し
た。１カ月後、そして再び２カ月後、分析用に各調製物
の貯蔵温度ペアーを取り出した。安定性を４℃に対する
相対的なｄ−α−トコフェロール変化（式１）を計算す
ることにより決定した。結果を表２に示した。 実施例３ 本実施例は （ａ） どの安定剤が効能損失を最もよく抑制するか； （ｂ） 結果をなしとげるための濃度； （ｃ） 同時に作用する２種類の安定剤の混合物の効
果； を決定するために行なった。 制限としてはは：まず7.5:30のシリカゲルマトリック
スに対するトコフェロール安定剤コーティングの一定
比、、したがって20％の配合量である;2番目にトコフェ
ロール化合物と安定剤の濃度範囲が：トコフェロール化
合物については50〜100％（すなわち3.75ないし7.5g）
そして安定剤については０〜50％（０ないし3.75g）で
ある。 同様の材料を使用し、上記の実施例２と同様に、すな
わちトコフェロール化合物単独または安定剤とともにシ
リカゲル30gにコーティングしてサンプルを調製した。
まずイソプロピルアルコール／メタノールの50:50の混
合物にトコフェロールと安定剤を溶解した。次に、該シ
リカゲル（35〜60メッシュ）を加えた溶液を丸底フラス
コに入れ、温水浴中で回転しながら真空に引き（＜0.1m
mHg）溶媒を除去した。真空乾燥が完了後、サンプルを
真空下に冷却した。真空を空気ではなく窒素で解除し
た。乾燥したサンプル調製物をフラスコから掻き出し、
徹底的に混合して均一にした。サンプルの組成物に付い
ての詳細は以下の表3Aからわかる。27の調製物それぞれ
のサンプルを４℃と、49℃の両温度で貯蔵した。２ケ月
貯蔵後、総てのサンプルを取り出し、ｄ−α−トコフェ
ロール含量を分析した。結果を以下の表3Bに示す。表3B
中には、サンプルを％損失が増大する順番に配列してい
る。 ％損失は次式： により２つの貯蔵温度での相対変化から計算した。 前記より１つの安定剤のみを使用する場合は、アスコ
ルビン酸が最も良好に効能喪失を防止する（試験番号18
および６）。安定剤の混合物においては、アスコルビン
酸とシステインの混合物（試験番号13）、次にシステイ
ンとクエンン酸の混合物（試験番号４）が良好であっ
た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 昭50−101519（ＪＰ，Ａ)
特公 昭49−46900（ＪＰ，Ｂ１)
英国特許1444024（ＧＢ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．（ｉ）キャリア、（ii）トコフェロール化合物およ
び（iii）ａ）アスコルビン酸、ｂ）クエン酸および
ｃ）アスコルビン酸、クエン酸、メチオニンおよびシス
テインから成る群から選択される成分の任意の混合物
（但し、クエン酸とメチオニンの混合物を除く）からな
るグループから選ばれる安定剤を含有し、安定剤に対す
るトコフェロールの重量比が98:2ないし1:1であり、キ
ャリアおよびトコフェロール化合物の含有量が両者の総
重量に基づいてそれぞれ40〜80重量％および20〜60重量
％であり、安定剤の含有量が安定剤とトコフェロール化
合物の総重量に基づいて２〜50重量％である乾燥した微
粒子のさらさらしたトコフェロール組成物。 ２．安定剤が10〜50重量％の量で存在する第１項記載の
組成物。 ３．安定剤に対するトコフェロールの重量比が1.5:1な
いし2:1である第１項記載の組成物。 ４．キャリアが加水分解したゼラチン、シリカゲル、お
よび炭水化物よりなるグループから選ばれる第１項記載
の組成物。 ５．安定剤がアスコルビン酸だけである第１項記載の組
成物。 ６．安定剤がアスコルビン酸とシステインの混合物であ
る第１項記載の組成物。 ７．安定剤がクエン酸とシステインの混合物である第１
項記載の組成物。 ８．安定剤がクエン酸のみである第１項記載の組成物。 ９．安定剤がアスコルビン酸とクエン酸の混合物である
第１項記載の組成物。
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