NO167386B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer. Download PDF

Info

Publication number
NO167386B
NO167386B NO860907A NO860907A NO167386B NO 167386 B NO167386 B NO 167386B NO 860907 A NO860907 A NO 860907A NO 860907 A NO860907 A NO 860907A NO 167386 B NO167386 B NO 167386B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ppm
thiazole
thiazol
methyl
nmr
Prior art date
Application number
NO860907A
Other languages
English (en)
Other versions
NO167386C (no
NO860907L (no
Inventor
Karl-Heinz Scheunemann
Walter Duerckheimer
Juergen Blumbach
Michael Limbert
Hans-Ulrich Schorlemmer
Gerhard Dickneite
Hans-Harald Sedlacek
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO860907L publication Critical patent/NO860907L/no
Publication of NO167386B publication Critical patent/NO167386B/no
Publication of NO167386C publication Critical patent/NO167386C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer.
Det er kjent at forsvarsmekanismene til levende organismer
som kort betegnes som humoral immunitet og cellulær immunitet, sammenvirker for å nøytralisere og å eliminere fremmed-stoffer som frembringer patogenetiske endringer og kan være skadelige, spesielt mikroorganismer eller neoplastiske celler.
Immunologiske undersøkelser viste at det består sammenheng mellom de ved indre eller ved ytre faktorer provoserte nedgang av immunologisk aktivitet og økning av infeksjon-eller tumorsykdommer. Hertil oppstår andre sykdommer ved endringer av immunsystemets funksjoner. Hertil hører eksempelvis autoimmunsykdommer, eller ved immunkomplekse frembragte sykdommer. Man har derfor i lengere tid søkt etter immunstimulanter, dvs. etter stoffer som er i stand til å endre mottagerens immunologiske aktivitet, fortrinnsvis å øke og på grunn av deres høye virkning og gode tålbarhet, muliggjør en bred anvendelse til understøttelse av legemets motstandskrefter. Eksempler som ble undersøkt med hensyn til stimulering av immuniteten er BCG og C. Parvum, videre ekstraktene av M. tuberculosis og Bruceller.
Disse stoffer viser imidlertid i de konsentrasjoner som de kommer til anvendelse tydelige bivirkninger, som f.eks. i forskjellig grad lokale granulomer. Manglende kjennskap til den nøyaktige natur av stoffene vanskeliggjør en systematisk undersøkelse med god reproduserbarhet av de kliniske resultater, ønskelig er således i denne sammenheng nye immunstimulanter som er kjemisk definerte stoffer som har liten toksisitet, som f.eks. Bestatin, som for tiden er et intenst undersøkt lavmolekylært immunstimulans, og generelt er et vitenskapelig referansestoff.
Overraskende er det nå funnet at forbindelsene har en høy immunstimulerende og immunrestaurativ virkning som eksempelvis uttrykker seg i DTH-reaksjonen på fåreerytrocytter i aktiveringen av monunuleære fagocytter, og i en utpreget CSF-aktivitet. Dissse immunstimulerende effekter kunne eksempelvis også iakttas i en økning av motstandskraften mot infeksjoner. Dessuten har forbindelsen overraskende cytostatisk virkning, således eksempelvis mot B16-melanom på mus.
Forbindelsene omfatter således en klasse av immunfarmakolog-iske og cytostatisk virksomme stoffer som er kjemisk definert, har en liten toksisitet, og som sådanne eller i kombinasjoner med andre virksomme stoffer er verdifulle legemidler. De har en LD50-verdi på mer enn 1000 mg/kg ved intravenøs injeksjon på mus. Den virksomme immunmodulator-iske og cytostatiske mengde ligger ved varmblodspattedyr i området fra ca. 0,5 til ca. 100 mg/kg legemsvekt pr. parenteral eller oral inngivning uten derved å vise toksiske bivirkninger, og er dermed meget godt egnet for behandling av immunsystemets sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer og med formel II
hvori
Het' betyr en 1,3-tiazol-2-yl- eller en 1,3-tiazol-5-yl-gruppe hvor gruppene er substituert med Cj_-C6-alkyl; eller Cj^-Cg-alkyl, substituert med Cj_-C4-alkoksykarbonyl eller karboksyl; eller fenyl;
eller hydroksyl; eller C2-C5-acylamino; eller C2-C4-alkenyl; eller karboksyl, og
R<2> betyr Ci-Cg-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl; eller betyr Ci-Cg-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, substituert med amino, hydroksyl, karboksyl, C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkoksy, aminokarbonyl, hydroksimino, C1-C4-alkoksimino, fenyl eller fenyl substituert med C1-C4-alkyl, karboksyl, aminokarbonyl, C1-C4-karbonyl eller halogen; eller R<2> betyr C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl; eller R<2> betyr C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl, substituert med amino, hydroksyl, karboksyl, Cj^-^-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksy eller aminokarbonyl, kjenntegnet ved at
a) en forbindelse med den generelle formel III
hvori
Het' har ovennevnte betydning, omsettes med et
alkyleringsmiddel med formel
hvori
R<2> har ovennevnte betydning og
X betyr en lett, utvekselbar gruppe eller
b) en forbindelse med formel V
hvori Het og X har ovennevnte betydning, omsettes med en
forbindelse med formel VI
R<2->SH (VI)
hvori R<2> har ovennevnte betydning.
Betyr R<2> alkenyl eller alkinyl, så kommer det hertil i betraktning rettlinjet og forgrenet alkenyl eller alkinyl, med 2-6, spesielt 2-3 C-atomer som spesielt vinyl, 1-propenyl, 3-propenyl, 2-butenyl, 1-propinyl, 3-propenyl, som eventuelt kan være substituert med amino, hydroksy, spesielt karboksy og alkoksykarbonyl med 1-4 C-atomer i alkyIdelen, som metoksykarbonyl og etoksykarbonyl.
X i formlene ovenfor betyr en lett utvekslbar gruppe som eksempelvis halogen, fortrinnsvis klor, brom, jod OSO2R<3>, idet R<3> betyr C1-C4-alkyl, som fortrinnsvis metyl, halogen-C1-C4-alkyl, fortrinnsvis trifluormetyl, eventuelt substituert fenyl, som fortrinnsvis fenyl eller p-tolyl.
Det er helt generelt mulig i sulfidene med formel II å overfore substituenter inneholdt i R<2> og/eller Het' etter litteraturkjente fremgangsmåter til andre substituenter. Således kan eksempelvis en alkoksykarbonyl- eller aminokarbo-nylgruppe ved forsåpning eller i tilfelle aminokarbonylgrup-pen også ved nitrosering omdannes til en fri karboksylgruppe.
Omsetningen kan gjennomføres i vandig oppløsning i et organisk oppløsningsmiddel, som f.eks. alkohol, spesielt en lavmolekylær alkohol, eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol, en eter som f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, dimetylacetamid, aceton, metyletylketon, acetonitril, eddiksyreetylester, eller en blanding av de nevnte oppløsningsmidler. Det kan være hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen i et tofasesystem av vann og et med vann ikke eller bare delvis blandbart oppløsningsmiddel, som eksempelvis i eddikester, dietyleter, metylenklorid, kloroform eller toluen.
Som foretrukket oppløsningsmiddel skal det eksempelvis nevnes vann, metanol, etanol, aceton, dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran og dioksan.
Til aksellerering av de nevnte fremstillingsmetoder kan det være nødvendig å tilsette et basisk stoff i ekvimolart til ca. 10 x molar mengde som eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumbi-karbonat, kaliumbikarbonat. Også organiske baser kan anvendes som eksempelvis aminer, fortrinnsvis dietylamin, trietylamin, diisopropylamin, etyldiisopropylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin, piperidin, N,N-dimetylpiperidin, roorfolin eller N-metylmorfolin.
Gjennomføres omsetningen i et to-fasesystem så kan det være fordelaktig å tilsette en fasetransferkatalysator, som eksempelvis kvartære ammoniumsalter, som fortrinnsvis tetrabutylammoniumklorid, tetrabutylammoniumbromid, tetra-butylammoiumjodid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat, benzyltrimetylammoniumbromid, benzyldimetyl-n-dodecylammo-niumbromid eller tertiære fosfoniumforbindelser som eksempelvis etyltrioktylfosfoniumbromid og heksadecyltributylfos-foniumbromid.
Reaksjonen gjennomføres i et temperaturområde mellom ca. -20'C og det anvendte oppløsningsmiddels, resp. oppløsnings-middelblandings kokepunkt, fortrinnsvis mellom ca. 5'C og kokepunkt.
Det virksomme stoff kan anvendes alene eller også kombineres med et eller flere, fortrinnsvis et annet legemiddel, som gunstig påvirker infeksjoner som eksempelvis frembringes ved bakterier, sopp eller vira, og gunstig påvirker tumorsykdommer. De virksomme stoffene kan administreres såvel parenter-alt som også oralt. For parenteral administrering kommer det i betraktning oppløsninger eller suspensjoner av det virksomme stoff i en farmasøytisk tålbar vektor, fortrinnsvis planteolje, som f.eks. jordnøttolje eller sesamolje, samt alkoholiske oppløsninger av det virksomme stoff, f.eks. etanol, propandiol eller glycerol eller blandinger av de ovennevnte oppløsningsmidler. For fremstilling av vandige oppløsninger anvendes det virksomme stoff fortrinnsvis i form av yannoppløselige fysiologiske tålbare salter. Tilbe-redningen kan inneholde de vanlige hjelpe- og bærestoffer. Som sådanne kommer det eksempelvis på tale fyllstoffer, emulgatorer, glide- og bufferstoffer, og smakskorrigerende stoffer.
I det følgende forklares innvirkningen av forbindelsen på immunsvaret hos mus og deres immunstimulerende aktiviteter i forskjellige in vivo^standard metoder, eksempelvis. De anvendte forskjellige prøvemetoder er som kjent spesielt godt egnet for vurdering av immunstimulatorer og deres virknings-kvalitet.
Eksperiment 1
Virkning på den cellulære immunologiske reaksjon av forsinket type overfor fåreerytrocytter (delayed type hyper-sensitivity, DTH) .
Det ble administrert grupper av 5 hunn-NMRI-mus med en vekt
på • 18-20 g intravenøst enten 10 6 eller 10 9 røde blodlegemer fra får pr. dyr. Fåreerytrocytter gjelder i immunologien som standard-prøvestoff (antigen) til utløsning av cellululære og humorale immunreaksjoner. Spesielt gir denne prøve opplysning over reaksjonsevnen av T-celle-avhengige komponenter (T-hjelpeceller) av immunsystemet. Det ifølge utførelseseksempel 7 oppnådde prøvestoff (/ 2-(3-karboksy-prop-l-yl-tio)-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl/-eddiksyre), ble på dag -3, -2, -1 og 0 i konsentrasjoner 10 - 100 mg/kg fysiologisk kokesaltopp-løsning intraperitonealt applisert. Etter 5 dager ble alle dyrene injisert resp. 2 x 10 8 f årerytrocytter i fotså•len og 24 timer senere ble det målt fotens hevelse. Fothevelsen ut løses ved hudreaksjon av forsinket type, (delayed hypersensi-tivity DTH), og er som kjent for fagfolk et mål for det cellulære immunsvar (Collins, F..M. og Mackaness, G.B. J. Immunol. 101, 830-845 (1968)). De i tabell 1 oppstilte resultater viser at det ved administrering av stoffet dannet ifølge oppfinnelsen eksempelvis etter immunisering med 10^ eller 10 g fåreerytrocytter, kommer til økning av det cellulære immunsvar. Et optimum av denne stimulering kan iakttas i dette eksperiment ved inngivning av 20-40 mg/kg prøvestoff.
Eksperiment 2
Innvirkning på stimulering av uspesifikk immunitet - aktivering av mononukleære fagos<yt>ter.
Her ble det undersøkt innvirkningen av det ifølge utførelses-eksempel 7 oppnådde prøvestoff på stimulering av peritonealmakrofager ved 6-8 gamel NMRI-mus. Hunn-mus fikk på parenteral aller oral vei prøvestoff i en dose på 25 mg/kg, 50 mg/ kg, 100 mg/kg, og 200 mg/kg. Kontrollgruppen ble administrert puffret kokesaltoppløsning. Tre dager etter injeksjonen ble musene avlivet og det ble undersøkt peritonealmakrofager av dyrene på deres aktiveringstilstand. Som mål av makro-fagaktiveringen ble det for det ene bestemt sekresjonen av de lysosomale enzymer (8-galactosidase,3-glucoronidase, N-acetyl-6-D-gluckbsaminidase). På den annen side kunne det i sammenlignbare makrofagenkulturer undersøkes pinozytose ved opptak av kolloidalt gull ( 198Au) - slik det er kjent for fagfolk. Høyden av det oksydative stoffskiftet med makrofager gjelder som et videre mål for deres aktiveringstilstand. Denne aktivitet måles ved hjelp av biolumater ved bestemmelse av chemoluminizenz.
For dette formål ble det kultivert enten i Petriskåler av
30 mm diameter 3 x IO<6> makrofager med 1 ml TC 199-kultur-medium eller også 10^ makrofager i 100 yl medium i rundbunn-polyetylen-rør (for bestemmelse av chemoluminizenz) ved 5 % C02 og 37°C.
Etter 1 times virkning ble kulturene vasket for å fjerne svømmende celler. Chemoliminizenzen (smårørkultur) ble deretter bestemt direkte mens Petriskålene igjen ble dyrket 24 timer ved 37°C, og deretter ble det bestemt enzym- og pinozytoseaktiviteten i kulturene. Det ble oppnådd følgende resultater:
Den parenterale samt den orale behandling av NMRI-mus med
det ifølge eksempel 7 fremstilte prøvestoff, stimulerer makrofagaktiviteten og har dermed en immunitets-stimulerende virkning. Således økes tydelig det oksydative stoffskiftet ved makrofager ved generering av oksygenradikaler på det dermed forbundne målbare lys.. Ved doseringer fra 25 mg/kg oppad, kommer det til en dosisavhengig økning av makrofagaktiviteten såvel ved parenteral som også ved oral applikasjon.
Fra tabell 3 sees at makrofager av kontrollmus bare avgir
små mengder av lysosomale enzymer (B-glucoronidase, 6-galac-tosidase, N-acetyl-8-deglucosaminidase) i det kulturoverståen-de. Mononukleære fagocytter fra mus som ble behandlet paren-teralt eller oralt ved prøvestoff i 72 timer sezernerer de overnevnte sure hydrolaser (S-Glu, 3-Gal, N-Ac-Glu) tydelig mere og har derved en dosisvirkningskurve som ved alle målte enzymer lar det fremgå en overlegenhet ovenfor kontrollene.
Det sees at prøvestoffet har en stimulerende virkning på mak-rof agenaktiviteten, og bidrar til økning av enzymfrigjøringen.
Den kvantitative bestemmelse av pinozytoseaktiviteten ved mononukleær fagocytter ble gjennomført ifølge metoden av Davies et al, (Davies P. Allison, A.C. og Haswell, A.D. Biochem. Biofys. Res, Com. 52, 627, 1973). Derved ble det 198
benyttet radioaktivt kolloidalt gull ( Au) med en partikkel-størrelse på 20 nm og en spesifikk aktivitet på 4-12 mCi/mg Au. Resultatene i tabell 4 viser effekten av det ifølge eksempel 7 oppnådde prøvestoff på endozytoseytelsen. Pino-198
cytosen av kolloidalt gull ( Au) med musperitoneal makrofager av med forbindelsen ifølge oppfinnelsen behandlede dyr er sammenlignet med makrofager fra ubehandlede dyr tydelig og dosisavhengig øket.
Eksperiment 3
Økning av motstandskraften av Balb/c-mus mot en Candida albicans- infeksjon.
a) Terapeutisk behandling.
Ved den terapeutiske behandling av en kronisk Candida albicans
infeksjon ble hunn-Balb/c-mus (16/gruppe) infisert intra-venøst med Candida albicans (2,5 x 10^ cfu/mus) (dag 0).
Etter foretatt infeksjon ble dyrene på de 13 på hverandre følgende dager (dag 3-15) behandlet intraperitonealt med det ifølge eksempel 7 dannede prøvestoff, konsentrasjonene var 0,5, 2,0, 5,0, 10,0, 30,0, 60,0 mg/kg. Kontrolldyrene ble administrert fysiologisk kokesaltoppløsning. På dagene 19
og 24 ble det fra dyrene uttatt urinprøve og kimtallet bestemt. På dag 26 ble dyrene avlivet, og bestemt kimtall og nekroser
i nyrene.
Tabell 5 viser at ved alle konsentrasjoner av prøvestoffet var urin- og nyrekimtallet samt nekrosedannelse i nyrene nedsatt. Den optimale virkning ble iakttatt ved 0,5 - 5,0 mg/kg. Således kan det ved terapeutisk administrering fra stoffet oppnås en tydelig forbedring av forløpet av en kronisk infeksjon.
b) Kombinasjonsterapi med antimykotikum.
I dette eksperiment ble det anvendt det ifølge eksempel 7
oppnådde prøvestoff sammen med antimykotikum Ketokonazol ("Nizoral", Jansen), Hunn-Balb/c-mus (15/gruppe) ble infisert intravenøst med Candida albicans (IO<6> cfu/mus) (dag 0). Det ble dannet tre grupper: Gruppe 1 ble behandlet med
fysiologisk kokesaltoppløsning, gruppe 2 fikk 70 mg/kg ketokonazol peroralt på 7 på hverandre følgende dager (dag -1-6). Gruppe 3 i tillegg til ketokonazol 10 intraperitoneale injek-sjoner fra 2 mg/kg av prøvestoffet Då dagene 3-30 (hver 3. dag). Antall avdøde dyr ble protokollert daglig og det ble fastslått det tidspunkt hvor 50 % av dyrene pr. gruppe var døde. (T5q)• Tabell 6 viser at dyrene som fikk en kombina-sjon av ketokonazol og prøvestoffet hadde en tydelig høyere
overlevningstid (T-5Q) enn dyrene som fikk ketokonazol alene.
Eksperiment 4
Stimulering av DTH-reaksjon ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen^
Som omtalt i eksperiment 1 ble NMRI-mus behandlet med stoffene ifølge oppfinnelsen.
Som prøve for å finne immunstimuleringen ble DTH-reaksjonen overprøvet.
Tabell 7 viser den relative virkning av prøvestoffene refere-rt til forbindelsen fra eksempel 7, hvis maksimale aktivering tilsvarer 100 % (differens mellom kontroll og stimulering) . Av tabellen sees at DTH-reaksjonen ved de med prøvestoffene forbehandlede dyr er tydelig sterkere utpreget enn ved de tilsvarende kontrolldyr.
Eksperiment 5
Stimulering av makrofagenaktivitet ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Som omtalt i eksperiment 2 ble NMRI-mus behandlet med forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Som prøve for å se immunstimuleringen ble funksjonen av makrofagene (chemoluminiszenz og enzymaktivitet) overprøvet.
Tabell 8 viser den relative virkning av prøvestoffene re-ferert til forbindelse fra eksempel 7, hvis maksimale aktivering • (differans mellom kontroll og stimulering) tilsvarer 100 %. Av tabellen sees at sammenlignet til makrofager fra ubehandlede dyr stimuleres disse celler også sterkt ved hjelp av alle prøvestoffer i deres kjemoluminescens-reaksjon og tydelig øker til deres innhold av lyosomale enzymer.
Eksperiment 6
Innvirkning på metastasering av B16- melanomet.
Til behandling av metastaser av B16-melanomer ble det hos hunn C57Bl/6-mus (10 dyr/grupper) med 2 x 10^ levende B16-melanomceller indusert en primær tumor. Etter amputasjon av denne tumor metastaserte B16-melanomer i lungene, og dyrene døde. Dyrene ble etter tumorinduksjon behandlet intraperitonealt enten på dagene 3, 5, 7, 9, 11 og 13 før eller etter foretatt amputasjon med 50 mg/kg av det ifølge eksempel 7 dannede prøvestoffer. Tallet av makroskopisk synlige metastaser i lungene ble bestemt på dagene 14, 17, 21, 25, 28 etter foretatt amputasjon av primærtumoren.
Som det sees av tabell 9 var tallet av lungemetastaser av B16-melanomer i de behandlede dyregrupper tydelig mindre enn
i de tilsvarende kontrolldyr.
Eksperiment 7
Innvirkning på benmargskolonidannelse.
Her ble det undersøkt innvirkning av det ifølge eksempel 7 oppnådde prøvestoff på stimulering av benmargskolonier ved 6-8 uker gamle B6D2Fl-mus. Hunn-mus fikk prøvestoffet intraperitonealt i dosene 2,5 og 5 mg/kg. En dag senere ble dyrene avlivet og benmargcellen isolert og kultivert etter de generelt kjente metoder (Metcalf, Immunology .21, 427,
1971 og Stanley et al, J. Exper. Med. 143, 631, 1976). Til utvikling av benmargskolonier ble det som "CSF"-kilde (Colony stimulating factor) som vanlig benyttet L-celleoverstående (15 %). Koloniene ble talt 8 dager etter utsåing. Som det fremgår av taoell 10 fører en-gangs inngivning av 2,5 eller 5 mg av prøvestoffet til en tydelig økning av kolonidannel-sen ved benmargceller såvel med som også uten tilsetning av CSF (Colony stimulating factor) in vitro.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
Trinn 1
2- merkapto- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyremetylester.
27,0 g (0,14 mol) 2-merkapto-4-metyl-l,3-diazol-5-yl-eddiksyre oppløses i
230 ml metanol og 6 ml kons. HC1 tildryppes. Ved værelsestemperatur etteromrøres i 4 timer, frasuges fra bunn-fellingen og ettervaskes med litt metanol.
Utbytte: 14,3g=49,3%
Fra moderluten fåes dessuten 12,0 g = 41,4 %.
Sm.p. 134-135°C.
NMR (d^o-DMSO) 6 = 8,67 ppm s bred, 1H, -SH
3,30 ppm s 2H CH2~COOCH3
2,03 ppm s 3H 4-CH3.
Trinn 2
2- metyl- merkapto- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyremetylester.
28.0 g (0,14 mol) fra trinn 1 oppløses i
500 ml aceton, blandes med
38.1 g (0,28 mol) finmalt kaliumkarbonat. Etter 10 minutter tilsettes
21,6 g = 9,5 ml (0,15 mol) metyljodid. Temperaturen øker svakt. Det ettexomrøres 3 timer ved værelsestemperatur. Det frasuges fra fast kaliumjodid og inndampes på rotasjonsfordamper. Residuet 36,1 g gul olje = 100 % av det teoretiske.
NMR (dg-DMSO) 6 = 3,50 ppm, s, 2H, -CH2-COOCH3
3,30 ppm, s, 3H, CH2-COOCH3
2,63 ppm, s, 3H, -S-CH3
2,23 ppm, s, 3H, 4-CH3.
Trinn 3
2- metylmerkapto-^ 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyre.
36,1 g (0,166 mol) forbindelse fra trinn 2 oppløses i 50 ml metanol, og tilsettes
100 ml 2-n natronlut. Det kokes under tilbakeløp i 1 time,
avdestilleres fra metanol og etter avkjøling ekstraheres 2 ganger med eddikester. Surgjøres med kons. saltsyre til pH 3, utfellingen frasuges og omkrystalliseres fra isopropanol.
Utbytte 21,2 g = 62,9 % av det teoretiske.
Sm.p. 159-160°C
IR KBr (1870, 1710, 1550 cm"<1>)
NMR (dg-DMSO) 6 = 3,73 ppm, s, 2H, CH2"COOH
2,63 ppm, s, 3H, S-CH3
2,20 ppm, s. 3H, 4-CH3
12,77 ppm, s, 1H, COOH.
Eksempel 2
Trinn 1
2- etylmerkapto- 4- metyl- l, 3- triazol- 5- yl- eddiksyremetylester 2,03 g (0,01 mol) forbindelse fra eksempel 1 trinn 1, omsettes analogt eksempel i trinn 2 med kaliumkarbonat og etyljodid og opparbeides.
Utbytte: 2,8 g olje.
NMR (dg-DMSO) 6 = 3,83 ppm, s, 2H, CH2~C02C<H>3
3,63 ppm, 2, 3H, COO-CH3
3,10 ppm, q, 2H, SCH2CH3
2,23 ppm, s, 3H, 4CH3
1,33 ppm, t, 3H, S-CH2CH3.
Trinn 2
2- etylmerkapto- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyre.
2,8 g forbindelse fra trinn 1 omsettes analogt eksempel
1 trinn 3, og opparbeides.
Utbytte 1,1 g
Sm.p. 124-125oc.
NMR (dg-DMSO) 6 = 3,75 ppm, s, 2H, CH2-COOH
3,14 ppm, q, 2H, S-CH2-CH3
2,23 ppm, s, 3H, 4CH3
1,33 ppm, tr, 3H, S-CH2~CH3.
Eksempel 3
Trinn 1
2- benzyl- merkapto- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyremetylester.
2,03 g (0,01 mol) 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyremetylester, omsettes tilsvarende eksempel 1 trinn 2 med kaliumkarbonat og benzylklorid i aceton og opparbeides.
Utbytte: 3,3 g olje. 100 % teoretisk.
NMR (dg-DMSO) 5 = 7,27 ppm, d, 5H, aromat,
4,40 ppm, s, 2H, benzyl CH,,,
3,83 ppm, s, 2H, CH2-COOCH3,
3,60 ppm, s, 3H, COOCH3#.
2,26 ppm, s, 3H, 4-CH3.
Trinn 2
2- benzyl- merkapto- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyre.
3,03 g (0,01 mol) forbindelse fra trinn 1 blandes ifølge eksempel 1 trinn 3 med 2-n natronlut, og opparbeides tilsvarende det nevnte eksempel.
Utbytte: 1,3 g
Sm.p. 129-130°C
NMR (drb-DMSO) 6 = 7,36 ppm, d, 5H, fenyl,
4,43 ppm, s, 2H, benzyl CH2
3,7 5 ppm, s, 2H, CH2~C00H,
2,28 ppm, s, 3H, 4-CH3.
Eksempel 4
Trinn 1
2-n-propylmerkapto-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl-eddiksyremetylester.
2,03 g (0,01 mol) forbindelse fra eksempel 1,trinn 1
omsettes analogt eksempel 1, trinn 2 med kaliumkarbonat og n-propyljodid i aceton og opparbeides tilsvarende.
Utbytte: 3,9 g olje i 100 % av det teoretiske.
NMR (dg-DMSO) 6 = 3,83 s, 2H, CH2"COOCH3
3,62, s, 3H, COOCH3
3,10, t, 2H, CH2-CH2CH2
2,38, s, 3H, 4-CH3
1,67, q, 2H, CH2-CH2-CH3
0,9<7, t, 3H, CH2-CH2-CH3.
Trinn 2
2- n- propylmerkapto- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyre.
4,1 g (0,0168 mol) forbindelse fra trinn 1, blandes analogt eksempel 1, trinn 3 med 2-n natronlut og opparbeides tilsvarende eksempel 1, trinn 3.
Utbytte 2,0 g = 52 % av det teoretiske.
Sm.p. 79-80°C
NMR (dg-DMSO) 6 = 12,60, br. s, 1H, COOH,
3,73, s, 2H, CH2-COOH
3,11, m, 2H, CH2-CH2-CH3
2,20, s, 3H, 4CH3
1,70, q, 2H, CH2-CH2-CH3
0,97, t, 3H, CH2-CH2-CH3.
Eksempel 5
( 2- karboksymetyltio- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl)- eddiksyre.
7,6 g 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyre
oppløses i
50 ml 2-n natronlut og blandes med
6,9 g bromeddiksyre. Man oppvarmer 3 timer på dampbad,
og holder derunder pH ved 8 ved etterstilling av 2-n NaOH. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og surgjøres. Man får 6,5 g av sm.p. 180°C.
Elementæranalyse (CgHgN04S2: 297,3).
<1>H-NMR (db ,-DMSO) <S (ppm): 2,25 (s, CHJ0-tiazol, 3H),
3,70 (s, 5-CH2-tiazol, 2H),
3,93 (s, 2-CH2-S-tiazol, 2H) .
Eksempel 6
/~ 2-( 2- karboksy- etyltio)- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- Yl/- eddiksyre.
3,14 g 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyre oppløs-es i 40 ml N-natriumhydroksydoppløsning og blandes med 2,16 g 3-klorpropionsyre. Etter tilsetning av ytterligere 10 ml N-NaOH-oppløsning oppvarmes 5 timer på dampbad.
Oppløsningen surgjøres og avkjøles til krystall-iseringsfullstendig-gjøring. Filtrering og to-ganger omkrystallisering fra eddikester ga 2,5 g av sm.p. 124°C.
Elementæranalyse (<C>gH;i)1N04S2: 261,3)
Ved omkrystallisering fra vann kan hydratet fåes. 1,0 g ga 0,9 g av sm.p. 93°C'.
Elementæranalyse (<C>gH., jNO^; 261,3 x H2Q; 279,3).
<1>H-NMR (d,-DMSO) 6 (ppm) = 2,17 (s, 4-CH_,-tiazol, 3H) .
2,61 og 3,21 (2xt, J = 7Hz,
-CH-CH -, 4H), 3,72(s,4-CH--tiazol, 2H). Eksempel 7
/ 2-(3-karboksy-prop-l-yl-tio)-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl7eddiksyre.
Trinn 1
l~ 2-i3-metoksykarbonyl-prop-l-yl-rio)-4-metyi-l,3-tiazol-5- yl7~ eddiksyre.
9,27 g 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyre-4-metoksybenz.ylester oppløses i
100 ml tørr DMF og blandes med
7,0 g vannfri malt kaliumkarbonat. Til denne suspensjon settes dråpvis
4,5 g 4-klorsmørsyremetylester. Man lar det omrøre 6
timer ved værelsestemperatur, filtrerer og fjerner oppløsningsmidlet. Råproduktet renses ved kro-matografi på kiselgel med eddikester/cykloheksan
(1:1). Etter fjerning av oppløsningsmidlet fra
produktfraksjonen oppløses i ca.
20 ml metylenklorid og blandes med
10 ml trifluoreddiksyre. Man lar det omrøre 30 minutter ved værelsestemperatur, fjerner oppløsningsmidlet
i vakuum, opptar residuet i
100 ml 2-n natriumbikarbonatoppløsning, som ekstraheres med eddikester. Den vandige fase surgjøres og ekstraheres på nytt med til sammen
300 ml eddikester. De organiske faser tørkes med MgSO^ og befries for oppløsningsmiddel. Man får 3,5 g trinn 1 med sm.p. 80°C etter omkrystallisering fra eddikester/diisopropyleter.
<1>H-NMR (CDC13):
1, 6 = 3,66, 3H
m,
s, 6 = 2,31, 3H
br. s, & = 3,45, 1H,
s, 6 = 3,71, 2H
t, 6 = 3,16, J = 7Hz, 2H,
Trinn 2
2- (3-karboksy-prop-l-yl-tio) -4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl7-eddiksyre
2,5 g av den i trinn 1 fremstilte forbindelse oppløses i 20 ml metanol og omrøres med
0,8 g NaOH og
10 ml vann i 6 timer ved værelsestemperatur. Man inndamper til tørrhet, opptar igjen med vann og surgjør ved 2-n HCl-oppløsning. Det utfelte produkt filtreres og omkrystalliseres fra eddikester. Man får 1,8 g av sm.p. 121°C.
Elementæranalyse (ci0H13NO4S2' 275'3)
"""H-NMR (dg-DMSO) : 6 = 2,20 (s, 4-CH3-tiazol, 3H) ,
1,70-2,60 (s,2-CH?CH2S-tiazol, 4H), 3,15 (s, HOOCCH2-, 2H),
3,73 (s, 5-CH2COOH, 2H).
Eksemplene 8-13 ble utført som i eksempel 7.
Eksempel 8
2-(2-karboksy-2-metoksy-imino-etyltio)-4-metyl-l,3-tiazol-5- yl- eddiksyre
Sm.p. 138°C
Elementæranalyse (ci0<H>12<N>2°5<S>• <3>04,3).
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 = 2,30 (s, 4-CHg-tiazol, 3H),
3,63 (s, CH2S, 2H),
3,93 (s, N-OCH3, 3H),
4,06 (s, 5-CH -tiazol, 2H).
Eksempel 9
2-(2-karboksy-2-hydroksy-imino-etyltio)-4-metyl-l,3-tiazol- 5- yl- eddiksyre
Sm.p. 166-167°C.
Elementæranalyse (CgH10N2O5S; 290,3)
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 = 2,23 (s, 4-CH3"tiazol, 3H) ,
3,79 (s, CH2S, 2H).
4,03 (s, 5-CH2-tiazol, 2H),
Eksempel 10
2-( 4- karboksy- butyltlo)- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl- eddiksyre Sm.p. 110-111°C.
Elementæranalyse (ci]_H15N04S2' ' 289,3),
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 = 1,6 og 2,2 og 3,1 (hver m, -(CH2)4~
8H), 2,23 (s, 4-tiazol-CH3,
3H), 3,72 (s, 5-CH2-tiazol, 2H).
Eksempel 11
2-( 5- karboksy- pentyl- tio)- 4- metyl- l, 3- tlazol- 5- yl- eddlksyre.
Sm.p. 128-129°C.
Elementæranalyse (ci2H17N04S2' 303
<1>H-NMR (d,u ,-DMSO) : <5 = 1,5 og 2,2 og 3,2 (hver m, -(CH_/i)Cb-10H), 2,20 (s, 5-CH3-tiazol, 3H), 3,76 (s, 5-CH2-tiazol, 2H) .
Eksempel 12
/~2-(11-karboksy-l-metyl-etyltio)-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl7~ eddiksyre.
Sm.p. 154-155°C
"""H-NMR (dg-DMSO) : 6 = 1,48 (s, (CH^C, 6H) ,
2,25 (s, 4-CH3-tiazol, 3H),
3,80 (s, 5-CH2COOH-tiazol, 2H).
Eksempel 13
/_ 2- (1-karboksy-l-cyklobutyltio) -4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl-eddiksyre.
Sm.p. 114-115°C.
<1>H-NMR (db^-DMSO): 6 = 1,8-2,6 (m, 6H, cyklobutyl-H),
2,20 (s, 4-CH3-tiazol, 3H),
3,75 (s, 5-CH CO).
2
Eksempel 14
4~ karboksy- 5- etyltio- l, 3- tiazol.
6 g 5-etyl-tio-1,3-tiazol-4-karboksylsyremetylester opp-løst i 100 ml metanol oppvarmes med 1,2 g NaOH i 10 ml vann i ca. 1 time under tilbakeløp. Etter
fjerning av oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper frafiltrerte man og surgjorde med 2-n HCl-oppløsning. Etter tørkning fikk man 4,7 g av tittelforbindelsen av sm.p. 158-159°C.
■""H-NMR (d,-DMSO) : 6 (ppm): 1,2 (t, etyltio-CH_.) ,
b o
J= 7Hz, 3H), 2,9 (q, etyltio-CH2,
J= 7Hz, 2H), 8,8 (s, tiazol-2H, 1H)>
MS: mol topp 189 (Cgl^NO^) .
Eksempel 15
5- karboksymetyltio- l, 3- tiazol- 4- yl- karboksylsyre.
12,3 g 5-metoksykarbonylmetyltio-l,3-tiazol-4-yl-karboksyl-syremetylester ble oppløst i 100 ml metanol og oppvarmes med 2 g NaOH i 20 ml vann i 2 timer under tilbakeløp. Etter fjerning av metanol på rotasjonsfordamper klargjorde man ved filtrering og surgjorde med 2-n HCl-oppløsning. Etter tørkning fikk man 10,3 g av sm.p. 2 37°C.
•"■H-NMR (dg-DMSO) : 6 (ppm): 3,9 (s, HOOCCH2S, 2H) , 8,8
(s, tiazol-2H, 1H),
IR (KBr-presslegeme): y = 1680 cm-1 (tiazol-COOH),
1710 cm"<1> (-SCH2COOH).
Eksempel 16
5-karboksymetyltio-l,3-tiazol-4-yl-karboksylsyredi-natriumsalt. 24 g av dikarboksylsyre fra eksempel 3'2 oppløses varmt med 8,8 g NaOH og ca. 50 ml vann. Man blander til svak uklarhet med metanol, og lar det ut-krystallisere under avkjøling. Filtrering ga 23,5 g dinatriumsalt av sm.p. > 300°C.
Elementæranalyse (CgH3N04S2Na2 x H20; 281,4)
Eksempel 17
/ 4-( 4- karboksy- l, 3- tiazol- 5- yl)- tio7- smørsyre.
4 g av dimetylester av tittelforbindelsen ble oppløst i ca. 20 ml etanol og oppvarmet med 1,5 g NaOH
i 5 ml vann 1 time under tilbakeløp. Etter fjern-
ing av oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper og filtrering av den vandige oppløsning, surgjorde man med 2-n HC1. Etter tørkning av den f raf Utrerte utfelling fikk man 2,7 g av tittelforbindelsen av sm.p. 177°C.
^H-NMR (dg-DMSO) : 6 (ppm): 1,9 (m, S-CH2CH2CH2COOH, 211),
2,4 og 3,1 (hver t, S-CH2CH2CH2
COOH, hver 2H, J = 7Hz), 8,9
(s, tiazol-2H).
IR (KBr-presslegeme): y = 1680 cm<-1> (tiazol-4-COOH),
1707 cm"<1> (S-(CH2)3C<O>OH).
Eksempel 18
/ 3-( 4- karboksy- l, 3- tiazol- 5- yl)- tio/- propionsyre.
13 g av dimetylester av tittelforbindelsen ble oppløst i 200 ml metanol og oppvarmes med 4 g NaOH i 25 ml vann 2 timer på dampbad under tilbakeløp. Etter av-destillering av metanol og filtrering av den vandige fase, surgjorde man med 2-n HCl-oppløsning til utfelling av syren. Man fikk etter tørkning 2,3 g
av sm.p. 172°C.
IR (KBr-presslegeme) : y = 3090. cm-1 (C-H-tiazol) .
1700 cm"<1> (COOH).
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 (ppm): 2,7 og 3,2 (hver t, -S-CH2CH2
COOH, J^7Hz, hver 2H) , 8,9
(s, tiazol-2-H, 1H).
Eksempel 19
l 5-(4-karboksy-l,3-tiazol-5-yl)-tio7-pentansyre dinatriumsalt.
20 g av dimetylester av tittelforbindelsen ble oppløst i 100 ml metanol og 100 ml vann og blandet med
5,6 g NaOH. Man oppvarmer ca. 1 time under tilbake-løp, avdestillerer metanol, filtrerte vannfasen og surgjorde med 2-n HCl-oppløsning. Etter tørkning fikk man 15 g av sm.p. 187-190°C. Denne mengde ble oppløst i litt vann med 4,2 g NaOH, og blandet med aceton. Den dannede utfelling ble frafiltrert, tør-ket. Man får 17,5 g av tittelforbindelse av sm.p. 210°C under spaltning.
<1>H-NMR (D20): 6 (ppm): 1,7 og 2,2 og 3,0 (hver m, -SCH2
CH2CH2CH2C02, 4 og 2 og 2H), 8,6 (s, tiazol-2H, 1H).
Elementæranalyse (CQH_NO.S_Na_ x 1,5 H_0, 332,3).
Eksempel 20 {_ 6-(4-karboksy-l, 3-tiazol-5-yl)-tio7~heksansyre dinatriumsalt. 20 g av dimetylester av tittelforbindelsen ble oppvarmet i 2 00 ml vann/metanol (1:1) med 5,4 g NaOH i 1 time under tilbakeløp på dampbad. Etter av-destillering av metanolen ble vannfasen klaret, surgjort med 2-n HCl-oppløsning og dikarboksylsyren frafiltrert. Utbytte 16,6 g av sm.p. 151-152°C. Den således dannede mengde ble oppløst i 4,4 g NaOH i litt vann og utfelt med en aceton som dinatriumsalt.
Utbytte: 18,5 g av sm.p. 164-166°C under spaltning.
<1>H-NMR (D20): 6 (ppm): 1,6 og 2,2 og 3,0 (hver m, -S-(CH2)5-C02, 6 og 2 og 2H),
8,6 (s, tiazol-2H, 1H).
Elementæranalyse: C10Hi;LNO4S2Na2 x 1H20; 337,3)
Eksempel 21
( 2- karboksymetyltlo- l, 3- tlazol- 5- yl)- eddiksyre.
2,97 g (2-merkapto-1,3-tiazol-5-yl)-eddiksyre ble oppløst i 17 ml 2-n KaOH. Hertil ble det satt 2,78 g bromeddiksyre og oppvarmet 3 timer på dampbad under til-bakeløp. Etter avkjøling ble det klaret og surgjort med 2-n HCl-oppløsning. Utkrystallisering natten over i kjøleskap ga 1,4 g av sm.p. 120-121°C.
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 (ppm): 3,65 (s, S-CH2COOH, 2H),
3,8 (s, tiazol-CH2COOH, 2H),
7,3 (s, tiazol-4H, 1H).
MS: M<+> = 233 (C-^NO^) .
Eksempel 22
/~ 2-( 3- karboksy- propyltio)- 1, 3- tiazol- 5- yl/- eddiksyre 1,5 g /~2-(3-metoksykarbonylpropyltio)-1,3-tiazol-5-yl7-eddiksyre ble oppvarmet i 5 ml metanol med 7 ml vann med 2-n NaOH-oppløsning 3 timer på dampbad under tilbakeløp. Etter fjerning av metanol på rotasjonsfordamper og klaring av den vandige oppløsning, surgjorde man med 2-n HCl-oppløsning og fikk en utkrystallisering 0,6 g av sm,p. 97°C.
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 (ppm): 2,0 (s, SCH2CH2CH2COOH,
2H), 2,4 og 3,2 (hver t, S-CH2CH2CH2COOH, hver 2H,
J = 7 Hz), 3,8 (s, tiazol CH2COOH, 2H), 7,3 (s, tiazol-
4H, 1H),
IR (KBr-presslegeme): y = 3100 cm"<1> (tiazol-4H-valens),
1680 cm<-1> og 1770 cm"<1> (COOH).
Eksempel 23
l~ 2-(2-karboksybenzyl)-tio-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl7-eddiksyre.
Trinn 1
/_ 2- ( 2-metoksykarbonylbenzyl) -tio-4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl7 eddiksyremetylester.
4,1 g 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyremetylester ble oppløst i 50 ml DMF og blandet dråpvis i nærvær av 5 g malt kaliumkarbonat med 5, 1 g brommetyl-benzosyre-metylester. Etter avslutning av varmetoningen etteromrørte man 1 time,, frafiltrerte og fjernet DMS på rotasjonsfordamper. Residuet ble opptatt i eddikester og vasket 2 ganger med vann. Den organiske fase tørket man og fjernet oppløsnings-midlet i vakuum. Man fikk 5,6 g av en olje.
<1>H-NMR (CDC13): 6 (ppm) 2,3 (s, tiazol-4-CH3, 3H),
3,60 (s, tiazol-4-CH2, 2H),
3,65 (s, tiazol-5-CH2COOCH3,
3H), 3,8 (s, aromat, COOH3,
3H), 4,7 (s, aromat, CH2 2H),
7,1 (m, aromat, H, 4H).
Trinn 2
Tittelforbindelse.
3,8 g av forbindelse fra trinn 1 oppløses i 35 ml metanol, og oppvarmes med 0,9 g NaOH i 5 ml vann på dampbad i 2 timer under tilbakeløp. Metanolen fjernes på rotasjonsfordamper, oppløsningen klar-
gjøres og surgjøres med 2-n HCl-oppløsning. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 1,5 g av sm.p. 199°C.
<X>H-NMR (dg-DMSO) : 6 (ppm): 2,2 (s, tiazol-4-CH3, 3H) ,
3,6 (s, tiazol-5-CH2, 2H),
4,6 (s, CH2S, 2H), 7,2-7,8
(m, aromat, H, 4H).
IR (KBr-presslegeme): y 1680 cm<-1> og 1710 cm <1> (COOH).
Eksempel 24
/ 2-( 3- karboksybenzyl)- tio- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl/- eddiksyre.
Trinn 1
l 2-(3-metoksykarbonylbenzyl)-tio-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl7-eddiksyremetylester.
Av
4-, 1 g 2-merkapto-4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl-eddiksyremetylester og
5,1 g 3-brommetylbenzosyremetylester får man 5,0 g olje.
Hl-NMR (CDC13): 6 (ppm): 2,3 (s, tiazol-4-CH3, 3H),
3,60 og 3,62 (2 x s, tiazol-5-
CH2), 2H, tiazol-5-CH2COOCH3,
3H), 3,8 (s, aromat, COOCH3,
3H), 4,4 (s, aromat, CH2,
2H), 6,8 - 7,8 (m, aromat, H,
4H) .
Trinn 2
Tittelforbindelsen
Av
2,4 g forbindelse fra trinn 1 får man 1,2 g av tittelforbindelsen av sm.p. 221°C.
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 (ppm) 2,25 (s, tiazol-4-CH3,
3H, 3,72 (s, tiazol-5-CH2,
2H), 4,5 (s, aromat, CH2,
2H), 7,3 - 8,0 (m, aromat, H,
4H) .
IR (KBr-presslegeme.) i y = 1710 cm<-1> (COOH),
2S00 cm"<1> (OH).
Eksempel 25
£ 2- (4-karboksybenzyl) -tio-4-metyl-l, 3--tiazo>I—5—yl/— eddiksyre.
Trinn 1
l_ 2- (4-metoksykarbonylbenzyl) -tio-4-metyl-l, 3-tiazol-5-yl7~ eddiksyremetylester.
Fra
6,1 g 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyremetylester og
8,6 g 4-brommetyl-benzosyremetylester får man 6,7 g olje,
<1>H-NMR (CDC13) = 5 (ppm) 2,3 (s, tiazol-4-CH3, 3H) ,
3,55 (s, tiazol-5-CH2, 2H),
3,6 (s, tiazol-5-CH2COOCH3,
3H), 3,78 (s, aromat, COOCH3,
3H), 4,3 (s, aromat, CH2, 2H),
7,25 og 7,80 (hver d, J = 8Hz, aromat, H, 4H).
IR (film): y = 1710 cm-1 og 1725 cm<-1> (COOCH3).
T': Lnn 2
Tittelforbindelsen
Av
6,7 g trinn 1 får man 4,2 g av tittelforbindelsen av
sm.p. 196°C (i propanol).
<1>H-NMR (dg-DMSO): 6 (ppm) = 2,17 (s, 4-tiazol-CH3),
3H), 3,70 (s, 5-tiazol-CH2), 2H), 4,48 (s, aromat, CH2, 2H), 7,35 og 7,85 (hver d,
J = 8Hz, aromat H, 4H),
IR (KBr-presslegeme): y = 1700 cm<-1> (COOH),
2500 cm<-1> (OH).
Elementæranalyse: <C>14<H>13N04S (323,3).
Eksemplene 26 til 27 ble gjennomført analogt eksempel 5.
Eksempel 26
4- karboksyetyl- 2- karboksymetyltlo- l, 3- tlazol.
NMR (DMSO - dg)6 = 7,28 ppm (s, tiazol-H),
6=4,1 ppm (s, CH2),
6=3,3 ppm (m, 2 x CH2).
Eksempel 27
4- karboksyetyl- 2- karboksyetyltio- l, 3- tiazol.
NMR (DMSO - dg)6 = 7,18 ppm (s, tiazol-H),
6=3,5 ppm (t, CH2),
6=3,3 ppm (m, 2 x CH2),
6=2,7 ppm (t, CH2).
Eksempel 28
4- karboksy- 2- karboksyetyltio- l, 3- tiazol.
6,9 g brompropionsyre ble oppløst i 100 ml vann og innstillet med l-n NaOH på pH 7. Denne oppløsning ble dryppet til en suspensjon av 7,5 g 4-etoksykarbonyl-2-merkapto-l,3-tiazol i 75 ml H20. Det med 2-n NaOH innstillet på pH 8-9, om-rørt 4 timer ved værelsestemperatur og 2 timer ved 60°C.
pH ble holdt mellom 8 og 10. Under isavkjøling ble det surgjort med 2-n HC1 på pH 1 og frafiltrert.
Utbytte: 7,6 g av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO - dg) 6 = 8,35 ppm (s, tiazol-H),
6 = 3,52 ppm (t, CH2),
6 = 2,75 ppm (t, CH2).
Eksempel 29
5- karboksy- 2- karboksymetyltio- 4- metyl- l, 3- tiazol.
Trinn 1
6 g bromeddiksyre ble oppløst i 50 ml vann og innstillet med l-n NaOH på pH 7-8. Til den til 60°C oppvarmede oppløs-ning, ble det satt 8 g 5-etoksy-karbonyl-2-merkapto-4-metyl-1,3-tiazol og omrørt 2 timer ved denne temperatur og ved pH 8-10. Under isavkjøling ble det surgjort med 2-n HC1
til pH 1 og frasuget. 10,9 g.
Trinn 2
2,61 g av det i trinn 1 dannede produkt ble oppløst i 20 ml etanol og blandet med 1,96 g KOH i 70 ml etanol. Det ble omrørt h time ved 50-6 0°C, og fortynnet med 60 ml H20 og surgjort under isavkjøling med ^-konsentrert HCl på pH 0,5. Etanolen ble fjernet og rotasjonsfordampet idet produktet falt ut. Det ble filtrert og vasket med E^ O. Utbytte:
2,05 g av tittelforbindelsen.
NMR (DMSO - & c) 6 = 4,08 ppm (s, CH_),
b Z
6 = 2,52 ppm (s, CH3).
Eksemplene 30-31 ble gjennomført som omtalt i eksempel 29.
Eksempel 30
4- karboksy- 2- karbonylmetyltio- l, 3- tiazol.
NMR (DMSO - db,) 6 = 8,23 ppm (s, tiazol-H),
6 = 4,12 ppm (s, CH2).
Eksempel 31
5- karboksy- 2- karboksyetyltio- 4- metyl- l, 3- tiazol.
NMR (DMSO - dg 6 = 3,5 ppm (t, CH2),
6 = 2,7 5 ppm (t, CH2),
6 = 2,57 ppm (s, CH3).
Eksempel 32
4- karboksy- 2- karboksypropyltio- l, 3- tiazol.
Trinn 1
8,3 g 4-etoksykarbonyl-2-merkapto-l,3-tiazol ble omrørt i 100 ml aceton, sammen med 6,1 g K2C03 og 10,3 g bromsmørsyre-
etylester i 3/4 time ved værelsestemperatur. Det ble filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble opptatt i eddikester og ekstrahert to ganger med H20. Etter oppløsningsmidlets fordampning ble det tilbake 14 g av en olje.
Trinn 2
13,8 g av produktet fra trinn 1 ble oppløst i 80 ml etanol og, blandet med 11,6 g KOH i 2'50 ml etanol. Det ble omrørt 3 timer ved værelsestemperatur og det utfelte kaliumsalt frafiltrert» Saltet ble oppløst i 150 ml vann og innstillet ved 0°C med halvkons. HC1 til pH 0,5, idet produktet falt ut: 8,7 g av tittelforbindelsen
NMR (DMSO - do,) & = 8,22 (s, tiazol-H),
6 = 3,25 (t, CH2>, 6 = 2,38 (t, CH2), 6 = 1,92 (q, CH2>.
Eksemplene 33-34 ble gjennomført analogt eksempel 32.
Eksempel 3 3
5- karboksy- 2- karboksypropyltio- 4- metyl- l, 3- tiazol.
NMR (DMSO - dg) 6 = 3,27 ppm (t, CH2),
& = 2,58 ppm (s, CH3),
6 = 2,38 ppm (t, CH2),
6 = 1,93 ppm (q, CH2).
Eksempel 34
5- karboksy- 2- karboksybutyltio- 4- metyl- l, 3- tiazol.
NMR (DMSO - dg) 6 = 3,23 ppm, (t, CR"2) ,
6 = 2,57 ppm, (s, CH3),
5 = 2,27 ppm (t, CH2),
6 = 1,73 ppm (m, 2 x CH2).
Eksempel 35
5- acetamido- 2- karboksymetyltio- l, 3- tiazol.
I 90 ml tørr DMF oppløstes 3,48 g (20 mmol) 5-acetamido-2-merkaptorl,3-tiazol, tilsatte 2,78 g (20 mmol) bromeddiksyre og omrørtes 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum og det faste residu vasket med dietyleter. Etter omkrystallisering fra isopropanol/ dietyleter fikk man 3,1 g (67 %) av tittelforbindelsen.
<1>H-NMR (dr-DMS0):
6 = 2,10 ppm (s, 3H, -CH3), 3,93 ppm (s, 2H, -CH2~), 7,40 ppm (s, 1H, tiazol-H), 7,90 ppm (br, s, ~CH20 og H20), 11,43 ppm (br, s, 1H, -NH).
Analogt eksempel 3 5 ble eksemplene 3b til 30 gjennomført.
Eksempel 36
N-( 2- karboksymetyltio- l, 3- tiazol- 5- yl)- glutarsyremonoamid.
1H-NMR (d, - DMSO):
b
6 = 1,56 - 2,65 ppm (m, 6H, -CH2-CH2-CH2"), 3,90 ppm (s, 2H, -CH2S), 7,36 ppm (s, 1H, tiazol-H), 8,26 ppm (br s, -CH20 og H20), 11,40 ppm (br. s, 1H - NH-).
Eksempel 37
N-( karboksymetyltio- 1, 3- tiazol- 5- yl) ravsyremonoamid.
<1>H-NMR (d, - DMSO):
6 = 2,40 - 2,45 ppm (m, 4H, -CH2-CH -), 3,90 ppm (s, 2H, -CH2S-) , 7,33 ppm (s, 1H, tiazol-H), 9,26 ppm, (br s, -CC>2H og H20), 11,46 ppm (br s, 1H, -NH-).
Eksempel 38
/ 2- karboksymetyltio)- 4- metyl- l, 3- tiazol- 5- yl/- 3- propionsyre I 40 ml tørr DMF hadde man 2 g (8,6 mMol) (2-merkapto-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl)-3-propionsyreetylester og tilsatte 1,49 g (8,6 mMol) bromeddiksyre. Etter 2 timer fjerner man oppløsningsmidlet i vakuum og fikk 3,8 g ^ 2-(karboksymetyltio)-4-metyl-l,3-tiazol—5-yl/-3-propionsyreetylester som olje. Råproduktet opptok man i 25 ml etanol, tilsatte 33 ml. l-n natronlut. og oppvarmet reaksjomsblandingen; til 50°C Etter, avsluttet reaksjon fjernet man etanoleni i. vakuum, opptok, det vandige residu med kons. saltsyre1 ved pHi 3.,0r og ekstraherte med' eddikester.. Era den or gandske fase fikk man etter tørkning med MgS©4 inndampming og krystallisering med dietyleter 1,6 g (71 %) av tittelf orbindelsen!.
•"■H-NMR (d, - DMSO) :
D
6 = 2,23 ppm (s, 3H, -CH3), 2,25 - 3,15 ppm (m, 4H, -CH2-CH2~), 3,96 ppm (s, 2H, -CH2S-).
Eksempel 59
l~ 2-(3-karboksyprop-l-yltio)-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl7-3-propionsyre.
I 40 ml tørr DMF haes 2 g (8,6 mmol) /~2-merkapto-4-metyl-1,3-tiazol-5-yl/3-propionsyreetylester tilsatt 1,48 g (11 mol) pulverisert K2C03 og 1,23 ml (8,6 mmol), 4-bromsmør-syreetylester og reaksjonsblandingen omrørt 2 timer ved 50°C. Et fast residu ble frafiltrert, DMF fjernet i vakuum og det fremkom 3,7 g av et råprodukt som ble opptatt i 25
ml etanol. Etter tilsetning av l-n natronlut omrørte man
ennå i 2 timer ved værelsestemperatur, fjernet etanolen og innstilte det vandige residu med saltsyre på pH 3. Man ekstraherte med eddikester, den organiske fase tørket med MgS04, og inndampet. Det fremkom 2,2 g (88 %) av tittelforbindelsen som olje.
<1>H-NMR (CDC13):
6 = 1,66 - 2,5 og 2,6 - 3,15 ppm (2 m, 10H, 5 CH2~gruppen). 2,16 ppm (s, 3H, -CH3), 6,4 ppm (br s, 2H, -C02H).
Eksempel ftp
5-( 4- klorbenzyltio)- 1, 3- tiazol- 4- yl- karboksylsyre.
13 g metylester av titelforbindelsen oppløses i 300 ml metanol. Dertil setter man 2 g NaOH oppløst i 10 ml vann og oppvarmer 30 minutter på dampbad. Ved avkjøling utkrystalli-serte syrens Na-salt. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, opptar i vann og surgjør med 2-n HC1. Etter filtrering og tørkning fåes 11 g produkt med sm.p. 176-178°C.
Elementæranalyse (C^HgNO^^lxO, 7 H20, 298,3)
<1>K-NMR (d - DMSO):
<5 (ppm) =4,3 (s, CH2, 2H),
= 7,3 (s, aromat, H, 4H),
= 8,9 (s, tiazol-2-H, 1H).
Eksempel 41
5-( 2- karboksymetoksy- etyltio)- 1, 3- tiazol- 4- yl- karboksylsyre.
7,8 g av 5-(2-karbometoksy-etyltio)-1,3-tiazol-4-yl-karboksylsyre-butylester blandes 30 minutter ved værelsestemperatur i 100 ml trifluoreddiksyre, omrøres med 100 ml metylenklorid. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet om-røres med 100 ml/eter ligroin (50-70°C) 1/1. Etter filtrering og tørkning får man 6,2 g ved sm.p. 112-116°C, etter omkrystallisering fra eddikester sm.p. 120-121°C.
Elementæranalyse (CgHgN04S2; 247,3)
<1>H-NMR (d,. - DMSO) :
o
(ppm) = 2,7 og 3,2 (hver 6, -S-CH^CH -COO, 4H,
= 3,6 (s, COOCH3, 3H),
= 8,8 (s, tiazol-2-H,, 1H) .
Eksempel 42
2-(3-karboksy-propyltio)-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyremetylester.
Trinn 1
2-(3-(4-metoksybenzoyloksykarbonyl)-propyltio)-4-metyl-l,3-tiazol- 5- yl- eddiksyremetylester.
10,2 g 2-merkapto-4-metyl-l,3-tiazol-5-yl-eddiksyremetyleste: oppløses i 200 ml aceton og omrøres intens ved 12,1 g 4-klor' smørsyre-4-metoksybenzylester i nærvær av 13,0 g pulverisert tørr kaliumkarbonat (pottaske) i 4 timer under over-holdelse av omgivelsestemperatur. Etter filtrering fjernes aceton i vakuum, og residuet renses søylekromatografisk (SiO,,, eddikester-cykloheksan 1:1).
Utbytte. 21 g oljeaktig forbindelse.
<1>H-NMR (CDC13):
6 (ppm) = 2,0 (m, -S CH2CH2CH2COO-, 2H).
= 2,2 (s, 4-CH3-tiazol, 3H),
= 2,3 og 3,2 (hver t, -SCH2CH2CH2COO-, 4H),
= 3,6 (s, CH2COOCH3, 2H),
= 3,65 og 3,7 (hver s, aromat, 0CH3 og COOCH3, hver
3H) ,
= 4,9 (s, CH2-arom., 2H),
= 6,8 og 7,2 (hver d, aromat H, 4H).
Trinn 2
Tittelforbindelse.
5,3 g av forbindelse ifølge trinn 1 oppløses med 20 ml trifluoreddiksyre og etter 30 minutters omrøring inndampes i vakuum. Residuet omkrystalliseres fra eddikester/cykloheksan (2:1) 2 x. Man får 1,6 g produkt av sm.p. 104-105°C,
Elementæranalys<e> (<cn>Hi5<N>04S2' 289,3)
<1>H-NMR (CDC13)
6 (ppm)=2,0 (m, -SCH2CH2CH2COO-, 2H), =2,3 (s, 4-CH3~tiazol, 3H),
=2,4 og 3,2 (hver t, -SCH2CH2CH2COO-, 4H), =3,6 (s, C00CH3, 3H),
=10,8 (s, COOH, 1H, uttagbar med D20).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer og med formel II hvori Het' betyr en 1,3-tiazol-2-yl- eller en 1,3-tiazol-5-
    yl-gruppe hvor gruppene er substituert med C±-Cg-alkyl; eller C^-Cg-alkyl, substituert med Cj_-C4-alkoksykarbonyl eller karboksyl; eller fenyl; eller hydroksyl; eller C2-C5-acylamino; eller C2-C4-alkenyl; eller karboksyl, og R2 betyr C1-C6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl; eller
    betyr C1-C6-alkyl eller C3-C6-cykloalkyl, substituert med amino, hydroksyl, karboksyl, C^-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksy, aminokarbonyl, hydroksimino, C1-C4-alkoksimino, fenyl eller fenyl substituert med C^-C4-alkyl, karboksyl, aminokarbonyl, C-^-C^-karbonyl eller halogen; eller R<2> betyr C2-C6-alkenyl eller C2-C6-alkynyl; eller R<2> betyr C2-C6-alkenyl eller
    C2-C6-alkynyl, substituert med amino, hydroksyl, karboksyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkoksy eller aminokarbonyl, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel III hvori Het' har ovennevnte betydning, omsettes med et
    alkyleringsmiddel med formel hvoriR<2> har ovennevnte betydning og X betyr en lett, utvekselbar gruppe eller b) en forbindelse med formel V hvori Het og X har ovennevnte betydning, omsettes med en forbindelse med formel VI hvori R<2> har ovennevnte betydning.
NO860907A 1985-03-12 1986-03-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer. NO167386C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853508665 DE3508665A1 (de) 1985-03-12 1985-03-12 Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860907L NO860907L (no) 1986-09-15
NO167386B true NO167386B (no) 1991-07-22
NO167386C NO167386C (no) 1991-10-30

Family

ID=6264870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860907A NO167386C (no) 1985-03-12 1986-03-11 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4762848A (no)
EP (1) EP0194572B1 (no)
JP (2) JPS61212590A (no)
KR (1) KR940002255B1 (no)
AR (1) AR247738A1 (no)
AT (1) ATE70973T1 (no)
AU (1) AU584993B2 (no)
CA (1) CA1268769A (no)
DE (2) DE3508665A1 (no)
DK (1) DK165110C (no)
ES (1) ES8801505A1 (no)
FI (1) FI87203C (no)
GR (1) GR860648B (no)
HU (1) HU199441B (no)
IE (1) IE58875B1 (no)
IL (1) IL78090A (no)
NO (1) NO167386C (no)
NZ (1) NZ215425A (no)
PH (1) PH24659A (no)
PT (1) PT82167B (no)
ZA (1) ZA861779B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
DE3816603A1 (de) * 1988-05-16 1989-11-30 Behringwerke Ag Verwendung des thiazol-derivates tiprotimod zur herstellung eines mittels zur therapie von virusinfektionen
DE3915094A1 (de) 1989-05-09 1991-01-10 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester
TW252112B (no) * 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
JP2001517666A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 藤沢薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
CA2446136C (en) * 2001-05-03 2011-07-05 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate derivatives
TWI359810B (en) * 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
US8563746B2 (en) 2008-10-29 2013-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2022046625A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 The Lubrizol Corporation 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole ("dmtd") metal salt derivatives

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR837278A (fr) * 1937-10-02 1939-02-07 Materiel Telephonique Dispositifs de sondage utilisant des ondes électro-magnétiques
US2776976A (en) * 1952-10-21 1957-01-08 Monsanto Chemicals Halogen substituted unsaturated thiazolylthioethers
US2886487A (en) * 1955-08-22 1959-05-12 Ortho Pharma Corp Quaternary ammonium salt and n-thiotrichloromethyl hydantoin vaginal composition
BE591151A (fr) * 1959-05-28 1960-11-23 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de mono- et dihydrazino-triazines.
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
FR1509975A (fr) * 1965-10-21 1968-01-19 Geigy Ag J R Dérivés de l'imidazole et leur préparation
LU53029A1 (no) * 1967-02-21 1968-08-27
US4139635A (en) * 1967-02-21 1979-02-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
US3950542A (en) * 1967-02-21 1976-04-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
US4035492A (en) * 1967-02-21 1977-07-12 L'oreal Oral treatment of seborrhea with cysteamine derivatives
FR7303M (no) * 1967-03-07 1969-09-29
US3671643A (en) * 1969-09-15 1972-06-20 Oreal Treatment of excessive sebaceous glands secretion with substituted cysteamine compounds
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
DE2165554A1 (de) * 1971-12-30 1973-07-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,2,4triazin-5-on-derivaten
US3907822A (en) * 1973-06-11 1975-09-23 Squibb & Sons Inc Anti-inflammatory (2-benzimidazoylthio)alkylamidoximes
DE2359922A1 (de) * 1973-12-01 1975-06-05 Hoechst Ag (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1462521A (en) * 1974-02-11 1977-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Triazole derivatives
US4107438A (en) * 1974-09-30 1978-08-15 Victor Lafon Cyclic phenylsulphinyl-amidine derivatives
FR2285867A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Derives du diphenylsulfoxyde
US4022607A (en) * 1975-06-09 1977-05-10 Sandoz, Inc. Substituted oxazoles and thiazoles as herbicides
DE2533604A1 (de) * 1975-07-26 1977-02-10 Bayer Ag 2-substituierte 5-trifluormethyl1,3,4-thiadiazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide und insektizide
DK345676A (da) * 1975-07-31 1977-02-01 Wellcome Found Fremgangsmade til fremstilling af et oralt administrerbart farmaceutisk preparat
US4002624A (en) * 1976-01-26 1977-01-11 The Dow Chemical Company Substituted-3-thio-1,2,4-triazines
US4202901A (en) * 1976-03-04 1980-05-13 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarbonitrile compounds
US4018923A (en) * 1976-03-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
FR2368278A1 (fr) * 1976-10-25 1978-05-19 Fabre Sa Pierre Nouveaux medicaments antalgiques contenant des triazines 1-2-4
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
AT367296B (de) * 1977-04-12 1982-06-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur kurativen und prophylaktischen bekaempfung von parasitaeren helminthen
IL54474A (en) * 1977-04-12 1982-04-30 Ciba Geigy Ag Benzimidazole derivatives,their preparation and anthelmintic compositions containing them
GB1604084A (en) * 1977-05-17 1981-12-02 Diamond Shamrock Corp Pharmaceutical preparations containing 1,2,4-triazine derivatives
US4251527A (en) * 1977-05-17 1981-02-17 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
US4157392A (en) * 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
US4396625A (en) * 1980-05-13 1983-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Treatment of glaucoma or ocular hypertension and ophthalmic composition
US4379159A (en) * 1980-10-16 1983-04-05 E. I. Du Pont De Nemours & Company Antiinflammatory 2-substituted-thio-4,5-dihydro-4,5-diaryl-1H-imidazoles
US4451471A (en) * 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
DE3118126A1 (de) * 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Sulfenamide zur verwendung in arzneimitteln
DE3216416A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heteroarylthiovinyl-verbindungen, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3336846A1 (de) * 1983-10-11 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 2-mercaptothiazolderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-mercaptothiazolderivaten in arzneimitteln
ZA854550B (en) * 1984-06-18 1986-04-30 Smithkline Beckman Corp Leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU5460686A (en) 1986-10-16
IE58875B1 (en) 1993-12-01
DK108686D0 (da) 1986-03-10
PT82167B (pt) 1988-07-29
FI87203C (fi) 1992-12-10
DK165110B (da) 1992-10-12
GR860648B (en) 1986-07-11
DE3508665A1 (de) 1986-09-18
AU584993B2 (en) 1989-06-08
FI860981A (fi) 1986-09-13
PH24659A (en) 1990-09-07
DE3683172D1 (de) 1992-02-13
FI860981A0 (fi) 1986-03-10
JPH0380792B2 (no) 1991-12-26
AR247738A1 (es) 1995-03-31
IE860631L (en) 1986-09-12
IL78090A0 (en) 1986-07-31
DK108686A (da) 1986-09-13
KR860007235A (ko) 1986-10-10
HU199441B (en) 1990-02-28
IL78090A (en) 1991-08-16
ES8801505A1 (es) 1988-01-16
ES552841A0 (es) 1988-01-16
JPS6452719A (en) 1989-02-28
CA1268769A (en) 1990-05-08
NZ215425A (en) 1990-01-29
KR940002255B1 (ko) 1994-03-19
DK165110C (da) 1993-03-01
NO167386C (no) 1991-10-30
EP0194572B1 (de) 1992-01-02
HUT44524A (en) 1988-03-28
JPS61212590A (ja) 1986-09-20
ZA861779B (en) 1986-10-29
NO860907L (no) 1986-09-15
FI87203B (fi) 1992-08-31
EP0194572A1 (de) 1986-09-17
PT82167A (de) 1986-04-01
ATE70973T1 (de) 1992-01-15
US4762848A (en) 1988-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1272976A3 (ru) Способ получени арилоксипропаноламинов или их фармакологически совместимых солей (его вариант)
US11649236B2 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative
US8324264B1 (en) Inhibitors of bacterial biofilms and related methods
PT2308874E (pt) Monobactamas ligadas por pontes, úteis como inibidores de beta-lactamase
TW200539854A (en) Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
CZ301194A3 (en) Derivatives of acetic acid as such and as pharmaceutically active compounds, process of their preparation, pharmaceutical compositions based thereon and their use for the preparation of medicaments
US10717727B2 (en) Pyridinium compounds
NO167386B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive sulfider med anvendelse som immunmodulatorer.
MXPA04008132A (es) Oxadiazoles y tiadiazoles y su uso como inhibidores de metaloproteinasa.
PT1142885E (pt) Derivados de 2-(n-cianoimino)tiazolidin-4-ona
FR2842523A1 (fr) Derives d&#39;acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
DE60129442T2 (de) Sulphonsäurederivate von hydroxamsäuren und deren verwendung in medizinischen produkten
JP2010531873A (ja) Ｈｓｐ誘導剤としての新規の置換ピペリドン
EP1692098A1 (en) Alpha-ketoamide derivative, and production method and use thereof
JP2011515461A (ja) 微小管形成阻害剤として有用なベンゾフェノンチアゾール誘導体及びその製造方法
US7777071B2 (en) Production of carnitine conjugate intermediates
US8148421B2 (en) Phenylacetic acid derivative
NO168357B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske aktive disulfider
US2556636A (en) gamma-substituted propylamine type antihistamines
SU1382401A3 (ru) Способ получени тетрагидро-бета-карболиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей
US11447480B2 (en) Compound exhibiting enteropeptidase inhibitory activity
JPH05148234A (ja) アルカン酸誘導体
US20240352015A1 (en) Polycyclic carbamoylpyridone derivative
WO2019241851A1 (en) Inhibitors of lysine biosynthesis via the diaminopimelate pathway
JPH03169875A (ja) ハロゲン置換アリルアミン誘導体