DK165110B - Thiazolylsulfider, fremgangsmaade til deres fremstilling og pharmaceutisk praeparat indeholdende dem - Google Patents
Thiazolylsulfider, fremgangsmaade til deres fremstilling og pharmaceutisk praeparat indeholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- DK165110B DK165110B DK108686A DK108686A DK165110B DK 165110 B DK165110 B DK 165110B DK 108686 A DK108686 A DK 108686A DK 108686 A DK108686 A DK 108686A DK 165110 B DK165110 B DK 165110B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- thiazole
- carboxy
- het
- thiazolyl
- ppm
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DK 165110B
Den foreliggende opfindelse angår thiazolylsulfider, en fremgangsmåde til deres fremstilling og et pharmaceutisk præparat indeholdende dem. De her omhandlede thiazolylsulfider anvendes som immunmodulatorer.
5 Det er kendt, at den levende organismes afværgemeka nismer, der kort betegnes som humoral immunitet og cellulær immunitet, arbejder sammen om at neutralisere og eliminere fremmedlegemer, der kan fremkalde patogenetiske ændringer og være skadelige, fortrinsvis mikroorganismer eller neoplas-10 tiske celler.
Immunologiske undersøgelser viser, at der findes sammenhæng mellem den på grund af indre eller på grund af ydre faktorer fremkaldte nedgang i immunologisk aktivitet og stigningen i infektions- eller tumor-15 sygdomme. Desuden opstår der andre sygdomme på grund af ændringer af immunsystemets funktioner. Hertil hører f.eks. autoimmunsygdomme eller sygdomme fremkaldt af immunkomplekser. Man har derfor i lang tid søgt efter immunstimulanser, dvs. stoffer, som er i stand til at 20 ændre modtagerens immunologiske aktivitet, fortrinsvis forøge denne, og som på grund af deres høje effektivitet og gode forligelighed tillader en bred anvendelse til understøttelse af kroppens forsvarskræfter. Eksempler herpå, som er blevet afprøvet med hensyn til sti- 25 mulering af immuniteten, er BCG og C. parvum, endvide- re ekstrakter af M. tuberculosis og af bruceller.
Disse stoffer giver dog i de koncentrationer, hvori de anvendes, tydelige bivirkninger, f.eks. lokale granulomer i forskelligt omfang. Manglende kend-30 skab til stoffernes nøjagtige natur vanskeliggør en systematisk undersøgelse med god reproducerbarhed for de kliniske resultater. Det er derfor ønskeligt i denne sammenhæng at tilvejebringe nye immunstimulanser, som udgør kemisk definerede stoffer og har ringe toksicitet, 35 f.eks. "Bestatin", som for øjeblikket er en intensivt undersøgt, lavmolekylær immunstimulans og alment udgør
DK 165110 B
2 et videnskabeligt referencestof,
Det har nu overraskende vist sig, at thiazolyl- sulfiderne ifølge den foreliggende opfindelse har høj im-munstimulerende og imxnungenopbyggende virkning, således 5 som denné' f.eks. kommer til udtryk i DTH-reaktionen på fåreerythrocytter, i aktivering af mononucleære fagocytter og i udpræget CSF-aktivitet. Disse immunstimu-lerende virkninger kan f.eks. også iagttages i en forøgelse af modstandskraften mod infektioner. Desuden har 10 forbindelserne ifølge opfindelsen overraskende cytosta-tisk virkning, f.eks. mod B16-melanom på mus.
Den foreliggende opfindelse, angår en klasse af immunpharmakologisk og cytostatisk effektive stoffer, som er kemisk definerede, som har ringe toksicitet, 15 og som i sig selv eller kombineret med andre aktive stoffer udgør værdifulde lægemidler. Forbindelserne ifølge opfindelsen har en LDe„-værdi på mere end 1000 mg/kg ved
DU
intravenøs injektion hos mus. Den effektive immunmodu-latoriske og cytostatiske mængde ligger hos varmblodede 20 pattedyr i intervallet fra ca. 0,5 til ca. 100 mg/kg legemsvægt ved parenteral eller oral indgift, uden at der derved opstår toksiske bivirkninger, og de er derfor særdeles velegnede til behandling af sygdomme i immunsystemet.
25 Den foreliggende opfindelse angår i overensstemmelse
hermed hidtil ukendte thiazolylsulfider, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel II
Het'-S-R2 (II) 30 hvor Het‘ betyder 1,3-thiazolyl, som er substitueret én eller to gange med C^.g-alkyl, carboxy-C^g-alkyl, carboxy eller C2_5-acylamino, hvor acyl er afledt af en aliphatisk dicarboxylsyre, hvorhos Het' bærer mindst én direkte bundet carboxylgruppe eller én af de ovenfor angivne, carboxylgrup-35 peholdige substituenter, og R2 betyder eventuelt carboxysub-stitueret C3_6-cycloalkyl eller betyder C1_6-alkyl, som
DK 165110B
3 eventuelt er substitueret med carboxy, -4-alkoxycarbonyl, hydroximino, C1_4-alkoximino eller eventuelt med carboxy eller halogen substitueret phenyl, hvorhos de ovenfor nævnte carboxylgrupper også kan foreligge 5 i form af deres fysiologisk acceptable salte.
Den heterocycliske gruppe Het' er substitueret.
Foretrukne alkylsubstituenter med 1-6 carbonatomer er ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med fortrinsvis 1-4 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n- eller i-propyl 10 eller n- eller t-butyl, især methyl. Disse grupper kan eventuelt være yderligere substitueret med carboxyl.
Het kan også være substitueret men en C2_5-acylamino-gruppe, hvor acyl er afledt af en aliphatisk dicarboxylsyre. Eksempler herpå er 3-carboxypropionyl og 4-carboxybutyryl.
15 Hvis R2 er en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, kan denne være ligekæedet eller forgrenet, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, n-pentyl eller n-hexyl. Disse grupper kan eventuelt være substitueret én eller flere gange med carboxy og alkoxycarbonyl med 1-4 carbonatomer i alkyl-20 delen, såsom methoxycarbonyl og ethoxycarbonyl, med oximino og alkoximino med 1-4 carbonatomer, især methoximino, og med phenyl, som eventuelt er substitueret 1-3 gange, fortrinsvis en gang, med carboxy og halogen, især fluor, chlor og brom.
25 Den heterocycliske gruppe Het' kan være substitueret én eller flere gange, f.eks. 1-3 gange. Foretrukket er dog heterocycliske grupper Het', som i den heterocycliske ring har en eller to substituenter. Af disse substituenter skal mindst én være bundet direkte til Het' eller bære en car-30 boxylgruppe, f.eks. carboxy-Cj.ø-alkyl.
Hvis R2 er substitueret på den ovenfor beskrevne måde, kan denne gruppe være substitueret én eller flere gange, f.eks. 1-3 gange. Foretrukket er dog 1 eller 2, især 1 substituent.
35 Interessante ifølge opfindelsen er især de forbindel ser, der har den almene formel
DK 165110B
4 N-rpCH3
H00C-(CH2)n~S-^s>^ CH2C00H
5 hvor n er 1-5, idet forbindelsen, hvor n er '3, især er foretrukket inden for denne gruppe.
De i forbindelserne med den almene formel II tilstedeværende carboxylgrupper kan også foreligge i form af deres fysiologisk acceptable salte, f.eks. som alkali- og jord- 10 alkalimetalsalte, fortrinsvis Na-, K-, Ca- og Mg-salte, eller f.eks. ammoniumsalte eller substituerede ammoniumsalte, f.eks. NH4+, ethanolammonium, diethanolammonium, trialkylam-monium, f.eks. triethylammonium, tetraalkylammonium, salte med basiske aminosyrer, såsom lysin og arginin.
15 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af thiazolylsulfiderne ifølge opfindelsen med den almene formel II. Den her omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at (a) en heterocyclisk thioforbindelse med den almene 20 formel
Het'-SH (III) hvor Het' har den ovenfor anførte betydning, omsættes med et alkyleringsmiddel med den almene formel 25 R2-X (IV) hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, og X er en let udskiftelig gruppe, eller (b) en forbindelse med den almene formel 30
Het'-X (V) hvor Het1 og X har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen 35 R2-SH (VI) hvor R2 har den ovenfor angivne betydning.
DK 165110 B
5 X i de almene formler IV og V er en let udskiftelig gruppe, f.eks. halogen, især chlor, brom, iod, 0S02R3, hvor R3 er C^_4-alkyl, især methyl, halogen-Ci_4~alkyl, især trifluormethyl, eventuelt substitueret phenyl, især phenyl 5 eller p-tolyl.
Omsætningen kan foregå i vandig opløsning, i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. alkohol, især en lavmolekylær alkohol, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller isopropanol, i en ether, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller 10 dioxan, i dimethylformamid, dimethylacetamid, acetone, methyl ethylketon, acetonitril, eddikesyreethylester eller en blanding af de nævnte opløsningsmidler. Det kan være formålstjenligt at foretage reaktionen i et tofasesystem af vand og et med vand ikke eller kun delvis blandbart opløsningsmid-15 del, f.eks. ethylacetat, diethylether, methylenchlorid, chloroform eller toluen.
Som foretrukne opløsningsmidler kan f.eks. nævnes vand, methanol, ethanol, acetone, dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran og dioxan.
20 For at fremskynde de nævnte fremstillingsmetoder kan det være nødvendigt at tilsætte et basisk stof i ækvimolær indtil ca. tifold molær mængde, f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbi-carbonat og kaliumbicarbonat. Der kan også anvendes organiske 25 baser, f.eks. aminer, fortrinsvis diethylamin, triethylamin, diisopropylamin, ethyldiisopropylamin, N,N-dimethylanilin, pyridin, piperidin, Ν,Ν'-dimethylpiperidin, morpholin eller N-methylmorpholin.
Hvis reaktionen foretages i et tofasesystem, kan det 30 være en fordel at tilsætte en faseoverføringskatalysator, f.eks. kvaternære ammoniumsalte, især tetrabutylammoniumchlo-rid, tetrabutylammoniumbromid, tetrabutylammoniumiodid, tetrabutylammoniumhydrogensulfat, benzyltrimethylammoniumbro-mid, benzyl-dimethyl-n-dodecylammoniumbromid eller tertiære 35 phosphoniumforbindelser, f.eks. ethyltrioctylphosphoniumbro-mid og hexadecyltributylphosphoniumbromid.
»
DK 165110B
6
Reaktionen kan foretages i et temperaturinterval mellem ca. -20°C og det anvendte opløsningsmiddels eller opløsningsmiddelblandings kogepunkt, især mellem ca. +5°C og kogepunktet.
5 Det aktive stof kan indgives alene eller kombi neres med ét eller flere andre lægemidler, fortrinsvis ét andet lægemiddel, der på grunstig måde påvirker infektioner, som er fremkaldt af f.eks. bakterier, svampe eller vira, samt tumorlidelser. De aktive stoffer kan ifølge opfindelsen 10 indgives både parenteralt og oralt. Til parenteral indgift anvendes opløsninger eller suspensioner af det aktive stof i et pharmaceutisk acceptabelt bærestof, fortrinsvis planteolie, f.eks. jordnøddeolie eller sesamolie, samt alkoholiske opløsninger af det aktive stof, f.eks. ethanol, propandiol 15 eller glycerol, eller i blandinger af de ovennævnte opløsningsmidler. Ved fremstilling af vandige opløsninger anvendes det aktive stof fortrinsvis i form af vandopløselige, fysiologisk acceptable salte. Præparaterne kan indeholde de gængse hjælpe- og bærestoffer. Som sådanne kan f.eks. nævnes fyld-20 stoffer, emulgatorer, glide- og pufferstoffer og smagskorrigerende midler.
Opfindelsen angår ligeledes et pharmaceutisk præparat til immunstimulation, immungenopbygning og cytostatisk behandling, hvilket præparat er ejendommeligt ved, at det 25 indeholder et thiazolylsulfid med den almene formel II.
I det følgende beskrives forbindelsernes indvirkning på immunreaktionen hos mus og deres immunstimu-lerende aktiviteter ved hjælp af forskellige in-vivo-stan-dardmetoder. De nævnte forskellige prøvemetoder er som 30 bekendt velegnet til bedømmelse af immunstimulanser og disses virkeevne.
35
DK 165110 B
7
Forsøg 1
Virkning på den cellulære immunologiske reaktion af den forsinkede type mod fåreerythrocytter (delayed type hypersensitivity, DTH) 5 Grupper på hver 5 NMRI-hunmus med en vægt på 18-20 g får pr. dyr intravenøst enten 106 eller 109 røde blodlegemer fra får. Fåreerythrocytter regnes inden for immunologien som standardprøvestof (antigen) til udløsning af cellulære og humorale immunreaktioner. Især giver denne 10 prøve oplysning om funktionsdygtigheden hos immunsystemets T-celle-afhængige komponenter (T-hjælperceller). Den ifølge udførelseseksempel 7 opnåede prøveforbindelse ([2-(3-carboxy-prop-l-yl-thio)-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-eddikesyre) indgives intraperitonealt eller peroralt på dagene -3, -2, -1 15 og 0 i koncentrationer på 10-100 mg/kg i fysiologisk kogsaltopløsning. Efter 5 dage injiceres alle dyrene med hver 2 x 108 fåreerythrocytter i fodsålen, og 24 timer efter måles fodens opsvulmning. Fodhævelsen udløses ved en hudreaktion af den forhalede type (delayed type hypersensitivity, DTH) 20 og er, som fagmanden vil vide, et mål for den cellulære immunreaktion [F.M. Collins og G.B. Mackaness, J. Immunol.
101, 830-845 (1968)]. De i tabel I anførte resultater viser, at der ved indgivelse af de ifølge opfindelsen opnåede forbindelser, f.eks. efter immunisering med 106 eller 109 fåre-25 erythrocytter, fås en forøgelse af den cellulære immunreaktion. I denne forsøgsrække kan en optimal stimulering iagttages ved indgift af 20-40 mg/kg af prøveforbindelsen.
30 35
DK 165110 B
0 8
Tabel I
Immunisering af mus med fåreerythrocytter.i- virkning på den cellulære immunreaktion (DTH-reaktion)
Indgift 1 x/dag i.p. på % fodopsvulmning med 9 5 dag -3, -2, -1, 0 af_10 erythrocytter PBS* 15,1 + 4,2
Prøveforbindelse 10 mg/kg 23,5 + 2,8 " 20 mg/kg 27,8 + 3,7 " 40 mg/kg 26,3+2,5 10 " 60 mg/kg 23,8 + 5,7 " 80 mg/kg 20,8+3,5 _"_100 mg/kg_18,2 + 2,7_
Indgift 1 x/dag p.o. på dag -3, -2, -1 og 0 af_106 erythrocytter 15 PBS* 17,9 + 3,2
Prøveforbindelse 10 mg/kg 24,4 + 6,2 " 20 mg/kg 27,9 +8,8 " 40 mg/kg 43,5 + 10,5 " 60 mg/kg 26,8 + 4,4 20 " 80 mg/kg 25,3 + 3,5 , _100 mg/kg_23,2 + 6,5_ i = phosphatpufret kogsaltopløsning (NaCl: 8000 mg/1, KC1: 200 mg/1, Na2HP04.2H20: 1440 mg/1 og KH2P04: 25 200 mg/1) .
Forsøg 2
Virkning på stimuleringen af den uspecifikke irmnnni f-Pt- -aktivering af mononukleære fagocytter 30 Her undersøges virkningen af den ifølge udførel seseksempel 7 opnåede prøveforbindelse på stimuleringen af peritonealmakrofager hos 6-8 uger gamle NMRI-mus.
Hunmus får ad parenteral eller oral vej prøveforbindelsen i en dosis på 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg 35 og 200 mg/kg. Kontrolgruppen får pufret kogsaltopløsning.
3 dage efter injektionerne aflives musene, og dyrenes pe- 0 9
DK 165110 B
ritonealmakrofager undersøges med henblik på deres aktiveringstilstand. Som mål for makrofagaktiveringen sættes sekretionen af det lysosomale enzym (β-galactosidase, β-glucuronidase, N-acetyl-Ø-D-glucosaminidase) til 1.
5 På den anden side kan pinocytosen undersøges i sammenlignelige makrofagkulturer ved hjælp af optagelsen af kollo-19 8 idt guld ( Au), som det er fagmanden bekendt. Niveauet af det oxidative stofskifte ved makrofager gælder som et yderligere mål for deres aktiveringstilstand. Denne ak-10 tivitet måles ved hjælp af biolumater ved bestemmelse af kemoluminescensen.
Hertil dyrkes enten i petriskåle med en diame-ter på 30 mm 3 x 10 makrofager med 1 ml TC-199-kulturne-
C
dium eller 10 makrofager med lQO^uliter medium i rund-15 bundede polyethylenglas (til bestemmelse af kemoluminescensen) ved 5% C02 og 37°C.
Efter en times dyrkning vaskes kulturerne for at fjerne svømmende celler. Derpå bestemmes kemoluminescensen (glaskulturen) direkte, medens petriskålene 20 dyrkes igen i 24 timer ved 37°C, og derefter bestemmes enzym- og pinocytoseaktiviteten i kulturerne. Der fås følgende resultater:
25 Tabel II
Virkning på det oxidative stofskifte hos muse-peritoneal-makrofager (kemoluminescens i RLE /15 minutter) 1 x indgift_i.p._p.o._ PBS 3,09+0,12x105 1,86+0,09x105 30 Prøve- 25 mg/kg 34,17+0,16xl05 31,28+0,18xl05 for- 50 mg/kg 86,42+0,68xl05 47,24+0,36xl05 bin- 100 mg/kg 143,37+0,82xl05 80,41+0,72xl05 delse 200 mg/kg 162,04+1,19xl05 115,52+1,44xl05 * = relative lysenheder 35
DK 165110B
10 o Både den parenterale og den orale behandling af NMRI-mus med den ifølge eksempel 7 fremstillede prøveforbindelse stimulerer makrofagaktiviteten og har således en immunitetsstimulerende virkning. Således forhøjes 5 det oxidative stofskifte hos makrofager med dannelsen af oxygenradikaler og det dermed forbundne, målelige lys tydeligt. Ved doseringer på 25 mg/kg og derover fremkommer en dosisafhængig forøgelse af makrofagaktiviteten både ved parenteral og ved oral indgift.
10 Af tabel III fremgår det, at makrofager fra kontrolmus kun i ringe mængder afgiver lysosomale enzymer (β-glucuronidase, β-galactosidase, N-acetyl^-D-glu-cosaminidase) til kulturoverfasen. Mononukleare fagocytter' fra mus, som er behandlet parenteralt eller oralt 15 med prøveforbindelsen i 72 timer, udskiller ovennævnte, sure hydrolaser (β-Glu, β-Gal, N-Ac-Glu) i klart større mængder og udviser således en dos is virkningskurve, som for alle de målte enzymer viser sig ved en overlegenhed i forhold til kontroldyrene. Det fremgår, at prøveforbindel-20 sen har en stimulerende virkning på makrofagaktiviteten og bidrager til en forhøjelse af enzymfrigørelsen.
Tabel III
25 Prøveforbindelsens indflydelse på enzymfrigørelsen af ly-sosomale hydrolaser fra muse-peritonealmakrofager 1 x i.p./p.o. N-Ac-Glu % β-Glu % β-Gal % indgift_frigørelse frigørelse frigørelse PBS 7,5/ 6,8 13,5/16,4 14,9/12,6 30 Prøve- 25 mg/kg 17,2/15,4 20,0/17,5 24,1/20,4 for- 50 mg/kg 26,0/22,8 30,9/25,1 33,5/26,9 bin- 100 mg/kg 40,8/37,3 42,8/38,2 52,9/43,6 delse 200 mg/kg 51,5/45,2 58,2/49,8 65,4/54,9 35 Den kvantitative bestemmelse af pinocytoseak- tiviteten hos mononukleare fagocytter sker ved hjælp af Davies m.fl.'s metode [P. Davies, A.C. Allison og A.D.
DK 165110 B
11 o
Haswell, Biochem. Biophys. Res. Com. 52, 627 (1973)].
. 198
Hertil anvendes radioaktivt, kolloidt guld ( Au) med en partikelstørrelse på 20 nm og en specifik aktivitet på 4-12 mCi/mg Au. Resultaterne i tabel IV anskueliggør 5 virkningen af den ifølge eksempel 7 fremstillede prøveforbindelse på endocytoseydelsen. Pinocytosen af kollo-198 idt guld ( Au) ved hjælp af museperitonealmakrofager fra de med forbindelsen ifølge opfindelsen behandlede dyr er i sammenligning med makrofagerne fra ubehandlede dyr 10 forhøjet signifikant og dosisafhængigt.
Tabel IV
Prøveforbindelsens virkning på pinocytoseydelsen af musemakrofager 15 1 x indgift af_intraperitonealt_oralt_ PBS 0,201 x 103 cpm 0,150 x 103 cpm 3 3
Prøve- 25 mg/kg 0,415 x 10 cpm 0,365 x 10 cpm for- 50 mg/kg 0,558 x 103 cpm 0,448 x 103 cpm 3 3 bin- 100 mg/kg 0,718 x 10 cpm 0,661 x 10 cpm 20 delse 200 mg/kg_0,862 x 103 cpm 0,739 x 103 cpm
Forsøg 3
Forøgelse af Balb/c-mus1 modstandskraft mod infektion med Candida albicans 25 (a) Terapeutisk behandling
Ved den terapeutiske behandling af en kronisk Candida albicans-infektion inficeres Balb/c hunmus (16/ 5 gruppe) intravenøst med Candida albicans (2,5 x 10 cfu/ mus) (dag 0). Når infektionen har fundet sted, behand-30 les dyrene 13 på hinanden følgende dage (dag 3~15) med den ifølge eksempel 7 fremstillede prøveforbindelse intraperitonealt; koncentrationerne er 0,5, 2,0, 5,0, 10,0, 30,0 og 60,0 mg/kg. Kontroldyrene får fysiologisk kogsaltopløsning. På dag 19 og 24 tages der urin fra dyre-35 ne, og bakterietallet bestemmes. På dag 26 aflives dyrene, og bakterietal og nekrose i nyrene bestemmes.
DK 165110B
0 12
Tabel V viser, at ved alle koncentrationer af prøveforbindelsen formindskes urin- og nyrebakterietalle-ne samt nekrosedannelsen i nyrerne. Den optimale virkning ses ved 0,5-5,0 mg/kg. Således kan der ved terapeutisk 5 indgift af forbindelsen opnås en tydelig forbedring af forløbet af en kronisk infektion.
Tabel V
Terapi af en kronisk Candida albicans-infektion .· 10 Med C-alb. Nekrotiske Med C.alb. infi- inficerede nyrer ceret urin
Gruppe_nyrer (¾)_[%)_d!9(%) d24(%)
Kontroldyr 66 75 38 53
Prøve- 0,5 mg/kg 27 27 0 6 15 for- 2,0 mg/kg 13 7 6 6 bin- 5,0 mg/kg 27 47 0 7 delse 10,0 mg/kg 29 43 7 21 60,0 mg/kg 38 31 13 13
Dag 3-15 20 10 x i.p.
(b) Kombinationsterapi med et antimycoticum I dette forsøg anvendes den ifølge eksempel 7 fremstillede prøveforbindelse sammen med et antimycoticum 25 ketokonazol ("Nizoral1®, Janssen). Balb/c-hunmus (15/grup- g pe) inficeres intravenøst med Candida albicans (10 cfu/ mus) (dag 0). Der dannes tre grupper: gruppe 1 behandles med fysiologisk kogsaltopløsning, gruppe 2 får 70 mg/kg ketokonazol peroralt 7 på hinanden følgende dage 30 (dag -1-6) . Gruppe 3 får foruden ketokonazol 10 intrape-ritoneale injektioner med 2 mg/kg af prøveforbindeIsen på dag 3-30 (hver 3. dag). Antallet af døde dyr noteres hver dag, og det tidspunkt, hvor 50% af dyrene i hver gruppe er døde (T^-q), noteres. Tabel VI viser, at dyrene, som 35 får en kombination af ketokonazol og prøveforbindelsen, har en klart længere overlevelsestid (t^q) end dyrene, der kun behandles med ketokonazol.
DK 165110B
0 13
Tabel VI
Kombination af prøveforbindelse og et antimycoticum.
Tr^-Værdier i dage 5 G£.u-PP.e_..._______________T50_ 1. Kontroldyr 8 2. Ketokonazol (70 mg/kg) (dag -1-6, p.o.) 18 3. Ketokonazol (70 mg/kg) 10 (dag -1-6/ p.o.) + prøveforbindelse 2 mg/kg (10 x i.p., dag 3-30 hver 3. dag)_30_ 15
Forsøg 4
Stimulering af DTH-reaktionen ved hjælp af forbindelserne ifølge opfindelsen
Som beskrevet i forsøg 1 behandles NMRI-mus 20 med forbindelserne ifølge opfindelsen.
Som prøve til konstatering af immunstimuleringen kontrolleres DTH-reaktionen.
Tabel VII viser prøveforbindelsernes relative aktivitet i forhold til forbindelsen ifølge eksempel 7, 25 hvis maksimale aktivering svarer til 100% (difference mellem kontrol og stimulering), Af tabellen fremgår det, at DTH-reaktionen hos de med prøveforbindelserne forud behandlede dyr er klart mere udpræget end hos de tilsvarende kontroldyr.
30 35
DK 165110 B
0 14
Tabel VII
Forb.
iflg. Dosis DTH-reaktion eks._(mg/kg)_Indgift_(SRBC)_ 5 7 200 1 x i.p. dag 0 100% 33_100_"_210%_
Forsøg 5
Stimulering af makrofagaktiviteten med forbindelserne 10 ifølge opfindelsen
Som beskrevet i forsøg 2 behandles NMRI-mus med forbindelserne ifølge-opfindelsen.
Som prøve til konstatering af immunstimulationen kontrolleres makrofagernes funktion (kemoluminescens 15 og enzymaktivitet).
Tabel VIII viser prøveforbindelsernes relative aktivitet i forhold til forbindelsen ifølge eksempel 7/ hvis maksimale aktivering (difference mellem kontrol og stimulering) svarer til 100%. Af tabellen fremgår 20 det, at disse celler i sammenligning med makrofager fra ubehandlede dyr er kraftigt stimuleret med alle prøveforbindelserne med hensyn til deres kemolumine- scensreaktion, og deres indhold af lysosomale enzymer er klart forhøjet.
25 30 35 15
DK 165110 B
0
Tabel VIII
Forb.
iflg.
eks.
5 100 mg/kg Makrofagaktlvitet 1·Ρ· _Indgift_Kemoluminescens/exocytose 1 1 x i.p. dag 0 29% 124% 7 " 100% 100% " 49% 172% 10 33 _"_35%_148%
Forsøg 6
Indflydelse på Bl6-melanoms metastasering
Til behandling af metastaser fra B16-melanom 15 induceres hos C57B1/6 hunmus (10 dyr/gruppe) en primær- 5 tumor med 2 x 10 levende B16-melanomceller. Efter amputation af denne tumor metastaserer B16-melanomet til lungerne, og dyrene dør. Dyrene behandles efter tumorinduktion enten på dagene 3, 5, 7, 9, 11 og 13 før eller 20 efter udført amputation med 50 mg/kg af den ifølge eksempel 7 fremstillede prøveforbindelse. Antallet af makroskopisk synlige metastaser i lungerne bestemmes på dagene 14, 17, 21, 25 og 28 efter udført amputation af primærtumoren .
25
Som det fremgår af tabel IX, er antallet af lungemetastaser fra B16-melanoniet hos den behandlede dyregruppe klart mindre end hos de tilsvarende kontroldyr.
30 35
DK 165110 B
0 16
Tabel IX
Antal lun gerne tas taser ved B16-melanom -mode lien 5
Dage til Kontrol 2 x 10 Prøveforb. (50 mg/kg 6 x i.p.) tælling af tumorceller Dag 3,5,7,9/ Dag 3,5,7,9, 5 metastaser antal metastaser 11,13 før amp. 11,13 eft. amp.
_(dødsrate)_antal metast. antal metast.
14 13 + 5 2 + 2 6 + 3 17 16+3 5+1 6+4 21 22+2 2+2 5+3 10 25 26+2 12+5 6+5 (5/10) 28 50 15 + 6 12 + 3 _(9/10)__ 15 Forsøg 7
Indflydelse på knoglemarvskolonidannelse
Her undersøges, hvorledes den ifølge eksempel 7 fremstillede prøveforbindelse indvirker på stimuleringen af knoglemarvskblonier hos 6-8 uger gamle B6D2Fl-mus.
20 Hunmus får prøveforbindelsen intraperitonealt i doser på 2,5 og 5 mg/kg. En dag efter aflives dyrene, knoglemarvscellerne isoleres og dyrkes efter alment kendte metoder [Metcalf, Immunology 21, 427 (1971), og Stanley m.fl., J.
Exp. Med. 143, 631 (1976)]. Til udvikling af knoglemarvs-25 kolonier anvendes som "CSF"-kilde (Colony Stimulating
Factor) som sædvanlig L-celle-overfase (15%). Kolonierne tælles 8 dage efter udsåning. Som det fremgår af tabel X, medfører én gang indgift af 2,5 eller 5 mg af prøveforbindelsen en tydelig forøgelse af kolonidannel-30 sen i knoglemarvsceller med eller uden tilsætning af CSF (Colony Stimulating Factor) in vitro.
35 17
DK 165110 B
0
Tabel X
Indflydelse på knoglemarvskolonidannelse in vivo Prøveforbindelse Antal knoglemarvskolonier (dag 8) 1 x i.p. (mg/kg)_med CSF (15%)_uden CSF (15%) 5 PBS 77 + 6 2 + 1 2,5 134 +10 56 + 4 5,0 217 +7 117 + 11
Opfindelsen vil i det følgende blive belyst 10 ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1 Trin 1 15 2-Mercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl-eddikesyremethylester 27.0 g (0,14 mol) 2-mercapto-4-methyl-l,3-thia-zol-5-yl-eddikesyre opløses i 230 ml methanol, og der tildryppes 6 ml koncentreret HCl. Der omrøres i 4 timer ved stuetemperatur, suges fra bundfaldet, hvorefter der 20 vaskes med lidt methanol.
Udbytte: 14,3 g = 49,3%.
Af moderluden fås yderligere 12,0 g = 41,4%. Smeltepunkt: 134-135°C.
NMR (d,-DMSO) S : 25 6
8,67 ppm, s bred, IH, -SH
3,30 ppm, s, 2H, CH2-COOCH3 2,03 ppm, s, 3H, 4-CH3·
Trin 2 2-Methylmercapto-4-methyl-l, 3-thiazol-5-yl-eddikesyre- 30 *. . * methylester 28.0 g (0,14 mol) af forbindelsen fra trin 1 opløses i 500 ml acetone, og der tilsættes 38,1 g (0,28 mol) fint formalet kaliumcarbonat. Efter 10 minutters forløb tilsættes 21,6 g = 9,5 ml (0,15 mol) methyliodid.
Temperaturen stiger lidt, og der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Der suges fra det faste kaliumiodid, 35 0 18
DK 165110 B
og koncentreres på rotationsfordamper. Remanensen er 36,1 g gul olie = 100% af det teoretiske.
NMR (dg-DMSO) 6 : 3,50 ppm, s, 2H, -Ol2-COOCH3 5 3,30 ppm, s, 3H, CH^-COOCH^ 2.63 ppm, s, 3H, -S-CH^ 2,23 ppm, s, 3H, 4-CH.j.
Trin 3 2-Methylmercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl-eddikesyre 10 36,1 g (0,166 mol) af forbindelsen fra trin 2 opløses i 50 ml methanol, og der tilsættes 100 ml 2N natriumhydroxidopløsning. Der koges en time ved tilbagesvaling, afdestilleres fra methanol, og efter afkøling ekstraheres 2 gange med ethylacetat. Blandingen 15 syrnes til pH 3 med koncentreret saltsyre, bundfaldet suges fra og omkrystalliseres ud fra isopropanol.
Udbytte: 21,2 g = 62,9% af det teoretiske.
Smeltepunkt: 159-160°C.
IR (KBr) i') 1870, 1710 og 1550 cm-1.
20 NMR (dg-DMSO) é> s
3,73 ppm, s, 2H, CH^-CQOH
2.63 ppm, s, 3H, S-CH^ 2,20 ppm, s, 3H, 4-CH3 12,77 ppm, s, IH, COOH.
25
Eksempel 2 Trin 1 2-Ethylmercapto-4-methy1-1,3-triazol-5-yl-eddikesyre-methylester 30 2,03 g (0,01 mol) af forbindelsen fra eksem pel 1, trin 1, omsættes analogt med eksempel 1, trin 2, med kaliumcarbonat og ethyliodid og oparbejdes.
Udbytte: 2,8 g olie.
NMR (dg-DMSO) $ : 35 3,83 ppm, s, 2H, CH^-CO^CH^ 3.63 ppm, s, 3H, COO-CH^ o
DK 165110 B
19 3,10 ppm, g, 2H, SCH^CH^ 2.23 ppm, s, 2H, 4CH^ 1.33 ppm, t, 3H, S-CH2CH3
Trin 2 5 2-Ethylmercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl-eddikesyre 2,8 g af forbindelsen fra trin 1 omsættes analogt med eksempel 1, trin 3, og oparbejdes.
Udbytte: 1,1 g.
Smeltepunkt: 124-125°C.
10 NMR (dg-DMSO) S :
3,75 ppm, s, 2H, CI^-COOH
3,14 ppm, q, 2H, S-CH^-CH^ 2.23 ppm, s, 3H, 4CH3 1.33 ppm, tr, 3H, S-CH^-CH^ 15
Eksempel 3 Trin 1 2-Benzyl-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl-eddikesyre-methylester 20 2,03g(0,01 mol) 2-mercapto-4-methyl-l,3-thia- zol-5-yl-eddikesyremethylester omsættes som i eksempel 1, trin 2, med. kaliumcarbonat og benzylchlorid i acetone og oparbejdes.
Udbytte: 3,3 g olie = 100% af det teoretiske.
25 NMR (dg-DMSO)S - 7,27 ppm, d, 5H, aromat.
4,40 ppm, s, 2H, benzyl-CH2 3,83 ppm, s, 2H, CH2-COOCH3 3,60 ppm, s, 3H, COOCH^ 30 2,26 ppm, s, 3H, 4-CH^
Trin 2 2-Benzyl-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl-eddikesyre Til 3,03 g (0,01 mol) af forbindelsen fra trin 1 tilsættes ifølge eksempel 1, trin 3, 2N natriumhydroxid-35 opløsning og oparbejdes ifølge det nævnte eksempel.
Udbytte: 1,3 g.
0 20
DK 165110 B
Smeltepunkt: 129-130°C.
NMR (dg-DMSO) 6 : 7,36 ppm, d, 5H, phenyl, 4,43 ppm, s, 2H, benzyl-CH2, 5 3,75 ppm, s, 2H, CI^-COOH og 2,28 ppm, s, 3H, 4-CH3·
Eksempel 4 2-n-Propylmercapto-4-methyl-.l, 3-thiazol-5-yl-eddike-10 syre-methylester Trin 1 2,03 g (0,01 mol) af forbindelsen fra eksempel 1, trin 1, omsættes analogt med eks. 1, trin 2, med ka-liumcarbonat og n-propyliodid i acetone og oparbejdes 15 tilsvarende.
Udbytte: 3,9 g olie, 100% af det teoretiske.
NMR (dg-DMSO) S : 3,83, s, 2H, CH2-COOCH3, 3,-62, s, 3H, CQ0CH3, 20 3,10, t, 2H, CH2-CH2CH2, 2,38, s, 3H, 4-CH3, 1,67, q, 2H, CH2-CH2-CH3 og 0,97, t, 3H, CH2-CH2-CH3.
Trin 2 25 2-n-Propylmerc.apto-4-methyl-l, 3-thiazol-5-yl-eddikesyre 4,1 g (0,0168 mol) af forbindelsen fra trin 1 omsættes analogt med eks. 1, trin 3, med 2N natriumhydroxid og oparbejdes svarende til eks. 1, trin 3.
Udbytte: 2,0 g = 52% af det teoretiske.
30 Smeltepunkt: 79-80°C.
NMR (dg-DMSO) S : 12,60, br s, IH, COOH, 3,73, s, 2H, CI^-COOH, 3,11, m, 2H, CH2-CH2-CH3, 35 2,20, s, 3H, 4CH3, 1,70, q, 2H, CH2-CH2-CH3 og 0,97, t, 3H, CH2-CH2-033.
0
DK 165110B
21
Eksempel 5 (2-Carboxymethylthio-4Hmethyl-l, 3-thiazol-5-yl) eddikesyre 7,6 g 2-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol~5-yl-ed-dikesyre opløses i 50 ml 2N natriumhydroxid, og der til-5 sættes 6,9 g bromeddikesyre. Blandingen opvarmes 3 timer på dampbad, og pH holdes imens på 8 ved justering med 2N NaOH. Efter afkøling filtreres opløsningen og syr-nes. Der fås 6,5 g med smeltepunkt 180°C.
Analyse: Beregnet for CgHgNO^S2; 297,3.: 10 C 38,3, H 3,7, N 5,7, S 25,9.
Fundet: C 38,6, H 3,6, N 5,6, S 25,5.
1H-NMR (dg-DMSO)S · (ppm): 2,25 (s, CHg-thiazol, 3H), 3,70 (s, 5-CH2~thiazol, 2H) og 15 3,93 (s, 2-CH -S-thiazol, 2H).
Eksempel 6 [2-(2-Carboxyethylthio)-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl]eddikesyre 2o 3,14 g 2-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl- -eddikesyre opløses i 40 ml N natriumhydroxidopløsning, og der tilsættes 2,16 g 3-chlorpropionsyre. Efter yderligere tilsætning af 10 ml N NaOH-opløsning opvarmes i 5 timer på dampbad. Opløsningen syrnes og afkøles til fuld-25 stændig krystallisation. Filtrering og 2 gange omkrystallisation ud fra eddikesyreester giver 2,5 g med smeltepunkt 124°C.
Analyse: Beregnet for 261,3: C 41,4, H 4,2, N 5,4.
30 Fundet: C 41,3, H 4,2, N 5,4.
Ved omkrystallisation ud fra vand kan man få hydratet. 1,0 g giver 0,9 g med smeltepunkt 93°C.
Analyse: Beregnet for C9H;qN04S2' 261,3 x H2gi 279,3): C 38,7, H 4,7, N 5,0, S 22,9.
35 Fundet: C 39,2, H 4,8, N 4,9, S 23,1.
0 22
DK 165110 B
1H-NMR (dg-DMSO) ppm: 2/17 (s, 4-CH3-thiazol/ 3H), 2,61 og 3,21 (2xt, J = 7 Hz, -CH2CH2-, 4H), 3,72 (s, 4-CH2~thiazol, 2H).
5
Eksempel 7 [2- (3-Carboxy-prop-l-yl-th.io) -4-methyl-l,3-thiazol-5--yl]-eddikesyre Trin 1 10 [2-(3-Methoxycarbonyl-prop-l-yl-thio)-4-methyl-l,3-thla- zol-5-yl]-eddikesyre 9,27 g 2-mercapto-4>-methyl-l,3-thiazol-5-yl--eddikesyre-4-methoxybenzylester opløses i 100 ml tørt DMF, og der tilsættes 7,0 g vandfrit, formalet kaliumcarbo-15 nat. Til denne suspension dryppes 4,5 g 4-chlorsmør-syremethylester. Der omrøres i 6 timer ved stuetemperatur, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes. Råproduktet renses ved chromatografi på kieselgel med ethylacetat/cyclohexan = 1:1. Efter at opløsningsmidlet 20 er fjernet fra produktfraktionerne, opløses disse i ca.
20 ml methylenchlorid, og der tilsættes 10 ml trifluor-eddikesyre. Der omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur, opløsningsmidlet fjernes i vakuum, remanensen tages op i 100 ml 2N natriumbicarbonatopløsning, som eks-25 traheres med ethylacetat. Den vandige fase syrnes og ekstraheres atter med i alt 300 ml ethylacetat.
De organiske faser tørres med MgSO^ og befries for opløsningsmiddel. Der fås 3,5 g af den i trin l's overskrift nævnte forbindelse med smeltepunkt 80°C efter 30 omkrystallisation ud fra ethylacetat/diisopropylether.
1H-NMR (CDC13) S · 3,66, s, 3H, 2,0-2,5, m, 4H o _ N—^3 H3C-OC-CH2-CH2-CH2S ^"s^c^cooh
DK 165110B
23 o 2,31, s, 3H, 3,45, br. s, IH, 3,71, s, 2H, 3,16, t, J = 7 Hz, 2H.
5 Trin 2 [2-(3-Carboxy-prop-l-yl-thio) -4-methyl-l,3-thiazol-5-yl]--eddikesyre 3,5 g af den i trin 1 opnåede forbindelse opløses i 20 ml methanol og omrøres med 0,8 g NaOH og 10 10 ml vand i 6 timer ved stuetemperatur. Der inddampes til tørhed, remanensen tages atter op i vand og syrnes med 2N HCl-opløsning. Det udfældede produkt frafiltreres og ✓ omkrystalliseres ud fra ethylacetat, hvorved der fås 1,8 g, smeltepunkt 121°C.
15 Analyse: Beregnet ud fra ciøH13N04S2* 275,3: C 43,6, H 4,7, N 5,1, S 23,3.
Fundet: C 43,8, H 4,9, N 5,0, S 23,0.
1H-NMR (dg-DMSO) fi: 2,20, s, 4-CH.j-thiazol, 3H, 20 1,70-2,60, m, 2-CH2-CH2-S-thiazol, 4H, 3,15, s, HOOCCH2-, 2H, og 3,73, s, 5-CH2COOH, 2H.
Eksemplerne 8-13 syntetiseres som beskrevet i eksempel 7: 25
Eksempel 8 [2-(2-Carboxy-2-methoxy-imino-ethylthio)-4-methvl-l.3--thiazol-5-yl]-eddikesyre
Smeltepunkt: 138°C.
30 Analyse: Beregnet ud fra cioHl2N2°5S' 304,3: C 39,4, H 4,0, N 9,2, S 21,0.
Fundet: C 39,4, H 3,8, N 9,3, S 20,7.
1H-NMR (dg-DMSO)S : 2,30, s, 4-CH3~thiazol, 3H, 3,63, s, CH2S, 2H, 35 3,93, s, N-OCH3, 3H, og 4,06, s, 5-CH2-thiazol, 2H.
0 24
DK 165110 B
Eksempel 9 [2-(2-Carboxy-2-hydroxy-imino-ethylthio) -4-methvl-l. 3--thiazol-5-ylj-eddikesyre
Smeltepunkt:166-167°C.
5 Analyse: Beregnet ud fra C^H^gN^c-S; 290,3: C 37,2, H 3,5, N 9,6, S 22,1.
Fundet: C 37,5, H 3,6, N 9,9, S 22,4.
1H-NMR (dg-DMSO) S : 2,23, s, 4-CH.j-thiazol, 3H, 3,79, s, CI^S, 2H, og 10 4,03, s, 5-CH2-thiazol, 2H.
Eksempel 10 [2-(4-Carboxy-butylthio)-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-eddikesyre 15 Smeltepunkt: 110-111°C.
Analyse: Beregnet ud fra C]_]_H]_5N04S2' 289,3: C 45,7, H 5,2, N 4,8.
Fundet: C 45,0, H 5,4, N 4,7.
1H-NMR (dg-DMSO) S · 1/6 og 2,2 og 3,1, 20 hver m, -(CH^^-, 8 H, 2,23, s, 4-thiazol-CH3, 3H, 3,72, s, 5-CH2-thiazol, 2H.
Eksempel 11 ' 25 [2-(5-Carboxy-pentyl-thio)-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl]- -eddikesyre
Smeltepunkt: 128-129°C.
Analyse: Beregnet ud fra ci2H17N04S2? 303/3: C 47,5, H 5,6, N 4,6.
30 Fundet: C 47,6, H 5,7, N 4,5.
1H-NMR (dg-DMSO) S - 1/5 og 2,2 og 3,2, hver m, -(CH2)5-, 10H, 2,20, s, 4-CH3-thiazol, 3H, 3,76, s, 5-CH^-thiazol, 2H.
35 Å
DK 165110B
25 o
Eksempel 12 [2-(1-Carboxy-l-methyl-ethylthio)-4-methyl-l,3-thiazol--5-ylJ-eddikesyre
Smeltepunkt: 154-155°C.
5 1H-NMR (dg-DMSO) S : 1,48, s, (CH-^C, 6H, 2,25, s, 4-CH3**thiazol, 3H, og 3,80, s, 5-CH2COOH-thiazol, 2H.
Eksempel 13 10 [2-(1-Carboxy-l-cyclobutylthlo)-4-methyl-l,3-thiazol- -5-yl]-eddikesyre
Smeltepunkt: 114-115°C.
Ί H-NMR (dg-DMSO) S : 1,8-2,6, m, cyclobutyl-H, 6H, 15 2,20, s, 4-CH3-thiazol, 3H, og 3,75, s, 5-CH2CO.
Eksempel 14 4-Carboxy-5-ethylthio-l,3-thiazol 20 6 g 5-ethylthio-l,3-thiazol-4-carboxylsyreme- thylester opløses i 100 ml methanol og opvarmes sammen med 1,2 g NaOH i 10 ml vand en time under tilbagesvaling.
Efter at opløsningsmidlet er fjernet på rotationsfordamper, frafiltreres og syrnes med 2N HCl-opløsning. Ef-25 ter tørring fås 4,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 158-159°C.
1H-NMR (dg-DMSO) <$ : 1,2, t, ethylthio-CH3, J = 7 Hz, 3H, 2,9, q, ethylthio-CH2, J = 30 7 Hz, 2H, og 8,8, s, thizol-2H, IH.
MS: molspids 189 (CgH7N02S2).
35 0 26
DK 165110 B
Eksempel 15 5-Carboxymethylthio-l, 3-thiazol-4-yl-carboxylsyre 12,3 g 5-methoxycarbonylmethylthio-l,3-thiazol--4-yl-carboxylsyremethylester opløses i 100 ml methanol 5 og opvarmes sammen med 2 g NaOH i 20 ml vand i 2 timer under tilbagesvaling. Efter at methanolet er fjernet på rotationsfordamper, klares blandingen ved filtrering og syrnes med 2N HCl-opløsning. Efter tørring fås 10,3 g med smeltepunkt 237°C.
10 1H-"NMR (dg-DMSO) h : 3,9, s, HOOCO^S, 2H, 8,8, s, thiazol-2H, IH.
IR (KBr-tablet) : 1680 cm-1 (thiazol-COOH), 1710 cm"1 (-SCH2C00H).
15 Eksempel 16 5-Carboxymethylthio-l,3-thiazol-4-yl-carboxylsyre-dina-trlumsalt 24 g af dicarboxylsyren fra eksempel 26 opløses varmt med 8,8 g NaOH og ca. 50 ml vand. Der til-20 sættes methanol indtil svag uklarhed, hvorefter der udkrystalliseres under afkøling. Filtrering giver 23,5 g di-natriumsalt med smeltepunkt >300°C.
Analyse: Beregnet ud fra CgH3N04S2Na2 x H20; 281,4: H20 6,4, Na 16,3.
25 Fundet: H20 7,4, Na 16,0.
Eksempel 17 [4-(4-Carboxy-l,3-thiazol-5-yl)-thio]-smørsyre 4 g af dimethylesteren af den i overskriften 30 nævnte forbindelse opløses i ca. 20 ml ethanol og opvarmes sammen med 1,5 g NaOH i 5 ml vand en time under tilbagesvaling. Efter at opløsningsmidlet er fjernet på rotationsfordamper, og den vandige opløsning er filtreret, syrnes denne med 2N HCl-opløsning. Efter tørring af 35 det frafiltrerede bundflad fås 2,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse med smeltepunkt 177°C.
0
DK 165110B
27 1H-NMR (dg-DMSO) S ’· 1,9, m, S-CH2ra2CH2COOH, 2H, 2,4 og 3,1, hver t, s-^CH2CH2COOH, 2H, J = 7 Hz, og 5 8,9, s, thiazol-2H.
IR (KBr-tablet) : 1680 cm”1 (thiazol-4-C00H) , 1707 cm”1 (S-(CH2)3C00H).
Eksempel 18 10 [3-(4-Carboxy-l,3-thiazol-5-yl)-thio]-proplonsyre 13 g af dimethylesteren af den i overskriften nævnte forbindelse opløses i 200 ml methanol og opvarmes sammen med 4 g NaOH i 25 ml vand 2 timer på dampbad under tilbagesvaling. Efter afdestillation af methanolet 15 og filtrering af den vandige fase syrnes med 2N HCl-op-løsning til udfældning af syren. Der fås efter tørring 2,3 g med smeltepunkt 172°C.
IR (KBr-tablet)) : 3090 cm”1 (C-H-thiazol), 1700 cm"1 (COOH).
20 1H-NMR (dg-DMSO)£ : 2,7 og 3,2, hver t, -S-CH2CH2COOH, J & 7Hz, 2H, og 8,9, s, thiazol-2-H, IH.
25 Eksempel 19 [5-(4-Carboxy-l,3-thiazol-5-yl)-thio)-pentansyre-dina-triumsalt 20 g af dimethylesteren af den i overskriften nævnte forbindelse opløses i 100 ml methanol og 100 ml 3° vand, og der tilsættes 5,6 g NaOH. Der opvarmes ca. 1 time under tilbagesvaling, methanol · afdestilleres, vandfasen filtreres, og der syrnes med 2N HCl-opløsning.
Efter tørring fås 15 g med sméltepunkt 187-190°C. Denne mængde opløses i lidt vand med 4,2 g NaOH, og der tilsæt-35 tes acetone. Den opståede udfældning filtreres fra, tørres, og der fås 17,5 g af den i overskriften nævnte for- 0
DK 165110B
28 bindelse med smeltepunkt 210°C (dekomponering).
1H-NMR (D20) 6 (ppm): 1,7 og 2,2 og 3,0, hver m, -SCE^CE^CE^CE^CO^, 4 og 2 og 2H, og 5 8,6, s, thiazol-2H, IH.
Analyse: Beregnet ud fra CgHgNO£S2Na2 x 1,5 H20; 332,3: C 32,4, H 3,6, N 4,2, Na 13,8, H20 8,1. Fundet: C 32,5, H 3,7, N 4,1, Na 14,0, H20 8,8.
10 Eksempel 20 [6-(4-Carboxy-l,3-thiazol-5-yl)-thio]-hexansyre--dinatriumsalt 20 g af dimethylesteren af den i overskriften nævnte forbindelse opvarmes i 200 ml vand/methanol = 1:1 15 med 5,4 g NaOH en time under tilbagesvaling på dampbad.
Efter at methanolet er afdestilleret, syrnes den klarede vandfase med 2N HCl-oplØsning, og dicarboxylsyren fra-filtreres. Udbytte: 16,6 g med smeltepunkt 151-152°C.
Dem således opnåede mængde opløses i 4,4 g NaOH i lidt 20 vand, og dinatriumsaltet fældes med acetone.
Udbytte: 18,5 g, smeltepunkt 164-166°C (dekomp.). 1H-NMR (D20) S , ppm: 1,6 og 2,2 og.3,0 (hver m, -S-(CH2)^-C02, 6 og 2 og 2H, 25 8,6, s, thiazol-2H, IH.
Analyse: Beregnet ud fra ^ioHllN^4^2Na2 x ^H2^* 337,3: C 35,6, H 3,9, N 4,1, Na 13,6, H20 5,4. Fundet: C 34,8, H 4,0, N 4,0, Na 13,3, H20 6,9.
30 Eksempel 21 (2-Carboxymethylthio-l,3-thiazol-5-yl)-eddikesyre 2,97 g (2-mercapto-l,3-thiazol-5**yl)-eddikesyre opløses i 17 ml 2N NaOH-opløsning. Hertil sættes 2,78 g bromeddikesyre, og blandingen opvarmes 3 timer på damp-35 bad under tilbagesvaling. Efter afkøling klares blandingen og syrnes med 2N HCl-opløsning. Udkrystallisa- 0
DK 165110B
29 tion natten over i køleskab giver 1/4 g med smeltepunkt 120-121°C.
1H-NMR (dg-DMSO) , ppm: 3,65, S, S-CH2COOH, 2H, 5 3,8 , s, thiazol-CH2COOH, 2H, og 7,3 , s, thiazol-4H, IH.
MS: M+ = 233 (C^NO^) .
Eksempel 22 10 [2- (3-Carboxy-propylthio) -l,3-thiazol-5-yl] -eddikesyre 1/5 g [2-(3-methoxycarbonylpropylthio)-l,3--thiazol-5-yl]-eddikesyre opvarmes i 5 ml methanol med 7 ml vandig 2N NaOH-oplØsning i 3 timer på dampbad under tilbagesvaling. Efter at methanolet er fjernet på 15 rotationsfordamper, og den vandige opløsning er klaret, syrnes med 2N HCl-opløsning, hvorefter der efter udkrystallisation fås 0,6 g med smeltepunkt 97°C.
XH-NMR (dg-DMSO) S , ppm: 2,0, m, SCH2CH2CH2COOH, 2H, 20 2,4 og 3,2, hver t, S-CH2CH2CH2COOH, 2H, j = 7 Hz, 3,8, s, thiazol-CH2COOH, 2H, og 7,3, s, thiazol~4H, IH.
IR (KBr-tablet) : 3100 cm 1 (thiazol-4H-valens) , 25 1680 cm-1 og 1710 cm”1 (COOH).
Eksempel 23 [2- (2-Carboxybenzyl) -thio-4-methyl-l, 3-thiazol-5-yl] -30 -eddikesyre Trin 1 [2- (2-Methoxycarbonylbenzyl) -thio-4-methyl-l, 3-thiazol--5-yl]-eddikesyre-methylester 4/1 g~ 2-mercapto-4-methyl-l, 3-thiazol-5-yl-ed-35 dikesyre-methylester opløses i 50 ml DMF, og i nærvær af 5 g formalet kaliumcarbonat tilsættes 5,1 g 2-brommethyl- 30
DK 165110B
O
-benzoesyre-methylester dråbevis. Efter at varmeudviklingen er klinget af, omrøres der i en time, frafiltreres, og DMF afdampes på rotationsfordamper. Remanensen tages op i ethylacetat og vaskes to gange med vand. Den 5 organiske fase tørres, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum, hvorved der fås 5,6 g olie.
1H-NMR (CDC13) £ , ppm:
2/3, s, thiazol-4-CH3. 3H
3,60, s,thiazol-5-CH2, 2H 10 3,65, s, thiazol-5-CH2COOCH3, 3H, 3,8, s, åromat. COOCH3, 3H, 4,7, s, aromat. CH2, 2H, og 7.1, m, aromat. Η, 4H.
Trin 2 15 ,
Den i overskriften nævnte forbindelse _ _ 3,8 g af forbindelsen fra trin 1 opløses i 35 ml methanol og opvarmes med 0,9 g NaOH i 5 ml vand på dampbad i 2 timer under tilbagesvaling. Methanolet fjernes på rotationsfordamper, den vandige opløsning klares og 20 syrnes med 2N HCl-opløsning. Det udfældede produkt omkrystalliseres ud fra isopropanol. Udbytte 1,5 g med smeltepunkt 199°C.
^H-NMR (dg-DMSO)^ , ppiju 2.2, s, thiazol-4-CH-, 3H, 25 3 3.6, s, thiazol-5-CH2/ 2H, 4.6, s, CEUS, 2H, og 7,2-7,8, m, aromat. Η, 4H.
IR (KBr-tablet) \) : 1680 cm 1 og 1710 cm”1 (COOH).
30
De følgende eksempler udføres analogt med eksempel 23.
35
DK 165110 B
31 o
Eksempel 24 [2- (3-Carboxybenzyl) -thio-4-methyl-l, 3-thiazol-5-yl] - -eddikesyre
Trin 1 5 [2-(3-Methoxycarbonylbenzyl)-thlo-4-methyl-l,3-thiazol- -5-yll-eddikesyrernethylester
Ud fra 4,1 g 2-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5- -yl-eddikesyre-methylester og 5,1 g 3-brommethylbenzoe- syre-methylester fås 5,0 g olie.
10 i c H-NMR (CDC13) 0 , ppm: 2.3, s, thiazol-4-CH3, 3H, 3,60 og 3,62 (hver s, thiazol-S-OE^, 2H, thiazol-5-CH2COOCH3, 3H, 3,8, s, aromat. COOCH-, 15 0 4.4, s, aromat. C^, og 6,8-7,8, m, aromat. Η, 4H.
Trin 2
Den i overskriften nævnte forbindelse.
Ud fra 2,4 g af forbindelsen fra trin 1 fås 1,2 20 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Smeltepunkt: 221°C.
1H-NMR (dg-DMSO) 6 , ppm: 2,25, s, thiazol-4-CH3, 3H, 3,72, s, thiazol-5“CH0, 2H, 25 ^ 4,50, s, aromat. CI^, 2H, 7,3-8,0, m, aromat. Η, 4H.
IR (KBr-tablet) ) : 1710 cm”1 (CO.OH) , 2500 cm”1 (OH).
30 35 0
DK 165110B
32
Eksempel 25 [2- (4-Carboxybenzyl)-thio-4-methyl-l,3-thlazol-5-yl]- -eddikesyre
Trin 1 5 [2- (4-Methoxycarbonylbenzyl) -thio-4-methyl-l, 3-thiazol- -5-yl]-eddikesyre-methylester
Ud fra 6,1 g 2-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol--5--yl-eddikesyre-methylester og 8,6 g 4-brommethyl-benzoe-syre-methylester fås S',1 g olie.
10 1H-NMR (CDC13) 6 , ppm: 2,3, s, thiazol-4-CH3, 3H, 3,55, s, thiaz01-5-CH2, 2H, 3,6, s, thiazol-5-CH2COOCH3, 3H, 3,78, s, aromat. COOCH3, 3H, 15 4,3, s, aromat. CH2, 2H, og 7,25 og 7,80, hver d, J = 8 Hz, aromat. H, 4H.
IR (film) ) : 1710 cm-1 og 1725 cm”1 (COOCH3).
20 Trin 2
Den i overskriften nævnte forbindelse.
Ud fra 6,7 g af forbindelsen i trin 1 fås 4,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
Smeltepunkt: 196°C (i-propanol).
- 25 1H-NMR (dg-DMSO) 6 , ppm; 2,17, s, 4-thiazol-CH3, 3H, 3,70, s, 5-thiazol-CH2, 2H, 4,48, s, aromat. CH2, 2H, 7,35 og 7,85, hver d, J = 8 Hz, aromat. H, 30 4H.
IR (KBr-tablet)) : 1700 cm-1 (COOH), 2500 cm"1 (OH).
Analyse: Beregnet ud fra C^H^NO^S; 323,3: C 52,0, H 4,1, N 4,3.
35 Fundet: C 52,1, H 4,2, N 4,0.
0 33
DK 165110B
Eksemplerne 26 og 27 syntetiseres som beskrevet i eksempel 5.
Eksempel 26 5 4-Carboxyethyl-2-carboxymethylthio-l,3-thiazol NMR (DMSO-dg) 6 , ppm: 7,28, s, thiazol-H, 4,1, s, CH2, og 3.3, m, 2 x CH2.
10 Eksempel 27 4-Carboxyethyl-2-carboxyethylthio-l,3-thlazol NMR (DMSO-dg) S, ppm: 7,18, s, thiazol-H, 3,5, t, CH2, 3.3, m, 2 x CH2, og 15 2,7, t, CH2.
Eksempel 28 4-Carboxy-2-carboxyethylthio-l,3-thiazol 6,9 g brompropionsyre opløses i 100 ml vand 20 og justeres til pH 7 med IN NaOH. Denne opløsning dryppes til en suspension af 7,5 g 4-ethoxycarbonyl-2--mercapto-1,3-thiazol i 75 ml vand. Der justeres til pH 8-10 med 2N NaOH og omrøres i 4 timer ved stuetem-: peratur og i 2 timer ved 60°C. pH-Værdien holdes imellem 25 8 og 10. Under isafkøling syrnes med 2N HC1 til pH 1 og filtreres.
Udbytte: 7,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
NMR (DMSO-Dg)S , ppm: 8,35 (s, thiazol-H), 30 3,52 (t, CH2) og 2,75 (t, CH2).
35 0 34
DK 165110 B
Eksempel 29 5-Carboxy-2-carboxymethylthio-4-methyl-l,3-thiazol Trin 1: 6 g bromeddikesyre opløses i 50 ml vand og ind-5 stilles på pH 7-8 med IN NaOH. Til den til 60°C opvarmede opløsning sættes 8 g 5-ethoxy-carbonyl-2-mercapto--4-methy1-1,3-thiazol, og der omrøres i 2 timer ved denne temperatur og pH 8-10. Under isafkøling syrnes med 2N HC1 til pH 1 og suges fra. Udbytte: 10,9 g.
10 Trin 2: 2,61 g af det i trin 1 opnåede produkt opløses i 20 ml ethanol, og der tilsættes 1,96 g KOH i 70 ml e-thanol. Der omrøres i en halv time ved 50-60°C, fortyndes med 60 ml vand og syrnes under isafkøling med halv-15 koncentreret HC1 til pH 0,5. Ethanol afdampes på rotationsfordamper, hvorved produktet udfældes. Det frafiltre-res og vaskes med vand.
Udbytte: 2,05 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20 NMR (DMSO-dg) S, ppm: 4,08, s, CH2, og 2,52, s, CH2.
Eksemplerne 30 og 31 fremstilles som beskrevet i eksempel 29.
25
Eksempel 30 4- Carboxy-2-carboxymethylthio-l,3-thiazol NMR (DMSO-dg) S f ppm: 8,23, s, thiazol-H, og 4,12, s, CH,.
30
Eksempel 31 5- Carboxy-2-carboxyethylthio-4-methyl-l,3-thiazol NMR (DMSO-dg) 6, ppm: 3,50, t, CH2, 2,75, t, CH2, og 35 2,57, s, CH^· 0
DK 165110B
35
Eksempel 32 4-Carboxy-2-carboxypropylthio-l,3-thiazol Trin 1: 8/3 g 4-ethoxycarbonyl-2-mercapto-l/3-thiazol 5 omrøres i 100 ml acetone sammen med 6,1 g I^CO^ °9 10/3 g bromsmørsyreethylester i 45 minutter ved stuetemperatur. Der filtreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen optages i ethylacetat og ekstraheres 2 gange med vand. Efter afdampning af opløsningsmidlet bliver 10 der 14 g olie tilbage.
Trin 2: 13,8 g af produktet fra trin 1 opløses i 80 ml ethanol, og der tilsættes 11,6 g KOH i 250 ml ethanol.
Der omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, og det udfæl-15 dede kaliumsalt filtreres fra. Saltet opløses i 150 ml vand og justeres ved 0°C med halvkoncentreret saltsyre til pH 0,5, hvorved produktet udfældes.
Udbytte: 8,7 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
20 NMR (DMSO-dg) S : 8,22, s, thiazol-H, 3,25, t, CH2, 2,38, t, CH2, og 1,92, q, CH2.
25 Eksemplerne 33 og 34 fremstilles som beskrevet i eksempel 32.
Eksempel 33 5-Carboxy-2-carboxypropylthio-4-methyl-l,3-thiazol 30 NMR (DMSO-dg) S / ppm: 3,27, t, CH2 2,58, s, CH^, 2,38, t, CH2, og 1,93, q, CH2.
35 0
DK 165110B
36
Eksempel 34 5-Carboxy-2-carboxybutylthio-4-methyl-l,3-thiazol NMR (DMSO-dg) 6, ppm: 3,23, t, CH, 2,57, s, CH3, 5 2,27, t, CH2> og 1,73, m, 2 x CH2·
Eksempel 35 5-Acetamido-2-carboxymethylthio-l, 3-thiazol 10 I 90 ml tørt DMF opløses 3,48 g (20 mmol) 5-a- cetamido-2-mercapto-l,3-thiazol, der tilsættes 2,78 g (20 mmol) bromeddikesyre, hvorefter der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur. Derpå fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og den faste remanens vaskes med diethylether.
15 Efter omkrystallisation ud fra isopropanol/diethylether fås 3,1 g (67%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
1H-NMR (dg-DMSO) 6 , ppm: 2,10, s, 3H, “CH3, 3,93, s, 2H, -CH2-, 20 7,40, s, IH, thiazol-H, 7.90, br. s, “C02H og H20, og 11,43, br. s, IH, -NH.
Analogt med eksempel 35 fremstilles de i eksemp-25 lerne 36 og 37 beskrevne stoffer.
Eksempel 36 N-(2-Carboxymethylthio-l,3-thiazol-5-yl) -glutarsyremonoamid 1H-NMR (dg-DMSO) 6 , ppm: 30 1,56-2,65, m, 6H, -CH2-CH2-CH2-, 3.90, s, 2H, -CH2S, 7,36, s, IH, thiazol-H, 8,26, br. s, “C02H og H20, og 11,40, br. s, IH, -NH-.
35 0
DK 165110B
37
Eksempel 37 N-(Carboxymethylthlo-1,3-thiazol-5-yl)ravsyremonoamid ^H-NMR (dg-DMSO) L· , ppm: 2,40-2,45, m, 4H, -CH2-CH2-, 5 3,90, s, 2H, -CH2S-, 7,33, s, IH, thiazol-H, 9,26, br. s, -C02H og H20, og 11,46, br. s, IH, -NH-.
10
Eksempel 38 [2- (Carboxymethylthio) -4-methyl-l, 3-thiazol-5—yl] -3--propionsyre
Til 40 ml tørt DMP sættes 2 g (8,6 mmol) (2-mer-15 capto~4-methyl-l,3-thiazol-5-yl) -3-propionsyre-ethylester, og der tilsættes 1,49 g (8,6 mmol) bromeddikesyre.
Efter 2 timer fjernes opløsningsmidlet i vakuum, og der fås 3,8 g [2-(carboxymethylthio)-4-methyl-l,3-thiazol--5-yl]-3-propionsyreethylester som olie. Råproduktet optages 20 i 25 ml ethanol, der tilsættes 33 ml IN natriumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen opvarmes til 50°C. Efter afsluttet reaktion fjernes ethanolet i vakuum, den vandige remanens optages i koncentreret saltsyre ved pH 3,0 og ekstraheres med ethylacetat. Ud fra den or-25 ganiske fase fås efter tørring med MgSO^, inddampning og krystallisation med diethylether 1,6 g (71%) af den i overskriften nævnte forbindelse.
1H-NMR (dg-DMSO) 6 , ppm: 2,23, s, 3H, -CH3, 30 2,25-3,15, m, 4H, -CH2-CH2“, og 3,96, s, 2H, -CH2S-.
35 38
DK 165110 B
0
Eksempel 39 [2-(3-Carboxyprop-l-ylthio)-4-methyl-l,3-thia2ol-5-yl]--propionsyre
Til 40 ml tørt DMF sættes 2 g (8,6 mmol) [2-mer-5 capto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl]-3-propionsyre-ethyle ster, der tilsættes 1,48 g (11 mmol) pulveriseret K2C03 og 1,23 ml (8,6 mmol) 4-bromsmørsyreethylester, og reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved 50°C. Den faste remanens suges fra, DMF fjernes i vakuum, og der 10 fås 3,6 g råprodukt, som optages i 25 ml ethanol. Efter tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning omrøres i yderligere 2 timer ved stuetemperatur, ethanolet afdampes, og den vandige remanens indstilles med saltsyre til pH 3. Der ekstraheres med ethylacetat, den organiske fase tør-15 res med MgSO^, hvorpå der inddampes. Der fås 2,2 g (88%) af den i overskriften nævnte forbindelse som olie.
1H-NMR (CDC13) , ppm: 1,66-2,5 og 2,6-3,15, 2 m, 10H, 5 CH2-grupper, 2,16, s, 3H, “CH3, og 20 6,4, br. s, 2H, -C02H.
Eksempel 40 5-(4-Chlorbenzylthio)-l,3-thiazol-4-yl-carboxylsyre 25 13 g af methylesteren af den i overskriften nævn te forbindelse opløses i 300 ml methanol. Hertil tilsættes 2 g NaOH opløst i 10 ml vand, og blandingen opvarmes i 30 minutter på dampbad. Ved afkøling krystalliserer syrens Na-salt ud. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, 30 remanensen tages op i vand og syrnes med 2N saltsyre.
Efter filtrering og tørring fås 11 g produkt med smeltepunkt 176-178°C.
35
O
DK 165110B
39
Analyse: Beregnet for cnH8N02S2C^ x 0,7 H20; 298,3: C 44,3, H 3,1, N 4,7, H20 4,2.
Fundet: C 44,6, H 3,0, N 4,7, H20 4,4.
1H-NMR (dg-DMSO) £ , ppm: 5 4,3, s, CH2, 2H, 7,3, s, aromat. Η, 4H, og 8,9, s, thiazol-2-H, IH.
Eksempel 41 10 5- (2-Carbomethoxy-ethylthio) -1,3-thiazol-4-yl-carboxylsvre 7,8 g 5-(2-carbomethoxy-ethylthio)-l,3-thia-zol-4-yl-carboxylsyre-tert. buty lester· omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur i 100 ml trifluoreddikesyre, blandet med 100 ml methylenchlorid. Opløsningsmid-15 let fjernes i vakuum, og remanensen udrøres med 100 ml ether/ligroin (50-70°C) - 1:1. Efter filtrering og tørring fås 6,2 g med smeltepunkt 112-rll6°C, efter omkrystallisation ud fra ethylacetat, smeltepunkt 120-121°c.
Analyse: Beregnet ud fra CgHgN04S2; 247,3: 20 C 38,9, H 3,7, N 5,7, S 25,9.
Fundet: C 38,9, H 3,8, N 5,4, S 25,8.
1H-NMR (dg-DMSO) b , ppm: 2,7 og 3,2, hver t, -S-CH2CH2-COO, 4H, 3,6, s, COOCHg, 3H, og 25 8,8, s, thiazol-2-H, IH.
Eksempel 42 2- (3-Carboxy-propylthlo) -4-methyL-l, 3-thiazol-5-yl-ed-dikesyre-methylester 30 Trin 1: 2- [3- (4-Methoxybenzyloxycarbonyl) -propylthlo]-4-methyl--1,3-thiazol-5-yl-eddikesyremethylester 10,2 g 2-mercapto-4-methyl-l,3-thiazol-5-yl--eddikesyremethylester opløses i 200 ml acetone og omrø-35 res intensivt i 4 timer med 12,1 g 4-chlorsmørsyre~4- -methoxybenzylester i nærvær af 13,0 g pulveriseret, tørt
O
40
DK 165110B
kaliumcarbonat (potaske), idet omgivelsernes temperatur opretholdes. Efter filtrering fjernes acetonen i vakuum, og remanensen renses ved søjlechromatografi (Si02, ethylacetat/cyclohexan = 1:1).
5 Udbytte: 21 g olieagtig forbindelse.
1H-NMR (CDC13) § , ppm: 2.0, m, -S-CH2CH2CH2COO-, 2H, 2.2, s, 4-CH3~thiazol, 3H, 2.3 og 3,2, hver t, -S-CH2CH2CH2COO-, 4H, 10 3,6, s, CH2COOCH3, 2H, 3,65 og 3,7, hver s, aromat. OCH3 og COOCH3, hver 3H, 4,9, s, CH2~arom., 2H, og 6,8 og 7,2, hver d, aromat. Η, 4H.
15 Trin 2:
Den i overskriften nævnte forbindelse 5,3 g af forbindelsen fra trin 1 opløses i 20 ml trifluoreddikesyre og inddampes efter omrøring i 30 minutter i vakuum. Remanensen omkrystalliseres ud fra 20 ethylacetat/cyclohexan = 2:1 2 gange. Der fås 1,6 g produkt med smeltepunkt 104-105°C.
Analyse: Beregnet ud fra cnHi5N04S2? 289,3: C 45,6, H 5,2, N 4,8, S 22,2.
Fundet: C 45,3, H 5,5, N 4,7, S 22,0.
25 1H-NMR (CDC13) S , ppm: 2.0, m, -SCH2CH2CH2COO-, 2H, 2.3, s, 4-CH3-thiazol, 3H, 2.4 og 3,2, hver t, -SCH2CH2CH2COO-, 4H, 3,6, s, COOCH3, 3H, og 30 10,8, s, COOH, IH, udskiftelig med D20.
35
Claims (5)
1. Thiazolylsulfider, kendetegnet ved, at de har den almene formel II
5 Het'-S-R2 (II) hvor Het1 betyder 1,3-thiazolyl, som er substitueret én eller to gange med C-^g-alkyl, carboxy-C-^.g-alkyl, carboxy eller C2_5--acylamino, hvor acyl er afledt af en aliphatisk dicarboxylsyre, hvorhos Het' bærer mindst én direkte bundet 10 carboxylgruppe eller én af de ovenfor angivne, carboxylgrup-peholdige substituenter, og R2 betyder eventuelt carboxysub-stitueret C3..g-cycloalkyl eller betyder C1_6-alkyl, som eventuelt er substitueret med carboxy, C1_4-alkoxycarbonyl, hydroximino, C1_4-alkoximino eller eventuelt med carboxy 15 eller halogen substitueret phenyl, hvorhos de ovenfor nævnte carboxylgrupper også kan foreligge i form af deres fysiologisk acceptable salte.
2. Thiazolylsulfider ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Het' i formel II betyder 20 XT™3 -Λ. JL CH-COOH S 2 og R2 betyder H00C-(CH2)n-, hvor n er 1-5.
3. Thiazolylsulfider ifølge krav 2, kendeteg net ved, at n er 3.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af thiazolylsulfider ifølge krav 1 med den almene formel II, kendetegnet ved, at 30 (a) en heterocyclisk thioforbindelse med den almene formel Het'-SH (III) hvor Het' har den i krav 1 anførte betydning, omsættes med et alkyleringsmiddel med den almene formel 35 R2-X (IV) DK 165110 B hvor R2 har den i krav 1 anførte betydning, og X er en let udskiftelig gruppe, eller (b) en forbindelse med den almene formel 5 Het'-X (V) hvor Het* og X har ovennævnte betydninger, omsættes med en forbindelse med formlen
10 R2-SH (VI) hvor R2 har den ovenfor angivne betydning.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et thiazolylsulfid med den almene formel II ifølge krav 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853508665 DE3508665A1 (de) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren |
| DE3508665 | 1985-03-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK108686D0 DK108686D0 (da) | 1986-03-10 |
| DK108686A DK108686A (da) | 1986-09-13 |
| DK165110B true DK165110B (da) | 1992-10-12 |
| DK165110C DK165110C (da) | 1993-03-01 |
Family
ID=6264870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK108686A DK165110C (da) | 1985-03-12 | 1986-03-10 | Thiazolylsulfider, fremgangsmaade til deres fremstilling og pharmaceutisk praeparat indeholdende dem |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4762848A (da) |
| EP (1) | EP0194572B1 (da) |
| JP (2) | JPS61212590A (da) |
| KR (1) | KR940002255B1 (da) |
| AR (1) | AR247738A1 (da) |
| AT (1) | ATE70973T1 (da) |
| AU (1) | AU584993B2 (da) |
| CA (1) | CA1268769A (da) |
| DE (2) | DE3508665A1 (da) |
| DK (1) | DK165110C (da) |
| ES (1) | ES8801505A1 (da) |
| FI (1) | FI87203C (da) |
| GR (1) | GR860648B (da) |
| HU (1) | HU199441B (da) |
| IE (1) | IE58875B1 (da) |
| IL (1) | IL78090A (da) |
| NO (1) | NO167386C (da) |
| NZ (1) | NZ215425A (da) |
| PH (1) | PH24659A (da) |
| PT (1) | PT82167B (da) |
| ZA (1) | ZA861779B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047540A (en) * | 1987-12-17 | 1991-09-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Lipid derivatives |
| DE3816603A1 (de) * | 1988-05-16 | 1989-11-30 | Behringwerke Ag | Verwendung des thiazol-derivates tiprotimod zur herstellung eines mittels zur therapie von virusinfektionen |
| DE3915094A1 (de) | 1989-05-09 | 1991-01-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester |
| TW252112B (da) * | 1993-08-19 | 1995-07-21 | Pfizer | |
| WO1999015524A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-04-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivatives |
| ES2314100T3 (es) * | 2001-05-03 | 2009-03-16 | Monsanto Technology Llc | Derivados de piruvato. |
| TWI359810B (en) * | 2004-11-04 | 2012-03-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Carboxylic acid derivative containing thiazole rin |
| WO2010051176A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2022046625A1 (en) * | 2020-08-26 | 2022-03-03 | The Lubrizol Corporation | 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole ("dmtd") metal salt derivatives |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR837278A (fr) * | 1937-10-02 | 1939-02-07 | Materiel Telephonique | Dispositifs de sondage utilisant des ondes électro-magnétiques |
| US2776976A (en) * | 1952-10-21 | 1957-01-08 | Monsanto Chemicals | Halogen substituted unsaturated thiazolylthioethers |
| US2886487A (en) * | 1955-08-22 | 1959-05-12 | Ortho Pharma Corp | Quaternary ammonium salt and n-thiotrichloromethyl hydantoin vaginal composition |
| BE591151A (fr) * | 1959-05-28 | 1960-11-23 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de mono- et dihydrazino-triazines. |
| AT238200B (de) * | 1962-03-27 | 1965-01-25 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten |
| NL6614808A (da) * | 1965-10-21 | 1967-04-24 | ||
| US3950542A (en) * | 1967-02-21 | 1976-04-13 | L'oreal | Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea |
| US4035492A (en) * | 1967-02-21 | 1977-07-12 | L'oreal | Oral treatment of seborrhea with cysteamine derivatives |
| LU53029A1 (da) * | 1967-02-21 | 1968-08-27 | ||
| US4139635A (en) * | 1967-02-21 | 1979-02-13 | L'oreal | Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea |
| FR7303M (da) * | 1967-03-07 | 1969-09-29 | ||
| US3671643A (en) * | 1969-09-15 | 1972-06-20 | Oreal | Treatment of excessive sebaceous glands secretion with substituted cysteamine compounds |
| DE2129012A1 (de) * | 1971-06-11 | 1973-01-04 | Merck Patent Gmbh | Azol-derivate |
| DE2165554A1 (de) * | 1971-12-30 | 1973-07-05 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1,2,4triazin-5-on-derivaten |
| US3907822A (en) * | 1973-06-11 | 1975-09-23 | Squibb & Sons Inc | Anti-inflammatory (2-benzimidazoylthio)alkylamidoximes |
| DE2359922A1 (de) * | 1973-12-01 | 1975-06-05 | Hoechst Ag | (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB1462521A (en) * | 1974-02-11 | 1977-01-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Triazole derivatives |
| FR2285859A1 (fr) * | 1974-09-30 | 1976-04-23 | Lafon Labor | Phenylsulfinyl-amidines et derives |
| US4107438A (en) * | 1974-09-30 | 1978-08-15 | Victor Lafon | Cyclic phenylsulphinyl-amidine derivatives |
| US4022607A (en) * | 1975-06-09 | 1977-05-10 | Sandoz, Inc. | Substituted oxazoles and thiazoles as herbicides |
| DE2533605A1 (de) * | 1975-07-26 | 1977-02-03 | Bayer Ag | Antiparasitenmittel |
| NZ181635A (en) * | 1975-07-31 | 1978-09-25 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition containing non-steroidal anti-inflammatory compound and imidazole or benzimidazole |
| US4002624A (en) * | 1976-01-26 | 1977-01-11 | The Dow Chemical Company | Substituted-3-thio-1,2,4-triazines |
| US4202901A (en) * | 1976-03-04 | 1980-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Pyridinecarbonitrile compounds |
| US4018923A (en) * | 1976-03-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents |
| FR2368278A1 (fr) * | 1976-10-25 | 1978-05-19 | Fabre Sa Pierre | Nouveaux medicaments antalgiques contenant des triazines 1-2-4 |
| US4182769A (en) * | 1977-02-09 | 1980-01-08 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones |
| AT367296B (de) * | 1977-04-12 | 1982-06-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur kurativen und prophylaktischen bekaempfung von parasitaeren helminthen |
| US4197307A (en) * | 1977-04-12 | 1980-04-08 | Ciba-Geigy Corporation | 2-Alkylthio-, 2-alkylsulphinyl- and 2-alkylsulfonyl-6-phenylbenzimidazoles as anthelmintic agents |
| IL54728A (en) * | 1977-05-17 | 1983-06-15 | Diamond Shamrock Corp | Substituted 1,2,4-triazines and pharmaceutical compositions containing them |
| US4251527A (en) * | 1977-05-17 | 1981-02-17 | Diamond Shamrock Corporation | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines |
| US4157392A (en) * | 1977-05-17 | 1979-06-05 | Diamond Shamrock Corporation | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines |
| US4396625A (en) * | 1980-05-13 | 1983-08-02 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Treatment of glaucoma or ocular hypertension and ophthalmic composition |
| US4379159A (en) * | 1980-10-16 | 1983-04-05 | E. I. Du Pont De Nemours & Company | Antiinflammatory 2-substituted-thio-4,5-dihydro-4,5-diaryl-1H-imidazoles |
| US4451471A (en) * | 1981-03-18 | 1984-05-29 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same |
| DE3118126A1 (de) * | 1981-05-07 | 1982-12-02 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Sulfenamide zur verwendung in arzneimitteln |
| DE3216416A1 (de) * | 1982-05-03 | 1983-11-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Heteroarylthiovinyl-verbindungen, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
| DE3336846A1 (de) * | 1983-10-11 | 1985-04-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 2-mercaptothiazolderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-mercaptothiazolderivaten in arzneimitteln |
| ZA854550B (en) * | 1984-06-18 | 1986-04-30 | Smithkline Beckman Corp | Leukotriene antagonists |
-
1985
- 1985-03-12 DE DE19853508665 patent/DE3508665A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-03-05 AT AT86102902T patent/ATE70973T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-05 DE DE8686102902T patent/DE3683172D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-05 EP EP86102902A patent/EP0194572B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-10 HU HU861010A patent/HU199441B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-10 PH PH33494A patent/PH24659A/en unknown
- 1986-03-10 ES ES552841A patent/ES8801505A1/es not_active Expired
- 1986-03-10 GR GR860648A patent/GR860648B/el unknown
- 1986-03-10 IL IL78090A patent/IL78090A/xx unknown
- 1986-03-10 US US06/837,700 patent/US4762848A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-10 FI FI860981A patent/FI87203C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-10 DK DK108686A patent/DK165110C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-10 NZ NZ215425A patent/NZ215425A/en unknown
- 1986-03-11 IE IE63186A patent/IE58875B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 AU AU54606/86A patent/AU584993B2/en not_active Ceased
- 1986-03-11 CA CA000503757A patent/CA1268769A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-11 AR AR86303345A patent/AR247738A1/es active
- 1986-03-11 ZA ZA861779A patent/ZA861779B/xx unknown
- 1986-03-11 JP JP61051595A patent/JPS61212590A/ja active Granted
- 1986-03-11 PT PT82167A patent/PT82167B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 NO NO860907A patent/NO167386C/no unknown
- 1986-03-12 KR KR1019860001769A patent/KR940002255B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-07-26 JP JP63184752A patent/JPS6452719A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4528291A (en) | 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility | |
| RU98117628A (ru) | Замещенные производные тиазолидиндиона, способ их получения, фармкомпозиция | |
| PT1965798E (pt) | Antibióticos de monobactama úteis | |
| DK161253B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere alkyloximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| DK165110B (da) | Thiazolylsulfider, fremgangsmaade til deres fremstilling og pharmaceutisk praeparat indeholdende dem | |
| JPH0338278B2 (da) | ||
| HU183089B (en) | Process for preparing cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4379787A (en) | Oximino-substituted cephalosporin compounds | |
| KR20010108089A (ko) | 신규한 2-(ｎ-시아노이미노)티아졸리딘-4-온 유도체 | |
| PL188151B1 (pl) | Związki, pochodne tioli, sposoby wytwarzania pochodnych tioli, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych tioli | |
| JPH01319486A (ja) | セフアロスポリン化合物、その製法及びこれを含有する抗菌剤組成物 | |
| DK165181B (da) | Heterocycliske disulfider fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler, der indeholdr disse forbindelser. | |
| CA1152061A (fr) | Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique | |
| US5496817A (en) | 3-oxo-1,4-benzothiazine derivatives | |
| US4172198A (en) | 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof | |
| JPH10324631A (ja) | ＩｇＥ抗体産生抑制剤 | |
| CS202058B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| EP0065145A1 (en) | Novel thienyloxazolylacetic acid derivatives and process for preparing same | |
| US5103013A (en) | Dithioketene derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof | |
| IE43376B1 (en) | 7-/ -amino-w-(3,4-methylenedioxyphenyl) acylamido/cephalosporanic acid derivatives | |
| CA1292990C (en) | Heterocyclic disulfides and their use as immunomodulators | |
| JP2840808B2 (ja) | ３−チオキソ−１，４−ベンゾチアジン誘導体 | |
| JPH0699445B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| BG61646B1 (bg) | фармакологично активни катехинови съединения, метод за получаването им и тяхното използване | |
| CS273195B2 (en) | Method of pharmacologically active carboxyl acids' new ester production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |