HU199441B - Process for producing 1,3-thiazolyl and 1,3,4-thiadiazolyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing 1,3-thiazolyl and 1,3,4-thiadiazolyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU199441B
HU199441B HU861010A HU101086A HU199441B HU 199441 B HU199441 B HU 199441B HU 861010 A HU861010 A HU 861010A HU 101086 A HU101086 A HU 101086A HU 199441 B HU199441 B HU 199441B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
thiazole
compound
thiazol
Prior art date
Application number
HU861010A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44524A (en
Inventor
Karl-Heinz Scheunemann
Juergen Blumbach
Walter Drueckheimer
Michael Limbert
Hans-Ulrich Schorlemmer
Gerhard Dickneite
Hans-Harald Sedlacek
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HUT44524A publication Critical patent/HUT44524A/hu
Publication of HU199441B publication Critical patent/HU199441B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 1,3-tiazolil-, illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és az azokat tartalmazó immunmoderátor gyógyszerkészítmények előállítására.
Ismert, hogy a röviden humorális immunitásnak és sejtimmunitásnak nevezett védőmechanizmusok, amelyekkel az élő szervezet rendelkezik, kölcsönhatást fejtenek ki a patogén elváltozásokat előidéző és potenciálisan káros idegen testek, főleg mikroorganizmusok vagy neoplasztikus sejtek semlegesítésében és eliminálásában.
Immunológiai vizsgálatok kiderítették, hogy az immunológiai aktivitás külső és belső tényezők által provokált csökkenése és a fertőző és tumorbetegségek növekvő elterjedése között összefüggés áll fenn. Emellett az immunrendszer funkcióinak az elváltozása következtében egyéb betegségek keletkeznek, így például az autoimmun betegségek és az immunkomplexek által kiváltott betegségek. Ezért régóta keresnek immunserkentő anyagokat, azaz olyan anyagokat, amelyek képesek a velük kezelt egyed immunológiai aktivitását megváltoztatni, előnyösen fokozni, és amelyek jó hatékonyságuk és jó fiziológiai elviselhetőségük folytán a test védekező erejének megsegítésében széleskörűen alkalmazhatók. Az immunitás serkentése szempontjából például a BCG-t, C. Parvum-ot, továbbá M. tuberculosis és a brucellák kivonatait vizsgálták.
Ezeknek az anyagoknak azonban az alkalmazásra kerülő koncentrációkban világosan észlelhető mellékhatásai vannak, így például különböző méretű helyi granulomák. Az anyagok pontos természete nem ismeretes, ez a jól reprodukálható klinikai eredményekkel járó, rendszerszemléletű vizsgálatukat nehezíti. Ezért kívánatosak az olyan új immunserkentők, amelyek kistoxicitású, kémiailag definiált anyagok, mint például a besztatin, egy kismolekulasúlyú immunserkentő, amelyet jelenleg intenzíven vizsgálnak és tudományos referenciaanyagként használnak.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 1,3-tiazolil-, illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok — az (I) általános képletben Q jelentése =CH-(tiazolok) vagy =N-(tiadiazolok), n jelentése 1 vagy 2,
R, jelentése tiazolok esetén 4- vagy 5-helyzetű, 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely karboxilcsoporttal szubsztituált (C,-C4-alkoxi)-karbonil-metil-, karboxil-, acetamido-, hidroxi-szukcinil-amido- vagy hidroxi-glutaril-amido-csoport, és n = 2 esetén 4-hely^etű 1—4 szénatomos alkilcsoport,. tiadiazolok esetén karboxi-(C,-C4-alkil)-tio-csoport és
R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxilvagy (C,-C4-alkoxi)-karbonil-, és ezenkívül adott esetben ugyanezen C atomján egy =N-OH vagy az alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó =N-OAlk csoport2 tál egyszeresen, illetve az oximszármazékok esetben kétszeresen vagy adott esetben karboxilcsoporttal, (C,-C4-alkoxi)-karbonil-csoporttal vágy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített; vagy legfeljebb 6 szénatomos 1-karbocikloaíkilcsoport — .erős immunserkentő és az immunitást helyreállító hatással rendelkeznek; e hatás például a juheritrociták által kiváltott DTH-reakcióban, a mononukleáris fagociták aktiválásában és kifejezetten erős CSF-aktivitásában nyilvánul meg. Az említett immunserkentő hatások például a .fertőzésekkel szembeni ellenálló erő fokozásában is megfigyelhetők. Ezen túlmenően az (Ij általános képletű vegyűletek meglepő módon citosztatikus hatással is rendelkeznek, például az egér B16-melanoma esetében.
A találmány tehát immunfarmakológiailag és citosztatikusan hatékony, kémiailag definiált, kistoxicitású anyagok csoportját írja le, amelyek önmagukban vagy egyéb hatóanyagokkal kombinálva értékes gyógyszerek lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek LD50-értéke — egerek, intravénás beadás esetén — meghaladja az 1000 mg/kg értékét. Az immunmoderátor és citosztatikus hatású dózis melegvérű emlősök és parenterális vagy orális beadás esetén mintegy 0,5 és 100 mg/kg közötti mennyiség, amely toxikus mellékhatásokat nem vált ki, így az immunrendszer betegségeinek kezelésében igen alkalmas.
A találmány szempontjából különösen értékesek az (A) általános képletű vegyületek. Az (A) képletben n jelentése 1-től 5-ig terjedő egész szám. E csoporton belül az a vegyület, amelyben n jelentése 3, különösen előnyös.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek savas funkciókat hordoznak, fiziológiailag elviselhető sóik alakjában is lehetnek jelen. Az ilyen sók példáiként az alábbiakat soroljuk fel: alkálifém- és alkáliföldfémsók így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumsók, vagy például ammóniumsók és szubsztituált ammóniumsók, például az NH^~-ionnal, etanol-ammóniummal, dietanol-ammóniummal vagy trialkil-ammóniummal, így trietil-ammóniummal, továbbá tetraalkil-ammóniummal alkotott sók, vagy bázikus aminosavakkal, például lizinnel vagy argininnel képzett sók.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletű heterociklusos tiovegyületet — a (II) általános képletben R1, Q és n jelentése a fenti — (III) általános képletű vegyülettel — a (III) általános képletben R jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent —, vagy (IV) általános képletű heterociklusos vegyületet — a (IV) általános képletben R1, n és Q jelentése a fenti és X kilépő csoportot jelent — (V) általános képletű tioalkohollal — az (V) általá-2HU 199441 Β nos képletben R jelentése a fenti — reagáltatunk és egy kapott (I) általános képletű vegyületben levő alkoxi-karbonii-csoportot kívánt esetben hidrolizálunk és/vagy az (I) általános képletű vegyület fiziológiailag elfogadható sóját képezzük.
A (IV) és (V) általános képletben X jelentése könnyen lecserélhető csoport vagy atom, például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, vagy -OSO2R3 képletű csoport, amelyben R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent;
1—4 szénatomos halogén-alkilcsoport, előnyösen trifluor-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, így előnyösen fenil- vagy p-tolilcsoport.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező (II), illetve (IV) általános képletű heterociklusos vegyületek ismertek, illetve ismert eljárás szerint állíthatók elő. Legtöbbjük a 184 680. számú magyar szabadalmi leírásban szerepel.
A találmány szerinti eljárást vizes oldatban vagy szerves oldószerben vagy ezek elegyében kivitelezhetjük. Szerves oldószerként például az alábbiakat használhatjuk: alkoholok, előnyösen rövidszénláncú alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol; éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán; továbbá dimetil-formamid, dimetil-acetamid, aceton, metil-etil-keton, acetonitril, etil-acetát vagy a felsoroltak elegyei. Célszerű lehet, ha a reagáltatást olyan kétfázisú rendszerben végezzük, amely vízből és vízzel nem, vagy csak korlátozottan elegyedő oldószerből áll, mint amilyen például az etil-acetát, dietil-éter, diklór-metán, kloroform vagy toluol.
Előnyös oldószerként például az alábbi oldószereket nevezzük meg: víz, metanol, etanol, aceton, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, tetrahidrofurán és dioxán.
A reakció meggyorsítása érdekében előnyös lehet, ha valamilyen bázikus anyagot is adagolunk ekvimoláristól ennek tízszereséig terjedő mennyiségben. Alkalmazható bázikus anyagok például az alábbiak: nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, vagy szerves bázisok, például aminok, előnyösen dietil-amin, trietil-amin, diizopropil-amin, etil-diizopropil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, piridin, piperidin, Ν,Ν’-dimetil-piperidin, morfolin vagy N-metil-moHolin.
Ha a reagáltatást kétfázisú rendszerben végezzük, előnyös lehet valamilyen fázistranszfer katalizátor adagolása. Alkalmas katalizátorok például a kvaterner ammóniumsók, így előnyös a tetrabutil-ammónium-klorid, tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, benzil-trimetil-ammónium-bromid, benzil- dimetil - (n-dodecil) -ammónium-bromid, vagy tercier foszfónium-vegyületek, így etil-trioktil-foszfónium-bromid és hexadecil-tributil-foszfónium-bromid.
A reagáltatást mintegy —20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy +5°C és a forráspont közötti hőmérsékleten végezhetjük.
A hatóanyagot egy vagy több, előnyösen egy további olyan gyógyhatású hatóanyaggal kombinálhatjuk, amely például baktériumok, gombák vagy vírusok okozta fertőzéseket és tumorbetegségeket kedvezően befolyásol. A hatóanyagokat a találmány értelmében parenterálisan vagy orálisan alkalmazhatjuk. Parenterális alkalmazás céljára a hatóanyagot gyógyászatilag elviselhető vektorban feloldjuk vagy szuszpendáljuk, előnyösen növényi olajban, például földimogyoróolajban vagy szezámolajban.
Előnyösek a hatóanyag alkoholos, például etanolos, propán-diolox vagy glicerines oldatai, vagy a felsoroltak elegyével készített oldatai is. Vizes oldat készítése céljából a hatóanyagot előnyösen vízben oldódó, fiziológiailag elviselhető só alakjában alkalmazzuk. A készítmények a szokásosan használt segéd- és hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyenek például a töltőanyagok, emulgeátorok, csúsztató és pufferoló anyagok, ízesítő anyagok stb.
Az alábbiakban példákat adunk a vegyületek immunserkentő aktivitásaira, valamint az egér immunválaszára gyakorolt hatásukra, különböző szabványosított in vivő módszerek szerint végzett kísérletek alapján. Az alkalmazott módszerek — mint ismeretes — különösen alkalmasak immunserkentők, illetve hatásuk minőségének kivizsgálására.
1. kísérlet
Juheritrocitákkal szembeni késleltetett típusú sejt-immunológiai reakcióra kifejtett hatás (delayed type hypersensitivity, DTH)
5—5 nőnemű, 18—20 g testsúlyú NMRI-egerekből álló csoportok egyedeinek intravénásán 106, illetve 109 db juheritrocitát applikáltunk. Az immunológiában a juheritrocitákat szabvány vizsgálati anyagnak (antigénnek) tekintik sejtbeli és humorális immun* reakciók kiváltása szempontjából. Ez a teszt főleg az immunrendszer T-sejtektől függő komponensének (T helper cells) működőképességéről ad felvilágosítást. A 7. kiviteli példa szerint előállított anyagot, azaz a [2- (3-karboxi-prop-l-il-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il] -ecetsavat a —3., —2., —1. és 0. napon fiziológiás konyhasóoldat alakjában 10—100 mg/ /kg dózisban intraperitoneálisan alkalmaztuk. öt nap múlva mindegyik állatnak 2xl08 db juheritrocitát befecskendeztünk a talpba, és 24 óra elteltével megmértük a láb duzzadását. A láb duzzadását egy késleltetett típusú bőrreakció váltja ki (deleyed type hypersensitivity, DTH), és szakember tudja, hogy az a duzzadás a sejtbeli immunválasz mértékének tekinthető (collins, F.M. és Mackaness,
G.B., J. Immunoi. 101, 830—845, 1968). Az 3
-3HU 199441 Β
1. táblázatban összefoglalt eredmények azt mutatják, hogy 106, illetve 10® db juheritrocitával végzett immunizálás után a találmány szerint előállított vegyület a sejtbeli imroun6 választ fokozza. A fenti kísérletben a serken tés optimuma 20—40 mg/kg dózis esetén fi gyelhető meg.
1. táblázat
Egerek juheritrocitákkal végzett immunizálása - a sejtbeli immunválaszra (DTH-reakcióra) kifejtett hatás o
Napi egy kezelés a -3-, %-os duzzadás 10
-2., -1. és 0. napon eritrocíták esetében
Dózis i.p.
PBS* 15,1 + 4,2
vizsgált anyag 10 mg/kg 23,5 2,8
vizsgált anyag 20 mg/kg 27,8 + 3,7
vizsgált anyag 40 mg/kg 26,3 4 2,5
vizsgált anyag 60 mg/kg 23,8 4 5,7
vizsgált anyag 80 mg/kg 20,8 j. 3,5
vizsgált anyag 100 mg/kg 18,2 4 2,7
Napi egy kezelés a -3·, %-os duzzadás 10^
-2., -1. és 0. napon eritroci- ták esetében
Dózis i.p.
PBS 17,9 4 3,2
vizsgált anyag 10 mg/kg 24,4 4^ 6,2
vizsgált· anyag 20 mg/kg 27,9 4 8,8
vizsgált anyag 40 mg/kg 43,5 + 10,5
vizsgált anyag 60 mg/kg 26,8 X 4,4
vizsgált anyag 80 mg/kg 25,3 4- 3,5
vizsgált anyag’ 100 mg/.kg 25,2 X 6,5
* PBS = foszfáttal pufférőit konyhasó-oldat (NaCl: 8000 mg/1, XC1: 200 mg/1, Na2HP04.2H20: 1440 mg/1, Kh^PO^: 200 mg/1?.
2. kísérlet
A nem-specifikus immunitás serkentésére gyakorolt hatás — azegymagú (mononukleáris) fagociták aktiválása
A 7. példa szerint előállított vegyületnek θθ a peritoneál-makrofágok serkentésére kifejtett hatását vizsgáltuk meg 6—8 hetes NMRI-egereken. Nőnemű egereknek parenterálisan, illetve orálisan 25, 50, 100 illetve 200 mg/kg dózisban adtuk be a vizsgálandó anyagot, míg a kontroll csoportot pufferolt konyhasó4
-oldattal kezeltük. A kezelés után 3 nappal az állatokat leöltük, és peritoneál-makrofágaikat megvizsgáltuk aktiválás szempontjából. A makrofágok aktiválásának mértékeként egyrészt a lizoszomális enzimek (β-galaktozidáz, β-glukuronidáz, N-acetil-D-glükoizaminidáz) kiválasztását határoztuk meg. Másrészt hasonló makrofág-kultúrákban a kolloid arány (198Au) felvétele által kiváltott pinocitózist vizsgáltuk meg. A makrofágok oxidatív anyagcseréjének intenzitása
-4HU 199441 Β aktiválási állapotuk további mérőszámaként tekinthető. Ezen aktivitás meghatározása biolumátok segítségével a kemoluminiszcencia megmérése alapján történik. E célból egyrészt 30 mm átmérőjű petricsészékben 3x10® db 5 makrofágot 1 ml TC-199 közeggel, másrészt félgőmbaljú polietilén csövecskékben (a kemoluminiszcencia meghatározása céljából)
10® makrofágot 100 μΐ közeggel 5% CO2 mellett 37°C-on inkubáltunk.
Egy órás inkubálás után a kultúrákat mostuk az úszó sejtek eltávolítása céljából. A kemoluminiszcenciát (csöves kultúrákban) közvetlenül határoztuk meg, míg a petricsészéket 37’C-on további 24 órán át inkubáltuk, és ezután mértük meg az enzim- és pinocitőzis-aktivitást. Az alábbi eredményeket kaptuk.
/ táblázat
2^
Az egér peritoneál-makrofágainak oxidatív anyagcseréjére kifejtett hatás (kemoluminiszcencia:RL-egységek/15 perc)
Egyszeri dózis
i.p.
PBS mg/kg vizs-j 50 mg/kg gáltp.00 mg/kg anya^.200 mg/kg
3,09 + 0,12 x 105 34,17 + 0,16 x 105 86,42 + 0,68 x 105 143,37 + 0,82 x 105 162,04 + 1,19 x 105
p.o.
1,86 + 0,09 x 105 31,28 + 0,18 x 105 47,24 + 0,36 x 105 80,41 + 0,72 x 105 115,52 + 1,44 x 105
RL-egység - relatív fény-egység
Az NMRI-egereken a 7. példa szerinti vegyülettel végzett kezelés mind parenterális, mind orális beadás esetén serkenti a makrofágok aktivitását^ azaz stimulálja az immunitást. Az oxidatív anyagcsere fokozása oxigéngyökök keletkezésében és így az ezzel járó mérhető fényben nyilvánul meg. A 25 mg/ /kg-ot meghaladó dózisok esetében a makrofág-aktivitás dózistól függő emelkedése figyelhető meg parenterális és orális alkalmazáskor egyaránt.
A 3. táblázat azt mutatja, hogy a kontroll egerek makrofágai lizoszomális enzimeket (β-glukuronidázt, β-galaktozidázt, N-acetil-β-D-glükozamidinázt) csak csekély mennyi35 ségben választanak ki a kultúra felülúszó részébe. Az orálisan vagy parenterálisan 72 órán át a hatóanyaggal kézéit egerek egymagú fagocitái a fent említett savas hidroláz enzimeket (β-Glu, β-Gal, N-Ac-Glu) észreve40 hetően nagyobb mennyiségben választják ki egy olyan dózis-hatás-görbe szerint, amely mindegyike mért enzim esetében felülmúlja a kontrollt. Megállapítható, hogy a vizsgált anyag serkenti a makrofágok aktivitását és az enzimek szabaddá tételét elősegíti.
3. táblázat
Az egér peritoneál-makrofágai által kiválasztott lizoszomális hidroláz enzimek mennyiségére gyakorolt hatás
Kezelés N-Ac-Glu -Glu -Gál
lx i.p. illetve p.o. enzimkiválasztás % - b a n
PBS 7,5/ 6,8 13,5/16,4 14,9/12,6
Vizs- 25 mg/kg 17,2/15,4 20,0/17,5 24.1/20,4
gált 50 mg/kg 26,0/22,8 30,9/25,1 33,5/26,9
anyag 100 mg/kg 40,8/37,3 42,8/38,2 52,9/43,6
- 200 mg/kg 51,5/45,2 58,2/49,8 65,4/54,8
-5HU 199441 Β
Az egymagu fagociták pinocitózis-aktivitásának mennyiségi meghatározását Davies és munkatársai módszere szerint végeztük (Davies, P., Allison, A.C. és Haswell, A.D: Biochem. Biophys. Rés. Com. 52, 627, 1973). Ehhez 20 nm részecskeméretű, 4—12 mCi/mg Au fajlagos aktivitású radioaktív kolloid aranyat alkalmaztunk. A 4. táblázatban közölt eredmények a 7. példa szerint előállított vegyületnek az endocitózis-teljesítményre kifejtett hatását szemléltetik. A találmány szerint előállított vegyülettel kezelt állatok pe5 ritoneál-makrofágaí a kolloid arany (,98Au) pinocitózisát szignifikánsan és dózistól függően fokozzák a kezeletlen állatok makrofágaihoz viszonyítva.
4, táblázat
Egér makrofágok pinocitózis-.tel jesítményére kifejtett hatás
Kezelés 1 x
PBS r25 mg/kg Vizsgált 50 mg/kg anyag 100 mg/kg
200 mg/kg intraperitoneálisan
0,201 x 103 cpm 0,415 x 103 cpm 0,558 x 103 cpm 0,718 x 103 cpm 0,862 x 103 cpm orálisan
0,150 x 103 cpm 0,365 x 103 cpm 0,448 x 103 cpm 0,661 x 103 cpm 0,739 x 103 cpm
3. kísérlet
Balb/c-egerek Candida albicans fertőzéssel szemben mutatott ellenállóságának fokozása
a) terápiás kezelés
Idült Candida albicans fertőzés kezelése céljából nőnemű Balb/c-egereket (16/csoport) intravénásán Candida albicans-szal (2,5 x 105 cfu/egér) megfertőztünk (0. nap). A megfertőzés után az állatokat 13 egymást követő napon (3—15. nap) a 7. példa szerint kapott vegyülettel kezeltük intraperitoneálisan, 0,5, 2,0, 5,0, 10,0, 30,0, 60,0 mg/kg dózisokkal. A kontroll állatokat fiziológiás kony5.
Idült Candida hasó-oldattal kezeltük. A 19. és a 24. napon vizeletmintákat vettünk, és a kórokozók szá30 mát (csíraszámot) határoztuk meg. A 26. napon az állatokat leöltük, és a csíraszámot, valamint a vesében található nekrózisokat vizsgáltuk meg.
__ Az 5. táblázat azt mutatja, hogy a vizsgált hatóanyag minden koncentrációjában csökkentette a vizeletben és a vesében található kórokozók számát és a veseszövet elhalását Az optimális hatás 0,5—5,0 mg/kg dózisokban 4Q nyilvánul meg. A hatóanyag alkalmazásával tehát az idült fertőzés lefolyásában lényeges javulás érhető el.
táblázat cans fertőzés terápiája
Kezelés C. albicans-szal nekrotikus C. albicans-szal
dózis fertőzött vesék % vesék (%) fertőzött vizelet 19· nap 24. nap %
Kontroll 66 75 38 53
0,5 mg/kg 27 27 0 6
2,0 mg/kg 13 7 6 6
5,0 mg/kg 27 47 0 7
10,0 mg/kg 29 43 7 21
60,0 mg/kg 38 31 13 13
-6HU 199441 Β
b) antimikotikummal kombinált terápia
Ebben a kísérletben a 7. példa szerint előállított hatóanyagot a ketokonazol nevű antimikotikummal (Nizoral * Janssen) kombináltan alkalmaztuk. Nőnemű Balb/c-egereket (csoportonként 15 db) intravénásán Candida albicans-szal megfertőztünk (10® cfu/egér, 0. nap). Három csoportot alakítottunk ki: az első csoportot fiziológiás konyhasó-oldattal kezeltük, a második csoport 7 egymást követő napon át perorálisan 70 mg/kg ketokonazolt kapott (—1. naptól 6. napig), és a harmadik csoport a ketokonazol mellett 10 intraperitoneális injekciót kapott 2 mg/kg dózissal, a 3. és 30. nap között minden 3. napon. Minden nap megállapítottuk az elhul5 lőtt állatok számát, és azt az időpontot határoztuk meg, amelyen az állatok 50%-a elpusztult (T50). A 6. táblázat azt mutatja, hogy a ketokonazol és a 7. példa szerint előállított vegyület kombinációjával kezeit állatok túlélési ideje (T50) lényegesen hosszabb volt, mint a csak ketokonazollal kezelt állatoké.
táblázat
A vizsgált anyag és antimikotikum kombinálása (T^Q-érték napokban)
Csoport T50
1. kontroll 2. ketokonazol 70 mg/kg • 8
(-1. naptól 6. napig) 18
3. ketokonazol 70 mg/kg
,(-1. naptól 6. napig)
7. példa szerinti vegyület mg/kg (10 x i.p·, 3. és 30.
nap között minden 3· napon) 30
4. kísérlet
A találmány szerint előállított vegyületeknek a DTH-reakcióra gyakorolt serkentése
Az 1. kísérlet keretében leírt módon NMRI- 45 -egereket különböző új, a találmány szerint előállított vegyületekkel kezeltünk. Az immunserkentés meghatározása céljából a DTH-reakciót vizsgáltuk. A 7. táblázat különböző anyagok relatív hatását szemlélteti, a 7. példa szerinti vegyülethez viszonyítva, amelynek hatása itt 100%-nak felel meg. A táblázatból kitűnik, hogy az alkalmazott vegyületekkel kezelt állatok esetén a DTH-reakció lényegesen erősebb, mint a (7. példa szerinti vegyülettel kezelt) kontroll esetében.
7. táblázat
x. példa szerinti Dózis Alkalmazás módja DTH-reakció vegyület mg/kg (SRSC)
7 200 1 X i.p. 0. nap 100 %
25 100 1 X i.p. 0. nap 115 %
27 20 1 X i.p. 0. nap 144 %
39 100 1 X I.p. 0. nap 210 %
-7HU 199441 Β
5. kísérlet
A találmány szerint alkalmazható vegyületek makrofágokra kifejtett serkentő hatása
A 2. kísérlet leírásában ismertetett mó- 5 dón NMRI-egereket a találmány szerint alkalmazható különböző vegyületekkel kezeltünk. Az immunserkentés meghatározásaként a makrofágok funkcióját (kemoluminiszcenc- és enzimaktivitás) vizsgáltuk meg.
8.
A 8. táblázat különböző anyagok hatását szemlélteti' a 7. példa előállított vegyülethez viszonyítva, amelynek aktiváló hatása (a kontroll és a kezelt közötti különbség) itt 100%-nak felel meg, A táblázat azt mutatja, hogy a vizsgált vegyületek a makrofágokat kemoluminiszcencia és lizoszomális enzimek szempontjából erősen serkentik.
táblázat
x. példa szerinti vegyület (100 mg/kg i.p. egyszeri dózis, a 0. napon) makrofág-aktivitás
kemoluminisz- cenoia, % exoc iti %
1 29 124
7 100 100
15 49 172
25 26 186
27 22 258
39 35 148
6. kísérlet
A B16-melanome áttétel-képződésére gyakorolt hatás
Nőnemű C57B1/6 egerekben (csoportonként 10 állat) 2xl05 db élő B16-melanoma-sejttel primer tumort váltottunk ki. E tumor műtéti eltávolítása után a B16-melanoma áttételeket képez a tüdőben, és az állatok elhullanak. Az állatokat a tumor indukálása után a műtét előtti 3., 5., 7., 9., 11. és 13. napon, illetve a megfelelő műtét utáni napokon 50 mg/kg dózisú 7. példa szerinti vegyülettel kezeltük intraperitoneálisan. A primer tumor eltávolítása utáni 14., 17., 21., 25. és
28. napon megszámoltuk a makroszkóposán látható áttételeket a tüdőben.
A 9. táblázat mutatja, hogy a B16-melanoma tüdőben található áttételeinek a száma a kezelt csoportok esetén lényegesen kisebb volt, mint a kezeletlen kontroll esetében.
9- táblázat
A tüdőben található áttételek száma a Bl6-melanoma—modell esetén
Az áttételek kontroll kezelt cs 0 p 0 r t 0 k
megszánj, álá- 2x10^ tumor- (50 mg/kg 6 x i.p.)
sának napja sejt- az áttételek s: járna az áttételek száma
-áttételek száma műtét előtti műtét utáni
(elhullás) kezelés esetén
14 13 + 5 2 + 2 6+3
17 16 + 3 5 + 1 6 + 4
21 22 + 2 2 + 2 5 + 3
25 26 + 2 12 + 5 6 + 5
(5/10)
28 50 15 + 6 12 + 3
(9/10)
-8HU 199441 Β
7. kísérlet
A csontvelő-telepek képződésére gyakorolt hatás
6—8 hetes B6D2F1 egereken a 7. példa szerinti vegyület hatását vizsgáltuk a csontvelő-telepek serkentésére. Nőnemű egereknek a vizsgált anyagot 2,5 mg/kg, illetve 5 mg/ /kg dózisban adtuk be intraperitoneálisan. Egy nappal később az állatokat leöltük, a csontvelősejteket izoláltuk és általánosan ismert módszerek (Metcalf, Immunology 21, 427, 1971; Stanley és munkatársai, J. Exp.
Med. 143, 631. 1976) segítségével tenyésztettük. A csontvelő-telepek kifejlődése érdekében „CSF-forrásként (Colony stimulating factor) a szokásos módon 15%-os L-sejt-felülúszót használtunk. Vetés után 8 nappal megszámoltuk a telepeket. A 10. táblázatból kivehető módon a vizsgált anyag 2,5 és 5 mg/ /kg dózisű egyszeri adagolása a csontvelő-telepek képződését észrevehetően serkenti, Colony stimulating factor adagolása esetén és enélkül egyaránt.
10. ti
A csontvelő képződésére gyakorolt hatás (in vív:)
Kezelés, dózis A csontvelő-telepek száma a 8. nap;.·;
1 x i.p. CSF adagolásával CSF nélkül
PBS 77+ 6 . 2 + 1
2,5 134 + 10 56 + 4
5,0 217 + 7 117 + 11
Az alábbi példák a találmányt részletesebben ismertetik, az oltalmi kör minden korlátozása nélkül.
1. példa
1. lépés 35
2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav-metllészter g (0,14 mól) 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav 230 ml metanollal készített oldatához 6 ml tömény sósav-oldatot cse- 40 pegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, a csapadékot leszivatjuk és kevés metanollal mossuk. 14,3 g (49,3%) cím szerinti terméket kapunk. Az anyalúgból további 12,0 g (41,4%) termék nyerhető. Op.: 134—135°C. 45
NMR (d6-DMSO) 6 = 8,67 ppm s széles, 1H,
-SH 3,30 ppm s 2H, -CH2-COOCH3 2,03 ppm s 3H, 4-CH3
2. lépés 5q
2-metil-tio-4-metil-l ,3-tiazol-5-il-ecetsav -metilészter
28,0 g (0,14 mól) 1. lépés szerinti vegyületet feloldunk 500 ml acetonban, és 38,1 g (0,28 mól) finomra porított kálium-karboná- 55 tót, majd 10 perc elteltével 21,6 g (9,5 ml;
0,15 mól) metil-jodidot adunk az elegyhez. A hőmérséklet enyhén emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd rotációs bepárlóban betöményítjük. 36,1 g (az elméleti hozam 100%-a) cím szerinti tér- 60 méket kapunk sárga olaj alakjában.
NMR (d6-DMSO) δ = 3,50 ppm, sz, 2H, -CH,-COOCH3 3,30 ppm, sz, 3H, -CH2-COOCH, 2,63 ppm, sz, 3H, -S-CH3
2,23 ppm, sz, 3H, 4-CH3 65
3. lépés
2-metil-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav
A 2. lépés szerint előállított vegyület 36,1 g
-ját (0,166 mólját) 50 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 100 ml 2n nátrium-hidroxid -oldatot adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, a metanolt ledesztilláljuk, és lehűlés után az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A pH-értéket tömény sósavval 3-ra állítjuk, a keletkező csapadékot leszivatjuk, majd izopropanolból átkristályositjuk. 21,2 g (az elméleti hozam 62,9%-a) cím szerinti terméket kapunk, amely 159—160°C-on olvad. IR-színkép (KBr): 1870, 1710, 1550 cm-1
NMR (d6-DMSO) δ = 3,73 ppm, sz, 2H, -CH2-COOH 2,63 ppm, sz, 3H, -S-CH3 2,20 ppm, sz, 3H, 4-CH3 12,77 ppm, sz, 1H, -COOH
2. példa
1. lépés
2-etilmerkapto-4-metil-l,3-tiazöl-5-il-ecetsav-metílészter
Az 1. példa 1. lépése szerint előállított vegyület 2,03 g-ját az 1. példa 2. lépése szerint reagáltatjuk kálium-karbonáttal és etil-jodiddal. A feldolgozás azonos. 2,8 g terméket kapunk olaj alakjában.
NMR (d6-DMSO) δ = 3,83 ppm, sz, 2H, -CH2-CO2CH3 3,63 ppm, sz, 3H, -COO-CH3
3,10 ppm, q, 2H, -SCH2CH3 2,23 ppm, sz, 3H, 4-CH3 1,33 ppm, t, 3H, -S-ch2ch3
-9HU 199441 Β
2. lépés
2-etilmerkapto-4-metil-l,3-tiazoI-5-il-ecetsav
Az 1. lépés szerint előállított vegyület
2,8 g-ját az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Hozam: 1,1 g, op.: 124—125°C,
NMR (d6-DMSO) 6 = 3,75 ppm, sz, 2H, -CHjCOOH 3,14 ppm, q, 2H, -S-CHj-CHj 2,23 ppm, s, 3H, 4-CH3 1,33 ppm, tr, 3H, -S-CH2-CH3
3. példa
1. lépés
2-benzilmerkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav-metilészter
2,03 g (0,01 mól) 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav-metilésztert az 1. példa
2. lépésében leírtak szerint acetonos közegben kálium-karbonáttal és benzil-kloriddal reagáltatunk, majd feldolgozunk. 3,3 g (az elméleti hozam 100%-a) cím szerinti terméket kapunk.
NMR (d6-DMSO) δ = 7,27 ppm, d, 5H, arom.
4,40 ppm, sz, 2H, benzil-CH2- 3,83 ppm, sz, 2H, -CH2-COOCH3 3,60 ppm, sz, 3H, -COOCH3 2,26 ppm, sz, 3H, 4-CH3
2. lépés
2-benzilmerkapto-4-metil-l ,3-tiazol-5-il -ecetsav
Az 1. lépés szerint kapott vegyület 3,03 g-ját (0,01 mól) az 1. példa 3. lépésében leírtak szerint nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatunk; majd feldolgozzuk. Hozam: 1,3 g, op.: 129—130°C
NMR (d6-DMSO) δ = 7,36 ppm, d, 5H, fenil
4,43 ppm, sz, 2H, benzil-CH2- 3,75 ppm, sz, 2H, -CH2-COOH 2,28 ppm, sz, 3H, 4-CH3
4. példa
2-(n-propilmerkapto)-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav-metilészter
1. lépés
Az 1. példa 1. lépése szerint kapott vegyület 2,03 gLját (0,01 mól) az 1. példa 2. lépése szerint acetonban kálium-karbonáttal és n-propil-jodiddal reagáltatjuk, majd az elegyet feldolgozzuk. Hozam: 3,9 g (100%) olaj NMR (d6-DMSO) δ = 3,83, s, 2H, -CH,-COOCH3, 3,62, sz, 3H, -COOCH3, 3,10, t, 2H, -CH2-CH2CH3, 2,38, sz, 3H, 4-CH3, 1,67, q, 2H, -CH2-CH2-CH3
2. lépés
Az 1. lépés szerint előállított vegyület
4,1 g-ját (0,0168 mól) az 1. példa 3. lépése szerint 2n nátrium-hidroxid-oldattal reagáltatjuk, majd az elegyet az 1. példa 3. lépése szerint dolgozzuk fel. Hozam: 2,0 g (az elméleti hozam 52%-a). Op.: 79—80°C.
NMR (de-DMSO) 6=12,60, széles sz, 1H,
-COOH, sz, 2H, -CH,-COOH. 3,11, m, 2H, -CH2-CH2-CH3, 2,20, sz,4-CH3, 1,70, q, 2H, -CH2-CH2-CH3.„: 79—80° 0,97, t, 3H, -CH2-GH2-CH3
5. példa (2-karboxi-metil-tio-4-metil-l,3-tiazoI-5-il)-ecetsav
7,6 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav 50 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 6,9 g brómecetsavat adunk Az elegyet 3 órán át gőzfürdőn tartjuk, miközben a pH-értéket további 2n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 8 értéken tartjuk. Lehűlés után az oldatot szűrjük és megsavanyítjuk. 6,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 180°C-on olvad.
Elemanalízis a C8H9NO4S2 összegképlet alapján (M = 297,3) számított, %: C 38,8 H 3,7 N 5,7 S 25,9 talált, %: C 38,6 H 3,6 N 5,6 S 25,5
Ή-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,25 (sz,
CH3-tiazol, 3H), 3,70 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H), 3,93 (sz, 2-CH2-S-tiazol, 2H)
6. példa j2-(2-karboxi-etiI-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-iI] -ecetsav
3,14 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav 40 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 2,16 g 3-klór-propionsavat, majd további 10 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 5 órán át gőzfürdőn tartjuk. Utána az oldatot megsavanyítjuk és a kristályosodás teljessé tétele érdekében lehűtjük. A terméket leszűrjük és kétszer etil-acetátból átkristályositjuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely 124°C-on olvad. Elemanalízis a C9H|,NO4S2 összegképlet alapján (M = 261,3) számított, %: C 41,4 H 4,2 N 5,4 talált, %: C 41,3 H 4,2 N 5,4
Vízből történő átkristályosítással a hidrát nyerhető. 1,0 g termékből 0,9 g hidrátot kapunk, amely 93°C-on olvad.
Elemanalízis a C9HnNO4S2 (261,3) + H2O (279,3) képlet alapján: számított, %: C 38,7 H 4,7 N 5,0 S 22,9 talált, %: C 39,2 H 4,8 N 4,9 S 23,1
Ή-NMR (d6-DMSO) δ (ppm) =2,17 (sz,
4- CH3-tiazol, 3H), 2,61 és 3,21 (2xt, J = 7 Hz), -CH2CH2-, 4H) 3,72 (sz,
5- CH2-tiazol, 2H)
7. példa [2-(3-karboxi-prop-l-íl-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-iI] -ecetsav
1. lépés [2-(3-metoxikarbonil-prop-l-il-tio)-4-metil-1,3-tiazol-5-il] -ecetsav
9,27 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav-(4-metoxi-benzilészter) 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 7,0 g vízmentes, porított kálium-karbonátot adunk. A kapott szuszpenzióhoz 4,5 g 4-klór-vajsav-metilésztert csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket Kieselgélen etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókból eltávolítjuk az oldószert, a maradékot mintegy 20 ml diklór-metánban oldjuk, és az oldathoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a
-10HU 199441 Β maradékhoz 100 ml 2n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és összesen 300 ml etil-acetáttal újból extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és oldószermentesítjük. 3,5 g cím szerinti terméket kapunk, amely etil-acetát és diizopropll-éter elegyéből átkristályosítva 80°C-on olvad.
Ή-NMR (CDClj): δ 3,66, 3H, 2,0-2,5, m,
4H, 2,31, sz, 3H, 3,45, sz, IH, 3,71, sz, 2H, 3,16, t, J = 7 Hz, 2H
2. lépés [2-(3-karboxi-pro p-l-il-tio )-4-metil-1,3-tiazol-5-il] -ecetsav
Az 1. lépés szerint előállított vegyület
3,5 g-jának 20 ml metanollal készített oldatához 0,8 g nátrium-hidroxidot és 10 ml vizet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, 2n sósav-oldattal savanyítjuk, majd a kivált terméket leszűrjük és etil-acetátból átkristályositjuk. 1,8 g cím szerinti terméket kapunk, amely 121’C-on olvad.
Elemanalízis a C10Hl3NO4S2 összegképlet alapján (M = 275,3); számított, %·. C 43,6 H 4,7 N 5,1 S 23,3 talált, %: C 43,8 H 4,9 N 5,0 S 23,0
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 = 2,20 (sz, 4-GH3-tiazol, 3H), 1,70—2,60 (m, 2-CH2CH2S-tiazol, 4H), 3,15 (sz,
HOOCCH2-,2H),3,73 (sz,5-CH2COOH 2H)
A 7. példa szerint eljárva az alábbi 8—13. példákban szereplő vegyületeket állítjuk elő.
8. példa
2-(2-karboxi-2-metoxiimino-etil-tio)-4-metil-1,3-tiazol-5-il-ecetsav
Op.: 138°C
Elemanalízis a C|0H12N2O5S összegképlet alapján (M = 304,3) számított, %: C 39,5 H 4,0 N 9,2 S 21,0 talált, %: C 39,4 H 3,8 N 9,3 S 20,7
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 = 2,30 (sz, 4-CH3-tiazol, 3H), 3,63 (sz, -CH2S-, 2H),
3,93 (sz, =N-OCH3, 3H), 4,06 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H)
9. példa
2-(2-karboxi-2-hidroxiimino-etil-tio)-4-metil-1,3-tiazol-5-il-ecetsav Op.: 166—I67°C
Elemanalízis a C9H,0N2O5S összegképlet alapján (M = 290,3);
számított, %-. C 37,2 H 3,5 N 9,6 S 22,1 talált, %: C 37,5 H 3,6 N 9,9 S 22,4
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 = 2,23 sz, 4-CH3-tiazol, 3H), 3,79 (sz, -CH2S-, 2H), 4,03 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H)
10. példa
2-(4-karboxl-butil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav
Op.: 110—11.1 °C
Elemanalízis a C11H15NO4S2 összegképlet alapján (M = 289,3);
számított, %·. C 45,7 H 5,2 N 4,8 talált, %: C 45 H 5,4 N 4,7
Ή-NMR (d6-DMSO): 6= 1,6 és 2,2 és 3.1 (m-ek, -(CH2)4-, 8H), 2,23 (sz, 4-tiazol-CH3, 3H), 3,72 (sz, 5-CH2-tiazol, 2H)
11. példa
2-(5-karboxi-pentil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il-ecetsav
Op.: 129—129°C
Elemanalízis a C,2H,7NO4S2 összegképlet alapján (M = 303,3); számított, %: C 47,5 H 5,6 N 4,6 talált, %: C 47,6 H 5,7 N 4,5
Ή-NMR (d6-DMSO): 6= 1,5 és 2,2 és 3,2 (m-ek, -(CH2)5-, 10H), 2,20 (sz, 4-CH3-tiazol, 3H), 3,76 (sz, 5-CH2-tiazol 2H)
12. példa [2-(l-karboxi-l-metil-etil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il] -ecetsav
Op.: 154—155°C ,
Ή-NMR (d6-DMSO): 6= 1,48 (sz, (CH3)2C,
6H), 2,25 (sz, 4-CH3-tiazol, 3H), 3,80 (sz, 5-CH2COOH-tiazol, 2H).
13. példa [2-(l-karboxi-l-ciklobutil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il] -ecetsav Op.: 114— 115°C
Ή-NMR (d6-DMSO) 6=1,8-2,6 (m, 6H, ciklobutil-H), 2,20 (sz, 4-CH3-tiazol,
I
3H), 3,75 (sz, 5-CH2CO)
14. példa
4- karboxi-5-etil -tio-1,3-tiazol g 5-etil-tio-l,3-tiazoI-4-karbonsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatához 1,2 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával kb. 1 órán át forraljuk. Az oldószert rotációs bepárló segítségével eltávolítjuk, szűrés után 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, és szárítás után
4,7 g cím szerinti terméket kapunk, amely 158—159°C-on olvad.
Ή-NMR (d6-DMSO): 6=1,2 (t, etil-tio-CH2-, J = 7 Hz, 3H), 2,9 (q, etil-tio-CH2-, J = 7 Hz, 2H), 8,8 (sz, tiazol-’2H, IH).
MS: (csúcs) 189 (C6H7NO2S2)
15. példa
5- (karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-4-il-karbonsav
12,3 g 5-(metoxi-karbonil-metil-tio)-l,3-tiazoí-4-il-karbonsav-metilészter 100 ml metanollal készített oldatához 2 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük. A metanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, az elegyet szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Szárítás után 10,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely 237°C-on olvad.
-11HU 199441 Β
Ή-NMR (d6-DMSO) 6 (ppm): 3,9 (sz, HOOCCH2S-, 2H), 8,8 (sz, tiazol-2H, 1H).
IR (KBr): v=1680 cm'1 (tiazol-COOH) 1710 c1 (SCH2COOH)
16. példa
5-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-4-il-karbonsav-dinátriumsó
A 32. példa szerint előállított dikarbonsav 24 g-ját 8,8 g nátrium-hidroxid jelenlétében 50 ml vízben melegen oldjuk. Az oldathoz metanolt adunk, míg enyhe zavarosod ás nem keletkezik. Hűtés közben kristályosítjuk a terméket. Szűrés után 23,5 g dinátriumsót kapunk, amely 300°C felett olvad.
Elemanalízis a C6H3NO4S2Na2· H2O összegképlet alapján (M=281,4); számított: %:H2O 6,4 Na 16,3 talált, %: 7,4 16,0
17. példa
4- [(4-karboxi-l ,3-tiazo 1-5-il)-tio] -vajsav
A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 4 g-ját kb. 20 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 1,5 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatával együtt visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át melegítjük. Az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a vizes fázist szűréssel tisztítjuk, 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 177°C-on olvad.
Ή-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 1,9 (m, S-CH2CH2CH2COOH, 2H), 2,4 és 3,1 (t-k, -S-CH2CH2CH2COOH 2—2 H, J = 7 Hz), 8,9 (sz, tiazol-2H).
IR (KBr) v=1680cnr* (tiazol-4-COOH) 1707 cm-1 (-S-(CH2)3COOH).
18. példa [3-(4-karboxi-l,3-tiazol-5-il) -tio] -propionsav
A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 13 g-ját 200 ml metanolban oldjuk, és az oldatot 4 g nátrium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatával gőzfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át melegítjük. A metanolt ledesztilláljuk, a vizes fázist szűrjük, majd 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk. A sav kiválik. Szárítás után 2,3 g cím szerinti terméket kapunk, amely 172°C-on olvad. i|
ÍR (KBr) v = 3090 cm*1 (C-H-tiazol),
1700 cm*1 (-COOH)
Ή-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 2,7 és 3,2 t-ek, -S-CH2CH2COOH, J = 7 Hz,
2—2H), 8,9 (sz, tiazol-2-Η, 1H).
19. példa [5-(4-karboxi-l ,3-tiazol -5-il )-tioJ -pentánsav dinátriumsója
A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 20 g-ját 100 ml metanolban oldjuk, és 100 ml vizet, valamint 5,6 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával kb. 1 órán át melegítjük, a metanolt ledesztilláljuk, a vizes fázist 12 szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Szárítás után 15 g terméket kapunk, amely 187—190°C-on olvad. A terméket és
4,2 g nátrium-hidroxidot kevés vízben oldjuk, majd acetont adunk az oldathoz. A csapadékot szűrjük és szárítjuk. 17,5 g dinátriumsót kapunk, amely bomlás közben 210°C-on olvad.
Ή-NMR (D2O): δ (ppm): 1,7 és 2,2 és 3,0 (m-ek, -SCH2CH2CH2CH2CO, 4 és 2 és 2H), 8,6 (sz, tiazol-2H, 1H)
Elemanalízis a C9H9NO4S2Na2 · 1,5 H2O öszszegképlet alapján (332,3);
számított, %: C 32,4 H 3,6 N 4,2 Na 13,8
H2O 8,1 talált, %: C 32,5 H 3,7 N 4,1 Na 14,0
H2O 8,8
20. példa [6-(4-karboxi-l ,3-tiazo 1 -5-il )-tio ] -hexánsav-di-Na-só
A cím szerinti vegyület dimetil-észterének 20 g-ját víz és metanol 1:1 arányú elegyének 200 ml-jében oldjuk, és az oldatot
5,4 g nátrium-hidroxiddal együtt visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. A metanolt ledesztllláljuk, a vizes fázist derítjük, 2n sósav-oldattal savanyítjuk, és a dikarbonsavat kiszűrjük (16,6 g, op.: 151 — 152°C). A dikarbonsavat és 4,4 g nátrium-hidroxidot kevés vízben oldjuk, és a dinátriumsót acetonnal kicsapjuk. Hozam: 18,5 g, op.: 164—166°C (bomlás közben).
Ή-NMR (D2O): δ (ppm): 1,6 és 2,2 és 3.0 (m-ek, -S- (CH2)5-CO2H, 6 és 2 és 2H),
8,6 (sz, tiazol-2H, 1H).
Elemanalízis a C10H,,NO4S2Na2 · 1H2O őszszegképlet alapján (M = 337,3) számított, %: C 35,6 H 3,9 N 4,1 Na 13,6
H2O 5,4 talált, %: C 34,8 H 4,0 N 4,0 Na 13,3
H2O 6,9
21. példa (2-karboximet il-tio-1,3 -tiazol-5 -i I) -ecetsav 2,97 g (2-merkapto-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 2,78 g bróm-ecetsavat adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. Lehűlés után az oldatot szűrjük, majd 2n sósavoldattal savanyítjuk. Éjszakán át hűtőben kristályosítva 1,4 g cím szerinti terméket nyerünk, amely 120—121°C-on olvad. Ή-NMR (d6-DMSO): δ (ppm): 3,65 (sz,
-S-CH2COOH, 2H), 3,8 (sz, tiazol-CH2COOH, 2H) 7,3 (sz, tiazol-4H, 1H).
MS: M+ = 233 (C7H7NO4S2)
22. példa [2 -( 3-karboxl-propil-tio ) -1,3 -tiazol -5 -il ] -ecetsav
1,5 g [2-(3-metoxikarbonil-propil-tio)-l,3-tiazoI-5-il] -ecetsav, 5 ml metanol és 7 ml vizes 2n nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A metanolt rotációs bepárlóban
-12HU 199441 Β eltávolítjuk, a vizes oldatot szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Kristályosítás után 0,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 97°C-on olvad.
Ή-NMR (de-DMSO): δ (ppm): 2,0 (m,
-SCH2CH2CH2COOH, 2H), 2,4 és 3,2 (t-ek,-S-CH2CH2CH2COOH,2—2 H, J = 7 Hz); 3,8 (sz, tiazol-CH2COOH, 2H), 7,3 (sz, tiazol-4H, 1H).
IR (KBr-pasztilla) v= 3100 cm*1 (tiazol-4H-vegyérték),
1680 cm'1 és 171 Ocm1 (-COOH).
23. példa [2-(2’-karboxi-benzil-tio)-4-metil-l,3 -tiazol-5-il] -ecetsav
1. lépés (2-[(2-metoxikarbonil-benzil)-tio] -4-metil-1,3-tiazol-5-il}-ecetsav-metilészter . 4,1 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il -ecetsav-metilészter 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 5 g porított kálium-karbinát jelenlétében cseppenként 5,1 g 2-brómmetil-benzoesav-metilésztert adunk. A hőfejlődés megszűnte után az elegyet még 1 órán át keverjük, szűrjük, az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, a szerves fázist szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 5,6 g olajszerű terméket kapunk.
'H-NMR (CDC13): δ (ppm): 2,3 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,60 (sz, tiazol-5-CH2-, 2Η), 3,65 (sz, tiazol-5-CH2COOCH3, 3H), 3,8 (sz, arom. -COOCH3, 3H),
4,7 (sz, arom. -CH2-, 2H), 7,1 (m. arom, Η, 4H).
2. lépés
Cím szerinti vegyület
Az 1. lépés szerint előállított vegyület
3,8 g-ját 35 ml metanolban oldjuk és 0,9 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatát hozzáadva visszafolyató hűtő alkalmazásával gőzfürdőn 2 órán át melegítjük. A metanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, a vizes oldatot szűrjük, majd 2n sósav-oldattal savanyítjuk. A kivált terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A kivált terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Hozam:
1,5 g, op.: 199°C.
Ή-ΝΜΕ (d6-DMSO): (ppm): 2,2 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,6 (sz, tiazol-5-CH2-, 2H), 4,6 .(sz, -CH,S-. 2H), 7,2-7,8 (m. arom. Η, 4H).
IR (KBr-pasztilla): 1680 cm-1 és 1710 cm'1 (-COOH).
24. példa (25)
2,5-bisz(karboxi-metil-tio)-l,3,4-tiadiazol
3,54 g 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazol 17 ml n nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához 2,55 g brómecetsavat adunk, és az elegyet 3 órán át gőzfürdőn melegítjük. A szűrt, +5°C -ra hűtött elegy pH-ját 2n sósav-oldattal 1,8-ra állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mosr· suk, majd vákuumban szárítjuk. Hozam:
3,44 g, op.: Í68°C.
NMR (d6-DMSO): 4,15 ppm, sz, 4H, -CH225. példa (26)
2.5- bisz [ 2 -karboxi-etil-tio] -1,3,4 -tiadiazo 1 904 mg dinátrium-1,3,4-tiadiazoI-2,5-ditiolát 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 1,22 g 3-bróm-propionsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18’órán át keverjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vizben oldjuk. A pH-értéket 2n sósav-oldattal 1,8-ra állítjuk. A csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Hozam: 0,7 g, op.: 140°C NMR (d6-DMSO): 2,7 ppm. t, 4H, -CH2CO23,4 ppm, t, 4H, -CH2S26. példa (27)
2.5- blsz(3-karboxi-1 -propil-tio)-l ,3,4-tiadiazol
1,56 g 4-brómvajsavat a 26. példában leírtak szerint reagáltatva 990 mg cím szerinti terméket kapunk, amely lll°C-on olvad.
NMR (d6-DMSO): 1,7-2,6 ppm, m, 8H, -CH2CH2CO2-, 3,3 ppm, t, 4H, -CH2-SAz alábbi vegyületeket a 23. példa szerint állítottuk elő.
27. példa (28) {2- [(3-karboxi-benzil)-tio] -4-metil-l ,3-tiazol-5-il}-ecetsav
1. lépés (2-[ ( 3-metoxikarboniI-benzil)i-tio] -4-metil-l,3-tiazol-5-il]-ecetsav-metilészter
4.1 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il -ecetsav-metilésztert és 5,1 g 3-brómmetil -benzoesav-metilésztert reagáltatva 5,0 g cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában Ή-NMR (CDCI3): δ (ppm): 2,3 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,60 és 3,62 (2 x sz, tiazol-5-CH2-, 2H); tiazol-5-CH2COOCH3, 3H), 3,8 (sz, arom. -COOCH3, 3ΪΤ),
4,4 (sz, arom. -CH2-, 2H), 6,8—7,8 (m, arom. Η, 4H).
2. lépés
Cím szerinti vegyület
Az első lépés szerint kapott vegyület 2,4 g-jából 1,2 g cím szerinti terméket nyerünk. Op.: 221°C.
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm): 2,25 (sz, tiazol-4-CH3, 3H), 3,72 (sz, tiazol-5-CH2-, 2H), 4,5 (sz, arom. -CH2-, 2H).
7,3—8,0 (m, arom. Η, 4H).
IR (KBr-pasztilla) v = 1710 cnf' (-COOH) 2500 cm-' (-OH)
28. példa (29) (2- [(4-karboxi-benzil)-tio] -4-metll-l ,3 -tiazol-5-il}-ecetsav
1. lépés {2- [(4-metoxikarbonil-benzil)-tio] -4-metil-l,3-tiazol-5-ll}-ecetsav-metllészter
6.1 g 2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il -ecetsav-metilésztert és 8,6 g 4-brómmetil-benzoesav-metilésztert reagáltatva 6,7 g alcím szerinti terméket kapunk olaj alakjában. Ή-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,3 (sz, tiazol-4-CH3> 3H), 3,55 (sz, tiazol-5-CH2-, 13
-13HU 199441 Β
2H), 3,6 (sz, tiazol-5-CH2COOCy3, 3H), 3,78 (sz, arom. -COOCH3, 3H),
4,3 (sz, arom. -CH2-, 2H), 7,5 és 7,80 (d-ek, J = 8 Hz, arom. Η, 4H).
IR (film) v = 1710 és 1725 cm 1 (-COOCH3)
2. lépés
Cím szerinti termék
Az 1. lépés szerint előállított vegyület
6,7 g-jából 4,2 g cím szerinti terméket kapunk, op.: 196°C (izopropanol).
‘H-NMR (d6-DMSO): δ (ppm) =2,17 (sz, 4-tiazol-CH3, 3H), 3,70 (sz, 5-tiazol-CH2-, 2H), 4,48 (sz, arom. -CH2-, 2H), 7,35 és 785 (d-ek, J = 8 Hz, arom. Η, 4H).
IR (KBr-pasztilla) v= 1700 cm·1 (-COOH), 2500 cm·' (-OH)
Elemanalízis a C)4H13NO4S összegképlet alapján (M = 323,3); számított, %: C 52,0 H 4,1 Ν 4,3 talált, %: C 52,1 H 4,2 N 4,0
29. példa (32)
4-(2-karboxi-etil)-2-karboxi-metil-tio-l,3-tiazol
NMR (dg-DMSO) δ = 7,28 ppm (sz, tiazol-H), 4,1 ppm (sz, -CH2-), 3,3 ppm (m, 2 x -CH2 ).
30. példa (33) (5. példa szerint előállítva) 4-(2-karboxi-etil)-2-karboxi-etil-tio-l,3-tiazol
NMR (d6-DMSO) δ = 7,18 ppm (sz, tiazol-H), 3,5 ppm (t, -CH2-), 3,3 ppm (m, 2 x -CH2-), 2,7 ppm (t, -CH2).
31. példa (34)
4- karboxi-2-(2-karboxi-etil-tio)-l,3-tiazol
6,9 g bróm-propionsav 100 ml vízzel készített oldatának pH-értékét n nátrium-hidroxid-oldattal 7-re állítjuk, és az oldatot 7,5 g 4-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-l,3-tiazol 75ml vízzel készített szuszpenziójához csepegtetjük. A pH-értéket 2n nátrium-hidroxid-oldattal 8 és 10 közötti értékre állítjuk, és az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60°C-on keverjük. A pH-értéket 8 és 10 között tartjuk. Utána jeges hűtés mellett a pH-érté- két 2n sósav-oldattal pH 1-re savanyítjuk, és a terméket szűrjük.
Hozam: 7,6 g cím szerinti termék.
NMR (d6-DMSO) δ = 8,35 ppm (sz, tiazol-H)
3,52 ppm (t, -CH2-), 2,75 ppm (t, -CH2-).
32. példa (35)
5- karboxi-2-(karboxi-metiI-tio)-4-metil-l,3-tiazol
1. lépés g bróm-ecetsav 50 ml vízzel készített oldatának pH-értékét n nátrium-hidroxid-oldattal 7—8 értékre állítjuk. A 60°C-ra melegített oldathoz 8 g 5-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-4-metil-l,3-tiazolt adagolunk, és az elegyet 60°C-on 8—10 közötti pH mellett 2 órán át keverjük. Jeges hűtés mellett 2n sósav-oldattal az elegyet pH 1-re savanyítjuk, és a terméket leszivatjuk. Hozam: 10,9 g.
2. lépés
Az 1. lépés szerint kapott termék 2,61 g14
-ját 2Ö ml etanolban oldjuk, és az oldathoz
1,96 g kálium-hidroxid 70 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percen át 50—60°C-on keverjük, majd 60 ml vízzel 5 hígítjuk és jeges hűtés mellett 1/2 töménységű sósav-oldattal pH 0,5-re savanyítjuk. Az etanolt rotációs bepárlóban eltávolítjuk, mire a termék kiválik. Szűrés és vizes mosás után 2,05 g cím szerinti terméket kapunk.
10 NMR (d6-DMSO) δ = 4,08 ppm (s, -CH2-) 2,52 ppm (sz, -CH3).
A 33. és 34. példa szerinti vegyűletet a
32. példa szerint állítjuk elő.
33. példa (36)
4-karboxi-2-(karboxi-metil-tio)-l ,3-tiazol NMR (d6-DMSO) δ = 8,23 ppm (sz, tiazol-H), 4,12 ppm (s, -CH2-)
34. példa (37)
5-karboxi-2-(karboxi-etíl-tio)-4-metil-l,320 -tiazol
NMR (de-DMSO) δ = 3,5 ppm (t, -CH2-),
2,75 ppm (t, -CH2-), 2,57 ppm (sz, -CH8).
35. példa (38)
4- karboxi-2-(3-karboxi-propil-tio)-l,3-tiazol
1. lépés
8,3 g 4-(etoxi-karbonil)-2-merkapto-1,3-tiazol, 100 ml aceton, 6,1 g kálium-karbonát 30 és 10,3 g bTÓmvajsav-etilészter elegyét szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük. Szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel kétszer extraháljuk. Az oldószer elpá35 rologtatása után 14 g olaj marad vissza.
2. lépés
Az 1. lépés szerint kapott termék 13,8 g-ját ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 11,6 g kálium-hidroxid 250 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a kivált káliumsót kiszűrjük. A sót 150 ml vízben oldjuk és az oldatot 0°C-on 1/2 töménységű sósav-oldattal pH 0,5-re savanyítjuk, mire a ter45 mék kiválik. Hozam: 8,7 g cím szerinti vegyület.
NMR (d6-DMSO) Ö = 8,22 ppm (sz, tiazol-H), 3,25 ppm (t, -CH2-), 2,38 ppm (t, -CH2-), 1,92 ppm (q, -CH2-).
A 36. példa szerinti vegyűletet a 35. példa szerint állítjuk elő.
36. példa (39)
5- karboxi-2-( 3-karboxi-propi I -tio) -4-meti I-1,3-tiazol
NMR (d6-DMSO) = 3,27 ppm (t, -CH2-), 2,58 ppm (sz, -CH3), 2,38 ppm (t,-CH2-)
1,93 ppm (q, -CH2-).
37. példa (41)
5-karboxi-2-(4-karboxi-butil-tio) -4 -metilgQ -1,3-tiazol
NMR (d6-DMSO) = 3,23 ppm (t, -CH2-),
2,57 ppm (sz, -CH3), 2,27 ppm (t, -CH2-), 1,73 ppm (m, 2 x -CH2-)
38. példa (42) __ 5-acetamido-2-(karboxi-metil-tio)-l,3 05 -tiazol
-14HU 199441 Β
3,48 g (20 mmól) 5-acetamido-2-merkapto-l,3-tiazol 90 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 2,78 g (20 mmól) brómecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterrel mossuk. A terméket izopropanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk.
Hozam: 3,1 g (67%) cím szerinti vegyület. Ή-NMR (de-DMSO) 6 = 2,10 ppm (sz, 3H,
-CH3), 3,93 ppm (sz, 2H, -CHr), 7,40 ppm (sz, IH, tiazol-H), 7,90 ppm (széles sz, CH2O- és H2O), 11,43 ppm (széles sz, IH, -NH).
A 38. példában leírtak szerint a 39—40. példa szerinti vegyületeket állítjuk elő.
39. példa (43)
N-[2-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-5-il] -glutársav-monoamid
Ή-NMR (d6-DMSO) 6=1,56—2,65 ppm, (m, 6H, -CH2CH2CH2-), 3,90 ppm (sz, 2H, -CH2S-), 7,36 ppm (sz, IH, tiazol-H), 8,26 ppm (széles sz, -CH2O- és H2O), 11,40 ppm (széles sz, IH,-NH-).
40. példa (44)
N-[2-(karboxi-metil-tio)-l,3-tiazol-5-il] -borostyánkősav-monoamid
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 = 2,40—2,45 ppm (m, 4H, -CH2CH2-), 3,90 ppm (sz, 2H, -CH2S), 7,33 ppm (sz, IH, tiazol-H(,
9,26 ppm (széles sz, -CO2H és H2O), 11,46 ppm (széles sz, IH, -NH-).
41. példa (49)
3- [2-(karbqxi-metil-tio)-4-metil-l ,3-tiazol-5-il]-propionsav g (8,6 mmól) 3-(2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-propionsav-etilészter 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez 1,49 g (8,6 mmól) brómecetsavat adunk. Két óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,8 g 3-[2-(karboxi-metil-tio) -4-metil-1,3-tiazol-5-il] -propionsav-etilésztert kapunk olaj alakjában. A nyersterméket 25 ml etanolban oldjuk, 33 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, és a reakcióelegyet 50°C-ra melegítjük. A reakció befejeztével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a vizes maradék pH-értékét tömény sósavval 3-ra állítjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel kristályosítjuk. Hozam:
1.6 g (71%) cím szerinti vegyület.
Ή-NMR (d6-DMSO) :2,23 ppm (sz,3H,-CH3)
2,25—3,15 ppm (m, 4H, -CH2CH2-),
3,96 ppm (sz, 2H, -CH2S-).
42. példa (51)
3- [2-(3-karboxi-prop-l-il-tio)-4-metil-l ,3-tiazol-5-il] -propionsav g (8,6 mmól) 3-(2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-propionsav-etilészter 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 1,48 g (11 mmól) porított kálium-karbonátot és 1,23 ml (8,6 mmól) 4-bróm-vajsav-etil-észtert adunk. Az elegyet 50°C-on két órán át keverjük. A szilárd maradékot kiszűr28 jük és a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk. A 3,6 g nyersterméket 25 ml etanolban oldjuk, n nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a vizes maradékot sósav-oldattal pH 3-ra savanyítjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 2,2'g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Ή-NMR (CDC13): 1,66—2,5 és 2,6-3,15 ppm (2 m, 10H, 5-CH2-csoport), 2,16 ppm (sz, 3H, -CH3), 6,4 ppm (széles s, 2H, •COjH).
43. példa (64)
5-(4-klór-benzil-tio)-l ,3-tiazo 1-4 -il ] -karbonsav
A cím szerinti vegyület metilészterének 13 g-ját 300 ml metanolban oldjuk és az oldathoz 2 g nátrium-hidroxid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet gőzfürdőn 30 percen át melegítjük. Lehűléskor a sav Na-sója kikristályosodik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot 2n sósav-oldattal savanyítjuk. Szűrés és szárítás után 11 g cím szerinti terméket kapunk, amely 176—178°C-on olvad. Elemanalízis a Ct|H8NO2S2Cl· 0,7 H2O öszszegképlet alapján (M = 298,3); számított, %: C 44,3 H 3,1 N 4,7 H2O 4,2 talált, %: C 44,6 H 3,0 N 4,7 H2O 4,4.
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) = 4,3 (sz,
-CH2-, 2H), 7,3 (sz, arom. Η, 4H), 8,9 (sz, tiazoi-2-Η, IH).
44. példa (65) [5-(2-karbometoxi-etil-tio)-1,3-tiazo 1-4-il] karbonsav
A cím szerinti vegyület terc-butilészterének 7,8 g-ját 100 ml trifluor-ecetsav és 100 ml diklór-metán elegyébe adagoljuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 50—70°C-on éter és Ugróin 1:1 arányú elegyének 100 ml-jével keverjük. A terméket szűrjük és szárítjuk. 6,2 g cím szerinti terméket kapunk, amely 112— 116°C-on olvad. Etil-acetátból átkristályosítva op.: 120— 121°C.
Elemanalízis a C8H9NO4S2 összegképlet alapján (M = 247,3);
számított, %:C 38,9 H 3,7 N 5,7 S 25,9 talált, %: C 38,9 H 3,8 N 5,4 S 25,8
Ή-NMR (d6-DMSO): 6 (ppm) =2,7 és 3,2 (-S-CH2CH2COO-, 4H), 3,6 (sz,
-COOCH3, 3H), 8,8 (sz, tiazol-2-Η, IH).
45. példa (66) [2-(3-karboxi-propil-tio)-4-metil-l,3-tiazol-5-il] -ecetsav-metilészter
1. lépés (2- [3-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil )-propil-tio] -4-metil-1,3-tiazol-5-il}-ecetsav-metilészter
10,2 g (2-merkapto-4-metil-l,3-tiazol-5-il)-ecetsav-metilészter 200 ml acetonnal készített oldatához 12,1 g 4-kIór-vajsav-(4-metoxi-15HU 199441 Β
-benzil-észter)-t, majd 13,0 g porított száraz kálium-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át intenzíven keverjük. Szűrés után az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel (SiO2, etil-acetát és ciklohexán 1:1 arányú elegye) tisztítjuk. Hozam:
g olajos termék.
Ή-NMR (CDClj): δ (ppm) = 2,0 (m,
-SCH,CH,CH,COO-.2H1. 2,2 (sz, 4-CHj-tiazol, 3H), 2,3 és 3,2 (t-ek, -SCH2CH2CH2CÓO-, 4H), 3,6 (sz,
-CH2COOCH3, 2H), 3,65 és 3,7 (sz-ek, arom. -OCH3 és -COOCH3, 3-3H), 4,9 (sz, -CH2-arom., 2H), 6,8 és 7,2 (d-ek, arom. Η, 4H).
2. lépés
Az 1. lépés szerint kapott vegyület 5,3 g-ját 20 ml trifluor-ecetsavban oldjuk, 30 percen át keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot etil-acetát és ciklohexán 2:1 arányú elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 104—105°C-on olvad.
Elemanalízis a C1,H15NO4S2 Összegképlet alapján (M = 289,3);
számított, %: C 45,6 H 5,2 N 4,8 S 22,2 talált, %: C 45,3 H 5,5 N 4,7 S 22,0.
‘H-NMR (CDC13) δ (ppm): 2,0 (m, -SCH2CH2 CH2COO-, 2H), 2,3 (sz, 4-CH3-tiazol,
3H), 2,4 és 3,2 (t-ek, -SCH,CH,CH,-COO-, 4H), 3,6 (sz, -COOCH3, 3H),
10,8 (sz, -COOIj, IH, D2O-ra lecserélhető).

Claims (2)

1—4 szénatomos alkilcsoport, amely karb1 lap képletekkel oxilcsoporttal szubsztituált (Ci-C4-alkoxi)
-karbonil-metil-, karboxil-, acetamido-, hidroxi-szukcinil-amido- vagy hidroxi-glutaril-amido-csoport, és n = 2 esetén 4-hely5 zetű 1 —4 szénatomos alkilcsoport, tiadiazo lók esetén karboxi-(C,-C4-alkil)-tiocsoport és
R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben karboxil- vagy 10 (C,-C4-alkoxi)-karbonil-és ezenkívül adott esetben ugyanezen C atomján egy =N-OH vagy alkoxirészben 1—4 szénatomot tartalmazó =N-OAlk csoporttal egyszeresen, illetve az oximszármazékok esetében két15 szeresen vagy adott esetben karboxilcsoporttal, (C,-C4-alkoxi)-karbonilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal egyszeresen helyettesíttet; vagy legfeljebb 6 szénatomos 1-karboxicikloal20 ki lesöpört — azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű heterociklusos tiovegyületet — a (II) általános képletben R,, Q és n jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyü25 lettel a (III) általános képletben R jelentése a fenti, míg X kilépő csoportot jelent — reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű heterociklusos vegyületet — a (IV) általános képletben R‘, Q, n és X jelentése a íen3q ti — egy (V) általános képletű tioalkohollal — az (V) általános képletben R jelentése a fenti — reagáltatunk, majd kívánt esetben egy, a kapott (I) általános képletű vegyületben lévő alkoxikarbonilcsoportot hidrolizá35 lünk és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyietet sóvá alakítjuk.
1. Eljárás (I) általános képletű 1,3-tiazolil- illetve 1,3,4-tiadiazolil-származékok és sóik előállítására — az (I) általános képletben Q jelentése =CH- (tiadiazolok) vagy =N-(tiadiazolok), π jelentése 1 vagy 2,
R, jelentése tiazolok esetén 4 vagy 5 helyzetű,
2. Eljárás immunmoderátör hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle40 mezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított 1,3-tiazolil- vagy 1,3,4-tiadiazolil-származékot vagy fiziológiailag elfogadható sóját a gyógyszeriparban szokásos vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU861010A 1985-03-12 1986-03-10 Process for producing 1,3-thiazolyl and 1,3,4-thiadiazolyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU199441B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853508665 DE3508665A1 (de) 1985-03-12 1985-03-12 Heterocyclische sulfide und ihre anwendung als immunmodulatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44524A HUT44524A (en) 1988-03-28
HU199441B true HU199441B (en) 1990-02-28

Family

ID=6264870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861010A HU199441B (en) 1985-03-12 1986-03-10 Process for producing 1,3-thiazolyl and 1,3,4-thiadiazolyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4762848A (hu)
EP (1) EP0194572B1 (hu)
JP (2) JPS61212590A (hu)
KR (1) KR940002255B1 (hu)
AR (1) AR247738A1 (hu)
AT (1) ATE70973T1 (hu)
AU (1) AU584993B2 (hu)
CA (1) CA1268769A (hu)
DE (2) DE3508665A1 (hu)
DK (1) DK165110C (hu)
ES (1) ES8801505A1 (hu)
FI (1) FI87203C (hu)
GR (1) GR860648B (hu)
HU (1) HU199441B (hu)
IE (1) IE58875B1 (hu)
IL (1) IL78090A (hu)
NO (1) NO167386C (hu)
NZ (1) NZ215425A (hu)
PH (1) PH24659A (hu)
PT (1) PT82167B (hu)
ZA (1) ZA861779B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047540A (en) * 1987-12-17 1991-09-10 Shionogi & Co., Ltd. Lipid derivatives
DE3816603A1 (de) * 1988-05-16 1989-11-30 Behringwerke Ag Verwendung des thiazol-derivates tiprotimod zur herstellung eines mittels zur therapie von virusinfektionen
DE3915094A1 (de) 1989-05-09 1991-01-10 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl-essigsaeure und deren ester
TW252112B (hu) * 1993-08-19 1995-07-21 Pfizer
WO1999015524A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
ATE408593T1 (de) * 2001-05-03 2008-10-15 Galileo Lab Inc Pyruvatderivate
TWI359810B (en) * 2004-11-04 2012-03-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Carboxylic acid derivative containing thiazole rin
MX2011004505A (es) 2008-10-29 2011-05-31 Merck Sharp & Dohme Derivados novedosos de bencimidazol ciclico, utiles como agentes antidiabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2022046625A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 The Lubrizol Corporation 2,5-dimercapto-1,3,4-thiadiazole ("dmtd") metal salt derivatives

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR837278A (fr) * 1937-10-02 1939-02-07 Materiel Telephonique Dispositifs de sondage utilisant des ondes électro-magnétiques
US2776976A (en) * 1952-10-21 1957-01-08 Monsanto Chemicals Halogen substituted unsaturated thiazolylthioethers
US2886487A (en) * 1955-08-22 1959-05-12 Ortho Pharma Corp Quaternary ammonium salt and n-thiotrichloromethyl hydantoin vaginal composition
BE591151A (fr) * 1959-05-28 1960-11-23 Hoffmann La Roche Procédé pour la préparation de mono- et dihydrazino-triazines.
AT238200B (de) * 1962-03-27 1965-01-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten
BE688585A (hu) * 1965-10-21 1967-04-20
LU53029A1 (hu) * 1967-02-21 1968-08-27
US4035492A (en) * 1967-02-21 1977-07-12 L'oreal Oral treatment of seborrhea with cysteamine derivatives
US3950542A (en) * 1967-02-21 1976-04-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
US4139635A (en) * 1967-02-21 1979-02-13 L'oreal Cysteamine derivatives for oral treatment of seborrhea
FR6283M (hu) * 1967-03-07 1968-09-02
US3671643A (en) * 1969-09-15 1972-06-20 Oreal Treatment of excessive sebaceous glands secretion with substituted cysteamine compounds
DE2129012A1 (de) * 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
DE2165554A1 (de) * 1971-12-30 1973-07-05 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,2,4triazin-5-on-derivaten
US3907822A (en) * 1973-06-11 1975-09-23 Squibb & Sons Inc Anti-inflammatory (2-benzimidazoylthio)alkylamidoximes
DE2359922A1 (de) * 1973-12-01 1975-06-05 Hoechst Ag (1-alkyl-5-nitro-imidazolyl-2-alkyl)- heteroaryl-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB1462521A (en) * 1974-02-11 1977-01-26 Wyeth John & Brother Ltd Triazole derivatives
FR2285859A1 (fr) * 1974-09-30 1976-04-23 Lafon Labor Phenylsulfinyl-amidines et derives
US4107438A (en) * 1974-09-30 1978-08-15 Victor Lafon Cyclic phenylsulphinyl-amidine derivatives
US4022607A (en) * 1975-06-09 1977-05-10 Sandoz, Inc. Substituted oxazoles and thiazoles as herbicides
DE2533605A1 (de) * 1975-07-26 1977-02-03 Bayer Ag Antiparasitenmittel
LU75513A1 (hu) * 1975-07-31 1977-04-15
US4002624A (en) * 1976-01-26 1977-01-11 The Dow Chemical Company Substituted-3-thio-1,2,4-triazines
US4202901A (en) * 1976-03-04 1980-05-13 Ciba-Geigy Corporation 2-Pyridinecarbonitrile compounds
US4018923A (en) * 1976-03-10 1977-04-19 Eli Lilly And Company 5,6-Diaryl-1,2,4-triazines as topically-active anti-inflammatory agents
FR2368278A1 (fr) * 1976-10-25 1978-05-19 Fabre Sa Pierre Nouveaux medicaments antalgiques contenant des triazines 1-2-4
US4182769A (en) * 1977-02-09 1980-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 1-substituted-4,5-diaryl-2-(substituted-thio) imidazoles and their corresponding sulfoxides and sulfones
CH634306A5 (de) * 1977-04-12 1983-01-31 Ciba Geigy Ag Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und anthelmintische mittel enthaltend diese verbindungen als wirkstoffe.
AT367296B (de) * 1977-04-12 1982-06-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur kurativen und prophylaktischen bekaempfung von parasitaeren helminthen
JPS5416491A (en) * 1977-05-17 1979-02-07 Diamond Shamrock Corp Substituted 1*2*44triazines having pharmacological action
US4251527A (en) * 1977-05-17 1981-02-17 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
US4157392A (en) * 1977-05-17 1979-06-05 Diamond Shamrock Corporation Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
US4396625A (en) * 1980-05-13 1983-08-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Treatment of glaucoma or ocular hypertension and ophthalmic composition
US4379159A (en) * 1980-10-16 1983-04-05 E. I. Du Pont De Nemours & Company Antiinflammatory 2-substituted-thio-4,5-dihydro-4,5-diaryl-1H-imidazoles
US4451471A (en) * 1981-03-18 1984-05-29 Ciba-Geigy Corporation Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same
DE3118126A1 (de) * 1981-05-07 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Sulfenamide zur verwendung in arzneimitteln
DE3216416A1 (de) * 1982-05-03 1983-11-03 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heteroarylthiovinyl-verbindungen, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
DE3336846A1 (de) * 1983-10-11 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue 2-mercaptothiazolderivate, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung von 2-mercaptothiazolderivaten in arzneimitteln
ZA854550B (en) * 1984-06-18 1986-04-30 Smithkline Beckman Corp Leukotriene antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
DK108686A (da) 1986-09-13
IE58875B1 (en) 1993-12-01
IL78090A0 (en) 1986-07-31
JPH0380792B2 (hu) 1991-12-26
GR860648B (en) 1986-07-11
KR860007235A (ko) 1986-10-10
ATE70973T1 (de) 1992-01-15
ZA861779B (en) 1986-10-29
NO167386B (no) 1991-07-22
IE860631L (en) 1986-09-12
NZ215425A (en) 1990-01-29
CA1268769A (en) 1990-05-08
IL78090A (en) 1991-08-16
DE3683172D1 (de) 1992-02-13
FI860981A (fi) 1986-09-13
AU584993B2 (en) 1989-06-08
FI87203B (fi) 1992-08-31
FI860981A0 (fi) 1986-03-10
US4762848A (en) 1988-08-09
HUT44524A (en) 1988-03-28
AU5460686A (en) 1986-10-16
NO860907L (no) 1986-09-15
ES552841A0 (es) 1988-01-16
KR940002255B1 (ko) 1994-03-19
DK165110C (da) 1993-03-01
JPS61212590A (ja) 1986-09-20
ES8801505A1 (es) 1988-01-16
EP0194572A1 (de) 1986-09-17
PT82167A (de) 1986-04-01
EP0194572B1 (de) 1992-01-02
NO167386C (no) 1991-10-30
PT82167B (pt) 1988-07-29
AR247738A1 (es) 1995-03-31
JPS6452719A (en) 1989-02-28
DK165110B (da) 1992-10-12
DK108686D0 (da) 1986-03-10
FI87203C (fi) 1992-12-10
PH24659A (en) 1990-09-07
DE3508665A1 (de) 1986-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4409214A (en) 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4284631A (en) 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
KR900004804B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
JPH04982B2 (hu)
JPS6137250B2 (hu)
HU199441B (en) Process for producing 1,3-thiazolyl and 1,3,4-thiadiazolyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPH0225905B2 (hu)
US4366153A (en) Cephem compounds
JP4285723B2 (ja) 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
EP0055466B1 (en) Cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
HU194876B (en) Process for production of new derivatives of 1-sulpha-2-azetidinon and medical preparatives containing these compounds
US4220761A (en) 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
HU201742B (en) Process for producing heterocyclic disulfides and pharmaceutical preparations containing same
US4372952A (en) Cephem compounds
CA2072031A1 (fr) Cephalosporines comportant un noyau 2-thia cepheme, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus
US5252731A (en) Cephalosporin intermediates
JPS63275576A (ja) ピペラジン誘導体
AT403284B (de) 3-methylimino-3-cephemderivate
AT403283B (de) 3-methylimino-3-cephemderivate
JPH0158193B2 (hu)
JPH0699448B2 (ja) 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤
JPH0748382A (ja) 新規セフェム化合物
WO1992021681A1 (en) Novel cephalosporins and processes for preparation thereof

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee