NO165838B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO165838B
NO165838B NO844853A NO844853A NO165838B NO 165838 B NO165838 B NO 165838B NO 844853 A NO844853 A NO 844853A NO 844853 A NO844853 A NO 844853A NO 165838 B NO165838 B NO 165838B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
trans
mmol
acid
thiophene
Prior art date
Application number
NO844853A
Other languages
English (en)
Other versions
NO844853L (no
NO165838C (no
Inventor
David C Horwell
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO844853L publication Critical patent/NO844853L/no
Publication of NO165838B publication Critical patent/NO165838B/no
Publication of NO165838C publication Critical patent/NO165838C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Utvikling av sterke analgetika med minimal vanedannende effekt, har vært blant de høyest prioriterte, farmakologiske forskningsoppgaver. Denne forskning har i stor utstrekning bestått i kjemisk modifisering av opiatstrukturen og oppdagelse av nye forbindelser med morfinlignende virkning.
Oppdagelsen av endogene opiater har fått forskere på området til å anta at disse peptider, som har mindre rigide strukturer, kan reagere med andre opiatreseptorer enn dem som de klassiske opiater med rigid struktur, så som morfin, bindes til.
Denne forestilling om flere opiatreseptorer er blitt støttet av studier med nalorfin og en serie benzomorfan-derivater som oppviser uvanlige farmakologiske egenskaper, for-skjellige fra morfinets, men som likevel blokkeres av de selektive opiat-antagonister (se f.eks. W. R. Martin et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517-532 (1976)).
Eksistensen av flere typer opiatreseptorer har betydning fordi den angir mulighet for å skille et medikaments ønskede, analgetiske og psykoterapeutiske effekter fra de uønskede misbruks- og vanedannende effekter.
I US-patent 4.145.435 beskrives visse 2-aminocykloalifatiske amidforbindelser som analgetika. Spesielt skal trans-3,4-diklor-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-benzacetamid ha selektiv kappa-agoi .tvirkning og dermed være i besittelse av analgetisk aktivitet uten ledsagende tilvenningstendens. (Se P. V. Vanvoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224,
7-12 ( 1983)) .
Nyere undersøkelser av den diuretiske effekt av for-skjellige opiat-agonister og antagonister har vist at kappa-agonister har diuresefremmende tendens, mens my-agonister ned-setter diuresen. (Se J. D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227, 35-41 (1983)). Disse funn antyder muligheten av at selektive opiat-agonister og antagonister også har diuretiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser som kan benyttes som analgetika, diuretika og psykoterapeutiske midler i farmasøytiske preparater for lindring av smerte hos pattedyr ved at disse gis en virksom mengde av preparatene.
I videste forstand angår oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med strukturformel I
hvor er metyl og R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl; eller hvor R^ og R2 sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danner følgende ring
hvor m er et heltall fra 3 til 8, n er et heltall fra 0 til 6;
X er oksygen eller CHR5, hvor R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
A er
hvor Y er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-6 karbonatomer,
eller fenyl; og Z er oksygen, svovel eller NR?, hvor R? er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller N^-oksyder av disse; og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I den ovenfor angitte formel III er
bindingen som viser tilknytningen av gruppen "Y" til det kondenserte ringsystem trukket slik at den skjærer begge ringene. Dette skal antyde at Y kan være knyttet til det kondenserte ringsystem i stillingene 2, 3, 4, 5, 6 og 7. Posisjonene for tilknytning av gruppene "X" til det kondenserte ringsystem betegnet "A", kan likeledes være i stillingene 2, 3, 4, 5, 6 eller 7. Når Z er et nitrogenatom og X er CHR5, kan nitrogenatomet i det kondenserte heterocykliske ringsystem dess-uten være knyttet til X ved en direkte binding.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av N 1-oksyder av forbindelser med den ovenfor angitte formel I. Meningen med uttrykket "N<1->oksyder" fremgår ved betraktning av strukturformel Ia, hvor nitrogenatomene er nummerert. De alkylsubstituerte nitrogenatomene er betegnet "1" og amido-nitrogenatomene er betegnet " 2". Når også Z er nitrogen, er dette nitrogenatom nummer "3".
Oksydasjon av forbindelser med strukturformel I med m-klor-perbenzosyre eller andre egnede oksydasjonsmidler, omdanner det mer basiske alkylsubstituerte nitrogenatom på cykloheksanringen lett til det korresponderende N-oksyd. Betegnelsen "N<1->oksyd" viser både i beskrivelsen og kravene til dissé forbindelser.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I ved at et substituert trans-cykloheksyl-diamin med formel II omsettes med en substituert karboksylsyre med strukturformel
III
Farmasøytiske preparater til lindring av smerte hos pattedyr omfatter en virksom mengde av en forbindelse med den ovenfor angitte formel I, kombinert med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
En metode for å lette smerter hos pattedyr består i å gi
en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat, fortrinnsvis i form av en avdelt dose, som inneholder en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel .
Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende fremgangsmåte omfatter en gruppe av trans-1,2-diaminocykloheksan-derivater, hvor et nitrogenatom er et tertiært amin-nitrogen som er substituert med metyl og en substituent valgt fra den ovenfor definerte R2~gruppe, fortrinnsvis et tertiært amin-nitrogen knyttet til cykloheksanringen og som fortrinnsvis utgjør en del av en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller homopiperidinylgruppe. Det andre nitrogenatom i 1,2-diaminocykloheksanet er et N-metyl-amid-nitrogen.
I formelen for undergruppen "A" er bindingene som viser tilknytningen av gruppene "X" og "<y>" til det kondenserte ringsystem, trukket slik at de skjærer både den karbocykliske og den heterocykliske ring i det kondenserte ringsystem. Dette skal antyde at X og Y kan være knyttet til det kondenserte ringsystem i stillingene 2, 3, 4, 5, 6 eller 7. Når Z er nitrogen, kan X være bundet til 1-stillingen. Dersom Y er hydrogen, alkyl eller aryl, kan Y likeledes være bundet til 1-stillingen når X
sitter i en av stillingene fra 2 til 7.
Med uttrykket "alkyl med 1-6 karbonatomer" er det her ment forgrenede eller rette, mettede hydrokarbongrupper som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Som eksempler kan nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, n-pentyl og lignende.
Forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett.eller flere asymmetriske karbonatomer og således forekomme som enantiomerer eller diastereo-merer. Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av alle mulige optiske isomere former av den angitte formel I. Individuelle enantiomere eller diastereomere former av forbindelsene med formel I kan oppnås fra blandinger ved hjelp av kjente spaltningsmetoder.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvor Y er hydrogen.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvor n er 0 og X er -CHR^, hvor R^ er som ovenfor angitt.
Nok en foretrukket gruppe av formel I-forbindelser er de hvor z er svovel eller -NR^, hvor R^ er som ovenfor angitt.
Forbindelser med formel I fremstilles generelt ved å omsette et passende trans-1,2-diaminocykloheksan med formel II
med f.eks. en karboksylsyre med formel UIB eller et reaktivt derivat dannet av en sådan karboksylsyre• Den passende karboksylsyre (UIB) kan omsettes direkte med aminet ved hjelp av et reagens som dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Som et alternativ, kan karboksylsyrene først omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. en aktivert ester, et anhydrid, syrehalogenid så som bromidet eller kloridet, eller acylimidazoler med formel IV
hvorpå det resulterende karboksylsyrederivat omsettes med det substituerte trans-: 1 , 2-diaminocykloheksan (II).
Reaksjonen mellom det cykliske diamin (II) og den passende karboksylsyre (UIB) utføres for eksempel i nærvær av koblings-reagenset, dicykloheksylkarbodiimid, i en cyklisk eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan, inntil det ønskede produkt er dannet. Reaksjonen vil i alminnelighet foregå ved romtemperatur, men kan, avhengig av de anvendte forbindelsers reaktivitet, ønsket reaksjonstid, valg av oppløsningsmiddel og de molare for-hold mellom reagensene, skje ved temperaturer mellom ca. -25°C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Reaksjonen mellom syrehalogenidet og det cykliske diamin (II) utføres i alminnelighet ved romtemperatur i et egnet opp-løsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor, så som et tertiært amin eller et alkali- eller • jordalkali-karbonat eller bikarbonat. Blandingen av aminet og syrehalogenidet får stå inntil reaksjonen er fullført.
Når reaksjonen mellom det cykliske diamin (II) og syren (UIB) eller syrederivatet i det vesentlige er over, isoleres det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen etter velkjent teknikk.
Reaksjonsblandingen kan for eksempel inndampes under vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og andre flyktige komponenter i reaksjonsblandingen, hvorved produktet i alminnelighet oppnås som en olje. Det gjenværende materiale tas deretter opp i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, vaskes med en saltopp-løsning, f.eks. natriumbikarbonatoppløsning, og deretter med vann. Fraskillelse av den organiske fase med påfølgende tørking f.eks. over vannfri magnesiumsulfat, og fordampning av eteren, gir deretter det ønskede produkt, vanligvis i form av en olje eller et krystallinsk faststoff.
Trans-1,2-diaminocykloheksan-forbindelsene som utgjør utgangsmaterialet, fremstilles etter en fremgangsmåte beskrevet i US-patent 4 . 1 45.435 . Karboksylsyrene (UIB) er kjente eller syntetiserbare etter velkjente reaksjonsskjemaer. Acylimidazol-derivatene (IV) av karboksylsyrene fremstilles ved å omsette karbonyldiimidazol med den passende syre.
Den frie baseform av forbindelsene kan lett omdannes etter kjente fremgangsmåter til syreaddisjonssalter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer, som saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, maleinsyre, vinsyre, ravsyre, glukonsyre, ascorbinsyre, sulfaminsyre, oksalsyre, pamoinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og beslektede syrer og blandinger av disse. Den frie baseform av forbindelsene og syre-addis jonssaltene kan ha ulike fysikalske egenskaper, f.eks. løselighet i polare oppløsningsmidler, men er forøvrig like-verdige .
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har markant analgetisk virkning med minimal vanedannende tendens på grunn av deres evne til selektiv binding til kappa-opiatreseptorer. Foruten den analgetiske virkning, forårsaker selektive kappa-agonister også en opiatreseptor-regulert sedering, diurese og økning av kortikosteroidnivået. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan følgelig benyttes som diuretika og psykoterapeutiske midler, så vel som til analgetika.
Representative eksempler på forbindelser med formel I har vist positivt analgetiske virkninger i standardiserte laboratorieundersøkelser på forsøksdyr, f.eks. mus. Forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 i doser på 10 mg/kg s.c.
(subkutan administrasjon) legemsvekt, har for eksempel eliminert vridningsbevegelsene under acetylkolin-indusert vridning ("writhing test"). Sammenlignet med kontrolldyr, har mus også kunnet tåle lenger opphold på varmeplate ved 55°C etter dosering med 10 mg/kg s.c. av forbindelsen fra Eksempel 1.
Ved in vitro-undersøkelser for å bestemme graden av opiatreseptor-binding, har representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vist seg å bindes selektivt til kappa-reseptorene med liten eller ingen binding til my- og delta-reseptorene. Fordelene ved denne selektive binding er om-talt ovenfor og er også beskrevet av M. B. Tyers, Br. J. Pharmac, (1980) (59:503-512.
Målingen av bindingsaktiviteten til kappa-opiatreseptor-seter ble bestemt for forbindelsene på følgende måte. Friske homogenater av marsvinhjerner ble fremstillet hver dag etter Gillan et al., Br. J. Pharm., 70:481-490 (1980).
Bindingen av tritiert etorfin til hjernehomogenater ble målt i nærvær av umerkede konkurrerende forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, etter tilsetning av 200 nanomolar D-Ala-D-Leu-enkefalin (akronym DADLE) og 200 nanomolar D-Ala-MePheGly-ol-enkefalin (akronym DAGO), for å mette henholdsvis delta- og my-opiatreseptorene. Reaksjonen ble avbrutt ved hurtig filtrering, hvorpå radioaktiviteten bundet til filterne ble oestemt ved væskescintillasjons spektrofotometri.
Måling av forbindelsenes bindingsaktivitet i my- og delta-opiatreseptorseter, ble bestemt på følgende måte. Friske homogenater av marsvinhjerner ble fremstillet hver dag etter den ovenfor siterte metode av Gillan et al.'
Homogenatene ble inkubert i 150 minutter ved 0°C enten med tritiert DAGO for å måle bindingsaktiviteten i my-reseptorseter, eller med tritiert DADLE i nærvær av et 10 gangers overskudd av umerket DAGO, for å måle aktiviteten i delta-opiatreseptorer. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 6M DAGO og 10~<6>M
DADLE.
Reaksjonene ble avbrutt ved hurtig filtrering, hvorpå radioaktiviteten bundet til filterne ble bestemt ved væskescintillasjons spektrofotometri.
Dataene ble analysert etter Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sei., 5j[:660-672 (1949) og Hill, J. Physiol., 40:IV-VIII (1910). Bindingsinhiberingen av tritiert etorfin, DAGO og DADLE av kalde ligander, ble bestemt ut fra regressjonen av log prosent inhibering av spesifikk binding eller log konsentrasjon av kald ligand. Inhiberingskonstanten (Ki) ble beregnet fra ligningen:
hvor [L] angir konsentrasjonen av merket ligand og KQ står for dissosiasjonskonstanten av denne ved likevekt.
Resultatet av disse undersøkelser for en rekke representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i Tabell I.
Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse og/eller ugiftige, farmasøytisk akseptable salter derav, kan gis til pattedyr i form av farmasøytiske preparater inneholdende en eller flere av disse og eventuelt ugiftige, farmasøytisk akseptable bæremidler.
Ved terapeutisk anvendelse som analgetika administreres forbindelsene i doser på ca. 0,05 mg til 2,0 mg virkestoff pr. kg legemsvekt.
I de følgende angitte metoder A-D er det angitt generelle syntesemetoder for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R1 og R2 sammen danner en pyrrolidinylring. Eksemplene 1-30 illustrerer fremstillingen av spesielle forbindelser med formel I.
Fremstilling av amid- monohydroklorider ( 2 mmol skala)
Metode A: Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksan-amin (364 mg, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml), ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av syrekloridet [fremstillet ved omsetning av tionylklorid (5 ml) med den passende karboksylsyre (2 mmol)] i metylenklorid (20 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen inndampet til et lite volum og tilsatt dietyleter til utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten.
Metode B: Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (364 rag, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av syrekloridet [fremstillet ved omsetning av tionylklorid (5 ml) med den passende karboksylsyre (2 mmol)] i en 1:1 blanding metylenklorid og dietyleter (20 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt dietyleter til utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten.
Metode C: En oppløsning av karbonyl-di-imidazol (356 mg, 2,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av en passende karboksylsyre (2 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur . Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (364 mg, 2 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til kokepunktet og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum og residuet oppløst i etylacetat (100 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat (3 x 50 ml) og deretter med vann (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk.
Metode D: I det vesentlige som beskrevet under Metode C, bortsett fra at blandingen av reaktanter ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i stedet for forutgående oppvarming.
Eksempel 1
Fremstilling av trans- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid
A. Fremstilling av 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan [modi-fikasjon av metode av T. Taguchi & M. Eto, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4076 (1958)].
i. Cykloheksenoksyd (Aldrich, 196,3 g 2M) ble dråpevis til-
satt til en 25/30 % oppløsning av vandig metylamin
(745 ml, 6 M) (25 % oppløsning) under omrøring og avkjøling i et isbad i 1 time, hvorunder temperaturen steg til 46°C. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer i et avtrekk. Oppløsningen ble avkjølt i isbad og mettet med fast NaOH, ekstrahert med 4 x 200 ml eter, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet i en rotasjonsfordamper.
Råproduktet trans-2-(metylamino)cykloheksanol, ble destillert under vannstråle-vakuum og den første lille prøve av cykloheksen-epoksydet kassert. Hovedmengden ble destillert fra en 1-liter kolbe med en 60 W varmemantel og en kort Liebig-kjøler i løpet av 2 timer, hvorved produktet ble oppnådd.
kp. 118°C (vannstråle-vakuum)
utbytte: 208 g (81 %)
ii. Trans-2-(metylamino)cykloheksanol (208 g, 1,61 M) , ble løst opp i eter (400 ml) i et 3-liter begerglass. Klor-sulfonsyre (1,89 g, 1,62 M) ble dråpevis tilsatt til den is/salt-avkjølte oppløsning. Ytterligere 200 ml eter ble tilsatt og oppløsningen omrørt for hånd. Tilsetningen tok 1 time. Blandingen av oppløsning og faststoff fikk anta romtemperatur og stå i 3 timer. Eteren ble fradekantert og det farveløse salt vasket med 3 00 ml eter som også ble fradekantert.
Faststoffet ble avkjølt i et is/saltbad og NaOH
(218 g i 1 liter vann) langsomt tilsatt. Det tykke, hvite faststoff fikk stå over natten ved romtemperatur.
Råproduktet 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan, ble destillert under kontinuerlig tilsetning av vann fra en skilletrakt for å opprettholde det opprinnelige volum. Etter oppsamling av 600 ml væske, ble hele destillatet mettet med fast NaOH, ekstrahert med 5 x 200 ml eter, tørket (MgSO^) og inndampet i en rotasjonsfordamper.
Produktet ble destillert under vannstråle-vakuum under kjøling av for-laget i et isbad.
Utbytte: 67 g (37 %), kp. 38°C (vannstråle-vakuum og luftinnslipp)
iii. Fremstilling av trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin
En blanding av 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan (7,0 g, 0,063 M) , pyrrolidin (17,92 g, 0,25 M) , vann (10 ml) og ammoniumklorid (0,16 g) ble omrørt og tilbakeløps-behandlet i 21 timer. Oppløsningen ble avkjølt og tilsatt fast natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til en brun olje. Etter destillasjon under høyvakuum ble det oppnådd en farveløs ol je.
kp.. : 95°C (6,0 g)
B. Fremstilling av trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid
Etter Metode B, ble benzotb]tiofen-4-eddiksyre
(192 mg, 1 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (376 mg, 96 %); VmaxC = 0 1640 cm"<1>.
Eksempel 2
Fremstilling av trans- N- metyl- N- ( 2-( 1- pyrrolidinyl)- p- cykloheksyl]- 1H- indol- 3- acetamid- monohydroklorid
A. Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor.
B. Fremstilling av trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl ]-1H-indol-3-acetamid-monohydroklorid.
Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (0,368 g) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og omrørt ved romtemperatur. Syrekloridet av 3-indol-eddiksyre (fremstillet ved innvirkning av tionylklorid på 3-indol-eddiksyre (0,35 g) oppløst i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt og satt tilside i 5 timer. Under hurtig omrøring av opp-løsningen ble det tilsatt eter inntil utfellingen opphørte. Etter ytterligere hurtig omrøring i 1 time, ble bunnfallet frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C i 1 time og oppbevart på en fortørket flaske. Produktet utgjorde et
sort, glassaktig faststoff (300 mg).
Eksempel 3
Fremstilling av trans- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-1H- indol- 3- acetamid fri base
1H-indol-3-eddiksyre (1,05 g, Aldrich) og trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og tilsatt cykloheksylkarbodiimid (1,24 g). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvorved det oppsto et hvitt bunnfall.
Oppløsningen ble filtrert og inndampet til en olje som ble kromatografert på silika. Eluering med eter ga produktet i form av et hvitt faststoff (1,3 g), smp. 175-178°C.
Eksempel 4
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 1H- indol-3- propanamid- monohydroklorid
Etter Metode C, ble indol-3-propansyre (0,752 g, 4 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (0,65 g, 42 %) som ble isolert som hvite krystaller, smp. 143,5-145°C.
Eksempel 5
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 1H- indol-3- butanamid- dihydrogensulfat
Etter Metode D, ble indol-3-smørsyre (406 mg, 2 mmol) behandlet med karbonyldiimidazol (356 mg, 2mmol) og diaminet (36 4 mg, 2 mmol). Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 20 timer. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi (silikagel eluert med CH2Cl2:EtOH:0,880 NH3, 18:2:1, nederste lag) og førte til den rene, frie base. Dihydrogensulfatsaltet ble deretter fremstillet ved tilsetning av en eteroppløsning av aminet, hvorved produktet ble oppnådd som et meget hygroskopisk faststoff (190 mg, 20 %); Vmax 1635 cm
Eksempel 6
Trans-(+)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- IH- indol-1- acetamid
Trietylamin (139 ^ ul, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1H-indol-1-eddiksyre (175 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran
(10 ml) ved -15°C under kraftig omrøring. Etylklorformiat (96^ul, 1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. En opp-løsning av trans-(+)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (182 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter ved -15°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum og residuet oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket med mettet.natriumbikarbonatoppløsning (3 x 50 ml).
Det organiske ekstrakt ble tørket (MgS04), inndampet under redusert trykk og omkrystallisert fra dietyleter/metylenklorid, hvorved amidet ble oppnådd (100 mg, 32 %); Vmax C = 0 1635 cm ^.
Eksempel 7
Trans-{!)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- N, 2, 3- tri metyl- 1H-indol- 5- acetamid
Trietylcimin (139 ^ul, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2,3-dimetyl-1H-indol-5-eddiksyre (203 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -15°C under kraftig omrøring. Etylklorformiat (96 /,ul, 1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. En oppløsning av trans-(1)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin (182 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 3 0 minutter ved -15°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum, residuet tatt opp i etylacetat
(50 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 50 ml). Det organiske ekstrakt ble tørket (MgSO^), inndampet under redusert trykk og omkrystallisert fra etylacetat, hvorved amidet ble oppnådd (204 mg, 56 %); Vmax C = 0 1615 cm"<1>.
Eksempel 8
Trans-( ±)- N, N'- dimetylcykloheksan- 1, 2- diamin (mellomprodukt)
En kraftig omrørt blanding av N-metylazabicyklo[4.1.0]-heptan (36,1 g), monometylamin (162 ml av en 23-30 % vandig oppløsning) og ammoniumklorid (0,50 g), ble oppvarmet på et oljebad ved 94-99°C. i 21,5 timer. Etter avkjøling til 0°C, ble blandingen behandlet med natriumhydroksyd (10 g) og ekstrahert med dietyleter (4 x 100 ml). De kombinerte eterfraksjonene førte til et residuum som ble destillert og ga rent trans-(±)-N,N<1->dimetylcykloheksan-1,2-diamin (18 g, 39 %); kp. 78°C
(14 mm) som gikk over i fast form ved henstand ved 17°C; Beregnet for CgH1gN2: C, 67,55; H, 12,75; N, 19,7
Funnet: C, 6 7,5; H, 13,1; N, 19,65.
Eksempel 9
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( metylamino) cykloheksyl]- benzo[ b]-tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av benzo[b]tiofen-4-eddiksyre (4,65 g,
24 mmol) og karbonyldiimidazol (3,95 g, 24 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer og deretter avkjølt til 0°C og i løpet av 25 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av trans-(±)-N,N'-dimetylcykloheksan- 1 ,2-diamin (3,0 g, 21 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -13°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, hvorpå den fikk anta romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorpå residuet ble løst opp i diklormetan (100 ml) og vasket med vandig kaliumkarbonat (100 ml) og deretter med vann (100 ml). Den organiske fraksjon førte til et oljeaktig residuum som etter høytrykks væskekromatografi (Waters 500 Prep. HPLC, silikagel, 80:20:1 etylacetat-metanol-trietylamin), ga en lysegul olje (3,3 g); Vmax (væskefilm) 3320, 1635 cm"<1>.
Fremstilling av hydrokloridet: Metode L:
Oljen (3,3 g) ble løst opp i dietyleter (100 ml), filtrert gjennom en bomulls-propp og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter inntil oppløsningen ble sur. Det resulterende, hvite presipitat ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Dette førte til trans-(±)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (3,0 g, 40 %) .
Eksempel 10
Trans -( ±)- N-( 2-[( cyklopropylmetyl) metylamino] cykloheksyl)- N-metylbenzc[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (200 mg, 0,57 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 10 % vandig kaliumkarbonat for frigjøring av aminet. Oljen ble løst opp i diklormetan (1 ml) og trietylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) behandlet med brom-metylcyklopropan (220 mg, 1,6 mmol) og kokt under til-bakeløpskjøling i 26 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 70 timer, ble blandingen helt over i 10 % vandig kaliumkarbonat (10 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 15 ml). Den resulterende olje førte etter silikagelkromatografi (100:1 etylacetat: trietylamin), til trans-(±)-N-(2-[(cyklopropylmetyl)metylamino]-cykloheksyl)-N-metylbenzo[b]tiofen-4-acetamid (200 mg, 95 %)
6H (CDC13) 0,7-0,0 (5H, m); Vmax (væskefilm) 3080, 1635 cm-1.
Hydrokloridsaltet av denne olje (250 mg) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (200 mg, 73 %); smp. 229-234°C.
Eksempel 11
Trans-( j)- N- metyl- N-( 2-[ metyl( 2- propenyl) amino] cykl oheksyl)-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(-)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (400 mg, 1,13 mmol) i diklormetan (10 ml), ble behandlet med vandig kaliumkarbonat (30 ml) for frigjøring av aminet. Oljen ble løst opp i etanol (10 ml), diklormetan (1 ml) og trietylamin (0,3 ml, 2,2 mmol) og behandlet med allylbromid (257 mg,
2,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 6 timer på et oljebad ved 50-60°C, konsentrert under vakuum og fordelt mellom 10 % vandig kaliumkarbonat og diklormetan. De organiske fraksjonene resulterte i en olje som etter silikagelkromatografi (100:1
etylacetat:trietylamin) ga trans-(±)-N-metyl-N-(2-[metyl(2-propenyl)amino]cykloheksyl)benzo[b]tiofen-4-acetamid (270 mg, 6 7 %); 6H (CDC13) 6,0-4,3 (3H, m); Vmax (væskefilm) 163 7 cm<-1>.
Hydrokloridsaltet ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (170 mg, 57 %); smp. 209-211,5°C.
Eksempel 12
Trans-( ±)- N- metyl- 2-( 1- piperidinyl) cykloheksanamin(mellomprodukt)
En omrørt blanding av N-metylazabicyklo[4.1.Ojheptan
(5,0 ml, 39 mmol), piperidin (3,9 ml, 39 mmol) og ammoniumklorid (0,2 g oppløst i 0,4 ml vann) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 5,5 timer. Destillasjon førte til trans-(±)-N-metyl-2-(1-piperidinyl)cykloheksanamin som en farveløs væske (ovn-temperatur 210°/20 mm) (3,2 g, 42 %); 6H (CDC13) 2,34 (3H, s).
Eksempel 13
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- piperidinyl) cykloheksyl] benzo[ b]-tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En omrørt oppløsning av benzo[b]tiofen-4-eddiksyre (0,50 g, 2,6 mmol) og karbonyl-diimidazol (0,46 g, 2,8 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble oppvarmet med en oppløsning av trans-(i)-N-metyl-2-(1-piperidinyl)cykloheksanamin (0,46 g, 2,3 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Denne blanding ble kokt under tilbake-løpskjøling i 5 minutter, konsentrert under vakuum, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Den resulterende olje ga etter ut-gnidning med dietyleter, trans- (±) -N-metyl-N-[2- (1 -piperidinyl) - cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid som et krystallinsk faststoff (610 mg, 72 %); Vmax C = 0 (væskefilm) 1635 cm"<1>.
Hydrokloridsaltet av aminet (370 mg, 1,0 mmol) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (0,40 g, 98 %).
Eksempel 14
Trans-( ±)- N- metyl- N-( 2-( metyl[( tetrahydro- 2- furanyl) metyl]-amino) cykloheksyl) benzotb] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (120 mg, 0,3 4 mmol) i diklormetan (10 ml), ble behandlet med mettet, vandig natriumbikarbonat for å frigjøre aminet. Oljen ble løst opp i dimetylformamid og behandlet med tetrahydrofurfurylbromid (68 mg, 0,41 mmol) og natriumbikarbonat (43 mg, 0,5 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad i 20 timer ved 95-110°C og deretter konsentrert under vakuum, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (15 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 15 ml). Silikagelkromatografi (70:30:1 etylacetat :heksan : trietylamin) førte til trans-(±)-N-metyl-N-(2-(metyl[tetrahydro-2-furanyl)metyl]amino)cykloheksyl)-benzo[b]-tiofen-4-acetamid, som en farveløs olje (43 mg, 32 %); m/e: 400 (M+), 329, 286, 195, 147; TLC-analyse av produktet (50:50:1 etylacetat:heksan:trietylamin, gjentatte kromato-graferinger) viste at det besto av to komponenter.
Hydrokloridsaltet av dette amin (42 mg, 0,10 mmol) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og utgjorde et hvitt faststoff (13 mg, 28 %) .
Eksempel 15
2-( 4- benzo[ b] tiofen) propionsyre (mellomprodukt)
n-butyllitium (4,0 ml av en 1,6 M oppløsning i heksan,
6,4 mmol), ble tilsatt til en omrørt oppløsning av benzo[b]-tiofen-4-eddiksyre (0,60 g, 3,1 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og dimetylsulfoksyd (4 ml) under kjøling i isvann. Etter 40 minutter ved 0°C ble den resulterende oppløsning behandlet med metyljodid (190:/ul, 3,1 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 3,3 timer. Konsentrering under vakuum førte til en rød olje som ble helt over i 5 % vandig natriumhydroksyd (50 ml) og vasket med dietyleter (3 x 30 ml). De vandige fraksjoner ble surgjort med konsentrert salpetersyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Den resulterende røde olje (0,56 g) ga etter silikagelkromatografi (70:30: etylacetat:heksan + 0 , 5 % eddiksyre)
2-(4-benzo [b ]tiofen)propionsyre som et gråhvitt faststoff
(0,26 g, 38 %); 6H (CDCl-j) 11,4 (1H, s) ; 8,0-7,0 (5H, m) ;
4,28 (1H, q, J 7 Hz); 1,62 (3H, d, J 7 Hz).
Eksempel 16
Trans-( i)- N- metyl- N-( 2- pyrrolidinylcykloheksyl)- 4- benzo[ b]-tiofen- 2- propionamid
En omrørt oppløsning av 2-(4-benzo[b]tiofen)propionsyre
(98 mg, 0,47 mmol) og karbonyldiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med en oppløsning av trans-(±)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin (76 mg, 0,42 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5,5 timer, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Den resulterende olje ga etter silikagelkromatografi (50:50:1 etylacetat:heksan:trietylamin), trans-(±)-N-metyl-N-(2-pyrrolidinyl-cykloheksyl)-4-benzo[b]-tiofen-2-propionamid (100 mg, 64 %); Vmax C = 0 (væskefilm)
1638 cm 1. TLC-analyse av dette produkt (50:50:1 etylacetat: heksan:trietylamin), viste at det besto av to komponenter.
Hydrokloridsaltet av denne diastereoisomere aminblanding (80 mg, 0,22 mmol) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og utgjorde et hvitt faststoff (70 mg, 78 %).
Eksempel 17
Trans-( j)- N-( 2-[( 1, 1- dimetyl- 2- propenyl) metylamino] cykloheksyl-N- metyl- benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid og trans-( ±)-N- metyl- N-( 2- metyl( 3- metyl- 2- butenyl) amino] cykloheksyl) benzo[ b]-tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En omrørt oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N-[2-(metylamino) cykloheksyl ] benzofb] tiof en-4-acetamid (330 mg, 1,04 mmol) i diklormetan (2 ml), ble behandlet med 1-brom-3-metyl-but-2-en (140 ^ul) og natriumbikarbonat (160 mg, 1,9 mmol) og kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Blandingen ble helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (10 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml). Silikagelkromatografi (70:30:1 etylacetat : heksan : trietylamin) førte til en olje (260 mg, 65 %) ; Vmax C = 0 (væskefilm) 1640 cm <1>, som ifølge TLC-analyse (70:30:1 etylacetat:heksan:trietylamin) var homogent, men ifølge <1>H-NMR inneholdt de frie aminer av de ovennevnte to forbindelser .
Hydrokloridsaltet ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (0,27 g, 94 %); 1H-NMR (CDC13) integrasjon indikerte nærvær av trans-(±)-N-(2-[(1,1-dimetyl-2-propenyl)metylamino]-cykloheksyl-N-metyl-benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid og trans-(±)-N-metyl-N-(2-[metyl(3-metyl-2-butenyl)amino]-cykloheksyl)benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid i for-holdet 5:2.
Eksempel 18
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl] benzo [ b]-tiofen- 3- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode A ble benzotb]tiofen-3-eddiksyre (384 mg,
2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (716 mg, 91 %) ; Vmax C = 0 164 5 cm<-1>.
Eksempel 19
Trans-( i)- N, 2- dimetyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 3-benzofuranacetamid- monohydroklorid
Etter Metode A ble 2-metyl-3-benzofuraneddiksyre (380 mg,
2 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (606 mg, 78 %); Vmax C = 0 164 5 cm"1.
Eksempel 2 0
Trans-( ±)- N- metyl- 3- fenyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 5-benzofuranacetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre (252 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (363 mg, 80 %); Vmax C = 0 1640 cm"<1>.
Eksempel 21
Trans-( t )- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 3-( 2-tieny1) benzo[ b] tiofen- 7- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode C ble 3-(2-tienyl)benzo[b]tiofen-7-eddiksyre (215 mg, 0,78 mmol), omdannet til amidet. Råproduktet ble løst opp i metylenklorid (3 ml) og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter inntil oppløsningen ble sur. Dietyleter ble deretter tilsatt inntil utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og vakuum-tørket ved 80°C over natten og ga amid-monohydrokloridet
(200 mg, 54 %); Vmax C = 0 1635 cm<-1>.
Eksempel 22
Trans-( ± )- N- metyl- 3- fenyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 5- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 3-fenylbenzo[b]tiofen-5-eddiksyre
(268 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (329 mg, 70 %); Vmax C = 0 1645 cm"<1>.
j
Eksempel 2 3
Trans-( j)- N- metyl- 7- propyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 7-propylbenzo[b]tiofen-4-eddiksyre (234 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (423 mg, 9 7 %); Vmax C = 0 163 5 cm"<1>.
Eksempel 2 4
Trans-( + )- 2-( benzo[ b] tiofen- 3- yloksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1 - p yrrolidinyl) cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid
Etter Metode D ble (benzo[b]tien-3-yloksy)eddiksyre
(104 mg, 0,5 mmol), omdannet til amidet. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på silika med 1 % trietylamin i 1:1 heksan/etylacetat som eluent. Den resulterende oppløsning ble inndampet og residuet løst opp i diklormetan (3 ml). En opp-løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt inntil opp-løsningen ble sur, hvorpå dietyleter ble tilsatt inntil utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved- 70°C over natten, hvorved amid-monohydrokloridet (49 mg, 24 %) , ble oppnådd;
Vmax C = 0 1660 cm"<1>.
Eksempel 25
Trans-( t )- N, 5- dimetyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 3- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 5-metylbenzd[b]tiofen-3-eddiksyre
(206 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (349 mg, 86%); Vmax C = 0 1640 cm<-1>.
Eksempel 26
Trans-( 1)- 5- klor- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 3- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 5-klorbenzo[b]tiofen-3-eddiksyre
(226,5 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (374 mg, 87 %); Vmax C = 0 1635 cm"<1>.
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidi nyl) cykloheksyl]- 1H- indol-3- acetamid
Indol-3-eddiksyre (0,7 g , 4 mmol), ble løst opp i tetrahydrofuran og tilsatt karbonyl-diimidazol (0,7 g). Oppløsningen ble kokt og fikk deretter stå i 5 minutter. Trans-(i)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (0,73 g, 4 mmol) ble tilsatt.
Oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, inndampet og vasket med et overskudd av mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med en blanding av eter og etylacetat, hvorpå de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgS04), og inndampet til amidet som utgjorde farveløse flak (0,76 g, 56 %)
smp. 189-190,5°C; Vmax C = 0 1605 cm<-1>.
. Eksempel 27
Trans-( t)- N- metyl- N- C2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- NU- oksyd-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid
En oppløsning av trans-(i)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid (0,41 g) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med m-klorperoksybenzosyre (100 mg) og omrørt ved 0°C. Etter 50 minutter ble mer m-klorperoksybenzosyre (153 mg) tilsatt og etter i alt 110 minutter ble blandingen helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml), hvilket førte til et farve-løst faststoff. Omkrystallisasjon (diklormetan-dietyleter) førte til det rene trans-(>)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-N1-oksyd-benzo[b]tiofen-4-acetamid (0,31 g, 72 %), smp. 149-151,5°C).
Eksempel 28
Trans-( + )- N- metyl- N- C 2-[ metyl( 2- propy nyl) amino] cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N-(metylamino)cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetaiaid-monohydroklorid (450 mg) i diklormetan (20 ml), ble behandlet med mettet, vandig natriumbikarbonat for å frigjøre aminet. Den resulterende olje ble oppløst i diklormetan (2,5 ml) og behandlet med propargylbromid (250 ^ul av en 80 % oppløsning i toluen) og trietylamin (0,20 ml). Etter 17 timer ved romtemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (200 mg) og mer diklormetan (18 ml). Etter 1,5 døgn ble den overstående væske fradekantert og behandlet med propargylbromid (150 ^,ul av en 80 % oppløsning i toluen) ved romtemperatur. Etter ytterligere 12 timer ble oppløsningen helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Silikagelkromatografi (4:1 etylacetat-metanol inneholdende 1 % trietylamin) førte til trans-(i)-N-metyl-N-[2-[metyl(2-propynyl)amino]cykloheksyl]benzo[b]-tiofen-4-acetamid (220 mg, 49 %); Vmax (væskefilm) 3300, 3225, 21 10, 1630 cm-1 .'
Hydrokloridsaltet av denne forbindelse (220 mg) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og utgjorde et farveløst faststoff (230 mg, 93 %).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv trans-1,2-diaminocykloheksylamid-forbindelse med struktur-formelen hvor R 2 er metyl og R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hvor R3 og R4 , uavhengig av hverandre, er hydrogen eller metyl; eller hvor R-± og R2 sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danner følgende ring hvor m er et heltall fra 3 til 8, n er et heltall fra 0 til 6; X er oksygen eller CHR5, hvor R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer, hvor Y er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl; og Z er oksygen, svovel, eller NR7, hvor R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer; eller N-^-oksyder av disse; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen hvor Ri og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med en karboksylsyre med formelen hvor n, X og A er som ovenfor angitt, eller med et reaktivt karboksylderivat av den nevnte syre, og en fremstilt forbindelse omdannes eventuelt til et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]benzo[b]-tiofen-4-acetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO844853A 1983-12-06 1984-12-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. NO165838C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55873183A 1983-12-06 1983-12-06
US06/669,922 US4656182A (en) 1983-12-06 1984-11-13 Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844853L NO844853L (no) 1985-06-07
NO165838B true NO165838B (no) 1991-01-07
NO165838C NO165838C (no) 1991-04-17

Family

ID=27071828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844853A NO165838C (no) 1983-12-06 1984-12-05 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4656182A (no)
EP (1) EP0147085B1 (no)
KR (1) KR880002532B1 (no)
AU (1) AU565236B2 (no)
CA (1) CA1234808A (no)
DE (1) DE3481614D1 (no)
DK (1) DK576184A (no)
ES (1) ES538243A0 (no)
FI (1) FI80031C (no)
GR (1) GR81174B (no)
HU (1) HU200162B (no)
IE (1) IE57673B1 (no)
IL (1) IL73632A (no)
NO (1) NO165838C (no)
NZ (1) NZ210440A (no)
OA (1) OA07885A (no)
PH (1) PH21740A (no)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5010085A (en) * 1986-09-10 1991-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
ZA876778B (en) * 1986-09-10 1989-05-30 Du Pont Benzo-fused cycloalkane and oxa-and thia-,cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
GB8803259D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
EP0552386A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
JP3190676B2 (ja) * 1992-03-26 2001-07-23 ザ ユニバーシティー オブ ブリティッシュ コロンビア アミノシクロヘキシルアミド類を含有する抗不整脈及び麻酔剤
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
AU7650294A (en) * 1993-09-24 1995-04-10 University Of British Columbia, The Aminocyclohexylesters and uses thereof
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US6750216B2 (en) 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
USRE38133E1 (en) * 1996-03-08 2003-06-03 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
AU3384697A (en) * 1996-07-24 1998-02-10 Warner-Lambert Company Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists
WO1998049158A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
ES2217742T3 (es) 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
AU2899400A (en) 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
EP1324985A4 (en) * 2000-10-02 2004-10-06 Merck & Co Inc PRENYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7057053B2 (en) * 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
PL227937B1 (pl) * 2003-05-02 2018-01-31 Cardiome Pharma Corp Sposób wytwarzania związku typu eteru aminocykloheksylowego, związek typu eteru aminocykloheksylowego, jego kompozycja, sposób modulowania aktywności kanałów jonowych, oraz zastosowanie związku typu eteru aminocykloheksylowego do wytwarzania leku
WO2005018635A2 (en) * 2003-08-07 2005-03-03 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity i
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
US8058304B2 (en) * 2004-04-01 2011-11-15 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
CA2561819A1 (en) 2004-04-01 2005-12-01 Cardiome Pharma Corp. Prodrugs of ion channel modulating compounds and uses thereof
DE102004023506A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
JP5583325B2 (ja) * 2004-11-08 2014-09-03 カーディオム ファーマ コーポレイション イオンチャネル調節化合物の投与レジメ
WO2009147389A2 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Cipla Limited Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein
KR101157936B1 (ko) * 2009-11-30 2012-06-22 정종헌 마그네틱 교반기의 믹서구조
WO2012006081A1 (en) 2010-06-29 2012-01-12 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Oral formulation of kinase inhibitors
NZ604801A (en) * 2010-06-30 2015-03-27 Verastem Inc Synthesis and use of focal adhesion kinase inhibitors
CN102731316B (zh) * 2012-05-21 2014-04-16 南通市华峰化工有限责任公司 一种1，2-n，n`二甲基环己二胺的生产方法
CN111410647B (zh) * 2019-01-04 2021-08-17 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 μ阿片受体偏向性激动剂及其医药用途
JP7473565B2 (ja) 2019-01-28 2024-04-23 ミトコンドリア エモーション， インク． マイトフュージン活性化物質及びその使用方法
JP2022523702A (ja) 2019-01-28 2022-04-26 ミトコンドリア エモーション， インク． トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
ES8602599A1 (es) 1985-12-01
IL73632A (en) 1988-01-31
ES538243A0 (es) 1985-12-01
HU200162B (en) 1990-04-28
IL73632A0 (en) 1985-02-28
EP0147085A3 (en) 1987-02-04
FI844751L (fi) 1985-06-07
PH21740A (en) 1988-02-10
DE3481614D1 (de) 1990-04-19
IE57673B1 (en) 1993-02-24
OA07885A (en) 1986-11-20
NO844853L (no) 1985-06-07
FI80031B (fi) 1989-12-29
AU3608084A (en) 1985-06-13
KR880002532B1 (ko) 1988-11-28
NO165838C (no) 1991-04-17
EP0147085B1 (en) 1990-03-14
GR81174B (en) 1985-04-05
DK576184A (da) 1985-06-07
CA1234808A (en) 1988-04-05
HUT36777A (en) 1985-10-28
EP0147085A2 (en) 1985-07-03
FI80031C (fi) 1990-04-10
US4656182A (en) 1987-04-07
IE843037L (en) 1985-06-06
KR850004757A (ko) 1985-07-27
NZ210440A (en) 1989-01-06
DK576184D0 (da) 1984-12-04
AU565236B2 (en) 1987-09-10
FI844751A0 (fi) 1984-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO165838B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser.
CA2602247C (en) Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders
US6605607B1 (en) Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
NO844854L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-1,2-diaminocykloheksyl-amidforbindelser
JP4315393B2 (ja) 複素環化合物
AU679053B2 (en) Indoletetralins having dopaminergic activity
CN102702044A (zh) 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物
WO2005010009A1 (en) Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors
WO2015048567A1 (en) Spirocyclic ebi2 modulators
UA70326C2 (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-methyl-(6-morp2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-methyl-(6-morpholine-4-yl-4-tolylpiridine-3-yl)isobutiramide, a holine-4-yl-4-tolylpiridine-3-yl)isobutiramide, a method for the preparation thereof, a pharmaceuticmethod for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation and a method for the treatment of dal preparation and a method for the treatment of diseases relating to the nk-1 receptor iseases relating to the nk-1 receptor
JP2001522366A (ja) ドーパミンｄ▲上３▼受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体
Giardina et al. Selective. kappa.-Opioid Agonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Piperidines Incorporating an Oxo-Containing Acyl Group
US6521638B1 (en) 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents)
RU2402549C2 (ru) Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств
US6358974B1 (en) Isoquinoline derivatives
JPH10298180A (ja) ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
Manfredini et al. Design, synthesis and binding at cloned muscarinic receptors of N-[5-(1′-substituted-acetoxymethyl)-3-oxadiazolyl] and N-[4-(1′-substituted-acetoxymethyl)-2-dioxolanyl] dialkyl amines
US4738981A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
McQuaid et al. Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity
MXPA04012345A (es) Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3.
US20090258936A1 (en) Cxcr2 inhibitors
NO328166B1 (no) Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
NZ233002A (en) 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions
CZ293667B6 (cs) Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem