NO165838B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. Download PDFInfo
- Publication number
- NO165838B NO165838B NO844853A NO844853A NO165838B NO 165838 B NO165838 B NO 165838B NO 844853 A NO844853 A NO 844853A NO 844853 A NO844853 A NO 844853A NO 165838 B NO165838 B NO 165838B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- trans
- mmol
- acid
- thiophene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- SYHJZCCNQDFHJQ-RTBURBONSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)CCCC1 SYHJZCCNQDFHJQ-RTBURBONSA-N 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 101100439662 Arabidopsis thaliana CHR5 gene Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- YMEHWISYYMKMFO-WOMRJYOTSA-N methyl N-[(12E,15S)-15-[(4S)-4-(3-chlorophenyl)-2-oxopiperidin-1-yl]-9-oxo-8,17,19-triazatricyclo[14.2.1.02,7]nonadeca-1(18),2(7),3,5,12,16-hexaen-5-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)Nc1ccc2-c3cnc([nH]3)[C@H](C\C=C\CCC(=O)Nc2c1)N1CC[C@@H](CC1=O)c1cccc(Cl)c1 YMEHWISYYMKMFO-WOMRJYOTSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- -1 amide compounds Chemical class 0.000 description 26
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- MFOLKXSQEXMDIR-GHMZBOCLSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCCC1 MFOLKXSQEXMDIR-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 5
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- NWWBCKKLRRDKIW-QNBGGDODSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-(methylamino)cyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N(C)C(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 NWWBCKKLRRDKIW-QNBGGDODSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical class N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 3
- SMPVFJKSQJWXAZ-VXGBXAGGSA-N (1r,2r)-n-methyl-2-piperidin-1-ylcyclohexan-1-amine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1N1CCCCC1 SMPVFJKSQJWXAZ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 3
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 3
- IFOMXIGWQFOYLA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 IFOMXIGWQFOYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AUKSCMCYMDCFAB-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-7-azabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCCC2N(C)C21 AUKSCMCYMDCFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- HILGAVODIXBHHR-RNFRBKRXSA-N (1r,2r)-2-(methylamino)cyclohexan-1-ol Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1O HILGAVODIXBHHR-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OWPSQDPQBXUYDT-WOJBJXKFSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCCC1 OWPSQDPQBXUYDT-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 2
- RUYNEPRQGXSWBE-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC=1C=CSC=1 RUYNEPRQGXSWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C=CSC=1 RCNOGGGBSSVMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 2
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N indole-3-butyric acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCCC(=O)O)=CNC2=C1 JTEDVYBZBROSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N (1s,6r)-7-oxabicyclo[4.1.0]heptane Chemical compound C1CCC[C@@H]2O[C@@H]21 ZWAJLVLEBYIOTI-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical group CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CC1(N)CCCCC1(C)N VEKWVLWWZITZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGMKELGZJVVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-3-yloxy)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(=O)O)=CSC2=C1 GMGMKELGZJVVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQSPWHFSRSTAS-WOJBJXKFSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-[(1r,2r)-2-[cyclopropylmethyl(methyl)amino]cyclohexyl]-n-methylacetamide Chemical compound CN([C@H]1[C@@H](CCCC1)N(C)C(=O)CC=1C=2C=CSC=2C=CC=1)CC1CC1 BLQSPWHFSRSTAS-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- YVRQDYLDWVQXDV-MUCZFFFMSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-[methyl(3-methylbut-2-enyl)amino]cyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)=CCN(C)[C@@H]1CCCC[C@H]1N(C)C(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 YVRQDYLDWVQXDV-MUCZFFFMSA-N 0.000 description 1
- OITSYRIFLPQYEH-RTBURBONSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-[methyl(prop-2-enyl)amino]cyclohexyl]acetamide Chemical compound C=CCN(C)[C@@H]1CCCC[C@H]1N(C)C(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 OITSYRIFLPQYEH-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- IVHPIFTWALFAMO-RTBURBONSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-[methyl(prop-2-ynyl)amino]cyclohexyl]acetamide Chemical compound C#CCN(C)[C@@H]1CCCC[C@H]1N(C)C(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 IVHPIFTWALFAMO-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- PCSNJPSRIZXIRW-WOJBJXKFSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-piperidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)CCCCC1 PCSNJPSRIZXIRW-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- SMTWGXNCZYEREB-STYNFMPRSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=3C=CSC=3C=CC=2)CCCC1 SMTWGXNCZYEREB-STYNFMPRSA-N 0.000 description 1
- KTAIMVIYPUJRRA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzothiophen-4-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC2=C1C=CS2 KTAIMVIYPUJRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACHVYAGKKCDARN-GZJHNZOKSA-N 2-(1h-indol-3-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCCC1 ACHVYAGKKCDARN-GZJHNZOKSA-N 0.000 description 1
- YQJMPNCDSJYOLT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethyl-1h-indol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)=C(C)NC2=C1 YQJMPNCDSJYOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQEACCXVFNWUPC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-3h-1-benzofuran-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CC(O)=O)CC2=C1 LQEACCXVFNWUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPDKBPQZEAXMNM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenyl-1-benzothiophen-5-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(CC(=O)O)=CC=C2SC=C1C1=CC=CC=C1 RPDKBPQZEAXMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJTYCKLDHIPPK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylcyclopenta[c]pyran-1-yl)acetic acid Chemical compound C=1C2=CC=CC2=C(CC(=O)O)OC=1C1=CC=CC=C1 OKJTYCKLDHIPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDAPJRGOYKSHKM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-thiophen-2-yl-1-benzothiophen-7-yl)acetic acid Chemical compound C=1SC=2C(CC(=O)O)=CC=CC=2C=1C1=CC=CS1 PDAPJRGOYKSHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKKTOPRRGBBCT-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-1-benzothiophen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(CC(=O)O)=CSC2=C1 QQKKTOPRRGBBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINAQZXPWMGPNI-UHFFFAOYSA-N 2-(7-propyl-1-benzothiophen-4-yl)acetic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(CC(O)=O)C2=C1SC=C2 PINAQZXPWMGPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRVNAKWBWRZOHO-WOJBJXKFSA-N 2-indol-1-yl-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide Chemical compound N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CN2C3=CC=CC=C3C=C2)CCCC1 PRVNAKWBWRZOHO-WOJBJXKFSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ZZMOZLUSTUEYAN-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC=1C=CSC=1 ZZMOZLUSTUEYAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLVJHNBMYOOPF-MUCZFFFMSA-N 3-(1h-indol-3-yl)-n-methyl-n-[(1r,2r)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCCC1 POLVJHNBMYOOPF-MUCZFFFMSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPHWDEALTAAJEQ-UHFFFAOYSA-N CN.CN.CN.N Chemical compound CN.CN.CN.N NPHWDEALTAAJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORBUIKRKRSSBLS-YVNXUPMLSA-N Cl.CN(C(CC1(CC2=C(O1)C=CC=C2)C)=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)N2CCCC2 Chemical compound Cl.CN(C(CC1(CC2=C(O1)C=CC=C2)C)=O)[C@H]2[C@@H](CCCC2)N2CCCC2 ORBUIKRKRSSBLS-YVNXUPMLSA-N 0.000 description 1
- JSBUMMDSACGAMA-UHFFFAOYSA-N Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)CC(=O)N Chemical compound Cl.S1C2=C(C=C1)C(=CC=C2)CC(=O)N JSBUMMDSACGAMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PFBSLUQDJUJKBO-JIMLSGQQSA-N N-methyl-2-(3-phenyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-[(1R,2R)-2-pyrrolidin-1-ylcyclohexyl]acetamide hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@@H]2CCCC[C@H]2N(C)C(=O)CC=2C=C3C(C=4C=CC=CC=4)=CSC3=CC=2)CCCC1 PFBSLUQDJUJKBO-JIMLSGQQSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- DJPGVWZBMBWMJI-HLUKFBSCSA-N S(=O)(=O)(O)O.CN(C(CCCC1=CNC2=CC=CC=C12)=O)[C@H]1[C@@H](CCCC1)N1CCCC1 Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.CN(C(CCCC1=CNC2=CC=CC=C12)=O)[C@H]1[C@@H](CCCC1)N1CCCC1 DJPGVWZBMBWMJI-HLUKFBSCSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Chemical compound C1CCCC2OC21 ZWAJLVLEBYIOTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexene oxide Natural products O=C1CCCC=C1 FWFSEYBSWVRWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002632 kappa opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O.CCN(CC)CC PQSOLLURQXDZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/64—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Utvikling av sterke analgetika med minimal vanedannende effekt, har vært blant de høyest prioriterte, farmakologiske forskningsoppgaver. Denne forskning har i stor utstrekning bestått i kjemisk modifisering av opiatstrukturen og oppdagelse av nye forbindelser med morfinlignende virkning.
Oppdagelsen av endogene opiater har fått forskere på området til å anta at disse peptider, som har mindre rigide strukturer, kan reagere med andre opiatreseptorer enn dem som de klassiske opiater med rigid struktur, så som morfin, bindes til.
Denne forestilling om flere opiatreseptorer er blitt støttet av studier med nalorfin og en serie benzomorfan-derivater som oppviser uvanlige farmakologiske egenskaper, for-skjellige fra morfinets, men som likevel blokkeres av de selektive opiat-antagonister (se f.eks. W. R. Martin et al.,
J. Pharmacol. Exp. Ther., 197, 517-532 (1976)).
Eksistensen av flere typer opiatreseptorer har betydning fordi den angir mulighet for å skille et medikaments ønskede, analgetiske og psykoterapeutiske effekter fra de uønskede misbruks- og vanedannende effekter.
I US-patent 4.145.435 beskrives visse 2-aminocykloalifatiske amidforbindelser som analgetika. Spesielt skal trans-3,4-diklor-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-benzacetamid ha selektiv kappa-agoi .tvirkning og dermed være i besittelse av analgetisk aktivitet uten ledsagende tilvenningstendens. (Se P. V. Vanvoigtlander et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224,
7-12 ( 1983)) .
Nyere undersøkelser av den diuretiske effekt av for-skjellige opiat-agonister og antagonister har vist at kappa-agonister har diuresefremmende tendens, mens my-agonister ned-setter diuresen. (Se J. D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227, 35-41 (1983)). Disse funn antyder muligheten av at selektive opiat-agonister og antagonister også har diuretiske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår fremstillingen av substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser som kan benyttes som analgetika, diuretika og psykoterapeutiske midler i farmasøytiske preparater for lindring av smerte hos pattedyr ved at disse gis en virksom mengde av preparatene.
I videste forstand angår oppfinnelsen fremstilling av forbindelser med strukturformel I
hvor er metyl og R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, hvor R^ og R^ uavhengig av hverandre er hydrogen eller metyl; eller hvor R^ og R2 sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danner følgende ring
hvor m er et heltall fra 3 til 8, n er et heltall fra 0 til 6;
X er oksygen eller CHR5, hvor R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
A er
hvor Y er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-6 karbonatomer,
eller fenyl; og Z er oksygen, svovel eller NR?, hvor R? er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller N^-oksyder av disse; og
farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
I den ovenfor angitte formel III er
bindingen som viser tilknytningen av gruppen "Y" til det kondenserte ringsystem trukket slik at den skjærer begge ringene. Dette skal antyde at Y kan være knyttet til det kondenserte ringsystem i stillingene 2, 3, 4, 5, 6 og 7. Posisjonene for tilknytning av gruppene "X" til det kondenserte ringsystem betegnet "A", kan likeledes være i stillingene 2, 3, 4, 5, 6 eller 7. Når Z er et nitrogenatom og X er CHR5, kan nitrogenatomet i det kondenserte heterocykliske ringsystem dess-uten være knyttet til X ved en direkte binding.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også fremstillingen av N 1-oksyder av forbindelser med den ovenfor angitte formel I. Meningen med uttrykket "N<1->oksyder" fremgår ved betraktning av strukturformel Ia, hvor nitrogenatomene er nummerert. De alkylsubstituerte nitrogenatomene er betegnet "1" og amido-nitrogenatomene er betegnet " 2". Når også Z er nitrogen, er dette nitrogenatom nummer "3".
Oksydasjon av forbindelser med strukturformel I med m-klor-perbenzosyre eller andre egnede oksydasjonsmidler, omdanner det mer basiske alkylsubstituerte nitrogenatom på cykloheksanringen lett til det korresponderende N-oksyd. Betegnelsen "N<1->oksyd" viser både i beskrivelsen og kravene til dissé forbindelser.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med formel I ved at et substituert trans-cykloheksyl-diamin med formel II omsettes med en substituert karboksylsyre med strukturformel
III
Farmasøytiske preparater til lindring av smerte hos pattedyr omfatter en virksom mengde av en forbindelse med den ovenfor angitte formel I, kombinert med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
En metode for å lette smerter hos pattedyr består i å gi
en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat, fortrinnsvis i form av en avdelt dose, som inneholder en forbindelse med formel I i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel .
Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende fremgangsmåte omfatter en gruppe av trans-1,2-diaminocykloheksan-derivater, hvor et nitrogenatom er et tertiært amin-nitrogen som er substituert med metyl og en substituent valgt fra den ovenfor definerte R2~gruppe, fortrinnsvis et tertiært amin-nitrogen knyttet til cykloheksanringen og som fortrinnsvis utgjør en del av en pyrrolidinyl-, piperidinyl- eller homopiperidinylgruppe. Det andre nitrogenatom i 1,2-diaminocykloheksanet er et N-metyl-amid-nitrogen.
I formelen for undergruppen "A" er bindingene som viser tilknytningen av gruppene "X" og "<y>" til det kondenserte ringsystem, trukket slik at de skjærer både den karbocykliske og den heterocykliske ring i det kondenserte ringsystem. Dette skal antyde at X og Y kan være knyttet til det kondenserte ringsystem i stillingene 2, 3, 4, 5, 6 eller 7. Når Z er nitrogen, kan X være bundet til 1-stillingen. Dersom Y er hydrogen, alkyl eller aryl, kan Y likeledes være bundet til 1-stillingen når X
sitter i en av stillingene fra 2 til 7.
Med uttrykket "alkyl med 1-6 karbonatomer" er det her ment forgrenede eller rette, mettede hydrokarbongrupper som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Som eksempler kan nevnes metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, n-pentyl og lignende.
Forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse kan inneholde ett.eller flere asymmetriske karbonatomer og således forekomme som enantiomerer eller diastereo-merer. Oppfinnelsen innbefatter fremstillingen av alle mulige optiske isomere former av den angitte formel I. Individuelle enantiomere eller diastereomere former av forbindelsene med formel I kan oppnås fra blandinger ved hjelp av kjente spaltningsmetoder.
En foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvor Y er hydrogen.
En annen foretrukket gruppe av forbindelser med formel I er de hvor n er 0 og X er -CHR^, hvor R^ er som ovenfor angitt.
Nok en foretrukket gruppe av formel I-forbindelser er de hvor z er svovel eller -NR^, hvor R^ er som ovenfor angitt.
Forbindelser med formel I fremstilles generelt ved å omsette et passende trans-1,2-diaminocykloheksan med formel II
med f.eks. en karboksylsyre med formel UIB eller et reaktivt derivat dannet av en sådan karboksylsyre• Den passende karboksylsyre (UIB) kan omsettes direkte med aminet ved hjelp av et reagens som dicykloheksylkarbodiimid og lignende. Som et alternativ, kan karboksylsyrene først omdannes til et reaktivt derivat, f.eks. en aktivert ester, et anhydrid, syrehalogenid så som bromidet eller kloridet, eller acylimidazoler med formel IV
hvorpå det resulterende karboksylsyrederivat omsettes med det substituerte trans-: 1 , 2-diaminocykloheksan (II).
Reaksjonen mellom det cykliske diamin (II) og den passende karboksylsyre (UIB) utføres for eksempel i nærvær av koblings-reagenset, dicykloheksylkarbodiimid, i en cyklisk eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan, inntil det ønskede produkt er dannet. Reaksjonen vil i alminnelighet foregå ved romtemperatur, men kan, avhengig av de anvendte forbindelsers reaktivitet, ønsket reaksjonstid, valg av oppløsningsmiddel og de molare for-hold mellom reagensene, skje ved temperaturer mellom ca. -25°C og oppløsningsmidlets kokepunkt.
Reaksjonen mellom syrehalogenidet og det cykliske diamin (II) utføres i alminnelighet ved romtemperatur i et egnet opp-løsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor, så som et tertiært amin eller et alkali- eller • jordalkali-karbonat eller bikarbonat. Blandingen av aminet og syrehalogenidet får stå inntil reaksjonen er fullført.
Når reaksjonen mellom det cykliske diamin (II) og syren (UIB) eller syrederivatet i det vesentlige er over, isoleres det ønskede produkt fra reaksjonsblandingen etter velkjent teknikk.
Reaksjonsblandingen kan for eksempel inndampes under vakuum for å fjerne oppløsningsmidlet og andre flyktige komponenter i reaksjonsblandingen, hvorved produktet i alminnelighet oppnås som en olje. Det gjenværende materiale tas deretter opp i et oppløsningsmiddel så som dietyleter, vaskes med en saltopp-løsning, f.eks. natriumbikarbonatoppløsning, og deretter med vann. Fraskillelse av den organiske fase med påfølgende tørking f.eks. over vannfri magnesiumsulfat, og fordampning av eteren, gir deretter det ønskede produkt, vanligvis i form av en olje eller et krystallinsk faststoff.
Trans-1,2-diaminocykloheksan-forbindelsene som utgjør utgangsmaterialet, fremstilles etter en fremgangsmåte beskrevet i US-patent 4 . 1 45.435 . Karboksylsyrene (UIB) er kjente eller syntetiserbare etter velkjente reaksjonsskjemaer. Acylimidazol-derivatene (IV) av karboksylsyrene fremstilles ved å omsette karbonyldiimidazol med den passende syre.
Den frie baseform av forbindelsene kan lett omdannes etter kjente fremgangsmåter til syreaddisjonssalter ved omsetning med uorganiske eller organiske syrer, som saltsyre, hydrogenbromid-syre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, sitronsyre, maleinsyre, vinsyre, ravsyre, glukonsyre, ascorbinsyre, sulfaminsyre, oksalsyre, pamoinsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre og beslektede syrer og blandinger av disse. Den frie baseform av forbindelsene og syre-addis jonssaltene kan ha ulike fysikalske egenskaper, f.eks. løselighet i polare oppløsningsmidler, men er forøvrig like-verdige .
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen har markant analgetisk virkning med minimal vanedannende tendens på grunn av deres evne til selektiv binding til kappa-opiatreseptorer. Foruten den analgetiske virkning, forårsaker selektive kappa-agonister også en opiatreseptor-regulert sedering, diurese og økning av kortikosteroidnivået. Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan følgelig benyttes som diuretika og psykoterapeutiske midler, så vel som til analgetika.
Representative eksempler på forbindelser med formel I har vist positivt analgetiske virkninger i standardiserte laboratorieundersøkelser på forsøksdyr, f.eks. mus. Forbindelsene fra eksemplene 1 og 2 i doser på 10 mg/kg s.c.
(subkutan administrasjon) legemsvekt, har for eksempel eliminert vridningsbevegelsene under acetylkolin-indusert vridning ("writhing test"). Sammenlignet med kontrolldyr, har mus også kunnet tåle lenger opphold på varmeplate ved 55°C etter dosering med 10 mg/kg s.c. av forbindelsen fra Eksempel 1.
Ved in vitro-undersøkelser for å bestemme graden av opiatreseptor-binding, har representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, vist seg å bindes selektivt til kappa-reseptorene med liten eller ingen binding til my- og delta-reseptorene. Fordelene ved denne selektive binding er om-talt ovenfor og er også beskrevet av M. B. Tyers, Br. J. Pharmac, (1980) (59:503-512.
Målingen av bindingsaktiviteten til kappa-opiatreseptor-seter ble bestemt for forbindelsene på følgende måte. Friske homogenater av marsvinhjerner ble fremstillet hver dag etter Gillan et al., Br. J. Pharm., 70:481-490 (1980).
Bindingen av tritiert etorfin til hjernehomogenater ble målt i nærvær av umerkede konkurrerende forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, etter tilsetning av 200 nanomolar D-Ala-D-Leu-enkefalin (akronym DADLE) og 200 nanomolar D-Ala-MePheGly-ol-enkefalin (akronym DAGO), for å mette henholdsvis delta- og my-opiatreseptorene. Reaksjonen ble avbrutt ved hurtig filtrering, hvorpå radioaktiviteten bundet til filterne ble oestemt ved væskescintillasjons spektrofotometri.
Måling av forbindelsenes bindingsaktivitet i my- og delta-opiatreseptorseter, ble bestemt på følgende måte. Friske homogenater av marsvinhjerner ble fremstillet hver dag etter den ovenfor siterte metode av Gillan et al.'
Homogenatene ble inkubert i 150 minutter ved 0°C enten med tritiert DAGO for å måle bindingsaktiviteten i my-reseptorseter, eller med tritiert DADLE i nærvær av et 10 gangers overskudd av umerket DAGO, for å måle aktiviteten i delta-opiatreseptorer. Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10 6M DAGO og 10~<6>M
DADLE.
Reaksjonene ble avbrutt ved hurtig filtrering, hvorpå radioaktiviteten bundet til filterne ble bestemt ved væskescintillasjons spektrofotometri.
Dataene ble analysert etter Scatchard, Ann. N. Y. Acad. Sei., 5j[:660-672 (1949) og Hill, J. Physiol., 40:IV-VIII (1910). Bindingsinhiberingen av tritiert etorfin, DAGO og DADLE av kalde ligander, ble bestemt ut fra regressjonen av log prosent inhibering av spesifikk binding eller log konsentrasjon av kald ligand. Inhiberingskonstanten (Ki) ble beregnet fra ligningen:
hvor [L] angir konsentrasjonen av merket ligand og KQ står for dissosiasjonskonstanten av denne ved likevekt.
Resultatet av disse undersøkelser for en rekke representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, er vist i Tabell I.
Forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse og/eller ugiftige, farmasøytisk akseptable salter derav, kan gis til pattedyr i form av farmasøytiske preparater inneholdende en eller flere av disse og eventuelt ugiftige, farmasøytisk akseptable bæremidler.
Ved terapeutisk anvendelse som analgetika administreres forbindelsene i doser på ca. 0,05 mg til 2,0 mg virkestoff pr. kg legemsvekt.
I de følgende angitte metoder A-D er det angitt generelle syntesemetoder for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R1 og R2 sammen danner en pyrrolidinylring. Eksemplene 1-30 illustrerer fremstillingen av spesielle forbindelser med formel I.
Fremstilling av amid- monohydroklorider ( 2 mmol skala)
Metode A: Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksan-amin (364 mg, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml), ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av syrekloridet [fremstillet ved omsetning av tionylklorid (5 ml) med den passende karboksylsyre (2 mmol)] i metylenklorid (20 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble blandingen inndampet til et lite volum og tilsatt dietyleter til utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten.
Metode B: Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (364 rag, 2 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble under omrøring tilsatt til en oppløsning av syrekloridet [fremstillet ved omsetning av tionylklorid (5 ml) med den passende karboksylsyre (2 mmol)] i en 1:1 blanding metylenklorid og dietyleter (20 ml). Etter omrøring i 10 minutter ble det tilsatt dietyleter til utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved 70°C over natten.
Metode C: En oppløsning av karbonyl-di-imidazol (356 mg, 2,2 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt til en oppløsning av en passende karboksylsyre (2 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml). Blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved romtemperatur . Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (364 mg, 2 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til kokepunktet og deretter omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum og residuet oppløst i etylacetat (100 ml). Ekstraktet ble vasket med mettet natriumbikarbonat (3 x 50 ml) og deretter med vann (50 ml), tørket (MgSO^) og inndampet under redusert trykk.
Metode D: I det vesentlige som beskrevet under Metode C, bortsett fra at blandingen av reaktanter ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer i stedet for forutgående oppvarming.
Eksempel 1
Fremstilling av trans- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid
A. Fremstilling av 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan [modi-fikasjon av metode av T. Taguchi & M. Eto, J. Amer. Chem. Soc, 80, 4076 (1958)].
i. Cykloheksenoksyd (Aldrich, 196,3 g 2M) ble dråpevis til-
satt til en 25/30 % oppløsning av vandig metylamin
(745 ml, 6 M) (25 % oppløsning) under omrøring og avkjøling i et isbad i 1 time, hvorunder temperaturen steg til 46°C. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten og ble deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer i et avtrekk. Oppløsningen ble avkjølt i isbad og mettet med fast NaOH, ekstrahert med 4 x 200 ml eter, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet i en rotasjonsfordamper.
Råproduktet trans-2-(metylamino)cykloheksanol, ble destillert under vannstråle-vakuum og den første lille prøve av cykloheksen-epoksydet kassert. Hovedmengden ble destillert fra en 1-liter kolbe med en 60 W varmemantel og en kort Liebig-kjøler i løpet av 2 timer, hvorved produktet ble oppnådd.
kp. 118°C (vannstråle-vakuum)
utbytte: 208 g (81 %)
ii. Trans-2-(metylamino)cykloheksanol (208 g, 1,61 M) , ble løst opp i eter (400 ml) i et 3-liter begerglass. Klor-sulfonsyre (1,89 g, 1,62 M) ble dråpevis tilsatt til den is/salt-avkjølte oppløsning. Ytterligere 200 ml eter ble tilsatt og oppløsningen omrørt for hånd. Tilsetningen tok 1 time. Blandingen av oppløsning og faststoff fikk anta romtemperatur og stå i 3 timer. Eteren ble fradekantert og det farveløse salt vasket med 3 00 ml eter som også ble fradekantert.
Faststoffet ble avkjølt i et is/saltbad og NaOH
(218 g i 1 liter vann) langsomt tilsatt. Det tykke, hvite faststoff fikk stå over natten ved romtemperatur.
Råproduktet 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan, ble destillert under kontinuerlig tilsetning av vann fra en skilletrakt for å opprettholde det opprinnelige volum. Etter oppsamling av 600 ml væske, ble hele destillatet mettet med fast NaOH, ekstrahert med 5 x 200 ml eter, tørket (MgSO^) og inndampet i en rotasjonsfordamper.
Produktet ble destillert under vannstråle-vakuum under kjøling av for-laget i et isbad.
Utbytte: 67 g (37 %), kp. 38°C (vannstråle-vakuum og luftinnslipp)
iii. Fremstilling av trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin
En blanding av 7-metyl-7-azabicyklo[4.1.0]heptan (7,0 g, 0,063 M) , pyrrolidin (17,92 g, 0,25 M) , vann (10 ml) og ammoniumklorid (0,16 g) ble omrørt og tilbakeløps-behandlet i 21 timer. Oppløsningen ble avkjølt og tilsatt fast natriumhydroksyd og deretter ekstrahert med eter (3 x 50 ml). Ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet under redusert trykk til en brun olje. Etter destillasjon under høyvakuum ble det oppnådd en farveløs ol je.
kp.. : 95°C (6,0 g)
B. Fremstilling av trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid
Etter Metode B, ble benzotb]tiofen-4-eddiksyre
(192 mg, 1 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (376 mg, 96 %); VmaxC = 0 1640 cm"<1>.
Eksempel 2
Fremstilling av trans- N- metyl- N- ( 2-( 1- pyrrolidinyl)- p- cykloheksyl]- 1H- indol- 3- acetamid- monohydroklorid
A. Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin ble fremstillet som beskrevet i Eksempel 1 ovenfor.
B. Fremstilling av trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl ]-1H-indol-3-acetamid-monohydroklorid.
Trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (0,368 g) ble løst opp i metylenklorid (10 ml) og omrørt ved romtemperatur. Syrekloridet av 3-indol-eddiksyre (fremstillet ved innvirkning av tionylklorid på 3-indol-eddiksyre (0,35 g) oppløst i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt og satt tilside i 5 timer. Under hurtig omrøring av opp-løsningen ble det tilsatt eter inntil utfellingen opphørte. Etter ytterligere hurtig omrøring i 1 time, ble bunnfallet frafiltrert og tørket i en vakuumovn ved 90°C i 1 time og oppbevart på en fortørket flaske. Produktet utgjorde et
sort, glassaktig faststoff (300 mg).
Eksempel 3
Fremstilling av trans- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-1H- indol- 3- acetamid fri base
1H-indol-3-eddiksyre (1,05 g, Aldrich) og trans-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og tilsatt cykloheksylkarbodiimid (1,24 g). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved romtemperatur over natten, hvorved det oppsto et hvitt bunnfall.
Oppløsningen ble filtrert og inndampet til en olje som ble kromatografert på silika. Eluering med eter ga produktet i form av et hvitt faststoff (1,3 g), smp. 175-178°C.
Eksempel 4
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 1H- indol-3- propanamid- monohydroklorid
Etter Metode C, ble indol-3-propansyre (0,752 g, 4 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (0,65 g, 42 %) som ble isolert som hvite krystaller, smp. 143,5-145°C.
Eksempel 5
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 1H- indol-3- butanamid- dihydrogensulfat
Etter Metode D, ble indol-3-smørsyre (406 mg, 2 mmol) behandlet med karbonyldiimidazol (356 mg, 2mmol) og diaminet (36 4 mg, 2 mmol). Etter henstand ved romtemperatur i 16 timer, ble blandingen tilbakeløpsbehandlet i ytterligere 20 timer. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi (silikagel eluert med CH2Cl2:EtOH:0,880 NH3, 18:2:1, nederste lag) og førte til den rene, frie base. Dihydrogensulfatsaltet ble deretter fremstillet ved tilsetning av en eteroppløsning av aminet, hvorved produktet ble oppnådd som et meget hygroskopisk faststoff (190 mg, 20 %); Vmax 1635 cm
Eksempel 6
Trans-(+)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- IH- indol-1- acetamid
Trietylamin (139 ^ ul, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 1H-indol-1-eddiksyre (175 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran
(10 ml) ved -15°C under kraftig omrøring. Etylklorformiat (96^ul, 1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. En opp-løsning av trans-(+)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (182 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 30 minutter ved -15°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum og residuet oppløst i etylacetat (50 ml) og vasket med mettet.natriumbikarbonatoppløsning (3 x 50 ml).
Det organiske ekstrakt ble tørket (MgS04), inndampet under redusert trykk og omkrystallisert fra dietyleter/metylenklorid, hvorved amidet ble oppnådd (100 mg, 32 %); Vmax C = 0 1635 cm ^.
Eksempel 7
Trans-{!)- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- N, 2, 3- tri metyl- 1H-indol- 5- acetamid
Trietylcimin (139 ^ul, 1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 2,3-dimetyl-1H-indol-5-eddiksyre (203 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -15°C under kraftig omrøring. Etylklorformiat (96 /,ul, 1 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 5 minutter. En oppløsning av trans-(1)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin (182 mg, 1 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatt i 3 0 minutter ved -15°C og deretter i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet til et lite volum, residuet tatt opp i etylacetat
(50 ml) og vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning (3 x 50 ml). Det organiske ekstrakt ble tørket (MgSO^), inndampet under redusert trykk og omkrystallisert fra etylacetat, hvorved amidet ble oppnådd (204 mg, 56 %); Vmax C = 0 1615 cm"<1>.
Eksempel 8
Trans-( ±)- N, N'- dimetylcykloheksan- 1, 2- diamin (mellomprodukt)
En kraftig omrørt blanding av N-metylazabicyklo[4.1.0]-heptan (36,1 g), monometylamin (162 ml av en 23-30 % vandig oppløsning) og ammoniumklorid (0,50 g), ble oppvarmet på et oljebad ved 94-99°C. i 21,5 timer. Etter avkjøling til 0°C, ble blandingen behandlet med natriumhydroksyd (10 g) og ekstrahert med dietyleter (4 x 100 ml). De kombinerte eterfraksjonene førte til et residuum som ble destillert og ga rent trans-(±)-N,N<1->dimetylcykloheksan-1,2-diamin (18 g, 39 %); kp. 78°C
(14 mm) som gikk over i fast form ved henstand ved 17°C; Beregnet for CgH1gN2: C, 67,55; H, 12,75; N, 19,7
Funnet: C, 6 7,5; H, 13,1; N, 19,65.
Eksempel 9
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( metylamino) cykloheksyl]- benzo[ b]-tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av benzo[b]tiofen-4-eddiksyre (4,65 g,
24 mmol) og karbonyldiimidazol (3,95 g, 24 mmol) i tetrahydrofuran (20 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer og deretter avkjølt til 0°C og i løpet av 25 minutter dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av trans-(±)-N,N'-dimetylcykloheksan- 1 ,2-diamin (3,0 g, 21 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -13°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, hvorpå den fikk anta romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, hvorpå residuet ble løst opp i diklormetan (100 ml) og vasket med vandig kaliumkarbonat (100 ml) og deretter med vann (100 ml). Den organiske fraksjon førte til et oljeaktig residuum som etter høytrykks væskekromatografi (Waters 500 Prep. HPLC, silikagel, 80:20:1 etylacetat-metanol-trietylamin), ga en lysegul olje (3,3 g); Vmax (væskefilm) 3320, 1635 cm"<1>.
Fremstilling av hydrokloridet: Metode L:
Oljen (3,3 g) ble løst opp i dietyleter (100 ml), filtrert gjennom en bomulls-propp og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter inntil oppløsningen ble sur. Det resulterende, hvite presipitat ble frafiltrert og vasket med dietyleter. Dette førte til trans-(±)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (3,0 g, 40 %) .
Eksempel 10
Trans -( ±)- N-( 2-[( cyklopropylmetyl) metylamino] cykloheksyl)- N-metylbenzc[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (200 mg, 0,57 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med 10 % vandig kaliumkarbonat for frigjøring av aminet. Oljen ble løst opp i diklormetan (1 ml) og trietylamin (0,15 ml, 1,1 mmol) behandlet med brom-metylcyklopropan (220 mg, 1,6 mmol) og kokt under til-bakeløpskjøling i 26 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 70 timer, ble blandingen helt over i 10 % vandig kaliumkarbonat (10 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 15 ml). Den resulterende olje førte etter silikagelkromatografi (100:1 etylacetat: trietylamin), til trans-(±)-N-(2-[(cyklopropylmetyl)metylamino]-cykloheksyl)-N-metylbenzo[b]tiofen-4-acetamid (200 mg, 95 %)
6H (CDC13) 0,7-0,0 (5H, m); Vmax (væskefilm) 3080, 1635 cm-1.
Hydrokloridsaltet av denne olje (250 mg) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (200 mg, 73 %); smp. 229-234°C.
Eksempel 11
Trans-( j)- N- metyl- N-( 2-[ metyl( 2- propenyl) amino] cykl oheksyl)-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(-)-N-metyl-N-[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (400 mg, 1,13 mmol) i diklormetan (10 ml), ble behandlet med vandig kaliumkarbonat (30 ml) for frigjøring av aminet. Oljen ble løst opp i etanol (10 ml), diklormetan (1 ml) og trietylamin (0,3 ml, 2,2 mmol) og behandlet med allylbromid (257 mg,
2,1 mmol). Blandingen ble omrørt i 6 timer på et oljebad ved 50-60°C, konsentrert under vakuum og fordelt mellom 10 % vandig kaliumkarbonat og diklormetan. De organiske fraksjonene resulterte i en olje som etter silikagelkromatografi (100:1
etylacetat:trietylamin) ga trans-(±)-N-metyl-N-(2-[metyl(2-propenyl)amino]cykloheksyl)benzo[b]tiofen-4-acetamid (270 mg, 6 7 %); 6H (CDC13) 6,0-4,3 (3H, m); Vmax (væskefilm) 163 7 cm<-1>.
Hydrokloridsaltet ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (170 mg, 57 %); smp. 209-211,5°C.
Eksempel 12
Trans-( ±)- N- metyl- 2-( 1- piperidinyl) cykloheksanamin(mellomprodukt)
En omrørt blanding av N-metylazabicyklo[4.1.Ojheptan
(5,0 ml, 39 mmol), piperidin (3,9 ml, 39 mmol) og ammoniumklorid (0,2 g oppløst i 0,4 ml vann) ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 5,5 timer. Destillasjon førte til trans-(±)-N-metyl-2-(1-piperidinyl)cykloheksanamin som en farveløs væske (ovn-temperatur 210°/20 mm) (3,2 g, 42 %); 6H (CDC13) 2,34 (3H, s).
Eksempel 13
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- piperidinyl) cykloheksyl] benzo[ b]-tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En omrørt oppløsning av benzo[b]tiofen-4-eddiksyre (0,50 g, 2,6 mmol) og karbonyl-diimidazol (0,46 g, 2,8 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble oppvarmet med en oppløsning av trans-(i)-N-metyl-2-(1-piperidinyl)cykloheksanamin (0,46 g, 2,3 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Denne blanding ble kokt under tilbake-løpskjøling i 5 minutter, konsentrert under vakuum, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Den resulterende olje ga etter ut-gnidning med dietyleter, trans- (±) -N-metyl-N-[2- (1 -piperidinyl) - cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid som et krystallinsk faststoff (610 mg, 72 %); Vmax C = 0 (væskefilm) 1635 cm"<1>.
Hydrokloridsaltet av aminet (370 mg, 1,0 mmol) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (0,40 g, 98 %).
Eksempel 14
Trans-( ±)- N- metyl- N-( 2-( metyl[( tetrahydro- 2- furanyl) metyl]-amino) cykloheksyl) benzotb] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N[2-(metylamino)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid (120 mg, 0,3 4 mmol) i diklormetan (10 ml), ble behandlet med mettet, vandig natriumbikarbonat for å frigjøre aminet. Oljen ble løst opp i dimetylformamid og behandlet med tetrahydrofurfurylbromid (68 mg, 0,41 mmol) og natriumbikarbonat (43 mg, 0,5 mmol). Den resulterende blanding ble omrørt i et oljebad i 20 timer ved 95-110°C og deretter konsentrert under vakuum, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (15 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 15 ml). Silikagelkromatografi (70:30:1 etylacetat :heksan : trietylamin) førte til trans-(±)-N-metyl-N-(2-(metyl[tetrahydro-2-furanyl)metyl]amino)cykloheksyl)-benzo[b]-tiofen-4-acetamid, som en farveløs olje (43 mg, 32 %); m/e: 400 (M+), 329, 286, 195, 147; TLC-analyse av produktet (50:50:1 etylacetat:heksan:trietylamin, gjentatte kromato-graferinger) viste at det besto av to komponenter.
Hydrokloridsaltet av dette amin (42 mg, 0,10 mmol) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og utgjorde et hvitt faststoff (13 mg, 28 %) .
Eksempel 15
2-( 4- benzo[ b] tiofen) propionsyre (mellomprodukt)
n-butyllitium (4,0 ml av en 1,6 M oppløsning i heksan,
6,4 mmol), ble tilsatt til en omrørt oppløsning av benzo[b]-tiofen-4-eddiksyre (0,60 g, 3,1 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og dimetylsulfoksyd (4 ml) under kjøling i isvann. Etter 40 minutter ved 0°C ble den resulterende oppløsning behandlet med metyljodid (190:/ul, 3,1 mmol) og omrørt ved romtemperatur i 3,3 timer. Konsentrering under vakuum førte til en rød olje som ble helt over i 5 % vandig natriumhydroksyd (50 ml) og vasket med dietyleter (3 x 30 ml). De vandige fraksjoner ble surgjort med konsentrert salpetersyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Den resulterende røde olje (0,56 g) ga etter silikagelkromatografi (70:30: etylacetat:heksan + 0 , 5 % eddiksyre)
2-(4-benzo [b ]tiofen)propionsyre som et gråhvitt faststoff
(0,26 g, 38 %); 6H (CDCl-j) 11,4 (1H, s) ; 8,0-7,0 (5H, m) ;
4,28 (1H, q, J 7 Hz); 1,62 (3H, d, J 7 Hz).
Eksempel 16
Trans-( i)- N- metyl- N-( 2- pyrrolidinylcykloheksyl)- 4- benzo[ b]-tiofen- 2- propionamid
En omrørt oppløsning av 2-(4-benzo[b]tiofen)propionsyre
(98 mg, 0,47 mmol) og karbonyldiimidazol (78 mg, 0,48 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml), ble kokt under tilbakeløpskjøling i 0,5 timer og deretter avkjølt til romtemperatur og behandlet med en oppløsning av trans-(±)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksanamin (76 mg, 0,42 mmol) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5,5 timer, helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Den resulterende olje ga etter silikagelkromatografi (50:50:1 etylacetat:heksan:trietylamin), trans-(±)-N-metyl-N-(2-pyrrolidinyl-cykloheksyl)-4-benzo[b]-tiofen-2-propionamid (100 mg, 64 %); Vmax C = 0 (væskefilm)
1638 cm 1. TLC-analyse av dette produkt (50:50:1 etylacetat: heksan:trietylamin), viste at det besto av to komponenter.
Hydrokloridsaltet av denne diastereoisomere aminblanding (80 mg, 0,22 mmol) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og utgjorde et hvitt faststoff (70 mg, 78 %).
Eksempel 17
Trans-( j)- N-( 2-[( 1, 1- dimetyl- 2- propenyl) metylamino] cykloheksyl-N- metyl- benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid og trans-( ±)-N- metyl- N-( 2- metyl( 3- metyl- 2- butenyl) amino] cykloheksyl) benzo[ b]-tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En omrørt oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N-[2-(metylamino) cykloheksyl ] benzofb] tiof en-4-acetamid (330 mg, 1,04 mmol) i diklormetan (2 ml), ble behandlet med 1-brom-3-metyl-but-2-en (140 ^ul) og natriumbikarbonat (160 mg, 1,9 mmol) og kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Blandingen ble helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (10 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml). Silikagelkromatografi (70:30:1 etylacetat : heksan : trietylamin) førte til en olje (260 mg, 65 %) ; Vmax C = 0 (væskefilm) 1640 cm <1>, som ifølge TLC-analyse (70:30:1 etylacetat:heksan:trietylamin) var homogent, men ifølge <1>H-NMR inneholdt de frie aminer av de ovennevnte to forbindelser .
Hydrokloridsaltet ble fremstillet som beskrevet i Metode L og omkrystallisert (diklormetan-dietyleter) til et hvitt faststoff (0,27 g, 94 %); 1H-NMR (CDC13) integrasjon indikerte nærvær av trans-(±)-N-(2-[(1,1-dimetyl-2-propenyl)metylamino]-cykloheksyl-N-metyl-benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid og trans-(±)-N-metyl-N-(2-[metyl(3-metyl-2-butenyl)amino]-cykloheksyl)benzo[b]tiofen-4-acetamid-monohydroklorid i for-holdet 5:2.
Eksempel 18
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl] benzo [ b]-tiofen- 3- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode A ble benzotb]tiofen-3-eddiksyre (384 mg,
2 mmol) omdannet til amid-monohydrokloridet (716 mg, 91 %) ; Vmax C = 0 164 5 cm<-1>.
Eksempel 19
Trans-( i)- N, 2- dimetyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 3-benzofuranacetamid- monohydroklorid
Etter Metode A ble 2-metyl-3-benzofuraneddiksyre (380 mg,
2 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (606 mg, 78 %); Vmax C = 0 164 5 cm"1.
Eksempel 2 0
Trans-( ±)- N- metyl- 3- fenyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 5-benzofuranacetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 3-fenyl-5-benzofuraneddiksyre (252 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (363 mg, 80 %); Vmax C = 0 1640 cm"<1>.
Eksempel 21
Trans-( t )- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- 3-( 2-tieny1) benzo[ b] tiofen- 7- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode C ble 3-(2-tienyl)benzo[b]tiofen-7-eddiksyre (215 mg, 0,78 mmol), omdannet til amidet. Råproduktet ble løst opp i metylenklorid (3 ml) og behandlet med en oppløsning av hydrogenklorid i dietyleter inntil oppløsningen ble sur. Dietyleter ble deretter tilsatt inntil utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og vakuum-tørket ved 80°C over natten og ga amid-monohydrokloridet
(200 mg, 54 %); Vmax C = 0 1635 cm<-1>.
Eksempel 22
Trans-( ± )- N- metyl- 3- fenyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 5- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 3-fenylbenzo[b]tiofen-5-eddiksyre
(268 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (329 mg, 70 %); Vmax C = 0 1645 cm"<1>.
j
Eksempel 2 3
Trans-( j)- N- metyl- 7- propyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 7-propylbenzo[b]tiofen-4-eddiksyre (234 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (423 mg, 9 7 %); Vmax C = 0 163 5 cm"<1>.
Eksempel 2 4
Trans-( + )- 2-( benzo[ b] tiofen- 3- yloksy)- N- metyl- N-[ 2-( 1 - p yrrolidinyl) cykloheksyl] acetamid- monohydroklorid
Etter Metode D ble (benzo[b]tien-3-yloksy)eddiksyre
(104 mg, 0,5 mmol), omdannet til amidet. Råproduktet ble renset ved søylekromatografi på silika med 1 % trietylamin i 1:1 heksan/etylacetat som eluent. Den resulterende oppløsning ble inndampet og residuet løst opp i diklormetan (3 ml). En opp-løsning av hydrogenklorid i dietyleter ble tilsatt inntil opp-løsningen ble sur, hvorpå dietyleter ble tilsatt inntil utfellingen opphørte. Produktet ble frafiltrert, vasket med dietyleter og tørket i en vakuumovn ved- 70°C over natten, hvorved amid-monohydrokloridet (49 mg, 24 %) , ble oppnådd;
Vmax C = 0 1660 cm"<1>.
Eksempel 25
Trans-( t )- N, 5- dimetyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 3- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 5-metylbenzd[b]tiofen-3-eddiksyre
(206 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (349 mg, 86%); Vmax C = 0 1640 cm<-1>.
Eksempel 26
Trans-( 1)- 5- klor- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 3- acetamid- monohydroklorid
Etter Metode B ble 5-klorbenzo[b]tiofen-3-eddiksyre
(226,5 mg, 1 mmol), omdannet til amid-monohydrokloridet (374 mg, 87 %); Vmax C = 0 1635 cm"<1>.
Trans-( ±)- N- metyl- N-[ 2-( 1- pyrrolidi nyl) cykloheksyl]- 1H- indol-3- acetamid
Indol-3-eddiksyre (0,7 g , 4 mmol), ble løst opp i tetrahydrofuran og tilsatt karbonyl-diimidazol (0,7 g). Oppløsningen ble kokt og fikk deretter stå i 5 minutter. Trans-(i)-N-metyl-2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksanamin (0,73 g, 4 mmol) ble tilsatt.
Oppløsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 5 minutter, inndampet og vasket med et overskudd av mettet natrium-bikarbonatoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert tre ganger med en blanding av eter og etylacetat, hvorpå de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (MgS04), og inndampet til amidet som utgjorde farveløse flak (0,76 g, 56 %)
smp. 189-190,5°C; Vmax C = 0 1605 cm<-1>.
. Eksempel 27
Trans-( t)- N- metyl- N- C2-( 1- pyrrolidinyl) cykloheksyl]- NU- oksyd-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid
En oppløsning av trans-(i)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetamid (0,41 g) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med m-klorperoksybenzosyre (100 mg) og omrørt ved 0°C. Etter 50 minutter ble mer m-klorperoksybenzosyre (153 mg) tilsatt og etter i alt 110 minutter ble blandingen helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml), hvilket førte til et farve-løst faststoff. Omkrystallisasjon (diklormetan-dietyleter) førte til det rene trans-(>)-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]-N1-oksyd-benzo[b]tiofen-4-acetamid (0,31 g, 72 %), smp. 149-151,5°C).
Eksempel 28
Trans-( + )- N- metyl- N- C 2-[ metyl( 2- propy nyl) amino] cykloheksyl]-benzo[ b] tiofen- 4- acetamid- monohydroklorid
En oppløsning av trans-(±)-N-metyl-N-(metylamino)cykloheksyl]benzo[b]tiofen-4-acetaiaid-monohydroklorid (450 mg) i diklormetan (20 ml), ble behandlet med mettet, vandig natriumbikarbonat for å frigjøre aminet. Den resulterende olje ble oppløst i diklormetan (2,5 ml) og behandlet med propargylbromid (250 ^ul av en 80 % oppløsning i toluen) og trietylamin (0,20 ml). Etter 17 timer ved romtemperatur ble det tilsatt kaliumkarbonat (200 mg) og mer diklormetan (18 ml). Etter 1,5 døgn ble den overstående væske fradekantert og behandlet med propargylbromid (150 ^,ul av en 80 % oppløsning i toluen) ved romtemperatur. Etter ytterligere 12 timer ble oppløsningen helt over i mettet, vandig natriumbikarbonat (20 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 20 ml). Silikagelkromatografi (4:1 etylacetat-metanol inneholdende 1 % trietylamin) førte til trans-(i)-N-metyl-N-[2-[metyl(2-propynyl)amino]cykloheksyl]benzo[b]-tiofen-4-acetamid (220 mg, 49 %); Vmax (væskefilm) 3300, 3225, 21 10, 1630 cm-1 .'
Hydrokloridsaltet av denne forbindelse (220 mg) ble fremstillet som beskrevet i Metode L og utgjorde et farveløst faststoff (230 mg, 93 %).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv trans-1,2-diaminocykloheksylamid-forbindelse med struktur-formelen
hvor
R 2 er metyl og R2 er hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer,
hvor R3 og R4 , uavhengig av hverandre, er hydrogen eller metyl; eller hvor R-± og R2 sammen med det nitrogenatom som de er tilknyttet, danner følgende ring
hvor m er et heltall fra 3 til 8,
n er et heltall fra 0 til 6;
X er oksygen eller CHR5, hvor R5 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer,
hvor Y er hydrogen, fluor, klor, alkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl; og
Z er oksygen, svovel, eller NR7, hvor R7 er hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer;
eller N-^-oksyder av disse;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor Ri og R2 er som ovenfor angitt, omsettes med en karboksylsyre med formelen
hvor n, X og A er som ovenfor angitt, eller med et reaktivt karboksylderivat av den nevnte syre, og en fremstilt forbindelse omdannes eventuelt til et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av trans-N-metyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)cykloheksyl]benzo[b]-tiofen-4-acetamid, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55873183A | 1983-12-06 | 1983-12-06 | |
US06/669,922 US4656182A (en) | 1983-12-06 | 1984-11-13 | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO844853L NO844853L (no) | 1985-06-07 |
NO165838B true NO165838B (no) | 1991-01-07 |
NO165838C NO165838C (no) | 1991-04-17 |
Family
ID=27071828
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO844853A NO165838C (no) | 1983-12-06 | 1984-12-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4656182A (no) |
EP (1) | EP0147085B1 (no) |
KR (1) | KR880002532B1 (no) |
AU (1) | AU565236B2 (no) |
CA (1) | CA1234808A (no) |
DE (1) | DE3481614D1 (no) |
DK (1) | DK576184A (no) |
ES (1) | ES538243A0 (no) |
FI (1) | FI80031C (no) |
GR (1) | GR81174B (no) |
HU (1) | HU200162B (no) |
IE (1) | IE57673B1 (no) |
IL (1) | IL73632A (no) |
NO (1) | NO165838C (no) |
NZ (1) | NZ210440A (no) |
OA (1) | OA07885A (no) |
PH (1) | PH21740A (no) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5043350A (en) * | 1986-09-10 | 1991-08-27 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
US4876269A (en) * | 1986-09-10 | 1989-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives |
MY101368A (en) * | 1986-09-10 | 1991-09-05 | Bristol Myers Squibb Pharma Company | Benzo-fused cyclaolkane and oxa-and thai,cycloalkane trans-1, 2-daimine derivatives |
FR2608598B1 (fr) * | 1986-12-23 | 1989-04-14 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
GB8803259D0 (en) * | 1988-02-12 | 1988-03-09 | Zambeletti Spa L | Compounds |
US4855316A (en) * | 1988-02-18 | 1989-08-08 | Warner-Lambert Company | 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds |
FR2627491B1 (fr) * | 1988-02-18 | 1992-01-24 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
US5051428A (en) * | 1988-12-06 | 1991-09-24 | Warner-Lambert Company | 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics |
US4906655A (en) * | 1989-01-24 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents |
EP0552386A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-28 | Warner-Lambert Company | 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives |
US5506257A (en) * | 1992-03-26 | 1996-04-09 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses |
ATE154934T1 (de) * | 1992-03-26 | 1997-07-15 | Univ British Columbia | Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen |
WO1995008544A1 (en) * | 1993-09-24 | 1995-03-30 | The University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5688955A (en) * | 1996-03-08 | 1997-11-18 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) * | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6057323A (en) * | 1996-03-08 | 2000-05-02 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
USRE38133E1 (en) * | 1996-03-08 | 2003-06-03 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6303611B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6750216B2 (en) | 1996-03-08 | 2004-06-15 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
WO1998003491A1 (en) * | 1996-07-24 | 1998-01-29 | Warner-Lambert Company | Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists |
WO1998049158A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-11-05 | Warner-Lambert Company | Peripherally selective kappa opioid agonists |
ES2217742T3 (es) * | 1998-04-01 | 2004-11-01 | Cardiome Pharma Corp. | Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo. |
AU2899400A (en) * | 1999-03-04 | 2000-09-21 | Nortran Pharmaceuticals Inc. | Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics |
US7507545B2 (en) | 1999-03-31 | 2009-03-24 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity method |
CA2424222A1 (en) * | 2000-10-02 | 2002-04-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
US7057053B2 (en) | 2000-10-06 | 2006-06-06 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
US7524879B2 (en) * | 2000-10-06 | 2009-04-28 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating compounds and uses thereof |
DE10252650A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate |
ES2264776T3 (es) * | 2003-05-02 | 2007-01-16 | Cardiome Pharma Corp. | Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos. |
US7345086B2 (en) * | 2003-05-02 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Uses of ion channel modulating compounds |
US20090041841A1 (en) * | 2003-05-02 | 2009-02-12 | Cardiome Pharma Corp. | Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias |
US7674820B2 (en) * | 2003-08-07 | 2010-03-09 | Cardiome Pharma Corp. | Ion channel modulating activity I |
US7378409B2 (en) * | 2003-08-21 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7345087B2 (en) * | 2003-10-31 | 2008-03-18 | Cardiome Pharma Corp. | Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof |
EP1729815A2 (en) | 2004-04-01 | 2006-12-13 | Cardiome Pharma Corp. | Pegylated ion channel modulating compounds |
WO2005097087A2 (en) * | 2004-04-01 | 2005-10-20 | Cardiome Pharma Corp. | Merged ion channel modulating compounds and uses thereof |
DE102004023506A1 (de) * | 2004-05-10 | 2005-12-01 | Grünenthal GmbH | Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
US8263638B2 (en) * | 2004-11-08 | 2012-09-11 | Cardiome Pharma Corp. | Dosing regimens for ion channel modulating compounds |
CA2724887A1 (en) | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Cipla Limited | Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein |
KR101157936B1 (ko) * | 2009-11-30 | 2012-06-22 | 정종헌 | 마그네틱 교반기의 믹서구조 |
JP5936609B2 (ja) | 2010-06-29 | 2016-06-22 | ベラステム インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターの経口製剤 |
JP5923499B2 (ja) * | 2010-06-30 | 2016-05-24 | ベラステム インコーポレイテッド | キナーゼインヒビターの合成および使用 |
CN102731316B (zh) * | 2012-05-21 | 2014-04-16 | 南通市华峰化工有限责任公司 | 一种1,2-n,n`二甲基环己二胺的生产方法 |
CN111410647B (zh) * | 2019-01-04 | 2021-08-17 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | μ阿片受体偏向性激动剂及其医药用途 |
CA3127590A1 (en) | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Mitochondria Emotion, Inc. | Mitofusin activators and methods of use thereof |
JP2022523702A (ja) | 2019-01-28 | 2022-04-26 | ミトコンドリア エモーション, インク. | トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4145435A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-20 | The Upjohn Company | 2-aminocycloaliphatic amide compounds |
US4359476A (en) * | 1981-04-09 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics |
GB2096607B (en) * | 1981-04-09 | 1985-02-27 | Upjohn Co | Aminocycloalkyl amides |
-
1984
- 1984-11-13 US US06/669,922 patent/US4656182A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-11-23 CA CA000468526A patent/CA1234808A/en not_active Expired
- 1984-11-26 IL IL73632A patent/IL73632A/xx unknown
- 1984-11-27 IE IE3037/84A patent/IE57673B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-30 AU AU36080/84A patent/AU565236B2/en not_active Ceased
- 1984-12-03 DE DE8484308360T patent/DE3481614D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-03 EP EP84308360A patent/EP0147085B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-03 FI FI844751A patent/FI80031C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-04 DK DK576184A patent/DK576184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-04 ES ES538243A patent/ES538243A0/es active Granted
- 1984-12-04 GR GR81174A patent/GR81174B/el unknown
- 1984-12-05 NO NO844853A patent/NO165838C/no unknown
- 1984-12-05 PH PH31534A patent/PH21740A/en unknown
- 1984-12-05 NZ NZ210440A patent/NZ210440A/xx unknown
- 1984-12-05 HU HU844524A patent/HU200162B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 OA OA58462A patent/OA07885A/xx unknown
- 1984-12-06 KR KR1019840007723A patent/KR880002532B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3608084A (en) | 1985-06-13 |
EP0147085A2 (en) | 1985-07-03 |
DE3481614D1 (de) | 1990-04-19 |
HUT36777A (en) | 1985-10-28 |
IL73632A (en) | 1988-01-31 |
HU200162B (en) | 1990-04-28 |
FI844751L (fi) | 1985-06-07 |
ES8602599A1 (es) | 1985-12-01 |
DK576184A (da) | 1985-06-07 |
IE57673B1 (en) | 1993-02-24 |
FI844751A0 (fi) | 1984-12-03 |
NO844853L (no) | 1985-06-07 |
CA1234808A (en) | 1988-04-05 |
ES538243A0 (es) | 1985-12-01 |
FI80031C (fi) | 1990-04-10 |
FI80031B (fi) | 1989-12-29 |
DK576184D0 (da) | 1984-12-04 |
GR81174B (en) | 1985-04-05 |
KR850004757A (ko) | 1985-07-27 |
IL73632A0 (en) | 1985-02-28 |
OA07885A (en) | 1986-11-20 |
KR880002532B1 (ko) | 1988-11-28 |
IE843037L (en) | 1985-06-06 |
NZ210440A (en) | 1989-01-06 |
US4656182A (en) | 1987-04-07 |
EP0147085A3 (en) | 1987-02-04 |
AU565236B2 (en) | 1987-09-10 |
EP0147085B1 (en) | 1990-03-14 |
NO165838C (no) | 1991-04-17 |
PH21740A (en) | 1988-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO165838B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte trans-1,2-diamino-cykloheksylamidforbindelser. | |
CA2602247C (en) | Piperazine-substituted benzothiophenes for treatment of mental disorders | |
US6605607B1 (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) | |
NO844854L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive trans-1,2-diaminocykloheksyl-amidforbindelser | |
JP4315393B2 (ja) | 複素環化合物 | |
AU679053B2 (en) | Indoletetralins having dopaminergic activity | |
CN102702044A (zh) | 作为γ分泌酶抑制剂的碳环和杂环芳基砜化合物 | |
EP1648905A1 (en) | Thienopyridine and furopyridine kinase inhibitors | |
WO2015048567A1 (en) | Spirocyclic ebi2 modulators | |
UA70326C2 (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-methyl-(6-morp2-(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)-n-methyl-(6-morpholine-4-yl-4-tolylpiridine-3-yl)isobutiramide, a holine-4-yl-4-tolylpiridine-3-yl)isobutiramide, a method for the preparation thereof, a pharmaceuticmethod for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation and a method for the treatment of dal preparation and a method for the treatment of diseases relating to the nk-1 receptor iseases relating to the nk-1 receptor | |
JP2001522366A (ja) | ドーパミンd▲上3▼受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
Giardina et al. | Selective. kappa.-Opioid Agonists: Synthesis and Structure-Activity Relationships of Piperidines Incorporating an Oxo-Containing Acyl Group | |
US6521638B1 (en) | 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) | |
RU2402549C2 (ru) | Пиперазин-замещенные бензотиофены для лечения психических расстройств | |
US6358974B1 (en) | Isoquinoline derivatives | |
JPH10298180A (ja) | ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物 | |
Manfredini et al. | Design, synthesis and binding at cloned muscarinic receptors of N-[5-(1′-substituted-acetoxymethyl)-3-oxadiazolyl] and N-[4-(1′-substituted-acetoxymethyl)-2-dioxolanyl] dialkyl amines | |
US4738981A (en) | Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds | |
McQuaid et al. | Substituted 5-amino-4, 5, 6, 7-tetrahydroindazoles as partial ergoline structures with dopaminergic activity | |
MXPA04012345A (es) | Derivados de pirimidina 2,5-substituida como antagonistas ix del receptor ccr-3. | |
US20090258936A1 (en) | Cxcr2 inhibitors | |
NO328166B1 (no) | Chemokin-reseptorantagonister, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser for anvendelse i terapi samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikament for behandling av sykdom | |
EP0543584B1 (en) | Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system | |
NZ233002A (en) | 3-(aminoalkyl)benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions | |
CZ293667B6 (cs) | Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem |