FI80031B - Substituerade trans -1,2-diamino-cyklohexyl-amidfoereningar. - Google Patents

Substituerade trans -1,2-diamino-cyklohexyl-amidfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI80031B
FI80031B FI844751A FI844751A FI80031B FI 80031 B FI80031 B FI 80031B FI 844751 A FI844751 A FI 844751A FI 844751 A FI844751 A FI 844751A FI 80031 B FI80031 B FI 80031B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
trans
methyl
cyclohexyl
thiophene
mmol
Prior art date
Application number
FI844751A
Other languages
English (en)
Other versions
FI844751L (fi
FI844751A0 (fi
FI80031C (fi
Inventor
David C Horwell
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI844751A0 publication Critical patent/FI844751A0/fi
Publication of FI844751L publication Critical patent/FI844751L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI80031B publication Critical patent/FI80031B/fi
Publication of FI80031C publication Critical patent/FI80031C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

80031
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten substituoitujen trans-1,2-diaminosykloheksyyliamidi-yhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framställning av säsom läkemedel an-vändbara substituerade trans-1,2-diaminocyklohexylamidföre-ningar
Vahvojen analgeettisten aineiden, joihin riippuvuus 5 olisi minimaalista, tutkiminen on ollut farmakologisessa tutkimuksessa aivan ensisijaisten ponnistelujen kohteena. Nämä tutkimukset ovat laajassa mittakaavassa käsittäneet opiumrakenteen kemiallisia modifikaatioita ja kemiallisesti uusien, morfiininkaltaisen aktiivisuuden omaavien 10 yhdisteiden keksimistä.
Endogeenisten opiumien keksiminen on saanut tutkijat siihen tulokseen, että nämä peptidit, joilla on vähemmän jäykät rakenteet, saattavat liittyä opiumreseptoreihin, jotka ovat toisia kuin mihin klassisen, jäykän rakenteen 15 omaavat opiumit, kuten morfiini, liittyvät.
Useiden opiumreseptoreiden käsitettä ovat tukeneet tutkimukset nalorfiinilla ja bentsomorfaani-sarjalla, joilla ilmenee morfiinista eroavia epätavallisia farmakologisia ominaisuuksia, samalla kun selektiiviset 20 opium-vastaanvaikuttajät (antagonistit) kuitenkin sal- paavatne. (Katso esimerkiksi: W.R. Martin, et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 197: 517-532 (1976)).
Useamman tyyppisten opiumreseptoreiden esiintyminen on tärkeää, koska se tekee mahdolliseksi erottaa lääke-25 yhdisteestä toivotut analgeettiset ja psykoterapeuttiset vaikutukset ei toivotuista riippuvuutta tehostavista tai tottumusta aiheuttavista vaikutuksista.
US-patentissa 4,145,435 kuvataan tiettyjä 2-amino-syklo-alifaattisia amidiyhdisteitä analgeettisina aineina.
30 Erityisesti trans-3,4-dikloori-N-metyyli-N-(2-(1-pyrroli- 2 80031 dinyyli)-sykloheksyyli)-bentsasetamidin on esitetty omaavan selektiivisen kappa-vaikuttaja-aktiivisuuden ja siten myös analgeettisen aktiivisuuden ilman siihen sivuilmiönä liittyvää taipumusta riippuvuuteen. (Katso 5 P.V. Vanvoigtlander, et ai., J. Pharmacol. Exp. Ther., 224:7-12 (1983)).
Viime aikoina on tutkittu erilaisten opiumvaikuttajien (agonists) ja vastaanvaikuttajien (antagonists) diureet-tista vaikutusta ja on havaittu, että kappa-vaikuttajat 10 pyrkivät lisäämään virtsaamista (urination), kun taas mu-vaikuttajät vähentävät virtsaamista. (Katso J.D. Leander, J. Pharmacol. Exp. Ther., 227:35-41 (1983)).
Nämä tutkimukset todistavat, että selektiiviset opium-vaikuttajat ja vastaanvaikuttajat omaavat myös vaikutusta 15 diureettisina (virtsan eritystä edistävinä) aineina.
Tämä keksintö koskee substituoituja trans-1,2-diamino-sykloheksyyliamidiyhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia analgeettisina, diureettisina ja psykoterapeuttisina aineina. Keksintö koskee myös menetelmää tällaisten 20 yhdisteiden valmistamiseksi, farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät tällaisia yhdisteitä, ja menetelmää kivun lievittämiseksi imettäväisellä annostamalla tehokas määrä tämän keksinnön mukaista farmaseuttista koostumusta.
Laajimmassa suoritusmuodossaan keksintö koskee yhdis-25 teitä, joilla on rakennekaava (I) CH, r
i VG
N-cr [ T Nchj -x-a 2 n
N
I R2 jossa R1 on metyyli ja R2 on vety, 1-6 hiiliatomia 3 80031 sisältävä alkyyli, , -CH2- Ό -CH2 ——R^, -CH2CH=CR2R^ joissa R^ ja R^ ovat, toisistaan riippumatta, vety tai metyyli; tai R^ ja R£ yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne liittyvät, muodos-5 tavat renkaan, joka merkitään -N^JCH2)m jossa m on kokonaisluku 3 - 8; n on kokonaisluku 0-6; X on happi, rikki tai CHR,-, jossa R^ on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai aryyli; NR^, jossa Rg on vety tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli; A on tai 6 I Ί 1 R3
Ula Illb 10 joissa Y on vety, fluori, kloori, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai aryyli, ja Z on happi, rikki, -Cl·^- tai NR^, jossa on vety, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, tai kun X on CHR,-, R^ on suora sidos ryhmään X; tai näiden -oksideja; ja näiden farmaseut-15 tisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Alaryhmälle "A" edellä esitetyssä rakennekaavassa (Illb) on ryhmästä Y fuusioituneeseen rengassysteemiin lähtevä sidos piirretty kulkemaan molempiin fuusioituneen rengas-systeemin renkaisiin. Tällä merkinnällä tarkoitetaan, 20 että Y voi liittyä fuusioituneeseen rengassysteemiin asemiin 2, 3, 4, 5, 6 ja 7.
4 80031
Samalla tavalla "X":llä merkityn ryhmän liittymisasema fuusioituneeseen rengassvsteemiin, jota merkitään "A”:11a, voi olla 2, 3, 4, 5, 6 tai 7. Lisäksi, kun Z on typpi-atomi ja X on CHR^, heterosyklisen fuusioituneen rengas-5 systeemin typpiatomi voi olla liittyneenä suoralla sidoksella ryhmään X.
Tämän keksinnön tarkastelun piiriin kuuluvat myös edellä esitetyn rakennekaavan (I) mukaisten yhdisteiden N - oksidit. Termin "N -oksidit" merkitys on selvitetty 10 seuraavassa esitetyllä rakennekaavalla (Ia), jossa typpiatomit on numeroitu. Alkyylisubstituoidut typpi-atomit on numeroitu "1" ja amidotyppiatomit on numero "2". Silloin kun Z on myös typpi, se on numeroitu typpiatomi " 3 " .
I 1 I a 15 Edellä esitetyn rakennekaavan (I) mukaisten yhdisteiden hapettaminen esimerkiksi m-klooriperbentsoehapolla tai muilla sopivilla hapetusaineilla, muuttaa helposti enemmän emäksisesti alkyyli-substituoidun typpiatomin, joka liittyy sykloheksaanirenkaaseen, vastaavaksi N-20 oksidiksi. Tässä selityksessä ja liittyvissä patenttivaatimuksissa termi "N -oksidi" tarkoittaa näitä yhdisteitä.
Tämän keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaisesti rakennekaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmene-25 telmässä kaavan (II) mukainen substituoitu trans-syklo-heksyylidiamiini 5 80031 CH, I 3 I 1 II P2 saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen substituoidun karboksyylihapon kanssa
Y
--j-X- (CH_ ) -CCOH
4J >
ITI
Tämän keksinnön mukaisen erään toisen suoritusmuodon mukaisesti farmaseuttiset koostumukset, jotka ovat 5 käyttökelpoisia kivun lievittämiseen imettäväisellä, sisältävät tehokkaan määrän edellä esitetyn rakennekaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Edelleen tämän keksinnön mukaisessa suoritusmuodossa 10 menetelmä kivun lievittämiseksi imettäväisellä käsittää kivusta kärsivälle imettäväiselle annostettavan tehokkaan määrän farmaseuttista koostumusta, mieluimmin yksikkö-annosmuodossa, joka koostumus sisältää edellä esitetyn rakennekaavan (I) mukaisen yhdisteen yhdessä farma-15 seuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat trans-1,2-diamino-sykloheksaanijohdannaisia, joissa yksi typpi on terti-äärinen amiinityppi, joka on substituoitu metyylillä ja substituentilla, joka on jokin edellä mainituista 20 ryhmistä tai mieluimmin tertiäärinen typpi sitoutuu sykloheksaanirenkaaseen ja joka mieluimmin on osa pyrroli- 6 80031 dinyyli-, piperidinyyli- tai homopiperidinyyliryhmää.
1,2-diaminosykloheksaanin toinen typpiatomi on N-metyyli-amidityppi.
Alaryhmälle "A" edellä esitetyssä kaavassa on ryhmät 5 "X" ja "Y" fuusioituneeseen rengassysteemiin liittävät sidokset piirretty kulkemaan fuusioituneen rengassystee-min sekä karbosykliseen että heterosykliseen renkaaseen. Tällä merkinnällä tarkoitetaan, että X ja Y voivat liittyä fuusioituneen rengassysteemin asemiin 2, 3, 4, 5, 6 10 tai 7. Lisäksi kun Z on typpi, X voi liittyä asemaan 1.
Silloin kun Y on vety, alkyyli tai aryyli, Y voi samalla tavalla liittyä asemaan 1, kun X liittyy asemaan 2-7.
Termillä "1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli", jota käytetään tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa, 15 tarkoitetaan haarautunutta tai haarautumatonta, tyydyttynyttä hiilivetyryhmittymää, joka sisältää 1-6 hiili-atomia. Esimerkiksi tällaisia ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, sek.-butyyli, iso-butyyli, n-pentyyli ja vastaavat.
20 Termillä "aryyli" tarkoitetaan fenyyliä; fluorilla, kloorilla, 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä, 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla, nitrolla ja tri-fluorimetyylillä substituoitua fenyyliä; tienyyliä; ja 1-6 hiiliatomia sisältävällä alkyylillä ja 1 - 6 25 hiiliatomia sisältävällä alkoksilla substituoitua tienyyliä.
Termillä "alkoksi" tarkoitetaan haarautunutta tai haarautumatonta hiilivetyryhmää, kuten edellä määriteltyä "alkyyliä", johon on liittynyt yksi happiatomi.
30 Termillä "asyyli" tässä käytettynä tarkoitetaan orgaanista 7 80031 tähdettä, joka on johdettu orgaanisesta haposta poistamalla hydroksiryhmä, esimerkiksi asetyyli, bentsoyyli, metaanisulfonyyli, bentseenisulfonyyli, p-tolueeni-sulfonyyli ja vastaavat. Täten termillä tarkoitetaan 5 myös alkanoyyliä ja alkaanisulfonyyliä, joissa alkyyli- osa on edellä määritelty "alkyyli"; aroyyliä ja aryyli-sulfonyyliä, joissa aromaattinen osa on edellä määritelty "aryyli".
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää yhden 10 tai useamman asymmetrisen hiiliatomin ja siten ne voivat olla enantiomeereinä tai diastereomeereinä. Tämä keksintö koskee edellä esitetyn rakennekaavan (I) kaikkia mahdollisia, optisia, isomeerisiä muotoja. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden yksittäiset enantiomorfiset tai 15 diastereomeeriset muodot voidaan saada seoksista tunnetuilla erotusmenetelmillä.
Edullinen suoritusmuoto sisältää kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on vety.
Eräs toinen edullinen suoritusmuoto sisältää kaavan (I) 20 mukaiset yhdisteet, joissa n on 0 ja X on -CHR^, jossa R,- tarkoittaa samaa kuin edellä.
Edelleen eräs toinen edullinen suoritusmuoto sisältää kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa Y on rikki tai =NR?, jossa R? tarkoittaa samaa kuin edellä.
25 Esimerkkejä yhdisteistä, jotka kuuluvat tämän keksinnön piiriin, ovat seuraavat: trans-N-2-dimetyyli-N-f 2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)- 3-bentsofuraaniasetamidi; trans-N-metyyli-3-fenyyli-N-f2-(1-pyrrolidinyyli)-syklo- β 80031 heksyyli)-5-bentsofuraaniasetamidi; trans-N-metyy1i-N-[2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-bentso (b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-5 bentso(b)tiofeeni-3-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(metyyliamino)sykloheksyyli)-bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(metyyli(2-propenyyli)amino)sykloheksyyli) bentso (b)tiofeeni-4-asetamidi; 10 trans-N-(2-((syklopropyylimetyyli)metyyliamino)sykloheksyyli) -N-metyyl ibentso (b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(metyyli(2-propynyyli)amino)sykloheksyyli) -bentso (b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyyli-7-propyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)syklo-15 heksyyli)-bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)- 3-(2-tienyyli)bentso(b)tiofeeni-7-asetamidi; trans-N-metyyli-3-fenyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli) bentso (b)tiofeeni-5-asetamidi; 20 trans-N-metyyli-N-(2-(1-piperidinyyli)sykloheksyyli)- bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyy1i-N-(2-(metyyli((tetrahydro-2-furanyyli)-metyyli)amino)sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-metyyli(3-metyyli-2-butenyyli)amino)-25 sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-(2-((1,1-dimetyyli-2-propenyyli)metyyliamino)-sykloheksyyli)-N-metyylibentso(b)tiofeeni-4-asetamidi; trans-N-5-dimetyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-bentso(b)tiofeeni-3-asetamidi; 30 trans-5-kloori-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)syklo heksyyli) bentso(b)tiofeeni-3-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-pyrrolidinyylisykloheksyyli)-4-bentso(b)tiofeeni-2-propioniamidi; trans-2- (benlso (b) tiofcn-3-yylioksi.) -N-metyyli-N- (2- (1-35 pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)asetamidi; 9 80031 trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-1H-indeeni-3-asetamidi? trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-lH-indeeni-2-asetamidi; 5 trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli]- 1 H-indoli-3-asetamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(1-pvrrolidinyyli)sykloheksyyli]-1H-indoli-3-propaaniamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli]-10 1H-indoli-3-butaaniamidi; trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli]-1 H-indoli-1-asetamidi; trans-N-[2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli]-N,2,3-tri-metyyli-1H-indoli-5-asetamidi; 15 trans 2,3,4,9-tetrahydro-N,9-dimetyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli) sykloheksyyli)-lH-karbatsoli-6-asetamidi.
Yleensä tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla sopiva, rakennekaavan (II) mukainen trans- 1,2-diaminosykloheksaani fH3 R2
II
20 reagoimaan rakennekaavan (III) mukaisen karboksyylihapon kanssa
Y
-X-<CH2>n-COOH
III
tai reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, joka muodostetaan tällaisesta karboksyylihaposta.
ίο 80031
Sopivat karboksyylihapot (III) voidaan saattaa reagoimaan suoraan amiinin kanssa sellaisten reagenssien kuin disykloheksyylikarbodi-imidin ja vastaavien läsnäollessa. Vaihtoehtoisesti karboksyylihapot muutetaan ensin reaktio-5 kykyiseksi johdannaiseksi, kuten aktivoiduksi esteriksi, anhydridiksi, happohalogenidiksi, kuten bromidiksi tai kloridiksi, tai kaavan (IV) mukaisiksi asyyli-imidatso-leiksi
Yv^i r^ii
</ --X- (CH ) -CON-U
\ Tl Tj 2 n
IV
ja muodostunut karboksyylihappojohdannainen saatetaan 10 reagoimaan substituoidun trans-1,2-diaminosykloheksaanin (II) kanssa.
Esimerkiksi reaktio syklisen diamiinin (II) ja sopivan karboksyylihapon (III) välillä suoritetaan kondensoivan reagenssin, disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa 15 syklisessä eetteriliuottimessa, kuten tetrahydrofuraanis- sa tai dioksaanissa, kunnes toivottu tuote muodostuu. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa, mutta riippuen käytettyjen spesifisten aineiden reaktio-kyvystä, halutusta reaktioajasta, käytetystä liuottimesta 20 ja reagenssien molaarisista suhteista, reaktiolämpötila voi vaihdella noin -25°C:sta käytetyn liuottimen palau-tuslämpötilaan.
Reaktio happohalogenidin ja syklisen diamiinin (II) välillä suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa 25 sopivassa liuottimessa happoakseptorin, kuten tertiäärisen amiinin tai alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbo-naatin tai -bikarbonaatin läsnäollessa. Amiinin ja happohalogenidin seoksen annetaan seistä kunnes reaktio on tapahtunut täysin.
11 80031
Kun reaktio syklisen diamiinin (II) ja hapon (III) tai happojohdannaisen välillä on tapahtunut lähes täydellisesti, toivottu tuote otetaan talteen reaktioseoksesta hyvin tunnetuilla, orgaanisessa kemiassa käytetyillä 5 menetelmillä.
Esimerkiksi reaktioseos voidaan haihduttaa tyhjössä, haluttaessa, liuottimen ja reaktioseoksen muiden haihtuvien komponenttien poistamiseksi, jolloin tuote saadaan yleensä öljynä. Tämä jäännöksenä saatu aine otetaan sen 10 jälkeen talteen liuottimeen, kuten dietyylieetteriin, pestään ensin suolaliuoksella, kuten natriumbikarbonaatti-liuoksella, jonka jälkeen vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan esimerkiksi vedettömällä magnesium-sulfaatilla ja eetteriliuotin haihdutetaan, jonka jälkeen 15 saadaan toivottu tuote, tavallisesti öljynä tai kiteisenä kiinteänä aineena.
Tämän keksinnön mukaiset, lähtöaineena käytetyt trans- 1,2-diaminosykloheksaaniyhdisteet valmistetaan menetelmällä, joka on esitetty US-patentissa 4,145,435.
20 Karboksyylihapot (III) ovat tunnettuja, tai jos ne ovat uusia, ne valmistetaan alalla hyvin tunnettujen reaktio-sarjojen mukaisesti. Karboksyylihappojen asyyli-imidat-solijohdannaiset (IV) valmistetaan saattamalla karbo-nyylidi-imidatsoli reagoimaan sopivan hapon kanssa.
25 Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa emäsmuoto muutetaan haluttaessa, helposti tunnetuilla menetelmillä happoadditiosuoloiksi millä tahansa lukuisista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, mukaan lukien kloori-vety-, bromivety-, jodivety-, rikki-, typpi-, fosfori-, 30 etikka-, bentsoe-, sitruuna-, maleiini-, viini-, meripihka-, glukoni-, askorbiini-, sulfamiini-, oksaali-, pamoe-, metaanisulfoni-, bentseenisulfonihapot ja 12 80031 vastaavat hapot ja niiden seokset. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden vapaa emäsmuoto ja happoadditio-suola voivat erota tietyiltä fysikaalisilta ominaisuuksiltaan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, 5 mutta muuten ne ovat ekvivalentteja tämän keksinnön tarkoituksiin.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet omaavat huomattavan analgeettisen aktiivisuuden, johon liittyy minimaalinen riippuvuustaipumus johtuen yhdisteiden selektiivisistä 10 sitoutumisominaisuuksista kappa-opiumreseptoreihin.
Analgeettisten vaikutusten lisäksi selektiiviset kappa-vaikuttajat aikaansaavat myös opium-reseptorivälitteisen sedaation, lisäävät virtsan erittymistä (diuresis) ja vaikuttavat kohottavasti kortikosteroidi-tasoihin.
15 Siten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia diureettisina ja psykoterapeuttisina aineina sekä myös analgeettisina aineina.
Kaavan (I) mukaiset tyypilliset yhdisteet ovat osoittaneet 20 positiivista aktiivisuutta laboratoriossa suoritetuissa, normaaleissa analgeettisissa testeissä, kuten vääntöjä kuumalevytestissä eläimillä, kuten hiirillä. Esimerkiksi esimerkkien 1 ja 2 yhdisteet, kun niitä annetaan 10 mg/kg s.c. (subkutaaninen annostus) eläimen kehon 25 painoa kohti, aikaansaavat vääntymisen lakkaamisen ase-tyylikoliini-indusoidussa vääntötestissä. Verrattaessa kontrolliin, hiiret myös kestävät kauemmin kuumuutta 55°C:n kuumalevyllä, kun niille annostetaan esimerkin 1 mukaista yhdistettä 10 mg/kg s.c.
30 Tämän keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden, testattaessa in vitro opiumreseptorisitoutumisen laajuuden määrittämiseksi, havaittiin selektiivisesti sitoutuvan 13 80031 kappa-reseptoreihin, samalla kun mu- ja delta-resepto-reihin havaittiin vähäistä sitoutumista tai ei sitoutumista ollenkaan. Tämän selektiivisen sitoutumisen edut on jo edellä mainittu ja ne on myös esittänyt M. B. Tyers, 5 Br. J. Pharmac. (1980) 69:503-512.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kappa-opiumresep-toripaikkojen sitoutumisaktiviteetin mittaus suoritettiin seuraavalla menetelmällä. Marsujen aivohomogenaatit valmistettiin uudestaan joka päivä käyttäen menetelmää, 10 jonka ovat esittäneet Gillan et ai., Br. J. Pharm., 20:481-490 (1980).
Tritioidun etorfiinin sitoutuminen aivohomogenaatteihin mitattiin tämän keksinnön mukaisten merkkaamattomien, kilpailevien yhdisteiden läsnäollessa, 200 nanomoolia 15 D-Ala-D-Leu-enkefaliinia (lyhennetään DADLE) ja 200 nanomoolia D-Ala-MePheGly-ol-enkefaliinia (lyhennetään DAGO) lisättiin kyllästämään delta- ja vastaavasti mu-opiumreseptorit. Reaktio päätettiin nopealla suodatuksella ja suodattimiin sitoutunut radioaktiivisuus laskettiin 20 nestetuikespektrofotometrillä.
Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden mu- ja delta-opium-reseptoripaikkojen sitoutumisaktiivisuus mitattiin seuraavalla menetelmällä. Marsun aivohomogenaatit valmistettiin uudestaan joka päivä, käyttäen menetelmää, 25 jonka ovat esittäneet Gillan et ai., esitetty edellä.
Homogenaatteja inkuboitiin 150 minuutin ajan 0°C:ssa joko tritioidun DAGO:n kanssa mu-reseptoripaikkojen sitoutumisaktiivisuuden mittaamiseksi tai tritioidun DADLE:n kanssa kymmenkertaisen ylimäärän merkitsemätöntä 30 DAGO:a läsnäollessa delta-opiumreseptoripaikka-aktiivi- suuden mittaamiseksi.
u 80031 _ g
Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin 10 M DAGOra ja 10 DADLE:a läsnäollessa.
Reaktiot päätettiin suodattamalla nopeasti ja laskemalla suodattimiin sitoutunut radioaktiivisuus nestetuike-5 spektrofotometrillä..
Tiedot analysoitiin menetelmillä, jotka ovat esittäneet Scatchard, Ann. N.Y. Acad. Sei., 51:660-672 (1949) ja Hill, J. Physiol., 40:IV-VIII (1910). Merkitsemättömien ligandien aikaansaama tritioidun etorfiinin, DAGO:n ja 10 DADLE:n sitoutumisen estyminen määritettiin spesifisen sitoutumisen prosentuaalisen eston logaritmin regressiosta tai merkitsemättömän ligandin konsentraation logaritmin regressiosta. Inhibitiovakio (K^) laskettiin yhtälöstä: IC50
Ki 1 + (L) /KD
jossa (l) on merkityn ligandin konsentraatio ja Κβ sen 15 tasapainodissosiaatio-vakio.
Tulokset näistä testeistä useille, tyypillisille tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa I.
,5 80031
Taulukko 1 * 3 γ Με αι NCO—rCH_) -X-\— “tl V* 2 n »V-z7 " NR^ R2 *HCl
Rl I_I γ I z I y l (Ki M> R2_|n| | |_| Kappa | Mu c-C4H8 I0| 4KZH2 IS |H I3.73x10"9|4.08x10-7 c-C 4Hq I Oi 5-CH2 I NCH3I 2, 3-cC4Hb I 3. 97χ10_ζ I 4. 67x10~7 c-C4H8 I 0| 3-CH2 I NH I H | 7. 45xl0"8! 2. 94χ10~*> c-C4H8 I0| 3-CH2 IS IH I4.85x10~8|>10"6 C H3,H I01 4-CH2 IS I H 110“6-10-7I>10“6 c-C4H8 111 3-CH2 INH I H I >>10-6 |>>10"6 C H3,CH2~ I oi 4^:H2 IS |H 1-10-7 110-6-10-7
cC 3H 4 I
CH3UH2CH: |0| 4-CH2 IS |H 1-10-7 12.1x10-7
CH2 I
c-C4H8 |2l 3-CH2 INH |H I>10“6 |NT
c-C4H8 I OI 3-CH2 10 I2-CH3 I 7. 89x10"8I-10-5 c-C 4H8 1 01 3-CH2 ICH2 I H 1-10-7 1-10-5 c-C4H8 101 5-C H2 10 I3-Ph |-10"6 |~10~5 c-C 4H 3 1 01 2-CH2 ICH2 I H 1-10-5 ]-10-5-10-6
c-C4H8 I OI 7-CH2 IS I3 — (2'— 1-10-5 |NT
Il IItiofeeni) I I
c“C 4H3 |0| 5-CH2 IS I 3-Ph 1-10-5 | NT
c-C4H8 I OI 4-CH2 IS I 7-nPr | 4. 24xl0"81 1. 82x10~7 c-C 5H1 o I0| 4-CH2 IS IH |2.45xl0-7|2.41xl0-6
CH3-2-tetra-| OI 4-CH2 IS |H |IO'6-I0~7iNT
hydrofur- | | Il I I
furyyli I
C-C4H3 |0| 4-C HMe IS I H | > 1 C“6 I NT
C H 3, C H 2C H: |0l 4-CH2 IS !H | 2. 05x1 O-7 | 3. 25x1 O"8 CMe 2 li l I I_i_ ie 80031 Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ja/tai niiden myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan annostaa imettäväisille farmaseuttisina koostumuksina tai valmisteina, jotka sisältävät yhden tai useam-5 man tämän keksinnön mukaisen yhdisteen ja/tai myrkyttömän, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan annostaa parenteraalisesti yhdessä tavanomaisten, injektoitavien nestemäisten kantajien, kuten steriilin, pyrogeenivapaan 10 veden, steriilin peroksidivapaan etyylioleaatin, dehydrat-tujen alkoholien, propyleeniglykolin ja näiden seosten kanssa.
Sopivia farmaseuttisia apuaineita injektoitaviin liuoksiin ovat stabiloivat aineet, liuottavat aineet, puskurit 15 ja viskositeettia säätelevät aineet. Esimerkkejä näistä apuaineista ovat etanoli, etyleenidiamiinitetraetikka-happo (EDTA), tartraattipuskurit, sitraattipuskurit ja korkean molekyylipainon omaavat polyetyleenioksidit, viskositeettia säätelevinä aineina. Nämä farmaseuttiset 20 valmisteet voidaan injektoida intramuskulaarisesti, intraperitoneaalisesti tai intravenöösisti.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja/tai niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan annostaa imettäväisille oraalisesti yhdessä tavanomaisesti 25 käytettyjen, yhteen sopivien kantajien kanssa kiinteässä muodossa tai nestemäisessä muodossa. Nämä oraaliset, farmaseuttiset koostumukset voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, kuten sideaineita, joita ovat siirapit, akaasia, gelatiini, sorbitoli, tragantti, polyvinyyli-30 pyrrolidoni ja näiden seokset. Koostumukset voivat sisältää edelleen täyteaineita, kuten laktoosia, manni-toleja, tärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia, 17 80031 metyyliselluloosaa ja näiden seoksia.
Nämä oraaliset koostumukset voivat sisältää myös voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, suuren molekyyli-painon omaavia polymeerejä, kuten polyetyleeniglykolia, 5 suuren molekyylipainon omaavia rasvahappoja, kuten steariinihappoa, piihappoa, tai aineita, jotka hajottavat kiinteän valmisteen, kuten tärkkelystä, ja kosteuttavia aineita, kuten natriumlauryylisulfaattia.
Oraaliset farmaseuttiset koostumukset voivat olla missä 10 tahansa tavanomaisessa muodossa, kuten tabletteina, kapseleina, pastilleina, vesipitoisina tai öljymäisinä suspensioina, emulsioina tai jopa kuivina jauheina, joista ennen käyttöä voidaan valmistaa koostumus vedellä ja/tai jollain muulla nestemäisellä väliaineella.
15 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja/tai niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan annostaa topikaalisesti voiteina tai salvoina, jotka sisältävät noin 0,1-prosentista 10-prosenttiin painosta aktiivista yhdistettä farmaseuttisessa voide- tai salva-20 perusaineessa.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ja/tai niiden myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan annostaa imettäväisille rektaalisesti suppositorioina. Suppositorioiden valmistamiseksi alhaalla sulava vaha, 25 kuten rasvahappoglyseridien seos tai kaakaovoi sulatetaan ensin, jonka jälkeen aktiiviaine dispergoidaan siihen homogeenisesti, samalla hämmentäen. Sen jälkeen sula homogeeninen seos kaadetaan sopivan kokoisiin muotteihin, annetaan jäähtyä, jolloin tapahtuu kiinteytyminen.
30 Kiinteät ja nestemäiset muodot voivat sisältää makuaineita, ie 80031 makeutusaineita ja/tai säilöntäaineita, kuten alkyyli-p-hydroksibentsoaatteja. Nestemäiset muodot voivat lisäksi sisältää suspendoivia aineita, kuten sorbitolia, glukoosia tai muita sokerisiirappeja, metyyli-, hydroksi-5 metyyli- tai karboksimetyyliselluloosaa ja gelatiinia, emulgoivia aineita, kuten lesitiiniä tai sorbitoli-mono-oleaattia ja tavanomaisia paksuntavia aineita. Nestemäiset koostumukset voivat mahdollisesti olla kapseloituna, esimerkiksi gelatiinikapseleihin, tehokkaana 10 määränä.
Mieluimmin tämän keksinnön mukaiset farmaseuttiset koostumukset ovat yksikköannosmuodossa. Tällaisessa muodossa valmiste on alajaettu yksittäisiin annoksiin, jotka sisältävät sopivat määrät aktiiviyhdistettä. Yksikkö-15 annosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisäl täessä erilaiset määrät valmistetta. Esimerkiksi pakkaus voi muodostua pakatuista tableteista, kapseleista ja paperikuorissa, pienpulloissa tai ampulleissa olevista jauheista. Yksikköannosmuoto voi olla myös kapseli, 20 tärkkelyskapseli tai itse tabletti tai se voi olla sopiva määrä mitä tahansa näitä pakattuja muotoja.
Aktiiviyhdisteen määrä valmisteen yksikköannoksessa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää 0,5 mg:sta noin 350 mg:aan aina annostuksen ja aktiiviaineen tehokkuuden 25 mukaisesti.
Tämän keksinnön mukaisen farmaseuttisen menetelmän analgeettisina aineina, systemaattisessa, terapeuttisessa hoidossa yhdisteet annostetaan annoksina, jotka ovat noin 0,05 mg - 2,0 mg aktiiviainetta hoidettavan 30 painokiloa kohti.
Yleiset, synteettiset menetelmät tämän keksinnön mukaisten 19 80031 yhdisteiden valmistamiseksi/ joissa R1 ja R2 yhdessä muodostavat pyrrolidinyylirenkaan, on esitetty seuraa-vassa menetelmissä A - D. Esimerkit 1-30 kuvaavat tiettyjen yhdisteiden valmistusta tämän keksinnön 5 mukaisesti suoritettuna.
Amidi-monohydrokloridien valmistus (mittakaava 2 mmoolia)
Menetelmä A:
Trans-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)-sykloheksaaniamiini (364 mg, 2 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml) lisättiin 10 hämmentäen liuokseen, jossa oli happokloridia (valmiste taan saattamalla tionyylikloridi (5 ml) reagoimaan sopivan karboksyylihapon (2 mmoolia) kanssa] metyleenikloridissa (20 ml). Hämmennettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen seos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja lisättiin 15 dietyylieetteriä, kunnes saostuminen loppui. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjöuunissa 70°C:ssa yön yli.
Menetelmä B:
Trans-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)-sykloheksaaniamiini 20 (364 mg, 2 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml) lisättiin, samalla hämmentäen, liuokseen, jossa oli happokloridia (valmistetaan saattamalla tionyylikloridi (5 ml) reagoimaan sopivan karboksyylihapon kanssa (2 mmoolia)] metyleenikloridin ja dietyylieetterin 1:1-seoksessa (20 25 ml). Hämmennettiin 10 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin eetteriä, kunnes saostuminen loppui. Tuote kerättiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjöuunissa 70°C:ssa yön yli.
20 80031
Menetelmä C:
Liuos, jossa oli karbonyyli-di-imidatsolia (356 mg, 2,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli sopivaa karboksyylihappoa 5 (2 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Seosta hämmen nettiin 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa. Trans-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksaaniamiini (364 mg, 2 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) lisättiin, seos kuumennettiin palautuslämpötilaan, jonka jälkeen hämmen-10 nettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (100 ml). Uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (3 x 50 ml), jonka jälkeen vedellä (50 ml), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin alenne-15 tussa paineessa.
Menetelmä D: Pääasiallisesti menetelmässä C esitetyllä tavalla sillä poikkeuksella että reagoivien aineiden seosta hämmennettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia sen sijaan, että 20 olisi kuumennettu palautusjäähdyttäen.
Seuraavien esimerkkien mukaisesti alan ammattimies kykenee käyttämään keksintöä. Esimerkit eivät rajoita patenttivaatimuksissa määritetyn keksinnön piiriä, vaan ainoastaan kuvaavat keksintöä.
25 Esimerkki 1:
Trans-N-metyyli-N-f2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyylil-bentso(b)tiofeeni-4-asetamidin valmistus A: 7-metyyli-7-atsabisyklo[4.1.O)heptaanin valmistus 21 80031 (muunnos menetelmästä, jonka ovat esittäneet T. Taguchi ja M. Eto, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4076 (1958)).
i. Syklohekseenioksidi (Aldrich, 196,3 g, 2 M) lisättiin 25/30-% vesipitoiseen metyyliamiiniliuokseen (745 ml, 5 6M) (25-% liuos) tipoittain, samalla hämmentäen ja jäähdyttäen jäähauteessa tunnin ajan, jonka ajan kuluessa lämpötila kohosi 46°C:seen. Liuosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jonka jälkeen keitettiin kolme tuntia palautusjäähdyttäen veto-10 kaapissa. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa ja kyllästettiin kiinteällä NaOHrlla, uutettiin 4 x 200 ml :11a eetteriä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa.
Raakatuote trans-2-(metyyliamino)sykloheksanoli, 15 tislattiin vesityhjöpaineessa, ensimmäinen pieni erä syklohekseeni-epoksidia heitettiin pois. Liuos tislattiin 1-litraan kolvista käyttäen 60 W vaippa-kuumenninta ja lyhyttä Liebig-jäähdytintä, kahden tunnin ajan tuotteen saamiseksi.
20 kieh.piste 118°C (vesityhjö) saanto 208 g (81 %) ii. Trans-2-(metyyliamino)sykloheksanoli (208 g, 1,61 M) laitettiin kolmen litran kolviin ja liuotettiin eetteriin (400 ml). Lisättiin kloorisulfonihappoa 25 (1,89 g, 1,62 M) tipoittain jää-suola-seoksella jäähdytettyyn liuokseen. 200 ml eetteriä lisättiin vielä. Liuosta hämmennettiin käsin. Lisäys kesti tunnin. Liuoksen/kiinteän aineen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja seistä kolme tuntia. Eetteri 30 dekantoitiin ja valkoinen suola pestiin 300 ml :11a eetteriä, joka myös dekantoitiin.
22 80031
Kiinteä aine jäähdytettiin jää-suola-hauteessa ja siihen lisättiin hitaasti NaOHita (218 g litrassa vettä). Paksu, valkoinen, kiinteä aine jätettiin huoneen lämpötilaan yön yli.
5 Raakatuote 7-metyyli-7-atsabisyklo(4.1.0)heptaani tislattiin vaippakuumentimessa lisäämällä jatkuvasti vettä erotussuppilosta, jotta alkuperäinen tilavuus suunnilleen säilyi. Kun 600 ml nestettä oli kerätty, koko tisle kyllästettiin kiinteällä NaOH:lla, 10 uutettiin 5 x 200 ml :11a eetteriä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa.
Tuote tislattiin käyttäen vesisuihkutyhjöä ottaen ilmaa keräysastian ollessa jäähdytettynä jää-hauteessa.
15 saanto: 67 g (37 %), kieh.p. 38°C (vesi- suihkutyhjö ilmanotolla) iii. Trans-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksaani-amiinin valmistus
Seosta, jossa oli 7-metyyli-7-atsabisyklo(4.1.0)-20 heptaania (7,0 g, 0.063 M), pyrrolidiinia (17,92 g, 0,25 M), vettä (10 ml) ja ammoniumkloridia (0,16 g), hämmennettiin ja keitettiin palautusjäähdyttäen 21 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja lisättiin kiinteää natriumhydroksidia ja uutettiin eetterillä (3 x 25 50 ml). Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alennetussa paineessa ruskeaksi öljyksi. Tämä tislattiin suurtyhjössä, saatiin väritön öljy.
kieh.p. 95°C (6,0 g) 23 80031 B: Trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-bentso (b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridin valmistus
Menetelmällä B, bentso (b)tiofeeni-4-etikkahappo (192 mg, 1 mmooli) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (376 mg, 5 96 %); V . C = 0 1640 cm”1.
ms K s ·
Esimerkki 2:
Trans-N-metyyli-N-f 2—(1-pyrrolidinyyli)-p-sykloheksyyli)-1H-indoli-3-asetamidi-monohydrokloridin valmistus A. Trans-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksaani-10 amiini valmistettiin edellä, esimerkissä 1 esitetyllä tavalla.
B. Trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-1H-indoli-3-asetamidi-monohydrokloridin valmistus
Trans-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksaaniamiini 15 (0,368 g) liuotettiin metyleenikloridiin (10 ml) ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa. 3-indoli-etikkahapon happokloridi (valmistettiin saattamalla tionyylikloridi reagoimaan 3-indolietikkahapon, 0,35 g, kanssa) liuotettuna metyleenikloridiin (10 ml) lisättiin ja annettiin 20 seistä viisi tuntia. Nopeasti sekoitettuun liuokseen lisättiin eetteriä, kunnes sakan muodostuminen loppui. Nopeaa sekoitusta jatkettiin tunnin ajan, sakka suodatettiin ja kuivattiin tyhjöuunissa 90°C:ssa tunnin ajan ja säilytettiin etukäteen kuivatussa pullossa. Tuote oli 25 mustaa, lasimaista kiinteää ainetta (300 mg).
24 80031
Esimerkki 3:
Trans-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-1H-indoli-3-asetamidin valmistus vapaana emäksenä 1H-indoli-3-etikkahappo (10,5 g, Aldrich) ja trans-N-5 metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksaaniamiini liuotet tiin tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja lisättiin syklo-heksyylikarbodi-imidiä (1,24 g). Saatua liuosta hämmennettiin huoneen lämpötilassa yön yli, jolloin muodostui valkoinen sakka.
10 Liuos suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kroma-tografoitiin piihappogeelillä. Eluoimalla eetterillä saatiin valkoinen, kiinteä aine (1,3 g), sul.p. 175-178°C.
Esimerkki 4:
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-15 1H-indoli-3-propaaniamidi-monohydrokloridi
Menetelmällä C, indoli-3-propaanihappo (0,752 g, 4 mmoolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (0,65 g, 42 %), joka eristettiin valkoisina kiteinä, sul.p. 143,5-145°C.
20 Esimerkki 5;
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-1H-indoli-3-butaaniamidi-divety-sulfaatti
Menetelmällä D, indoli-3-voihappoa (406 mg, 2 mmoolia) käsiteltiin karbonyylidi-imidatsolilla (356 mg, 2 mmoolia) 25 ja diamiinilla (364 mg, 2 mmoolia). Seisotettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, jonka jälkeen seosta keitettiin 25 80031 palautusjäähdyttäen edelleen 20 tuntia. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti (piihappogeeli, eluointi C^C^^EtOH: 0,880 NH^-seoksella, 18:2:1, alempi kerros) jolloin saatiin puhdas emäs. Sen jälkeen 5 divetysulfaattisuola valmistettiin lisäämällä amiinin eetteripitoinen liuos, saatiin tuote, joka oli hyvin hygroskooppinen, kiinteä aine (190 mg, 20 %); V , _ * m a. K s # 1635 cm Esimerkki 6: 10 Trans-(+)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-1H-indoli-1-asetamidi
Trietyyliamiinia (139 μΐ, 1 mmoolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 1H-indoli-1-etikkahappoa (175 mg, 1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) -15°C:ssa ja jota hämmennet-15 tiin voimakkaasti. Lisättiin etyyliklooriformiaattia (96 yl, 1 mmoolia) ja seosta hämmennettiin 5 minuutin ajan. Liuos, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli) sykloheksaaniamiinia (182 mg, 1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisättiin ja hämmentämistä jat-20 kettiin 30 minuutin ajan -15°C:ssa, jonka jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumbikarbo-naattiliuoksella (3 x 50 ml). Orgaaninen uute kuivattiin 25 (MgSO^), haihdutettiin alennetussa paineessa ja kiteytettiin uudestaan dietyylieetteri/metyleenikloridista, saatiin amidi (100 mg, 32 %) vma^s c = 0 1635 cm .
Esimerkki 7: 26 80031
Trans-(±)-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-N,2,3-trimetyyli-1H-indoli-5-asetamidi
Trietyyliamiinia (139 μΐ, 1 mmoolia) lisättiin liuokseen, 5 jossa oli 2,3-dimetyyli-1 H-indoli-5-etikkahappoa (203 mg, 1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) -15°C:ssa, seosta voimakkaasti hämmentäen. Lisättiin etyyliformiaat-tia (96 yl, 1 mmoolia) ja seosta hämmennettiin 5 minuutin ajan. Liuos, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-2-(1-pyrroli-10 dinyyli)sykloheksaaniamiinia (182 mg, 1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (2 ml), lisättiin ja hämmentämistä jatkettiin 30 minuuttia -15°C:ssa, jonka jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos haihdutettiin pieneen tilavuuteen, jäännös otettiin talteen etyyliase-15 taattiin (50 ml) ja pestiin kyllästetyllä natriumbikar-bonaattiliuoksella (3 x 50 ml). Orgaaninen uute kuivattiin (MgSO^), haihdutettiin alennetussa paineessa ja kiteytettiin uudestaan etyyliasetaatista, saatiin amidi (204 mg, 56 %); V . C = 0 1615 cm"1.
mak s.
20 Esimerkki 8:
Trans-(±)-N,N 1-dimetyylisykloheksaani-1,2-diamiinia
Voimakkaasti hämmennettyä seosta, jossa oli N-metyyli-atsabisyklo-(4.1.0)-heptaania (36,1 g), monometyyliamii-nia (162 ml 23-30-prosenttinen liuos) ja ammoniumkloridia 25 (0,50 g), kuumennettiin öljyhauteessa 94-99°C:ssa 21,5 tuntia. Jäähdytettiin 0°C:seen, jonka jälkeen seos käsiteltiin natriumhydroksidilla (10 g) ja uutettiin dietyylieetterillä (4 x 100 ml). Yhdistetyt eetterifrak-tiot haihdutettiin jäännökseksi, joka tislattiin, saatiin 30 puhdas trans-(±)-N-N'-dimetyylisyklo-heksaani-1-2-di- amiini (18 g; 39 %); kieh.p. 78°C (14 mm), joka kitey tyi seistyään 17°C:ssa; saatu C 67,5; H 13,1; N 19,65, laskettu kaavalle cqh1qN2 c 67,55; H 12,75; N 19,7.
27 80031
Esimerkki 9: 5 Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(metyyliamino)sykloheksyyli)- bentso[b]tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi
Liuosta, jossa oli bentso(b)tiofeeni-4-etikkahappoa (4,65 g, 24 mmoolia) ja karbonyylidi-imidatsolia (3,95 g, 24 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (20 ml), kuumennettiin 10 palautuslämpötilaan 0,5 tunnin kuluessa, sen jälkeen jäähdytettiin 0°C:seen ja lisättiin tipoittain 25 minuutin kuluessa hämmennettyyn liuokseen, jossa oli trans-(±)-N,N'-dimetyylisykloheksaani-1,2-diamiinia (3,0 g, 21 umoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) -13°C:ssa. Seosta 15 hämmennettiin edelleen kaksi tuntia ja sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Liuotin poistettiin tyhjössä, saatiin jäännös, joka liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja pestiin vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (100 ml), jonka jälkeen vedellä (100 ml).
20 Orgaaninen fraktio haihdutettiin öljymäiseksi jäännök seksi, jossa korkeapainenestekromatografoinnin jälkeen (Waters 500 Prep HPLC, piihappogeeli, 80:20:1 etyyli-asetaatti:metanoli:trietyyliamiini) saatiin vaalean keltainen öljy (3,3 g); V , (nestefilmi) 3320, 25 1635 cm" .
Hydrokloridisuolan valmistus: Menetelmä L: öljy (3,3 g) liuotettiin dietyylieetteriin (100 ml), suodatettiin puuvillatulpan läpi ja käsiteltiin kloori-vedyn dietyylieetteriliuoksella, kunnes liuos tuli 28 80031 happameksi. Saatu valkoinen sakka eristettiin suodattamalla ja pestiin dietyylieetterillä. Tämä tuote oli trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(metyyliamino)sykloheksyyli)-bentso (b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridia (3,0 g, 5 40 %) .
Esimerkki 10;
Trans-(±)-N-(2-((syklopropyylimetyyli)metyyliamino)-sykloheksyyli)-N-metyylibentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi 10 Liuosta, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(metyyliamino) sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-mono-hydrokloridia (200 mg, 0,57 mmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml) käsiteltiin 10-% vesipitoisella kaliumkarbonaatilla perusamiinin vapauttamiseksi. Tämä öljy liuo-15 tettiin dikloorimetaaniin (1 ml) ja trietyyliamiini (0,15 ml, 1,1 mmoolia) käsiteltiin bromimetyylisyklo-propaanilla (220 mg, 1,6 mmoolia) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 26 tuntia. Seisotettiin 70 tuntia huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen seos kaadettiin 20 10-% vesipitoiseen kaliumkarbonaattiin (10 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 15 ml), saatiin öljy, josta piihappogeelikromatografoinnin jälkeen (100:1 etyyliasetaattitrietyyli-amiini) saatiin trans-(±)-N-(2- ((syklopropyylimetyyli)metyyliamino)sykloheksyyli)-25 N-metyylibentso(b)tiofeeni-4-asetamidi (200 mg, 95 %) δΗ (CDCl.,) 0,7-0,0 (5H, m) ; V (nestefilmi) 3080, jλ maKs· 1635 cm"'.
Tämän öljyn (250 mg) hydrokloridisuola valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla ja kiteytettiin uudes-30 taan (dikloorimetaani-dietyylieetteristä) saatiin valkoinen, kiinteä aine (200 mg, 73 %); sul.p. 229-234°C.
29 80031
Esimerkki 11;
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-[metyyli(2-propenyyli)amino)-sykloheksyyli)bentso[b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydro-kloridi 5 Liuos, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-N-[2-(metyyliamino)- sykloheksyyli)bentso[b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydro-kloridia (400 mg, 1,13 mmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin vesipitoisella kaliumkarbonaatilla (30 ml) perusamiinin vapauttamiseksi. Tämä öljy liuotettiin 10 etanoliin (10 ml), dikloorimetaaniin (1 ml) ja trietyyli-amiiniin (0,3 ml, 2,2 mmoolia) ja käsiteltiin allyyli-bromidilla (257 mg, 2,1 mmoolia). Tätä seosta hämmennettiin öljyhauteessa 50-60°C:ssa kuusi tuntia, konsentroitiin tyhjössä ja jaettiin 10-% vesipitoiseen kalium-15 karbonaattiin ja dikloorimetaaniin. Orgaaniset fraktiot haihdutettiin öljyksi, josta piihappogeelillä kromato-grafoinnin jälkeen (100:1, etyyliasetaatti-trietyyli-amiini) saatiin trans-(±)-N-metyyli-N-(2-[metyyli(2-propenyyli)amino)sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-20 asetamidi (270 mg, 67 %); (CDC1,) 6,0-4,3 (3H, m);
_i J
V , (nestefilmi) 1637 cm maks.
Hydrokloridisuola valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla ja kiteytettiin uudestaan (dikloorimetaani-di-etyylieetteri), jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine 25 (170 mg, 57 %); sul.p. 209-211,5°C.
Esimerkki 12:
Trans-(±)-N-metyyli-2-(1-piperidinyyli)sykloheksaaniamiini
Seosta, jossa oli N-metyyliatsabisyklo[4.1.0)heptaania (5,0 ml, 30 mmoolia) piperidiiniä (3,9 ml, 39 mmoolia) 30 80031 ja ammoniumkloridia (0,2 g liuotettuna 0,4 mlraan vettä) ja jota hämmennettiin, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5,5 tunnin ajan. Bulb-to-bulb-tislauksella saatiin trans-(±)-N-metyyli-2-(1-piperidinyyli)sykloheksaani-5 amiini värittömänä nesteenä (uunin lämpötila 210°/20 mm) (3,2 g, 42 %); Sr (CDC13) 2,34 (3H, s).
Esimerkki 13:
Trans-(±)-N-metyyli-N-[2-(1-piperidinyyli)sykloheksyyli]-bentso (b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi 10 Hämmennettyä liuosta, jossa oli bentso(b)tiofeeni-4- etikkahappoa (0,50 g, 2,6 mmoolia) ja karbonyyli-di- imidatsolia (0,46 g, 2,8 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (5 ml) kuumennettiin liuoksen kanssa, jossa oli trans- (±)-N-metyyli-2-(1-piperidinyyli)sykloheksaaniamiinia 15 (0,46 g, 2,3 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (2 ml). Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen viisi minuuttia, konsentroitiin tyhjössä, kaadettiin kyllästettyyn, vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml), saatiin Öljy, josta 20 hierrettäessä dietyylieetterin kanssa saatiin trans-(+)- N-metyyli-N-(2-(1-piperidinyyli)sykloheksyyli)bentso(b)- tiofeeni-4-asetamidi kiteisenä, kiinteänä aineena (610 mg, 72 %); V , C = (nestefilmi) 1635 cm ** . maks.
Tämän amiinin hydrokloridisuola (370 mg, 1,0 mmoolia) 25 valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla ja kiteytettiin uudestaan (dikloorimetaani-dietyylieetteris-tä), saatiin valkoinen kiteinen aine (0,40 g, 98 %).
Esimerkki 14; 31 80031
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(metyyli f(tetrahydro-2-furanyy-li)metyyli)amino)sykloheksyyli)bentso (b) tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi 5 Liuos, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-N-[2-(metyyyliamino)- sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydro-kloridia (120 mg, 0,34 mmoolia) dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin kyllästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla perusamiinin vapauttamiseksi, öljy liuo-10 tettiin dimetyyliformamidiin ja käsiteltiin tetrahydro-furfuryylibromidilla (68 mg, 0,41 mmoolia) ja natriumbikarbonaatilla (43 mg, 0,5 mmoolia). Saatua seosta hämmennettiin öljyhauteessa 95-110°C:ssa 20 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin tyhjössä, kaadettiin 15 kyllästettyyn, vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (15 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 15 ml). Piihappogeelikromatografisesti (70:30:1, etyyliasetaat-ti/heksaani/trietyyliamiini) saatiin trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(metyyli((tetrahydro-2-furanyyli)metyyli)amino)-20 sykloheksyyli)-bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi värittömänä öljynä (43 mg, 32 %); m/e: 400 (M+), 329, 286, 195, 147; tämän tuotteen TLC-analyysi (50:50:1, etyyliasetaatti: heksaani:trietyyliamiini, moninkertainen kehitys) osoitti, että yhdiste muodostuu kahdesta komponentista.
25 Tämän amiinin hydrokloridisuola (42 mg, 0,10 mmoolia) valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla, saatiin valkoinen, kiteinen aine (13 mg, 28 %).
Esimerkki 15: 2- (4-bentso(b)tiofeeni)propionihappo 30 n-Butyylilitiumia (4,0 ml 1,6 M liuos heksaanissa.
32 80031 6,4 mmoolia) lisättiin hämmennettyyn liuokseen, jossa oli bentso (b)tiofeeni-4-etikkahappoa (0,60 g, 3,1 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml) ja dimetyylisulfoksidissa (4 ml), seosta samanaikaisesti jäävedessä jäähdyttäen.
5 40 minuutin kuluttua 0°C:ssa saatu liuos käsiteltiin metyylijodidilla (190 μΐ, 3,1 mmoolia) ja hämmennettiin huoneen lämpötilassa 3,3 tuntia. Konsentroimalla tyhjössä saatiin punainen öljy, joka kaadettiin 5-% vesipitoiseen natriumhydroksidiin (50 ml) ja pestiin dietyylieetterillä 10 (3 x 30 ml). Vesipitoinen fraktio hapotettiin konsen troidulla typpihapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 50 ml), saatiin punainen öljy (0,65 g), josta piihappogeelikromatografoinnin jälkeen (70:30, etyyliasetaatti : heksaani + 0,5 % etikkahappo) saatiin 2—(4 — 15 bentso(b) tiofeeni)propionihappo harmahtavan valkoisena, kiinteänä aineena (0,26 g, 38 %); δΗ (CDC1.j) 11,4 (1H, s); 8,0-7,0 (5H, m); 4,28 (1H, q, J 7 Hz); 1,62 (3H, d, J 7 Hz) .
Esimerkki 16: 20 Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-pyrrolidinyylisykloheksyyli)- 4-bentso(b)tiofeeni-2-propioniamidi Hämmennettyä liuosta, jossa oli 2-(4-bentso(b)tiofeeni)-propionihappoa (98 mg, 0,47 mmoolia) ja karbonyylidi-imidatsolia (78 mg, 0,48 mmoolia) tetrahydrofuraanissa 25 (0,5 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 0,5 tunnin ajan, jonka jälkeen jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja käsiteltiin liuoksella, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksaaniamiinia (76 mg, 0,42 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (0,5 ml). Tätä seosta 30 kuumennettiin palautusjäähdyttäen 5,5 tunnin ajan, kaadettiin kyllästettyyn, vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (30 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 33 80031 20 ml), saatiin öljy, joka kromatografoitiin piihappo-geelillä (50:50:1, etyyliasetaatti:heksaani:trietyyli-amiini), jonka jälkeen saatiin trans-(±)-N-metyyli-N-(2-pyrrolidinvyli-sykloheksyyli)-4-bentso(b)tiofeeni-2-5 propioniamidi (100 mg, 64 %); V , C = 0 (nestefilmi) _ *| ITlclrv s * 1638 cm ; tämän tuotteen TLC-analyyli (50:50:1, etyyliasetaatti jheksaani : trietyyliamiini) osoitti, että tuote koostui kahdesta komponentista. Tämän amiinien diastereo-isomeerisen seoksen hydrokloridisuola (80 mg, 0,22 10 mmoolia) valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla, saatiin valkoinen kiinteä aine (70 mg, 78 %).
Esimerkki 17:
Trans-(±)-N-(2-((1,1-dimetyyli-2-propenyyli)metyyli-amino)sykloheksyyli)-N-metyyli-bentso(b)tiofeeni-4-15 asetamidi-monohydrokloridi ja trans-(±)-N-metyyli-N-(2-metyyli(3-metyyli-2-butenyyli)amino)sykloheksyyli)-bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi Hämmennettyä liuosta, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-N- (2-(metyyliamino)sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4- 20 asetamidia (330 mg, 1,04 mmoolia) dikloorimetaanissa (2 ml), käsiteltiin 1-bromi-3-metyyli-but-2-eenilla (140 μΐ) ja natriumbikarbonaatilla (160 mg, 1,9 mmoolia) ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tunnin ajan.
Seos kaadettiin kyllästettyyn, vesipitoiseen natriumbi- 25 karbonaattiin (10 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). Piihappogeelikromatografisesti (70:30:1, etyyliasetaatti:heksaani:trietyyliamiini) saatiin öljy -1 (260 mg, 65 %); V C = 0 (nestefilmi) 1640 cm , joka oli TLC-analyysin mukaan (70:30:1, etyyliasetaatti:hek- 30 saani:trietyyliamiini) homogeeninen, mutta HNMR-analvysi osoitti, että siinä esiintyi edellä esitetyn kahden tuotteen perusamiinit.
34 8 0 0 31
Hydrokloridisuolat valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla ja kiteytettiin uudestaan (dikloorimetaani- dietyylieetteristä), saatiin valkoinen kiinteä aine (0,27 g, 94 %); HNMR (CDCl^) integraatio osoitti, 5 että siinä esiintyivät trans-(±)-N-(2-f(1,1-dimetyyli-2 propenyyli)metyyliamino)-sykloheksyyli-N-metyyli-bentso - (b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi ja trans-(+)-N-metyyli-N-(2-(metyyli(3-metyyli-2-butenyyli)amino)syklo-heksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydrokloridi 10 vastaavasti suhteissa 5:2.
Esimerkki 18:
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-bentso(b)tiofeeni-3-asetamidi-monohydrokloridi
Menetelmällä A, bentso(b)tiofeeni-3-etikkahappo (384 mg, 15 2 mmoolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (716 mg, 91 %); V . C = 0 1645 cm”1. maks.
Esimerkki 19:
Trans-(±)-N,2-dimetyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli) -3-bentsofuraaniasetamidi-monohydrokloridi 20 Menetelmällä A, 2-metyyli-3-bentsofuraanietikkahappo (380 mg, 2 mmoolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (606 mg, 78 %); Vmaks C = 0 1645 cm"1.
Esimerkki 20:
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-25 1H-indeeni-3-asetamidi-monohydrokloridi
Menetelmällä C, 1H-indeeni-3-etikkahappo (174 mg, 35 80031 1 mmoolia) muutettiin amidiksi. Raakatuote liuotettiin metyleenikloridiin (5 ml) ja käsiteltiin kloorivedyn dietyylieetteriliuoksella, kunnes liuos tuli happameksi. Sen jälkeen lisättiin dietyylieetteriä, kunnes sakan 5 muodostuminen loppui. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjössä o 70 C:ssa yön yli, saatiin amidi-monohydrokloridi (80 mg, 21 %); V C = 0 1640 cm"1. maks.
Esimerkki 21: 10 Trans-(+)-N-metyyli-3-fenyyli-N-[2-(1-pyrrolidinyyli)- sykloheksyyli)-5-bentsofuraaniasetamidi-monohydrokloridi
Menetelmällä B, 3-fenyyli-5-bentsofuraanietikkahappo (252 mg, 1 mmoolia) muutettiin amidi-hydrokloridiksi (36 3 mg, 80 %); V C = 0 1640 cm 1.
15 Esimerkki 22:
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli]-1H-indeeni-2-asetamidi-monohydrokloridi
Menetelmällä C, lH-indeeni-2-etikkahappo (174 mg, 1 mmoolia) muutettiin amidiksi. Raakatuote liuotettiin 20 metyleenikloridiin (3 ml) ja käsiteltiin kloorivedyn dietyylieetteriliuoksella, kunnes liuos tuli happameksi. Lisättiin dietyylieetteriä, kunnes sakan muodostus loppui. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjöuunissa 70°C:ssa yön yli, saatiin 25 amidi-monohydrokloridi (110 mg, 29 %); Vma^s C = 0 1 6 4 5 cm 1.
Esimerkki 23: 36 8 0 0 31
Trans-(±)-N-metyyli-N-[2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)- 3-(2-tienyyli)bentso(b)tiofeeni-7-asetamidi-monohydro-kloridi 5 Menetelmällä C, 3-(2-tienyyli)bentso(b)tiofeeni-7- etikkahappo (215 mg, 0,78 mmoolia) muutettiin amidiksi. Raakatuote liuotettiin metyleenikloridiin (3 ml) ja käsiteltiin kloorivedyn dietyylieetteriliuoksella, kunnes liuos tuli happameksi. Sen jälkeen dietyyli-10 eetteriä lisättiin, kunnes sakan muodostus loppui. Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin tyhjöuunissa 80°C:ssa yön yli, saatiin amidi-monohydrokloridi (200 mg, 54 %) ; C = 0 1635 cm 1.
ITlclK. S ·
Esimerkki 24: 15 Trans-(±)-N-metyyli-3-fenyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)- sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-5-asetamidi-monohydro-kloridi
Menetelmällä B, 3-fenyylibentso(b)tiofeeni-5-etikkahappo (268 mg, 1 mmoolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi 20 (329 mg, 70 %); Vmaks C = 0 1645 cm"1.
Esimerkki 25:
Trans-(±)-N-metyyli-7-propyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)-sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydro-kloridi 25 Menetelmällä B, 7-propyylibentso(b)tiofeeni-4-etikkahappo (234 mg, 1 mmoolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (423 mg, 97 %); Vmaks C = 0 1635 cm”1.
Esimerkki 26; 37 80031
Trans-(±)-2-(bentso(b)tiofen-3-yylioksi)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)asetamidi-mono-hydrokloridi 5 Menetelmällä D, (bentso(b)tien-3-yylioksi)etikkahappo (104 mg, 0,5 mmoolia) muutettiin amidiksi. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti piihappogeelillä, käyttäen eluointiaineena 1 % trietyyliamiinia heksaani/-etyyliasetaatti-seoksessa (1:1). Saatu liuos haihdutet-10 tiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (3 ml). Lisättiin kloorivedyn dietyylieetteriliuosta, kunnes liuos tuli happameksi, jonka jälkeen lisättiin dietyyli-eetteriä, kunnes saostuminen oli tapahtunut täysin.
Tuote kerättiin suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä 15 ja kuivattiin tyhjöuunissa 70°C:ssa yön yli, saatiin amidi-monohydrokloridi, (49 mg, 24 %); Vmakg C = 0 1660 cm \
Esimerkki 27:
Trans-(±)-N,5-dimetyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)syklo-20 heksyyli)bentso(b)tiofeeni-3-asetamidi-monohydrokloridi
Menetelmällä B, 5-metyylibentso(b)tiofeeni-3-etikkahappo (206 mg, 1 mmoolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (349 mg, 86 %); V k C = 0 1640 cm .
Esimerkki 28: 25 Trans-(±)-5-kloori-N-metyyli-N-f 2-(1-pyrrolidinyyli)-sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-3-asetamidi-monohydro-kloridi
Menetelmällä B, 5-klooribentso(b)tiofeeni-3-etikkahappo 80031 38 (226,5 mg, 1 itmioolia) muutettiin amidi-monohydrokloridiksi (374 mg, 87 %); V , C = 0 1635 cm 1 .
maks ·
Trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-1H-indoli-3-asetamidi 5 Indoli-3-etikkahappo (0,7 mg, 4 mmoolia) liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja lisättiin karbonyyli-di-imidatsolia (0,7 g). Liuos kiehautettiin ja sen annettiin seistä 5 minuuttia. Lisättiin trans-(+)-N-metyyli-2-(1-pyrrolidinyyli) sykloheksaaniamiin ia (0,73 g, 4 mmoolia).
10 Liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 5 minuuttia, haihdutettiin ja pestiin ylikyllästetyllä natriumbikar- bonaattiliuoksella. Liuos uutettiin kolme kertaa eette- ri/etyyliasetaatti-seoksella, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin 15 saatiin amidi valkoisina levyinä (0,76 g, 56 %) sul.p.
189-190,5°C; V . C = 0 1605 cm"1, maks.
Esimerkki 29:
Trans-(+)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-Νω-oksidi-bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi 20 Liuos, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-N-(2-(1-pyrrolidinyyli) -sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidia (0,41 g) dikloorimetaanissa (10 ml), käsiteltiin m-klooriperoksibentsoehapolla (100 mg) ja hämmennettiin 0°C:ssa. 50 minuutin kuluttua lisättiin vielä m-kloori-25 peroksibentsoehappoa (153 mg) ja kaikkiaan 110 minuutin kuluttua seos kaadettiin kyllästettyyn, vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (20 ml) ja uutettiin dikloori-metaanilla (2 x 10 ml), saatiin valkoinen, kiinteä aine. Kiteyttämällä uudestaan (dikloorimetaani-dietyyli- eetteristä) saatiin puhdas trans-(>)-N-metyyli-N-f2- (1-pyrrolidinyyli)sykloheksyyli)-N1-oksidi-bentso(b)- tiofeeni-4-asetamidi (0,31 g, 12%), sul.p. 149-151,5°C.
39 SO031
Esimerkki 30: 5 Trans-(+)-N-metyyli-N-(2-(metyyli(2-propynyyli)amino)- sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydro-kloridi
Liuos, jossa oli trans-(±)-N-metyyli-N-(metyyliamino)-sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4-asetamidi-monohydro-10 kloridia (450 mg) dikloorimetaanissa (20 ml), käsiteltiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, perusamiinin vapauttamiseksi. Tämä öljy liuotettiin dikloorimetaaniin (2,5 ml) ja käsiteltiin propargyyli-bromidilla (250 yl 80-prosenttinen liuos tolueenissa) ja 15 trietyyliamiinilla (0,20 ml). 17 tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa lisättiin vielä kaliumkarbonaattia (200 mg) ja dikloorimetaania (18 ml). 1,5 päivän kuluttua seos dekantoitiin ja supernatantti käsiteltiin propargyyli-bromidilla (150 yl 80-prosenttinen liuos tolueenissa) 20 huoneen lämpötilassa. 12 tunnin kuluttua tämä liuos kaadettiin kyllästettyyn, vesipitoiseen natriumbikarbonaattiin (20 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 20 ml). Kromatografoitiin piihappogeelillä (4:1 etyyli-asetaatti-metanoli-seos, joka sisälsi 1 % trietyyli-25 amiinia) saatiin trans-(t)-N-metyyli-N-f 2-(metyyli (2-propynyyli)amino)sykloheksyyli)bentso(b)tiofeeni-4- asetamidi (220 mg, 49 %). V . (nestefilmi) 3300, _ mak s · 3225, 2110, 1630 cm . Tämän yhdisteen hydrokloridisuola (220 mg) valmistettiin menetelmässä L esitetyllä tavalla, 30 saatiin valkoinen, kiinteä aine (230 mg, 93 %).

Claims (1)

  1. 0-NH ""•N-R·, I 1 R2 i vilken R·^ och R2 betecknar detsamma som ovan, omsätts med en karboxylsyra med formeln Y -X_<CH2)n"COOH i vilken n, X, Y och Z betecknar detsamma som ovan, eller med ett reaktionsdugligt karboxylderivat av den nämnda sy-ran.
FI844751A 1983-12-06 1984-12-03 Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara substituerade trans-1,2-diaminocyklohexylamidfoereningar. FI80031C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US55873183A 1983-12-06 1983-12-06
US55873183 1983-12-06
US66992284 1984-11-13
US06/669,922 US4656182A (en) 1983-12-06 1984-11-13 Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI844751A0 FI844751A0 (fi) 1984-12-03
FI844751L FI844751L (fi) 1985-06-07
FI80031B true FI80031B (fi) 1989-12-29
FI80031C FI80031C (fi) 1990-04-10

Family

ID=27071828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI844751A FI80031C (fi) 1983-12-06 1984-12-03 Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara substituerade trans-1,2-diaminocyklohexylamidfoereningar.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4656182A (fi)
EP (1) EP0147085B1 (fi)
KR (1) KR880002532B1 (fi)
AU (1) AU565236B2 (fi)
CA (1) CA1234808A (fi)
DE (1) DE3481614D1 (fi)
DK (1) DK576184A (fi)
ES (1) ES538243A0 (fi)
FI (1) FI80031C (fi)
GR (1) GR81174B (fi)
HU (1) HU200162B (fi)
IE (1) IE57673B1 (fi)
IL (1) IL73632A (fi)
NO (1) NO165838C (fi)
NZ (1) NZ210440A (fi)
OA (1) OA07885A (fi)
PH (1) PH21740A (fi)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5043350A (en) * 1986-09-10 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Benzo-fused cycloalkane and oxa- and thia-, cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
US4876269A (en) * 1986-09-10 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Benoz-fused cycloalkane trans-1,2-diamine derivatives
MY101368A (en) * 1986-09-10 1991-09-05 Bristol Myers Squibb Pharma Company Benzo-fused cyclaolkane and oxa-and thai,cycloalkane trans-1, 2-daimine derivatives
FR2608598B1 (fr) * 1986-12-23 1989-04-14 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'indane, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
GB8803259D0 (en) * 1988-02-12 1988-03-09 Zambeletti Spa L Compounds
US4855316A (en) * 1988-02-18 1989-08-08 Warner-Lambert Company 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
FR2627491B1 (fr) * 1988-02-18 1992-01-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du benzocyclohexane et du benzocycloheptane ainsi que leurs sels, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
US5051428A (en) * 1988-12-06 1991-09-24 Warner-Lambert Company 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
US4906655A (en) * 1989-01-24 1990-03-06 Warner-Lambert Company Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
EP0552386A1 (en) * 1992-01-13 1993-07-28 Warner-Lambert Company 2-Amino-3 or 6-methoxycyclohexyl amide derivatives
US5506257A (en) * 1992-03-26 1996-04-09 University Of British Columbia Aminocyclohexylamides for antiarrhythmic and anaesthetic uses
ATE154934T1 (de) * 1992-03-26 1997-07-15 Univ British Columbia Aminocyclohexylamide für antiarrhythmische und anästhetische verwendungen
WO1995008544A1 (en) * 1993-09-24 1995-03-30 The University Of British Columbia Aminocyclohexylesters and uses thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5688955A (en) * 1996-03-08 1997-11-18 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) * 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6057323A (en) * 1996-03-08 2000-05-02 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
USRE38133E1 (en) * 1996-03-08 2003-06-03 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6303611B1 (en) 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6750216B2 (en) 1996-03-08 2004-06-15 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
WO1998003491A1 (en) * 1996-07-24 1998-01-29 Warner-Lambert Company Diphenyl-cyclopropenes as selective k-agonists
WO1998049158A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Warner-Lambert Company Peripherally selective kappa opioid agonists
ES2217742T3 (es) * 1998-04-01 2004-11-01 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de amino ciclohexil eter y usos del mismo.
AU2899400A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
US7507545B2 (en) 1999-03-31 2009-03-24 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity method
CA2424222A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
US7057053B2 (en) 2000-10-06 2006-06-06 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
US7524879B2 (en) * 2000-10-06 2009-04-28 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating compounds and uses thereof
DE10252650A1 (de) * 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Cyclohexyl-Harnstoff-Derivate
ES2264776T3 (es) * 2003-05-02 2007-01-16 Cardiome Pharma Corp. Compuestos de aminociclohexil eter y sus usos.
US7345086B2 (en) * 2003-05-02 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Uses of ion channel modulating compounds
US20090041841A1 (en) * 2003-05-02 2009-02-12 Cardiome Pharma Corp. Controlled release tablet formulations for the prevention of arrhythmias
US7674820B2 (en) * 2003-08-07 2010-03-09 Cardiome Pharma Corp. Ion channel modulating activity I
US7378409B2 (en) * 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7345087B2 (en) * 2003-10-31 2008-03-18 Cardiome Pharma Corp. Aminocyclohexyl ether compounds and uses thereof
EP1729815A2 (en) 2004-04-01 2006-12-13 Cardiome Pharma Corp. Pegylated ion channel modulating compounds
WO2005097087A2 (en) * 2004-04-01 2005-10-20 Cardiome Pharma Corp. Merged ion channel modulating compounds and uses thereof
DE102004023506A1 (de) * 2004-05-10 2005-12-01 Grünenthal GmbH Kettenverlängerte substituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
US8263638B2 (en) * 2004-11-08 2012-09-11 Cardiome Pharma Corp. Dosing regimens for ion channel modulating compounds
CA2724887A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Cipla Limited Processes for the synthesis of levocetirizine and intermediates for use therein
KR101157936B1 (ko) * 2009-11-30 2012-06-22 정종헌 마그네틱 교반기의 믹서구조
JP5936609B2 (ja) 2010-06-29 2016-06-22 ベラステム インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの経口製剤
JP5923499B2 (ja) * 2010-06-30 2016-05-24 ベラステム インコーポレイテッド キナーゼインヒビターの合成および使用
CN102731316B (zh) * 2012-05-21 2014-04-16 南通市华峰化工有限责任公司 一种1，2-n，n`二甲基环己二胺的生产方法
CN111410647B (zh) * 2019-01-04 2021-08-17 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 μ阿片受体偏向性激动剂及其医药用途
CA3127590A1 (en) 2019-01-28 2020-08-06 Mitochondria Emotion, Inc. Mitofusin activators and methods of use thereof
JP2022523702A (ja) 2019-01-28 2022-04-26 ミトコンドリア エモーション， インク． トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシルフェニルアミドマイトフュージン活性化物質及びその使用方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4145435A (en) * 1976-11-12 1979-03-20 The Upjohn Company 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US4359476A (en) * 1981-04-09 1982-11-16 The Upjohn Company Adjacently substituted cycloalkane-amide analgesics
GB2096607B (en) * 1981-04-09 1985-02-27 Upjohn Co Aminocycloalkyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
AU3608084A (en) 1985-06-13
EP0147085A2 (en) 1985-07-03
DE3481614D1 (de) 1990-04-19
HUT36777A (en) 1985-10-28
IL73632A (en) 1988-01-31
HU200162B (en) 1990-04-28
FI844751L (fi) 1985-06-07
ES8602599A1 (es) 1985-12-01
DK576184A (da) 1985-06-07
IE57673B1 (en) 1993-02-24
FI844751A0 (fi) 1984-12-03
NO844853L (no) 1985-06-07
CA1234808A (en) 1988-04-05
NO165838B (no) 1991-01-07
ES538243A0 (es) 1985-12-01
FI80031C (fi) 1990-04-10
DK576184D0 (da) 1984-12-04
GR81174B (en) 1985-04-05
KR850004757A (ko) 1985-07-27
IL73632A0 (en) 1985-02-28
OA07885A (en) 1986-11-20
KR880002532B1 (ko) 1988-11-28
IE843037L (en) 1985-06-06
NZ210440A (en) 1989-01-06
US4656182A (en) 1987-04-07
EP0147085A3 (en) 1987-02-04
AU565236B2 (en) 1987-09-10
EP0147085B1 (en) 1990-03-14
NO165838C (no) 1991-04-17
PH21740A (en) 1988-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI80031B (fi) Substituerade trans -1,2-diamino-cyklohexyl-amidfoereningar.
US4906655A (en) Novel 1,2-cyclohexylaminoaryl amides useful as analgesic agents
US4663343A (en) Substituted naphthalenyloxy-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4598087A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US5366981A (en) N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparaion, and their use as pharmaceuticals
US4855316A (en) 1,2-diamino-4,5-dimethoxycyclohexyl amide analgesic compounds
CA1264321A (en) 7-¬(substituted)amino|-8-¬substituted(carbonyl)- methyl-amino|-1-oxaspiro¬4.5|decanes as analgesic agents
KR910002583B1 (ko) 피페라진 유도체 또는 이의 염, 이의 제조방법 및 활성 성분으로서 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0372466A2 (en) 2-Amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
FR2655988A1 (fr) Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5036098A (en) Butynylamine derivatives and their production
US5051428A (en) 2-amino-4 or 5-methoxycyclohexyl amides useful as analgesics
EP0580637A1 (en) IMIDAZO (4,5-c)PYRIDO DERIVATIVES, PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
US4503060A (en) 3-Imino-3H-dibenzo-[c,f]-imidazo-[1,5-a]azepine pharmaceuticals
CA1338419C (en) Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
US4738981A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
US4677122A (en) Substituted trans-1,2-diaminocyclohexyl amide compounds
JP5186566B2 (ja) ジチオロピロロン化合物類、それらの調製及び使用
FI67851B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya dopaminagonistiskt verkande benso(4,5)pyrano(2,3c)pyrrolderivat
GB2264115A (en) 1h-2-methylimidazo(4,5-c)pyridinyl derivatives as paf antagonists
EP0543584B1 (en) Benzo(b)thiophene-2-carboxamides for the treatment of disorders of the central nervous system
US4252811A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
JP2007538007A (ja) 新規なフェナントリジン類似体及びそのｔ細胞及び／又はケラチノサイトの異常増殖阻害薬としての用途
US4352807A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
JPS60166662A (ja) 置換トランス−１，２−ジアミノシクロヘキシルアミド化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY