NO161218B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1-hydroksy-(bisykloheksyl)-2-karboksylat. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1-hydroksy-(bisykloheksyl)-2-karboksylat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161218B NO161218B NO831180A NO831180A NO161218B NO 161218 B NO161218 B NO 161218B NO 831180 A NO831180 A NO 831180A NO 831180 A NO831180 A NO 831180A NO 161218 B NO161218 B NO 161218B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydroxy
- bicyclohexyl
- diethylamino
- cis
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- XPYLKZZOBVLVHB-QDKIRNHSSA-N rociverine Chemical compound CCN(CC)CC(C)OC(=O)[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1CCCCC1 XPYLKZZOBVLVHB-QDKIRNHSSA-N 0.000 description 5
- 229960001538 rociverine Drugs 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 2
- QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CC(C)Cl QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940124388 antispastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000021962 pH elevation Effects 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/12—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling terapeutisk aktive salter av 2-dietylamino-l-metyletyl-cis-l-hydroksy-(bicykloheksyl)-2-karboksylat.
2-dietylamino-l-metyletyl-cis-l-hydroksy-(bicykloheksyl )-2-karboksylat, også kjent under den internasjonale betegnelsen rociverin eller "Rociverninum" er et aktivt middel som er kjent og benyttet i terapien som et antispastisk medikament (GB-PS 1 167 386).
Det fremstilles ved å omsette cis-l-hydroksy-(bicykloheksyl)-2-karboksylsyre med l-dietylamino-2-klorpropan i nærvær av en hydrogenkloridakseptor; ved denne reaksjon dannes en blanding av posisjonsisomerer hvorfra man ved termisk behandling kan forårsake at det inntrer isomerisering, og rensing ved destillering (se italiensk søknad 30163 A/78), der den terapeutisk aktive og ønskede isomer oppnås med formelen:
Det således oppnådde produkt foreligger i form av en gul oljeaktig væske som ikke er vannoppløselig, og med en gasskromatografisk renhet på 98$, som benyttes som sådan ved farmasøytisk gjennomføring av fremstilling av ampuller,
tabletter og suppositorier.
Selvfølgelig er for farmasøytiske formål en oljeaktig substans mere vanskelig å behandle, både ved fremstilling av de ønskede formuleringer og hva angår lagring, hvis ikke visse forholdsregler tas.
Hovedformålet ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte som tillater at den angjeldende aktive forbindelse oppnås i form av et fast stoff med en renhet på over 99% og med fysikalske egenskaper egnet for terapeutisk bruk, nemlig enten oppløselighet i vann for lett absorberbare preparater eller en dårlig oppløselighet for forsinket frigjøring.
Andre formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte som tillater fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt fast salt, også ut fra reaksjonsblandingen, som oppstår fra fremstilling av den aktive forbindelse som nevnt ovenfor efter termisk behandling, hvorved rensing ved destillasjon ikke lenger behøves.
I denne forbindelse angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av 2-dietylamino-l-metyletyl-cis-l-hydroksy-(bicyklo-heksyl)-2-karboksylatkarakterisert vedat 2-dietylamino-l-metyletyl-cis-l-hydroksy-(bicykloheksyl)-2-karboksylat omsettes med fosforsyre i et organisk oppløsningsmiddel og ved lav temperatur, at det resulterende presipitat gjøres alkalisk og ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel med efterfølgende saltdannelse med en vannfri sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre i et organisk oppløsningsmiddel ved lav temperatur, eller at presipitatet langsomt tilsettes til en vandig alkalisk pamoasyreoppløsning.
Pamoasyre er et trivialnavn for 4,4'-metylenbis(3-hydroksy-2-naftosyre).
Fremgangsmåten er basert på saltdannelse med fosforsyre, oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel aceton, av rociverinbasen, enten uren eller destillert, idet den sistnevnte også er oppløst i et egnet oppløsningsmiddel. Ved avkjøling oppnås det et hvitt krystallinsk fast stoff som er meget oppløselig i vann, stabilt og ikke-hygroskopisk, med smeltepunkt på 89-92°C og en gasskromatografisk renhet på over 99$.
De farmasøytisk brukbare salter av roclverln med en renhet på over 99$ oppnås ved å gå ut fra roclverInfosfat, ekstraherlng med et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel etyleter, av basen efter alkalisering av den vandige oppløsning av fosfatet, saltdannelse med den ønskede syre i vannfri form, oppløst i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel aceton, og avkjøling; saltet med pamoasyre også kalt embonsyre; oppnås ved blanding av den vandige oppløsning av rociverinfosfat med den vandige oppløsning av dinatriumpamoat.
Når det gjelder rociverincitrat, oppnås et hvitt pulver som er meget oppløselig i vann og meget lite hygroskopisk, smeltepunkt 82-84'C og en gasskromatografi renhet på over 99%.
Når det gjelder rociverinmaleat, oppnås det et hvitt krystallinsk pulver som er meget oppløselig i vann og meget lite hygroskopisk, méd smeltepunkt 79-81°C.
Når det gjelder rociverinfumarat, oppnås det et hvitt krystallinsk pulver, oppløselig i vann og ikke-hygroskopisk, med smeltepunkt lll-llS^C.
Når det gjelder rociverinpamoat, oppnås det et hvitt pulver, ikke oppløselig i vann, ikke hygroskopisk og med smeltepunkt 103-105°C.
Eksempel 1
Til en trehalskolbe med røreverk og dryppetrakt oppløses 339 g 2-(dietylamino )-l-metyletyl-cis-l-hydroksy(bicykloheksyl)-2-karboksylat (rociverin) i 250 ml aceton hvorefter kolben anbringes i et kjølebad ved en temperatur på mellom 0 og -20°C.
Dråpevis tilsettes under omrøring i ca. 30 minutter 115 g av en 85 %- lg fosforsyre oppløst i 300 ml aceton.
Efter ferdig tilsetning omrøres blandingen i 2 timer.
Presipitatet filtreres av, vaskes med aceton og tørkes i en ovn under vakuum. Rociverinfosfatet oppnås som et mikro-krystallinsk fast stoff med smeltepunkt 89-92°C og med en gasskromatografisk renhet på 99% i et utbytte på 93$.
Eksempel 2
432 g rociverinfosfat oppløses i 2 deler vann og blandingen gjøres alkalisk med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd og ekstraheres med et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel etyleter; eteren tørkes derefter over vannfri natriumsulfat, avkjøles til 0-5°C og tilsettes under omrøring til 192 g sitronsyre oppløst i en minimal mengde aceton.
Blandingen holdes under omrøring i minimum 2 timer for å tillate fullstendig utfelling av saltet, og det hele filtreres, vaskes med det samme oppløsningsmiddel og tørkes under vakuum.
Det oppnås således et utbytte på over 95% rociverincitrat i form av et hvitt pulver som er meget lite hygroskopisk og med et smeltepunkt på 82-84°C og en gasskromatografisk renhet på over 99%.
Eksempel 3
Ved igjen å gå ut fra 432 g rociverin ble fremgangsmåten ifølge eksempel 2 gjentatt ved under omrøring til den eteriske oppløsning av basen, avkjølt til 0-5°C, å tilsette 116 g fumarsyre (eller 116 g maleinsyre), oppløst i den minimale mengde aceton.
Isoleringen gjennomføres derefter som beskrevet i eksempel 2 og gir I dette eksempel opphav til et utbytte på over 95% av rociverinfumarat som et hvitt, ikke-hygroskopisk pulver med et smeltepunkt på 111-113"C og en gasskromatografisk renhet på over 99$; når det gjelder maleinsyre, oppnås det et hvitt krystallinsk pulver som er meget lite hygroskopisk og som har smeltepunkt på 79-81°C.
Eksempel 4
En oppløsning av 432 g rociver infosfat i 20 deler vann tilsettes langsomt under omrøring til en oppløsning oppnådd ved å oppløse 194,2 g pamoasyre i 3 liter vann inneholdende 40 g NaOH. Det således dannede presipitat samles og vaskes ved ny suspendering i vann.
Blandingen filtreres og man oppnår i et utbytte på 95$ et gulaktig pulver som omfatter en forbindelse dannet av 2 molekyler rociverin og 1 molekyl pamoasyre, med et smeltepunkt på 103-105°C. Det er viktig å påpeke at rociverinfosfat ikke har noen vesentlige terapeutiske egenskaper hvorved fremstillingen av dette ikke ville ha noe terapeutisk formål. På samme måte antas det ikke at fremstilling av fosfatsaltet og så omdannelse av dette til et annet farmasøytisk akseptabelt salt, slik som citratet, formålet for oppfinnelsen ville oppnås, mens den direkte fremstilling av rociverincitrat ga et produkt med forskjellige egenskaper og fysikalske karakteristika. Videre tillater fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, nemlig omdanningstrinnet til fosfatet, at nye forbindelser med terapeutisk interesse fremstilles, nemlig fumaratet, maleatet og pamoatet, forbindelser som ikke direkte kan oppnås fra basen selv når den destilleres.
Claims (4)
- Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk akseptable salter av 2-dietylamino-l-metyletyl-cis-l-hydroksy-(bicyklo-heksyl )-2-karboksylat,karakterisert vedat 2-dietylamino-l-metyletyl-cis-l-hydroksy-(bicykloheksyl)-2-karboksylat omsettes med fosforsyre i et organisk oppløs-ningsmiddel og ved lav temperatur, at det resulterende presipitat gjøres alkalisk og ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel med efterfølgende saltdannelse med en vannfri sitronsyre, maleinsyre eller fumarsyre i et organisk oppløsningsmiddel ved lav temperatur, eller langsomt tilsettes til en vandig alkalisk 4,4'-metylenbis(3-hydroksy-2-naftosyre)syreoppløsning.
- 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at reaksjonen med fosforsyre gjennomføres i aceton og at reaksjonstemperaturen er mellom 0 og 20°C.
- 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at alkaliseringen gjennomføres med et alkalihydroksyd og at ekstraksjonen gjennomføres med etyleter.
- 4 . Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at saltdannelsesreaksjonen gjennomføres med sitronsyre i aceton og ved en temperatur mellom 0 og 5°C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20538/82A IT1190755B (it) | 1982-04-01 | 1982-04-01 | Procedimento per la preparazione di derivati di 2-dietilamino-1-metiletil cis-1-idrossi-(bicicloesil)-2-carbossilato |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831180L NO831180L (no) | 1983-10-03 |
| NO161218B true NO161218B (no) | 1989-04-10 |
| NO161218C NO161218C (no) | 1989-07-19 |
Family
ID=11168449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831180A NO161218C (no) | 1982-04-01 | 1983-03-29 | Fremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktivr av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1-hydroksy-(bisykloheksyl)-2-karboksylat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5011974A (no) |
| EP (1) | EP0091078B1 (no) |
| JP (1) | JPS591452A (no) |
| KR (1) | KR910002686B1 (no) |
| AR (1) | AR243863A1 (no) |
| AT (1) | ATE23854T1 (no) |
| AU (1) | AU570201B2 (no) |
| CA (1) | CA1214470A (no) |
| DE (1) | DE3367909D1 (no) |
| DK (1) | DK164046C (no) |
| ES (1) | ES8405359A1 (no) |
| FI (1) | FI77648C (no) |
| GR (1) | GR78791B (no) |
| IL (1) | IL68281A (no) |
| IN (1) | IN158129B (no) |
| IT (1) | IT1190755B (no) |
| NO (1) | NO161218C (no) |
| PH (1) | PH23299A (no) |
| PT (1) | PT76491B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631760B (zh) * | 2015-10-29 | 2019-05-28 | 上海医药工业研究院 | 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3156725A (en) * | 1962-04-18 | 1964-11-10 | Smith Kline French Lab | Substituted 2-phenoxy and phenylthio-cyclopropylamines |
| NL296693A (no) * | 1962-08-16 | |||
| AU423221B2 (en) * | 1967-07-29 | 1972-04-14 | LABORATORIO GUIDOTTI & C. Sp. A | 2 hydroxycyclohexanecarboxylic substituted acids, basic esters thereof and salts showing a choleretic and antispastic activity |
| AT288348B (de) * | 1967-09-20 | 1971-02-25 | Guidotti & C Spa Labor | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der 2-Phenyl- oder 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure sowie von deren Säureadditions- und quaternären Salzen |
| US3700675A (en) * | 1970-09-11 | 1972-10-24 | Luigi Turbanti | Ester of 2-hydroxy-cyclohexane-2-substituted carboxylic acids |
| IT1100581B (it) * | 1978-11-24 | 1985-09-28 | Lab Guidotti & C Spa | Procedimento per la fabbricazione di esteri easici di acidi idrossicicicloesancarbossilici sostituti |
-
1982
- 1982-04-01 IT IT20538/82A patent/IT1190755B/it active
-
1983
- 1983-03-29 NO NO831180A patent/NO161218C/no unknown
- 1983-03-29 PH PH28721A patent/PH23299A/en unknown
- 1983-03-29 EP EP83103129A patent/EP0091078B1/en not_active Expired
- 1983-03-29 DE DE8383103129T patent/DE3367909D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 DK DK143083A patent/DK164046C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 AT AT83103129T patent/ATE23854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 AR AR83292613A patent/AR243863A1/es active
- 1983-03-30 CA CA000424888A patent/CA1214470A/en not_active Expired
- 1983-03-30 ES ES521183A patent/ES8405359A1/es not_active Expired
- 1983-03-31 FI FI831118A patent/FI77648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 PT PT76491A patent/PT76491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 KR KR1019830001320A patent/KR910002686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 GR GR70954A patent/GR78791B/el unknown
- 1983-03-31 IN IN388/CAL/83A patent/IN158129B/en unknown
- 1983-03-31 AU AU13121/83A patent/AU570201B2/en not_active Ceased
- 1983-04-01 JP JP58058566A patent/JPS591452A/ja active Granted
- 1983-04-01 IL IL68281A patent/IL68281A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-01 US US07/318,520 patent/US5011974A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3367909D1 (en) | 1987-01-15 |
| DK143083D0 (da) | 1983-03-29 |
| IT1190755B (it) | 1988-02-24 |
| PH23299A (en) | 1989-06-30 |
| JPS591452A (ja) | 1984-01-06 |
| AU570201B2 (en) | 1988-03-10 |
| AU1312183A (en) | 1983-10-06 |
| GR78791B (no) | 1984-10-02 |
| PT76491B (en) | 1985-12-10 |
| PT76491A (en) | 1983-04-01 |
| EP0091078B1 (en) | 1986-11-26 |
| US5011974A (en) | 1991-04-30 |
| AR243863A1 (es) | 1993-09-30 |
| DK164046B (da) | 1992-05-04 |
| IL68281A0 (en) | 1983-07-31 |
| FI77648C (fi) | 1989-04-10 |
| NO831180L (no) | 1983-10-03 |
| IL68281A (en) | 1987-09-16 |
| FI831118A0 (fi) | 1983-03-31 |
| CA1214470A (en) | 1986-11-25 |
| ES521183A0 (es) | 1984-06-01 |
| IT8220538A0 (it) | 1982-04-01 |
| ES8405359A1 (es) | 1984-06-01 |
| FI77648B (fi) | 1988-12-30 |
| JPH0480899B2 (no) | 1992-12-21 |
| DK164046C (da) | 1992-10-12 |
| ATE23854T1 (de) | 1986-12-15 |
| KR840004061A (ko) | 1984-10-06 |
| NO161218C (no) | 1989-07-19 |
| IN158129B (no) | 1986-09-13 |
| KR910002686B1 (ko) | 1991-05-03 |
| DK143083A (da) | 1983-10-02 |
| EP0091078A1 (en) | 1983-10-12 |
| FI831118L (fi) | 1983-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO148583B (no) | Kohesive, bare til seg selv og ikke til fremmedlegemer klebende bind for fremstilling av fikseringsbandasjer, og fremgangsmaate til fremstilling av slike bind | |
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| CN107501265A (zh) | 一种7‑氧代‑二氮杂二环[3,2,1]辛烷衍生化合物及其制备方法和应用 | |
| US11802103B2 (en) | Process of making calcium alpha-ketoglutarate | |
| IE48208B1 (en) | New substituted heterocyclic benzamides,methods of preparing them,compositions containing them,and their use as behaviour modifiers | |
| JPS60255760A (ja) | 新規置換ビス‐（４‐アミノフエニル）‐スルホン | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| NO161218B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive salter av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1-hydroksy-(bisykloheksyl)-2-karboksylat. | |
| US6455727B1 (en) | Process for preparing carbetapentane tannate | |
| US4225611A (en) | Novel n-substituted benzenesulfonamide, process for its preparation and medicaments containing it | |
| US4283422A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives | |
| US2235661A (en) | Hydrohaodes of pseudotropine | |
| NZ204755A (en) | Apovincaminic acid derivatives,a method for their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| Berkoz et al. | New Compounds. Synthesis of 2, 2-Dichloropropane-1, 3-diol | |
| Cohen et al. | Some Derivatives of 2, 2'-(Phenylimino) diethanol | |
| KR920000890B1 (ko) | (-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올 유도체의 제조방법 | |
| Walz et al. | The Synthesis of Choline and Acetylcholine Labeled in the Ethylene Chain with Isotopic Carbon | |
| US4605792A (en) | Derivative of (-)-6,6-dimethylbicyclo[3.3.1]ept-2-ene-2-methanol having mucosecretolytic activity, a process for its preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| US3043865A (en) | Process for resolving a cyclic hydroxy acid | |
| NO772750L (no) | Fremgangsm}te ved fremstilling av 4-fenylpiperidinderivater | |
| CN113461664A (zh) | 一种制备泮托拉唑钠倍半水合物的方法 | |
| SU1447819A1 (ru) | Способ получени 5,6,7,8-тетрагидробенз @ изатина | |
| CN111662351A (zh) | 新奥克梯隆型皂苷元衍生物及制备抗耐药菌药物应用 | |
| JPS6377859A (ja) | Ｎ−フェニルピリドン誘導体の製造法 | |
| NO148335B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av xylidider av kinuclidin-carboxylsyre. |