JPS6377859A - Ｎ−フェニルピリドン誘導体の製造法 - Google Patents

Ｎ−フェニルピリドン誘導体の製造法

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JPS6377859A
JPS6377859A JP62229447A JP22944787A JPS6377859A JP S6377859 A JPS6377859 A JP S6377859A JP 62229447 A JP62229447 A JP 62229447A JP 22944787 A JP22944787 A JP 22944787A JP S6377859 A JPS6377859 A JP S6377859A
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JP
Japan
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hydroxypyridine
compound
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metal hydroxide
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Pending
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JP62229447A
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English (en)
Inventor
マイケル・バリイ・ミッチェル
キリット・ダーヤブハイ・パンコリ
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GSK PLC
Original Assignee
GlaxoSmithKline PLC
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、Ｎ−フェニルピリドン誘導体の製造法に関す
る。特に、本発明は、式（２）：で示される化合物の製
造に有用な中間体である式（１）二 で示される化合物の製造法に関する。
発明の背景 式（２）の化合物は、ヨーロッパ特許出願公告第２２０
０４４号に記載されているごとき陽性変力性および血管
拡張活性を何する選択的ホスホジェステラーゼタイプ■
抑制剤である。
式（１）の化合物の好適な製造は、式（３）二で示され
る化合物を４−ヒドロキシピリジンで処理することから
なる。
該文献では、無水条件下非プロトン性極性溶媒中強塩基
の存在下に同様の求核性芳香族置換が行われている。例
えば、ジャーナル・オン・メデイシナル・ケミストリー
（Ｊ　、　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅｆｆｉ、）、　　２８　
。
１４０５〜１４１３（１９８５）において、式（５）で
示される化合物とイミダゾールを２モル当量の水素化ナ
トリウムの存在下にジメチルスルホキサイドおよびトル
エンの、混合液中１００〜１１０℃にて１８時間反応さ
せることにより式（４）：で示される化合物を製造して
いる。
本発明者らは、式（３）の化合物のナトリウム誘導体と
４−ヒドロキシピリジンのナトリウム誘導体をＮ−メチ
ルピロリジン−２−オン中１０５℃にて４．５時間反応
させることにより式（１）の化合物を製造した。該ナト
リウム誘導体は、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中水
素化ナトリウムで処理することにより別々に形成した。
該生成物を単離するため、該冷却反応混合物を水中に注
ぎ、生じた混合物を希塩酸でｐＨ４の酸性にし、ついで
、塩化メチレンで抽出した。該有機抽出液を蒸発して式
（１）の化合物を４０％の収率で得た。残存す、ろ水性
混合液をｎ−ブタノールで抽出し、該有機抽出液を蒸発
して比較的低純度の生成物を２６％の収率て得た。この
方法は、式（１）の化合物を６６％の全収率で与えるが
、該生成物は、さらに精製する必要があり、かつ、ｎ−
ブタノールを含有する非効率的抽出方法は、商業的規模
において好ましくない。
本発明者らは、非プロトン性極性溶媒の使用を回避し、
式（３）の化合物と４−ヒドロキシピリジンをナトリウ
ムエトキサイドの存在下エタノール中還流下にて反応さ
せることにより式（１）の化合物を製造することを試み
た。これらの条件下にて、該反応は緩慢であり、かつ、
はぼ等量の式（１）および式（６）： で示される化合物の形成をもたらす。
驚くべきことに、本発明者らは、比変、プラント規模で
商業的製造に特に適した条件下に式（３）の化合物から
式（１）の化合物を非常に高収率で製造できることを見
出した。
発明の開示 したがって、本発明は、式（３）の化合物と４−ヒドロ
キシピリジンを反応させることからなる方法であって、
該方法を適当な塩基の存在下に水性条件下にて行うこと
を特徴とする式（１）の化合物の製造法を提供するもの
である。
好適には、過剰の４−ヒドロキシピリジンを該反応に用
いる。好ましくは、１モルの式（３）の化合物に対して
１〜４モル、特に、ｌ、５〜３モルの４−ヒドロキシピ
リジンを用いる。
好適な塩基とは、水性条件下にて４−ヒドロキシピリジ
ンおよび式（３）の化合物の酸性プロトンを引き抜く塩
基を意味する。かかる塩基の例としては、水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウムのごときアルカリ金属水酸
化物、水酸化カルシウムのごときアルカリ土類金属水酸
化物またはテトラメチルグアニジンもしくは１．８−ジ
アザビシクロ［５，４，Ｏコランデカン−７−エンのご
とき有機塩基が挙げられる。好ましくは、十分な量のア
ルカリ金属水酸化物を用いて４−ヒドロキシピリジンお
よび式（３）の化合物のアニオンを形成する。
すなわち、１モルの式（３）の化合物と２モルの４＝ヒ
ドロキシピリジンを用いる場合、ついで、好ましくは、
少なくとも、３モルの水酸化ナトリウムを用いる。好適
には、過剰のアルカリ金属水酸化物を該反応に用いる。
好適には、該反応は、９〜１４のｐＨ範囲内にて行う。
好適には、該反応は高温、例えば、該反応混合物の還流
温度にて行う。好適には、該反応は、１００〜２００℃
の温度範囲内、例えば、約１４０℃にてオートクレーブ
中で行う。
好ましくは、該反応は適度な濃度、例えば、溶媒ｔＣ当
り２モルの式（３）の化合物にて行う。
該生成物は、塩酸のごとき鉱酸にてｐＩ−１３〜４の酸
性にした該冷却反応混合物から高収率かつ高純度にて都
合よく沈澱する。
この方法は、高価でかつ可燃性の有機溶媒および水素化
ナトリウムのごとき塩基の使用を回避するばかりでなく
、該生成物が、困難かつ非能率的な溶媒抽出工程によら
ずに酸性にした該反応混合物から容易に単離できるとい
う利点を有する。
アルコール類、例えば、イソプロパツールまたはｎ−ブ
タノールのごとき有機溶媒を該反応混合物に加えること
ができるが、有機溶媒の蒸発、ついで該残渣の酸性化を
含み該生成物の単離がより複雑になるので、好ましくは
、該反応は、有機共溶媒の非存在下にて行う。
寒皇鳳 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、これらに限定されるものではない。
実施例１ ３−（４−フルオロベンゾイル）醋酸８９．４−ヒドロ
キシピリジン８９および水酸化ナトリウム４．６９の水
８０ｉ（２中溶液をオートクレーブ中１４０℃にて２０
時間加熱する。該反応混合物を冷却し、希塩酸でｐＨ３
〜４の酸性にして白色結晶沈澱の３−［４−（４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロピリジン−１−イル）ベンゾイル
］酪酸９．４５ｇ（８７％）を得る。融点２５０〜２５
２℃。
実施例２ 還流下、３−（４−フルオロベンゾイル）酪酸８８５ｇ
、４−ヒドロキシピリジン６６３ｇおよび水酸化ナトリ
ウム４５３９の水２．２Ｑ中溶液を２４時間撹拌する。
該反応混合物を冷却し、水ｔｏ（２で希釈し、珪藻上に
て濾過する。該濾液を濃塩酸でｐｉ−１３の酸性にして
クリーム色固体の３−［４−（４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロピリジン−１−イル）ベンゾイル］酪酸１１２７
９（９４％）を得る。
融点２５１〜２５４℃。
特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・ リミテッド 代　理　人　弁理士青白　葆ほか１名。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（３）： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） で示される化合物と４−ヒドロキシピリジンを反応させ
    ることからなる方法であって、該方法を適当な塩基の存
    在下に水性条件下にて行うことを特徴とする式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物の製造法。
  2. （２）１モル当量の式（３）の化合物に対して１〜４モ
    ル当量の４−ヒドロキシピリジンを用いる前記第（１）
    項の製造法。
  3. （３）適当な塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカ
    リ土類金属水酸化物である前記第（１）項または第（２
    ）項の製造法。
  4. （４）十分なアルカリ金属水酸化物を用いて式（３）の
    化合物および４−ヒドロキシピリジンのアニオンを形成
    する前記第（１）〜（３）項のいずれか１つの製造法。
  5. （５）該アルカリ金属水酸化物が水酸化ナトリウムであ
    る前記第（４）項の製造法。
  6. （６）該反応を有機共溶媒の非存在下にて行う前記第（
    １）〜（５）項のいずれか１つの製造法。
  7. （７）鉱酸にてｐＨ３〜４に調整することにより該生成
    物を単離する前記第（６）項の製造法。
  8. （８）該鉱酸が塩酸である前記第（７）項の製造法。
JP62229447A 1986-09-11 1987-09-11 Ｎ−フェニルピリドン誘導体の製造法 Pending JPS6377859A (ja)

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PT83530B (pt) * 1985-10-17 1989-05-31 Smith Kline French Lab Processo de preparacao de derivados da piridona, em especial derivados fenilicos

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DE3784817T2 (de) 1993-07-08
GB8621864D0 (en) 1986-10-15
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US4782159A (en) 1988-11-01
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