DK164046B - Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af 2-diethylamino-1-methylethyl-cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af 2-diethylamino-1-methylethyl-cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat Download PDFInfo
- Publication number
- DK164046B DK164046B DK143083A DK143083A DK164046B DK 164046 B DK164046 B DK 164046B DK 143083 A DK143083 A DK 143083A DK 143083 A DK143083 A DK 143083A DK 164046 B DK164046 B DK 164046B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- acid
- bicyclohexyl
- diethylamino
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XPYLKZZOBVLVHB-QDKIRNHSSA-N rociverine Chemical compound CCN(CC)CC(C)OC(=O)[C@H]1CCCC[C@]1(O)C1CCCCC1 XPYLKZZOBVLVHB-QDKIRNHSSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229960001538 rociverine Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CC(C)Cl QOHJWGXVMZSTAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 4,4'-methylene Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940124388 antispastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L disodium;3-carboxy-1-[(3-carboxy-2-oxidonaphthalen-1-yl)methyl]naphthalen-2-olate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C2C(CC3=C4C=CC=CC4=CC(=C3O)C([O-])=O)=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=C1 YGLLICRFEVEWOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/12—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i
DK 164046 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af 2-diethylamino-l-methylethyl-cis-l-hydroxy- (bicyclohexyl) -5 2-carboxylat.
2-diethylamino-l-methylethyl-cis-l-hydroxy- (bicyclohexyl)-2-carboxylat, der også er kendt under det almene internationale navn rociverin eller "Rociverinum", er et 10 aktivt stof, der er kendt og anvendt i terapien som anti-spastisk lægemiddel (UK patentskrift nr. 1 167 386).
Det fremstilles ved at omsætte cis-l-hydroxy-(bicyclohexyl )-2-carboxylsyre med l-diethylamino-2-chlorpropan i 15 nærværelse af en acceptor for hydrogenchlorid; ved denne reaktion dannes en blanding af stillingsisomere, fra hvilken der ved en termisk behandling, som forårsager en isomerisering, og en rensning ved destillation (se italiensk patentskrift nr. 1 100 581), opnås den terapeutisk 20 aktive og ønskede isomere, som har formlen S OH yC2H5
COO-CH-CHo-N
i \ C% C2H5
Det således opnåede produkt er en gul olieagtig væske, 30 der ikke er opløselig i vand, og som har en gaschromato-grafisk renhed på 98%, og det opnåede produkt anvendes som sådant ved farmaceutisk praksis til fremstilling af flydende præparater i flasker eller ampuller og til fremstilling af tabletter og suppositorier.
Til farmaceutisk anvendelse er et olieagtigt stof selvsagt vanskeligere at håndtere såvel ved fremstilling af 35
DK 164046 B
2 med mindre der tages særlige forholdsregler.
Hovedformålet med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe en fremgangsmåde, der muliggør opnåelse af det 5 omhandlede aktive stof i form af et fast stof, der har en højere renhed end 99%, med fysiske egenskaber egnede til terapeutisk anvendelse, nemlig enten opløseligt i vand til let absorberbare præparater eller ringe opløseligt til præparater med forsinket afgivelse.
10
Det tilsigtes endvidere med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde, som muliggør fremstillingen af et farmaceutisk acceptabelt fast salt, også ud fra reaktionsblandingen, som resulterer fra fremstil-15 lingen af det aktive stof som tidligere nævnt efter varmebehandling, hvorved rensning ved destillation ikke længere behøves.
Dette opnås ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til 20 fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af 2-di-ethylamino-1-methylethyl-cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 2-diethylamino-l-methylethyl-cis-l-hydroxy-(bicyclohexyl ) -2 -carboxylat omsættes med phosphorsyre i et organisk 25 opløsningsmiddel og ved lav temperatur, at det resulterende bundfald gøres alkalisk og extraheres med et organisk opløsningsmiddel med efterfølgende saltdannelse med vandfri citronsyre, maleinsyre eller fumarsyre i et organisk opløsningsmiddel ved lav temperatur, eller lang-30 somt sættes til en vandig alkalisk opløsning af 4,4'-me-thylen-bis(3-hydroxy-2-naphthosyre, der også er kendt under trivialnavnet pamosyre.
Fremgangsmåden er baseret på udsaltning med phosphorsyre, 35 opløst i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. acetone, af rociverinbasen, enten rå eller destilleret, idet sidstnævnte også opløses i et egnet opløsningsmiddel. Ved af
DK 164046 B
3 køling opnås et hvidt krystallinsk fast stof, der er yderst opløseligt i vand, stabilt og ikke-hygroskopisk, som har et smeltepunkt på 89-92 °C og en gaschromatogra-fisk renhed højere end 99%.
5
De farmaceutisk nyttige salte af rociverin, med en renhed højere end 99%, opnås ved at starte med rociverinphos-phat, med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethylether, extrahere basen efter alkalisering af den vandige opløs-10 ning af phosphatet, udsalte med den ønskede syre, på vandig form, opløst i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. acetone, og afkøle. Saltet med pamosyre, der også kaldes em-bonsyre, opnås ved at blande den vandige opløsning af ro-civerinphosphat med en vandig opløsning af dinatrium-15 pamoat.
I tilfælde af rociverincitrat opnås et hvidt pulver, der er yderst opløseligt i vand og meget lidt hygroskopisk, og som har et smeltepunkt på 82-84 °C og en gaschromato-20 grafisk renhed højere end 99%.
I tilfælde af rociverinmaleat opnås et hvidt krystallinsk pulver, der er yderst opløseligt i vand og meget lidt hygroskopisk, og som har et smeltepunkt på 79-81 °C.
25 I tilfælde af rociverinfumarat opnås et hvidt krystallinsk pulver, der er opløseligt i vand, ikke-hygroskopisk og har et smeltepunkt på 111-113 °C.
30 I tilfælde af rociverinpamoat opnås et hvidt pulver, der ikke er opløseligt i vand, som er ikke-hygroskopisk og har et smeltepunkt på 103-105 °C.
I de følgende eksempler beskrives fremgangsmåden ifølge 35 opfindelsen mere detaljeret.
DK 164046 B
4 EKSEMPEL 1 I en trehalset kolbe udstyret med omrører og tildryp-ningstragt opløses 339 g 2-(diethylamino)-l-methylethyl-5 cis-l-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat (rociverin) i 250 ml acetone, og kolben anbringes i et kølebad ved en temperatur på mellem 0°C og -20 °C. Der tilsættes dråbevis under omrøring i løbet af ca. 30 minutter 115 g 85%'s phosphorsyre opløst i 300 ml acetone. Efter fuldendt til-10 sætning omrøres blandingen i 2 timer. Det udfældede produkt frafiltreres, vaskes med acetone og tørres i en ovn under vakuum. Rociverinphosphat opnås som et mikrokry-stallinsk fast stof med et smeltepunkt på 89-92 °C med en gaschromatografisk titer på 99% og i et udbytte på 93%.
15 EKSEMPEL 2 432 g rociverinphosphat opløses i 2 dele vand, og blandingen gøres alkalisk med vandig opløsning af natrium-20 hydroxid og extraheres med et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethylether; etheren tørres derpå over vandfrit natriumsulfat, afkøles til 0-5 °C og tilsættes under omrøring 192 g citronsyre opløst i den minimale mængde acetone. Blandingen holdes under omrøring i mindst 2 timer 25 til fuldstændig udfældning af bundfaldet, der frafiltreres, vaskes med samme opløsningsmiddel og tørres under vakuum. Der opnås således et udbytte højere end 95% roci-verincitrat i form af et hvidt pulver, der er meget lidt hygroskopisk, har et smeltepunkt på 82-84 °C og en gas-30 chromatografisk renhed højere end 99%.
EKSEMPEL 3 35
Idet man igen går ud fra 432 g rociverin, gentages processen ifølge eksempel 2 ved under omrøring til den ethe-
DK 164046 B
5 riske opløsning af basen, afkølet til 0-5 °C, at sætte 116 g fumarsyre (eller 116 g maleinsyre) opløst i den minimale mængde acetone. Isoleringen udføres derpå som beskrevet i eksempel 2, idet der i dette tilfælde opnås 5 et udbytte højere end 95% rociverinfumarat som et hvidt, ikke-hygroskopisk pulver, der har et smeltepunkt på 111-113 °C og gaschromatografisk renhed højere end 99%; i tilfælde af maleinsyre opnås der et hvidt krystallinsk pulver, der er meget lidt hygroskopisk, og som har et 10 smeltepunkt på 79-81 °C.
EKSEMPEL 4
En opløsning af 432 g rociverinphosphat i 20 dele vand 15 tilsættes langsomt under omrøring en opløsning opnået ved et opløse 194,2 g pamosyre i 3 liter vand indeholdende 40 g NaOH. Det således dannede bundfald samles og vaskes ved igen at suspendere det i vand. Blandingen filtreres, hvorved der i et udbytte på 95% opnås et gulligt pulver 20 omfattende en forbindelse dannet af 2 molekyler rociverin og 1 molekyle pamosyre, med et smeltepunkt på 103-105 °C.
Det er vigtigt at pointere, at rociverinphosphatet ikke har væsentlige terapeutiske egenskaber, hvorfor fremstil-25 ling deraf ikke ville tjene noget terapeutisk formål. Ligeledes kunne det ikke antages, at man ved at fremstille phosphatsaltet og derpå overføre det i et andet farmaceutisk acceptabelt salt, som citratet, ville opnå formålet med den foreliggende opfindelse, hvorimod den di-30 rekte fremstilling af rociverincitrat førte til et produkt, der havde andre egenskaber, herunder fysiske egenskaber. Endvidere muliggør fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig trinet til overføring i phosphatet, fremstillingen af hidtil ukendte forbindelser, som er af 35 terapeutisk interesse, nemlig fumaratet, maleatet og pamoatet, forbindelser som ikke kan opnås direkte fra basen, selv når den destilleres.
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk accep-5 table salte af 2-diethylamino-l-methylethyl-cis-l-hy- droxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat, kendetegnet ved, at 2-diethylamino-l-methylethyl-cis-l-hydroxy-(bicy-clohexyl)-2-carboxylat omsættes med phosphorsyre i et organisk opløsningsmiddel og ved lav temperatur, at det re-10 suiterende bundfald gøres alkalisk og extraheres med et organisk opløsningsmiddel med efterfølgende saltdannelse med vandfri citronsyre, maleinsyre eller fumarsyre i et organisk opløsningsmiddel ved lav temperatur, eller langsomt sættes til en vandig alkalisk opløsning af 4,4’-me-15 thylen-bis(3-hydroxy-2-naphthosyre).
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at omsætningen med phosphorsyre udføres i acetone, og at reaktionstemperaturen ligger mellem 0°C og 20 °C. 20
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at bundfaldet gøres alkalisk med et alkalimetal-hydroxid, og at extraktionen udføres med ethylether.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at saltdannelsesreaktionen udføres med citronsyre i acetone og ved en temperatur på mellem 0°C og
5 °C. 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20538/82A IT1190755B (it) | 1982-04-01 | 1982-04-01 | Procedimento per la preparazione di derivati di 2-dietilamino-1-metiletil cis-1-idrossi-(bicicloesil)-2-carbossilato |
| IT2053882 | 1982-04-01 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK143083D0 DK143083D0 (da) | 1983-03-29 |
| DK143083A DK143083A (da) | 1983-10-02 |
| DK164046B true DK164046B (da) | 1992-05-04 |
| DK164046C DK164046C (da) | 1992-10-12 |
Family
ID=11168449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK143083A DK164046C (da) | 1982-04-01 | 1983-03-29 | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af 2-diethylamino-1-methylethyl-cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5011974A (da) |
| EP (1) | EP0091078B1 (da) |
| JP (1) | JPS591452A (da) |
| KR (1) | KR910002686B1 (da) |
| AR (1) | AR243863A1 (da) |
| AT (1) | ATE23854T1 (da) |
| AU (1) | AU570201B2 (da) |
| CA (1) | CA1214470A (da) |
| DE (1) | DE3367909D1 (da) |
| DK (1) | DK164046C (da) |
| ES (1) | ES521183A0 (da) |
| FI (1) | FI77648C (da) |
| GR (1) | GR78791B (da) |
| IL (1) | IL68281A (da) |
| IN (1) | IN158129B (da) |
| IT (1) | IT1190755B (da) |
| NO (1) | NO161218C (da) |
| PH (1) | PH23299A (da) |
| PT (1) | PT76491B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631760B (zh) * | 2015-10-29 | 2019-05-28 | 上海医药工业研究院 | 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3156725A (en) * | 1962-04-18 | 1964-11-10 | Smith Kline French Lab | Substituted 2-phenoxy and phenylthio-cyclopropylamines |
| NL296693A (da) * | 1962-08-16 | |||
| AU423221B2 (en) * | 1967-07-29 | 1972-04-14 | LABORATORIO GUIDOTTI & C. Sp. A | 2 hydroxycyclohexanecarboxylic substituted acids, basic esters thereof and salts showing a choleretic and antispastic activity |
| AT288348B (de) * | 1967-09-20 | 1971-02-25 | Guidotti & C Spa Labor | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der 2-Phenyl- oder 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure sowie von deren Säureadditions- und quaternären Salzen |
| US3700675A (en) * | 1970-09-11 | 1972-10-24 | Luigi Turbanti | Ester of 2-hydroxy-cyclohexane-2-substituted carboxylic acids |
| IT1100581B (it) * | 1978-11-24 | 1985-09-28 | Lab Guidotti & C Spa | Procedimento per la fabbricazione di esteri easici di acidi idrossicicicloesancarbossilici sostituti |
-
1982
- 1982-04-01 IT IT20538/82A patent/IT1190755B/it active
-
1983
- 1983-03-29 PH PH28721A patent/PH23299A/en unknown
- 1983-03-29 AT AT83103129T patent/ATE23854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 DK DK143083A patent/DK164046C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 EP EP83103129A patent/EP0091078B1/en not_active Expired
- 1983-03-29 DE DE8383103129T patent/DE3367909D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 NO NO831180A patent/NO161218C/no unknown
- 1983-03-30 AR AR83292613A patent/AR243863A1/es active
- 1983-03-30 ES ES521183A patent/ES521183A0/es active Granted
- 1983-03-30 CA CA000424888A patent/CA1214470A/en not_active Expired
- 1983-03-31 FI FI831118A patent/FI77648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 GR GR70954A patent/GR78791B/el unknown
- 1983-03-31 AU AU13121/83A patent/AU570201B2/en not_active Ceased
- 1983-03-31 PT PT76491A patent/PT76491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 KR KR1019830001320A patent/KR910002686B1/ko not_active Expired
- 1983-03-31 IN IN388/CAL/83A patent/IN158129B/en unknown
- 1983-04-01 IL IL68281A patent/IL68281A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-01 JP JP58058566A patent/JPS591452A/ja active Granted
-
1989
- 1989-03-01 US US07/318,520 patent/US5011974A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO161218C (no) | 1989-07-19 |
| IL68281A0 (en) | 1983-07-31 |
| NO831180L (no) | 1983-10-03 |
| FI77648C (fi) | 1989-04-10 |
| AU1312183A (en) | 1983-10-06 |
| EP0091078A1 (en) | 1983-10-12 |
| DE3367909D1 (en) | 1987-01-15 |
| EP0091078B1 (en) | 1986-11-26 |
| FI831118L (fi) | 1983-10-02 |
| NO161218B (no) | 1989-04-10 |
| IL68281A (en) | 1987-09-16 |
| ATE23854T1 (de) | 1986-12-15 |
| KR910002686B1 (ko) | 1991-05-03 |
| GR78791B (da) | 1984-10-02 |
| IT1190755B (it) | 1988-02-24 |
| DK143083D0 (da) | 1983-03-29 |
| IT8220538A0 (it) | 1982-04-01 |
| CA1214470A (en) | 1986-11-25 |
| JPH0480899B2 (da) | 1992-12-21 |
| JPS591452A (ja) | 1984-01-06 |
| AR243863A1 (es) | 1993-09-30 |
| IN158129B (da) | 1986-09-13 |
| PT76491B (en) | 1985-12-10 |
| KR840004061A (ko) | 1984-10-06 |
| ES8405359A1 (es) | 1984-06-01 |
| FI831118A0 (fi) | 1983-03-31 |
| DK143083A (da) | 1983-10-02 |
| DK164046C (da) | 1992-10-12 |
| PH23299A (en) | 1989-06-30 |
| AU570201B2 (en) | 1988-03-10 |
| PT76491A (en) | 1983-04-01 |
| ES521183A0 (es) | 1984-06-01 |
| US5011974A (en) | 1991-04-30 |
| FI77648B (fi) | 1988-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4714762A (en) | Antiarteriosclerotic substituted benzimidazol-2-yl-and 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl-phenoxy-alkanoic acids and salts and esters thereof | |
| EP3386945A1 (en) | Solid forms of (2r,4s)-5-(biphenyl-4-yl)-4-[(3-carboxypropionyl)amino]-2- -methylpentanoic acid ethyl ester, its salts and a preparation method | |
| EP0147475B1 (en) | Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR102833111B1 (ko) | 칼슘 알파-케토글루타레이트의 제조 방법 | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| KR0150634B1 (ko) | 5-치환된 오르니틴 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| SU747426A3 (ru) | Способ получени дитиенилалкиламинов или их солей | |
| DK164046B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af farmaceutisk acceptable salte af 2-diethylamino-1-methylethyl-cis-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylat | |
| US7795458B2 (en) | Salt of (2S, 3S)-3-[[(1S)-1-isobutoxymethyl-3-methylbutyl] carbamoyl] oxirane-2-carboxylic acid | |
| TW202227390A (zh) | 結晶型edg-2受體拮抗劑及製造方法 | |
| JPH02188570A (ja) | ハロゲン置換キノリン誘導体の製造法 | |
| NO790948L (no) | Fremggangsmaate for fremstilling av dilignolderivater | |
| JPH0559117B2 (da) | ||
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US20030069417A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| US4507308A (en) | Analgesically or anti-inflammatory effective 4-quinolyl anthranilic acid derivatives | |
| US2625566A (en) | Beta-(ortho-methoxy) phenyl-isopropyl benzyl alkyl amines and salts thereof | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| US2450706A (en) | Methylation of methyl 6-hydroxydehydroabietate | |
| HU194213B (en) | Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins | |
| US4904816A (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| KR940009533B1 (ko) | 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법 | |
| GB2051799A (en) | 2-(1-Naphthyl)piperidine derivative, its production and use as an anti-mycotic agent | |
| JPH02160780A (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JPS6183172A (ja) | ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕〔１，５〕オキサゾシン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |