CN106631760B - 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 - Google Patents

顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN106631760B
CN106631760B CN201510725406.0A CN201510725406A CN106631760B CN 106631760 B CN106631760 B CN 106631760B CN 201510725406 A CN201510725406 A CN 201510725406A CN 106631760 B CN106631760 B CN 106631760B
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation process
bis
cis
hexamethylenes
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510725406.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106631760A (zh
Inventor
陈施伟
张利
杜贵
郭晔堃
韩强
钟静芬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Original Assignee
Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, China State Institute of Pharmaceutical Industry filed Critical Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority to CN201510725406.0A priority Critical patent/CN106631760B/zh
Publication of CN106631760A publication Critical patent/CN106631760A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106631760B publication Critical patent/CN106631760B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/29—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with halogen-containing compounds which may be formed in situ

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供了罗西维林的中间体顺‑1‑羟基‑[1,1’‑双(环己烷)]‑2‑羧酸的制备工艺，包括：1)、依次将溴化钠，TEMPO加入顺‑2‑(羟甲基)‑[1,1’‑双(环己烷)]‑1‑醇(II)的有机溶剂中，再添加pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液，反应温度在‑15～0℃，反应时间为3～60分钟，氧化得到中间体醛；2)、用盐酸稀溶液调体系的pH至弱酸性；添加叔丁醇，以及30％的双氧水作为HClO消除剂；3)、添加缓冲溶液调体系的pH至4～5，再滴加亚氯酸钠NaClO2水溶液在反应温度为‑10～10℃下，反应时间为1～30小时，氧化得到中间体(I)。本发明制备工艺生产成本低、生产安全可靠、反应收率高、副产物主要为无机盐，基本没有三废产生，且产品纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。

Description

顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及罗西维林的关键中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺。
背景技术
罗西维林(Rociverine)，化学名为2-二乙氨基-1-甲基乙基-顺-1-羟基[二环己基]-2-羧酸酯，作为解痉镇痛药，具有独特的双重作用机制，一方面具有直接的平滑肌松弛作用，另一方面还具有抗胆碱作用；适用于泌尿生殖道及胆道的解痉、镇痛、动力学难产、产褥期子宫收缩疼痛以及痛经等。其结构式为(III)所示：
顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸，或称为(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸，(I)是合成罗西维林的关键中间体，相关文献Tetrahedron 66(2010)1489–1495报道了以(1R,2S)-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇，或称为顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)为起始原料来制备(1R,2R)-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)的制备方法及工艺，反应式如下：
具体操作及工艺为：将(1R,2S)-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(191mg，0.9mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)和水(3ml)中，再在0℃下依次加入溴化钠水溶液(1M，0.5ml)、四正丁基溴化铵水溶液(1mol/L，1ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2.5ml)、TEMPO(44mg，0.3mmol)和次氯酸钠溶液(13％，2ml)，加完后室温下反应3小时；3小时后加2N盐酸水溶液调体系pH至7，调完后依次加入叔丁醇、HClO消除剂2-甲基-2-丁烯(2mol/L的四氢呋喃溶液，28ml，56mmol)，再滴加亚氯酸钠(1.2g，13mmol)和磷酸二氢钠单水合物(800mg，5.8mmol)的混合水溶液(4ml)，加完后在室温下搅拌3小时，反应完毕后进行后处理，真空旋蒸除去有机溶剂，得到剩余溶液加乙酸乙酯(20ml)和水(10ml)稀释，稀释后分液，得到的水相再用乙酸乙酯萃取(30ml)两次，合并得到的有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤浓缩得到粗产品，再通过过柱得到目标产品。
上述文献的工艺技术采用了2-甲基-2-丁烯作为HClO消除剂制备关键中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸。虽然2-甲基-2-丁烯可用于HClO的消除，但是使用时需要大大过量，而上述文献中原料(即：反应底物(1R,2S)-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇)和2-甲基-2-丁烯的投料比为1：62，且消除完HClO会引入一个新杂质3-氯-2-甲基-丁-2-醇，后处理去除3-氯-2-甲基-丁-2-醇以及纯化产物需要通过柱层析，不适合工业化生产。此外，2-甲基-2-丁烯沸点很低，必须冷藏保存，不然容易挥发，危险性较大；且现有方法技术中用的亚氯酸钠量也是远远过量，原料和亚氯酸钠的投料比为1：13，经济成本高；反应所用13％次氯酸钠与市售的5.2％的次氯酸钠相比价格较贵，经济成本高。
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种安全可靠、生产成本低，不会引入其他有机杂质、适合于工业化生产的罗西维林中间体顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)的制备工艺，以此来制备罗西维林。
发明内容
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本制备工艺是以顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)为原料，以30％双氧水为HClO消除剂，经分步氧化得到目标产物顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)：
本发明提供了一种顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，包括以下操作步骤：
1)、依次将溴化钠，TEMPO加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)的有机溶剂中，再添加pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液进行氧化，反应温度在-15～0℃，反应时间为3～60分钟，氧化反应得到中间体醛；
2)、用盐酸稀溶液调节反应体系的pH至弱酸性；添加叔丁醇，以及30％的双氧水作为HClO消除剂；
3)、添加缓冲溶液调节反应体系的pH至4～5，再滴加亚氯酸钠NaClO2水溶液在反应温度为-10～10℃下，反应时间为1～30小时，进行氧化反应得到顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，一种优选的实施方式是：进一步控制反应物料投料摩尔比为顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：Tempo：NaBr：NaClO：30％H2O2：NaClO2＝1：(1～2％)：(0.1～0.5)：(1.1～1.4)：(1.5～2)：(1.1～1.4)。
上述制备工艺，更优选的实施方式是，进一步控制反应物料投料摩尔比，顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：30％H2O2为1：(1.5～2)。
上述制备工艺，更优选的实施方式是，进一步控制反应物料投料摩尔比，顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：NaClO2为1：(1.1～1.4)。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤1)中，所述有机溶剂选自氯代烃溶剂与水的混合溶剂；优选为二氯甲烷与水的混合溶剂。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤1)中，所述pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液是用碳酸氢钠溶液调节，优选用饱和碳酸氢钠溶液调节。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤1)的反应温度在-10～0℃；反应时间为5～10分钟。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤2)中，所述用盐酸稀溶液调节反应体系的pH至弱酸性为用4M盐酸溶液调节反应体系的pH至为6～7。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤3)中，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠水溶液。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤3)中，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠水溶液；优选添加磷酸二氢钠水溶液调节反应体系的pH至4.3～4.5。
上述制备工艺，一种优选的实施方式是：步骤3)中，反应温度为0～10℃，反应时间为3～10小时。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，所述步骤1)所用的有机溶剂为二氯甲烷和水，为两相反应，反应主要发生在有机相即二氯甲烷相，有机溶剂用量为溶质的5～15倍量左右。
上述顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺中，HClO所引起的副反应，2-甲基-2-丁烯消除次氯酸，30％双氧水消除次氯酸的反应式如下：
HOCl+2ClO2 -→2ClO2+Cl-+OH-
HOCl+H2O2→HCl+H2O+O2
2ClO2+H2O2→2HClO2+O2
次氯酸能和亚氯酸根反应，生成二氧化氯，降低亚氯酸钠的含量，使反应不完全；且HClO/Cl-氧化对的氧化能力大于ClO2-/HClO，会造成其他副反应；2-甲基-2-丁烯通过与次氯酸发生加成反应生成3-氯-2-甲基-丁-2-醇来消除次氯酸；30％双氧水通过与次氯酸发生氧化还原反应生成盐酸、水和氧气等无机物来消除次氯酸，并且双氧水还能将二氧化氯重新还原成亚氯酸，让其继续发挥氧化作用，更加绿色环保。
因此，本发明制备工艺通过谨慎操作以控制反应进行时可能的副反应。
本发明与文献方法相比较，首先、第一阶段的氧化步骤中将文献中使用的13％次氯酸钠改成市售5.2％次氯酸钠，价格大大降低，大大降低了总的合成成本；此外剔除了四正丁基溴化铵的使用，简化了后处理方法，降低了成本；再者，第二阶段步骤中以30％的双氧水替代2-甲基-2-丁烯作为次氯酸消除剂，其用量大大减少，由原来的使用62eq的2-甲基-2-丁烯减少到1.5～2.5eq的双氧水，双氧水用量远远小于2-甲基-2-丁烯的用量，经济成本低，且双氧水消除HClO后得到的只有无机产物盐酸，水和氧气，排除了2-甲基-2丁烯消除HClO引入的难于去除的有机杂质，工艺更绿色环保，适合工业化；另外亚氯酸钠用量较文献方法也大大降低，由文献中的13eq降低调整为发明工艺中的1.1～1.4eq。
按照本发明工艺，具体减少的成本为：1)、文献用的13％次氯酸钠的单价为本发明用的5.2％次氯酸钠的单价的50倍；2)、文献用的2mol/L的2-甲基-2丁烯的THF溶液单价为本发明用的30％双氧水的单价的250倍；3)、亚氯酸钠用量为文献的1/10。综上计算得出，本发明制备工艺生产1kg目标产物成本相比对比文献有大幅度降低，为原文献工艺成本的1/100，因此具有巨大优势。
整体而言，本发明工艺通过降低各氧化步骤中使用的试剂的量，一方面大大降低了经济成本，另一方面也使得由于减少试剂用量，从而反应后处理工艺更为容易和简便，整体工艺更绿色环保，具有较大的实施价值和社会经济价值。因此，本制备方法生产成本低、生产安全可靠、反应收率高、副产物主要为无机盐，基本没有三废产生，且产品纯度高、杂质少，非常适合工业化生产。
以下通过实施例以进一步阐明本发明；应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
具体实施方式
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。本发明所用试剂和原料均市售获得或按照已知文献方法制备。
实施例1：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(4.24g，20mmol)，二氯甲烷(80ml)，水(5ml)，溴化钠(0.2g，2mmol)和TEMPO(0.06g，0.4mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(25.2ml，22mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M盐酸水溶液调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(3ml，30mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(2.5g，22mmol，1.1eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应体系中，滴加完毕后在0～10℃下反应3h，通过TLC监测反应未反应完，过夜反应剩余少量中间体醛，加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体3.8g，收率84％。[M-H]-225，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(dd，1H)，1.98-1.53(m，12H),1.47-1.40(m，1H)，1.30-0.94(m，7H)，Mp：125.8～126.6℃
实施例2：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(4.0g，36mmol，1.2eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体5.9g，收率87％。
实施例3：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(4.7g，42mmol，1.4eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体6.0g，收率88.5％。
实施例4：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至8.6，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应3-5分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3，将亚氯酸钠(4.7g，42mmol，1.4eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体6.05g，收率89.2％。
实施例5：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(6.36g，30mmol)，二氯甲烷(100ml)，溴化钠(0.3g，3mmol)和TEMPO(0.09g，0.6mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(37.8ml，33mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应3-5分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡绿色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(4.6ml，45mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.5，将亚氯酸钠(4.7g，42mmol，1.4eq)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，反应完全后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得类白色固体，再经正己烷打浆洗涤后烘干得白色固体6.07g，收率89.5％。
实施例6：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(2.12g，10mmol)，二氯甲烷(40ml)，水(5ml)，溴化钠(0.1g，1mmol)和TEMPO(0.03g，0.2mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(12.6ml，11mmol，pH：12～13)慢慢滴入四口瓶中，滴加完，反应3h，通过TLC监测，有中间体醛生成，但仍有大量原料剩余，过夜反应，次日点板，仍未反应完全，后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(1.53ml，15mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(1.58g，14mmol)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品0.34g，粗品产率15％。
实施例7：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(2.12g，10mmol)，二氯甲烷(40ml)，水(5ml)，溴化钠(0.1g，1mmol)和TEMPO(0.03g，0.2mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(12.6ml，11mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至10.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完，反应3h，通过TLC监测，有中间体醛生成，但仍有部分原料剩余，过夜反应，次日点板，仍未反应完全，后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(1.53ml，15mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至4.3～5，将亚氯酸钠(1.58g，14mmol)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品0.72g，粗品产率32％。
实施例8：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(10g，47.2mmol)，二氯甲烷(200ml)，溴化钠(0.5g，4.7mmol)和TEMPO(0.15g，0.9mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(59.5ml，51.9mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡黄色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(7.2ml，70.8mmol)，用磷酸二氢钠饱和水溶液调亚氯酸钠(7.5g，66.08mmol)水溶液pH至4.3～5，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，目标产物很少，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品2.45g，粗品产率23％。
实施例9：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(10g，47.2mmol)，二氯甲烷(200ml)，溴化钠(0.5g，4.7mmol)和TEMPO(0.15g，0.9mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(59.5ml，51.9mmol)用饱和碳酸氢钠调pH至9.5，慢慢滴入四口瓶中，滴加完毕后，反应5-10分钟，反应液由橘黄色混浊变为淡黄色混浊，TLC监测反应完全。后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(7.2ml，70.8mmol)，用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至5.5～6左右，将亚氯酸钠(7.5g，66.08mmol)水溶液，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，中间体醛反应不完，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品4.59g，粗品产率43％。
实施例10：顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备
在四口瓶中依次加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(2.12g，10mmol)，二氯甲烷(40ml)，水(5ml)，溴化钠(0.1g，1mmol)和TEMPO(0.03g，0.2mmol)，冰盐浴下(-10～0℃)机械搅拌。将5.2％的次氯酸钠溶液(12.6ml，11mmol，pH：12～13)，慢慢滴入四口瓶中，滴加完，反应3h，通过TLC监测，有中间体醛生成，但仍有大量原料剩余，过夜反应，次日点板，仍未反应完全，后用4M稀盐酸调pH至6～7，加入叔丁醇，30％双氧水(1.53ml，15mmol)，再用磷酸二氢钠饱和水溶液调体系pH至5.5～6，将亚氯酸钠(1.58g，14mmol)溶于水中，在-10～0℃下慢慢滴加入反应瓶中，滴加完毕后在0～10℃反应，通过TLC监测反应，最后加入少量无水亚硫酸钠淬灭，旋蒸母液，得浓缩液，用乙酸乙酯萃取，萃取完后加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗产品0.2g，粗品产率9％。

Claims (11)

1.一种顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺，包括以下操作步骤：
1)、依次将溴化钠，TEMPO加入顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)的溶剂中，再添加pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液进行氧化，反应温度在-15～0℃，反应时间为3～60分钟，氧化反应得到中间体醛；
2)、用盐酸稀溶液调节反应体系的pH至弱酸性；添加叔丁醇，以及30％的双氧水作为HClO消除剂；
3)、添加缓冲溶液调节反应体系的pH至4～5，再滴加亚氯酸钠NaClO2水溶液在反应温度为-10～10℃下，反应时间为1～30小时，进行氧化反应得到顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸(I)；
反应物料投料摩尔比为顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：Tempo：NaBr：NaClO：30％H2O2：NaClO2＝1：(1～2％)：(0.1～0.5)：(1.1～1.4)：(1.5～2.5)：(1.1～2)；
所述溶剂选自有机溶剂或氯代烃溶剂与水的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷与水的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)中，所述pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液是用碳酸氢钠溶液调节。
4.根据权利要求1或3所述的制备工艺，其特征在于，所述pH为8.6～9.5的5.2％的次氯酸钠NaClO水溶液是用饱和碳酸氢钠溶液调节。
5.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤1)的反应温度在-10～0℃；反应时间为5～10分钟。
6.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤2)中，所述用盐酸稀溶液调节反应体系的pH至弱酸性为用4M盐酸溶液调节反应体系的pH至为6～7。
7.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠水溶液。
8.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，所述缓冲溶液为磷酸二氢钠水溶液；添加磷酸二氢钠水溶液调节反应体系的pH至4.3～4.5。
9.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，步骤3)中，反应温度为0～10℃，反应时间为3～10小时。
10.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：30％H2O2为1：(1.5～2)。
11.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，顺-2-(羟甲基)-[1,1’-双(环己烷)]-1-醇(II)：NaClO2为1：(1.1～1.4)。
CN201510725406.0A 2015-10-29 2015-10-29 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 Active CN106631760B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510725406.0A CN106631760B (zh) 2015-10-29 2015-10-29 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510725406.0A CN106631760B (zh) 2015-10-29 2015-10-29 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106631760A CN106631760A (zh) 2017-05-10
CN106631760B true CN106631760B (zh) 2019-05-28

Family

ID=58830925

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510725406.0A Active CN106631760B (zh) 2015-10-29 2015-10-29 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106631760B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20230018120A1 (en) * 2019-08-02 2023-01-19 Evoqua Water Technologies Llc Regulation of on-site electrochemical generation of hydrogen peroxide for ultraviolet advanced oxidation process control
CN113980080A (zh) * 2021-11-15 2022-01-28 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种甾体化合物的衍生物及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1167386A (en) * 1966-04-29 1969-10-15 Guidotti & C Spa Labor Novel Derivatives of Cyclohexane
US4336398A (en) * 1978-11-24 1982-06-22 Laboratorio Guidotti & C. S.P.A. Process for the preparation of basic esters of substituted hydroxycyclohexanecarboxylic acids
US5011974A (en) * 1982-04-01 1991-04-30 Laboratori Guidotti Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1167386A (en) * 1966-04-29 1969-10-15 Guidotti & C Spa Labor Novel Derivatives of Cyclohexane
US4336398A (en) * 1978-11-24 1982-06-22 Laboratorio Guidotti & C. S.P.A. Process for the preparation of basic esters of substituted hydroxycyclohexanecarboxylic acids
US5011974A (en) * 1982-04-01 1991-04-30 Laboratori Guidotti Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L-Threonine-catalysed asymmetric α-hydroxymethylation of cyclohexanone:application to the synthesis of pharmaceutical compounds and natural products;Anqi Chen et al.,;《Tetrahedron》;20091202;第66卷;第1489-1495页

Also Published As

Publication number Publication date
CN106631760A (zh) 2017-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102276559B (zh) 3-羟甲基四氢呋喃的合成方法
CN106631760B (zh) 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺
CN102603655A (zh) 一种氘标记磺胺的合成方法
CN108341776A (zh) 合成氯喹那多的工艺
CN103145656A (zh) 一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法
CN100564342C (zh) 一种十一烷酰氯及月桂酰氯的化学合成方法
CN105859589B (zh) 一种制备班布特罗杂质c的方法
CN106518840A (zh) 一种2‑氯噻吩‑5‑甲酸的合成方法
CN100500633C (zh) 一种乙酰氧基乙酰氯的化学合成方法
Garud et al. First regioselective iodocyclization of O-allylselenocarbamates
Xu et al. Coupled process of reaction and solvent extraction: I. The reaction between CO2 and SrCl2 coupled with solvent extraction of HCl
CN105566405A (zh) 高纯度托吡酯的制备方法
CN106928092B (zh) 一种间氰甲基苯甲酸甲酯的制备方法
CN102093254B (zh) 一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法
Berti et al. Stereochemistry of the conversion of the diastereoisomeric epoxides and glycols derived from 1-phenyl-4-t-butylcyclohexene into chlorohydrins
CN106674330A (zh) 一种34-Dimethyl apratoxin A/E的制备方法
JPH0383802A (ja) 二酸化塩素の製造法
CN107400075A (zh) 一种普瑞巴林中间体的制备方法
US9802835B2 (en) Method for producing metal carbonate and catalyst for producing the same
CN108947942A (zh) 一种多西他赛杂质的制备方法
JP2013107908A (ja) 高純度ジイソプロピル亜鉛及びその製法
CN108218649A (zh) 普瑞巴林及其中间体的合成方法
CN107629061B (zh) 一种氟代(±)-PenibrugiueramineA及其合成和作为抗菌药物的应用
CN102875460A (zh) 一种制备索拉非尼的方法
CN106966912A (zh) (r)‑3‑氨基丁醇的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant