CN105566405A - 高纯度托吡酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高纯度托吡酯的制备方法,以2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料,以四氢呋喃和乙腈作溶剂,通过加入氨源乙酸铵,在加热条件下经氨化反应得到托吡酯,其纯度不低于99.5%。本发明制备方法成本低廉,操作简便,安全高效,适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域,具体涉及一种高纯度托吡酯的制备方法。
背景技术
托吡酯是2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的通用名称,是一种已经上市的抗癫痫药,由美国强生制药公司开发,并于1995年在英国上市,FDA于1996年批准用于治疗成人原发性部分性癫痫,于2000年批准用于儿童癫痫治疗。2004年FDA又批准该药用于成人偏头痛的预防。2012年7月FDA批准了美国Vivus制药公司的含有托吡酯和苯丁胺的复方减肥药Qsymia上市,是美国13年来通过的第2个减肥新药。
托吡酯的上市受到了普遍欢迎,短短几年就成为世界上最畅销药物之一,年增长率在50%以上。2003年全球抗癫痫药市场价值为80亿美元,是1994年的5倍。国际市场上,以强生公司的托吡酯产品(Topamax)为代表,占据全球抗癫痫药市场约13%的份额,国内则由西安杨森公司的妥泰产品独占市场。2004年国内抗癫痫药市场的销售额较2003年增长了近50%,在2005年国内抗癫痫药物市场销售总额中,托吡酯的份额已占到了30%以上,具有广泛的市场前景。
托吡酯的不同合成方法,主要是氨源的不同。专利US4513006公布了托吡酯的合成方法,但该专利需要使用高度有毒和腐蚀性的异氰酸氯磺酸酯。WO2004/89965A2公开的制备方法需要使用叠氮物,后处理时可能会发生爆炸,有一定安全隐患。专利EP0533483,US5387700等公布的合成方法,使用氨气作为氨源,该方法简单方便,但是由于反应原料极易水解,成为反应中的副产物,因此,溶剂需要专门进行无水处理,操作极为不方便。《中国医药工艺杂志》2011,42(9),第645-646页报道了以碳酸铵为氨源来合成托吡酯,但是碳酸铵受热分解,但氨气与酸在反应器瓶口冷却又重新结合成铵盐,会造成反应器的堵塞,有很大的危险性,不利于工业生产。同时,该反应还需要在溶剂中专门加入干燥剂来吸收反应生成的水。
发明内容
本发明的目的在于公开一种原料廉价易得,操作简单,同时副产物较少,易于重结晶,易于工业生产的制备高纯度托吡酯的方法。为实现本发明目的,本发明纯度托吡酯的制备方法,以2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料,以乙酸铵为氨源,以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂,反应制备得到所述高纯度托吡酯。所述产物高纯度托吡酯的纯度不低于99.5%。
本发明中,所述氨源包括乙酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵。优选地,所述氨源为乙酸铵。
本发明中,所述2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯:氨源的摩尔比=1∶2.5~3。优选地,所述2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯:氨源的摩尔比=1∶2.8。
本发明中,所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈。其中,四氢呋喃:乙腈的体积比为9~11∶1。优选地,四氢呋喃:乙腈的体积比为10∶1。
本发明中,所述反应温度为55~65℃。优选地,反应温度为60℃。
本发明中,所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇混合溶剂;所述正己烷:无水乙醇的体积比为3∶1。
本发明中,所得产物托吡酯HPLC纯度大于99.5%。
本发明还提出一种按上述制备方法制备得到的纯度大于99.5%的托吡酯。所述托吡酯可用作抗癫痫药。
本发明制备方法的反应式如下:
在一个具体实施方案中,本发明制备方法包括如下步骤:
第一步,称取2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯:乙酸铵的摩尔比=1∶2.5~3,然后氮气保护下,先将2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯在搅拌下溶解到重量为8~10倍的四氢呋喃和乙腈的混合溶剂(四氢呋喃:乙腈体积比为9~11∶1)中,再加入乙酸铵,将反应体系升温至55~65℃,反应3~5h,直至TLC显示反应完成。
第二步,过滤除去反应瓶中的固体,减压旋蒸除去溶剂,即得到无色透明油状粗产品,放置一会儿油状物变为白色晶体。量取正己烷:无水乙醇体积比为3∶1制成正己烷-无水乙醇混合溶剂,用正己烷-无水乙醇混合溶剂对得到的托吡酯粗产品进行重结晶,抽滤,干燥,得到HPLC纯度不低于99%的白色固体。将第一次重结晶得到的托吡酯产品再次用正己烷-无水乙醇混合溶剂重结晶得到纯HPLC纯度不低于99.5%的产品。
本发明有益效果包括:本发明使用乙酸铵作为氨源,原料廉价易得,较大地降低了生产成本。反应温和,生产的安全性高。在加热分解过程中不会产生水,不需要在反应体系中加入干燥剂,简化了实验操作。本发明使用乙酸铵作为氨源,与以氨气或者氨水作为氨源相比,减少了体系中水分的引入,能有效抑制原料2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的水解,副产物较少,产物能够直接重结晶,避免了通过柱层析分离纯化产物的过程,具有较高的工业化生产价值。本发明使用四氢呋喃和乙腈体积比为10比1的混合溶剂,与单一的溶剂乙腈相比,减少了反应水解产物的生成,与只用四氢呋喃做溶剂相比,减少了反应时间。同时,降低了比较贵的乙腈的用量,节约了生产成本。本发明使用无水乙醇-正己烷混合溶剂作为重结晶溶剂,能在两次重结晶之后得到纯度大于99.5%的产品,重结晶溶剂比较便宜,也减少了产物的损失。本发明制备方法成本低廉,操作简便,安全高效,适合工业化规模生产。
附图说明
图1为本发明制备的托吡酯保留时间为11.905min的纯度HPLC检测图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
实施例1
室温下,将2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(15g,0.042mmol)在搅拌下溶解在四氢呋喃(130mL)和乙腈(13mL)中,再加入乙酸铵(8.1g,0.105mmol),加热至60℃,搅拌反应3小时。冷却反应至室温,过滤,减压浓缩滤液,得到淡黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷(45mL)-无水乙醇(15mL)重结晶,抽滤,干燥,得到托吡酯9.66g,HPLC纯度大于99%。将第一次重结晶的产品用正己烷:无水乙醇体积比为3∶1的混合溶剂再一次重结晶精制,得到托吡酯8.67g,HPLC纯度大于99.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(s,2H),4.62(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),4.28-4.18(m,2H),3.91(dd,J=13.0,1.8Hz,1H),3.79(dd,J=13.0,0.5Hz,1H),1.55(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,3H),1.35(s,3H).
实施例2
室温下,将2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(60g,0.167mol)在搅拌下溶解在四氢呋喃(550mL)和乙腈(50mL)中,再加入乙酸铵(36.0g,0.468mol),加热至60℃,搅拌反应3小时。冷却反应至室温,过滤,减压浓缩滤液,得到淡黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷(180mL)-无水乙醇(60mL)重结晶,抽滤,干燥,得到托吡酯40.34g,HPLC纯度大于99%。将第一次重结晶的产品用正己烷:无水乙醇体积比为3∶1的混合溶剂再一次重结晶精制,得到托吡35.79g,HPLC纯度大于99.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(s,2H),4.62(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),4.28-4.18(m,2H),3.91(dd,J=13.0,1.8Hz,1H),3.79(dd,J=13.0,0.5Hz,1H),1.55(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,3H),1.35(s,3H).
实施例3
室温下,将2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(350g,0.978mol)在搅拌下溶解在四氢呋喃(3000mL)和乙腈(300mL)中,再加入醋酸铵(226g,2.934mol),加热至60℃,搅拌反应4小时。冷却反应至室温,过滤,减压浓缩滤液,得到淡黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷(1200mL)-无水乙醇(400mL)重结晶,抽滤,干燥,得到托吡酯225.37g,HPLC纯度大于99%。将第一次重结晶的产品用正己烷:无水乙醇体积比为3∶1的混合溶剂再一次重结晶精制,得到托吡酯202.17g,HPLC纯度大于99.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.10(s,2H),4.62(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),4.37-4.28(m,2H),4.28-4.18(m,2H),3.91(dd,J=13.0,1.8Hz,1H),3.79(dd,J=13.0,0.5Hz,1H),1.55(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,3H),1.35(s,3H).
由图1可见,实施例3制备的得到的托吡酯,保留时间11.905min所对应的组分含量为99.933%,表明本发明方法制备托吡酯的纯度>99.5%。
Claims (7)
1.一种高纯度托吡酯的制备方法,其特征在于,以2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料,加入氨源,在混合溶剂中,在55~65℃下通过氨化反应,制备得到粗产物,通过重结晶得到所述高纯度托吡酯;所述高纯度托吡酯的纯度不低于99.5%。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述氨源为乙酸铵。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯∶氨源的摩尔比=1∶2.5~3。
4.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈;所述四氢呋喃∶乙腈的体积比为9~11∶1。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为60℃。
6.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇混合溶剂;所述正己烷∶无水乙醇的体积比为3∶1。
7.一种按权利要求1制备得到的托吡酯,其中,所述托吡酯的纯度大于99.5%。
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