CN105566405A - 高纯度托吡酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种高纯度托吡酯的制备方法，以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料，以四氢呋喃和乙腈作溶剂，通过加入氨源乙酸铵，在加热条件下经氨化反应得到托吡酯，其纯度不低于99.5％。本发明制备方法成本低廉，操作简便，安全高效，适合工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于制药合成工艺技术领域，具体涉及一种高纯度托吡酯的制备方法。
背景技术
托吡酯是2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的通用名称，是一种已经上市的抗癫痫药，由美国强生制药公司开发，并于1995年在英国上市，FDA于1996年批准用于治疗成人原发性部分性癫痫，于2000年批准用于儿童癫痫治疗。2004年FDA又批准该药用于成人偏头痛的预防。2012年7月FDA批准了美国Vivus制药公司的含有托吡酯和苯丁胺的复方减肥药Qsymia上市，是美国13年来通过的第2个减肥新药。
托吡酯的上市受到了普遍欢迎，短短几年就成为世界上最畅销药物之一，年增长率在50％以上。2003年全球抗癫痫药市场价值为80亿美元，是1994年的5倍。国际市场上，以强生公司的托吡酯产品(Topamax)为代表，占据全球抗癫痫药市场约13％的份额，国内则由西安杨森公司的妥泰产品独占市场。2004年国内抗癫痫药市场的销售额较2003年增长了近50％，在2005年国内抗癫痫药物市场销售总额中，托吡酯的份额已占到了30％以上，具有广泛的市场前景。
托吡酯的不同合成方法，主要是氨源的不同。专利US4513006公布了托吡酯的合成方法，但该专利需要使用高度有毒和腐蚀性的异氰酸氯磺酸酯。WO2004/89965A2公开的制备方法需要使用叠氮物，后处理时可能会发生爆炸，有一定安全隐患。专利EP0533483，US5387700等公布的合成方法，使用氨气作为氨源，该方法简单方便，但是由于反应原料极易水解，成为反应中的副产物，因此，溶剂需要专门进行无水处理，操作极为不方便。《中国医药工艺杂志》2011，42(9)，第645-646页报道了以碳酸铵为氨源来合成托吡酯，但是碳酸铵受热分解，但氨气与酸在反应器瓶口冷却又重新结合成铵盐，会造成反应器的堵塞，有很大的危险性，不利于工业生产。同时，该反应还需要在溶剂中专门加入干燥剂来吸收反应生成的水。
发明内容
本发明的目的在于公开一种原料廉价易得，操作简单，同时副产物较少，易于重结晶，易于工业生产的制备高纯度托吡酯的方法。为实现本发明目的，本发明纯度托吡酯的制备方法，以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料，以乙酸铵为氨源，以四氢呋喃和乙腈为混合溶剂，反应制备得到所述高纯度托吡酯。所述产物高纯度托吡酯的纯度不低于99.5％。
本发明中，所述氨源包括乙酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵。优选地，所述氨源为乙酸铵。
本发明中，所述2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩尔比＝1∶2.5～3。优选地，所述2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：氨源的摩尔比＝1∶2.8。
本发明中，所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈。其中，四氢呋喃：乙腈的体积比为9～11∶1。优选地，四氢呋喃：乙腈的体积比为10∶1。
本发明中，所述反应温度为55～65℃。优选地，反应温度为60℃。
本发明中，所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇混合溶剂；所述正己烷：无水乙醇的体积比为3∶1。
本发明中，所得产物托吡酯HPLC纯度大于99.5％。
本发明还提出一种按上述制备方法制备得到的纯度大于99.5％的托吡酯。所述托吡酯可用作抗癫痫药。
本发明制备方法的反应式如下：
在一个具体实施方案中，本发明制备方法包括如下步骤：
第一步，称取2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯：乙酸铵的摩尔比＝1∶2.5～3，然后氮气保护下，先将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯在搅拌下溶解到重量为8～10倍的四氢呋喃和乙腈的混合溶剂(四氢呋喃：乙腈体积比为9～11∶1)中，再加入乙酸铵，将反应体系升温至55～65℃，反应3～5h，直至TLC显示反应完成。
第二步，过滤除去反应瓶中的固体，减压旋蒸除去溶剂，即得到无色透明油状粗产品，放置一会儿油状物变为白色晶体。量取正己烷：无水乙醇体积比为3∶1制成正己烷-无水乙醇混合溶剂，用正己烷-无水乙醇混合溶剂对得到的托吡酯粗产品进行重结晶，抽滤，干燥，得到HPLC纯度不低于99％的白色固体。将第一次重结晶得到的托吡酯产品再次用正己烷-无水乙醇混合溶剂重结晶得到纯HPLC纯度不低于99.5％的产品。
本发明有益效果包括：本发明使用乙酸铵作为氨源，原料廉价易得，较大地降低了生产成本。反应温和，生产的安全性高。在加热分解过程中不会产生水，不需要在反应体系中加入干燥剂，简化了实验操作。本发明使用乙酸铵作为氨源，与以氨气或者氨水作为氨源相比，减少了体系中水分的引入，能有效抑制原料2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯的水解，副产物较少，产物能够直接重结晶，避免了通过柱层析分离纯化产物的过程，具有较高的工业化生产价值。本发明使用四氢呋喃和乙腈体积比为10比1的混合溶剂，与单一的溶剂乙腈相比，减少了反应水解产物的生成，与只用四氢呋喃做溶剂相比，减少了反应时间。同时，降低了比较贵的乙腈的用量，节约了生产成本。本发明使用无水乙醇-正己烷混合溶剂作为重结晶溶剂，能在两次重结晶之后得到纯度大于99.5％的产品，重结晶溶剂比较便宜，也减少了产物的损失。本发明制备方法成本低廉，操作简便，安全高效，适合工业化规模生产。
附图说明
图1为本发明制备的托吡酯保留时间为11.905min的纯度HPLC检测图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1
室温下，将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(15g，0.042mmol)在搅拌下溶解在四氢呋喃(130mL)和乙腈(13mL)中，再加入乙酸铵(8.1g，0.105mmol)，加热至60℃，搅拌反应3小时。冷却反应至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷(45mL)-无水乙醇(15mL)重结晶，抽滤，干燥，得到托吡酯9.66g，HPLC纯度大于99％。将第一次重结晶的产品用正己烷：无水乙醇体积比为3∶1的混合溶剂再一次重结晶精制，得到托吡酯8.67g，HPLC纯度大于99.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.10(s，2H)，4.62(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，4.37-4.28(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，3.91(dd，J＝13.0，1.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.0，0.5Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)，1.35(s，3H).
实施例2
室温下，将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(60g，0.167mol)在搅拌下溶解在四氢呋喃(550mL)和乙腈(50mL)中，再加入乙酸铵(36.0g，0.468mol)，加热至60℃，搅拌反应3小时。冷却反应至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷(180mL)-无水乙醇(60mL)重结晶，抽滤，干燥，得到托吡酯40.34g，HPLC纯度大于99％。将第一次重结晶的产品用正己烷：无水乙醇体积比为3∶1的混合溶剂再一次重结晶精制，得到托吡35.79g，HPLC纯度大于99.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.10(s，2H)，4.62(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，4.37-4.28(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，3.91(dd，J＝13.0，1.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.0，0.5Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)，1.35(s，3H).
实施例3
室温下，将2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯(350g，0.978mol)在搅拌下溶解在四氢呋喃(3000mL)和乙腈(300mL)中，再加入醋酸铵(226g，2.934mol)，加热至60℃，搅拌反应4小时。冷却反应至室温，过滤，减压浓缩滤液，得到淡黄色固体粗产品。将托吡酯粗产品用正己烷(1200mL)-无水乙醇(400mL)重结晶，抽滤，干燥，得到托吡酯225.37g，HPLC纯度大于99％。将第一次重结晶的产品用正己烷：无水乙醇体积比为3∶1的混合溶剂再一次重结晶精制，得到托吡酯202.17g，HPLC纯度大于99.5％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.10(s，2H)，4.62(dd，J＝7.9，2.6Hz，1H)，4.37-4.28(m，2H)，4.28-4.18(m，2H)，3.91(dd，J＝13.0，1.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝13.0，0.5Hz，1H)，1.55(s，3H)，1.49(s，3H)，1.42(s，3H)，1.35(s，3H).
由图1可见，实施例3制备的得到的托吡酯，保留时间11.905min所对应的组分含量为99.933％，表明本发明方法制备托吡酯的纯度＞99.5％。
Claims (7)
1.一种高纯度托吡酯的制备方法，其特征在于，以2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯为原料，加入氨源，在混合溶剂中，在55～65℃下通过氨化反应，制备得到粗产物，通过重结晶得到所述高纯度托吡酯；所述高纯度托吡酯的纯度不低于99.5％。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨源为乙酸铵。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氯磺酸酯∶氨源的摩尔比＝1∶2.5～3。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂为四氢呋喃和乙腈；所述四氢呋喃∶乙腈的体积比为9～11∶1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为60℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述重结晶溶剂为正己烷和无水乙醇混合溶剂；所述正己烷∶无水乙醇的体积比为3∶1。
7.一种按权利要求1制备得到的托吡酯，其中，所述托吡酯的纯度大于99.5％。
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