FI77648C - Foerfaranden foer framstaellning av citrat, maleat, fumarat och pamoat av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1- hydroxi(bicyklohexyl)-2-karboxylat samt vid foerfarandena anvaent fosfatsalt. - Google Patents
Foerfaranden foer framstaellning av citrat, maleat, fumarat och pamoat av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1- hydroxi(bicyklohexyl)-2-karboxylat samt vid foerfarandena anvaent fosfatsalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77648C FI77648C FI831118A FI831118A FI77648C FI 77648 C FI77648 C FI 77648C FI 831118 A FI831118 A FI 831118A FI 831118 A FI831118 A FI 831118A FI 77648 C FI77648 C FI 77648C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- diethylamino
- hydroxy
- bicyclohexyl
- cis
- carboxylate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/24—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups or amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C219/12—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 77648
Menetelmiä 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydrok-si(bisykloheksyyli)-1-karboksylaatin sitraatin, maleaa-tin, fumaraatin ja pamoaatin valmistamiseksi sekä menetelmissä käytetty fosfaattisuola 5 Tämä keksintö koskee menetelmiä 2-dietyyliamino-1-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-1-karboksylaatin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen eli sitraatin, maleaatin, fumaraatin ja pamoaatin valmistami-10 seksi. Lisäksi keksintö koskee menetelmässä käytettyä väliainetta, eli 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin fosfaattia.
2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi-(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatti, joka tunnetaan myös 15 yleisellä kansainvälisellä nimellä Rociverine tai Rocive-rinum, on tunnettu aktiviteetiltaan ja sitä käytetään kouristuksenestolääkkeenä (GB-patenttijulkaisu 1 167 386). Sitä valmistetaan antamalla cis-l-hydroksi-(bisykloheksyyli) -2-karboksyylihapon reagoida l-dietyyliamino-2-kloo-20 ripropaanin kanssa kloorivedyn akseptorin läsnäollessa. Tällä reaktiolla muodostuu paikkaisomeerien seos, josta lämpökäsittelyllä, joka saattaa tapahtumaan isomeroitu-mista, ja tislaamalla puhdistaen saadaan terapeuttisesti aktiivinen ja haluttu isomeeri (IT-patenttihakemus 25 30 163 A/78), jolla on kaava
S^°H
-COO-CH-CH2-N I
30 CH3 ^c2h5 Näin saatu tuote on keltaisen, öljymäisen nesteen muodossa, joka ei ole liukoinen veteen ja jonka kaa-35 sukromatografinen puhtaus on 98 %. Sitä käytetään sellai senaan farmaseuttisissa valmisteissa ampullien, tablettien ja peräpuikkojen valmistukseen. Farmaseuttisiin käyttötarkoituksiin öljymäinen aine on luonnollisesti vai 2 77648 keampi käsitellä sekä haluttujen seosten valmistuksessa että varastoinnin suhteen, ellei erityisiin varokeinoihin ryhdytä.
2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi-5 (bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin edelleen puhdistaminen tunnetun menetelmän mukaisesti käyttäen fraktiotis- lausta tyhjössä ja korkeata lämpötilaa voitiin suorittaa vain laboratoriomittakaavassa ja pienille määrille, mutta teollisessa mittakaavassa menetelmä oli täysin käyttö-10 kelvoton.
Rosiveriinin pitkäaikainen altistaminen korkealle lämpötilalle johtaa itse asiassa yhdisteen hajoamiseen ja 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-7-sykloheksyyli-7-oksieptanoaatin muodostumiseen.
15 Hajoamisen rajoittamiseksi raa'an rosiveriinin maksimimäärä, jota voitiin tällä tavoin puhdistaa, oli korkeintaan 5 kg, jolloin työkustannukset ovat ilmeisen suuria ja siten myös puhdas lopputuote hyvin kallis.
Mikäli noin 30 kg:n (alaraja) teollisesti käyt-20 tökelpoisille määrille suoritetaan fraktiotislaus edellä mainituissa olosuhteissa, puhtaan tuotteen saanto putoaa 50 %:iin ja laskee edelleen progressiivisesti.
On myös yritetty käyttää hienompia laitteistoja (kuten ohutta tislauslaitetta), mutta tämäkään ei johta-25 nut käyttökelpoisiin tuloksiin, koska erotettavilla yhdisteillä on lähes sama kiehumispiste. Näin saadun tislatun tuotteen kromatografinen puhtaus on lisäksi noin 98%, eikä se vapaana emäksenä ole kestävä valossa eikä ilmassa.
Rosiveriinin suora reaktio orgaanisen hapon (ku-30 ten sitruunahapon, maleiinihapon ja sen kaltaisten happojen) kanssa suolan muodostamiseksi johtaa pikimäisiin aineisiin.
AT-patenttijulkaisussa 288 348 kuvataan menetelmää 2-sykloheksyyli-2-hydroksisykloheksaanikarboksyyli-35 hapon 2-dietyyliamino-l-metyylietyyliesterien valmistamiseksi, jossa 2-sykloheksyyli-2-hydroksisykloheksaanikarb-oksyylihapon alkalisuola saatetaan reagoimaan 1,2-dihalo- 77648 3 geeni-propaanin kanssa, minkä jälkeen saatu 2-halogeeni-1-metyylietyyliesteri saatetaan reagoimaan 2-dietyyli-amiinin kanssa ja haluttaessa saatu 2-dietyyliamino-l-metyylietyyliesteri muutetaan additiosuolaksi hapolla, 5 kuten meripihka- tai sitruunahapolla. Tämän mukaisesti esteri muutetaan siis suoraan additiosuolakseen ilman välituotteen muodostamista. Suolanmuodostusreaktiossa syntyneet tuotteet ovat yleensä öljymäisiä tai amorfisia tuotteita, jotka eivät kiteydy ja vain harvoissa tapauk-10 sissa ne ovat kiteisessä muodossa.
Keksinnön tarkoituksena oli aikaansaada kiteinen kiinteä tuote, jotka on helppo käsitellä valmistettaessa siihen perustuvia farmaseuttisia koostumuksia, sekä löytää menetelmä, jossa ei tarvita kalliita ja monimutkaisia 15 puhdistusvaiheita, jotka aikaisemmin olivat välttämättö miä tämän kaltaisten yhdisteiden valmistuksessa.
2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi-(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi muodostetaan maini-20 tun yhdisteen fosfaatti ja muutetaan fosfaatti halutuksi suolaksi.
On tärkeää korostaa, että rosiveriinifosfaatilla ei ole oleellisia terapeuttisia ominaisuuksia, mistä syys-' tä sen valmistuksella ei olisi ollut mitään terapeuttista 25 tarkoitusta. Edelleen voitaisiin olettaa, että valmista malla fosfaattisuola ja muuttamalla se sitten toiseksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, kuten sitraatik-si, tämän keksinnön tarkoitukset saavutettaisiin, koska rosiveriinisitraatin suora valmistus antoi tuotteen, jol-30 la oli erilaiset ominaisuudet ja fysikaaliset tuntomerkit.
Lisäksi keksinnön mukainen menetelmä, nimittäin konversio-vaihe fosfaatiksi, tekee mahdolliseksi valmistaa uusia yhdisteitä, jotka ovat terapeuttisesti mielenkiintoisia: fumaraattia, maleaattia ja pamoaattia, jotka eivät ole . 35 suoraan saatavissa emäksestä, vaikka ne tislattaisiin.
4 77648
Keksinnön mukaisella menetelmällä 2-dietyyliamino- 1-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karb-oksylaatin sitraatin, maleaatin tai fumaraatin valmistamiseksi on tunnusomaista, että 2-dietyyliamino-l-metyyli-5 etyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin annetaan reagoida fosforihapon kanssa orgaanisessa liuot-timessa ja matalassa lämpötilassa, saatu sakka tehdään aikalaiseksi ja uutetaan orgaanisella liuottimena ja sen jälkeen suoritetaan suolanmuodostus vedettömällä orgaani-10 sella hapolla orgaanisessa liuottimessa ja matalassa lämpötilassa hapon ollessa sitruuna-, maleiini- tai fumaari-happo.
Vastaavan pamoaatin valmistamiselle on tunnusomaista, että 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydr-15 oksi(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin annetaan reagoida fosforihapon kanssa orgaanisessa liuottimessa ja matalassa lämpötilassa ja saadun sakan annetaan reagoida pamoii-nihapon ja vahvan emäksen muodostaman suolan kanssa alka-lisessa väliaineessa.
20 Lisäksi keksinnön piiriin kuuluu välituotteena käytetty 2-dietyyliamino-l-metyyliesteri-cis-l-hydroksi-(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin fosfaatti.
Keksinnön mukaiset menetelmät perustuvat suolan-muodostukseen fosforihapolla, joka on liuotettu sopivaan 25 liuottimeen, esimerkiksi asetoniin, rosiveriiniemäksestä joko raakana tai tislattuna, jälkimmäisen ollessa myös liuotettu sopivaan liuottimeen. Jäähdyttämällä saadaan valkoinen kiteinen kiinteä aine, joka on erittäin vesiliukoinen, stabiili, ei-hydroskooppinen; sen sulamispis-30 te on 89 - 92°C ja kaasukromatografinen puhtaus yli 99 %.
Rosiveriinin farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, joiden puhtaus on yli 99 %, saadaan lähtemällä rosi-veriinifosfaatista, uuttamalla emäs sopivalla liuottimel-la, esimerkiksi etyylieetterillä fosfaatin vesiliuoksen 35 alkaliseksi tekemisen jälkeen, muodostamalla suola halu tulla, vedettömässä muodossa olevalla hapolla liuotettuna sopivaan liuottimeen, esimerkiksi asetoniin ja jäähdyttä- 5 77648 mällä. Pamoiinihapon kanssa muodostuva suola saadaan sekoittamalla rosiveriinifosfaatin vesiliuokseen dinatrium-pamoaatin vesiliuosta.
Rosiveriinisitraatti saadaan valkoisena jauhee-5 na, joka on erittäin liukoinen veteen ja hyvin vähän hygroskooppinen. Sen sulamispiste on 82 - 84°C ja kaasukromatografinen puhtaus yli 99 %.
Rosiveriinimaleaatti saadaan valkoisena kiteisenä jauheena, joka on erittäin vesiliukoinen ja hyvin vä-10 hän hygroskooppinen. Sen sulamispiste on 79 - 81°C.
Rosiveriinifumaraatti saadaan valkoisena kiteisenä jauheena, joka on liukoinen veteen, eikä ole hygroskooppinen. Sen sulamispiste on 111 - 113°C.
Rosiveriinipamoaatti saadaan valkoisena jauheena, 15 joka ei ole vesiliukoinen eikä hygroskooppinen. Sen sulamispiste on 103 - 105°C.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä yksityiskohtaisesti .
Esimerkki 1 20 Kolmikaulaisessa kolvissa, jossa oli sekoitin ja tiputussuppilo, liuotettiin 339 g 2-(dietyyliamino)-1-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karbok-sylaattia (rosiveriini) 250 ml:aan asetonia, ja kolvi asetettiin jäähdytyshauteeseeen 0 - -20°C:n välillä olevaan 25 lämpötilaan.
Samalla sekoittaen lisättiin tipoittain noin 30 min aikana 115 g 85-%:ista fosforihappoa liuotettuna 300 ml:aan asetonia.
Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 2 tun-30 tia. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin uunissa tyhjössä. Rosiveriinifosfaattia saatiin mikrokiteisenä kiinteänä aineena, jonka sulamispiste oli 89 - 92°C, kaasukromatografisen tiitterin ollessa 99 % ja saannon 93 %.
6 77648
Esimerkki 2 432 g rosiveriinifosfaattia liuotettiin kahteen osaan vettä ja seos tehtiin alkaliseksi natriumhydroksi-din vesiliuoksella ja uutettiin sopivalla liuottimena 5 (esim. etyylieetterillä). Eetteri kuivattiin sitten ve dettömällä natriumsulfaatilla, jäähdytettiin 0 - 5°C:seen ja lisättiin siihen sekoittaen 192 g sitruunahappoa liuotettuna minimimäärään asetonia.
Seoksen sekoitusta ylläpidettiin vähintään 2 tun-10 tia niin, että suolan annettiin täydellisesti saostua; se suodatettiin, pestiin samalla liuottimella ja kuivattiin tyhjössä. Näin saatiin yli 95 %:n saannolla rosive-riinisitraattia valkoisen jauheen muodossa, joka oli hyvin vähän hygroskooppinen ja jonka sulamispiste oli 82 -15 84°C ja kaasukrotamografinen puhtaus yli 99 %.
Esimerkki 3 Lähtien jälleen 432 g:sta rosiveriiniä esimerkin 2 menettely toistettiin lisäämällä sekoittaen 116 g fu-maarihappoa (tai 116 g maleiinihappoa) liuotettuna mini- 20 mimäärään asetonia emäksen eetteriliuokseen, joka oli jäähdytetty 0 - 5°C:seen.
Eristäminen suoritettiin sitten esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin yli 95 %:n saannolla rosiveriinifumaraattia valkoisena, ei-hygroskooppisena 25 jauheena, jonka sulamispiste oli 111 - 113°C ja kaasu-kromatografinen puhtaus yli 99 %; maleiinihapon ollessa kyseessä saadaan valkoinen kiteinen jauhe, joka on hyvin vähän hygroskooppinen, ja jonka sulamispiste on 79-81°C.
Esimerkki 4 30 Liuos, jossa oli 432 g rosiveriinifosfaattia 20 osassa vettä, lisättiin hitaasti samalla sekoittaen liuokseen, joka oli saatu liuottamalla 194,2 g pamoiinihappoa 3 litraan vettä, jossa oli 40 g natriumhydroksidia. Näin muodostunut sakka kerättiin talteen ja pestiin suspendoi- *'- 35 maila se jälleen veteen.
Seos suodatettiin, jolloin saatiin 95 %:n saantona kellertävää jauhetta, joka koostui yhdisteestä, jonka muodostivat 2 molekyyliä rosiveriiniä ja 1 molekyyli pamoiinihappoa, ja jonka sulamispiste oli 103 - 105°C.
Claims (5)
1. Menetelmä 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin sitraa- 5 tin, maleaatin tai fumaraatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin annetaan reagoida fosforihapon kanssa orgaanisessa liuotti-messa ja matalassa lämpötilassa, saatu sakka tehdään al- 10 kaliseksi ja uutetaan orgaanisella liuottimena ja sen jälkeen suoritetaan suolanmuodostus vedettömällä orgaanisella hapolla orgaanisessa liuottimessa ja matalassa lämpötilassa hapon ollessa sitruuna-, maleiini- tai fu-maarihappo.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio fosforihapon kanssa suoritetaan asetonissa ja reaktiolämpötila on 0 - -20°C.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alkaliseksi tekeminen suo- 20 ritetaan alkalihydroksidilla ja uutto suoritetaan etyyli-eetterillä.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suolanmuodostusreaktio suoritetaan sitruunahapolla asetonissa ja lämpötilassa 25 0 - -5°C.
5. Menetelmä 2-dietyyliamino-l-metyylietyyli-cis-1-hydroksi(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin pamoaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-dietyy-liamino-l-metyylietyyli-cis-l-hydroksi(bisykloheksyyli)- 30 2-karboksylaatin annetaan reagoida fosforihapon kanssa orgaanisessa liuottimessa ja matalassa lämpötilassa ja saadun sakan annetaan reagoida pamoiinihapon ja vahvan emäksen muodostaman suolan kanssa alkalisessa väliaineessa. 35 6. 2-dietyyliamino-l-metyyliesteri-cis-l-hydrok- si(bisykloheksyyli)-2-karboksylaatin fosfaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2053882 | 1982-04-01 | ||
| IT20538/82A IT1190755B (it) | 1982-04-01 | 1982-04-01 | Procedimento per la preparazione di derivati di 2-dietilamino-1-metiletil cis-1-idrossi-(bicicloesil)-2-carbossilato |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831118A0 FI831118A0 (fi) | 1983-03-31 |
| FI831118L FI831118L (fi) | 1983-10-02 |
| FI77648B FI77648B (fi) | 1988-12-30 |
| FI77648C true FI77648C (fi) | 1989-04-10 |
Family
ID=11168449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831118A FI77648C (fi) | 1982-04-01 | 1983-03-31 | Foerfaranden foer framstaellning av citrat, maleat, fumarat och pamoat av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1- hydroxi(bicyklohexyl)-2-karboxylat samt vid foerfarandena anvaent fosfatsalt. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5011974A (fi) |
| EP (1) | EP0091078B1 (fi) |
| JP (1) | JPS591452A (fi) |
| KR (1) | KR910002686B1 (fi) |
| AR (1) | AR243863A1 (fi) |
| AT (1) | ATE23854T1 (fi) |
| AU (1) | AU570201B2 (fi) |
| CA (1) | CA1214470A (fi) |
| DE (1) | DE3367909D1 (fi) |
| DK (1) | DK164046C (fi) |
| ES (1) | ES521183A0 (fi) |
| FI (1) | FI77648C (fi) |
| GR (1) | GR78791B (fi) |
| IL (1) | IL68281A (fi) |
| IN (1) | IN158129B (fi) |
| IT (1) | IT1190755B (fi) |
| NO (1) | NO161218C (fi) |
| PH (1) | PH23299A (fi) |
| PT (1) | PT76491B (fi) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106631760B (zh) * | 2015-10-29 | 2019-05-28 | 上海医药工业研究院 | 顺-1-羟基-[1,1’-双(环己烷)]-2-羧酸的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3156725A (en) * | 1962-04-18 | 1964-11-10 | Smith Kline French Lab | Substituted 2-phenoxy and phenylthio-cyclopropylamines |
| NL296693A (fi) * | 1962-08-16 | |||
| AU423221B2 (en) * | 1967-07-29 | 1972-04-14 | LABORATORIO GUIDOTTI & C. Sp. A | 2 hydroxycyclohexanecarboxylic substituted acids, basic esters thereof and salts showing a choleretic and antispastic activity |
| AT288348B (de) * | 1967-09-20 | 1971-02-25 | Guidotti & C Spa Labor | Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Estern der 2-Phenyl- oder 2-Cyclohexyl-2-hydroxycyclohexancarbonsäure sowie von deren Säureadditions- und quaternären Salzen |
| US3700675A (en) * | 1970-09-11 | 1972-10-24 | Luigi Turbanti | Ester of 2-hydroxy-cyclohexane-2-substituted carboxylic acids |
| IT1100581B (it) * | 1978-11-24 | 1985-09-28 | Lab Guidotti & C Spa | Procedimento per la fabbricazione di esteri easici di acidi idrossicicicloesancarbossilici sostituti |
-
1982
- 1982-04-01 IT IT20538/82A patent/IT1190755B/it active
-
1983
- 1983-03-29 DE DE8383103129T patent/DE3367909D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 DK DK143083A patent/DK164046C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 AT AT83103129T patent/ATE23854T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 NO NO831180A patent/NO161218C/no unknown
- 1983-03-29 PH PH28721A patent/PH23299A/en unknown
- 1983-03-29 EP EP83103129A patent/EP0091078B1/en not_active Expired
- 1983-03-30 ES ES521183A patent/ES521183A0/es active Granted
- 1983-03-30 AR AR83292613A patent/AR243863A1/es active
- 1983-03-30 CA CA000424888A patent/CA1214470A/en not_active Expired
- 1983-03-31 IN IN388/CAL/83A patent/IN158129B/en unknown
- 1983-03-31 PT PT76491A patent/PT76491B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 GR GR70954A patent/GR78791B/el unknown
- 1983-03-31 FI FI831118A patent/FI77648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 KR KR1019830001320A patent/KR910002686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 AU AU13121/83A patent/AU570201B2/en not_active Ceased
- 1983-04-01 JP JP58058566A patent/JPS591452A/ja active Granted
- 1983-04-01 IL IL68281A patent/IL68281A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-01 US US07/318,520 patent/US5011974A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8405359A1 (es) | 1984-06-01 |
| ATE23854T1 (de) | 1986-12-15 |
| GR78791B (fi) | 1984-10-02 |
| IT1190755B (it) | 1988-02-24 |
| NO161218B (no) | 1989-04-10 |
| DK164046B (da) | 1992-05-04 |
| AU1312183A (en) | 1983-10-06 |
| CA1214470A (en) | 1986-11-25 |
| KR910002686B1 (ko) | 1991-05-03 |
| EP0091078A1 (en) | 1983-10-12 |
| DK143083D0 (da) | 1983-03-29 |
| FI831118L (fi) | 1983-10-02 |
| ES521183A0 (es) | 1984-06-01 |
| EP0091078B1 (en) | 1986-11-26 |
| DK164046C (da) | 1992-10-12 |
| IL68281A (en) | 1987-09-16 |
| IL68281A0 (en) | 1983-07-31 |
| AU570201B2 (en) | 1988-03-10 |
| JPS591452A (ja) | 1984-01-06 |
| NO161218C (no) | 1989-07-19 |
| PT76491A (en) | 1983-04-01 |
| KR840004061A (ko) | 1984-10-06 |
| PH23299A (en) | 1989-06-30 |
| FI77648B (fi) | 1988-12-30 |
| US5011974A (en) | 1991-04-30 |
| IT8220538A0 (it) | 1982-04-01 |
| DE3367909D1 (en) | 1987-01-15 |
| JPH0480899B2 (fi) | 1992-12-21 |
| NO831180L (no) | 1983-10-03 |
| PT76491B (en) | 1985-12-10 |
| IN158129B (fi) | 1986-09-13 |
| DK143083A (da) | 1983-10-02 |
| FI831118A0 (fi) | 1983-03-31 |
| AR243863A1 (es) | 1993-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6562861B1 (en) | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors | |
| IE882108L (en) | Azithromycin dihydrate | |
| SK153696A3 (en) | Process for producing n-£3-(3-cyanopyrazolo£1,5-a|pyrimidin-7-yl) phenyl|-n-ethylacetamide | |
| US11802103B2 (en) | Process of making calcium alpha-ketoglutarate | |
| Furneaux et al. | Synthesis and thermal chemistry of isolevoglucosenone | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| EP0559625B1 (en) | Esters of L-carnitine and acyl L-carnitine endowed with muscle relaxant activityselective on gastrointestinal tract and pharmaceutical compositions containing same | |
| FI77648C (fi) | Foerfaranden foer framstaellning av citrat, maleat, fumarat och pamoat av 2-dietylamino-1-metyletyl-cis-1- hydroxi(bicyklohexyl)-2-karboxylat samt vid foerfarandena anvaent fosfatsalt. | |
| FI62292B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva laegre-alkyl-1-(1-fenyletyl)-1h-imidazol-5-karboxylater | |
| US6576764B2 (en) | Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds | |
| SK94793A3 (en) | N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections | |
| US3325515A (en) | Coumarin derivatives and their preparation | |
| EP0433848B1 (en) | Crystalline magnesium valproate and a method for the preparation thereof | |
| JP3264672B2 (ja) | α−トコフェロール−４−アミノ安息香酸エステル化合物及びその製造方法 | |
| US20040132765A1 (en) | Clopidogrel salts with alkyl-sulphuric acids | |
| US4101580A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane and an acid addition salt thereof and a process for producing the same | |
| US2874181A (en) | Salicylic acid 2, 6-dimethyl-4-n-propoxybenzoate | |
| US2540307A (en) | 3, 4-diethoxymandelic acid and process for preparing same | |
| CN101020626A (zh) | 高纯度光学活性(－)或(+)－棉酚的制备方法 | |
| US10717715B2 (en) | Solid forms of ingenol 3-(3,5-diethylisoxazole-4-carboxylate) and method for preparing the same | |
| US20040176591A1 (en) | Novel synthesis and crystallization of peperazine ring-containing compounds | |
| KR920000890B1 (ko) | (-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올 유도체의 제조방법 | |
| US2969357A (en) | Penicillin salts of amino salicylates | |
| EP0143381B1 (en) | Biphenylylalkanoic acid derivatives, methods of preparation and pharmaceutical compositions therefrom | |
| CN116199657A (zh) | 灰黄霉素4位醚化衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LABORATORI GUIDOTTI S.P.A. |