KR920000890B1 - (-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 다음 구조식(1)의 4-(2-하이드록시에틸)-α,α디메틸-5-하이드록시-3-싸이클로헥센-1-메탄올을 제조하는 방법에 관한 것이다.
약호 1408, C11H20O3, 분자량 200.29, m.p. 103-105° 노폴(nopol)이라 알려진(-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올은 아세틸화시켜 미리 OH기를 보호하지 않고도 통상적인 방법에 의하여 직접 산화시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 노폴은 과학 문헌(J.P.Bain, J.Am.Chem.Soc.1946, Vol. 68, 639 페이지 참고)에 공지되어 있고 상업적으로 유용하지만(예를들면, The Aldrich-Europe Catalog Handbook of Fine Chemicals, N.3160-5 노폴 98% 128-50-8을 참고). 분석적으로 특징화된 본 발명의 (-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올의 상응하는 에폭사이드 유도체에 대한 기술은 없다.
에폭시화 반응의 경우에, 산 수용체(acid acceptor)로서 현탁액 상태의 탄산 나트륨을 사용하고 무수 메틸렌 클로라이드(에탄올이 없는 매체내에서, 과벤조산, 메타-클로로과벤조산 및 특히 40% 아세트산 용액내의 과초산같은 과산을 사용할 수 있다. 반응 매체내에서 에폭시화가 일어남과 동시에 5℃에서 10℃ 사이로 온도를 유지시키면 동일 몰량의 무수 중탄산 나트륨과 초산 나트륨의 염 혼합물이 만들어지는데 이것은 반응 말기에 에폭사이드의 클로로메틸렌 용액을 여과하여 제거하거나 ; 또는 물에 용해시킨 후에 클로로메틸렌상을 분리한 뒤 물로 세척하고 건조시킨다. 두 경우 모두에서 감압하에 증발시켜 최종적으로 메틸렌 클로라이드를 제거하여 농축된 에폭사이드(96%)를 얻는다. 일반식(2)의 (-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올의 에폭사이드를 얻은 후에 1°-20℃ 온도에서 희석된 강산(H2SO4, H3PO4의 1% 용액), 또는 바람직하게 약산(H2CO3또는 H2SO3)이 존재하는 수성 매체내에서 얻어질 수 있는, 에폭사이드 수화의 공정을 조사한다. 본 발명 일반식(1)의 생성물은 수화 생성물로부터 높은 수율로 분리 가능하다. 본 발명 일반식(1)의 생성물은 기관지 분비액에 대한 점액제로서 흥미 있는 약리학적 활성을 갖고 있어, 일반적으로 가래(expectoration)와 합병되어 일어나는 기관지 폐염뿐만 아니라 급성 및 만성 기관지염의 치료에 사용될 수 있도록, 물에 용해시켜 새로운 약을 만들 수 있는 가능성을 지닌다.
약호 1408의 합성 개요
[실시예]
에탄올이 없는 200ml 무수 메틸렌 클로라이드내의 33.25g(-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올의 용액에 34g 무수 탄산 나트륨을 부가한다. 만들어진 혼합물은 5°-10℃까지 냉각하고 격렬하게 교반하면서 60ml의 40% 과초산을 부가한다. 다 부가할때쯤 냉각을 중단하고 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하면서 놓아두었다.
침전된 염을 용해시키기 위하여 희석한 후, 유기 클로로메틸렌 상을 분리하고 물로 세척한 뒤 건조시킨다. 최종적으로, 유기상을 감압하에서 증발시켜 메틸렌 클로라이드를 제거해서 35g(96%) 농축 에폭사이드를 얻는다. 상기 화합물에 60ml의 물 및 10g의 고체 이산화탄소를 부가하고, 결과의 혼합물을 3시간 동안 격렬히 교반한다. 이것을 나트륨으로 포화된 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 반복 추출한다. 결합된 유기상을 소량의 물로 세척한 뒤 건조시켜 약 100ml 로 농축한다. 침전물을 흡입력으로 여과해 mp 103-105%인 16.5g(41%)의 생성물을 얻는다.
약호 1408
I.R. (mujol 분산액 : cm-1) : 3280 vOH(광폭 밴드) 1160, 1038, 1021, 928, 827 특징 밴드
N.M.R (용매 : CD3OD : TMS 기준 물질 : δppm)
5.67 중심 c.a.(1H ; =CH), 4.07중심 c.a.(1H; CH-OH ; W1/2=7.5Hz), 3.65 c.a.(2H;CH2-OH), 2.47÷1.07 c.a.(7H ; -CH2-CH2및 CH2-CH-CH2), 1.19 s.(6H : 같은 탄소상의 CH3)
c.a. =복합 흡수
W1/2 = 중간 높이에서 광폭
S. =단일선
TMS = 테트라메틸 실란
원소 분석
계산치(%) : C ; 65.97, H ; 10.07, O : 23.96
실측치(%) : C ; 65.83, H ; 100.22
C ; 65.87, H : 10.18
C ; 65.78, H ; 10.30
MS(사중극 ; 전자 충격 ; 직접 삽입 ; 75 및 V ; 0.80mA ; m/z) 200(M+: 0.17%), 182[(M-18+, 2.97%)] ; 167[(M-18-15)+; 3.91%]; 164[(M-18-18-)+, 1.42%] ; 151(15.54%) ; 149(5.43%) ; 139(10.31%) ; 138(4.05%) ; 137(3.75%) ; 133(2%) ; 126(3.62%) ; 123(5.60%) ; 122(3.65%) ; 121(27.83%) ; 111(7.22%) ; 109(7.80%) ; 107(6.23%) ; 105(6.74%) ; 111(7.22%) ; 93(19.15%) ; 91(27.09%) ; 81(16.01%) ; 79(20.49%) ; 78(18.85%) ; 77(14.80%) ; 67(19.83%) ; 59(기본피크).
(-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올의 에폭사이드(2)의 분석자료
I.R. (액체필름 분산액 : cm-1) : 3240 vOH(광폭 밴드), 1387, 1370 같은 탄소상의-디메틸, 1270 v 대칭 에폭시이트 환, 1045 v C_OH C_O, 868 v 비대칭 에폭사이드 환
N.M.R (용매 : CDCl3: TMS 기준 물질 : δppm) : 3.65 광폭(D2O 부가하면 좁아짐), (2H : -CH2- HO ; τ=6.H2), 3.28중심 c.a.(1H; CH-O), 2.25÷1.45c.a.(8H CH-CH2-CH-CH2및 CH2-CH2-OH), 1.31 및 0.94 2s(6H ; 같은 탄소상의 CH3), c.a.=복합흡수, t=삼중선, 2s=단일선, TMS=테트라메틸실란
MS(사중극 ; 전자 충격 ; 직접 삽입 ; 75eV 0.80MA ; m/z) 182(M+: 0.1%), 167[(M-15)+; 25% ; 151(15%) ; 149(12) ; 146(5) ; 139(10) ; 137(15) ; 131(5) ; 126(10) ; 123(7) ; 121(16) ; 113(12) ; 112(12) ; 109(20) ; 107(14) ; 105(15) ; 95(기본 피크) ; 93(30) ; 91(26) ; 83(34) ; 82(40) ; 81(39) ; 79(43) ; 77(23) ; 73(36) ; 69(50) ; 67(91) ; 55(66).
독성
1회 투약한 후에 생쥐의 50% 치사량(LD50)을 조사하는 방법.
테스트 전날 저녁부터 단식시킨 성숙한 암컷 생쥐인(몸무게 20-22g) 스위스 알빈(albine) 10마리로 이루어진 여러개의 그룹들에 대해 테스트약의 복용량을 여러 가지로 달리하여 에틸셀룰로우스(0.5% w/v)에 현탁시켜 경구투여 하였다.
그후, 동물에 다시 먹이를 준다.
LD50은 테스트 약을 투여한지 14일이 지난후에 얻은 치사 재료를 이용하여 J.T.Litchfield 및 F.Wilcoxon(j.Pharmacol.96, 99-113, 1949)의 방법으로 계산한다. 약호 1408은 생쥐에게 kg당 1000-2000-400mg 정도로 경구 투여하여 테스트하였다. 최대 복용량까지 치사가 발견되지 않고, 독성의 행동증후도 없다.
[기관지 분비 촉진 활성]
R.Scuri 등 Boll.Chim.Farm.119,181-7 ; 1980에 따른 토끼의 기관지 분비액의 정량 평가 방법.
상기한 참고 문헌에서 설명한 바와같이 외과 수술을 하여 T자 모양의 기관 카뉼레를 연결한 갈색나는 성숙한 수컷 토끼(2.8-3.5kg 몸무게)가 사용된다.
기관지 분비액의 주기적인 수집을 위한 용기가 카뉼레에 연결된다.
수술 4일 후에 시작되는 점액 생성물의 연구는 분비된 점액을 수집하고 측정하기 위해 두가지 주기(각각 4시간씩)로 나누어진다. 테스트 약을 점액 수집 주기의 처음에 경구 투약하고, 제일 주기와 비교하여 제이 주기의 (중량 측정법으로)점액 생성물의 증가%를 평가함으로써 테스트된다.
[표 1]
'시험관내'점액 활성
R.Scuri 등 Farmaco, Ed.Pr. 36. 36-48, 1981에 따라, 시험관내에서 위 점액소(gastric mucin)의 점도를 조사하는 방법.
물에 돼지의 위 점액소가 5% 들어있는 현탁액과 테스트액을 30분간 접촉시킨다.(1ml의 점액소(mucin) 현탁액내의 0.1ml의 약 용액 또는 약의 용매 0.1ml)
인큐베이션시킨 후에, 각 샘플의 점도를 Contraves 비량점도계(RM 모델-원추 및 판 형태, 27℃ 온도조절장치)로 측정한다.
[표 2]
점액 분비 촉진제로서 일반식(1) 화합물의 활성에 관하여, 본 발명은 일반식(1)의 화합물을 포함하는 복용 단위 형태의 의약 조성물을 또한 제공한다. 상기 활성 성분을 포함하는 의약 형태는 근육내 및 정맥내투여, 경구 투여 뿐만아니라 연무질(aerosol)형태인데 상세히 말하면 : 캡슐, 정제, 카세내의 과립형태, 시럽 및 직장 투여 형태인 좌약이다.
상기 한 형태에서, 통상적인 부형제를 일반식(1)의 화합물과 합한다.
경구 투여용 고체 형태(정제, 캡슐, 과립형태)의 경우 바람직한 부형제는 ; 침전된 실시카, 탈크, 캘슘 또는 마그네슘 스테아레이트같은 의약 형태의 제제에 대한 모든 담체 물질을 가진 락토스, 전분, 셀룰로우스 및 그들의 유도체이다.
시럽형태의 경우, 활성 화합물을 방향제 및 보호제가 첨가된 당(sugar) 용액(설탕, 포토당, 소비톨)에 용해시킨다.
좌약 형태의 경우, 주요 부형제는 순수하거나 또는 옥시에틸화된 유도체와 혼합물인 지방산의 트리글리세라이드로 구성된다.
주사 가능한 형태 또는 연무질 형태의 경우에는 일반식(1)의 화합물을 등장액으로 만든 뒤 냉각 살균 또는 고온 살균한다.
Claims (1)
- 5°-10℃ 온도에서 에탄올이 없는 무수 메틸렌 글로라이드 매체에 (-)-6,6-디메틸바이싸이클로[3.1.1]엡트-2-엔-2-에탄올을 넣고 이것을 무수 탄산 나트륨이 존재하는 상태에서 40% 과초산 용액으로 에폭시화시키고 ; 염으로부터 분리해낸 순수한 에폭사이드를 1-20℃의 약한 산성의 수성 매체내에서 수화시킨 뒤 ; 염화나트륨 용액이 존재하는 에틸 아세테이트로 추출한후에 ; 유기상을 농축시켜 결정 형태의 일반식(1) 화합물을 얻는 것을 특징으로 하는, 다음 일반식(1)의 4-(2-하이드록시에틸)-α,α-디메틸-5-하이드록시-3-시클로헥센-1-메탄올의 제조방법.
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