NO148335B - Fremgangsmaate ved fremstilling av xylidider av kinuclidin-carboxylsyre. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling

av xylidider av kinuclidin-carboxylsyre og salter derav.

I fransk patent 1 565 045 beskrives anilider

av kinuclidin-carboxylsyre med formelen:

hvor og R« er hydrogen, halogen eller lavere alkyl. I patent-

skriftet beskrives også fremstillingen av disse forbindelser, som går ut på å overføre kinuclidin-carboxylsyren til dens methyl-

ester, fulgt av behandling med en blanding av methylmagnesium-

jodid og det valgte anilin. Utbyttene er imidlertid lave, og produktene er forurenset med uønskede biprodukter.

Det franske patent omtaler spesielt 2,6-xylididet av kinuclidin-2-carboxylsyre, og forbindelsen angis å ha anti-

arytmisk og lokal anestetisk virkning.

En artikkel av Dahlbom og Dolby i Acta Pharma. Suedica 65,

277 (1969) beskriver forskjellige derivater av kinuclidin-3-

carboxylsyre, innbefattende forbindelsen N-(kinuclidin-3-carbonyl)-2,6-dimethylanilin. Disse forbindelser ble på det tidspunkt prøvet på forskjellige farmakologiske og mikrobiolog-

iske aktiviteter, men ble funnet å ikke ha noen farmakologisk virkning, bortsett fra en svak lokalanestetisk virkning. Senere har det imidlertid vist seg at 2,6-xylididet av kinuclidin-3-

carboxylsyre og de farmasøytisk godtagbare salter derav, såsom hydrokloridet, har en utpreget antiarytmisk virkning uten uønskede bivirkninger.

Forbindelsene fremstilles ifølge artikkelen i Acta Pharm.

Suedica ved å omsette kinuclidin-carboxylsyre-hydrokloridet med

anilinet, f.eks. 2,6-dimethylanilin, under tilbakeløp i nærvær av thionylklorid. Denne reaksjon bevirker imidlertid utstrakt mis-

farvning av reaksjonsblandingen og fører til dannelse av svovel-

holdig materiale av ukjent sammensetning som forurenser det ønskede produkt. Utbyttet av partielt renset produkt ved denne

fremgangsmåte kan sjelden overstige 60% av det teoretiske, jfr. eksempel 1 nedenfor.

Det er nu funnet en ny og forbedret fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av den type som er omtalt ovenfor.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således en ny fremgangsmåte ved fremstilling av xylidider av kinuclidin-carboxylsyre med formelen:

samt salter av disse forbindelser. Den nye fremgangsmåte ut-merker seg ved at en kinuclidin-carboxylsyre med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav omsettes i vannfri kloroform under tilbakeløpsbetingelser og i nærvær av oxalylklorid med et anilin med formelen:

og at en erholdt forbindelse av formel (I) etter behov eventuelt overføres til den frie base eller et ønsket salt.

Fremgangsmåten gir de ønskede forbindelser i høyt utbytte. Således oppnås det for forbindelsen 2,6-xylidid av kinuclidin-3-carboxylsyre utbytter som kommer opp i 90% eller mer av det teoretisk oppnåelige.

De følgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av hydrokloridet av 2, 6- xylididet av kinuclidin-3- carboxylsyre

2,5 g kinuclidin-3-carboxylsyre-hydroklorid (0,013 mol) ble oppløst i 150 ml vannfri og alkoholfri kloroform. 10 ml oxalylklorid ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer i en glassapparatur beskyttet mot atmosfærefuktighet. Oppløsningsmidlene ble avdampet til tørrhet.

Derpå ble blandingen behandlet med en oppløsning av 3 g (0,025 mol) 2,6-dimethylanilin i 100 ml vannfri, alkoholfri kloroform og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Alle flyktige oppløs-ningsmidler ble fjernet ved destillasjon (oljebad ved 80°C), og residuet ble behandlet med 25 ml kold 3N vandig saltsyre.

Den klare syreoppløsning ble dekantert fra litt uoppløselig residuum, og dens pH ble innstilt på 4,5 med 5%-ig vandig natriumhydroxyd. Den ble så ekstrahert én gang med 25 ml ether, og etherekstraktet ble kastet. pH-verdien ble hevet til 8, og den vandige oppløsning ble igjen ekstrahert med 25 ml ether. Etherekstraktet inneholdt gjenvunnet 2,6-dimethylanilin. Den vandige oppløsning ble gjort sterkt alkalisk, hvorpå den ønskede forbindelse ble erholdt som et bunnfall. Dette ble ekstrahert med 50 ml kloroform, kloroformoppløsningen ble inndampet til tørr-het under nedsatt trykk, residuet ble oppløst i 200 ml 5%-ig methanolisk hydrogenklorid, og den erholdte oppløsning ble igjen inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra en blanding av methanol og ether (1:1). Utbytte: 3 g av hydrokloridet av 2,6-xylididet av kinuclidin-3-carboxylsyre med smp. 234-236°C.

En ytterligere mengde på 0,5 g ble utvunnet fra moderluten ved inndampning. Det kombinerte utbytte av den rene forbindelse var 91% av det teoretiske.

Utførelse av ovenstående fremgangsmåte, men ved anvendelse av thionylklorid istedenfor oxalylklorid ifølge oppfinnelsen, fører til utstrakt misfarvning av reaksjonsblandingen og dannelse av svovelholdig materiale i ukjent sammensetning som forurenser det ønskede produkt og fører til et utbytte av det delvis rensede produkt på ikke mer enn 60% av det teoretiske.

Eksempel 2

Fremstilling av hydrokloridet av 2, 6- xylididet av kinuclidin-2- carboxylsyre

1,5 g (0,0078 mol) kinuclidin-2-carboxylsyre-hydroklorid ble oppløst i 100 ml vannfri, alkoholfri kloroform. 7 ml oxalylklorid ble tilsatt , og den klare blanding ble kokt under tilbakeløp i 3 timer i en glassapparatur beskyttet mot atmosfærefuktighet, og derpå ble oppløsningsmidlene fordampet til tørrhet. Blandingen ble behandlet med en oppløsning av 1,5 g (0,0125 mol) 2,6-dimethylanilin i 50 ml vannfri, alkoholfri kloroform og kokt under tilbake-løp i ytterligere 6 timer.

De flyktige oppløsningsmidler ble fjernet ved destillasjon på et oljebad ved 80°C, og residuet ble oppløst i kold, 3N vandig saltsyre og dekantert fra litt uoppløselig residuum. Den klare oppløsning ble innstilt på pH 5, 5 ved tilsetning av 5%-ig vandig natriumhydroxyd, og derpå ekstrahert med 25 ml ether. Etherekstraktet inneholdt gjenvunnet 2,6-dimethylanilin. Vannfasen ble gjort sterkt alkalisk med natriumhydroxyd og derpå ekstrahert med 100 ml kloroform. Kloroformekstraktet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble skiktet på toppen av en kolonne av kromatografisk kvalitet av nøytralt aluminiumoxyd av aktivitet 1 og med følgende dimensjoner: diameter, 2 cm; lengde, 50 cm. Forurensninger ble spylt ut først ved eluering med ca. 1 liter benzen. Hydrokloridet av 2,6-xylididet av kinuclidin-2-carboxylsyre ble så eluert med 500 ml kloroform. Kloroformoppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i 100 ml 5%-ig methanolisk hydrogenklorid. Inndampning av denne oppløsning og omkrystallisasjon av residuet fra en blanding av methanol og ether i mengdeforholdet 1:1, førte til hydrokloridet av 2,6-xylididet av kinuclidin-2-carboxylsyre: utbytte 1 g (50% av det teoretiske), smp. 216°C.

Ovenstående fremgangsmåte for fremstilling av hydrokloridet av 2,6-xylididet av kinuclidin-2-carboxylsyre er langt bedre enn fremgangsmåten beskrevet i fransk patent 1 566 045, hvor kinuclidin-2-carboxylsyre overføres til dens methylester, som så behandles med en blanding av methyl-magnesiumjodid og 2,6-dimethylanilin. Foreliggende fremgangsmåte gir et høyere utbytte og større renhet. På den annen side kan, hvis det forsøkes å fremstille hydrokloridet av 2,6-xylididet av kinuclidin-2-carboxylsyre under anvendelse av thionylklorid istedenfor oxalylklorid som ved foreliggende fremgangsmåte, forbindelsen ikke erholdes i målbart utbytte på grunn av utstrakt spaltning av kinuclidin-2-carboxylsyren og dannelse av svovelholdige tjæreaktige produkter av ukjent sammensetning.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av xylidider av kinuclidin-carboxylsyre, med den generelle formel: samt salter av disse forbindelser, karakterisert ved at en kinuclidin-carboxylsyre med formelen: eller et syreaddisjonssalt derav omsettes i vannfri kloroform under tilbakeløpsbetingelser og i nærvær av oxalylklorid med et anilin med formelen: og at en erholdt forbindelse av formel (I) etter behov eventuelt overføres til den frie base eller et ønsket salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2,6-xylididet av kinuclidin-3-carboxylsyre, karakterisert ved at det som kinuclidin-carboxylsyre anvendes kinuclidin-3-carboxylsyre og at det som anilin anvendes 2,6-dimethylanilin.