NO145342B - Fremgangsmaate til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika Download PDFInfo
- Publication number
- NO145342B NO145342B NO760725A NO760725A NO145342B NO 145342 B NO145342 B NO 145342B NO 760725 A NO760725 A NO 760725A NO 760725 A NO760725 A NO 760725A NO 145342 B NO145342 B NO 145342B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- teichomycin
- mixture
- butanol
- purified
- antibiotic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 7
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 claims description 26
- BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N teichomycin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@H]2C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(O)=O)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(C[C@H](C(N4)=O)NC(=O)[C@H](N)C=5C=C(O6)C(O)=CC=5)=CC=2)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]4C1=CC6=CC(O)=C1 BJNLLBUOHPVGFT-QRZIFLFXSA-N 0.000 claims description 25
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 241000187842 Actinoplanes teichomyceticus Species 0.000 claims description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000187844 Actinoplanes Species 0.000 description 2
- 241000183219 Actinoplanes italicus Species 0.000 description 2
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 2
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 241001342522 Vampyrum spectrum Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 61036-64-4 Chemical compound CCCCC\C=C\CCC(=O)NC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)NC(C)=O)C2C(NC(C3=CC(O)=CC(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)C(NC3=O)C(=O)N2)C(=O)OC)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)C(O)C(C(N2)=O)NC(=O)C(N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1C3NC(=O)C2C1=CC(O)=C(C)C5=C1 LCTCUBQFWLTHNS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000511221 Actinoplanes brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000183229 Actinoplanes deccanensis Species 0.000 description 1
- 241000983987 Actinoplanes garbadinensis Species 0.000 description 1
- 241000983982 Actinoplanes liguriensis Species 0.000 description 1
- 241000408716 Azotobacter armeniacus Species 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012009 microbiological test Methods 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 235000008935 nutritious Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Mycology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika.
Det oppnås herved en blanding som omfatter en familie av nye antibiotiske stoffer som kan separeres og isoleres i form av enkeltkomponenter.
Disse stoffer vil i det følgende bli betegnet som antibiotikum 8327 faktor A, 8327 faktor B og 8327 faktor C.
Antibiotikum 8327 faktor A, som videre er en blanding
av tre lignende stoffer, betegnes også teichomycin og de tre fraksjonene vil bli kalt teichomycin A^, teichomycin A£ og teichomycin A^.
Blandingen av antibiotiske stoffer og enkeltfaktorene oppnås ved fermentering av en stamme tilhørende slekten Actinoplanes betegnet Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. og
med kolleksjonsnummer A/8327. Stammen er deponert ved A.T.C.C.
og har fått deponeringsnummer 31121.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt
en fremgangsmåte til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika betegnet teichomycin A^ og teichomycin A^> og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at mikroorganisme-stammen Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121
dyrkes under aerobe betingelser i vandig næringsmedium inneholdende en assimilerbar kanbonkilde, en assimilerbar nitrogenkilde og uorganiske salter, hvoretter den antibiotisk aktive blanding utvinnes og teichomycin A^ og A^ separeres og eventuelt renses. Vanligvis blir den antibiotika-produserende stamme pre-dyrket i en rysteflaske inntil man får en vesentlig mycelievekst-hvoretter kulturen anvendes for.inokulering av fermenteringsbe-holdere inneholdende nærende gjæringsmedium.
Dyrkingen fortsettes ved 25~35°C under aerobe betingelser i et tidsrom som er tilstrekkelig til å gi et vesentlig antibiotisk nivå. I løpet av denne tiden foretas mikrobiologiske prøver ved hjelp av agar-diffusjonsmetoden for å regulere konsentrasjonen av dannet antibiotisk stoff. Permenteringsvæsken filtreres for å separere mycelie-kaken. Antibiotika-blandingen isoleres fra den filtrerte fermenteringsvæske ved hjelp av konvensjonelle metoder slik som f.eks. ved ekstraksjon med et organisk oppløsningsmiddel hvori den antibiotiske blanding er oppløselig og som er ikke-blandbar med det vandige medium. Ekstraksjonen utføres etter innstilling av pH-verdien på fermenteringsvæsken til ca. 3,5 • Egnede organiske oppløsningsmidler for ekstraksjonen velges med fordel fra halogenerte C^-C^-hydrokarboner og C^-Cg-alkanoler. Oppløsnings-midlet blir deretter separert fra fermenteringsvæsken ved high speed-sentrifugering, konsentreres til ca. 1/10 - 1/20 av dens opprinnelige volum, avkjøles og hensettes inntil det dannes et bunnfall som innvinnes på et filter.
Dette bunnfall består i alt vesentlig av antibiotikum 8327 faktor A (teichomycin), d.v.s. en blanding av teichomycin A1} A2 og Aj. Antibiotikum 8327 faktorer B og C blir i det vesentlige tilbake i den organiske oppløsning og utfelles ved tilsetning av en stor mengde inert ikke-polart organisk oppløs-ningsmiddel slik som lett petroleum.
Teichomycin A-^, A^ og A^ skilles fra hverandre ved kolonnekromatografi mens faktorene B og C skilles fra hverandre ved hjelp av motstrøms-fordelingsteknikker.
Ved ekstrahering av myceliekaken med vandig aceton er det mulig å innvinne et ytterligere produkt. Etter destillasjon av acetonet underkastes den vandige fase den samme behandling som beskrevet ovenfor for den filtrerte fermenteringsvæske. Beskrivelse av Actinoplanes teichomyceticus nov, sp. ATCC 31121
Makroskopisk undersøkelse av kolonier
Stammen med kodenummer A/8327 ble isolert fra en jord-prøve fra Nimodi Viliage - Indore (India). Stammen vokser godt på forskjellige næringsagar-materialer. I havremelagar har koloniene en diameter på 5-6 mm, og de har regelmessige konturer og et midtre dom-lignende fremspring. Et rikt sterilt luft-mycelium finnes på noen media.
Mikroskopisk undersøkelse
Sporangier, dannes rikelig på de fleste media og finnes hovedsakelig på koloniens dom. De er sfæriske til ovale med regelmessige konturer med en diameter varierende fra 15_25
my. Sporangioforer er rette, ca. 15 my lange med en diameter på
2 my. Sporene, meget bevegelige, er sfæriske til ovale med en diameter på 1,5 - 2 my.
På grunnlag av disse karakteristika henføres A/8327 stammen til slekten Actinoplanes og betegnes Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121.
Tabell I i det nedenstående angir kultur-karakteris-
tika for Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 dyrket på forskjellige standard media foreslått av Shirling og Gottlieb Int. J. Syst. Bacteriol, 16, 313-3^0, 1966) og andre media iføl-
ge Waksman (The Actinomycetes, Vol. II, The Williams and Wilkins Co., 1961). Kultur-karakteristikaene ble bestemt etter 6-14
dagers inkubering ved 30°C.
Tabell II angir utnyttelse av karbonkilder undersøkt ifølge metoden til Pridham og Gottlieb (Journal Bacteriol, 56,
107, 19^8).
Tabell III angir de fysiologiske egenskaper til
stammen.
Stammen Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC
31121 er blitt dyrket ved siden av A. brasiliensis, A. missou-rensis, A. uthaensis, A. filippinensis, A. italicus, A. armeni-acus, A. deccanensis ATCC 21983, A. garbadinensis ATCC 310*19
og A. liguriae ATCC 31048. Den førstnevnte stamme kunne klart skilles fra nevnte arter på grunnlag av morfologiske og pigmen-teringskarakteristika. I tillegg til dette peptoniserer den lakmusmelk, et sjeldent trekk som deles med den kirsebær-rosa-pigmenterte A.italicus. Av disse grunner anses stammen A/8327
som en ny art og er gitt navnet Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121.
Fargebestemmelse ble foretatt ifølge Maerz og Paul (Maerz, A. og M. Reg Paul 1950, a dictionary of color, 2. utgave M.Grow - Hill Book Company, Inc., New York).
Tallangivelsene for samme kulturmedia refererer seg til de som er gitt ifølge Shirling og 'Gottlieb.
Produksjon av antibiotika og isolering
For dannelse av de antibiotiske stoffer blir stammen Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 pre-dyrket .■■aerobt i et næringsmedium inntil man får en vesentlig mycelie-vekst, og ved en pH-verdi varierende fra ca. 6 til ca. 8.
En rysteflaske-kultur kan f.eks. ha følgende sammensetning i g/l:
Flaskene eller kolbene rystes i omkring 24 timer ved ca. 28-30°C og deretter anvendes pre-kulturene (1 liter) for inokulering av fermentere hver inneholdende 10 liter av følgende næringsmedium:
Permenteringsporsjonene inkuberes aerobt under omrøring ved 28-30°C. Ved intervaller undersøkes den antibiotiske aktivitet mikrobiologisk ved agar-diffusjonsmetoden under anvendelse av Staphylococcus aureus som testorganisme. Maksimal aktivitet nås etter 72-96 timers fermentering.
Isolering av teichomyciner og antibiotiske 8327 faktorer B og C
Antibiotika som befinner seg i det filtrerte medium og i myceliekaken, kan ekstraheres med organiske oppløsningsmidler på konvensjonell måte.
Den filtrerte væske innstilles til en pH-verdi på 3,5 ved tilsetning av 8 % HC1 og ekstraheres deretter to ganger med 30 % butanol. De organiske ekstrakter konsentreres i vakuum ved M5°C til 1/10 av det opprinnelige volum, vaskes' med en liten mengde vann ved pH 3,5 og konsentreres igjen til et lite volum. Den konsentrerte oppløsning hensettes ved lav temperatur i 10-15 timer inntil det dannes et bunnfall som innvinnes ved filtrering. Den filtrerte oppløsning helles i en stor mengde lett petroleum og det oppnådde urene bunnfall innvinnes ved filtrering.
Myceliekaken vaskes med vann ved pH 3,5, tørkes under vakuum og ekstraheres med en blanding av vann-aceton, 2:8. Acetonekstraktet konsentreres under vakuum ved 40-45°C. Den vandige rest innstilles til pH 3,5 og ekstraheres tre ganger med butanol. De oppsamlede butanolekstrakter vaskes med en liten mengde vann ved pH 3,5 og konsentreres under vakuum til 1/20 av det opprinnelige volum. Den konsentrerte oppløsning hensettes ved 4°C i 10-12 timer. Dette gir et urent bunnfall som oppsam-les ved filtrering. Den filtrerte oppløsning helles i en stor mengde lett petroleum og gir et ytterligere bunnfall.
Kromatografisk undersøkelse utført som vist i nedenstående tabell IV viser at de produkter som oppnås ved avkjøling av de konsentrerte butanolekstrakter inneholder i det vesentlige A^} A^ og Aj, idet er tilstede i størst mengde, og produk-tene oppnådd ved utfelling i et inert ikke-polart oppløsnings-middel (lett petroleum) inneholder antibiotiske 8327 faktorer B og C.
Antibiotiske 8327 faktorer B og C skilles fra hverandre under anvendelse av motstrøms-fordelingsteknikker og■ isoleres som individuelle antibiotiske forbindelsér. Et oppløs-ningsmiddelsystem som er egnet for separeringen er en blanding av fosfatbuffer M/15 pH 7,0 - n-butanol-heksan 1:1:0,05-Teichomycin A-^, Ag og A^ separeres ved kolonnekromatografi på "Sephadex LH-20" under anvendelse av en blanding av n-propanol-etylacetat-NH^OH 0,2 N i forholdet 10:7:7 som elueringsmiddel.
De eluerte fraksjoner analyseres med 'bilikagel TLC" under anvendelse av n.propanol-etylacetat-konsentrert NH^OH i forholdet 2:1:2, som oppløsningsmiddelsystem og mikrobiologisk utvikling på S.aureus som påvisningssystem. Teichomycin A-^ har Rf = 0,48, teichomycin A2 Rf = 0,10 og teichomycin A^ Tf = 0,0.
Fraksjonene inneholdende de enkelte antibiotika konsentreres til et meget lite volum, fortynnes med metanol og helles i et stort volum aceton hvori de tre antibiotika utfelles som hvitaktige, amorfe pulvere.
De forskjellige kromatografiske mønstere for de fem antibiotika i de forskjellige elueringssystemer er angitt i tabell IV.
Teichomyciner er også aktive mot bakterier som er motstandsdyktige mot utstrakt benyttede antibiotika slik som penicillin, tetracyclin, streptomycin, bacitracin, cefalosporin, rifampicin, streptomycin, neomycin og kloramfenikol.
Fra de ovenfor angitte egenskaper er det tydelig at de nye antibiotiske stoffer er nyttige for forskjellige formål slik som bekjempelse av infeksjonssykdommer hos dyr, desinfek-sjon av gjenstander og instrumenter, vekstfremmende midler hos dyr og mange andre anvendelser som innebærer undertrykkelse av patogene bakterier.
2) Akutt toksisitet hos mus
Teichomycin A^
500 mg/kg (i.v . )
Teichomycin Ag
1000 mg/kg (i.p.)
3) In vivo- aktivitet i eksperimentelle infeksjoner
8327 faktor B og 8327 faktor C viste ikke noen aktivitet opp til 80 mg/kg s.c.
Kjemisk-fysikalske egenskaper for teichomycin Ag
Teichomycin Ag oppnådd som beskrevet ovenfor er et amorft pulver som etter videre rensing ved behandling med en polystyrensulfonert harpiks ("Dowex 50") i vandig oppløsning til pH 4, viser følgende kjemisk-fysikalske egenskaper:
1) Smeltepunkt: 260°C (dekomponering)
2) Elementæranalyse:
Den følgende prosentvise sammensetning er midlet for tre forskjellige analyser: C ="54,20, H <=> 5,70, N <=> 6,80, Cl <=> 3,30, 0 (ved forskjell)
<=> 30,00 3) Ultrafiolett absorbsjonsspektrum: (se fig. 1)
U.V.-spekteret ble oppnådd med et Beckman DK-2-apparat.
4) I. R. absorbsjonsspektrum:
Det komplette bilde av spekteret i nujol er angitt
på fig. 2. De viktigste absorbsjonsbånd forekommer ved følgende frekvenser (cm "'"): 3300 (bredt), ~2900(nujol), 1720 (skulder), 1660, 1600 (skulder), ~1500, l455(nujol), 1375(nujol), 1235, 1190-930, 850, 720 (bredt).
I.R.-spekteret ble oppnådd med et Perkin Eimer 157-apparat.
5) Oppløselighet
Forbindelsene er: oppløselige i vandig oppløsning
ved pH 7,0, vandig natriumbikarbonat, fortynnede vandige oppløs-ninger av alkalihydroksyder, metanol-vann-blandinger;
delvis oppløselige i metanol og etanol;
uoppløselige i fortynnede mineralsyrer og i ikke-polare organiske oppløsningsmidler.
6) Karakteristiske reaksjoner:
7) Potensiometriske titreringer:
En ioniserbar funksjon vises potensiometrisk i vannoppløsninger med en pKa-verdi = 4,9.
En basisk funksjon vises ved titrering med HCIO^ i dimetylsulfoksyd (DMSO)-oppløsninger; den følgelig bestemte ekvivalentvekt er 1170.
Kj emisk-f ysikalske egenskaper til teichomycin A-^
Teichomycin A^ oppnådd som beskrevet ovenfor renses ytterligere ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel-celitt (1:1 v/v) under anvendelse av en blanding av n-butanol-eddiksyre-vann (8:2:2) som elueringsmiddel. Det er et amorft pulver med følgende kjemisk-fysikalske egenskaper:
1) Smeltepunkt: 220°C (dekomponering)
2) Elementæranalyse:
Følgende prosentvise sammensetning er midlet for tre forskjellige analyser: C = 52,9 %, H = 7,6 jÉ, N = 5,26 %, 0 = 32,5 %, aske = 3,26 %
Analyse av asken viste fosfor, og prosentandelen av dette materialet i teichomycin A^, bestemt på kjemisk måte, er 0,,96.
3) Ultrafiolett absorbsjonsspektrum:
Ingen absorbsjon mellom 220 og 360 nm.
U.V.-spektret ble oppnådd med et Beckman DK-2-apparat.
4) I. R. absorbsjonsspektrum:
Det komplette bilde for spekteret i nujol er gitt i fig. 3. De viktigste absorbsjonsbånd forekommer ved følgende frekvenser (cm<->"'"): 3350 (bredt), 2930-2850(nujol), 2750-2000, 1720 (skulder), 1670 (bredt), 1620 (skulder), 1560 (bredt), 1460 og 1370 (nujol), 1340 (skulder), 1260, 1240, 1155 (skulder), 1120 (skulder), 1040 (meget bredt), 970 (bredt), 950 (skulder), 900 (bredt), 865, 805, 720 . I.R.-spekteret ble oppnådd med et Perkin Eimer 517-apparat.
5) Qppløselighet
Forbindelsen er:
oppløselig i vandig oppløsning ved pH 7,0, vandig natriumbikarbonat, fortynnede vandige oppløsninger av alkalihydroksyder, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd;
delvis oppløselig i metanol og etanol,
uoppløselig i fortynnede mineralsyrer og i ikke-polare organiske oppløsningsmidler.
6) Karakteristiske reaksjoner:
7) Molekylvekt: Bestemmelser for molekylvekt ved kromatografi gjen-nom "Sephadex G 75" viser følgende verdier:
20.000 i fosfatbuffer pH 7,38
30.000 i citratbuffer pH 1,lt
Claims (6)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika betegnet teichomycin A^ og teichomycin Ag, karakterisert ved at mikro-organismestammen Actinoplanes teichomyceticus nov. sp. ATCC 31121 dyrkes under aerobe betingelser i et vandig næringsmedium inneholdende en assimilerbar karbonkilde, en assimilerbar nitrogenkilde og uorganiske salter, hvoretter den antibiotisk aktive blanding utvinnes og teichomycin A^ og Ag separeres og eventuelt renses.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den antibiotisk aktive blanding utvinnes ved ekstraksjon med halogenerte C-^-C^-hydrokarboner eller C^-Cg-alkanoler.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-2, karakterisert ved at ekstraksjonen foretas med butanol.
4. Fremgangsmåte ifølge krav l-35karakterisert ved at butanolekstraktet konsentreres til ca.
1/10-1/20 av dets opprinnelige volum og deretter avkjøles for oppnåelse av et bunnfall som i det vesentlige består av en blanding av teichomyciner.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at teichomycin A-^ og Ag skilles fra hverandre ved hjelp av kolonnekromatografi.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1- 5, karakterisert ved at teichomycin Ag renses ved behandling med. en polystyren-sulfonert harpiks i vandig oppløsning ved pH 4.
7- Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at teichomycin A^ renses ved kromatografi gjennpm en silisiumdioksyd-celitt-kolonne og eluering med en blanding av n-butanol, eddiksyre og vann.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9057/75A GB1496386A (en) | 1975-03-05 | 1975-03-05 | Antibiotics |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO760725L NO760725L (no) | 1976-09-07 |
| NO145342B true NO145342B (no) | 1981-11-23 |
| NO145342C NO145342C (no) | 1982-03-10 |
Family
ID=9864561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO760725A NO145342C (no) | 1975-03-05 | 1976-03-03 | Fremgangsmaate til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4239751A (no) |
| JP (2) | JPS51136890A (no) |
| AR (1) | AR207809A1 (no) |
| AT (1) | AT342766B (no) |
| AU (1) | AU501202B2 (no) |
| BE (1) | BE839259A (no) |
| BG (1) | BG60528B2 (no) |
| CA (1) | CA1072470A (no) |
| CH (1) | CH611931A5 (no) |
| CS (1) | CS198184B2 (no) |
| DD (1) | DD124606A5 (no) |
| DE (1) | DE2608216C2 (no) |
| DK (1) | DK141022B (no) |
| ES (1) | ES445799A1 (no) |
| FI (1) | FI54145C (no) |
| FR (1) | FR2302748A1 (no) |
| GB (1) | GB1496386A (no) |
| GR (1) | GR64305B (no) |
| HK (1) | HK46182A (no) |
| HU (1) | HU171790B (no) |
| IE (1) | IE44090B1 (no) |
| IL (1) | IL49094A (no) |
| IN (1) | IN142259B (no) |
| LU (2) | LU74476A1 (no) |
| MX (1) | MX3839E (no) |
| NL (2) | NL166062C (no) |
| NO (1) | NO145342C (no) |
| NZ (1) | NZ180194A (no) |
| PH (1) | PH18612A (no) |
| PL (1) | PL98593B1 (no) |
| PT (1) | PT64865B (no) |
| RO (1) | RO68837A (no) |
| SE (1) | SE432782B (no) |
| SU (1) | SU579902A3 (no) |
| YU (1) | YU40134B (no) |
| ZA (1) | ZA761119B (no) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE7031T1 (de) | 1980-08-16 | 1984-04-15 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antibiotikum a/16686 faktor a2, verfahren zu dessen herstellung und die gleichzeitig hergestellten antibiotika a/16686 faktoren a1 und a3. |
| US4375513A (en) * | 1980-12-18 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Biologically pure culture of Actinoplanes missouriensis |
| US4537770A (en) * | 1982-03-24 | 1985-08-27 | Eli Lilly And Company | A41030 antibiotics |
| US4559323A (en) * | 1982-03-24 | 1985-12-17 | Eli Lilly And Company | A41030 Antibiotics |
| US4604239A (en) * | 1982-03-24 | 1986-08-05 | Eli Lilly And Company | Antibiotics |
| US4713331A (en) * | 1982-03-24 | 1987-12-15 | Eli Lilly And Company | Microbial production of A41030 antibiotics |
| DK150583A (da) * | 1982-04-08 | 1983-10-09 | Dow Chemical Co | Fremgangsmaade til foroegelse af droevtyggende dyrs fermentering i vommen og foder til udfoerelse af fremgangsmaaden |
| DK150683A (da) * | 1982-04-08 | 1983-10-09 | Dow Chemical Co | Fremgangsmaade til foroegelse af et monogastrisk dyrs vaeksthastighed og vaekstfremmende blanding til udfoerelse af fremgangsmaaden |
| FI73697C (fi) * | 1982-06-08 | 1987-11-09 | Lepetit Spa | Foerfarande foer framstaellning av individuella faktorer 1, 2, 3, 4 och 5 av teikomysin a2. |
| AT382380B (de) * | 1982-06-08 | 1987-02-25 | Lepetit Spa | Verfahren zur auftrennung des teichomycin a2-komplexes |
| US4578383A (en) * | 1982-12-07 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | CL 1565 antibiotic compounds |
| GB8307847D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Lepetit Spa | Antibiotics l 17054 and l 17046 |
| US4534969A (en) * | 1983-09-19 | 1985-08-13 | The Dow Chemical Company | Method for improving lactation in ruminant animals |
| US4696817A (en) * | 1983-10-11 | 1987-09-29 | The Dow Chemical Company | Extraction of teichomycin A2 from whole culture fermentation broth |
| AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
| US4613503A (en) * | 1984-10-11 | 1986-09-23 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| US4859599A (en) * | 1984-10-11 | 1989-08-22 | The Dow Chemical Company | Antibiotic A26201-1 and antibiotic A26201-2 produced by a novel strain of actinoplanes |
| GB8512795D0 (en) * | 1985-05-21 | 1985-06-26 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of teicoplanin a2 complex |
| GB8522574D0 (en) * | 1985-09-12 | 1985-10-16 | Lepetit Spa | Amides of teicoplanin compounds |
| US5164484A (en) * | 1985-11-28 | 1992-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | De-(acetylglucosaminyl-di(dehydro)-deoxy teicoplanin derivatives |
| GB8529272D0 (en) * | 1985-11-28 | 1986-01-02 | Lepetit Spa | Teicoplanin derivatives |
| GB8608798D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Recovery of glycopeptide antibiotics from aqueous solutions |
| GR871488B (en) * | 1986-10-10 | 1987-11-12 | Lepetit Spa | New antibiotics |
| US4845194A (en) * | 1987-02-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide recovery process |
| GB8704847D0 (en) * | 1987-03-02 | 1987-04-08 | Lepetit Spa | Substituted alkylamides of teicoplanin compounds |
| GB8715735D0 (en) * | 1987-07-03 | 1987-08-12 | Lepetit Spa | De-mannosyl teicoplanin derivatives |
| GB8720980D0 (en) * | 1987-09-07 | 1987-10-14 | Lepetit Spa | Derivatives |
| DE68925951T2 (de) * | 1988-12-27 | 1996-07-25 | Lepetit Spa | Chemisches Verfahren zur Herstellung des Antibiotikums L 17392 (Deglukoteicoplanin) und dessen Salze |
| US5500410A (en) * | 1989-03-29 | 1996-03-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Substituted alkylamide derivatives of teicoplanin |
| US5185320A (en) * | 1989-04-03 | 1993-02-09 | Gruppo Lepetit S.P.A. | O56 -alkyl derivatives of aglycone and pseudo aglycones of teicoplanin |
| EP0409045B1 (en) * | 1989-07-18 | 1997-11-19 | Biosearch Italia S.p.A. | Pentapeptide antibiotics derived from dalbaheptides |
| ATE127477T1 (de) * | 1990-10-01 | 1995-09-15 | Lepetit Spa | Verfahren zur gewinnung von teicoplanin. |
| HUT63860A (en) * | 1990-12-05 | 1993-10-28 | Lepetit Spa | Process for producing 39-decarboxy-38-(hydroxymethyl) derivatives of teikoplanin antibiotics |
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| CA2250578C (en) | 1996-04-23 | 2003-06-24 | Versicor Inc. | Improved chemical process for preparing amide derivatives of antibiotic a 40926 |
| KR100515186B1 (ko) * | 2002-04-23 | 2005-09-16 | 주식회사 바이오앤진 | 테이코플라닌 고생산 변이주 에티노플레네스 테이코마이세티쿠스를 이용한 테이코플라닌의 발효 제조방법 |
| KR100476818B1 (ko) * | 2002-07-19 | 2005-03-17 | 종근당바이오 주식회사 | 테이코플라닌 에이 투 정제 방법 |
| US20060074014A1 (en) * | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20050090433A1 (en) * | 2002-11-18 | 2005-04-28 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| DE60310717T2 (de) * | 2003-09-17 | 2007-10-11 | Alpharma Aps | Teicoplanin-Zubereitung mit verbesserter antibiotischer Wirkung |
| KR100474653B1 (ko) | 2004-04-16 | 2005-03-14 | 동국제약 주식회사 | 타이코플라닌의 고순도 생산방법 |
| EP1671640A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-21 | Biongene Co. Ltd. | Mutant strain of Actinoplanes teichomyceticus for the production of teicoplanin |
| US7432080B2 (en) * | 2004-12-17 | 2008-10-07 | Biongene Co., Ltd. | Process for the production of teicoplanin |
| EP2592089A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process of purification of teicoplanin |
| EP2592090A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process of purification of teicoplanin |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3824305A (en) * | 1973-01-22 | 1974-07-16 | Lilly Co Eli | Antibiotic a-287 and process for production thereof |
| DE2615534C3 (de) * | 1976-04-09 | 1978-10-05 | Jenaer Glaswerk Schott & Gen., 6500 Mainz | Für die Nachrichtenübertragung geeignete Lichtleitfaser mit Gradientenprofil aus Mehrkomponentengläsern mit angepaßtem Ausdehnungskoeffizienten zwischen Glaskern und Glasmantel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
-
1975
- 1975-03-05 GB GB9057/75A patent/GB1496386A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-01-01 AR AR262441A patent/AR207809A1/es active
- 1976-02-23 GR GR50132A patent/GR64305B/el unknown
- 1976-02-23 IN IN320/CAL/76A patent/IN142259B/en unknown
- 1976-02-24 IL IL49094A patent/IL49094A/xx unknown
- 1976-02-25 ZA ZA761119A patent/ZA761119B/xx unknown
- 1976-02-27 SE SE7602864A patent/SE432782B/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-02-28 DE DE2608216A patent/DE2608216C2/de not_active Expired
- 1976-03-01 RO RO7384994A patent/RO68837A/ro unknown
- 1976-03-01 AU AU11521/76A patent/AU501202B2/en not_active Expired
- 1976-03-03 PH PH18166A patent/PH18612A/en unknown
- 1976-03-03 NO NO760725A patent/NO145342C/no unknown
- 1976-03-03 CS CS761393A patent/CS198184B2/cs unknown
- 1976-03-03 LU LU74476A patent/LU74476A1/xx unknown
- 1976-03-04 CA CA247,140A patent/CA1072470A/en not_active Expired
- 1976-03-04 SU SU7602328359A patent/SU579902A3/ru active
- 1976-03-04 NZ NZ180194A patent/NZ180194A/xx unknown
- 1976-03-04 IE IE449/76A patent/IE44090B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 PT PT64865A patent/PT64865B/pt unknown
- 1976-03-04 CH CH271176A patent/CH611931A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 1976-03-04 DK DK92776AA patent/DK141022B/da not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 HU HU76LE00000791A patent/HU171790B/hu unknown
- 1976-03-04 NL NL7602258.A patent/NL166062C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-04 MX MX7638U patent/MX3839E/es unknown
- 1976-03-04 AT AT159776A patent/AT342766B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 JP JP51024026A patent/JPS51136890A/ja active Granted
- 1976-03-05 BE BE164911A patent/BE839259A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 DD DD191725A patent/DD124606A5/xx unknown
- 1976-03-05 ES ES445799A patent/ES445799A1/es not_active Expired
- 1976-03-05 PL PL1976187728A patent/PL98593B1/pl unknown
- 1976-03-05 FI FI760562A patent/FI54145C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-03-05 FR FR7606378A patent/FR2302748A1/fr active Granted
- 1976-03-05 YU YU571/76A patent/YU40134B/xx unknown
-
1979
- 1979-04-16 US US06/030,492 patent/US4239751A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-12-06 JP JP54157478A patent/JPS5830037B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-11-04 HK HK461/82A patent/HK46182A/xx unknown
-
1993
- 1993-04-22 NL NL930028C patent/NL930028I2/nl unknown
- 1993-06-16 LU LU88311C patent/LU88311I2/fr unknown
-
1994
- 1994-02-24 BG BG098540A patent/BG60528B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO145342B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av nye fosfoglykolipid- og glykopeptidantibiotika | |
| FI57781C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av c-076-foereningar med antihelmintisk verkan | |
| NO155496B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av glykopeptidantibiotikum a/16686. | |
| US4180564A (en) | A-38533 Antibiotics and process for production thereof | |
| JPS6365679B2 (no) | ||
| US4022884A (en) | Gardimycin and process for producing same | |
| KR950013857B1 (ko) | 신규 항생물질 무레이도마이신 a, b, c 및 d 그의 제조 방법 및 치료학적 용도 | |
| CA1047953A (en) | Ionomycin from streptomyces conglobatus | |
| CA1046965A (en) | Naphthyridinomycin antibiotics from streptomyces | |
| US4296101A (en) | Antibiotic kristenin | |
| KR830001443B1 (ko) | 항생물질 a/16686의 제법 | |
| EP0472186A2 (en) | Antibiotics AB-023 and process for preparing them | |
| US3743635A (en) | 27-demethoxy-27-hydroxyrifamycin derivatives | |
| US4276382A (en) | Antibiotic substances | |
| KR800001610B1 (ko) | 항생물질 l-13365의 제조방법 | |
| CA1082626A (en) | Antibiotics sf-1771 from streptomyces | |
| EP0397078B1 (en) | DC115A compounds possessing antibacterial and antitumour activity | |
| KR830000617B1 (ko) | 신 항생물질 sf-2050 물질의 제조법 | |
| JPH0429995A (ja) | 新規抗生物質ｗｆ３０１０およびその製造法 | |
| NO159537B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antibiotikum sb 22484 ved fermentering av streptomyces sp nrrl 15496. | |
| CS203159B2 (en) | Process for preparing antibiotic l 13 365 | |
| EP0137692A2 (en) | New antibiotic, neocopiamycin A and the production thereof | |
| NO120631B (no) | ||
| SE175347C1 (no) | ||
| NO117172B (no) |