NO137638B - Fremgangsm}te ved fremstilling av 3-methyl-amino-trijodbenzoesyreforbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 3-methylamino-trijodbenzoesyreforbindelser med den ge-

nerelle formel I

hvori R"*" betegner et hydrogenatom, en monoacylaminogruppe med 1 - ;4 carbonatomer i acyldelen, en N-alkyl-N-acylaminogruppe med 1 - ;4 carbonatomer i alkyldelen og i acyldelen, en acylaminomethyl- ;gruppe med 1-4 carbonatomer i acyldelen, eller gruppen ;;hvori R 3 og R 4er like eller forskjellige og betegner hydrogen- ;atomer eller alkylgrupper med 1 -^4 carbonatomer, eller hvor R <3>og R 4 sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidinring, A beteg- ;ner en alkylengruppe med 2 eller 3 carbonatomer, og R <2>betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer. ;Med alkyl- og acylgrupper skal fortrinsvis forståes grup- ;per som f.eks. methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- samt acetyl-, propionyl- og butyrylgrupper. ;Som salter med fysiologisk akseptable baser kommer såvel metallsalter, som f.eks. natrium-, lithium-, kalsium- og magnesium-salter, som åminsalter, fortrinsvis N-methylglucamin-, N,N-dimeth-ylglucamin-, ethanolamin-, diethanolamin- eller morfolinsalter, i betraktning. ;Forbindelsene med den generelle formel I er verdifulle, ;hittil ukjente mellomprodukter til fremstilling av kontrastmidler. Forbindelsene med den generelle formel I er således foretrukne ut-gangsforbindelser til fremstilling av dimere ved acylering i over-ensstemmelse med fremgangsmåten ifølge dansk patent nr. 132.375. ;Slike dimere kan ikke fremstilles i tilstrekkelig mengde ved et-terfølgende methylering. ;De til forbindelsene med formelen I svarende syrehalo-genider kan fremstilles ut fra syren med formelen I ved halogen-ering. ;Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at forbindelser med den generelle formel III ;;1 2 ;hvori R og R har samme betydning som i formel I, behandles med en blanding av svovelsyre og formaldehyd, og at de oppnådde forbindelser alt efter den til sist ønskede betydning av R 2eventuelt forsåpes, forestres eller overføres til saltet. ;Formaldehydet, som benyttes som methyleringsmiddel, kan tilsettes i form av monomert eller polymert formaldehyd eller som vandig formalinoppløsning. Svovelsyren anvendes fortrinsvis i konsentrert form. For å nå en en såvidt mulig fullstendig mono-methylering er det gunstig å anvende formaldehydet i overskudd. Omsetningen kan foretas i et temperaturområde på ca. 30 80°C. Efter ca. 2 - IO timer ved 40 - 60°C er reaksjonen avsluttet. Iso-leringen av sluttproduktet skjer på vanlig måte, f.eks. ved feld-ning med isvann og eventuelt ved ekstraksjon med et egnet oppløs-ningsmiddel. ;De vanlige metoder til direkte methylering av en primær aminogruppe fører i alminnelighet over monomethyltrinnet. I det tyske utlegningsskrift nr. 1.924.24 9 beskrives riktignok monometh-yleringen av nitroaniliner under anvendelse av formaldehyd og svovelsyre. Utlegningsskriftet angår dog bare ganske spesielle forbindelser som kan benyttes til fremgangsmåten. ;Det er overraskende at aminogruppen, som på grunn av sitt steriske og elektroniske forhold i 2,4,6-trijodfenylforbin-delsene utviser en helt annen karakter enn i ikke-joderte anili-ner, og som således f.eks. ikke kan titreres med syrer, reagerer nøyaktig som i nitroanilinene. ;Videre er det overraskende at de sensible jodforbindel-ser kan utsettes for slike drastiske reaksjons-betingelser uten spaltning. Fremgangsmåten må således sies å in-ne bære et teknisk fremskritt. ;Eksempel 1 ;;51,6 g 3-amino-2,4,6-trijodbenzoesyre tilsettes ved 50°C til 200 ml konsentrert svovelsyre og tilsettes dråpevis under svak avkjøling i løpet av 30 minutter ved en indre temperatur på 50 - 55^C 100 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydoppløsning. Bunnfallet holdes 6 timer ved 50°C og avkjøles derefter. ;Der uthelles i 3 liter isvann, og det dannede bunnfall ekstraheres to ganger, hver gang med 300 ml eddikester. Eddikes-teren vaskes derefter to ganger, hver gang med 200 ml vann, tør-kes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. For å rense suspenderes råproduktet (51 g) i 500 ml vann, oppløses med konsentrert ammoniakk, behandles med aktivt carbon og kiselgur, innstilles på pH 4 med konsentrert svovelsyre og behandles påny med carbon. Derefter innstilles på en pH-verdi på 1 til maksimalt 1,5 ved dråpevis tilsetning av konsentrert svovelsyre. Man omrører 2 timer i isbad, frasuger bunnfallet, vasker med vann og tørker ved 50°C. ;Utbytte: 45 g = 85 % av det teoretiske 3-methylamino-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 167 - 168°C (under spaltning). ;Eksempel 2 ;;En oppløsning av 5', 8 g 3-amino-5-methylaminocarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre i 20 ml konsentrert svovelsyre tilsettes ved 50 o C 4 g trioxan. Efter :^<4> timers oppvarmning opparbeides som i eksempel 1. Man oppnår 3-methylamino-5-methylaminocarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre som svovelsurt salt med smeltepunkt fra 225°C (under spaltning) i godt utbytte. ;Eksempel 3 ;a) R 1 = N-lavere-alkyl-N-lavere-acylamino, R 2 = H. ;117,2 g 3-amino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre oppløses ved 50°C i 400 ml konsentrert svovelsyre. Under svak avkjøling tildryppes 200 ml av en 3( vekt%'s vandig formaldehydoppløsning ved 50 - 55°C. Bunnfallet holdes 8 timer ved 50°C, henstår natten over ved romtemperatur og utfelles derefter i 6 liter isvann. Efter 1 times omrøring i isbad frasuges bunnfallet og oppløses i 2 liter ammoniakk. Efter tilsetning av aktivt carbon omrører man 2 timer ved romtemperatur, filtrerer, innstiller på en pH-verdi på 4 og behandler påny med aktivt carbon. Efter filtrering bringes oppløsningen på pH 1 ved tilsetning av halvkonsentrert svovelsyre. Efter 2 timers omrøring i isbad suges bunnfallet fra, vaskes med vann og tørkes ved 50°C. ;Utbytte: 94 g = 78 % av det teoretiske 3-methylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 223 - 225°C (under spaltning). ;1 2 ;b) R = lavere acylaminomethyl, R = H. ;Analogt fremstilles ut fra 3-amino-5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre 85 % av det teoretiske 3-methylamino-5-acetylaminomethyl-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 204 - 205°C (under spaltning). Fra saltsur oppløsning krystalliserer et hydroklorid med smeltepunkt 145 — 147°C. ;Eksempel 4 ;;Analogt med eksempel 1 omsettes 45 g 3-amino-5-methyl-aminocarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre i 245 ml konsentrert svovelsyre med 125 ml av en 38 vekt%'s vandig formaldehydoppløsning. Efter avkjøling til romtemperatur helles bunnfallet i 3 liter isvann, efterrøres flere timer i isbad, det oppståtte bunnfall suges fra, og det vaskes med vann. Deref ter suspenderes det fuktige råprodukt i 1 liter vann, bringes ved tilsetning av fortynnet ammoniakk i oppløsning, og det rensede reaksjonsprodukt utfelles efter behandling med 5 g aktivt carbon ved tilsetning av halvkonsentrert svovelsyre. Efter flere timers omrøring i isbad suges bunnfallet fra, vaskes med vann og tørkes ved 50°C. ;Utbytte: 32 g = 70 % av det teoretiske 3-methylamino-5-methylaminocarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 200 - 202°C (under spaltning). ;Eksempel 5 ;;En oppløsnin av 12 g 3-amino-5-acetylamino-2,4,6-tri-jodbenzoesyre i 40 ml konsentrert svovelsyre tilsettes under is-kjøling og omrøring dråpevis 20 ml 3( %'s formaldehydoppløsning. Oppløsningen omrøres 6 timer ved romtemperatur og helles derefter i 600 ml isvann. Efter henstand natten over suges det brune bunnfall (9,1 g) fra og renses som ammoniumsaltoppløsning ved kro-matografi gjennom en søyle med aluminiumoxyd. ;Utbytte: 4,2 g = 33 % av det teoretiske 3-methylamino-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt fra 170°C (under spaltning). ;Eksempel 6 ;;En oppløsning av 10,6 g 3-amino-2,4,6-trijodbenzoe-syremethylester i 40 ml konsentrert svovelsyre omsettes analogt med eksempel 1 med formalinoppløsning 4 timer ved 50°C og helles i isvann. Råesteren opptas i methylenklorid, vaskes med methyl-glucaminoppløsning og vann, inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra methanol. ;Utbytte av 3-methylamino-2,4,6-trijodbenzyesyremethyl-ester 9,75 g = 70 % av det teoretiske med smeltepunkt 75 - 77°C. ;Eksempel 7 ;;En blanding av 5,3 g 3-methylamino-2,4,6-trijodbenzoe-syre, 0,64 g natriumcarbonat og 1,6 ml diethylsulfat i 6 ml di-methylformamid oppvarmes under omrøring 30 minutter til 90°C. Efter avkjøling utrøres oppløsningen i 100 ml vann og dekanteres fra det oppståtte bunnfall. Råesteren opptas i 60 ml methylenklorid, vaskes med 10 %'s methylglucaminoppløsning og vann, inndampes til tørrhet og omkrystalliseres fra ethanol. ;Utbytte: 5,0 g = 90 % av det teoretiske 3-methylamino-2,4,6-trijodbenzoesyreethylester med smeltepunkt 87 - 89°C. ;Eksempel 8 ;;Analogt med eksempel 1 oppnåes ut fra 18 g 3-amino-5-pyrrolidlncarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre i 60 ml konsentrert svovelsyre med 15 ml av en 40 vekt%<*>s vandig formaldehydoppløs-ning 14 g = 74 % av det teoretiske 3-methylamino-5-pyrrolidin-carbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 175 - 178°C (under spaltning).

Den som utgangsmateriale benyttede 3-amino-5-pyrroli-dincarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 237 - 239°C oppnåes ut fra acetonitril ved hydrering og efterfølgende joder-ing av den tilsvarende 3-nitroforbindelse.

Eksempel 9

Analogt med eksempel 3 oppnåes ut fra 12 g 3-amino-5-N-butyrolactamyl-2,4,6-trijodbenzoesyre i 40 ml konsentrert svovelsyre med 10 ml av en 40 vekt%<1>s vandig formaldehydoppløsning 9,3 g = 76 I av det teoretiske 3-methylamino-5-N-butyrolactamyl-2,4,6-trijodbenzoesyre med smeltepunkt 219 - 221°C (under spaltning) .

Eksempel 10

118 g 3-acetamido-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesyre-mono-hydrat innføres i løpet av 10 minutter ved 20 - 25°C under kraf-tig omrøring i 400 ml konsentrert svovelsyre, og der omrøres yt-terligere 20 minutter. 200 ml 40 %'s vandig formaldehydoppløsning tildryppes under isavkjøling ved 15 - 20°C i løpet av 35 minutter. Efter 20 timers omrøring innrøres oppløsningen i 6 liter isvann.

Bunnfallet frasuges efter 20 timers omrøring, utrøres med vann og tørkes ved 50°C. Råproduktet (65 g) suspenderes i 600 ml vann og oppløses ved pH 7 - 8 ved hjelp av tilsetning av konsentrert ammoniakk. Efter 1 times omrøring ved pH 7 - 8 frasuges noe uopp-løst materiale. Det brune filtrat behandles ved pH 6 - 7 i 30 minutter med 6 g aktivt carbon. Den lysebrune oppløsning tilsettes konsentrert saltsyre til pH 1, hvorved et bunnfall utfelles. Efter flere timers omrøring frasuges bunnfallet, vaskes med vann og tørkes ved 50°C. Produktet (55 g) suspenderes i 270 ml ethanol og tilsettes 8,5 ml konsentrert ammoniakk. Efter forutgående oppløsning utfelles ammoniumsaltet. Det isolerte ammoniumsalt

(55 g) oppløses i 500 ml vann, den lysebrune oppløsning behandles med aktivt carbon ved pH 6 i 30 minutter, og der tilsettes konsentrert saltsyre til pH 1, hvorved der skjer en utfeldning. Efter flere timers omrøring frasuges bunnfallet, vaskes med vann og tørkes ved 50°C.

Utbytte: 46 g 3-acetamido-5-methylamino-2,4,6-trijod-benzoesyre med smeltepunkt 202 - 203°C (under spaltning).

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 3-methylamino-tri-

   jodbenzoesyre-forbindelser med den generelle formel I

   hvori R"<*>" betegner et hydrogenatom, en monoacylaminogruppe med 1-4 carbonatomer i acyldelen, en N-alkyl-N-acylaminogruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen og i acyldelen, en acylaminomethylgruppe med 1-4 carbonatomer i acyldelen, eller gruppen

   hvori R 3 og R 4 er like eller forskjellige og betegner hydrogenato-mer eller alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, eller hvor R <3> og R<4 >sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidinring, A betegner en alkylengruppe med 2 eller 3 carbonatomer, og R 2 betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, samt salter derav med fysiologisk akseptable baser, karakterisert ved at forbindelser med med den generelle formel III

   hvori R 1 og R 2 har samme betydning som i formel I, behandles med en blanding av svovelsyre og formaldehyd, og at de oppnådde forbindelser alt efter den til sist ønskede betydning av R 2 eventuelt hydrolyseres, forestres eller overføres til saltet.